JP2015091882A - 被覆錠剤製剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】流動層造粒または湿式造粒によって調製された被覆錠剤の形態で提供されるネラチニブの経口医薬製剤、およびこれらの被覆錠剤を製造する改善された方法の提供。【解決手段】本発明は、活性成分マレイン酸ネラチニブを含む、経口投与に適した薬学的に許容できる固体組成物を提供する。ある種の実施形態において、そのような固体組成物は、流動層造粒によって調製された被覆錠剤の形態で提供される。いくつかの実施形態において、本発明は、マレイン酸ネラチニブを含む単位投与形態を提供する。【選択図】図１
Description
本出願は、２００９年１１月９日出願の米国特許出願第６１／２５９，４０３号の特典
を主張するものであり、その全体を参照により本明細書の一部とする。
を主張するものであり、その全体を参照により本明細書の一部とする。
本発明は、流動層造粒または湿式造粒によって調製された被覆錠剤の形態で提供される
ネラチニブの経口医薬製剤、およびこれらの被覆錠剤を製造する改善された方法に関する
。
ネラチニブの経口医薬製剤、およびこれらの被覆錠剤を製造する改善された方法に関する
。
プロテインキナーゼは、細胞複製を開始する生化学的シグナルの伝達において重要であ
る。プロテインキナーゼは、ＡＴＰからタンパク質上のチロシン、セリン、スレオニン、
またはヒスチジンなどのアミノ酸残基へのリン酸基の転移を触媒する酵素である。これら
のプロテインキナーゼの調節は、増殖および移動を含む多種多様な細胞事象の制御に必須
である。特定のプロテインキナーゼは、癌［Ｔｒａｘｌｅｒ，Ｐ．Ｍ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉ
ｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、８、１５９９（１９９８）；Ｂｒｉｄｇｅｓ，Ａ．Ｊ．
、Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ、３、２７９（１９９８）］、再狭窄［Ｍａｔｔｓｓｏ
ｎ，Ｅ．、Ｔｒｅｎｄｓ Ｃａｒｄｉｏｖａｓ．Ｍｅｄ．５、２００（１９９５）；Ｓｈ
ａｗ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１６、４０１（１９９５）］、アテ
ローム性動脈硬化症［Ｒａｉｎｅｓ，Ｅ．Ｗ.、Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ、１８、２７１（１
９９６）］、血管新生［Ｓｈａｗｖｅｒ，Ｌ．Ｋ．、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔ
ｏｄａｙ、２、５０（１９９７）；Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉ
ｎｅ、１、２７（１９９５）］、および骨粗鬆症［Ｂｏｙｃｅ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅ
ｓｔ．、９０、１６２２（１９９２）］を含む有害な状態に関係があるとされている。受
容体チロシンキナーゼの活性を阻害することのできる化合物は、それに限定されるもので
はないが、たとえば哺乳動物の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳癌を含む癌、多発性嚢胞
腎、結腸ポリープ、および卒中発作の治療に有用であることが知られている。特定のキナ
ーゼ阻害剤は、ネラチニブとしても知られる、（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（
ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−
６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エナミドである。ネラチニブは、低いバ
イオアベイラビリティ、ならびに水およびアルコールの両方において低い溶解性を有する
弱塩基である。
る。プロテインキナーゼは、ＡＴＰからタンパク質上のチロシン、セリン、スレオニン、
またはヒスチジンなどのアミノ酸残基へのリン酸基の転移を触媒する酵素である。これら
のプロテインキナーゼの調節は、増殖および移動を含む多種多様な細胞事象の制御に必須
である。特定のプロテインキナーゼは、癌［Ｔｒａｘｌｅｒ，Ｐ．Ｍ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉ
ｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、８、１５９９（１９９８）；Ｂｒｉｄｇｅｓ，Ａ．Ｊ．
、Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ、３、２７９（１９９８）］、再狭窄［Ｍａｔｔｓｓｏ
ｎ，Ｅ．、Ｔｒｅｎｄｓ Ｃａｒｄｉｏｖａｓ．Ｍｅｄ．５、２００（１９９５）；Ｓｈ
ａｗ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１６、４０１（１９９５）］、アテ
ローム性動脈硬化症［Ｒａｉｎｅｓ，Ｅ．Ｗ.、Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ、１８、２７１（１
９９６）］、血管新生［Ｓｈａｗｖｅｒ，Ｌ．Ｋ．、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔ
ｏｄａｙ、２、５０（１９９７）；Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉ
ｎｅ、１、２７（１９９５）］、および骨粗鬆症［Ｂｏｙｃｅ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅ
ｓｔ．、９０、１６２２（１９９２）］を含む有害な状態に関係があるとされている。受
容体チロシンキナーゼの活性を阻害することのできる化合物は、それに限定されるもので
はないが、たとえば哺乳動物の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳癌を含む癌、多発性嚢胞
腎、結腸ポリープ、および卒中発作の治療に有用であることが知られている。特定のキナ
ーゼ阻害剤は、ネラチニブとしても知られる、（Ｅ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−４−（
ピリジン−２−イルメトキシ）フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシキノリン−
６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エナミドである。ネラチニブは、低いバ
イオアベイラビリティ、ならびに水およびアルコールの両方において低い溶解性を有する
弱塩基である。
マレイン酸ネラチニブ粒子は、非常に高い表面自由エネルギーを示す（凝集仕事＝４５
．６２ｍＮ／ｍ）。この特性は、Ｂ．ＪａｎｃｚｕｋおよびＴ．Ｂｉａｌｏｐｉｏｔｒｏ
ｗｉｃｚ、「Ｓｕｒｆａｃｅ Ｆｒｅｅ−Ｅｎｅｒｇｙ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ
Ｌｉｑｕｉｄｓ ａｎｄ Ｌｏｗ Ｅｎｅｒｇｙ Ｓｏｌｉｄｓ ａｎｄ Ｃｏｎｔａｃ
ｔ Ａｎｇｌｅｓ」、Ｊ．Ｃｏｌｌｏｉｄ Ｉｎｔｅｒｆ．Ｓｃｉ．１２７（１９８９）
、１８９〜２０４頁；Ｗ．Ｒ．Ｇｏｏｄ、「Ａ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｃｏｎｔ
ａｃｔ Ａｎｇｌｅ Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎｓ」、Ｊ．Ｃｏｌｌｏｉｄ Ｉｎｔ
ｅｒｆ．Ｓｃｉ．４４（１９７３）、６３頁；Ｍ．Ｄ．Ｌｅｃｈｎｅｒ（Ｅｄ．）、Ｌａ
ｎｄｏｌｔ Ｂｏｒｎｓｔｅｉｎ、Ｎｅｗ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｖｏｌ．ＩＶ／１６、「Ｓｕ
ｒｆａｃｅ Ｔｅｎｓｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ Ｌｉｑｕｉｄｓ ａｎｄ Ｂｉｎａｒｙ
Ｌｉｑｕｉｄ Ｍｉｘｔｕｒｅ」、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、１９９８；なら
びにＪ．Ｊ．Ｊａｓｐｅｒ、「Ｔｈｅ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｔｅｎｓｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒ
ｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｆ．Ｄａｔａ
、Ｖｏｌ．１、Ｎｏ．４、１９７２、８５９頁に記載のとおり、一次粒子を非常に凝集性
のあるものにし、集合しやすくする。凝集性である結果として、マレイン酸ネラチニブ粉
末は、特に組成物において高い比率を占めるとき、混合、流動、または流動化などの製薬
操作に適していない。これらの制限のため、直接圧縮またはローラー圧密工程を首尾よく
用いる、より強度なカプセル剤または錠剤を含むマレイン酸ネラチニブ製剤の開発は不可
能であった。通常の湿式造粒法を用いる製剤は、化学的分解および安定性の問題を引き起
こした。
．６２ｍＮ／ｍ）。この特性は、Ｂ．ＪａｎｃｚｕｋおよびＴ．Ｂｉａｌｏｐｉｏｔｒｏ
ｗｉｃｚ、「Ｓｕｒｆａｃｅ Ｆｒｅｅ−Ｅｎｅｒｇｙ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ
Ｌｉｑｕｉｄｓ ａｎｄ Ｌｏｗ Ｅｎｅｒｇｙ Ｓｏｌｉｄｓ ａｎｄ Ｃｏｎｔａｃ
ｔ Ａｎｇｌｅｓ」、Ｊ．Ｃｏｌｌｏｉｄ Ｉｎｔｅｒｆ．Ｓｃｉ．１２７（１９８９）
、１８９〜２０４頁；Ｗ．Ｒ．Ｇｏｏｄ、「Ａ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｃｏｎｔ
ａｃｔ Ａｎｇｌｅ Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎｓ」、Ｊ．Ｃｏｌｌｏｉｄ Ｉｎｔ
ｅｒｆ．Ｓｃｉ．４４（１９７３）、６３頁；Ｍ．Ｄ．Ｌｅｃｈｎｅｒ（Ｅｄ．）、Ｌａ
ｎｄｏｌｔ Ｂｏｒｎｓｔｅｉｎ、Ｎｅｗ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｖｏｌ．ＩＶ／１６、「Ｓｕ
ｒｆａｃｅ Ｔｅｎｓｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ Ｌｉｑｕｉｄｓ ａｎｄ Ｂｉｎａｒｙ
Ｌｉｑｕｉｄ Ｍｉｘｔｕｒｅ」、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、１９９８；なら
びにＪ．Ｊ．Ｊａｓｐｅｒ、「Ｔｈｅ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｔｅｎｓｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒ
ｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｆ．Ｄａｔａ
、Ｖｏｌ．１、Ｎｏ．４、１９７２、８５９頁に記載のとおり、一次粒子を非常に凝集性
のあるものにし、集合しやすくする。凝集性である結果として、マレイン酸ネラチニブ粉
末は、特に組成物において高い比率を占めるとき、混合、流動、または流動化などの製薬
操作に適していない。これらの制限のため、直接圧縮またはローラー圧密工程を首尾よく
用いる、より強度なカプセル剤または錠剤を含むマレイン酸ネラチニブ製剤の開発は不可
能であった。通常の湿式造粒法を用いる製剤は、化学的分解および安定性の問題を引き起
こした。
Ｔｒａｘｌｅｒ，Ｐ．Ｍ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、８、１５９９（１９９８）
Ｂｒｉｄｇｅｓ，Ａ．Ｊ．、Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ、３、２７９（１９９８）
Ｍａｔｔｓｓｏｎ，Ｅ．、Ｔｒｅｎｄｓ Ｃａｒｄｉｏｖａｓ．Ｍｅｄ．５、２００（１９９５）
Ｓｈａｗ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１６、４０１（１９９５）
Ｒａｉｎｅｓ，Ｅ．Ｗ.、Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ、１８、２７１（１９９６）
Ｓｈａｗｖｅｒ，Ｌ．Ｋ．、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、２、５０（１９９７）
Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１、２７（１９９５）
Ｂｏｙｃｅ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、９０、１６２２（１９９２）
Ｂ．ＪａｎｃｚｕｋおよびＴ．Ｂｉａｌｏｐｉｏｔｒｏｗｉｃｚ、「Ｓｕｒｆａｃｅ Ｆｒｅｅ−Ｅｎｅｒｇｙ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ Ｌｉｑｕｉｄｓ ａｎｄ Ｌｏｗ Ｅｎｅｒｇｙ Ｓｏｌｉｄｓ ａｎｄ Ｃｏｎｔａｃｔ Ａｎｇｌｅｓ」、Ｊ．Ｃｏｌｌｏｉｄ Ｉｎｔｅｒｆ．Ｓｃｉ．１２７（１９８９）、１８９〜２０４頁
Ｗ．Ｒ．Ｇｏｏｄ、「Ａ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｃｏｎｔａｃｔ Ａｎｇｌｅ Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎｓ」、Ｊ．Ｃｏｌｌｏｉｄ Ｉｎｔｅｒｆ．Ｓｃｉ．４４（１９７３）、６３頁
Ｍ．Ｄ．Ｌｅｃｈｎｅｒ（Ｅｄ．）、Ｌａｎｄｏｌｔ Ｂｏｒｎｓｔｅｉｎ、Ｎｅｗ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｖｏｌ．ＩＶ／１６、「Ｓｕｒｆａｃｅ Ｔｅｎｓｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ Ｌｉｑｕｉｄｓ ａｎｄ Ｂｉｎａｒｙ Ｌｉｑｕｉｄ Ｍｉｘｔｕｒｅ」、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、１９９８
Ｊ．Ｊ．Ｊａｓｐｅｒ、「Ｔｈｅ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｔｅｎｓｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｆ．Ｄａｔａ、Ｖｏｌ．１、Ｎｏ．４、１９７２、８５９頁
Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１９９７、Ｄｉｌｉｐ Ｐａｒｉｋｈ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．ＩＳＢＮ ０−８２４７−９８８２−１、３３８〜３６８頁
マレイン酸ネラチニブ粒子の表面に、低表面エネルギー（たとえば約３８ｍＮ／ｍ）の
物質、たとえばポビドンのようなポリマーを噴霧または他の方法で適用することによって
、活性成分の表面特性が改質されている、マレイン酸ネラチニブ製剤を提供することが望
ましい。
物質、たとえばポビドンのようなポリマーを噴霧または他の方法で適用することによって
、活性成分の表面特性が改質されている、マレイン酸ネラチニブ製剤を提供することが望
ましい。
本発明は、活性成分マレイン酸ネラチニブを含む、経口投与に適した薬学的に許容でき
る固体組成物を提供する。ある種の実施形態において、そのような固体組成物は、流動層
造粒によって調製された被覆錠剤の形態で提供される。いくつかの実施形態において、本
発明は、マレイン酸ネラチニブを含む単位投与形態を提供する。
る固体組成物を提供する。ある種の実施形態において、そのような固体組成物は、流動層
造粒によって調製された被覆錠剤の形態で提供される。いくつかの実施形態において、本
発明は、マレイン酸ネラチニブを含む単位投与形態を提供する。
本発明は、顆粒内成分（ａ）マレイン酸ネラチニブ１０〜７０重量パーセント、（ｂ）
１種または複数の賦形剤１５〜６５重量パーセント、（ｃ）１種または複数の崩壊剤０〜
８または０．５〜８重量パーセント、および（ｄ）１種または複数の流動促進剤０．２〜
８重量パーセント、ある種の実施形態では０．２〜６重量パーセント、および（ｅ）１種
または複数の表面改質剤５〜１５重量パーセントを含む顆粒を含む薬学的に許容できる組
成物を提供する。この顆粒を、顆粒外成分（ｆ）１種または複数の賦形剤１〜２５または
４〜２５重量パーセント、（ｇ）１種または複数の崩壊剤１〜８または０〜８重量パーセ
ント、および（ｈ）１種または複数の滑沢剤０．１〜３または０．５〜３重量パーセント
と合わせ、次いで錠剤に圧縮するか、またはカプセルに乾燥充填する。
１種または複数の賦形剤１５〜６５重量パーセント、（ｃ）１種または複数の崩壊剤０〜
８または０．５〜８重量パーセント、および（ｄ）１種または複数の流動促進剤０．２〜
８重量パーセント、ある種の実施形態では０．２〜６重量パーセント、および（ｅ）１種
または複数の表面改質剤５〜１５重量パーセントを含む顆粒を含む薬学的に許容できる組
成物を提供する。この顆粒を、顆粒外成分（ｆ）１種または複数の賦形剤１〜２５または
４〜２５重量パーセント、（ｇ）１種または複数の崩壊剤１〜８または０〜８重量パーセ
ント、および（ｈ）１種または複数の滑沢剤０．１〜３または０．５〜３重量パーセント
と合わせ、次いで錠剤に圧縮するか、またはカプセルに乾燥充填する。
本発明は、顆粒内成分（ａ）マレイン酸ネラチニブ１０〜７０重量パーセント、（ｂ）
マンニトールおよび微結晶性セルロース１５〜６５重量パーセント、（ｃ）クロスポビド
ンまたはクロスカルメロースナトリウム０．５〜８重量パーセント、および（ｄ）コロイ
ド状二酸化ケイ素０．２〜８重量パーセント、ある種の実施形態では０．２〜６重量パー
セント、および（ｅ）ポビドン５〜１５重量パーセントを含む顆粒を含む薬学的に許容で
きる組成物を提供する。この顆粒を、顆粒外成分（ｆ）微結晶性セルロース１〜２５また
は４〜２５重量パーセント、（ｇ）クロスポビドンまたはクロスカルメロースナトリウム
０〜８または１〜８重量パーセント、および（ｈ）ステアリン酸マグネシウム０．１〜３
または０．５〜３重量パーセントと合わせ、次いで錠剤に圧縮するか、またはカプセルに
乾燥充填する。
マンニトールおよび微結晶性セルロース１５〜６５重量パーセント、（ｃ）クロスポビド
ンまたはクロスカルメロースナトリウム０．５〜８重量パーセント、および（ｄ）コロイ
ド状二酸化ケイ素０．２〜８重量パーセント、ある種の実施形態では０．２〜６重量パー
セント、および（ｅ）ポビドン５〜１５重量パーセントを含む顆粒を含む薬学的に許容で
きる組成物を提供する。この顆粒を、顆粒外成分（ｆ）微結晶性セルロース１〜２５また
は４〜２５重量パーセント、（ｇ）クロスポビドンまたはクロスカルメロースナトリウム
０〜８または１〜８重量パーセント、および（ｈ）ステアリン酸マグネシウム０．１〜３
または０．５〜３重量パーセントと合わせ、次いで錠剤に圧縮するか、またはカプセルに
乾燥充填する。
本発明はまた、許容できる薬物動態特性を維持しながら、改善された加工特性を可能にする、上記および本明細書に記載の成分を含む、経口投与用の安定な薬学的に許容できるマレイン酸ネラチニブ製剤を調製する方法を提供する。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
顆粒内成分（ａ）マレイン酸ネラチニブ１０〜７０重量パーセント、（ｂ）１種または複数の賦形剤１５〜６５重量パーセント、（ｃ）１種または複数の崩壊剤０〜８重量パーセント、および（ｄ）１種または複数の流動促進剤０．２〜８重量パーセント、および（ｅ）１種または複数の表面改質剤５〜１５重量パーセントを含む顆粒を含み、顆粒を、顆粒外成分（ｆ）１種または複数の賦形剤１〜２５重量パーセント、（ｇ）１種または複数の崩壊剤０〜８重量パーセント、および（ｈ）１種または複数の滑沢剤０．１〜３重量パーセントと合わせる、薬学的に許容できる組成物。
（項目２）
マレイン酸ネラチニブ１０〜７０重量パーセント、およびポビドン５〜１５重量パーセントを含む、薬学的に許容できる組成物。
（項目３）
顆粒内成分のマレイン酸ネラチニブ１０〜７０重量パーセントおよびポビドン５〜１５重量パーセント、ならびに顆粒外成分の微結晶性セルロース、クロスポビドン、およびステアリン酸マグネシウムを含む、薬学的に許容できる組成物。
（項目４）
顆粒内成分（ａ）マレイン酸ネラチニブ１０〜７０重量パーセント、（ｂ）マンニトール、微結晶性セルロース、または両方の組合せ１５〜６５重量パーセント、（ｃ）クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、または両方の組合せ０．５〜８重量パーセント、（ｄ）コロイド状二酸化ケイ素０．２〜８重量パーセント、および（ｅ）ポビドン５〜１５重量パーセント、ならびに顆粒外成分（ｆ）微結晶性セルロース４〜２５重量パーセント、（ｇ）クロスポビドン１〜８重量パーセント、および（ｈ）ステアリン酸マグネシウム０．５〜３重量パーセントを含む、薬学的に許容できる組成物。
（項目５）
項目４の組成物を含む錠剤。
（項目６）
項目４の組成物を含む乾燥充填カプセル。
（項目７）
マレイン酸ネラチニブの量が約４１重量パーセントである、項目４に記載の組成物。
（項目８）
顆粒内成分として、マンニトールおよび微結晶性セルロースの量が約５０重量パーセントである、項目４に記載の組成物。
（項目９）
顆粒内成分として、クロスポビドンの量が約３重量パーセントである、項目４に記載の組成物。
（項目１０）
顆粒内成分として、ポビドンの量が約５重量パーセントである、項目４に記載の組成物。
（項目１１）
４０ｍｇ、８０ｍｇ、または２４０ｍｇの経口投与形態である、項目４に記載の組成物。
（項目１２）
１種または複数の表面改質剤５〜１５重量パーセントを顆粒の顆粒内成分に噴霧するステップを含み、前記顆粒内成分が（ａ）マレイン酸ネラチニブ１０〜７０重量パーセント、（ｂ）１種または複数の賦形剤１５〜６５重量パーセント、（ｃ）１種または複数の崩壊剤０〜８重量パーセント、および（ｄ）１種または複数の流動促進剤０．２〜８重量パーセントを含む、薬学的に許容できる組成物を調製する方法。
（項目１３）
（１）１種または複数の表面改質剤５〜１５重量パーセントを顆粒の顆粒内成分に噴霧するステップであって、前記顆粒内成分が（ａ）マレイン酸ネラチニブ１０〜７０重量パーセント、（ｂ）１種または複数の賦形剤１５〜６５重量パーセント、（ｃ）１種または複数の崩壊剤０〜８重量パーセント、および（ｄ）１種または複数の流動促進剤０．２〜８重量パーセントを含むステップ、ならびに（２）前記被覆顆粒内成分を顆粒の顆粒外成分と合わせるステップであって、前記顆粒外成分が（ｅ）１種または複数の賦形剤１〜２５重量パーセント、（ｆ）１種または複数の崩壊剤０〜８重量パーセント、および（ｇ）１種または複数の滑沢剤０．１〜３重量パーセントを含むステップを含む、薬学的に許容できる組成物を調製する方法。
（項目１４）
表面改質剤がポビドンである、項目１２または１３に記載の方法。
（項目１５）
有効量の項目１に記載の組成物を投与することを含む、癌を治療する方法。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
顆粒内成分（ａ）マレイン酸ネラチニブ１０〜７０重量パーセント、（ｂ）１種または複数の賦形剤１５〜６５重量パーセント、（ｃ）１種または複数の崩壊剤０〜８重量パーセント、および（ｄ）１種または複数の流動促進剤０．２〜８重量パーセント、および（ｅ）１種または複数の表面改質剤５〜１５重量パーセントを含む顆粒を含み、顆粒を、顆粒外成分（ｆ）１種または複数の賦形剤１〜２５重量パーセント、（ｇ）１種または複数の崩壊剤０〜８重量パーセント、および（ｈ）１種または複数の滑沢剤０．１〜３重量パーセントと合わせる、薬学的に許容できる組成物。
（項目２）
マレイン酸ネラチニブ１０〜７０重量パーセント、およびポビドン５〜１５重量パーセントを含む、薬学的に許容できる組成物。
（項目３）
顆粒内成分のマレイン酸ネラチニブ１０〜７０重量パーセントおよびポビドン５〜１５重量パーセント、ならびに顆粒外成分の微結晶性セルロース、クロスポビドン、およびステアリン酸マグネシウムを含む、薬学的に許容できる組成物。
（項目４）
顆粒内成分（ａ）マレイン酸ネラチニブ１０〜７０重量パーセント、（ｂ）マンニトール、微結晶性セルロース、または両方の組合せ１５〜６５重量パーセント、（ｃ）クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、または両方の組合せ０．５〜８重量パーセント、（ｄ）コロイド状二酸化ケイ素０．２〜８重量パーセント、および（ｅ）ポビドン５〜１５重量パーセント、ならびに顆粒外成分（ｆ）微結晶性セルロース４〜２５重量パーセント、（ｇ）クロスポビドン１〜８重量パーセント、および（ｈ）ステアリン酸マグネシウム０．５〜３重量パーセントを含む、薬学的に許容できる組成物。
（項目５）
項目４の組成物を含む錠剤。
（項目６）
項目４の組成物を含む乾燥充填カプセル。
（項目７）
マレイン酸ネラチニブの量が約４１重量パーセントである、項目４に記載の組成物。
（項目８）
顆粒内成分として、マンニトールおよび微結晶性セルロースの量が約５０重量パーセントである、項目４に記載の組成物。
（項目９）
顆粒内成分として、クロスポビドンの量が約３重量パーセントである、項目４に記載の組成物。
（項目１０）
顆粒内成分として、ポビドンの量が約５重量パーセントである、項目４に記載の組成物。
（項目１１）
４０ｍｇ、８０ｍｇ、または２４０ｍｇの経口投与形態である、項目４に記載の組成物。
（項目１２）
１種または複数の表面改質剤５〜１５重量パーセントを顆粒の顆粒内成分に噴霧するステップを含み、前記顆粒内成分が（ａ）マレイン酸ネラチニブ１０〜７０重量パーセント、（ｂ）１種または複数の賦形剤１５〜６５重量パーセント、（ｃ）１種または複数の崩壊剤０〜８重量パーセント、および（ｄ）１種または複数の流動促進剤０．２〜８重量パーセントを含む、薬学的に許容できる組成物を調製する方法。
（項目１３）
（１）１種または複数の表面改質剤５〜１５重量パーセントを顆粒の顆粒内成分に噴霧するステップであって、前記顆粒内成分が（ａ）マレイン酸ネラチニブ１０〜７０重量パーセント、（ｂ）１種または複数の賦形剤１５〜６５重量パーセント、（ｃ）１種または複数の崩壊剤０〜８重量パーセント、および（ｄ）１種または複数の流動促進剤０．２〜８重量パーセントを含むステップ、ならびに（２）前記被覆顆粒内成分を顆粒の顆粒外成分と合わせるステップであって、前記顆粒外成分が（ｅ）１種または複数の賦形剤１〜２５重量パーセント、（ｆ）１種または複数の崩壊剤０〜８重量パーセント、および（ｇ）１種または複数の滑沢剤０．１〜３重量パーセントを含むステップを含む、薬学的に許容できる組成物を調製する方法。
（項目１４）
表面改質剤がポビドンである、項目１２または１３に記載の方法。
（項目１５）
有効量の項目１に記載の組成物を投与することを含む、癌を治療する方法。
１．定義
本明細書では、化合物または薬学的に許容できる組成物の「有効量」は、所望の治療お
よび／または予防効果を達成することができる。いくつかの実施形態において、「有効量
」は、タンパク質チロシンキナーゼの調節に関連する障害または状態の１つまたは複数の
症状を治療するのに十分な化合物、または化合物を含有する組成物の少なくとも最少量で
ある。ある種の実施形態において、化合物、または化合物を含有する組成物の「有効量」
は、異常なチロシンキナーゼ受容体に関連する疾患（たとえば、悪性および良性腫瘍増殖
を含む癌）に関連する症状を治療するのに十分である。
本明細書では、化合物または薬学的に許容できる組成物の「有効量」は、所望の治療お
よび／または予防効果を達成することができる。いくつかの実施形態において、「有効量
」は、タンパク質チロシンキナーゼの調節に関連する障害または状態の１つまたは複数の
症状を治療するのに十分な化合物、または化合物を含有する組成物の少なくとも最少量で
ある。ある種の実施形態において、化合物、または化合物を含有する組成物の「有効量」
は、異常なチロシンキナーゼ受容体に関連する疾患（たとえば、悪性および良性腫瘍増殖
を含む癌）に関連する症状を治療するのに十分である。
本明細書では、用語「対象」は、哺乳動物を意味し、ヒト対象、および家畜（たとえば
、ウマ、イヌ、ネコなど）などの動物対象を含む。
、ウマ、イヌ、ネコなど）などの動物対象を含む。
本明細書では、用語「罹患する（ｓｕｆｆｅｒ）」または「罹患（ｓｕｆｆｅｒｉｎｇ
）」は、患者が診断を受けたか、または有することが疑われる１つまたは複数の状態を指
す。
）」は、患者が診断を受けたか、または有することが疑われる１つまたは複数の状態を指
す。
本明細書では、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」または「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」
は、障害もしくは状態、またはその障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を、部分
的または完全に緩和する、抑制する、その発症を遅延する、予防する、改善する、および
／または軽減することを指す。
は、障害もしくは状態、またはその障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を、部分
的または完全に緩和する、抑制する、その発症を遅延する、予防する、改善する、および
／または軽減することを指す。
「治療活性剤」または「活性剤」は、予防的および治療的処置を含む療法（たとえば、
ヒト療法、獣医学的療法）に有用である、生物学的に活性な物質を含む物質を指す。治療
活性剤には、薬物化合物、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖類、オリゴ糖、多糖類
、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質
、タンパク質に結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌ
クレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂
質、ホルモン、およびビタミンである有機分子が含まれる。治療活性剤には、疾患、状態
、または障害を治療、予防、遅延、軽減、または改善する薬として用いられる任意の物質
が含まれる。本発明の製剤において有用な治療活性剤には、オピオイド受容体アンタゴニ
スト化合物、オピオイド鎮痛薬化合物などがある。治療活性剤として有用な化合物のさら
に詳細な説明は以下に記載する。治療活性剤には、たとえば第２化合物の効力を高めるか
、またはその有害作用を低減することによって、第２化合物の作用または有効性を増大す
る化合物が含まれる。
ヒト療法、獣医学的療法）に有用である、生物学的に活性な物質を含む物質を指す。治療
活性剤には、薬物化合物、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖類、オリゴ糖、多糖類
、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質
、タンパク質に結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌ
クレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂
質、ホルモン、およびビタミンである有機分子が含まれる。治療活性剤には、疾患、状態
、または障害を治療、予防、遅延、軽減、または改善する薬として用いられる任意の物質
が含まれる。本発明の製剤において有用な治療活性剤には、オピオイド受容体アンタゴニ
スト化合物、オピオイド鎮痛薬化合物などがある。治療活性剤として有用な化合物のさら
に詳細な説明は以下に記載する。治療活性剤には、たとえば第２化合物の効力を高めるか
、またはその有害作用を低減することによって、第２化合物の作用または有効性を増大す
る化合物が含まれる。
本明細書では、「単位投与形態」は、治療される対象に適した本発明の製剤の物理的に
分離した単位を指す。しかし、本発明の組成物の１日当たりの総使用量は、正しい医学的
判断の範囲内で担当医によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の対象
または有機体に対する具体的な有効用量レベルは、治療される障害、およびその障害の重
篤度、用いられる具体的な活性剤の活性、用いられる具体的な組成物、対象の年齢、体重
、全身の健康状態、性別、および食事、投与時間、および用いられる具体的な活性剤の排
出速度、処置期間、用いられる具体的な化合物（複数可）と組み合わせてまたは同時に使
用される薬物および／または追加療法、ならびに医薬分野で周知の同様の要因を含む様々
な要因によって決まることになる。
分離した単位を指す。しかし、本発明の組成物の１日当たりの総使用量は、正しい医学的
判断の範囲内で担当医によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の対象
または有機体に対する具体的な有効用量レベルは、治療される障害、およびその障害の重
篤度、用いられる具体的な活性剤の活性、用いられる具体的な組成物、対象の年齢、体重
、全身の健康状態、性別、および食事、投与時間、および用いられる具体的な活性剤の排
出速度、処置期間、用いられる具体的な化合物（複数可）と組み合わせてまたは同時に使
用される薬物および／または追加療法、ならびに医薬分野で周知の同様の要因を含む様々
な要因によって決まることになる。
乾式造粒（スラギングまたはローラー圧密）では、顆粒内材料を混合して、スラグまた
はローラー圧密物を調製する。材料を粉砕し、顆粒外材料と混合し、その後、カプセルに
充填するか、または錠剤に圧縮する。湿式造粒は、顆粒内材料を混合することを伴う。結
合剤を用いてまたは用いずに、水とのブレンドを湿式造粒し（高剪断、低剪断造粒機を使
用）、乾燥する（１００℃までの温度を使用）。材料を粉砕し、顆粒外材料と混合し、そ
の後、カプセルに充填するか、または錠剤に圧縮する。Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１９９７、
Ｄｉｌｉｐ Ｐａｒｉｋｈ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．ＩＳＢＮ ０−８２
４７−９８８２−１、３３８〜３６８頁を参照されたい。
はローラー圧密物を調製する。材料を粉砕し、顆粒外材料と混合し、その後、カプセルに
充填するか、または錠剤に圧縮する。湿式造粒は、顆粒内材料を混合することを伴う。結
合剤を用いてまたは用いずに、水とのブレンドを湿式造粒し（高剪断、低剪断造粒機を使
用）、乾燥する（１００℃までの温度を使用）。材料を粉砕し、顆粒外材料と混合し、そ
の後、カプセルに充填するか、または錠剤に圧縮する。Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１９９７、
Ｄｉｌｉｐ Ｐａｒｉｋｈ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．ＩＳＢＮ ０−８２
４７−９８８２−１、３３８〜３６８頁を参照されたい。
２．薬学的に許容できる組成物および製剤
ある種の実施形態において、本発明は、マレイン酸ネラチニブを含む、静脈内投与用の
薬学的に許容できる組成物を提供する。ネラチニブおよび他の４−アミノ−３−シアノキ
ノリン化合物は、米国特許第６，００２，００８号、第６，２８８，０８２号、第６，２
９７，２５８号、第６，３８４，０５１号、および第７，３９９，８６５号に開示されて
いる。ネラチニブは、下記の化学構造を有し、
ある種の実施形態において、本発明は、マレイン酸ネラチニブを含む、静脈内投与用の
薬学的に許容できる組成物を提供する。ネラチニブおよび他の４−アミノ−３−シアノキ
ノリン化合物は、米国特許第６，００２，００８号、第６，２８８，０８２号、第６，２
９７，２５８号、第６，３８４，０５１号、および第７，３９９，８６５号に開示されて
いる。ネラチニブは、下記の化学構造を有し、
遊離塩基として単離されるか、またはマレイン酸塩などの薬学的に許容できる塩として調
製される。ネラチニブは、固有の低い水溶解性を有する弱塩基である。
ある種の実施形態において、マレイン酸ネラチニブの薬学的に許容できる固体組成物は
、流動層造粒によって調製された錠剤の形態で提供される。粒子の表面エネルギーを低減
するために、活性成分、すなわちマレイン酸ネラチニブ、１種または複数の賦形剤、崩壊
剤、および流動促進剤を含む顆粒内粒子状成分に、ポビドンなどの表面改質剤を噴霧する
か、または他の方法で全体的もしくは部分的に被覆する。流動層工程を用いて、水が直ち
に乾燥し、工程中にどのような多形変化または化学変化も起こらないように、粒子状活性
成分の表面挙動を有効に改質する。活性成分の表面特性は、顆粒内粒子の表面に、低表面
エネルギー（たとえば約３８ｍＮ／ｍ）を有するポリマー、たとえばポビドンを噴霧する
ことによって改質される。表面特性の改質後、顆粒内粒子はもはや凝集性でないか、また
は著しく凝集性が低く、すべての製薬操作に容易に供される。表面改質顆粒内粒子はその
後、典型的には、賦形剤、崩壊剤、および滑沢剤を典型的に含む顆粒外成分と合わせるこ
とによってさらに加工し、経口投与用の乾燥充填カプセルまたは錠剤にさらに加工する。
表面改質顆粒内成分は、たとえば乾燥充填カプセルに関して、顆粒外成分と組み合わせる
ことなく、投与形態を製造するために直接用いることもできる。
、流動層造粒によって調製された錠剤の形態で提供される。粒子の表面エネルギーを低減
するために、活性成分、すなわちマレイン酸ネラチニブ、１種または複数の賦形剤、崩壊
剤、および流動促進剤を含む顆粒内粒子状成分に、ポビドンなどの表面改質剤を噴霧する
か、または他の方法で全体的もしくは部分的に被覆する。流動層工程を用いて、水が直ち
に乾燥し、工程中にどのような多形変化または化学変化も起こらないように、粒子状活性
成分の表面挙動を有効に改質する。活性成分の表面特性は、顆粒内粒子の表面に、低表面
エネルギー（たとえば約３８ｍＮ／ｍ）を有するポリマー、たとえばポビドンを噴霧する
ことによって改質される。表面特性の改質後、顆粒内粒子はもはや凝集性でないか、また
は著しく凝集性が低く、すべての製薬操作に容易に供される。表面改質顆粒内粒子はその
後、典型的には、賦形剤、崩壊剤、および滑沢剤を典型的に含む顆粒外成分と合わせるこ
とによってさらに加工し、経口投与用の乾燥充填カプセルまたは錠剤にさらに加工する。
表面改質顆粒内成分は、たとえば乾燥充填カプセルに関して、顆粒外成分と組み合わせる
ことなく、投与形態を製造するために直接用いることもできる。
ある種の実施形態において、マレイン酸ネラチニブの薬学的に許容できる固体組成物は
、湿式造粒によって調製された錠剤の形態で提供される。流動促進剤および滑沢剤のレベ
ルを増大することによって、臨床試験で用いられた湿式造粒マレイン酸ネラチニブ製剤と
比較して、顆粒が凝集することなく流動する改善されたマレイン酸ネラチニブ製剤が提供
された。流動促進剤を、予混合材料の流動性を改善するために、０．５％から２．０％に
増加した。圧縮中に観察されたピッキングおよび付着の問題は、滑沢剤のレベルを０．５
％から３．０％に、ある種の実施形態では０．５％から２．０％に増加することによって
排除された。ある種の実施形態において、必要とされるステアリン酸マグネシウムなどの
滑沢剤の量は、０．２％またはさらに０．１％程度の低量である。流動促進剤および滑沢
剤の量の増大は、製剤に添加する賦形剤の量を相応に低減することによって相殺された。
、湿式造粒によって調製された錠剤の形態で提供される。流動促進剤および滑沢剤のレベ
ルを増大することによって、臨床試験で用いられた湿式造粒マレイン酸ネラチニブ製剤と
比較して、顆粒が凝集することなく流動する改善されたマレイン酸ネラチニブ製剤が提供
された。流動促進剤を、予混合材料の流動性を改善するために、０．５％から２．０％に
増加した。圧縮中に観察されたピッキングおよび付着の問題は、滑沢剤のレベルを０．５
％から３．０％に、ある種の実施形態では０．５％から２．０％に増加することによって
排除された。ある種の実施形態において、必要とされるステアリン酸マグネシウムなどの
滑沢剤の量は、０．２％またはさらに０．１％程度の低量である。流動促進剤および滑沢
剤の量の増大は、製剤に添加する賦形剤の量を相応に低減することによって相殺された。
いくつかの実施形態において、活性成分は、ネラチニブ、特にマレイン酸ネラチニブな
どの４−アミノ−３−シアノキノリン化合物、または薬学的に許容できるその塩を含む。
４−アミノ−３−シアノキノリン化合物の適切な例は、米国特許第６，００２，００８号
、第６，２８８，０８２号、第６，２９７，２５８号、第６，３８４，０５１号、および
第７，３９９，８６５号に開示されている。一実施形態によれば、マレイン酸ネラチニブ
が活性成分である。活性成分は、製剤の総重量に対して、約１０重量％から約７０重量％
を占め、２０〜５０重量％、および約３５重量％、または４１重量％が包含される。
どの４−アミノ−３−シアノキノリン化合物、または薬学的に許容できるその塩を含む。
４−アミノ−３−シアノキノリン化合物の適切な例は、米国特許第６，００２，００８号
、第６，２８８，０８２号、第６，２９７，２５８号、第６，３８４，０５１号、および
第７，３９９，８６５号に開示されている。一実施形態によれば、マレイン酸ネラチニブ
が活性成分である。活性成分は、製剤の総重量に対して、約１０重量％から約７０重量％
を占め、２０〜５０重量％、および約３５重量％、または４１重量％が包含される。
一実施形態によれば、顆粒外成分と共にさらに加工する前に、粒子状顆粒内成分に表面
改質剤を噴霧する。適切な表面改質剤には、それに限定されるものではないが、たとえば
ポビドン、ゼラチン、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキ
シプロピルセルロースが含まれる。一実施形態において、ポビドンが表面改質剤である。
表面改質剤は、製剤の総重量に対して、約１重量％から約１５重量％を占め、３〜１２重
量％、および約５〜１０重量％が包含される。
改質剤を噴霧する。適切な表面改質剤には、それに限定されるものではないが、たとえば
ポビドン、ゼラチン、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキ
シプロピルセルロースが含まれる。一実施形態において、ポビドンが表面改質剤である。
表面改質剤は、製剤の総重量に対して、約１重量％から約１５重量％を占め、３〜１２重
量％、および約５〜１０重量％が包含される。
適切な賦形剤（「希釈剤」とも称される）は当分野で知られている。たとえば、適切な
賦形剤には、それに限定されるものではないが、デンプン、デキストリン、スクロース、
ソルビトール、サッカリンナトリウム、アセスルファームカリウム、キシリトール、アス
パルテーム、マンニトール、デンプン、ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）、低分子量ＨＰ
Ｃ（ヒドロキシプロピルセルロース）、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、低分子量ＨＰＭ
Ｃ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、低分子量カルボキシメチルセルロース、エ
チルセルロース、第２リン酸カルシウム、ケイ酸化微結晶性セルロース、アルギン酸塩、
ゼラチン、ポリエチレンオキシド、アカシア、デキストリン、スクロース、ケイ酸アルミ
ニウムマグネシウム、およびポリメタクリラートが含まれる。賦形剤には、微結晶性セル
ロース、デンプン、ラクチトール、ラクトース、適切な無機カルシウム塩、スクロース、
グルコース、マンニトール、ケイ酸、またはそれらの組合せからなる群から選択された作
用剤が含まれる。賦形剤は、顆粒内成分として、製剤の総重量に対して、約１５重量％か
ら約６５重量％を占める。一実施形態において、顆粒内賦形剤は、マンニトールと微結晶
性セルロースの組合せである。賦形剤は、顆粒外成分として、製剤の総重量に対して、約
４重量％から約２５重量％を占める。一実施形態において、顆粒外賦形剤は、微結晶性セ
ルロースである。
賦形剤には、それに限定されるものではないが、デンプン、デキストリン、スクロース、
ソルビトール、サッカリンナトリウム、アセスルファームカリウム、キシリトール、アス
パルテーム、マンニトール、デンプン、ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）、低分子量ＨＰ
Ｃ（ヒドロキシプロピルセルロース）、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、低分子量ＨＰＭ
Ｃ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、低分子量カルボキシメチルセルロース、エ
チルセルロース、第２リン酸カルシウム、ケイ酸化微結晶性セルロース、アルギン酸塩、
ゼラチン、ポリエチレンオキシド、アカシア、デキストリン、スクロース、ケイ酸アルミ
ニウムマグネシウム、およびポリメタクリラートが含まれる。賦形剤には、微結晶性セル
ロース、デンプン、ラクチトール、ラクトース、適切な無機カルシウム塩、スクロース、
グルコース、マンニトール、ケイ酸、またはそれらの組合せからなる群から選択された作
用剤が含まれる。賦形剤は、顆粒内成分として、製剤の総重量に対して、約１５重量％か
ら約６５重量％を占める。一実施形態において、顆粒内賦形剤は、マンニトールと微結晶
性セルロースの組合せである。賦形剤は、顆粒外成分として、製剤の総重量に対して、約
４重量％から約２５重量％を占める。一実施形態において、顆粒外賦形剤は、微結晶性セ
ルロースである。
適切な崩壊剤は当分野で知られており、それに限定されるものではないが、寒天、炭酸
カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、炭酸
ナトリウム、クロスポビドン（架橋ＰＶＰ）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（ナ
トリウムデンプングリコラート）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロス
カルメロース）、アルファ化デンプン（ｓｔａｒｃｈ１５００）、微結晶性デンプン、水
不溶性デンプン、ナトリウムデンプングリコラート、ポラクリリンカリウム、アルギン酸
ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム
（Ｖｅｅｇｕｍ）、またはそれらの組合せが含まれる。いくつかの実施形態において、崩
壊剤はクロスポビドンである。崩壊剤は、顆粒内成分として、製剤の総重量に対して、約
０または０．５重量％から約８重量％を占め、０または０．５〜６重量％、および０また
は０．５〜５重量％が包含される。崩壊剤は、顆粒外成分として、製剤の総重量に対して
、約０または１重量％から約８重量％を占める。
カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、炭酸
ナトリウム、クロスポビドン（架橋ＰＶＰ）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（ナ
トリウムデンプングリコラート）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロス
カルメロース）、アルファ化デンプン（ｓｔａｒｃｈ１５００）、微結晶性デンプン、水
不溶性デンプン、ナトリウムデンプングリコラート、ポラクリリンカリウム、アルギン酸
ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム
（Ｖｅｅｇｕｍ）、またはそれらの組合せが含まれる。いくつかの実施形態において、崩
壊剤はクロスポビドンである。崩壊剤は、顆粒内成分として、製剤の総重量に対して、約
０または０．５重量％から約８重量％を占め、０または０．５〜６重量％、および０また
は０．５〜５重量％が包含される。崩壊剤は、顆粒外成分として、製剤の総重量に対して
、約０または１重量％から約８重量％を占める。
流動促進剤は、製剤の顆粒内成分として用いられる。適切な流動促進剤には、非限定的
に、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、炭酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ヒューム
ド二酸化ケイ素、およびそれらの組合せが含まれる。いくつかの実施形態において、流動
促進剤はコロイド状二酸化ケイ素である。用いられる流動促進剤の量は、製剤の総重量に
対して、０．２〜８重量パーセント、または０．２〜５重量パーセントであり、０．５〜
２重量％が包含される。
に、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、炭酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ヒューム
ド二酸化ケイ素、およびそれらの組合せが含まれる。いくつかの実施形態において、流動
促進剤はコロイド状二酸化ケイ素である。用いられる流動促進剤の量は、製剤の総重量に
対して、０．２〜８重量パーセント、または０．２〜５重量パーセントであり、０．５〜
２重量％が包含される。
滑沢剤は、製剤の顆粒外成分として用いられる。適切な滑沢剤または流動促進剤には、
たとえばステアリン酸塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、マグネシウム塩、およびステ
アリン酸マグネシウムが含まれる。いくつかの実施形態において、滑沢剤はステアリン酸
マグネシウムである。用いられる滑沢剤の量は、製剤の総重量に対して、０．２〜４重量
パーセント、ある種の実施形態では０．５〜３重量％である。
たとえばステアリン酸塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、マグネシウム塩、およびステ
アリン酸マグネシウムが含まれる。いくつかの実施形態において、滑沢剤はステアリン酸
マグネシウムである。用いられる滑沢剤の量は、製剤の総重量に対して、０．２〜４重量
パーセント、ある種の実施形態では０．５〜３重量％である。
提供される組成物は、単位投与形態に製剤化することができる。そのような製剤は、当
業者によく知られている。ある種の実施形態において、本発明は、錠剤として固体投与形
態を含む製剤を提供する。他の実施形態において、本発明は、経口投与用の液剤を提供す
る。いくつかの実施形態において、単位投与形態は、ネラチニブ５、１０、２０、２５、
４０、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００
ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３
７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、または５００ｍｇ、５２
５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、
７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍ
ｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１
０２５ｍｇ、１０５０ｍｇ、１０７５ｍｇ、１１００ｍｇ、１１２５ｍｇ、１１５０ｍｇ
、１１７５ｍｇ、１２００ｍｇ、１２２５ｍｇ、１２５０ｍｇ、１２７５ｍｇ、１３００
ｍｇ、１３２５ｍｇ、１３５０ｍｇ、１３７５ｍｇ、１４００ｍｇ、１４２５ｍｇ、１４
５０ｍｇ、１４７５ｍｇ、１５００ｍｇを含有する。いくつかの実施形態において、単位
投与形態は、ネラチニブ５ｍｇから５００ｍｇ（両端を含む）、または１０ｍｇから４５
０ｍｇ（両端を含む）を含有する。いくつかの実施形態において、単位投与形態は、４０
ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、２４０ｍｇ、３６０ｍｇ、または４８０ｍｇ
を含有する。いくつかの実施形態において、単位投与形態は、ネラチニブ５００ｍｇ超を
含有する。
業者によく知られている。ある種の実施形態において、本発明は、錠剤として固体投与形
態を含む製剤を提供する。他の実施形態において、本発明は、経口投与用の液剤を提供す
る。いくつかの実施形態において、単位投与形態は、ネラチニブ５、１０、２０、２５、
４０、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００
ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３
７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、または５００ｍｇ、５２
５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、
７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍ
ｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１
０２５ｍｇ、１０５０ｍｇ、１０７５ｍｇ、１１００ｍｇ、１１２５ｍｇ、１１５０ｍｇ
、１１７５ｍｇ、１２００ｍｇ、１２２５ｍｇ、１２５０ｍｇ、１２７５ｍｇ、１３００
ｍｇ、１３２５ｍｇ、１３５０ｍｇ、１３７５ｍｇ、１４００ｍｇ、１４２５ｍｇ、１４
５０ｍｇ、１４７５ｍｇ、１５００ｍｇを含有する。いくつかの実施形態において、単位
投与形態は、ネラチニブ５ｍｇから５００ｍｇ（両端を含む）、または１０ｍｇから４５
０ｍｇ（両端を含む）を含有する。いくつかの実施形態において、単位投与形態は、４０
ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、２４０ｍｇ、３６０ｍｇ、または４８０ｍｇ
を含有する。いくつかの実施形態において、単位投与形態は、ネラチニブ５００ｍｇ超を
含有する。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物が、場合により１日２回から４回の分割
用量、または持続放出形態で与えられる、日用量約０．５から約１０００ｍｇ／体重ｋｇ
で投与されるとき、良好な結果が得られる。総日用量は、約１から１０００ｍｇ、好まし
くは約２から５００ｍｇであることが見込まれる。内服に適した投与形態は、薬学的に許
容できる固体または液体担体と緊密に混合した、活性化合物約０．５から１０００ｍｇを
含む。この投与レジメンは、最適な治療反応を提供するために調節することができる。た
とえば、１日数回の分割用量を投与することができ、または治療状況の緊急性による適応
どおりに用量を比例的に低減することができる。
用量、または持続放出形態で与えられる、日用量約０．５から約１０００ｍｇ／体重ｋｇ
で投与されるとき、良好な結果が得られる。総日用量は、約１から１０００ｍｇ、好まし
くは約２から５００ｍｇであることが見込まれる。内服に適した投与形態は、薬学的に許
容できる固体または液体担体と緊密に混合した、活性化合物約０．５から１０００ｍｇを
含む。この投与レジメンは、最適な治療反応を提供するために調節することができる。た
とえば、１日数回の分割用量を投与することができ、または治療状況の緊急性による適応
どおりに用量を比例的に低減することができる。
癌の治療の場合、本発明の製剤は、他の抗腫瘍物質または放射線療法と組み合わせて投
与できる。これらの他の物質または放射線治療は、本発明の化合物と同時または別に投与
することができる。これらの併用療法は、相乗作用をもたらし、有効性を向上させる可能
性がある。たとえば、本発明の化合物は、タキソールまたはビンブラスチンなどの有糸分
裂阻害剤、シスプラチンまたはシクロホスファミドなどのアルキル化剤、５−フルオロウ
ラシルまたはヒドロキシウレアなどの代謝拮抗剤、アドリアマイシンまたはブレオマイシ
ンなどのＤＮＡインターカレータ、エトポシドまたはカンプトテシンなどのトポイソメラ
ーゼ阻害剤、アンギオスタチンなどの抗血管新生剤、およびタモキシフェンなどの抗エス
トロゲンと組み合わせて用いることができる。
与できる。これらの他の物質または放射線治療は、本発明の化合物と同時または別に投与
することができる。これらの併用療法は、相乗作用をもたらし、有効性を向上させる可能
性がある。たとえば、本発明の化合物は、タキソールまたはビンブラスチンなどの有糸分
裂阻害剤、シスプラチンまたはシクロホスファミドなどのアルキル化剤、５−フルオロウ
ラシルまたはヒドロキシウレアなどの代謝拮抗剤、アドリアマイシンまたはブレオマイシ
ンなどのＤＮＡインターカレータ、エトポシドまたはカンプトテシンなどのトポイソメラ
ーゼ阻害剤、アンギオスタチンなどの抗血管新生剤、およびタモキシフェンなどの抗エス
トロゲンと組み合わせて用いることができる。
米国特許第６，２９７，２５８号にネラチニブおよび他の４−アミノ−３−シアノキノ
リン化合物に関して開示されている結果に基づいて、本発明の製剤は、新生物の治療、増
殖抑制、または根絶に有用である、有意な有効性を有する有用な抗新生物剤である。具体
的には、本発明の化合物は、ｅｒｂＢ２（Ｈｅｒ２）癌遺伝子によって産生される受容体
タンパク質を発現する新生物の治療、増殖抑制、または根絶に有用である。
リン化合物に関して開示されている結果に基づいて、本発明の製剤は、新生物の治療、増
殖抑制、または根絶に有用である、有意な有効性を有する有用な抗新生物剤である。具体
的には、本発明の化合物は、ｅｒｂＢ２（Ｈｅｒ２）癌遺伝子によって産生される受容体
タンパク質を発現する新生物の治療、増殖抑制、または根絶に有用である。
３．併用製品および併用投与
ある種の実施形態において、本発明の組成物およびその製剤は、本明細書に記載の１つ
または複数の障害を治療するために単独で投与することができ、または本明細書に記載の
１つまたは複数の障害を治療するのに有用な１種または複数の他の活性剤と組み合わせて
（同時にまたは連続して）投与することができる。したがって、本発明の組成物またはそ
の製剤は、１種または複数の活性剤と同時に、その前に、またはその後に投与することが
できる。
ある種の実施形態において、本発明の組成物およびその製剤は、本明細書に記載の１つ
または複数の障害を治療するために単独で投与することができ、または本明細書に記載の
１つまたは複数の障害を治療するのに有用な１種または複数の他の活性剤と組み合わせて
（同時にまたは連続して）投与することができる。したがって、本発明の組成物またはそ
の製剤は、１種または複数の活性剤と同時に、その前に、またはその後に投与することが
できる。
ある種の実施形態において、本発明の組成物は、ネラチニブに加えて、ネラチニブでな
い１種または複数の他の活性剤を含む。いくつかの実施形態において、本発明の製剤は、
別の抗癌化合物とネラチニブの両方を含む。
い１種または複数の他の活性剤を含む。いくつかの実施形態において、本発明の製剤は、
別の抗癌化合物とネラチニブの両方を含む。
本発明の併用組成物に存在する追加活性剤（複数可）の量は、典型的にその活性剤を唯
一の治療剤として含む組成物において通常投与される量を超えない量となる。本発明のあ
る種の実施形態において、追加活性剤の量は、その化合物を唯一の治療剤として含む組成
物に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲となる。
一の治療剤として含む組成物において通常投与される量を超えない量となる。本発明のあ
る種の実施形態において、追加活性剤の量は、その化合物を唯一の治療剤として含む組成
物に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲となる。
４．本発明の組成物の使用およびキット
提供される組成物およびその製剤は、癌を含む状態の治療においても有用である。
提供される組成物およびその製剤は、癌を含む状態の治療においても有用である。
さらなる実施形態において、本発明の組成物およびその製剤の使用の獣医学的適用（た
とえば、家畜、たとえばウマ、イヌ、ネコなどの治療）が提供される。したがって、ヒト
対象に関して上で論じたものと類似した獣医学的適用における提供される製剤の使用が企
図される。
とえば、家畜、たとえばウマ、イヌ、ネコなどの治療）が提供される。したがって、ヒト
対象に関して上で論じたものと類似した獣医学的適用における提供される製剤の使用が企
図される。
本発明の組成物およびその製剤は、併用療法において使用でき、すなわち、本発明の組
成物またはその製剤は、１種または複数の他の所望の治療薬または医学的手技と同時に、
その前に、またはその後に投与できることも理解される。併用レジメンに用いる特定の併
用療法（治療薬または手技）には、所望の治療薬および／または手技と達成されるべき所
望の治療効果との適合性が考慮される。用いられる療法は、同じ障害に関して所望の効果
を達成してもよく（たとえば、製剤を同じ障害を治療するために用いられる別の化合物と
同時に投与することができる）、または異なる効果（たとえば、任意の有害作用の制御）
を達成してもよいことが理解される。本明細書において、特定の疾患または状態を治療ま
たは予防するために通常投与される追加治療化合物は、「治療される疾患または状態に適
している」ものとして知られている。
成物またはその製剤は、１種または複数の他の所望の治療薬または医学的手技と同時に、
その前に、またはその後に投与できることも理解される。併用レジメンに用いる特定の併
用療法（治療薬または手技）には、所望の治療薬および／または手技と達成されるべき所
望の治療効果との適合性が考慮される。用いられる療法は、同じ障害に関して所望の効果
を達成してもよく（たとえば、製剤を同じ障害を治療するために用いられる別の化合物と
同時に投与することができる）、または異なる効果（たとえば、任意の有害作用の制御）
を達成してもよいことが理解される。本明細書において、特定の疾患または状態を治療ま
たは予防するために通常投与される追加治療化合物は、「治療される疾患または状態に適
している」ものとして知られている。
他の実施形態において、本発明の組成物、およびその製剤、および単位投与形態は、そ
れに限定されるものではないが、癌の治療に有用な薬剤を含む薬剤の調製に有用である。
れに限定されるものではないが、癌の治療に有用な薬剤を含む薬剤の調製に有用である。
本発明には、本発明の組成物およびその製剤、ならびに容器（たとえば、ホイルもしく
はプラスチック製パッケージ、または他の適切な容器）を含む医薬パックおよび／または
キットがさらに包含される。そのようなキットには、使用説明書が追加的に提供されてい
てもよい。
はプラスチック製パッケージ、または他の適切な容器）を含む医薬パックおよび／または
キットがさらに包含される。そのようなキットには、使用説明書が追加的に提供されてい
てもよい。
本明細書に記載の発明がより十分に理解されるように、以下の実施例を示す。これらの
実施例は単に例示を目的とし、どのような方法においても本発明を限定するものとして解
釈されないことが理解されるべきである。
実施例は単に例示を目的とし、どのような方法においても本発明を限定するものとして解
釈されないことが理解されるべきである。
本発明のそれぞれの態様のすべての特徴は、必要な変更を加えて、他のすべての態様に
適用される。
適用される。
流動層湿式造粒法によるマレイン酸ネラチニブ製剤の被覆錠剤の調製
マレイン酸ネラチニブの薬学的に許容できる製剤を調製する：顆粒内成分（ａ）マレイ
ン酸ネラチニブ１０〜７０重量パーセント、（ｂ）マンニトールおよび微結晶性セルロー
ス１５〜６５重量パーセント、（ｃ）クロスポビドンまたはクロスカルメロースナトリウ
ム０．５〜８重量パーセント、（ｄ）コロイド状二酸化ケイ素０．２〜８重量パーセント
、および（ｅ）ポビドン５〜１５重量パーセントを含む顆粒。この顆粒を、顆粒外成分（
ｆ）微結晶性セルロース４〜２５重量パーセント、（ｇ）クロスポビドン１〜８重量パー
セント、および（ｈ）ステアリン酸マグネシウム０．５〜３重量パーセントと合わせ、次
いで錠剤に圧縮するか、またはカプセルに乾燥充填する。この材料の範囲およびいくつか
の好ましい範囲を下記の表１に示す。
マレイン酸ネラチニブの薬学的に許容できる製剤を調製する：顆粒内成分（ａ）マレイ
ン酸ネラチニブ１０〜７０重量パーセント、（ｂ）マンニトールおよび微結晶性セルロー
ス１５〜６５重量パーセント、（ｃ）クロスポビドンまたはクロスカルメロースナトリウ
ム０．５〜８重量パーセント、（ｄ）コロイド状二酸化ケイ素０．２〜８重量パーセント
、および（ｅ）ポビドン５〜１５重量パーセントを含む顆粒。この顆粒を、顆粒外成分（
ｆ）微結晶性セルロース４〜２５重量パーセント、（ｇ）クロスポビドン１〜８重量パー
セント、および（ｈ）ステアリン酸マグネシウム０．５〜３重量パーセントと合わせ、次
いで錠剤に圧縮するか、またはカプセルに乾燥充填する。この材料の範囲およびいくつか
の好ましい範囲を下記の表１に示す。
以下の手順に従って製剤を調製した。
１．マレイン酸ネラチニブ、マンニトール、微結晶性セルロース、およびクロスポビドン
、および二酸化ケイ素を混合した。任意の拡散または対流ミキサを用いることができる。
２．ポビドンを精製水に溶解した。
３．適切な流動層造粒機および乾燥器において、ステップ１の粉末ブレンドを流動化し、
それにステップ２で調製した溶液を噴霧した。
４．顆粒を乾燥した。
５．顆粒を粉砕した。
６．微結晶性セルロースおよびクロスポビドンをステップ５の顆粒に添加し、混合した。
７．ステアリン酸マグネシウムをステップ６の混合物に添加し、混合した。
８．ステップ７のブレンドを所望の強度の錠剤に圧縮した。
９．所望の色のＯｐａｄｒｙ ＩＩを用いて、圧縮錠剤にフィルムコートを適用した。
１０．別法として、粉末ブレンドをカプセルのシェルに充填できる。
１．マレイン酸ネラチニブ、マンニトール、微結晶性セルロース、およびクロスポビドン
、および二酸化ケイ素を混合した。任意の拡散または対流ミキサを用いることができる。
２．ポビドンを精製水に溶解した。
３．適切な流動層造粒機および乾燥器において、ステップ１の粉末ブレンドを流動化し、
それにステップ２で調製した溶液を噴霧した。
４．顆粒を乾燥した。
５．顆粒を粉砕した。
６．微結晶性セルロースおよびクロスポビドンをステップ５の顆粒に添加し、混合した。
７．ステアリン酸マグネシウムをステップ６の混合物に添加し、混合した。
８．ステップ７のブレンドを所望の強度の錠剤に圧縮した。
９．所望の色のＯｐａｄｒｙ ＩＩを用いて、圧縮錠剤にフィルムコートを適用した。
１０．別法として、粉末ブレンドをカプセルのシェルに充填できる。
例示的なマレイン酸ネラチニブ製剤の単位投与形態
実施例１に記載の流動層法を用いて、表２に要約したとおり、例示的な製剤からマレイ
ン酸ネラチニブの種々の単位投与を調製した。
実施例１に記載の流動層法を用いて、表２に要約したとおり、例示的な製剤からマレイ
ン酸ネラチニブの種々の単位投与を調製した。
流動層において顆粒内成分にポビドンを噴霧することによって製造された標的放出マレイ
ン酸ネラチニブの被覆錠剤
例示的な標的放出（ＴＲ）マレイン酸ネラチニブ製剤を表３に要約する。
ン酸ネラチニブの被覆錠剤
例示的な標的放出（ＴＲ）マレイン酸ネラチニブ製剤を表３に要約する。
流動層において顆粒内成分にポビドンを噴霧することによって製造された徐放マレイン酸
ネラチニブの被覆錠剤
例示的な徐放（ＳＲ）マレイン酸ネラチニブ製剤を表４Ａおよび４Ｂに要約する。
ネラチニブの被覆錠剤
例示的な徐放（ＳＲ）マレイン酸ネラチニブ製剤を表４Ａおよび４Ｂに要約する。
薬物放出データ
表５に要約したとおり、実施例３および４のマレイン酸ネラチニブ製剤に関して、薬物
放出データを要約する。錠剤の溶解は、ＵＳＰ溶解装置２において、３７±０．５℃、パ
ドル速度５０±１ｒｐｍで、溶解媒質として０．１Ｎ ＨＣｌ９００ｍｌを用いて行った
。一定の時点でサンプルを採り、ＵＶ分光計によって２６６ｎｍで分析した。
表５に要約したとおり、実施例３および４のマレイン酸ネラチニブ製剤に関して、薬物
放出データを要約する。錠剤の溶解は、ＵＳＰ溶解装置２において、３７±０．５℃、パ
ドル速度５０±１ｒｐｍで、溶解媒質として０．１Ｎ ＨＣｌ９００ｍｌを用いて行った
。一定の時点でサンプルを採り、ＵＶ分光計によって２６６ｎｍで分析した。
対象における単一経口用量（２４０ｍｇ錠剤）投与後の標的放出製剤および徐放製剤の
マレイン酸ネラチニブに関する平均薬物動態パラメータを評価し、表６に要約した。標的
放出製剤および徐放製剤の平均濃度対時間プロファイルを図１に要約する。
マレイン酸ネラチニブに関する平均薬物動態パラメータを評価し、表６に要約した。標的
放出製剤および徐放製剤の平均濃度対時間プロファイルを図１に要約する。
Claims (1)
- 明細書に記載された発明。
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