JP2009509957A - β−セクレターゼ阻害剤としてのアミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−フェニルイミダゾロン化合物 - Google Patents

β−セクレターゼ阻害剤としてのアミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−フェニルイミダゾロン化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2009509957A
JP2009509957A JP2008532416A JP2008532416A JP2009509957A JP 2009509957 A JP2009509957 A JP 2009509957A JP 2008532416 A JP2008532416 A JP 2008532416A JP 2008532416 A JP2008532416 A JP 2008532416A JP 2009509957 A JP2009509957 A JP 2009509957A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
difluoromethoxy
methyl
dihydro
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2008532416A
Other languages
English (en)
Inventor
マイケル ソティリオス マラマス，
ジェームス ジョセフ アーデイ，
ウィリアム フロイド フォーベア，
ドミニク アンソニー クァグリアート，
スカイラー アダム アンタネ，
アルバート ジーン ロビショード，
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
Wyeth LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth LLC filed Critical Wyeth LLC
Publication of JP2009509957A publication Critical patent/JP2009509957A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、式Ｉ：
Figure 2009509957

で示される２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−３，５−ジヒドロ−フェニルイミダゾール−４−オンを提供する。また、本発明は、β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）を阻害するため、およびβ−アミロイド沈着および神経原線維変化を治療するためのその使用を提供する。

Description

本発明は、２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−３，５−ジヒドロ−フェニルイミダゾール−４−オン化合物、ならびにβ−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）を阻害するため、およびβ−アミロイド沈着および神経原線維変化を治療するためのその使用を提供する。
β−アミロイド沈着および神経原線維変化は、アルツハイマー病（ＡＤ）に関連する、２つの主要な病理学的特徴である。臨床上、ＡＤは、記憶、認知、推察、判断および適応の欠損により特徴付けられる。また、疾患が進行するにつれて、動作、感覚、および言語能力も、複合的な認知機能の包括的な欠陥が生じるまで、影響を受ける。これらの認知的な欠損は、次第に起こるが、代表的には、重篤な欠陥をもたらし、最終的には４〜１２年で死に至る。
アミロイド形成斑およびアミロイド血管症もまた、２１トリソミー（ダウン症候群）、オランダ型のアミロイドーシスを有する遺伝性脳出血（Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis of the Dutch-type）（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、および他の神経変性障害を罹患する患者の脳を特徴付ける。神経原線維変化はまた、痴呆を誘発する障害を含む他の神経変性障害においても生じる（Varghese, J., et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 4625-4630）。
β−アミロイド沈着は、主にＡβペプチドの凝集であり、ついで、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク分解の生成物である。より具体的には、Ａβペプチドは、β−アミロイド生成経路の一部として、１種以上のγ−セクレターゼによるＣ末端におけるＡＰＰの切断、および、アスパルチルプロテアーゼとしても知られるβ−セクレターゼ酵素（ＢＡＣＥ）による、Ｎ末端におけるＡＰＰの切断から生じる。
ＢＡＣＥの活性は、ＡＰＰからのＡβペプチドの生成と直接相関し（Sinha, et al, Nature, 1999, 402, 537-540）、そして、ＢＡＣＥの阻害がＡβペプチドの生成を阻害するということを示す研究がますます増えている（Roberds, S. L., et al, Human Molecular Genetics, 2001, 10, 1317-1324）。
したがって、β−セクレターゼの阻害剤であり、そして、患者におけるβ−アミロイド沈着もしくはβ−アミロイドレベルの上昇により特徴付けられる疾患または障害の治療、予防または改善において、治療剤として有用である化合物を提供することが、本発明の１つの目的である。
患者におけるβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルの上昇により特徴付けられる疾患または障害の治療、予防または改善のために有用な、治療方法および医薬組成物を提供することは、本発明の別の目的である。
提供される化合物が、さらなる研究に有用であり得、β−セクレターゼ酵素を解明し得るということは、本発明の１つの特徴である。
本発明のこれらおよび他の目的および特徴は、以下に示される詳細な説明によって、より明らかとなる。
本発明は、式Ｉ：
Figure 2009509957
 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈまたは、各々置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ３は、Ｈまたは、各々置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ７、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＯＲ１４、ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯｎＲ１７または、各々置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル基であるか、あるいは隣接する炭素原子に結合している場合、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい５〜７員環を形成してもよく；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ７およびＲ１７は、各々独立して、Ｈ、ＮＲ８Ｒ９または、各々置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルもしくはアリール基であり；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈまたは、各々置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキル基であるか、あるいはＲ８およびＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ１１、Ｒ１４およびＲ１６は、各々独立して、Ｈまたは、各々置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはアリール基であり；
Ｒ１０およびＲ１５は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいアルキル基であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、Ｈまたは、各々置換されていてもよいアルキルもしくはシクロアルキル基であるか、あるいはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい５〜７員環を形成してもよい］
で示される化合物またはその互変異性体、立体異性体もしくは医薬上許容される塩を提供する。
本発明はまた、β−アミロイド沈着および神経原線維変化の治療用のかかる化合物の使用に関する。式Ｉで示される化合物は、アルツハイマー病、認識機能障害、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認識衰退、老人性痴呆、脳アミロイド血管症、変性痴呆、または他の神経変性障害に特に有用である。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、臨床上、記憶、認知、推察、判断および情動の安定性の進行性の欠損を示し、次第に、重大な精神の衰退および死をもたらす、主要な脳の変性疾患である。ＡＤの正確な原因は知られていないが、アミロイドβペプチド（Ａ−β）が、この疾患の病因において中心的な役割を担っていることを示す証拠が増加している（D. B. Schenk; R. E. Rydel et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 21,4141およびD. J. Selkoe, Physiology Review, 2001, 81, 741）。ＡＤを罹患する患者は、検死において、神経炎性斑（そして、脳血管におけるβ−アミロイド血管症、β−アミロイド沈着）、ならびに、脳で検出される神経原線維変化のような特徴的な神経病理学マーカーを示す。Ａ−βは、ＡＤの脳における神経炎性斑の主要な成分である。さらに、β−アミロイド沈着およびβ−アミロイド血管症もまた、ダウン症候群、オランダ型のアミロイドーシスを有する遺伝性の脳出血、ならびに、他の神経変性障害および痴呆を誘発する障害を罹患する個体を特徴付ける。アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の過剰発現、ＡＰＰからＡ−βへの切断の変更、または、患者の脳からのＡ−βのクリアランスの減少は、脳におけるＡ−βの可溶性もしくは原線維の形態のレベルを増加させ得る。β位ＡＰＰ切断酵素であるＢＡＣＥ１（メマプシン−２またはＡｓｐ−２とも呼ばれる）は、１９９９年に同定された（R. Vassar, B. D. Bennett, et al, Nature, 1999, 402, 537）。ＢＡＣＥ１は、β−セクレターゼの公知の機能的な特性および特徴の全てを有する、膜結合型のアスパラギン酸プロテアーゼである。ＢＡＣＥ−１またはβ−セクレターゼの、低分子量、非ペプチドで、非基質関連型の阻害剤は、β−セクレターゼ酵素の研究における助け、そして、潜在的な治療剤の両方として、熱心に探索されている。
驚くべきことに、本発明において、式Ｉのアミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−フェニルイミダゾロン化合物は、β−セクレターゼの阻害と、ＢＡＣＥ１の選択的な阻害を示すことが分かった。有利なことには、上記フェニルイミダゾロン化合物は、患者におけるβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルの上昇により特徴付けられる疾患または障害の治療、予防または改善のための、有効な治療剤として使用され得る。
したがって、本発明は、式Ｉ：
Figure 2009509957
 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈまたは、各々置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ３は、Ｈまたは、各々置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ７、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＯＲ１４、ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯｎＲ１７または、各々置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル基であるか、あるいは隣接する炭素原子に結合している場合、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい５〜７員環を形成してもよく；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ７およびＲ１７は、各々独立して、Ｈ、ＮＲ８Ｒ９または、各々置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルもしくはアリール基であり；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈまたは、各々置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキル基であるか、あるいはＲ８およびＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい５〜７員環を形成してもよく；
Ｒ１１、Ｒ１４およびＲ１６は、各々独立して、Ｈまたは、各々置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはアリール基であり；
Ｒ１０およびＲ１５は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいアルキル基であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、Ｈまたは、各々置換されていてもよいアルキルもしくはシクロアルキル基であるか、あるいはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい５〜７員環を形成してもよい］
で示されるアミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−フェニルイミダゾロン化合物またはその互変異性体、立体異性体もしくは医薬上許容される塩を提供する。
特許請求の範囲は、あらゆる可能な立体異性体およびプロドラッグを包含するものと理解される。さらに、他に示されない限り、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基の各々は、置換されていてもよいことが意図される。
置換されていてもよい基は、１以上の置換基で置換され得る。存在していてもよい置換基は、その構造／活性、持続性、吸収、安定性、または他の有益な特性に影響を与えるために、薬学的化合物の開発、または、このような化合物の改変において慣習的に用いられている、１以上の置換基であり得る。このような置換基の具体的な例としては、以下：ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、チオシアナト基、シアナト基、ヒドロキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ホルミル基、カルボニル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、カルバモイル基、アルキルアミド基、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、シクロアルキル基、または、シクロヘテロアルキル基が挙げられ、好ましくは、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基である（ここで、「低級」とは、１個〜４個の炭素原子である）。１つの実施形態において、置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはシクロアルキルから選択され得る。他に特定されない限り、代表的には、０個〜４個の置換基が存在し得る。上記の置換基のいずれかが、アルキル置換基を表すか、または、アルキル置換基を含む場合、この置換基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、そして、１２個までの炭素原子、好ましくは、６個までの炭素原子、より好ましくは、４個までの炭素原子を含み得る。
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、１個〜１２個の炭素原子、好ましくは、１個〜６個の炭素原子、より好ましくは、１個〜４個の炭素原子の「低級」アルキルの、直鎖および分枝鎖の両方の（他に規定されない限り）一価の飽和炭化水素部分を包含する。飽和炭化水素アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルのような化学基；ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルのようなより高級の同族化合物などが挙げられるがこれらに限定されない。アルキル基は、置換されていてもよい。適切なアルキル置換基としては、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、カルバモイル、カルボニル、アルコキシまたはアリールオキシが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書中で使用される場合、用語「ハロアルキル」は、１個〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＣｎＨ２ｎ＋１基を示し、このハロゲン原子は、同じであっても異なっていてもよい。ハロアルキル基の例としては、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ２Ｈ３ＢｒＣｌ、Ｃ３Ｈ５Ｆ２などが挙げられる。同様に、用語ハロアルコキシは、１個〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＯＣｎＨ２ｎ＋１基を示し、このハロゲン原子は、同じであっても異なっていてもよい。
用語「アルコキシアルキル」は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１個のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基で置換された、本明細書において上に規定されたアルキル基をいう。
用語「アルケニル」は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１個の二重結合を含み、そして、２個〜１２個の炭素原子、好ましくは、２個〜６個の炭素原子、より好ましくは、２個〜４個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖のいずれかの炭化水素部分をいう。このような炭化水素アルケニル部分は、一価不飽和であっても多価不飽和であってもよく、そして、Ｅ型立体配置で存在しても、Ｚ型立体配置で存在してもよい。本発明の化合物は、あらゆる可能なＥ型立体配置およびＺ型立体配置を包含することが意図される。一価不飽和または多価不飽和の炭化水素アルケニル部分の例としては、ビニル、２−プロペニル、イソプロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、ブタジエニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）のような化学基、および、より高級な同族化合物、異性体などが挙げられるがこれらに限定されない。
用語「ハロアルケニル」は、本明細書中で使用される場合、１個以上のハロゲン原子で置換された、本明細書において上に規定されたアルケニル基を示し、ここで、ハロゲン原子は同じであっても異なっていてもよい。
用語「アルキニル」は、本明細書中で使用される場合、１個以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基をいう。アルキニル基は、好ましくは、２個〜６個の炭素原子を含む。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、本明細書に記載されるように、４個までの置換基で置換され得る。
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、３個〜１０個の炭素原子の、単環式であるか、二環式であるか、三環式であるか、縮合しているか、架橋しているか、または、スピロ環の、飽和炭素環式部分をいう。シクロアルキル部分のあらゆる適切な環位は、規定された化学構造と共有結合し得る。シクロアルキル部分の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、スピロ［４．５］デカニルのような化学基、および、同族化合物、異性体などが挙げられるがこれらに限定されない。
用語「シクロへテロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含み、そして、１個の二重結合を含んでいてもよい、５員〜７員のシクロアルキル環系を示し、ここで、これらのヘテロ原子は、同じであっても異なっていてもよい。本明細書において指定されるこの用語に包含されるシクロヘテロアルキル環系の例は、以下の環：
Figure 2009509957
 ［式中、Ｘ１は、ＮＲ’、ＯまたはＳであり、Ｒ’はＨであるか、あるいは上記した任意の置換基である。］
である。
用語「アリール」は、本明細書中で使用される場合、２０個までの炭素原子（例えば、６個〜２０個の炭素原子）の芳香族炭素環式部分を示し、これは、１つの環（単環式）であっても、一緒に縮合しているか、または、共有結合した、複数の環（二環式、三環式まで）であってもよい。アリール部分の例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル、アセナフテニル、アセナフチレニルなどのような化学基が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、「アリール」基は、１個〜５個の置換基で置換され得る。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で使用される場合、例えば、５個〜２０個の環原子を有する、芳香族複素環式環系を示し、これは、１つの環（単環式）であっても、一緒に縮合しているか、または、共有結合した、複数の環（二環式、三環式まで）であってもよい。好ましくは、ヘテロアリールは、５員〜６員環である。これらの環は、窒素、酸素または硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を含み得、ここで、これらの窒素原子または硫黄原子は、酸化されていてもよく、あるいは、窒素原子は、四級化されていてもよい。ヘテロアリール部分の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、チアントレン、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、プリン、プテリジン、９Ｈ−カルバゾール、α−カルボリンなどが挙げられるがこれらに限定されない。
用語「ハロゲン」は、本明細書中で使用される場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。
本発明の化合物は、認知された手順を用いて、塩、特に、医薬上許容される塩へと変換され得る。塩基に適した塩は、例えば、アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩のような金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩またはマグネシウム塩）、あるいは、アンモニアまたは有機アミン（例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−、もしくはトリ−低級アルキルアミン（例えば、エチル−ｔｅｒｔ−ブチルプロピルアミン、ジエチルプロピルアミン、ジイソプロピルプロピルアミン、トリエチルプロピルアミン、トリブチルプロピルアミン、またはジメチルプロピルアミン）、または、モノ−、ジ−、もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミンまたはトリエタノールアミン））との塩である。内部塩が、さらに形成され得る。薬学的な用途においては不適切であるが、例えば、遊離化合物またはその医薬上許容される塩の単離または精製のために使用され得る塩もまた包含される。用語「医薬上許容される塩」は、本明細書中で使用される場合、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、塩化臭素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カムホスルホン酸のような有機酸および無機酸に由来する塩、ならびに、本発明の化合物が塩基性部分を含む場合に同じく受容可能であることが公知の塩をいう。塩はまた、本発明の化合物がカルボン酸部分もしくはフェノール部分、または、塩基付加塩を形成し得る同様の部分を含む場合、有機塩基および無機塩基、好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウムまたはカリウム）から形成され得る。
本発明の化合物は、１種以上の互変異性体として存在し得る。当業者は、式Ｉで示される化合物がまた、以下に示す互変異性体Ｉｔとしても存在し得ることを認識する。
Figure 2009509957
互変異性体は、しばしば、互いに平衡状態で存在する。これらの互変異性体は、環境的条件下および生理学的条件下で相互変換するので、これらは、同じ有用な生物学的効果を提供する。本発明は、このような互変異性体の混合物、ならびに、個々の互変異性体（例えば、式Ｉ、Ｉｔ、Ｉｔａ、Ｉｔｂなどの化合物）を包含する。
本発明の化合物は、不斉炭素原子を含み得、そして、本発明の化合物のいくつかは、１個以上の不斉中心を含み得、したがって、光学異性体およびジアステレオマーを生じ得る。式Ｉにおける立体化学とは無関係に示すが、本発明は、このような光学異性体およびジアステレオマー；ならびに、ラセミ体、および解離され鏡像異性体として純粋なＲ立体異性体およびＳ立体異性体；ならびに、Ｒ立体異性体およびＳ立体異性体の他の混合物、ならびにこれらの医薬上許容される塩を包含する。１つの立体異性体が好ましい場合、いくつかの実施形態において、対応する鏡像異性体を実質的に含まない立体異性体が提供され得る。したがって、対応する鏡像異性体を実質的に含まない鏡像異性体とは、分離技術により単離もしくは分離されたか、または、対応する鏡像異性体を含まないように調製された化合物をいう。「実質的に含まない」とは、本明細書中で使用される場合、その化合物が、有意に大部分まで（好ましくは、約５０％未満、より好ましくは、約７５％未満、そして、なおより好ましくは、約９０％未満）が１つの立体異性体で構成されていることを意味する。
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２がＨである化合物である。
好ましい化合物の別の群は、Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキルである、式Ｉで示される化合物である。
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＯＲ７、ＯＲ１４、または、各々が置換されていてもよい、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキニル基もしくはシクロアルキル基である、式Ｉで示される化合物もまた、好ましい。
本発明のより好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２がＨであり、かつ、Ｒ３がメチルである、式Ｉで示される化合物である。
本発明のより好ましい化合物の別の群は、Ｒ４が、Ｈ、ＣＯＲ７、ＯＲ１４、または、各々が置換されていてもよい、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキニル基もしくはシクロアルキル基であり；そして、Ｒ５およびＲ６が、互いに独立してＨまたはハロゲンである、式Ｉで示される化合物である。１つの実施形態において、Ｒ４は、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシまたはシクロアルキルから選択される、１以上の基により置換されていてもよい。別の実施形態において、Ｒ４は、上記フェニル環の３位にある。
本発明のより好ましい化合物のさらなる群は、Ｒ１およびＲ２がＨであり；Ｒ３がメチルであり；Ｒ４が、Ｈ、ＣＯＲ７、ＯＲ１４、または、各々が置換されていてもよい、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキニル基もしくはシクロアルキル基であり；Ｒ５およびＲ６が、互いに独立してＨまたはハロゲンであり；かつ、Ｒ４が上記フェニル環の３位にある、式Ｉで示される化合物である。
本発明の好ましい化合物：
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−プロピルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−プロピルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロピル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロピル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−フルオロブチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（４，４−ジフルオロブチル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２−フルオロエチルｌ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエチルｌ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（４，４，４−トリフルオロブチル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−ブチルフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−（３−ブチルフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−ペンチルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（２−メチルブチル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブト−３−エン−１−イルフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルメチル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
３−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）プロパンニトリル；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−ペント−４−エン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−ペント−４−エン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
Ｎ−（３−｛（４Ｒ）−２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（３−｛（４Ｓ）−２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミド；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−ヒドロキシブト−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−ヒドロキシブチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（５−フルオロペンチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−フルオロブチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（６−フルオロヘキシル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−メトキシブチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｚ）−３−メトキシプロプ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−メトキシプロピル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（４，４−ジフルオロブチル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−Ｎ−プロピルベンズアミド；
（１Ｅ）−３−クロロプロプ−１−エニル２，５−ジクロロフェニルスルホン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（２−フルオロエトキシ）メチル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−｛３−［（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）メチル］フェニル｝−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（メトキシメチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（ブトキシメチル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−｛３−［（シクロプロピルメトキシ）メチル］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（エトキシメチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（プロポキシメチル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］メチル｝フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−｛３−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］フェニル｝−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−｛３−［（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）メチル］フェニル｝−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［３−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）フェニル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
２−アミノ−５−［３−（１，４−ジフルオロブチル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロブト−３−エン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（４，４−ジフルオロブト−３−エン−１−イル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（４，４，４−トリフルオロブチル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ペンタンニトリル；
４−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ブタンニトリル；
２−アミノ−５−｛３−［（１Ｅ）−４，４−ジフルオロブト−１−エン−１−イル］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−ヒドロキシヘキシ−４−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−６−メトキシヘキシ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−５−メトキシペント−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［２−（メトキシメチル）シクロプロピル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−５−ヒドロキシペント−１−エン−１−イル｝フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−３−メトキシプロプ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−４−メトキシブト−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシブト−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［２−（２−メトキシエチル）シクロプロピル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−４−フルオロブト−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−５−フルオロペント−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
５−（３−アセチルフェニル）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｅ）−４−フルオロブト−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロプ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−フルオロブトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（３−フェノキシプロポキシ）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
４−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェノキシ）ブタンニトリル；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（ブト−２−イン−１−イルオキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−｛３−［（４，４−ジフルオロブト−３−エン−１−イル）オキシ］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２−フルオロエチルｌ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（５−フルオロペンタノイル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−フルオロブタノイル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（ブト−３−エン−１−イルオキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［３−（ブト−３−エン−１−イルオキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（ブト−３−エン−１−イルオキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（ブト−３−エン−１−イルオキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−｛３−［（４，４−ジフルオロブト−３−エン−１−イル）オキシ］−４−フルオロフェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−ペント−４−エン−１−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−（３−ブト−３−エン−１−イル−４−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンズアルデヒド；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（１−ヒドロキシブト−２−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（１，４−ジヒドロキシブト−２−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソシクロブチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（３−オキソシクロブチル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
［３−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロブチル］酢酸メチル；
［３−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロブチリデン］酢酸メチル；
またはその互変異性体、その立体異性体もしくはその医薬上許容される塩である。
本発明のより好ましい化合物は：
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−ペント−４−エン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−プロプ−１−イン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−ペント−１−イン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（３−メチルブト−１−イン−１−イル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（５−フルオロペント−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブト−１−イン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−メトキシブト−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
（５Ｒ）−２−アミノ−５−｛３−［（４，４−ジフルオロｂｕｒ−３−エン−１−イル）オキシ］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
またはその互変異性体、その立体異性体もしくはその医薬上許容される塩である。
式Ｉで示される化合物は、慣用的な合成法と、必要な場合は、標準的な分離もしくは単離の技術を用いて調製され得る。例えば、式Ｉで示される化合物は、金属炭酸塩のような塩基の存在下で、式ＩＩのジケトンを、式ＩＩＩのアミノグアニジン誘導体と反応させ、所望の式Ｉで示される化合物を生じることによって調製され得る。この反応は、以下のフロー図Ｉに示される。
Figure 2009509957
式ＩＩのジケトン化合物は、式ＩＶのアルキンを、Ｐｄ（ＩＩ）Ｃｌ／ＤＭＳＯ、Ｎ−ブロモスクシンイミド／ＤＭＳＯ、オゾン、酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物を含む過ヨウ素酸ナトリウム、三酸化硫黄、ＫＭｎＯ４、Ｉ２／ＤＭＳＯ、またはこれらの組み合わせ（好ましくは、ＫＭｎＯ４とＩ２／ＤＭＳＯ）のような酸化剤と反応させることによって調製され得る。この反応は、フロー図ＩＩに示される。
Figure 2009509957
式ＩＶのアルキン化合物は、式Ｖのエチニルベンゼン化合物を、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）およびＣｕＩのようなＰｄ触媒の存在下で、４−（ジフルオロメトキシ）−１−ヨードベンゼンと反応させて、式ＩＶの所望のフェニルエチニルベンゼン化合物を生じることによって調製され得る。この反応は、フロー図ＩＩＩに示される。
Figure 2009509957
有利なことには、式Ｉで示される化合物は、アルツハイマー病、２１トリソミー（ダウン症候群）、オランダ型のアミロイドーシスを有する遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、および他の神経変性障害のような疾患に関連する、β−アミロイド沈着および神経原繊維変化の処置のためのＢＡＣＥ阻害剤として作用する。したがって、本発明は、ＢＡＣＥを調節するための方法、ならびに、アルツハイマー病、２１トリソミー（ダウン症候群）、オランダ型のアミロイドーシスを有する遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、または他の神経変性障害のような疾患および障害に関連する、β−アミロイド沈着および神経原繊維変化を処置、予防または改善するための方法を提供する。このような方法は、過剰なＢＡＣＥ活性に伴う疾患もしくは障害に罹患しているか、または、このような疾患もしくは障害が疑われる患者に、式Ｉで示される化合物の有効量を提供する工程を包含する。また、本発明によれば、ヒトまたは他の哺乳動物においてアルツハイマー病および関連する老人性痴呆を処置する方法が提供され、この方法は、本発明の化合物の有効量を、ヒトまたは他の哺乳動物に投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、過剰なＢＡＣＥ活性に関連するか、または、過剰なＢＡＣＥ活性に伴う障害を処置するための方法を提供し、この方法は、少なくとも１種の式Ｉで示される化合物の治療有効量を、上記患者に提供する工程を包含する。代表的な障害としては、アルツハイマー病、認知障害、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認知能低下、老人性痴呆、脳のアミロイド血管症、変性痴呆または他の神経変性障害が挙げられる。これらの疾患のいくつかは、β−アミロイド沈着または神経原線維変化の生成によって特徴付けられる。
本発明はまた、ＢＡＣＥの活性を阻害するための方法を提供し、この方法は、少なくとも１種の式Ｉで示される化合物の有効量を、患者に投与するか、または、ＢＡＣＥのレセプターと接触させる工程を包含する。これらの方法のいくつかは、さらに、上記接触させる工程の前後のいずれかに、ＢＡＣＥ活性を決定する工程を包含する。
本発明はまた、哺乳動物においてβ−アミロイド沈着または神経原線維変化を改善する方法を提供し、この方法は、少なくとも１種の式Ｉで示される化合物の有効量を上記哺乳動物に提供する工程を包含する。
哺乳動物において、アルツハイマー病、認知障害、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認知能低下、老人性痴呆、脳のアミロイド血管症、変性痴呆、または他の神経変性障害の症状を改善する方法もまた提供され、これらの方法は、少なくとも１種の式Ｉで示される化合物の有効量を上記哺乳動物に提供する工程を包含する。
さらなる方法は、アルツハイマー病、認知障害、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認知能低下、老人性痴呆、脳のアミロイド血管症、変性痴呆、または他の神経変性障害に罹患していることが既知であるか、または、これらの疾患を罹患する危険があると疑われる哺乳動物において、これらの疾患を予防する。これらの方法は、少なくとも１種の式Ｉで示される化合物の有効量を上記哺乳動物に提供する工程を包含する。
本発明に従って使用される場合、本発明により包含される化合物または物質を提供することに関して、用語「提供する」とは、このような化合物もしくは物質を直接投与するか、または、プロドラッグ、誘導体もしくはアナログを投与して、体内で有効量の化合物もしくは物質を形成するかのいずれかを意味する。本発明はまた、本発明の化合物が処置に有用であることが本明細書において開示される疾患の状態を処置するために、本発明の化合物を提供することも包含する。
用語「患者」とは、本明細書中で使用される場合、哺乳動物、好ましくは、ヒトをいう。
用語「投与する」、「投与する工程」、または「投与」とは、本明細書中で使用される場合、化合物もしくは組成物を患者に直接投与するか、または、化合物のプロドラッグ、誘導体もしくはアナログを患者に投与し、患者の体内で等価な量の活性な化合物もしくは物質を形成するかのいずれかをいう。
用語「有効量」、「治療有効量」および「有効な投薬量」とは、本明細書中で使用される場合、患者に投与されたときに、患者が罹患することが疑われる状態を、少なくとも部分的に改善する（そして、好ましい実施形態においては、治癒する）ために有効な化合物の量をいう。
本発明の活性な化合物の有効な投薬量は、利用される特定の化合物、投与の様式、処置される症状の状態およびその重篤度、ならびに、処置される個体に関連する種々の身体的要因に依存して、変動し得る。アルツハイマー病および他の関連する老人性痴呆を処置するためには、一般に、本発明の化合物の投与を必要とする個体に対し、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１ｍｇの１日投薬量で、好ましくは、１日２回〜６回の分割投薬で、または、持続放出形態で、本発明の化合物が投与される場合に、満足のいく結果が得られ得る。多くの大型哺乳動物については、１日の総投薬量は、約３．５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、好ましくは、約３．５ｍｇ〜約５ｍｇである。７０ｋｇのヒト成人の場合、１日の総用量は、一般に、約７ｍｇ〜約７０ｍｇであり、最適な治療結果を提供するように調節され得る。このレジメンは、最適な治療応答を提供するように調節され得る。
１つの局面において、本発明は、１種以上の式Ｉで示される化合物と、１種以上の医薬上許容されるキャリアとを含有する組成物に関する。
本発明はまた、上記式Ｉで示される化合物と医薬上許容されるキャリアとを含有する医薬組成物を包含する。
用語「キャリア」とは、本明細書中で使用される場合、キャリア、賦形剤および希釈剤を包含する。キャリアの例は当業者に周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)（その全体が本明細書において参考として援用される）に記載されるもののような、受容可能な薬学的手順に従って調製される。医薬上許容されるキャリアは、処方物中の他の成分と適合性があり、生物学的に受容可能なものである。
本発明の化合物は、単体で（ｎｅａｔ）または従来の薬学的キャリアと組み合わせて、経口または非経口で投与され得る。受容可能な固形キャリアは、矯味矯臭剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤、または錠剤崩壊剤、またはカプセル化物質としても機能し得る、１種以上の物質を含有し得る。これらは、従来の様式、例えば、公知の抗高血圧剤、利尿薬およびβ遮断薬に使用されるものと同様の様式で処方される。本発明の活性な化合物を含有する経口用処方物は、あらゆる従来使用される経口用形状（例えば、錠剤、カプセル剤、バッカル形状、トローチ、ロゼンジ、および経口用の液剤、懸濁剤もしくは溶液）を含み得る。粉末においては、キャリアは微細に分割された固体であり、これは、微細に分割された活性成分との混合剤である。錠剤においては、活性成分は、適切な割合で必要な圧縮特性を有するキャリアと混合され、そして、所望の形状および大きさに圧縮される。粉末および錠剤は、好ましくは、９９％までの活性成分を含有する。
カプセル剤は、活性な化合物と、医薬上許容されるデンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン）、糖、人工甘味剤、粉末状セルロース（例えば、結晶性セルロースおよび微結晶性セルロース）、小麦粉、ゼラチン、ガムなどのような、不活性な充填剤および／または希釈剤との混合物を含有し得る。
有用な錠剤処方物は、従来の圧縮法、湿式造粒法、または、乾式造粒法によって製造され得、そして、医薬上許容される希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面改変剤（界面活性剤を含む）、懸濁剤もしくは安定化剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、ショ糖、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂が挙げられるがこれらに限定されない）を利用する。好ましい表面改変剤としては、非イオン性および陰イオン性の表面改変剤が挙げられる。表面改変剤の代表例としては、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、およびトリエタノールアミンが挙げられるがこれらに限定されない。本明細書における経口用処方物は、活性な化合物の吸収を変更するために、標準的な遅延処方物または経時放出処方物を利用し得る。経口用処方はまた、必要に応じて適切な可溶化剤または乳化剤を含有する、水またはフルーツジュース中で活性成分を投与することも包含し得る。
液体キャリアは、溶液、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤およびエリキシル剤を調製する際に使用され得る。本発明の活性成分は、水、有機溶剤、これらの混合物、または、医薬上許容される油もしくは脂肪のような、医薬上許容される液体キャリア中に溶解または懸濁され得る。液体キャリアは、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、矯味矯臭剤、懸濁剤、増粘剤、着色料、粘性調整剤、安定化剤、または浸透圧調整剤のような、他の適切な医薬上許容される添加物を含有し得る。経口投与および非経口投与のための適切な液体キャリアの例としては、水（特に、上記の添加物（例えば、セルロース誘導体）を含有するもの、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール（例えば、グリコール）を含む）およびその誘導体、ならびに、油（例えば、分画されたヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与について、キャリアはまた、オレイン酸エチルおよびミリステアリン酸イソプロピルのような油性エステルであり得る。無菌の液体キャリアは、非経口投与のための無菌液体形状組成物において使用される。加圧式組成物のための液体キャリアは、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される噴霧剤であり得る。
無菌の溶液または懸濁剤である液体の医薬組成物は、例えば、筋肉内注射、腹腔内注射または皮下注射によって利用され得る。無菌溶液はまた、静脈内投与され得る。経口投与用の組成物は、液体形状または固体形状のいずれかであり得る。
好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末、溶液、懸濁剤、エマルジョン、顆粒剤、または坐剤のような単位投薬形態である。このような形態において、組成物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に再分割される；単位投薬形態は、パッケージ化された組成物（例えば、小包に分割された粉末、バイアル、アンプル、充填済みシリンジ、または、液体を含有するサシェ）であり得る。単位投薬形態は、例えば、カプセル自体もしくは錠剤自体であっても、パッケージの形状になった適切な数のあらゆるこのような組成物であり得る。このような単位投薬形態は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇを含有し得、そして、単一の用量で、あるいは、２以上の分割された用量で投与され得る。このような用量は、レシピエントの血流に本明細書における活性な化合物を指向するのに有用なあらゆる様式（経口、インプラントを介して、非経口（静脈内注射、腹腔内注射および皮下注射を含む）、経直腸、経膣、および経皮を含む）において投与され得る。このような投与は、ローション剤、クリーム、フォーム、貼付剤、懸濁剤、溶液および坐剤（直腸用および膣用）において、親化合物またはその医薬上許容される塩を用いて実施され得る。
特定の疾患状態または障害の治療または阻害のために投与される場合、有効な投薬量は、利用される特定の化合物、投与の様式、処置される症状の状態およびその重篤度、ならびに、処置される個体に関連する種々の身体的要因に依存して変動し得ることが理解される。治療用途において、本発明の化合物は、疾患をすでに罹患する患者に対して、治癒するか、または、疾患およびその合併症の症状を少なくとも部分的に改善するのに十分な量で提供される。このことを達成するために適切な量は、「治療的に有効な量」として定義される。特定の場合の処置において使用されるべき投薬量は、主治医によって主観的に決定されなければならない。関与する変動要因としては、特定の状態、ならびに、患者の大きさ、年齢および応答パターンが挙げられる。
いくつかの場合において、エアロゾルの形状で、化合物を直接気道に投与することが望ましい場合がある。経鼻または経気管吸入による投与について、本発明の化合物は、液状または部分的に液状の溶液へと処方され得る。
本発明の化合物は、非経口または腹腔内に投与され得る。これらの活性な化合物の溶液または懸濁液は、遊離塩基または医薬上許容される塩として、ヒドロキシル−プロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合された水中において調製され得る。分散剤もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および、油中のこれらの混合物中において調製され得る。通常の保存および使用の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐために、保存剤を含有する。
注射可能な用途のために適切な薬学的形状としては、無菌の水性溶液または水性懸濁液、および、無菌の注射可能な溶液または懸濁液の即時調製用調製物のための無菌粉末が挙げられる。あらゆる場合において、これらの形状は、無菌でなければならず、かつ、容易に注射できる程度まで液性でなければならない。これらは、製造および保存の条件下で安定でなければならず、かつ、細菌および真菌のような微生物の汚染活動に対して防腐処理を施されなければならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、これらの適切な混合物、および食物油を含有する、溶剤または懸濁媒体であり得る。
本発明の化合物は、経皮パッチの使用により経皮的に投与され得る。本発明の開示の目的のために、経皮投与とは、身体表面、ならびに上皮組織および粘膜組織を含めた、体液通路の内層を横切るあらゆる投与を包含するものと理解される。このような投与は、ローション剤、クリーム、フォーム、貼付剤、懸濁剤、溶液および坐剤（直腸用および膣用）において、親化合物またはその医薬上許容される塩を用いて実施され得る。
経皮投与は、活性な化合物と、この活性な化合物に対して不活性であり、皮膚に対して無毒性であり、そして、皮膚を介して血流へと全身性に吸収させるための薬剤の送達を可能にするキャリアとを含有する経皮パッチの使用により達成され得る。キャリアは、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲル、ならびに閉鎖用デバイスのような、多くの形状を取り得る。クリームおよび軟膏は、粘性液体、または水中油型もしくは油中水型のいずれかの半固形エマルジョンであり得る。活性成分を含有する鉱油もしくは親水性鉱油中に懸濁された、吸着性粉末から構成されるペーストもまた、適切であり得る。活性成分を含有するレザバ（キャリアを含んでも含まなくてもよい）、または、活性成分を含有するマトリクスを包含する、半透過性膜のような、種々の閉鎖用デバイスが、血流中に活性成分を放出するために使用され得る。他の閉鎖用デバイスは、文献公知である。
本発明の化合物は、従来の坐剤の形状で、経直腸または経膣で投与され得る。坐剤処方物は、従来の物質（例えば、カカオ脂（坐剤の融点を変更するために、蝋を加えても加えなくてもよい）、およびグリセリン）から作製され得る。種々の分子量のポリエチレングリコールのような水溶性の坐剤基材もまた使用され得る。
特定の実施形態において、本発明は、プロドラッグに関する。種々の形状のプロドラッグが当該分野で公知であり、例えば、Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al. (ed.), 「Design and Application of Prodrugs」, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver reviews, 8:1-38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988);およびHiguchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)（これらの各々は、その全体が参考として援用される）において考察されている。
これらの化合物の投薬量、レジメンおよび投与様式は、処置される疾病および個体によって変動し、そして、関与する開業医の判断に委ねられる。本明細書中の１種以上の化合物の投与は、低用量から開始され、所望の効果が達成されるまで増加される。
より明確に理解するため、そして、本発明をより明確に例示するために、本発明の具体的な実施例が、本明細書において以下に示される。以下の実施例は、単なる例示であり、いかなる場合も、本発明の範囲および根底にある原理を制限するものとして理解されるべきではない。
他に述べられない限り、あらゆる部は重量部である。用語ＴＥＡ、ＤＭＳＯ、およびＤＭＦは、それぞれ、トリエチルアミン、ジメチルスルホキシドおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを示す。用語ＥｔＯＡｃおよびＴＨＦは、それぞれ、エチルアセテートおよびテトラヒドロフランを示す。用語ＮＭＲは、プロトン核磁気共鳴を示し、そして、用語ＭＳは、質量分析法を示し、（＋）は、一般にＭ＋１（またはＭ＋Ｈ）（ここで、Ｍは、分子量である）の吸着を与えるポジティブモードを指す。全ての化合物は、少なくともＭＳおよびＮＭＲによって分析される。
プロトン核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ３００分光計（３００ＭＨｚ）またはＶＡＲＩＡＮ ４００分光計（４００ＭＨｚ）で得た。スペクトルは、ｐｐｍ（ｄ）およびカップリング定数、Ｊ値で与えられ、ヘルツで報告する。内部干渉標準として、テトラメチルシランを使用した。質量スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｓｃｉｅｘ １００で得た。
実施例１
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ａ］および（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ｂ］の調製
Figure 2009509957
工程ａ）１−（ジフルオロメトキシ）−４−（フェニルエチニル）ベンゼン
エチニルベンゼン（１．９ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、１−（ジフルオロメトキシ）−４−ヨウドベンゼン（５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）、およびトリエチルアミン（１２．８ｍＬ、９２．６ｍｍｏｌ）の混合物に、乾燥アルゴンガスを５分間導入した。ついで、ヨウ化銅（１．８５ｍｍｏｌ、３５１ｍｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．１１、０．７１ｇ）を混合物に加え、混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発させ、溶出溶媒としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００／１）を用いるシリカゲル（ＩＳＣＯ）により精製して、１−（ジフルオロメトキシ）−４−（フェニルエチニル）ベンゼンを無色油として得た（３．４５ｇ、７６％収率）。ＭＳ ｍ／ｅＭ＋２４４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ７．２（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．５−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ）。
工程ｂ）１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−フェニルエタン−１，２−ジオン
１−（ジフルオロメトキシ）−４−（フェニルエチニル）ベンゼン（２．８５ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）の混合物に、乾燥したアルゴンガスを５分間導入した。ついで、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．１６、０．３ｇ）を混合物に加え、混合物を１４５℃で２０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発させ、溶出溶媒としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０／１）を用いるシリカゲル（ＩＳＣＯ）により精製して、１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−フェニルエタン−１，２−ジオンを無色油として得た（２．９２ｇ、９１％収率）。ＭＳ ｍ／ｅＭ＋２７６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ７．２（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．６（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｔＪ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ）。
工程ｃ）２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−フェニルエタン−１，２−ジオン（３．７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１８０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２４０ｍＬ）の混合物に、１−メチルグアニジン塩酸塩（６．６ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（６．４ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を９５℃で３時間撹拌した。ついで、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発させ、溶出溶媒としてＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１／２０）を用いるシリカゲル（ＩＳＣＯ）により精製して、２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンを白色固体として得た（３．６５ｇ、９４％収率）。ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３３２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ２．９３（ｓ，３Ｈ），６．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）。
工程ｄ）（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ａ］および（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ｂ］
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、キラルクロマトグラフィー法(chiralcel OJ、０．４６×１０ｃｍ、８５％ヘキサン中１５％エタノールおよびジエチルアミンを移動相として用いる）により分割して、２つのエナンチオマーを白色固体として得た；［Ａ］（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン，ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３３２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ２．９３（ｓ，３Ｈ），６．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）；［α］２５＝＋２０（Ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）、および
［Ｂ］（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン、ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３３２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ２．９３（ｓ，３Ｈ），６．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）；［α］２５＝−２２（Ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）。
実施例２
（５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
実施例１、工程ａ−ｄと実質的に同じ方法を用い、工程ａにて１−ブロモ−３−エチニルベンゼンを用いて、２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を得、キラルクロマトグラフィー法（ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、２×２５ｃｍ、移動相として９５％ヘキサン中５％エタノールおよびジエチルアミンを用いる）により分割して、標題のエナンチオマーを得た、ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３３２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ２．９４（ｓ，３Ｈ），６．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝１．７２Ｈｚ，１Ｈ）；［α］２５＝−４（Ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）。
実施例３
（５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
 実施例１、工程ａ〜ｄと実質的に同じ方法を用い、３−ブロモ−４−フルオロ−１−エチニルベンゼンを用いて、２−アミノ−５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を得、キラルクロマトグラフィー法（ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、０．４６×１０ｃｍ、移動相として８５％ヘキサン中１５％エタノールおよびジエチルアミン）により分割して、標題のエナンチオマーを得た、ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３３２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ２．９４（ｓ，３Ｈ），６．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，２Ｈ），７．１３−７．６５（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；［α］２５＝−２２（Ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）。
実施例４
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−プロピルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ａ］および（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−プロピルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ｂ］の調製
Figure 2009509957
工程ａ）２−（３−エチニルフェニル）−１，３−ジオキソラン
エチニル（トリメチル）シラン（３６ｇ、３６７ｍｍｏｌ）、２−（３−ブロモフェニル）−１，３−ジオキソラン（７８ｇ、３４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）、およびトリエチルアミン（１．１８１ｍＬ、ｍｍｏｌ）の混合物に、乾燥アルゴンを５分間通気し、ヨウ化銅（０．９４ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７．７ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、水に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。有機抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、｛［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］エチニル｝−（トリメチル）シランを黄色油として得た（６３ｇ、２５６ｍｍｏｌ）。黄色油をＭｅＯＨ（６００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）中に溶解し、炭酸セシウム（９１．８ｇ、２８１．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて１０時間撹拌し、水に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、蒸留して、２−（３−エチニルフェニル）−１，３−ジオキソランを黄色油として得た（４２ｇ、７１％収率）、ＭＳ ｍ／ｅＭ＋１７４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ３．９−４．０５（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），５．７（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，４Ｈ）。
工程ｂ）２−（３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝フェニル）−１，３−ジオキソラン
実施例１、工程ａと実質的に同じ方法を用い、２−（３−エチニルフェニル）−１，３−ジオキソランおよび１−（ジフルオロメトキシ）−４−ヨウドベンゼンを用いて、カップリング生成物を得た。この生成物を、溶出溶媒としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ５／１を用いるシリカゲル（ＩＳＣＯ）により精製して、２−（３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝フェニル）−１，３−ジオキソランを黄色油として得た（７．９ｇ、８５％収率）、ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３１７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ３．９−４．０５（ｍ，４Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），７．１−７．３（ｍ，３Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．５−７．６（ｍ，４Ｈ）。
工程ｃ）３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝ベンズアルデヒド
２−（３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝フェニル）−１，３−ジオキソラン（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物に、ＨＣｌ（２Ｎ、１ｍＬ）を加えた。混合物を室温にて２時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ／エチルエーテル１／１で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発させ、溶出溶媒としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３／１）を用いるシリカゲル（ＩＳＣＯ）により精製して、３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝ベンズアルデヒドを黄色油として得た（３．６５ｇ、９５％収率）、ＭＳ ｍ／ｅＭ＋２７２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ３．９−４．０５（ｍ，４Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），７．１−７．３（ｍ，４Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．８−７．９（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ）。
工程ｄ）Ｎ’−［（１Ｅ）−（３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝フェニル）メチレン］−４−メチルベンゼンスルホンヒドラジド
３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝ベンズアルデヒド（３．６９ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホンヒドラジド（２．９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１１ｍＬ）の混合物を３０分間還流し、室温に冷却し、水に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。有機抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出溶媒としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２／１）を用いるシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製して、Ｎ’−［（１Ｅ）−（３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝フェニル）メチレン］−４−メチルベンゼンスルホノ−ヒドラジドを黄褐色固体として得た（５．４ｇ、９０％収率）、ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋４４１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ２．３２（ｓ，３Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，２Ｈ），７．３−７．６（ｍ，８Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），１１．５４（ｓ，１Ｈ）。
工程ｅ）１−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝−３−プロピルベンゼン
ＴＨＦ中のＮ’−［（１Ｅ）−（３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝フェニル）メチレン］−４−メチルベンゼンスルホンヒドラジド（０．６７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、トリエチルボラン（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、１．５２ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌し、ＮａＯＨ（２．５Ｎ、０．６１ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）で処理し、２時間還流し、室温に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出溶媒としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５０／１）を用いるシリカゲル（ＩＳＣＯ）により精製して、１−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝−３−プロピルベンゼンを無色油として得た（３８６ｍｇ、８９％収率）、ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋２８６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），２．６（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）。
工程ｆ）１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−プロピルフェニル）エタン−１，２−ジオン
実施例１、工程ｂと実質的に同じ方法を用い、１−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝−３−プロピルベンゼンを用いて、ジオン生成物を得た。この生成物を、溶出溶媒としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ３０／１を用いるシリカゲル（ＩＳＣＯ）により精製して、１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−プロピルフェニル）−エタン−１，２−ジオンを黄色油として得た（８２％収率）、ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）＋３１７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），２．６（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．４−７．５（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．７（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ）。
工程ｇ）２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−プロピルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
実施例１、工程ｃおよびｅと実質的に同じ方法を用い、１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−プロピルフェニル）エタン−１，２−ジオンを用いて、ヒダントイン生成物を得た。この生成物を、溶出溶媒としてヘキサン／ＭｅＯＨ２０／１を用いるシリカゲル（ＩＳＣＯ）により精製して、２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−３−メチル−５−（３−プロピルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンを白色固体として得た（９１％収率），ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３７４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），６．６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１−７．３（ｍ，４Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）。
工程ｈ）（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−プロピルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ａ］および（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−プロピルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ｂ］
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−プロピルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、キラルクロマトグラフィー法（ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、０．４６×１０ｃｍ、移動相としてＣＯ２（１００ｂａｒ）中２０％エタノールおよびジエチルアミンを用いる）により分割して、２種のエナンチオマーを得た：［Ａ］（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−プロピルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン，ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３７４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｍ２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），６．６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１−７．３（ｍ，４Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）；［α］２５＝＋２８（Ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）；および
［Ｂ］（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−プロピルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３７４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｍ２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），６．６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１−７．３（ｍ，４Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）；［α］２５＝−２６．６（Ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）。
実施例５
（５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−ブチルフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ａ］および（５Ｓ）−２−アミノ−５−（３−ブチルフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ｂ］の調製
Figure 2009509957
工程ａ）３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
Ｎ−メトキシメタンアミン塩酸塩（２２．１ｇ、２２８．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６３．５ｍＬ、３６５．６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２の混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の３−ブロモベンゾイルクロライド（１５ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理し、室温にて３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水中に分散させ、エチルエーテルで抽出した。有機抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出溶媒としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２／１）を用いるシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製して、３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを黄褐色固体として得た（１５．１ｇ、９０％収率）。
工程ｂ）１−（３−ブロモフェニル）ブタン−１−オン
ＴＨＦ中の３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液を、プロピルマグネシウムブロマイド（６．１５ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し、エチルエーテルで抽出した。有機抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出溶媒としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０／１）を用いるシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製して、１−（３−ブロモフェニル）ブタン−１−オンを黄褐色固体として得た（２．１ｇ、７５％収率）。
工程ｃ）１−ブロモ−３−ブチルベンゼン
１−（３−ブロモフェニル）ブタン−１−オン（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびジグリム（１０ｍＬ）の混合物を、ヒドラジン（１．４９ｇ、４４ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で２時間撹拌し、ＫＯＨ（１．２３ｇ、２２ｍｍｏｌ）し、１５０℃で６時間撹拌し、室温に冷却し、水に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。有機抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出溶媒としてヘキサンを用いるシリカゲル（ＩＳＣＯ）により精製して、１−ブロモ−３−ブチルベンゼンを無色油として得た（０．８１ｇ、８６％収率）。
工程ｄ）１−ブチル−３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝ベンゼン
実施例１、工程ａと実質的に同じ方法を用い、１−ブロモ−３−ブチルベンゼンおよび１−（ジフルオロメトキシ）−４−エチニルベンゼンを用いて、フェニルエチニルベンゼン生成物を得た。この生成物を、溶出溶媒としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ５０／１を用いるシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製して、１−ブチル−３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝ベンゼンを無色油として得た（０．５６ｇ、２８％収率），ＭＳ ｍ／ｅＭ＋３００；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ０．８２（ｔ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，２Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）。
工程ｅ）１−（３−ブチルフェニル）−２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１，２−ジオン
実施例１、工程ｂと実質的に同じ方法を用い、１−ブチル−３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝ベンゼンを用いて、ジオン生成物を得た。この生成物を、溶出溶媒としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ３０／１を用いるシリカゲル（ＩＳＣＯ）により精製して、１−（３−ブチルフェニル）−２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−エタン−１，２−ジオンを黄色油として得た（０．３９ｇ、９２％収率）、ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３３１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．４−７．５（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．７（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ）。
工程ｆ）２−アミノ−５−（３−ブチルフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
実施例１、工程ｃと実質的に同じ方法を用い、１−（３−ブチルフェニル）−２−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタン−１，２−ジオンを用いて、ヒダントイン生成物を得た。この生成物を、溶出溶媒としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ２０／１を用いるシリカゲル（ＩＳＣＯ）により精製して、２−アミノ−５−（３−ブチルフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンを白色固体として得た、ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３８８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ０．８２（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｍ２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），６．６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０（ｄ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ）。
工程ｇ）（５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−ブチルフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ａ］および（５Ｓ）−２−アミノ−５−（３−ブチルフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ｂ］
２−アミノ−５−（３−ブチルフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、キラルクロマトグラフィー法［ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、０．４６×１０ｃｍ、移動相としてＣＯ２（１００ｂａｒ）中２０％エタノールおよびジエチルアミンを用いる］により分割して、２種のエナンチオマーを得た：
［Ａ］（５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−ブチルフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３８８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ０．８２（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｍ２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），６．６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０（ｄ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ）；［α］２５＝＋２５（Ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）；および
［Ｂ］（５Ｓ）−２−アミノ−５−（３−ブチルフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３８８，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ０．８２（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｍ２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），６．６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０（ｄ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ）；［α］２５＝−２８．８（Ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）。
実施例６〜１０
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−置換−フェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン化合物の調製
実施例５、工程ｄ〜ｆと実質的に同じ方法を用い、適当な１−ブロモ−３−アルキルベンゼンおよび１−（ジフルオロメトキシ−４−エチニルベンゼンを用いて、以下に示す化合物を得、ＨＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。
実施例６：２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−ペンチルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
Figure 2009509957
 ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋４０２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ０．７２（ｔ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｍ４Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），６．６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０（ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，２Ｈ）
実施例７：２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（２−メチルブチル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
Figure 2009509957
 ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋４０２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ０．７（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），６．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）
実施例８：２−アミノ−５−（３−ブト−３−エン−１−イルフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
Figure 2009509957
 ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３８６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ２．２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），４．９（ｍ，２Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），６．６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８（ｍ，３Ｈ），７．１−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）
実施例９：２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルメチル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
Figure 2009509957
 ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３８６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ０．０８（ｍ，２Ｈ），０．３８（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），６．６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ），７．１−７．３（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）
実施例１０：３−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）プロパンニトリル
Figure 2009509957
 ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）＋３８３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ２．７（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），６．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，２Ｈ）
実施例１１
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−ペント−４−エン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ａ］および（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−ペント−４−エン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ｂ］の調製
Figure 2009509957
工程ａ）１−（３−ブロモフェニル）ペント−４−エン−１−オン
ＴＨＦ中のマグネシウム（０．４８ｇ、２０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ中の（ブロモメチル）シクロプロパン（２．４９ｇ、１８．４５ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、１時間加熱還流し、３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２．５ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦの冷却（０℃）混合物に注ぎ、室温にし１０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、エチルエーテルで抽出した。有機抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出溶媒としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０／１を用いるシリカゲル（ＩＳＣＯ）により精製して透明油を得た（２．４ｇ、５４％収率）、ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）＋２３９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ２．３（ｍ，２Ｈ），３．１（ｔ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｍ，２Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．０８，２．２Ｈｚ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．８１，１．５８Ｈｚ），８．０４（ｔ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）。
工程ｂ）２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−ペント−４−エン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
実施例５、工程ｄ〜ｆと実質的に同じ方法を用い、１−（３−ブロモフェニル）ペント−４−エン−１−オンおよび１−（ジフルオロメトキシ）−４−エチニルベンゼンを用いて、２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−ペント−４−エン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンを得た、ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋４００，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ２１．６（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），４．９（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），６．６（ｂｒｓ，２Ｈ），７−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．１−７．３（ｍ，４Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）。
工程ｃ）（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−ペント−４−エン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ａ］および（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−ペント−４−エン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン［Ｂ］
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、キラルクロマトグラフィー法（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、０．４６×２５ｃｍ、移動相として９０％ヘキサン中１０％エタノールおよびジエチルアミンを用いる）により分割して２種のエナンチオマーを得た：
［Ａ］（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−ペント−４−エン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン、ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋４００、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ２１．６（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），４．９（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），６．６（ｂｒｓ，２Ｈ），７−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．１−７．３（ｍ，４Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）；［α］２５＝＋２３（Ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）；および
［Ｂ］（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−ペント−４−エン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン，ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋４００，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ２１．６（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），４．９（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），６．６（ｂｒｓ，２Ｈ），７−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．１−７．３（ｍ，４Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）；［α］２５＝−１９（Ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）。
実施例１２
Ｎ−（３−｛（４Ｒ）−２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミド［Ａ］およびＮ−（３−｛（４Ｓ）−２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミド［Ｂ］の調製
Figure 2009509957
工程ａ）３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝アニリン
実施例１、工程ａと実質的に同じ方法を用い、３−エチニルアニリンおよび１−（ジフルオロメトキシ）−４−ヨウドベンゼンを用いて、フェニルエチニルアニリン生成物を得た。この生成物を、溶出溶媒としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／３を用いるシリカゲル（ＩＳＣＯ）により精製して、３−｛［４−（ジフルオロ−メトキシ）フェニル］エチニル｝アニリンを黄色固体として得た（９５％収率）、ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋２６０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ５．２６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６ｄｄ（，Ｊ＝８．１７，２．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，７．４４，２．４３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）。
工程ｂ）Ｎ−（３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２中の３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝アニリン（１ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６５ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液を、メトキシアセチルクロライド（０．５ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、室温にし、２時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ／エチルエーテル１／１で抽出した。有機抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出溶媒としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１）を用いるシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製して、Ｎ−（３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミドを黄色固体として得た（１．２５ｇ、９４％収率），ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３３２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ３．３０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．６（ｍ，３Ｈ），７．９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ）。
工程ｃ）Ｎ−｛３−［［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］（オキソ）アセチル］フェニル｝−２−メトキシ−アセトアミド
Ｎ−（３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミド（０．６８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、アセトン、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３（０．１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、およびＭｇＳＯ４（０．３７ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＫＭｎＯ４（０．３２ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて４時間撹拌し、濾過した。濾液を水で希釈し、エチルエーテルで抽出した。有機抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出溶媒としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１）を用いるシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製して、Ｎ−｛３−［［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］（オキソ）アセチル］フェニル｝−２−メトキシアセトアミドを黄色油として得た（０．７３ｇ、９８％収率）、ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３６４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ３．３２（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ），７．５−７．６（ｍ，３Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．８１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ）。
工程ｄ）Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミド
実施例１、工程ｃと実質的に同じ方法を用い、Ｎ−｛３−［［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］（オキソ）アセチル］フェニル｝−２−メトキシアセトアミドを用いて、ヒダントイン生成物を得た。この生成物を、溶出溶媒としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ１０／１を用いるシリカゲル（ＩＳＣＯ）により精製して、Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミドを白色固体として得た（０．１５ｇ、７０％収率）、ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋４１９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ２．９３（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０８（ｍ，３Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ）。
工程ｅ）Ｎ−（３−｛（４Ｒ）−２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミド
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミドのラセミ混合物を、キラルクロマトグラフィー法（ｃｈｉｒａｌｃｅｌＡＤ、２×２５ｃｍ、移動相として７５％ヘキサン中２５％イソプロパノールおよびジエチルアミン）により分割して、２種のエナンチオマーを白色固体として得た：
［Ａ］Ｎ−（３−｛（４Ｒ）−２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミド、ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋４１９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ２．９３（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０８（ｍ，３Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ）；［α］２５＝＋１８（Ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）；および
［Ｂ］Ｎ−（３−｛（４Ｓ）−２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミド、ＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋４１９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ２．９３（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０８（ｍ，３Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ）；［α］２５＝−１６（Ｃ＝ＭｅＯＨ中１％）。
実施例１３
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（４，４，４−トリフルオロブチル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
工程ａ）３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
ＣＨ２Ｃｌ２中の３−ブロモベンゾイルクロライド（２０ｇ、９１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３３．６ｇ、３１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（９８ｍＬ、５５１ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に１時間にわたって滴下した。撹拌を室温にて３０分間続け、ついで、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水中に分散させ、エチルエーテルで抽出した。有機抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。この残渣を、溶出溶媒としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４／１）を用いるシリカゲル（ＩＳＣＯ）により精製して、３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを淡黄色固体として得た（２０ｇ、８９％収率）。ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋２４４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ，３．２１（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），７．３７−７．３９，（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６９（ｍ，１Ｈ）
工程ｂ）１−（３−ブロモ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン
ＴＨＦ中のトリフルオロメチルエタン−マグネシウムブロマイドの調製溶液（ＴＨＦ中でＭｇを１−ブロモ，２−トリフルオロメチルエタンと２時間還流することにより調製した；４．６ｇ＝２５．８２ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（３．５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液にゆっくりと加えた。撹拌を室温にて１時間続け、ＮＨ４Ｃｌの冷飽和溶液でクエンチし、１ＮのＨＣｌで酸性化し、エチルエーテルで抽出した。有機抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶出溶媒としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０／１）を用いるシリカゲル（ＩＳＣＯ）により精製して、１−（３−ブロモ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オンを無色油として得た（３．１ｇ、７７％収率）。ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−２７９、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ，２．５−２．６（ｍ，２Ｈ），３．３−３．４（ｍ，２Ｈ），７．５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８−７．８（ｍ，１Ｈ），７．９−８．０（ｍ，１Ｈ），８．１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）。
工程ｃ）１−ブロモ−３−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−ベンゼン
１−（３−ブロモ−フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン（３．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびジグリムの混合物を、ヒドラジンモノ水和物（５．５ｇ、１１０．３ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で２時間加熱し、ついで、粉末ＫＯＨ（３．１ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）で処理した。撹拌を１５０℃で６時間続けた。混合物を室温に冷却し、氷／水の混合物に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶出溶媒としてヘキサンを用いるシリカゲル（ＩＳＣＯ）により精製して、１−ブロモ−３−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−ベンゼンを無色油として得た（２．４ｇ、８８％収率）。
ｍ／ｅ（Ｍ）＋２６６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ，１．７−１．８（ｍ，２Ｈ），２．１−２．２（ｍ，２Ｈ），２．６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ）
工程ｄ）１−ジフルオロメトキシ−４−［３−（４，４，４−トリフルオロブチル）フェニルエチニル］ベンゼン
実施例１、工程ａと実質的に同じ方法を用い、１−ジフルオロメトキシ−４−［３−（４，４，４−トリフルオロブチル）フェニルエチニル］ベンゼンを無色油として得た（０．１９ｇ、３０％収率）。ｍ／ｅ（Ｍ）＋３５４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ−６）δｐｐｍ，１．７４−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．６２−２６６（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．５６−７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）
工程ｅ）１−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−［３−（４，４，４−トリフルオロブチル）フェニル］エタン−１，２−ジオン
アセトン中の１−ジフルオロメトキシ−４−［３−（４，４，４−トリフルオロブチル）フェニルエチニル］−ベンゼン（７．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｇＳＯ４（１．８３ｇ、１５．２５ｍｍｏｌ）、ついで、Ｈ２Ｏ中ＮａＨＣＯ３水溶液（０．３８ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）およびＫＭｎＯ４（２．４１ｇ、１５．２４ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を２０時間撹拌し、Ｈ２Ｏおよびエーテルで希釈し、ｓｏｌｋａ ｆｌｏｃのパッドで濾過した。濾液をエーテルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−［３−（４，４，４−トリフルオロブチル）フェニル］エタン−１，２−ジオンを黄色油として得た。ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−３８５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ，１．８−１．９（ｍ，２Ｈ），２．０−２．１（ｍ，２Ｈ），２．７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６（ｔ，Ｊ＝７２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２−７．２（ｍ，２Ｈ），７．４−７．５（ｍ，２Ｈ），７．７−７．８（ｍ，２Ｈ），８．０−８．０（ｍ，２Ｈ）
工程ｆ）２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（４，４，４−トリフルオロブチル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
実施例１、工程ｃと実質的に同じ方法を用い、標題化合物を白色固体として得た、０．１１ｇ（５５％収率）、ｍｐ７０℃；ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−４４０．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ，１．６４−１．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２１９（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５８（ｔ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），６．６１（ｂｓ，２Ｈ），６．９３＋７．３（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，２Ｈ）
実施例１４
５−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ペンタンニトリルの調製
Figure 2009509957
工程ａ）４−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−ブチロニトリル
ＤＭＦ中の粉末シアン化ナトリウム（１．２３ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ中の３−ブロモ−ベンズアルデヒドの溶液でゆっくりと処理し、３５℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、０．５Ｎの冷ＨＣｌ溶液に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。抽出物を合し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をエチルエーテルでトリチュレートし、濾過した。濾過ケークを乾燥して、４−（３−ブロモフェニル）−４−オキソ−ブチロニトリルを黄色固体として得た（４ｇ、５８％収率）。ｍ／ｅ（Ｍ）＋２３７．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ，２．７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）
工程ｂ）４−（３−ブロモフェニル）酪酸
標題化合物を、実施例３工程ｃと実質的に同じ方法で調製して、淡褐色油として得た（２．８５ｇ、９３％収率）。ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−２４１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ，１．７−１．８（ｍ，２Ｈ），２．２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２−７．２（ｍ，１Ｈ），７．３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４−７．４（ｍ，１Ｈ），７．４−７．４，（ｍ，１Ｈ），１２．１（ｓ，１Ｈ）
工程ｃ）４−（３−ブロモフェニル）ブタン−１−オール
ＴＨＦ中の４−（３−ブロモフェニル）酪酸（２．８５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液を、Ｂ２Ｈ６−ＴＨＦ溶液（３５ｍＬ）でゆっくりと処理し、室温にて１８時間撹拌し、氷／水に注ぎ、２．５ＮのＮａＯＨでｐＨ＝１１に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出溶媒としてヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４／４．５／０．５）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（３−ブロモフェニル）ブタン−１−オールを無色油として得た（１．９ｇ、７０％収率）。ｍ／ｅ（Ｍ）＋２２８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ，１．３−１．４（ｍ，２Ｈ）１．５−１．６（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．５９（ｍ，２Ｈ），３．３−３．３８（ｍ，２Ｈ），４．３（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．２−７．２（ｍ，１Ｈ），７．３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４−７．４（ｍ，１Ｈ），７．４−７．４（ｍ，１Ｈ）
工程ｄ）トルエン−４−スルホン酸４−（３−ブロモ−フェニル）ブチルエステル
ＴＨＦ中の４−（３−ブロモフェニル）ブタン−１−オール（１．０８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロライド（１．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液を、トリエチルアミン（１．８ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、室温にて４時間撹拌し、冷ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注ぎ、エーテルで抽出した。有機抽出物を合し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出溶媒として（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ９．５／０．５）を用いるシリカゲル（ＩＳＣＯ）により精製して、トルエン−４−スルホン酸４−（３−ブロモフェニル）−ブチルエステルを無色油として得た（２．４ｇ、７６％収率）。ｍ／ｅ（Ｍ＋ＮＨ４）＋４００．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ，１．４−１．６（ｍ，４Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．４−２．５（ｍ，２Ｈ），４．０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３−７．３（ｍ，１Ｈ），７．３−７．３（ｍ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４−７．５（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７−７．８（ｍ，２Ｈ）
工程ｅ）５−（３−ブロモフェニル）ペンタンニトリル
ＤＭＳＯ中のトルエン−４−スルホン酸４−（３−ブロモフェニル）ブチルエステル（２．３ｇ、６ｍｍｏｌ）および粉末シアン化ナトリウム（０．６５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃に加熱し、１．５時間撹拌し、ＮＭＲにより測定した。反応が完了したとき、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。この残渣を、溶出溶媒として（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ９．５／０．５）を用いるシリカゲル（ＩＳＣＯ）により精製して、５−（３−ブロモ−フェニル）ペンタンニトリルを無色油として得た（１．１２ｇ、７８％収率）。ｍ／ｅ（Ｍ）＋２３７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ，２．６３−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．６３（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，２Ｈ）
工程ｆ）５−［３−（４−ジフルオロメトキシフェニルエチニル）フェニル］ペンタンニトリル
実施例１工程ａと実質的に同じ方法を用い、５−［３−（４−ジフルオロメトキシフェニルエチニル）フェニル］ペンタンニトリルを淡褐色油として得た（０．５４ｇ、８８％収率）。ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３２６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ，１．５−１．６（ｍ，２Ｈ），１．６−１．７（ｍ，２Ｈ），２．５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３（ｄｄ，Ｊ＝７３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２−７．３（ｍ，２Ｈ），７．３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４−７．４（ｍ，１Ｈ），７．４−７．４（ｍ，１Ｈ）
工程ｇ）５−｛３−［２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−オキソ−アセチル］フェニル｝ペンタンニトリル
実施例１３工程ｅと実質的に同じ方法を用い、５−｛３−［２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−オキソ−アセチル］フェニル｝ペンタンニトリルを淡黄色油として得た（０．４６ｇ、７７％収率）。ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３５８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）δ１．２０ｐｐｍ，１．６−１．８（ｍ，２Ｈ），１．７−２．０（ｍ，２Ｈ），２．３−２．５（ｍ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６−２．９（ｍ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６（ｔ，Ｊ＝７２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，２Ｈ）７．４−７．６，（ｍ，２Ｈ）７．６−７．９，（ｍ，２Ｈ），７．９−８．２（ｍ，２Ｈ）
工程ｈ）５−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ペンタンニトリル
実施例１工程ｃと実質的に同じ方法を用い、標題生成物を白色固体として得た、０．２３ｇ（４３％収率）、ｍｐ６５℃；
ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋４１３１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ，１．４−１．６（ｍ，４Ｈ），２．４−２．５（ｍ，２Ｈ），２．５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），６．６（ｂｓ．，２Ｈ），７．１（ｔ，Ｊ＝７４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０−７．１（ｍ，３Ｈ），７．２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２−７．２，（ｍ，２Ｈ），７．４−７．５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１５
４−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ブタンニトリルの調製
Figure 2009509957
実施例１４と実質的に同じ方法を用い、３−（３−ブロモフェニル）プロパン酸を用いて、標題化合物を白色固体として得た、０．２３ｇ（４８％収率），ｍｐ７５
；ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３９９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ，１．７３−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），６．６（ｂｓ．，２Ｈ），７．０５−７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１３−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．４１−７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）
実施例１６
２−アミノ−５−［３−（１，４−ジフルオロブチル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
工程ａ）４−（３−ブロモフェニル）ブト−３−イン−１−オール
ＤＭＦ中の１０．０ｇｍ（３５．３ｍｍｏｌ）の３−ヨウド−ブロモベンゼンの溶液を、２．９５ｍＬ（８８ｍｍｏｌ）の４−ブチン−１−オール、０．２ｇｍ（１．０６ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）、１．２３ｇｍのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）、および４９ｍＬ（０．３５ｍｏｌ）のトリエチルアミンで処理し、室温にて１８時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた濃縮物を、５％〜３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンシリカゲルの勾配を用いるクロマトグラフィーにより精製して、４−（３−ブロモフェニル）ブト−３−イン−１−オールを橙色油として得た、７．３ｇｍ（９２％収率）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７９（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）
工程ｂ）１−ブロモ−３−（４−フルオロ−ブト−１−イニル）ベンゼン
０℃のＣＨ２Ｃｌ２中の１．５ｇｍ（６．６７ｍｍｏｌ）の４−（３−ブロモフェニル）ブト−３−イン−１−オールの溶液を、２．０ｍＬ（１５．３ｍｍｏｌ）のＤＡＳＴで処理し、０℃で１時間撹拌し、室温に１時間加温し、飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた濃縮物を、０％−２４％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−ブロモ−３−（４−フルオロ−ブト−１−イニル）ベンゼンを揮発性液として得た、０．９６ｇｍ（６４％収率）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８２（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６，１９．８Ｈｚ），４．５６（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６，４６．４Ｈｚ），７．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）
工程ｃ）１−（３−ブロモフェニル）−４−フルオロブタン−１−オン
０．２ｇｍ（０．８９ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−３−（４−フルオロブト−１−イニル）ベンゼン、２ｍＬのＭｅＯＨ、１ｍｇのメチル（トリフェニルホスフィン）金（Ｉ）、２５μＬの濃Ｈ２ＳＯ４および０．４４ｍＬのＨ２Ｏの混合物を、シールしたチューブに加え、アルゴンをフラッシュし、７２℃で２時間加熱し、冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、０％−２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−（３−ブロモフェニル）−４−フルオロブタン−１−オンを油として得た、０．０８６ｇｍ（４０％収率）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１３（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５３（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８，４７．１Ｈｚ），７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６６（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，７．８Ｈｚ），７．５５（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，７．８Ｈｚ），８．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）
工程ｄ）１−ブロモ−３−（１，４−ジフルオロ−ブチル）ベンゼン
ＴＨＦ中の０．３ｇｍ（１．２２ｍｍｏｌ）の１−（３−ブロモ−フェニル）−４−フルオロブタン−１−オンの溶液を、０℃で、０．０５５ｇｍ（１．４７ｍｍｏｌ）の固体ＮａＢＨ４で処理し、０℃で０．５時間撹拌し、室温に加温し、１８時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡＣに注いだ。層を分離させた。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１−（３−ブロモフェニル）−４−フルオロブタン−１−オールを油として得た、０．２９ｇｍ（９６％収率）。この油をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃に冷却し、０．２３ｍＬ（１．７５ｍｍｏｌ）のＤＡＳＴで処理し、０℃で０．５時間撹拌し、室温に加温し、室温にて１８時間撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃに注いだ。層を分離させた。有機相を水およびブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、注意深く減圧下で濃縮した。濃縮物をさらに精製することなく工程ｅに用いた。
工程ｅ）１−（３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝フェニル）−１，４−ジフルオロブタン
ジオキサン中の１３ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）のビス（ベンゾニトリル）ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）の脱気した溶液に、ヘキサン中の０．１４５ｇｍ（０．０７２ｍｍｏｌ）の１０％（ｗｔ／ｗｔ）トリ−ｔ−ブチルホスフィンを加えた。反応混合物を１５分間室温にて撹拌し、４．３ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）で、ついで、０．２１ｍＬのジイソプロピルアミンで処理し、１０分間撹拌し、２ｍＬのジオキサン中に溶解した０．２８ｇｍ（１．１４ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−３−（１，４−ジフルオロ−ブチル）ベンゼンおよび０．２５ｇｍ（１．４８ｍｍｏｌ）の１−ジフルオロメトキシ−４−エチニル−ベンゼンで処理した。反応混合物を３５℃に０．５時間加熱し、室温に冷却し、室温にて３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃに注いだ。有機相を分離させ、連続して、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、０％−２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−（３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝フェニル）−１，４−ジフルオロブタンを油として得た、０．３１４ｇｍ（８２％収率）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７７−２．０７（ｍ，４Ｈ），４．５１（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．４，４７．６Ｈｚ），６．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７３．５Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２２−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，３Ｈ）
工程ｆ）２−アミノ−５−［３−（１，４−ジフルオロブチル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
実施例１３工程ｅおよび実施例１工程ｃと実質的に同じ方法を用い、１−（３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝フェニル）−１，４−ジフルオロブタンを出発物質として用いて、標題化合物を泡沫性固体として得た、ｍｐ５４−５７℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ：１．６１−１．９１（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），４．３４−４．５０（ｍ，２Ｈ），５．４３−５．５８（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７４．２Ｈｚ），７．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２４．２（［Ｍ＋Ｈ］）＋およびＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２２．２（［Ｍ−Ｈ］）−。
実施例１７
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロブト−３−エン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
工程ａ）１−ブロモ−３−ブト−３−エニルベンゼン
ＴＨＦ中の１．３４ｇｍ（３．７７ｍｍｏｌ）のメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドの溶液を、０℃で、ヘキサン（３．７７ｍｍｏｌ）中２．３ｍＬの１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉを滴下して処理し、０℃で０．２５時間撹拌し、−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中の３−（３−ブロモフェニル）プロピオンアルデヒド（０．７ｇｍ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、−７８℃で１時間撹拌し、室温に加温し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。この濃縮物を、０．５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン〜２．０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、１−ブロモ−３−ブト−３−エニルベンゼンを油として得た、０．３５ｇｍ（５０％収率）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３３（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．９８（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ）。
工程ｂ）１−ブロモ−３−（３−フルオロ−４−ヨウド−ブチル）−ベンゼン
ＣＨ２Ｃｌ２中の０．２４５ｇｍ（１．１６ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−３−ブト−３−エニルベンゼンを、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２中の０．３９ｇｍ（１．７４ｍｍｏｌ）のＮ−ヨウドスクシニミドおよび１．０５ｇｍ（１．７４ｍｍｏｌ）の５０％ｗｔ／ｗｔテトラブチルアンモニウムジヒドロゲントリフルオライドで処理し、０℃で２時間撹拌し、室温に１時間にわたって撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２に注いだ。得られた有機相を水およびブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、ヘキサン−７．０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、１−ブロモ−３−（３−フルオロ−４−ヨウド−ブチル）−ベンゼンを油として得た、０．４０ｇｍ（５０％収率）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０３（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４，１９．１Ｈｚ），４．４７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ）。
工程ｃ）１−ブロモ−３−（３−フルオロブト−３−エニル）ベンゼン
ＣＨ２Ｃｌ２中の０．４０５ｇｍ（１．１ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−３−（３−フルオロ−４−ヨウドブチル）−ベンゼンの溶液を、０．８２ｍＬ（５．５ｍｍｏｌ）のＤＢＵで室温にて処理し、室温にて２４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃに注いだ。得られた有機相を水およびブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、ヘキサン−７．０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、１−ブロモ−３−（３−フルオロブト−３−エニル）ベンゼンを油として得た、０．２０ｇｍ（８０％収率）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４５（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，５０．１Ｈｚ），４．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，７．３Ｈｚ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ）。
工程ｄ）２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロブト−３−エン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
実施例１工程ａ、ｂおよびｃと実質的に同じ方法を用い、１−ブロモ−３−（３−フルオロブト−３−エニル）ベンゼンを出発物質として用いて、標題生成物を黄褐色泡沫性固体として得た、ｍｐ５８−６０℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ：２．３９（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，５２．０Ｈｚ），４．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９，１８．２Ｈｚ），７．０５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７４．２Ｈｚ），７．０８（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４．１（［Ｍ＋Ｈ］）＋およびＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０２．１（［Ｍ−Ｈ］）−。
実施例１８
２−アミノ−５−［３−（４，４−ジフルオロブト−３−エン−１−イル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
工程ａ）３−［３−（４−ジフルオロメトキシフェニルエチニル）フェニル］プロピオンアルデヒド
実施例１６工程ｅと実質的に同じ方法を用い、１−ブロモ−３−（１，４−ジフルオロ−ブチル）ベンゼンの代わりに３−（３−ブロモフェニル）プロピオンアルデヒドを用いて、３−［３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニルエチニル）フェニル］プロピオンアルデヒドを油として４２％の収率で得た。この油をさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程ｂ）１−（３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝フェニル）−４，４−ジフルオロブト−３−エン
ＴＨＦ中の０．１２２ｍＬ（０．８６ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミンの溶液を、−７８℃で、ヘキサン中０．５４ｍＬ（０．５４ｍｍｏｌ）の１．６Ｍのｎ−ＢｕＬＩで処理し、−７８℃で０．５時間撹拌し、ＴＨＦ中の０．２２ｇｍ（０．８６ｍｍｏｌ）のジフルオロメチルジ−フェニルホスフィンオキシドの溶液を滴下し、−７８℃で４５分間撹拌し、ＴＨＦ中３−［３−（４−ジフルオロメトキシフェニルエチニル）フェニル］プロピオンアルデヒド０．１７ｇｍ（０．５８ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、−７８℃で４時間撹拌し、室温に加温し、室温にて１８時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機相を水およびブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。この濃縮物を、ヘキサン〜１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、１−（３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝−フェニル）−４，４−ジフルオロブト−３−エンを油として得た、０．０９ｇｍ（５２％収率）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２９（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１３（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７３．６Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．１，２．６，８．３Ｈｚ）。
工程ｃ）２−アミノ−５−［３−（４，４−ジフルオロブト−３−エン−１−イル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
実施例１工程ｂおよびｃと実質的に同じ方法を用いて、１−（３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝フェニル）−４，４−ジフルオロブト−３−エンを出発物質として用いて、標題化合物を淡黄色固体として得た、ｍｐ５９−６２
；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ：２．１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４９（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７４．２Ｈｚ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２２．１（［Ｍ＋Ｈ］）＋およびＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２０．１（［Ｍ−Ｈ］）−。
実施例１９
２−アミノ−５−［３−（４，４−ジフルオロブチル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
工程ａ）１−ブロモ−３−（４，４−ジフルオロブチル）ベンゼン
ペンタン中の４−（３−ブロモフェニル）ブチルアルデヒド（０．６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ペンタン中三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（０．３８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液処理し、室温にて１時間撹拌し、水に注ぎ、エーテルで抽出した。抽出物を合し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、１−ブロモ−３−（４，４−ジフルオロブチル）−ベンゼンを無色油として得た、０．３６ｇ（５４％収率）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７（ｍ，４Ｈ）；２．６（ｔ，２Ｈ）；６．６（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．２（ｍ，２Ｈ）；７．３８（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル［（＋）ＥＳＩ］ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ−Ｈ］＋。
工程ｂ）２−アミノ−５−［３−（４，４−ジフルオロブチル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
実施例１８、工程ａおよびｃと実質的に同じ方法を用い、１−ブロモ−３−（４，４−ジフルオロブチル）−ベンゼンおよび１−ジフルオロメトキシ−４−エチニルベンゼンをラセミ体として用いて、標題化合物を白色固体として得た、０．１７ｇ（４２％収率）、ｍｐ５４−５７ｏＣ；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６（ｍ，２Ｈ）；１．８（ｍ，２Ｈ）；２．５（ｔ，２Ｈ）；２．９５（ｓ，３Ｈ）；６．０（ｔｘｄ，１Ｈ）；６．６（ｂ，２Ｈ）；７．１（ｍ，４Ｈ）；７．４（ｄ，２Ｈ）．ＭＳ［（＋）ＥＳＩ］ｍ／ｚ４２４［Ｍ−Ｈ］＋。
実施例２０
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−ヒドロキシブト−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
 ヨウ化銅（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および無水ジオキサンの混合物を、アルゴン雰囲気下で３分間撹拌し、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（ヘキサン中１０％（２４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、５分間撹拌し、ジイソプロピルアミン（０．３３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、ついで、ジオキサン中２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（０．８２ｇ、２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−２−プロピン（０．４７ｍＬ、０．００６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３５℃に３０分間加熱し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、最初に酢酸エチル、ついで５％メタノール／酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た、０．３９ｇ（４８％収率）、ｍｐ９０−９３ｏＣ；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５（（２Ｈ，ＤＭＳＯ下ピーク）；２．９５（ｓ，３Ｈ）；３．５（ｑ，２Ｈ）；４．８（ｔ，１Ｈ）；６．６（ｂ，２Ｈ）；７．１（ｄ，２Ｈ）；７．１５（ｔ，２Ｆ）；７．２（ｍ，２Ｈ）；７．３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ［（＋）ＥＳＩ］ｍ／ｚ＝４００．２［Ｍ−Ｈ］＋。
実施例２１
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−ヒドロキシブチル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
 エタノール中２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−ヒドロキシブト−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（０．２６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液および５％炭素担持パラジウム（２６ｍｇ）の混合物をＰａａｒ水素化器に、４０ｐｓｉ水素で８時間置いた。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、５％メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物を白色固体として得た、０．１６ｇ（６１％収率）、ｍｐ６３−６６ｏＣ；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４（（２Ｈ，２Ｈ）；１．５（ｍ，１Ｈ）；２．５（２Ｈ，ｕｎｄｅｒＤＭＳＯｐｅａｋ）２．９５（ｓ，３Ｈ）；３．３（ｑ，２Ｈ）；４．３（ｔ，１Ｈ）；６．６（ｂ，２Ｈ）；７．１（ｍ，３Ｈ）；７．１５（ｔ，２Ｆ）；７．２（ｍ，３Ｈ）；７．４（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ［（＋）ＥＳＩ］ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ−Ｈ］＋。
実施例２２
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
 ピロリジン中の２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（０．６５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、３−メトキシ−プロピン（０．２７ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）、ついで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃に４時間加熱し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチルでのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物を褐色ワックスとして得（０．４ｇ（６３％収率））、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。
実施例２３
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｚ）−３−メトキシプロプ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
 エタノール（１．５ｍＬ）中の２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液、キノリン（１滴）およびリンダー触媒（２４ｍｇ、１０％ｍｏｌ）を混合し、水素を充填したバルーン下に置き、１６時間撹拌し、セライトにより濾過した。濾液ｗａｓ減圧下で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチルで溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た、０．０５ｇ（５０％収率）、ｍｐ４１−４４ｏＣ；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９５（ｓ，３Ｈ）；３．２（ｓ，３Ｈ）；４．０（ｄ，２Ｈ）；５．７（ｑ，１Ｈ）６．５（ｄ，１Ｈ）；６．６（ｂ，２Ｈ）；７．１（ｍ，３Ｈ）；７．３（ｍ，４Ｈ）；７．４（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ［（＋）ＥＳＩ］ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ−Ｈ］＋。
実施例２４
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−メトキシプロピル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
 ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のエタノール性溶液および１０％炭素担持パラジウム（１０ｍｇ）を、水素充填バルーン下に１６時間置き、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して乾燥した。得られた残渣を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物を白色固体として得た、０．０４ｇ（４０％収率）、ｍｐ４８−５０ｏＣ；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｓ，３Ｈ）；３．２（ｓ，３Ｈ）；３．３（ｔ，２Ｈ）；６．６（ｂ，２Ｈ）；７．１（ｍ，３Ｈ）；７．２（ｍ，４Ｈ）；７．４（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ［（＋）ＥＳＩ］ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ−Ｈ］＋
実施例２５
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（５−フルオロペンチル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
工程ａ）５−（３−ブロモフェニル）ペンタン−１−オール
５−（３−ブロモ−フェニル）−ペント−４−イン−１−オール（実施例３、工程ａ）（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のエタノール性溶液および酸化プラチナ（２４ｍｇ、１０％ｍｏｌ）の混合物を、ｐａｒｒ振盪器に、４０ｐｓｉ水素雰囲気下で４時間置いた。反応混合物をセライトにより濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、最初に１０：１ヘキサン／酢酸エチル、ついで、２：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（３−ブロモフェニル）ペンタン−１−オールを無色油として得た、０．７５ｇ（７４％収率）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２（ｍ，２Ｈ）；１．３（ｍ，２Ｈ）；１．５（ｍ，２Ｈ）；３．３（ｑ，２Ｈ）；４．３（ｔ，１Ｈ）；７．２（ｍ，２Ｈ）；７．４（ｍ，２Ｈ）ＭＳ［（＋）ＥＳＩ］ｍ／ｚ＝２４３［Ｍ−Ｈ］＋。
工程ｂ）１−ブロモ−３−（５−フルオロペンチル）ベンゼン
塩化メチレン中の５−（３−ブロモフェニル）ペンタン−１−オール（０．６３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で、塩化メチレン中のジエチルアミノ硫黄トリフルオライド（ＤＡＳＴ）（０．７ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温に加温し、０．５時間室温にて撹拌し、水に注ぎ、エーテルで抽出した。抽出物を合し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、４０：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−ブロモ−３−（５−フルオロペンチル）ベンゼンを淡黄色油として得た、０．４ｇ（６３％収率）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３（ｍ，２Ｈ）；１．６（ｍ，４Ｈ）；２．５（ｔ，２Ｈ）；４．４（ｄｘｔ，２Ｈ）；７．２（ｍ，２Ｈ）；７．４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ［（＋）ＥＳＩ］ｍ／ｚ＝２４５［Ｍ−Ｈ］＋。
工程ｃ）２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（５−フルオロペンチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
実施例１８、工程ａおよびｃと実質的に同じ方法を用い、１−ブロモ−３−（５−フルオロペンチル）ベンゼンおよび１−ジフルオロメトキシ−４−エチニルベンゼンをラセミ体として用いて、標題化合物を白色固体として得た（０．０４ｇ（１８％収率））；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３（ｍ，２Ｈ）；１．６（ｍ，４Ｈ）；２．６（ｔ，２Ｈ）；２．９５（ｓ，３Ｈ）；４．４（ｄｘｔ，２Ｈ）；６．６（ｂ，２Ｈ）；７．０（ｍ，３Ｈ）；７．２（ｍ，４Ｈ）；７．４（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ［（＋）ＥＳＩ］ｍ／ｚ４２０［Ｍ−Ｈ］＋。
実施例２６
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−フルオロブチル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
 実施例２５と実質的に同じ方法を用い、１−ブロモ−３−（４−フルオロブチル）ベンゼンを用いて、標題化合物を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６（ｍ，４Ｈ）；２．５（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｓ，３Ｈ）；４．４（ｄｘｔ，２Ｈ）；６．６（ｂ，２Ｈ）；７．０（ｍ，３Ｈ）；７．２（ｍ，４Ｈ）；７．４（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ［（＋）ＥＳＩ］ｍ／ｚ＝４０６［Ｍ−Ｈ］＋。
実施例２７
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（６−フルオロヘキシル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
 実施例２５と実質的に同じ方法を用い、１−ブロモ−３−（６−フルオロヘキシル）ベンゼンを用いて、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３（ｍ，４Ｈ）；１．６（ｍ，４Ｈ）；２．５（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｓ，３Ｈ）；４．４（ｄｘｔ，２Ｈ）；６．６（ｂ，２Ｈ）；７．０（ｍ，３Ｈ）；７．２（ｍ，４Ｈ）；７．４（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ［（＋）ＥＳＩ］ｍ／ｚ４３４［Ｍ−Ｈ］＋
実施例２８
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（６−フルオロヘキシル）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
工程ａ）１−ブロモ−３−（４−メトキシブチル）ベンゼン
水素化ナトリウム［油中６０％］（１３０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦの混合物を−５℃に冷却し、シリンジを介して１分間にわたり、ＴＨＦ中の４−（３−ｒｏｍｏフェニル）ブタン−１−オール（０．７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、室温に加温し、室温にて０．５時間撹拌し、ヨウ化メチル（４．６ｇ、３５ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウムに注ぎ、エーテルで抽出した。抽出物を合し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、４０：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−ブロモ−３−（４−メトキシブチル）ベンゼンを無色油として得た、０．３８ｇ（５１％収率）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４（ｍ，２Ｈ）；１．５（ｍ，２Ｈ）；２．５（ｔ，２Ｈ）；３．２（ｓ，３Ｈ）；３．３（ｔ，２Ｈ）；７．２（ｍ，２Ｈ）；７．４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ［（＋）ＥＳＩ］ｍ／ｚ＝２４４［Ｍ−Ｈ］＋。
工程ｂ）２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−メトキシブチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
実施例１８、工程ａおよびｃと実質的に同じ方法を用い、１−ブロモ−３−（４−メトキシブチル）ベンゼンおよび１−ジフルオロメトキシ−４−エチニルベンゼンをラセミ体として用いて、標題化合物を白色固体として得た，ｍｐ３６−３９ｏＣ；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４（ｍ，４Ｈ）；２．５（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｓ，３Ｈ）；３．２（ｓ，３Ｈ）；３．３（ｔ，２Ｈ）；６．６（ｂ，２Ｈ）；７．０（ｍ，３Ｈ）；７．２（ｍ，４Ｈ）；７．４（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ［（＋）ＥＳＩ］ｍ／ｚ４１８［Ｍ−Ｈ］＋。
実施例２９
３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−Ｎ−プロピルベンズアミドの調製
Figure 2009509957
工程ａ）３−ブロモ−Ｎ−プロピル−ベンズアミド
塩化メチレン中のＮ−プロピルアミン（０．３３ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８３ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）の混合物を、−５℃に冷却し、３−ブロモベンゾイルクロライド（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温に加温し、室温にて１時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。抽出物を合し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、２：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−Ｎ−プロピル−ベンズアミドを白色固体として得た、０．７４ｇ（６７％収率）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８（ｔ，３Ｈ）；１．５（ｍ，２Ｈ）；３．２（ｔ，２Ｈ）；７．４（ｔ，１Ｈ）；７．６（ｄ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ）；７．９（ｓ，１Ｈ）；８．５（ｂ，１Ｈ）；ＭＳ［（＋）ＥＳＩ］ｍ／ｚ２４２［Ｍ−Ｈ］＋。
工程ｂ）３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−Ｎ−プロピルベンズアミド
実施例１８、工程ａおよびｃと実質的に同じ方法を用い、３−ブロモ−Ｎ−プロピル−ベンズアミドおよび１−ジフルオロメトキシ−４−エチニル−ベンゼンをラセミ体として用いて、標題化合物を白色固体として得た、ｍｐ９３−９６℃１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８（ｔ，３Ｈ）；１．４（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｓ，３Ｈ）；３．２（ｔ，２Ｈ）；６．７（ｂ，２Ｈ）；７．１（ｄ，２Ｈ）；７．３（ｍ，１Ｈ）；７．４（ｄ，２Ｈ）；７．５（ｄ，１Ｈ）；７．６（ｄ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ）；８．４（ｂ，１Ｈ）；ＭＳ［（＋）ＥＳＩ］ｍ／ｚ４１７［Ｍ−Ｈ］＋。
実施例３０
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（２−フルオロエトキシ）−メチル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
工程ａ）１−ブロモ−３−（２−フルオロエトキシメチル）ベンゼン
水素化ナトリウム［油中６０％］（３４３、ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦの混合物を、−５℃で、シリンジを用いて、ＴＨＦ中の２−フルオロエタノールの溶液で１分にわたって処理し、２分間撹拌し、室温に加温し、１５分間撹拌した。室温にて、３−ブロモベンジルブロマイド（２．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウムに注ぎ、エーテルで抽出した。抽出物を合し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、２０：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−ブロモ−３−（２−フルオロエトキシメチル）ベンゼンを黄色油として得た、１ｇ（５８％収率）、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６（ｄｘｔ，２Ｈ）；４．５（ｄｘｔ，２Ｈ）；４．４（ｓ，２Ｈ）；７．３（ｍ，２Ｈ）；７．５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ［（＋）ＥＳＩ］ｍ／ｚ２１９［Ｍ−Ｈ］＋。
工程ｂ）２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（２−フルオロエトキシ）メチル］−フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
実施例１８、工程ａおよびｃと実質的に同じ方法を用い、１−ブロモ−３−（２−フルオロエトキシメチル）ベンゼンおよび１−ジフルオロメトキシ−４−エチニルベンゼンをラセミ体として用いて、標題化合物を白色固体として得た、ｍｐ４０−４３ｏＣ；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９５（ｓ，３Ｈ）；３．６（ｄｘｔ，２Ｈ）；４．４（ｍ，３Ｈ）；４．６（ｔ，１Ｈ）；６．７（ｂ，２Ｈ）；７．１（ｄ，２Ｈ）；７．２（ｍ，１Ｈ）；７．３（ｍ，１Ｈ）；７．４（ｍ，１Ｈ）；７．５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ［（＋）ＥＳＩ］ｍ／ｚ４０８［Ｍ−Ｈ］＋。
実施例３１〜３９
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（アルコキシメチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
 実施例３０と実質的に同じ方法を用い、工程ａにおいて所望のアルコールを用いて、表Ｉに示される化合物を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。
Figure 2009509957
実施例４０
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−６−メトキシ−ヘキシ−１−エン−１−イル］−フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
工程ａ）（Ｅ）−６−メトキシ−ヘキシ−１−エニルボロン酸
メチルヘキシニルエーテル（７．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中０．５Ｍの９−ＢＢＮ（１．８ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）およびカテコールボレート（１．２１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を、加圧チューブ中１００℃で１６時間加熱し、ｐＨ７のリン酸緩衝液でクエンチし、２時間撹拌し、エーテルで抽出した。合した抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）−６−メトキシ−ヘキシ−１−エニルボロン酸を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。（１Ｈ−ＮＭＲ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）：６．５２（ｄｔ，１Ｈ）；５．４４（ｄｔ，１Ｈ）；３．４０（ｔ，２Ｈ）；３．３５（ｓ，３Ｈ）；２．２１（ｄｄｔ，２Ｈ）；１．６８−１．４５（ｍ，４Ｈ）
工程ｂ）２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−６−メトキシ−ヘキシ−１−エン−１−イル］−フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
１ｍｌの２ＭのＫ２ＣＯ３および２．５ｍｌのＤＭＥ中の２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（２００ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−６−メトキシ−ヘキシ−１−エニルボロン酸（０．５３７ｍｍｏｌ）の脱気した溶液を、Ｐｄ（ＣＨ３ＣＮ）２Ｃｌ２（２０ｍｇ、５％）で処理し、混合物を９５℃、窒素雰囲気下で１６時間撹拌し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカートリッジで精製し、ついで、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得（１２１ｍｇ（５６％収率））ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。
（１Ｈ−ＮＭＲ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４９（ｄ，２Ｈ）；７．４２（ｓｂｒ，１Ｈ）；７．２７（ｍ，５Ｈ）；７．０６（ｄ，２Ｈ）；６．４９（ｄｄ，１Ｈ）；６．３６（ｄ，１Ｈ）；６．２０（ｄｔ，１Ｈ）；３．４１（ｔ，２Ｈ）；３．３５（ｓ，３Ｈ）；３．１２（ｓ，３Ｈ）；２．２２（ｄｔ，２Ｈ）；１．６９−１．４７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４４４．４
実施例４１
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−５−ヒドロキシ−ペント−１−エン−１−イル］−フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
工程ａ）ｔ−ブチルペント−４−イニルオキシジフェニルシラン
ＣＨ２Ｃｌ２中のペンチノール（８．０ｇ、９５ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド（２８ｇ、１１４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１４ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を、室温にて１６時間撹拌し、１ＭのＫ２ＣＯ３で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカパッドで濾過することにより精製して、３０ｇのｔ−ブチルペント−４−イニルオキシジフェニルシラン（収率：９８％）を得た。
工程ｂ）２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−５−ヒドロキシ−ペント−１−エン−１−イル］−フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
実施例４０と実質的に同じ方法を用い、ｔ−ブチルペント−４−イニルオキシジフェニルシランを用いて、標題化合物のシリルエーテルを得た。ＴＨＦ中のシリルエーテル（６３５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ中の１ＭのＴＢＡＦ（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間撹拌し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカカートリッジ、分取ＨＰＬＣおよびＳＣＸカートリッジ（残ったすべてのＴＢＡＦを除去するため）により精製して、標題生成物を白色固体として得（５９ｍｇ（１５％収率））、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。（１Ｈ−ＮＭＲ３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．４７（ｄ，２Ｈ）；７．３４−７．１４（ｍ，４Ｈ）；７．１６（ｔ，１Ｈ）；７．１１（ｄ，２Ｈ）；６．６８（ｓｂｒ，２Ｈ）；６．３５（ｄ，１Ｈ）；６．１９（ｄｔ，１Ｈ）；４．４０（ｔ，１Ｈ）；３．４２（ｄｔ，２Ｈ）；２．９８（ｓ，３Ｈ）；２．１９（ｍ，２Ｈ）；１．５７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４１６．１。
実施例４２〜４９
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−アルケニルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン化合物の調製
Figure 2009509957
 実施例４０および４１と実質的に同じ方法を用い、工程ａの望ましいアルキンを用いて、表ＩＩに示される化合物を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。
Figure 2009509957
実施例５０
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［２−（メトキシメチル）−シクロプロピル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
 乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中のジエチル亜鉛（４．９２ｍｌ、４．９２ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を、０℃で、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中のＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．５６ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の溶液で、２０分間ゆっくりと処理し、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中のＣＨ２Ｉ２（０．６６ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理し、２０分間撹拌し、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−３−メトキシプロプ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（１９７ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、室温に戻し、２時間室温にて撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＳＣＸカートリッジ、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を白色固体として得（３２ｍｇ（１６％収率））、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。（１Ｈ−ＮＭＲ３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．４６（ｄ，２Ｈ）；７．２４−７．１３（ｍ，３Ｈ）；７．１６（ｔ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，２Ｈ）；６．８８（ｍ，１Ｈ）；６．６４（ｓｂｒ，２Ｈ）；３．４４−３．３４（ｍ，２Ｈ）；３．２４（ｍ，１Ｈ）；３．２３（ｓ，３Ｈ）；２．９７（ｓ，３Ｈ）；１．７６（ｍ，１Ｈ）；０．９０−０．７６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４１６．１
実施例５１
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［２−（２−メトキシエチル）−シクロプロピル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
 実施例５０と実質的に同じ方法を用い、２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−４−メトキシブト−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンを出発物質として用いて、標題生成物を白色固体として得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ６）δ７．４６（ｄ，２Ｈ）；７．２２−７．１３（ｍ，３Ｈ）；７．１６（ｄｄ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，２Ｈ）；６．８７（ｄｂｒ，１Ｈ）；６．６４（ｓｂｒ，２Ｈ）；３．３８（ｔ，２Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；２．９８（ｓ，３Ｈ）；１．６８−１．４５（ｍ，３Ｈ）；０．９７（ｍ，１Ｈ）；０．７６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４３０．１
実施例５２
５−（３−アセチルフェニル）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
 ＤＭＦ／水（８ｍｌ／０．８ｍｌ）中の２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（１．５０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）（０．３７７ｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．６０６ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルビニルエーテル（１．４７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間１２０℃でマイクロ波オーブン中で加熱し、室温に冷却し、１５ｍｌの５％ＨＣｌで処理し、室温にて１時間撹拌し、水で希釈し、Ｋ２ＣＯ３水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、ＳＣＸカートリッジにより精製して、標題化合物を得（１．２０ｇ（８８％収率））、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ８．１１（ｔ，１Ｈ），７．８７（ｄｔ，１Ｈ），７．７２−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），６．４９（ｔ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３７４．１
実施例５３
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−ヒドロキシヘキシ−４−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
工程ａ）２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（１）
ピロリジン中の２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（２．４ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−１−プロピン（３．２７ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６７０ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で１６時間加熱し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を、シリカカートリッジのクロマトグラフィーにより精製して、２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンを得（１ｇ（４５％収率））、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。
工程ｂ）２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（２）
１（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のエタノール性溶液およびＰｔＯ２（５０ｍｇ、１０％）の混合物を、Ｐａｒｒ水素化器にて１５ｐｓｉで４時間水素化し、セライトにより濾過した。濾液を減圧下で濃縮して乾燥し、２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンを得（８３０ｍｇ）、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。
工程ｃ）化合物３
ＴＨＦ中の２（４８０ｍｇ）の溶液を、窒素雰囲気下で、ＤＭＡＰ（１５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（９３８ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を１０ｍｌのＭｅＯＨおよび３０％ＮａＯＨ水溶液（４００μｌ、３ｅｑ）中に溶解し、１６時間室温にて撹拌し、ブラインで洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン化合物、２６５ｍｇ（収率：４４％）を得た。この化合物（２６５ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、デス−マーティンペルヨウダイド（２７６ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、シリカカートリッジにより精製して、化合物を得（３、１７０ｍｇ（収率：６４％））、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。
工程ｄ）２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−ヒドロキシヘキシ−４−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
乾燥ＴＨＦ中の３（８０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下−７０℃で、グリニヤール試薬４（６５６μｌ、０．３２８ｍｍｏｌ）で処理し、室温にし、室温にて２時間撹拌し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣（５０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２中に分散させ、トリフルオロ酢酸（２１５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌し、Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題生成物を得（１５ｍｇ）、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。１Ｈ ＮＭＲ（１ＨＤＭＳＯ）：７．４４（ｄ，２Ｈ）；７．２９−７．０７（ｍ，６Ｈ）；７．１９（ｄｄ，１Ｈ）；５．２０（ｄ，１Ｈ）；４．１３（ｍ，１Ｈ）；３．０３（ｓ，３Ｈ）；２．６２（ｍ，２Ｈ）；１．７９（ｄ，３Ｈ）；１．７４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４２８．１
実施例５４
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロプ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
 乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（３００ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下−４０℃で、ＤＡＳＴ（２５２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、−４０℃で１時間撹拌し、室温に加温し、室温にて１６時間撹拌し、水で希釈し、３０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題生成物を得（２３ｍｇ（８％収率））、ＬＣ−ＭＳ 純度：９８％）、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，３Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．４７（ｔ，１Ｈ），５．１４（ｄ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３８８．１
実施例５５〜５７
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−置換）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン化合物の調製
Figure 2009509957
 実施例１４、工程ｆ、ｇおよびｈと実質的に同じ方法を用い、望ましいハロベンゼンを用いて、表ＩＩＩに示す化合物を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。
Figure 2009509957
実施例５８
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３ヒドロキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
工程ａ）３−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）フェノール
脱気したジメチルホルムアミド中の４−（ジフルオロメトキシ）フェニルヨウダイド（４．７０ｇ）の溶液を、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２４４ｍｇ）およびヨウ化銅（ＩＩ）（６６ｍｇ）、ついで、トリエチルアミン（７．５２ｍＬ）で処理し、窒素雰囲気下で５分間撹拌し、３−ヒドロキシフェニルアセチレン（２．４６７ｇ）で処理し、窒素雰囲気下で１６時間撹拌し、酢酸エチル中に注ぎ、０．０５ＮのＨＣｌおよび水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、３−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）フェノールを黄褐色固体として得た、５．４０ｇ；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），および６．７７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳｎｅｇ）ｍ／ｚ２６０。
工程ｂ）１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）エタン−１，２−ジオン
３−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）フェノール（５．０ｇ）およびジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（０．５０ｇ）およびジメチルスルホキシドの混合物を、１４０℃で４時間加熱し、室温に冷却し、水に注ぎ、１０分間撹拌し、クロロホルムで抽出した。合した抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて油を得た。油を、勾配溶出（１０％酢酸エチル／ヘキサン−２０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）エタン−１，２−ジオンを淡黄色ワックス状固体として得た、２．７５ｇ；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），および７．１２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳｎｅｇ）ｍ／ｚ２９２。
工程ｃ）２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
エタノール中の１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）エタン−１，２−ジオン（２．７５ｇ）、Ｎ−メチルグアニジン塩酸塩（１．２３７ｇ）および炭酸ナトリウム（２．２０ｇ）の混合物を、８５℃で８時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、水およびクロロホルム間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、淡褐色油として得た。油を、勾配溶出（１００％クロロホルム−１５％メタノール／クロロホルム）を用いて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、標題化合物を白色泡沫状ガラスとして得た、２．２０ｇ；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２４（ｂｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｂｓ，２Ｈ），および６．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）ｍ／ｚ３４８。
実施例５９
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロポキシ−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
 乾燥ＤＭＦ中の２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（１９７ｍｇ）、１−ヨウド−３−フルオロプロパン（１２７ｍｇ）および炭酸セシウム（２４０ｍｇ）の混合物を、室温で、窒素雰囲気下で１６時間撹拌し、クロロホルムで希釈し、５分間撹拌し、グラスファイバー３．１μｍシリンジフィルターにより濾過した。濾液を蒸発させ、得られた残渣をＨＰＬＣにより精製し（ＣＮ固定相分離カラム、勾配溶出（８０％Ａ／２０％Ｂ−２０％Ａ／８０％Ｂ，Ａ＝ヘキサン；Ｂ＝（２０％メタノール／８０％ジクロロメタン）、透明油を得た。油を、暖酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、標題化合物を白色結晶として得た、ｍｐ１６１−１６２℃；ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。ＭＳ（ＡＰＰＩ）ｍ／ｚ４０８。
実施例６０
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
 実施例１７、工程ｄと実質的に同じ方法を用い、５−ブロモ−２−フルオロフェノールを出発物質として用いて、標題化合物を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７（ｂｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｂｓ，２Ｈ），および２．９３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳｐｏｓ）ｍ／ｚ３６５。
実施例６１〜７８
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（アルコキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン化合物の調製
Figure 2009509957
 実施例５９と実質的に同じ方法を用い、所望のハロゲン化アルキルおよび適当な２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（ヒドロキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン基質を用いて、表ＩＶに示す化合物を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。
Figure 2009509957
実施例７９
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａ）および（５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ｂ）の調製
Figure 2009509957
 ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣ（ｃｈｉｒａｌｃｅｌＡＤ、５×５０ｃｍ；移動相は０．１％ジエチルアミンを含有するヘキサン中１４％エタノール、９５ｍＬ／分）により分割し、標題のＲ−異性体（Ａ）を泡沫体として得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定し；［α］Ｄ２５＝−１４．００°（１％ＥｔＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２４．１；Ｓ−異性体（Ｂ）を泡沫体として得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した；［α］Ｄ２５＝＋１５．００°（１％ＥｔＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２４．１。
実施例８０
（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａ）および（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ｂ）の調製
Figure 2009509957
 ２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンのラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルｐａｋＡＤ−Ｈ，２ｘ２５ｃｍ；移動相は、０．１％ジエチルアミン含有ヘキサン中１５％エタノール）により分割して、標題のＲ−異性体（Ａ）をガラスとして得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定し；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２８．１；標題のＳ−異性体（Ｂ）を泡沫体として得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した；［α］Ｄ２５＝＋１５．２°（１％ＥｔＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２８．１。
実施例８１
２−アミノ−５−｛３−［（４，４−ジフルオロブト−３−エン−１−イル）オキシ］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
工程ａ）１−（４，４−ジフルオロブト−３−エニルオキシ）−３−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）−ベンゼン
メチルエチルケトン中の３−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）フェノール（９００ｍｇ）、炭酸カリウム（６３６ｍｇ）、Ａｌｉｑｕａｔ３３６（４滴）、ヨウ化ナトリウム（触媒）および４−ブロモ−１，１−ジフルオロ−１−ブテン（５９１μＬ）の混合物を容器に入れ、８０℃で１５時間加熱し、室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル（溶出：２．５％酢酸エチル／ヘキサン））により精製して、１−（４，４−ジフルオロブト−３−エニルオキシ）−３−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−エチニル）ベンゼンを得た、５６０ｍｇ（４６．２％収率）；１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ１）：δ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝７３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）および２．４７（ｍ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳｐｏｓ）ｍ／ｚ３５０。
工程ｂ）２−アミノ−５−｛３−［（４，４−ジフルオロブト−３−エン−１−イル）オキシ］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロ−メトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
実施例１、工程ｂおよびｃと実質的に同じ方法を用い、１−（４，４−ジフルオロブト−３−エニルオキシ）−３−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）−ベンゼンを出発物質として用いて、標題化合物を白色固体として得（ｍｐ１２７−１２８℃）、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３６．１
実施例８２
２−アミノ−５−｛３−［（４，４−ジフルオロブト−３−エン−１−イル）オキシ］−４−フルオロフェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
工程ａ）４−ブロモ−２−（４，４−ジフルオロブト−３−エニルオキシ）−１−フルオロベンゼン
メチルエチルケトン中の２−フルオロ−５−ブロモフェノール（２．４０ｇ）、炭酸カリウム（２．３１ｍ）、Ａｌｉｑｕａｔ３３６（５滴）、ヨウ化ナトリウム（触媒）および４−ブロモ−１，１−ジフルオロ−１−ブテン（１．７９ｍＬ）の混合物を、加圧容器に入れ、８２℃の油浴中で１５時間加熱した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出：２．５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４−ブロモ−２−（４，４−ジフルオロブト−３−エニルオキシ）−１−フルオロベンゼンを得（２．２３ｇ（６３％収率））、ＮＭＲ分析により同定した。
工程ｂ）２−アミノ−５−｛３−［（４，４−ジフルオロブト−３−エン−１−イル）オキシ］−４−フルオロフェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
実施例６０と実質的に同じ方法を用い、４−ブロモ−２−（４，４−ジフルオロブト−３−エニルオキシ）−１−フルオロベンゼンを出発物質として用い、標題化合物を灰白色固体として得（７００ｍｇ（６８％収率）、ｍｐ１３９−１４０℃）、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５６．１
実施例８３
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−ペント−４−エン−１−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
工程ａ）１−フルオロ−４−ヨウド−２−ペント−４−エン−１−イルベンゼンの調製
乾燥ＴＨＦ中の２−フルオロ−５−ヨウド−ベンズアルデヒド（０．７１４ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下、−７８℃で、ＴＨＦ（６．８５ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍの３−ブテニルマグネシウムブロマイドで１０分にわたって処理し、０．５時間撹拌し、１時間にわたって−３０℃に加温し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（５％−１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、１−（２−フルオロ−５−ヨウド−フェニル）ペント−４−エン−１−オールを無色油として得た（５６５ｍｇ（６５％収率））。この油の一部（０．２５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン中に溶解し、０℃に冷却し、三フッ化ホウ素エーテル（０．１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間窒素雰囲気下で撹拌し、室温に１時間加温し、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。反応混合物を塩化メチレンおよびＨ２Ｏ間で分配し、水相を塩化メチレンで抽出した。有機相および抽出物を合し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１−フルオロ−４−ヨウド−２−ペント−４−エン−１−イルベンゼンを無色油として得た（０．１８ｇ（７６％収率））。
工程ｂ）２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−ペント−４−エン−１−イル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
実施例６０と実質的に同じ方法を用い、１−フルオロ−４−ヨウド−２−ペント−４−エン−１−イルベンゼンを出発物質として用いて、標題化合物をわずかに黄色の泡沫体として得（ｍｐ４５−４６℃）、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。ＭＳ（ＥＳ−）：４１６（Ｍ−Ｈ）
実施例８４
２−アミノ−５−（３−ブト−３−エン−１−イル−４フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
 実施例８３と実質的に同じ方法を用い、工程ａで臭化アリルマグネシウムを用いて、標題生成物をわずかに黄色の泡沫体として得（ｍｐ５５−５８℃）、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０４（Ｍ＋Ｈ）
実施例８５
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（１−ヒドロキシブト−２−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
 乾燥ＤＭＥ中の３−［２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−オキソ−アセチル］−ベンズアルデヒド（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下０℃で、１０分間、ＴＨＦ中、０．５Ｍの１−プロピニルマグネシウムブロマイドで処理した。反応物を０．５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（２０％ｔｏ４０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製委して、１−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−［３−（１−ヒドロキシブト−２−イニル）フェニル］エタン−１，２−ジオンを無色油として得た（５５ｍｇ（４９％収率））。実施例１工程ｃに記載と実施的に同じ方法を用い、１−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−［３−（１−ヒドロキシ−ブト−２−イニル）フェニル］−エタン−１，２−ジオン（０．０５５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いて、標題生成物をわずかに黄色の泡沫体として得（０．０４４ｇ（６９％収率））、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４００（Ｍ＋Ｈ）
実施例８６
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（１，４−ジヒドロキシブト−２−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
 乾燥ＴＨＦ中のプロパルギルアルコール（０．１ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下、−７８℃で、１．９Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（１．８８ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）で１０分にわたって処理し、０．５時間撹拌し、０℃に加温した。この溶液の３ｍＬを、乾燥ＤＭＥ中の３−［２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−オキソ−アセチル］ベンズアルデヒド（０．１５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下０℃で加えた。１０分後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（３０％〜７０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［３−（１，４−ジヒドロキシブト−２−イニル）フェニル］エタン−１，２−ジオンを無色油として得た（５２ｍｇ（２９％収率））。実施例１、工程ｃと実質的に同じ方法を用い、１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［３−（１，４−ジヒドロキシブト−２−イニル）フェニル］エタン−１，２−ジオン（０．０５２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物をわずかに褐色泡沫体として得（０．０３１ｇ（５２％収率））、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１６（Ｍ＋Ｈ）
実施例８７
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソシクロブチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
工程ａ）３−（３−ブロモ−フェニル）−２，２−ジメチル−シクロブタノン
Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロピオンアミド（３．６５ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタンの溶液を、窒素雰囲気下−１３℃で、シリンジを用いて、無水トリフリック酸（Ｔｆ２Ｏ）で処理し、１０分間撹拌し、４０分にわたって、ＣＨ２Ｃｌ２中の３−ブロモスチレン（５．０４ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）および２，４，６−コリジン（４．３２ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、２０時間加熱還流し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。濃縮物を水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、８９℃で７時間加熱した。室温に冷却した後、相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相および抽出物を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配；ヘキサン中の５％−１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジメチル−シクロブタノンを淡黄色油として得た（４．２６ｇ（６１％収率））；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６９（ｓ，３Ｈ）１．２５（ｓ，３Ｈ）３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ）３．４４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ）７．２３−７．３５（ｍ，２Ｈ）７．４３−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）。
工程ｂ）２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソシクロブチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
実施例１７、工程ｄと実質的に同じ方法を用いて、３−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジメチル−シクロブタノンを出発物質として用いて、標題化合物を白色固体として得た、ｍｐ１７２−１７４℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６１（ｓ，３Ｈ）１．２１（ｓ，３Ｈ）２．９８（ｓ，３Ｈ）３．１９−３．２８（ｍ，１Ｈ）３．３４−３．４０（ｍ，１Ｈ）３．４１−３．４７（ｍ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｓ，２Ｈ）６．９６−７．１９（ｍ，４Ｈ）７．２４−７．３７（ｍ，３Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２６．２［Ｍ−Ｈ］−；ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ＋として計算値，４２８．１７８０２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），４２８．１７８０。
実施例８８
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（３−オキソシクロブチル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
 実施例８７と実質的に同じ方法を用い、工程ａでＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用い、標題生成物を白色固体として得た、ｍｐ６８−７０℃（泡沫体）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．９７（ｓ，３Ｈ）３．０６−３．１７（ｍ，２Ｈ）３．３６−３．４６（ｍ，２Ｈ）３．５９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｓ，２Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．１６（ｔ，Ｊ＝７４．２Ｈｚ，１Ｈ）７．２３−７．３４（ｍ，３Ｈ）７．３９−７．５０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９８．１［Ｍ−Ｈ］−；ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ＋として計算値，４００．１４６７２；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），４００．１４７５。
実施例８９
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−ヒドロキシ−シクロブチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
 ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（３−オキソシクロブチル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（０．３２４ｇｍ、０．８１１ｍｍｏｌ）のメタノール性溶液を、氷浴の温度で、ＮａＢＨ４（０．０４２ｇｍ、１．１１ｍｍｏｌ）を一度に加えて処理し、０℃で４５分間撹拌し、減圧下で濃縮した。固体残渣を水およびクロロホルム間で分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて泡沫体を得た。この泡沫体をクロロホルム中に溶解し、ヘキサンで沈殿させ、標題化合物を白色固体として得た（０．３０７ｇ（９４％収率））、ｍｐ１８６−１９０°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７０−１．８６（ｍ，２Ｈ）２．５３−２．６０（ｍ，２Ｈ）２．７０−２．８５（ｍ，１Ｈ）２．９７（ｓ，３Ｈ）３．８９−４．０８（ｍ，１Ｈ）５．０８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）６．６９（ｓ，２Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ）７．１７（ｔ，Ｊ＝７４．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１９−７．３３（ｍ，３Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４００．２［Ｍ−Ｈ］−；ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ＋として計算値，４０２．１６２３７；実測値（ＥＳＩ，［Ｍ＋Ｈ］＋），４０２．１６３０
実施例９０
［３−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロブチリデン］酢酸エチルの調製
Figure 2009509957
工程ａ）［３−（３−ブロモフェニル）シクロブチリデン］酢酸エチルエステル
ジクロロメタン中の３−（３−ブロモフェニル）シクロブタノン（２．０３ｇ９．０２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスホラニリデン酢酸エチルエステル（１５．７２ｇｍｓ４５．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（商標）マイクロ波装置で３０分１２０℃で照射した。圧が最大１８０ＰＳＩに到達した。標準的な処理を行い、ついで、カラムクロマトグラフィー（等張液；ヘキサン中１０％ジエチルエーテル）により精製して、［３−（３−ブロモフェニル）シクロブチリデン］酢酸エチルエステルを油として得た（２．３７ｇ（８９％収率））、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）２．８９−３．００（ｍ，１Ｈ）３．０３−３．１１（ｍ，１Ｈ）３．１６−３．２７（ｍ，１Ｈ）３．４６−３．５７（ｍ，１Ｈ）３．６３（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）５．７１（ｑ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２５−７．３５（ｍ，２Ｈ）７．３９−７．４３（ｍ，１Ｈ）７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）ｍ／ｚ２９５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程ｂ）［３−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１−メトキシシクロブチリデン］酢酸エチル
実施例１７、工程ｄと実質的に同じ方法を用い、［３−（３−ブロモフェニル）シクロブチリデン］酢酸エチルエステルを用いて、標題化合物を白色泡沫性固体として得た。ｍｐ７８−８０℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）２．７８−２．８９（ｍ，１Ｈ）２．９７（ｓ，３Ｈ）３．０２−３．０７（ｍ，１Ｈ）３．１６−３．２６（ｍ，１Ｈ）３．４５−３．５３（ｍ，１Ｈ）３．５５−３．６６（ｍ，１Ｈ）４．０７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）５．６４−５．７５（ｍ，１Ｈ）６．６７（ｓ，２Ｈ）７．０５−７．１１（ｍ，２Ｈ）７．１６（ｔ，Ｊ＝７４．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１７−７．２１（ｍ，１Ｈ）７．２３−７．３３（ｍ，２Ｈ）７．３７（ｓ，１Ｈ）７．４３−７．５１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６８．１［Ｍ−Ｈ］−
実施例９１
［３−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロブチリデン］酢酸メチルの調製
Figure 2009509957
 実施例９０と実質的に同じ方法を用い、工程ａにおいてトリフェニルホスホラニリデン酢酸エチルエステルを用いて、標題生成物を泡沫体として得た。ＮＭＲ分析は、泡沫体がメチルおよびエチルエステルの７：３混合物であることを示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、メチルおよびエチルエステルの混合物（７：３）δｐｐｍ１．１５−１．２３（ｍ，エチルエステルの３Ｈ）２．７６−２．９１（ｍ，１Ｈ）２．９７（ｓ，３Ｈ）２．９９−３．０７（ｍ，１Ｈ）３．１１−３．２７（ｍ，１Ｈ）３．４２−３．５５（ｍ，１Ｈ）３．５５−３．６０（ｍ，１Ｈ）３．６１（ｓ，メチルエステルの３Ｈ）４．０１−４．１２（ｍ，２Ｈｏｆエチルエステル）５．６４−５．７７（ｍ，１Ｈ）６．６８（ｓ，２Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．１６（ｔ，Ｊ＝７４．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１８−７．２２（ｍ，１Ｈ）７．２３−７．３３（ｍ，２Ｈ）７．３５−７．３８（ｍ，１Ｈ）７．４６（ｄｔ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５４．１（Ｍｅエステル）［Ｍ−Ｈ］−；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６８．１（Ｅｔエステル）［Ｍ−Ｈ］−
実施例９２
［３−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロブチル］酢酸メチルの調製
Figure 2009509957
工程ａ）（３−｛３−［２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロキシエチル］フェニル｝−シクロブチル）酢酸メチルエステル
エタノール中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０９２ｇ）および（３−｛３−［２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−オキソアセチル］−ヘニル｝−シクロブチリデン）酢酸メチルエステル（０．７８ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｐａｒｒ水素化器に、１５ＰＳＩ水素雰囲気下にて３時間置いた。さらに、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５６ｇ）を加え、振盪器を３０ＰＳＩの水素雰囲気下に２時間置いた。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（３−｛３−［２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロキシエチル］フェニル｝−シクロブチル）酢酸メチルエステルを油として得た（４０２ｍｇ（５１％収率））；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６７（ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）１．９２−２．０７（ｍ，１Ｈ）２．１３−２．２３（ｍ，１Ｈ）２．３２−２．４４（ｍ，３Ｈ）２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ）３．３５−３．４４（ｍ，１Ｈ）３．５５−３．６５（ｍ，３Ｈ）４．４５−４．６３（ｍ，２Ｈ）５．０８−５．３８（ｍ，２Ｈ）６．５６−７．４３（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０５．１［Ｍ−Ｈ］−。
工程ｂ）１−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−［３−（３−オキソシクロブチル）−フェニル］エタン−１，２−ジオン
ＤＭＳＯ（０．９０ｍＬ）中のｏ−インドキシ安息香酸（ＩＢＸ）の１Ｍ溶液および（３−｛３−［２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロキシエチル］フェニル−シクロブチル）酢酸メチルエステル（０．１４４ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を３０分間撹拌し、さらに１．２ｍＬのＤＭＳＯ中１ＭのＩＢＸを加え、１５分間撹拌し、水およびジエチルエーテル間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中の１０％ヘキサン）により精製して、１−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−［３−（３−オキソシクロブチル）フェニル］エタン−１，２−ジオンを油として得た（０．１３３ｇ（９３％収率））；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７１−１．８７（ｍ，２Ｈ）２．０６−２．１７（ｍ，１Ｈ）２．２６（ｓ，１Ｈ）２．５５−２．６９（ｍ，２Ｈ）３．４６（ｓ，１Ｈ）３．５４−３．６２（ｍ，３Ｈ）３．７３（ｓ，１Ｈ）７．２３−７．８２（ｍ，７Ｈ）７．９５−８．０６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ｃ）［３−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロブチル］酢酸メチル
実施例１、工程ｃと実質的に同じ方法を用い、１−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−［３−（３−オキソシクロブチル）フェニル］エタン−１，２−ジオンを出発物質として得、標題化合物を白色固体として得た（ｍｐ６８−７０℃（泡沫体））；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６３−１．７６（ｍ，２Ｈ）１．９８−２．０４（ｍ，１Ｈ）２．１１−２．１８（ｍ，１Ｈ）２．３６−２．４６（ｍ，４Ｈ）２．５８−２．６５（ｍ，２Ｈ）３．０２（ｓ，３Ｈ）３．５４−３．６２（ｍ，３Ｈ）７．１０−７．１７（ｍ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，３Ｈ）７．１９（ｔ，Ｊ＝７４．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２１−７．３１（ｍ，３Ｈ）７．４１−７．４７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５６．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例９３
２−アミノ−５−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
 実施例１８、工程ｄと実質的に同じ方法を用い、４−ジフルオロメトキシブロモベンゼンおよび１−ジフルオロメトキシ−３−エチニル−ベンゼンを出発物質として用いて、標題化合物を白色泡沫体として得た（ｍｐ５２−５４℃）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．９８（ｓ，３Ｈ）６．７５（ｓ，２Ｈ）６．９６−７．１３（ｍ，３Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．３３−７．３８（ｍ，３Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９４
（５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロ−メトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａ）および（５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ｂ）の調製
Figure 2009509957
 ２−アミノ−５−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロ−メトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの混合物を、ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、２×２５ｃｍカラム（ヘキサン中１０％ＥｔＯＨ／ＤＥＡで溶出、流速２２ｍＬ／分）に置いた。物質を、６．１４分（生成物Ａ）および７．４２分（生成物Ｂ）で回収した。別に、個々のエナンチオマー生成物をロータリーエバポレーターで濃縮し、エタノールで希釈し、濃縮して、油性残渣を得た。ここの油性残渣を、ジエチルエーテルおよび等量のヘキサンで希釈し、濃縮して、標題のエナンチオマー生成物を白色固体として得た：Ａ（１１８ｍｇ）およびＢ（９６ｍｇ）。生成物Ａを（＋）−エナンチオマーとして同定した、［α］Ｄ ２５＝８．６°（ｃ＝１％ＭｅＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）αｐｐｍ２．９８（ｓ，３Ｈ）６．７５（ｓ，２Ｈ）６．９６−７．１３（ｍ，３Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．３３−７．３８（ｍ，３Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９６．１［Ｍ−Ｈ］−；生成物Ｂを（Ｒ）−エナンチオマーとして同定した，［α］Ｄ ２５＝−８．２°（ｃ＝１％ＭｅＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．９８（ｓ，３Ｈ）６．７５（ｓ，２Ｈ）６．９６−７．１３（ｍ，３Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．３３−７．３８（ｍ，３Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９５
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｒ）−１−フルオロペント−４−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
工程ａ）（３−ブロモフェニル）アセトアルデヒド
テトラ酢酸鉛（３．６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（８．２５ｍＬ）の混合物を、０℃で、ジクロロメタン中の１−ブロモ−３−ビニルベンゼン（１．５ｇ、８．２ｍｌ）の溶液を滴下して処理し、室温に加温し、室温で２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水に注ぎ、激しく撹拌し、セライトのパッドで濾過した。濾液を分離した。濾過ケークをさらにジクロロメタンで洗浄した。合した有機相を水、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、（３−ブロモフェニル）アセトアルデヒドを得た。
工程ｂ）（Ｒ）−２−フルオロ−２−（３−ブロモフェニル）アセトアルデヒド（Lit. Ref: Mac Millanand Beeson, JACS 2005, 127, 8826）
アセトンおよびイソプロパノールの９：１混合物中の（５Ｒ）−５−ベンジル−２，２，３−トリメチルイミダゾリジン−４−オンジクロロ酢酸塩（９７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（３．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）中の均質混合物を、室温にて、（３−ブロモフェニル）アセトアルデヒド（２８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）で処理し、１時間室温にて撹拌し、−７８℃に冷却し、エーテルで希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾過ケークをさらにエーテルで洗浄した。合した濾液をメチルスルフィド（５ｍＬ）で処理し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−２−フルオロ−２−（３−ブロモフェニル）アセトアルデヒドを得た。
工程ｃ）トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）−２−フルオロ−エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２およびエタノール中の（Ｒ）−２−フルオロ−２−（３−ブロモフェニル）アセトアルデヒドの溶液を、ＮａＢＨ４（１８９ｍｇ、５ｍｍｏｌ）で処理し、３０分で撹拌し、０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、室温に加温し、１時間室温にて激しく撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。相を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相および抽出物を合し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶出）により精製して、（Ｒ）−２−フルオロ−２−（３−ブロモフェニル）−１−エタノールを得た。
ＣＨ２Ｃｌ２中の（Ｒ）−２−フルオロ−２−（３−ブロモフェニル）−１−エタノール（５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロライド（５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴の温度で、撹拌しながら、ピリジンで処理した。反応混合物を窒素雰囲気下で１６時間加熱還流し、室温に冷却し、１０％ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）−２−フルオロ−エチルエステルを得た。
工程ｄ）１−ブロモ−（Ｓ）−３−（１−フルオロペント−４−エン−１−イル）ベンゼン
ＴＨＦ中のトルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）−２−フルオロ−エチルエステル（５ｍｍｏｌ）の溶液を、アリルマグネシウムブロマイドの１Ｍ溶液を滴下して処理し、室温にて５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１−ブロモ−（Ｓ）−３−（１−フルオロペント−４−エン−１−イル）ベンゼンを得た。
工程ｅ）２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｒ）−１−フルオロペント−４−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
実施例１４、工程ｆ、ｇおよびｈと実質的に同じ方法を用い、１−ブロモ−（Ｓ）−３−（１−フルオロペント−４−エン−１−イル）ベンゼンを出発物質として用いて、標題生成物を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。
実施例９６
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｒ）−１−フルオロブト−３−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
 実施例９５と実質的に同じ方法を用い、工程ｄにおいてエテニルマグネシウムブロマイドを用いて、標題化合物を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。
実施例９７
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）エタンスルホンアミドの調製
Figure 2009509957
工程ａ）Ｎ−（３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝フェニル）エタンスルホンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２中の３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝アニリン（０．５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３１ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液を、エチルスルホニルクロライド（０．２７ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物を５時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ／エチルエーテル１／１で抽出した。有機抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出溶媒としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３／１）を用いるシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製して、Ｎ−（３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝フェニル）エタンスルホンアミドを黄色油として得た（０．６２ｇ）。
工程ｂ）Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）エタンスルホンアミド
実施例１２、工程ｃおよびｄと実質的に同じ方法を用い、Ｎ−（３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチニル｝フェニル）エタンスルホンアミドを出発物質として用いて、標題化合物を白色固体として得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。［Ｍ＋Ｈ］＋４３９．１
実施例９８〜１０８
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）スルホンアミド化合物の調製
Figure 2009509957
 実施例９７と実質的に同じ方法を用い、工程ａで所望のスルホニルクロライドを用いて、表Ｖに示す化合物を調製し、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。
Figure 2009509957
実施例１０９〜１１２
Ｎ−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）アセトアミド化合物の調製
Figure 2009509957
 実施例９７と実質的に同じ方法を用い、工程ａにおいて、適当な酸クロライドを用いて、表ＶＩに示した化合物を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。キラル分割を、実施例１工程ｄと実質的に同じ方法を用いて行った。
Figure 2009509957
実施例１１３
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（５−ヒドロキシペント−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
 ２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（１．１５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ジオキサン、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３２．２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１０％ｗ／ｗｉｎヘキサン、３３９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（３４０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で５分間脱気し、ペント−４−イン−１−オール（２３６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で５時間撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＩＣＳＯ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ１０／１）により精製して、標題化合物を白色固体として得（８４９ｍｇ）、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。［Ｍ＋Ｈ］＋４１４．２
実施例１１４〜１７３
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−アルキニルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン化合物の調製
Figure 2009509957
 実施例１１３と実質的に同じ方法を用い、所望のアルキン試薬を用いて、表ＶＩＩに示される化合物を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。キラル分割は、実施例１工程ｄと実質的に同じ方法を用いて行った。
Figure 2009509957
Figure 2009509957
実施例１７４
２−アミノ−５−｛３−［（Ｅ）−２−シクロプロピルビニル］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オンの調製
Figure 2009509957
 ２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（１５０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン、２−［（Ｅ）−２−シクロプロピルビニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１０５ｍｇ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、２．５ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で５分間脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１５時間撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＩＣＳＯ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ１０／１）により精製して、標題生成物を白色固体として得（９８ｍｇ）、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。
実施例１７５〜１８７
２−アミノ−５−［３−（２−置換−ビニル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロｍｅｔｈ−オキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン化合物の調製
Figure 2009509957
 実施例１７４と実質的に同じ方法を用い、ビニルジボロラン試薬またはビニルトリブチルスズ試薬のいずれかを用いて、表ＶＩＩＩに示される化合物を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定した。
Figure 2009509957
実施例１８８
試験化合物のＢＡＣＥ−１結合アフィニティの評価
蛍光動態アッセイ
最終アッセイ条件：１０ｎＭヒトＢＡＣＥ１（または１０ｎＭマウスＢＡＣＥ１、１．５ｎＭヒトＢＡＣＥ２）、２５μＭ基質（ＷＡＢＣ−６、ＭＷ１５４９．６、Ａｎａ Ｓｐｅｃ由来）、緩衝液：５０ｍＭの酢酸Ｎａ、ｐＨ４．５、０．０５％ＣＨＡＰＳ、２５％ＰＢＳ、室温；酢酸ＮａはＡｌｄｒｉｃｈから入手，カタログ番号２４，１２４−５、ＣＨＡＰＳはＲｅｓｅａｒｃｈ Ｏｒｇａｎｉｃｓから入手，カタログ番号１３０４Ｃ １Ｘ、ＰＢＳはＭｅｄｉａｔｅｃｈ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）から入手，カタログ番号２１−０３１−ＣＶ、ペプチド基質ＡｂｚＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＤｐａはＡｎａＳｐｅｃから入手，ペプチド名：ＷＡＢＣ−６。
貯蔵基質（ＡｂｚＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＤｐａ）濃度の測定：
約２５ｍＭの貯蔵溶液をペプチド重量およびＭＷを使用してＤＭＳＯ中に調製し、１Ｘ ＰＢＳで約２５μＭ（１：１０００）に希釈する。濃度を、１８１７２Ｍ−１ｃｍ−１の吸光係数εを用いて３５４ｎｍでの吸光度により測定し、貯蔵基質の濃度を修正し、基質ストックを少量のアリコートで−８０℃で保存した。
［基質ストック］＝ＡＢＳ３５４ｎｍ＊１０６／１８１７２（ｍＭ）
吸光係数ε３５４ｎｍは、同じ消光−蛍光分子ペアを有するＴＡＣＥペプチド基質に基づいている。
ストック酵素濃度の決定:
６Ｍ塩酸グアニジウム（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｏｒｇａｎｉｃｓから入手、カタログ番号５１３４Ｇ−２）（ｐＨ６）中、ｈＢＡＣＥ１およびＭｕＢＡＣＥ１に関して６４１５０Ｍ−１ｃｍ−１、ｈＢＡＣＥ２に関して６２８７０Ｍ−１ｃｍ−１のεを用いる２８０ｎｍでの吸光度により、各酵素のストック濃度を決定する。各酵素に関して吸光係数ε２８０ｎｍを、既知のアミノ酸組成物およびＴｒｐ残基（５．６９Ｍ−１ｃｍ−１）およびＴｙｒ残基（１．２８Ｍ−１ｃｍ−１）（Anal. Biochem. 182, 319-326）に関して公開された吸光係数に基づいて計算する。
希釈および混合工程:総反応用量: 100 μL
緩衝液Ａ（６６．７ｍＭ酢酸Ｎａ，ｐＨ４．５、０．０６６７％ＣＨＡＰＳ）中に２×害剤希釈液を調製する、
緩衝液Ａ（６６．７ｍＭ酢酸Ｎａ，ｐＨ４．５、０．０６６７％ＣＨＡＰＳ）中に４×酵素希釈液を調製する、
１×ＰＢＳ中に１００μＭ基質希釈液を調製する、
５０μＬの２×阻害剤および２５μＬの１００μＭ基質を、９６ウェルプレート（ＤＹＮＥＸ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手，ＶＷＲ ＃：１１３１１−０４６）の各ウェルに添加し、即座に２５μＬの４×素を阻害剤および基質の混合物に添加に添加し、蛍光読み取りを開始する。
蛍光読み取り:
λｅｘ３２０ｎｍおよびλｅｍ４２０ｎｍでの読み取りを、室温で３０分間４０秒ごとに行い、基質の切断速度（ｖｉ）についての線形勾配を決定する。
阻害％の計算：
阻害％＝１００＊（１−ｖｉ／ｖ０）
ｖｉ：阻害剤の存在下における基質切断速度
ｖ０：阻害剤の非存在下における基質切断速度
ＩＣ ５０ 測定：
阻害％＝（（Ｂ＊ＩＣ５０ ｎ）＋（１００＊Ｉ０ ｎ））／（ＩＣ５０ ｎ＋Ｉ０ ｎ）
（ＥｘｃｅｌでのＬＳＷ Ｔｏｏｌ Ｂａｒのモデル＃３９、Ｂは酵素対照の阻害％であり、ほぼ０であるべきである。）阻害％を阻害剤濃度（Ｉ０）に対してプロットし、上記等式を用いて個々の化合物に関するＩＣ５０値およびＨｉｌｌナンバー（ｎ）を得る。少なくとも１０の異なる阻害剤濃度で試験することが好ましい。
結果を表ＩＸに示す。
表ＩＸに関して
Ａ＝≦０．０１μＭ−０．１０μＭ
Ｂ＝０．１１μＭ−１．００μＭ
Ｃ＝＞１．００μＭ
Figure 2009509957
Figure 2009509957
Figure 2009509957
Figure 2009509957

Claims (15)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2009509957
     ［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈまたは、各々置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であるか、あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい５〜７員環を形成してもよく；
    Ｒ３は、Ｈまたは、各々置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基であり；
    Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ７、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１５ＣＯＲ１６、ＯＲ１４、ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯｎＲ１７または、各々置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル基であるか、あるいは隣接する炭素原子に結合している場合、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい５〜７員環を形成してもよく；
    ｎは０、１または２であり；
    Ｒ７およびＲ１７は、各々独立して、Ｈ、ＮＲ８Ｒ９または、各々置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルもしくはアリール基であり；
    Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈまたは、各々置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキル基であるか、あるいはＲ８およびＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい５〜７員環を形成してもよく；
    Ｒ１１、Ｒ１４およびＲ１６は、各々独立して、Ｈまたは、各々置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはアリール基であり；
    Ｒ１０およびＲ１５は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいアルキル基であり；
    Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、Ｈまたは、各々置換されていてもよいアルキルもしくはシクロアルキル基であるか、あるいはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい５〜７員環を形成してもよい］
    で示される化合物またはその互変異性体、立体異性体もしくは医薬上許容される塩。
  2. Ｒ１およびＲ２がＨである、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１または請求項２記載の化合物。
  4. Ｒ３がメチルである、請求項３記載の化合物。
  5. Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＯＲ７、ＯＲ１４、または、各々置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキニルもしくはシクロアルキル基である、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
  6. Ｒ４が、Ｈ、ＣＯＲ７、ＯＲ１４、または、各々置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキニルもしくはシクロアルキル基である、請求項５記載の化合物。
  7. Ｒ５およびＲ６が、Ｈまたはハロゲンである、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
  8. Ｒ４が、フェニル環の３位にある、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
  9. （５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    （５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    （５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    （５Ｓ）−２−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    （５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    （５Ｓ）−２−アミノ−５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    （５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−プロピルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    （５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−プロピルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロピル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３，３−ジフルオロプロピル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−フルオロブチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［３−（４，４−ジフルオロブチル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２−フルオロエチルｌ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエチルｌ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（４，４，４−トリフルオロブチル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    （５Ｒ）−２−アミノ−５−（３−ブチルフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    （５Ｓ）−２−アミノ−５−（３−ブチルフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−ペンチルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（２−メチルブチル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−（３−ブト−３−エン−１−イルフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルメチル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ３−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）プロパンニトリル；
    （５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−ペント−４−エン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    （５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−（３−ペント−４−エン−１−イルフェニル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    Ｎ−（３−｛（４Ｒ）−２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミド；
    Ｎ−（３−｛（４Ｓ）−２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−２−メトキシアセトアミド；
    （５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−ヒドロキシブト−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−ヒドロキシブチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（５−フルオロペンチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−フルオロブチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（６−フルオロヘキシル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−メトキシブチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｚ）−３−メトキシプロプ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−メトキシプロピル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［３−（４，４−ジフルオロブチル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−Ｎ−プロピルベンズアミド；
    （１Ｅ）−３−クロロプロプ−１−エニル２，５−ジクロロフェニルスルホン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（２−フルオロエトキシ）メチル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−｛３−［（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）メチル］フェニル｝−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（メトキシメチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［３−（ブトキシメチル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−｛３−［（シクロプロピルメトキシ）メチル］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（エトキシメチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（プロポキシメチル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］メチル｝フェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−｛３−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］フェニル｝−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−｛３−［（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）メチル］フェニル｝−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［３−（３−メトキシプロプ−１−イン−１−イル）フェニル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン；
    ２−アミノ−５−［３−（１，４−ジフルオロブチル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロブト−３−エン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［３−（４，４−ジフルオロブト−３−エン−１−イル）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（４，４，４−トリフルオロブチル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ５−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ペンタンニトリル；
    ４−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ブタンニトリル；
    ２−アミノ−５−｛３−［（１Ｅ）−４，４−ジフルオロブト−１−エン−１−イル］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−ヒドロキシヘキシ−４−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−６−メトキシヘキシ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−５−メトキシペント−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［２−（メトキシメチル）シクロプロピル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−５−ヒドロキシペント−１−エン−１−イル｝フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−３−メトキシプロプ−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−４−メトキシブト−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−４−ヒドロキシブト−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［２−（２−メトキシエチル）シクロプロピル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−４−フルオロブト−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［（１Ｅ）−５−フルオロペント−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ５−（３−アセチルフェニル）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛４−フルオロ−３−［（１Ｅ）−４−フルオロブト−１−エン−１−イル］フェニル｝−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロプ−１−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−フルオロブトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（３−フェノキシプロポキシ）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ４−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェノキシ）ブタンニトリル；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［３−（ブト−２−イン−１−イルオキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（４−フルオロブトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    （５Ｒ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    （５Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−フルオロ−３−（３−フルオロプロポキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−｛３−［（４，４−ジフルオロブト−３−エン−１−イル）オキシ］フェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    （５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    （５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（２，２−ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２−フルオロエチルｌ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（５−フルオロペンタノイル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（４−フルオロブタノイル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［３−（ブト−３−エン−１−イルオキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［３−（ブト−３−エン−１−イルオキシ）−４−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    （５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（ブト−３−エン−１−イルオキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    （５Ｓ）−２−アミノ−５−［３−（ブト−３−エン−１−イルオキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−｛３−［（４，４−ジフルオロブト−３−エン−１−イル）オキシ］−４−フルオロフェニル｝−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−（４−フルオロ−３−ペント−４−エン−１−イルフェニル）−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−（３−ブト−３−エン−１−イル−４−フルオロフェニル）−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ベンズアルデヒド；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（１−ヒドロキシブト−２−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（１，４−ジヒドロキシブト−２−イン−１−イル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    （５Ｒ）−２−アミノ−５−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（２，２−ジメチル−３−オキソシクロブチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−５−［３−（３−オキソシクロブチル）フェニル］−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−３−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン；
    ［３−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロブチル］酢酸メチル；
    ［３−（３−｛２−アミノ−４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロブチリデン］酢酸メチル；
    その互変異性体；
    その立体異性体；
    またはその医薬上許容される塩。
  10. 過剰なＢＡＣＥ活性に付随する疾患または障害の治療を必要とする患者における該疾患または障害の治療方法であって、該患者に、治療的に有効な量の請求項１〜９いずれか１項記載の化合物を提供することを含む方法。
  11. 疾患または障害が、アルツハイマー病；認識機能障害；ダウン症候群；ＨＣＨＷＡ−Ｄ；認識衰退；老人性痴呆；脳アミロイド血管症；および神経変性障害からなる群から選択される、請求項１０記載の方法。
  12. 疾患または障害が、β−アミロイド沈着または神経原線維変化の生成により特徴付けられる、請求項１０記載の方法。
  13. ＢＡＣＥの活性の調節方法であって、その受容体を有効量の請求項１〜９いずれか１項記載の化合物と接触させることを含む方法。
  14. アルツハイマー病の治療を必要とする患者における該治療であって、該患者に、有効量の請求項１〜９いずれか１項記載の化合物を提供することを含む方法。
  15. 医薬上許容される担体および有効量の請求項１〜９いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物を含む医薬組成物。
JP2008532416A 2005-09-26 2006-09-22 β−セクレターゼ阻害剤としてのアミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−フェニルイミダゾロン化合物 Withdrawn JP2009509957A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US72058905P 2005-09-26 2005-09-26
PCT/US2006/036985 WO2007038271A1 (en) 2005-09-26 2006-09-22 Amino-5- [4- (difluoromethoxy) phenyl] -5-phenylimidazolone compounds as inhibitors of the beta-secretase (bace)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2009509957A true JP2009509957A (ja) 2009-03-12

Family

ID=37693581

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008532416A Withdrawn JP2009509957A (ja) 2005-09-26 2006-09-22 β−セクレターゼ阻害剤としてのアミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−フェニルイミダゾロン化合物

Country Status (19)

Country Link
US (2) US7423158B2 (ja)
EP (2) EP1928841A1 (ja)
JP (1) JP2009509957A (ja)
KR (1) KR20080050430A (ja)
CN (1) CN101273018A (ja)
AR (1) AR056536A1 (ja)
AU (1) AU2006294620A1 (ja)
BR (1) BRPI0616757A2 (ja)
CA (1) CA2623245A1 (ja)
CR (1) CR9830A (ja)
EC (1) ECSP088286A (ja)
GT (1) GT200600432A (ja)
IL (1) IL189650A0 (ja)
NO (1) NO20080942L (ja)
PE (1) PE20070461A1 (ja)
RU (1) RU2008106936A (ja)
TW (1) TW200808735A (ja)
WO (1) WO2007038271A1 (ja)
ZA (1) ZA200802636B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009539983A (ja) * 2006-06-12 2009-11-19 シェーリング コーポレイション 複素環式アスパルチルプロテアーゼ阻害薬
JP2021001188A (ja) * 2015-08-27 2021-01-07 ナントネウロ，エルエルシー Ａｐｐ選択的ｂａｃｅ阻害のための組成物およびそのための使用

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7700603B2 (en) 2003-12-15 2010-04-20 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7592348B2 (en) 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
TW200602045A (en) * 2004-06-16 2006-01-16 Wyeth Corp Amino-5, 5-diphenylimidazolone derivatives for the inhibition of β-secretase
PE20060299A1 (es) 2004-06-16 2006-05-18 Wyeth Corp DIFENILIMIDAZOPIRIMIDINA E -IMIDAZOL AMINAS COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA
MX2007001102A (es) 2004-07-28 2007-04-13 Schering Corp Inhibidores macrociclicos de beta-secretasa.
EP2264036A1 (en) * 2005-01-14 2010-12-22 Wyeth LLC (Formerly Known As Wyeth) Amino-imidazolones for the inhibition of beta-secretase
EP1844035A1 (en) * 2005-02-01 2007-10-17 Wyeth Amino-pyridines as inhibitors of beta-secretase
JP2008530103A (ja) 2005-02-14 2008-08-07 ワイス β−セクレターゼ阻害剤としてのアゾリルアシルグアニジン
MX2007016183A (es) 2005-06-14 2008-03-10 Schering Corp Preparacion y uso de compuestos como inhibidores de proteasas.
CA2609582A1 (en) 2005-06-14 2006-12-28 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
MX2008000212A (es) * 2005-06-30 2008-03-24 Wyeth Corp Compuestos amino-5-(6 miembros)heteroarilimidazolona y el uso de estos para la modulacion de la (-secretasa.
TW200738683A (en) * 2005-06-30 2007-10-16 Wyeth Corp Amino-5-(5-membered)heteroarylimidazolone compounds and the use thereof for β-secretase modulation
TW200730523A (en) * 2005-07-29 2007-08-16 Wyeth Corp Cycloalkyl amino-hydantoin compounds and use thereof for β-secretase modulation
WO2007029641A1 (ja) * 2005-09-05 2007-03-15 Jun Fujita 軽度の低温により遺伝子の発現を促進させる配列
ES2572263T3 (es) 2005-10-25 2016-05-31 Shionogi & Co Derivados de dihidrooxazina y tetrahidropirimidina como inhibidores de BACE 1
JP2009520027A (ja) * 2005-12-19 2009-05-21 ワイス ２−アミノ−５−ピペリジニルイミダゾロン化合物およびβ−セクレターゼ調節におけるその使用
WO2007100536A1 (en) * 2006-02-24 2007-09-07 Wyeth DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE
US7700606B2 (en) * 2006-08-17 2010-04-20 Wyeth Llc Imidazole amines as inhibitors of β-secretase
CA2662348A1 (en) * 2006-09-21 2008-03-27 Wyeth Indolylalkylpyridin-2-amines for the inhibition of .beta.-secretase
AU2007332750A1 (en) * 2006-12-12 2008-06-19 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors containing a tricyclic ring system
EP2064191B1 (en) 2006-12-12 2014-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Aspartyl protease inhibitors
WO2008076044A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 Astrazeneca Ab Novel 2-amino-5, 5-diaryl-imidazol-4-ones
CL2008000784A1 (es) * 2007-03-20 2008-05-30 Wyeth Corp Compuestos amino-5-[-4-(diflourometoxi) fenil sustituido]-5-fenilmidazolona, inhibidores de b-secretasa; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar alzheimer, deterioro cognitivo, sindrome de down, disminucion co
PE20090617A1 (es) * 2007-03-23 2009-05-08 Wyeth Corp Compuestos amino-5-[-4-(difluorometoxi)fenil]-5-fenilimidazolona para la inhibicion de -secretasa
US8653067B2 (en) 2007-04-24 2014-02-18 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating Alzheimer's disease
KR20100017255A (ko) 2007-04-24 2010-02-16 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 환식기로 치환된 아미노다이하이드로싸이아진 유도체
BRPI0911356A2 (pt) 2008-04-22 2019-09-24 Schering Corp compositos de 2-imino-3-metil pirrol pirimidina substituída por fenila como inibidores de bace-1, composições, e seu uso
ES2738123T3 (es) 2008-06-13 2020-01-20 Shionogi & Co Derivado heterocíclico que contiene azufre que tiene actividad inhibitoria de ß-secretasa
US8450308B2 (en) 2008-08-19 2013-05-28 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
EP2328903B1 (en) 2008-09-11 2014-03-05 Amgen Inc. Spiro-tetracyclic ring compounds as betasecretase modulators and methods of use
CN102186841A (zh) 2008-10-22 2011-09-14 盐野义制药株式会社 具有bace1抑制活性的2-氨基嘧啶-4-酮及2-氨基吡啶衍生物
WO2010105179A2 (en) 2009-03-13 2010-09-16 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
EP2485920B1 (en) 2009-10-08 2016-04-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
WO2011044187A1 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Schering Corporation Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2011044184A1 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Schering Corporation Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
BR112012013854A2 (pt) 2009-12-11 2019-09-24 Shionogi & Co derivados de oxazina.
JP5828848B2 (ja) 2010-02-24 2015-12-09 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ベータセクレターゼインヒビター
WO2011115928A1 (en) 2010-03-15 2011-09-22 Amgen Inc. Amino -dihydrooxazine and amino - dihydrothiazine spiro compounds as beta - secretase modulators and their medical use
WO2011115938A1 (en) 2010-03-15 2011-09-22 Amgen Inc. Spiro-tetracyclic ring compounds as beta - secretase modulators
US8921363B2 (en) 2010-08-05 2014-12-30 Amgen Inc. Derivatives of 1 H-isoindol-3-amine, 1 H-iso-aza-indol-3amine, 3,4-dihydroisoquinolin-1-amine, and 1,4-dihydroisoquinolin-3-amine as beta-secretase inhibitors
CA2816285A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Naphthyridine derivative
WO2012057247A1 (ja) 2010-10-29 2012-05-03 塩野義製薬株式会社 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体
US8957083B2 (en) 2010-11-23 2015-02-17 Amgen Inc. Spiro-amino-imidazolone and spiro-amino-dihydro-pyrimidinone compounds as beta-secretase modulators and methods of use
WO2012109165A1 (en) 2011-02-07 2012-08-16 Amgen Inc. 5-amino-oxazepine and 5-amino-thiazepane compounds as beta-secretase antagonists and methods of use
US8962859B2 (en) 2011-02-15 2015-02-24 Amgen Inc. Spiro-amino-imidazo-fused heterocyclic compounds as beta-secretase modulators and methods of use
WO2012138590A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
US9221839B2 (en) 2011-04-07 2015-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-C6 oxacyclic-fused thiadiazine dioxide compounds as BACE inhibitors, compositions, and their use
TW201247635A (en) 2011-04-26 2012-12-01 Shionogi & Co Oxazine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting BAC1 containing them
US9181236B2 (en) 2011-08-22 2015-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-spiro-substituted iminothiazines and their mono-and dioxides as bace inhibitors, compositions and their use
WO2013044092A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Amgen Inc. Amino-oxazines and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
TWI557112B (zh) 2012-03-05 2016-11-11 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 β－分泌酶抑制劑
CN106902108B (zh) 2012-03-19 2020-07-21 巴克老龄化研究所 App特异性bace抑制剂(asbi)及其用途
TW201422592A (zh) 2012-08-27 2014-06-16 Boehringer Ingelheim Int β－分泌酶抑制劑
JP2015532282A (ja) 2012-09-28 2015-11-09 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド β−セクレターゼの阻害剤
US9416129B2 (en) 2012-10-17 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic substituted thiadiazine dioxide compounds as BACE inhibitors, compositions and their use
EP2908825B1 (en) 2012-10-17 2018-04-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic substituted thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
JP2016501827A (ja) 2012-10-24 2016-01-21 塩野義製薬株式会社 Ｂａｃｅ１阻害作用を有するジヒドロオキサジンまたはオキサゼピン誘導体
WO2014078314A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Amgen Inc. Amino-oxazine and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
ES2975235T3 (es) * 2013-02-12 2024-07-04 Buck Inst Res Aging Hidantoínas que modulan el procesamiento de APP mediado por BACE
CN103408573B (zh) * 2013-07-12 2015-12-23 上海工程技术大学 硼酸衍生物及其制备方法和应用
CN106749033A (zh) * 2015-11-25 2017-05-31 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 乙内酰脲类化合物及其作为β-分泌酶抑制剂的用途
CN113087667B (zh) * 2021-03-24 2022-06-24 五邑大学 一种咪唑啉酮衍生物的合成方法
WO2024201390A1 (en) * 2023-03-29 2024-10-03 Simon Fraser University Methods and reagents for synthesizing haloaldehydes, and uses thereof

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE45198B1 (en) 1976-06-05 1982-07-14 Wyeth John & Brother Ltd Guanidine derivatives
DE2901362A1 (de) 1978-01-25 1979-07-26 Sandoz Ag Guanidinderivate, ihre herstellung und verwendung
GB1588096A (en) 1978-05-20 1981-04-15 Wyeth & Bros Ltd John Pyrrole derivatives
GB9511694D0 (en) 1995-06-09 1995-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzamide derivatives
ZA967800B (en) 1995-09-20 1997-04-03 Yamanouchi Pharma Co Ltd Heteroaryllsubstituted acryloylguanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
GB9611046D0 (en) 1996-05-25 1996-07-31 Wivenhoe Techn Ltd Pharmacological compounds
GB2323841A (en) 1997-04-04 1998-10-07 Ferring Bv Group Holdings Pyridine derivatives with anti-tumor and anti-inflammatory activity
TW544448B (en) 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
US6492408B1 (en) 1999-07-21 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
DE10024319A1 (de) 2000-05-17 2001-11-22 Merck Patent Gmbh Bisacylguanidine
DE10046993A1 (de) 2000-09-22 2002-04-11 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltendes Medikament
WO2003053938A1 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Novo Nordisk A/S Benzimidazols and indols as glucagon receptor antagonists/inverse agonisten
US7053220B2 (en) 2002-02-01 2006-05-30 Elan Pharmaceuticals, Inc. Hydroxyalkanoyl aminopyrazoles and related compounds
US6974829B2 (en) 2002-05-07 2005-12-13 Elan Pharmaceuticals, Inc. Succinoyl aminopyrazoles and related compounds
WO2004058727A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3,5-dihydro-4h-imidazol-4-ones for the treatment of obesity
BRPI0412208A (pt) 2003-07-01 2006-08-22 Bayer Cropscience Gmbh derivados de 3-piridilcarboxamida como agentes pesticidas
US7700603B2 (en) 2003-12-15 2010-04-20 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7592348B2 (en) 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
PL1699455T3 (pl) * 2003-12-15 2013-10-31 Merck Sharp & Dohme Heterocykliczne inhibitory proteaz aspartylowych
TW200602045A (en) * 2004-06-16 2006-01-16 Wyeth Corp Amino-5, 5-diphenylimidazolone derivatives for the inhibition of β-secretase
PE20060299A1 (es) 2004-06-16 2006-05-18 Wyeth Corp DIFENILIMIDAZOPIRIMIDINA E -IMIDAZOL AMINAS COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA
EP2264036A1 (en) 2005-01-14 2010-12-22 Wyeth LLC (Formerly Known As Wyeth) Amino-imidazolones for the inhibition of beta-secretase
EP1844035A1 (en) 2005-02-01 2007-10-17 Wyeth Amino-pyridines as inhibitors of beta-secretase
WO2006088694A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 Wyeth SUBSTITUTED THIENYL AND FURYL ACYLGUANIDINES AS β-SECRETASE MODULATORS
WO2006088705A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 Wyeth Terphenyl guanidines as [beta symbol] -secretase inhibitors
JP2008530103A (ja) 2005-02-14 2008-08-07 ワイス β−セクレターゼ阻害剤としてのアゾリルアシルグアニジン
TW200738683A (en) 2005-06-30 2007-10-16 Wyeth Corp Amino-5-(5-membered)heteroarylimidazolone compounds and the use thereof for β-secretase modulation
MX2008000212A (es) 2005-06-30 2008-03-24 Wyeth Corp Compuestos amino-5-(6 miembros)heteroarilimidazolona y el uso de estos para la modulacion de la (-secretasa.
TW200730523A (en) 2005-07-29 2007-08-16 Wyeth Corp Cycloalkyl amino-hydantoin compounds and use thereof for β-secretase modulation
JP2009520027A (ja) 2005-12-19 2009-05-21 ワイス ２−アミノ−５−ピペリジニルイミダゾロン化合物およびβ−セクレターゼ調節におけるその使用
WO2007100536A1 (en) 2006-02-24 2007-09-07 Wyeth DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE
US7700606B2 (en) 2006-08-17 2010-04-20 Wyeth Llc Imidazole amines as inhibitors of β-secretase

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009539983A (ja) * 2006-06-12 2009-11-19 シェーリング コーポレイション 複素環式アスパルチルプロテアーゼ阻害薬
JP2021001188A (ja) * 2015-08-27 2021-01-07 ナントネウロ，エルエルシー Ａｐｐ選択的ｂａｃｅ阻害のための組成物およびそのための使用

Also Published As

Publication number Publication date
CA2623245A1 (en) 2007-04-05
BRPI0616757A2 (pt) 2011-06-28
GT200600432A (es) 2007-05-28
ZA200802636B (en) 2009-03-25
WO2007038271A1 (en) 2007-04-05
AU2006294620A1 (en) 2007-04-05
EP1928841A1 (en) 2008-06-11
WO2007038271A9 (en) 2008-05-08
ECSP088286A (es) 2008-04-28
CN101273018A (zh) 2008-09-24
CR9830A (es) 2008-05-21
EP2256107A1 (en) 2010-12-01
US7423158B2 (en) 2008-09-09
US20090012139A1 (en) 2009-01-08
AR056536A1 (es) 2007-10-10
KR20080050430A (ko) 2008-06-05
US20070072925A1 (en) 2007-03-29
TW200808735A (en) 2008-02-16
IL189650A0 (en) 2008-06-05
NO20080942L (no) 2008-04-07
RU2008106936A (ru) 2009-11-10
PE20070461A1 (es) 2007-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2009509957A (ja) β−セクレターゼ阻害剤としてのアミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−フェニルイミダゾロン化合物
US7723368B2 (en) Amino-5-[4-(difluoromethoxy)phenyl]-5-phenylimidazolone compounds for the inhibition of beta-secretase
US7417047B2 (en) Amino-5-(5-membered)hetero-arylimidazolone compounds and the use thereof for β-secretase modulation
US20070027199A1 (en) Cycloalkyl amino-hydantoin compounds and use thereof for beta-secretase modulation
US7452885B2 (en) Amino-5-(6-membered)heteroarylimidazolone compounds and the use thereof for β-secretase modulation
US20060183792A1 (en) Substituted thienyl and furyl acylguanidines and methods of their use as beta-secretase modulators
JP2010522235A (ja) β−セクレターゼ阻害薬としてのアミノ−５−［置換−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−フェニルイミダゾロン化合物
JP2008503459A (ja) β−セクレターゼを阻害するためのアミノ−５，５−ジフェニルイミダゾロン誘導体
HU203338B (en) Process for producing thiofene derivatives
EP2064201A2 (en) Indolylalkylpyridin-2-amines for the inhibition of beta-secretase
HUT53867A (en) Process for producing new pyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
WO2001051472A9 (en) New imidazole derivatives
HU202222B (en) Process for producing thiophene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
MX2008001436A (en) Cycloalkyl amino-hydantoin compounds and use thereof forî²-secretase modulation

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20090826

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20101019

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20101110

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20110420