JP2005512986A - 置換１ｈ−キノキサリン−２−オン化合物ならびに置換４−アリール−および４−ヘテロアリールシクロヘキサン化合物 - Google Patents

置換１ｈ−キノキサリン−２−オン化合物ならびに置換４−アリール−および４−ヘテロアリールシクロヘキサン化合物 Download PDF

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ミヒャエル プルツェヴォスニー，
ヴェルナー エングルベルガー，
バベッテ−イフォンネ ケーゲル，
ハンス シック，
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グリューネンタ−ル・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
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Abstract

本発明は、置換された（１Ｈ）−キノキサリン−２−オン化合物、その製造方法、該化合物を含む薬剤、および該化合物の、薬剤の製造への使用に関する。本発明は更に、置換された４−アリール−および４−ヘテロアリールシクロヘキサン化合物ならびにその製造方法に関する。

Description

本発明は、置換された１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、その製造方法、これらの化合物を含む薬学的製剤、およびこれらの化合物の、薬学的製剤の製造への使用、ならびに置換された４−アリール−および４−ヘテロアリールシクロヘキサン化合物およびその製造方法に関する。
痛みの治療は医学的に非常に重要である。効果的な痛み治療が世界的に必要とされている。慢性の痛み、そして慢性でない痛みの、患者に合った的確な治療であって、患者の立場から効果的でそして満足のゆく痛み治療を意味すると捉えられている治療を提供するための効果的な治療方法への要求の緊急性は、最近、現われた応用的無痛法および基礎的な痛覚研究に関連している多数の科学的な論文から明白である。
例えばモルヒネのような、従来のオピオイドはひどい痛みから非常にひどい痛みまでの治療に効果的である。しかしながら、それらは呼吸抑制、嘔吐、鎮静、便秘、および耐性の発生を含む、望まない随伴的な症状を発生させる。さらに、それらはニューロパシー性（神経障害性）か、あるいは付随的な痛みを治療するのにはそれほど効果がない。この痛みは特にしばしば腫瘍患者によって経験される。
よって、本発明の目的は、薬学的製剤中の薬学的有効成分として、好ましくは、痛み、好ましくは慢性またはニューロパシー性（神経障害性）の痛みと闘うための薬学的有効成分として適当であり、神経変性病、好ましくはアルツハイマー病、ハンティントン舞踏病もしくはパーキンソン病、発作、大脳梗塞、大脳虚血、大脳水腫 、中枢神経系の不全状態、好ましくは低酸素症もしくは無酸素症、てんかん、精神分裂病、高アミノ酸レベルにより引き起こされた精神病、エイズ痴ほう、脳脊髄炎、トウレット症候群、出生周辺期の新生児仮死、耳鳴、片頭痛、炎症性および／またはアレルギー性の反応、うつ病、精神衛生症状、尿失禁、そう痒症もしくは下痢の治療または予防に、または不安解消もしくは麻酔に用いることができる新しい化合物を提供することである。
本発明によれば、この目的は、下記一般式Ｉで表される置換された１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、ならびにその互変異性体であって、場合によりジアステレオマー、純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体もしくはジアステレオマーの非ラセミ混合物の状態にあってもよく、そしていずれの場合でも場合により対応する塩基、塩および溶媒和物の状態にあってもよく、特に優れた鎮痛作用を示す上記の置換された１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、ならびにその互変異性体を提供することによって達成される。
したがって、本発明は、一般式Ｉ：
Figure 2005512986
〔ここで、
R1、R2、R3およびR4は同一あるいは異なった、線状あるいは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基あるいは飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基を示す。上述の残基のそれぞれは場合によりエーテル橋を介して一緒に合体していてもよく、あるいは水素、ハロゲンあるいはヒドロキシル基でもよい。
Ａは次の式の１つで表される橋を示す：−(CH2)n+2−、−(CH2)n−CH=CH−、−(CH2)nCOO−、−(CH2)nCONH−、−(CH2)n+1O(CH2)pCO−、−(CH2)n+1O−、−(CH2)n+1NR1'−、−NH−(CH2)r−（ここで、ｎは０、１、２、あるいは３を意味する、ｐは０あるいは１を意味する、ｒは０、１あるいは２を意味する、R1'は下記の意味を有する）、そして残基Xへの結合は常に最後に述べられており、また、残基X17およびX18の結合は最初に述べられた３つの橋を介してのみ可能であり、そしてアミド橋を介した残基X7の結合は除外される、
そして、Xは一般式X1〜X18の下記残基の一つを表し、このとき空いている結合線は橋Ａへの結合を象徴する、
Figure 2005512986
Figure 2005512986
｛ここで
R1'は水素、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基、アリールあるいはヘテロアリール残基を示す、
R2'は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基あるいはアリールあるいはヘテロアリール残基（このときこれらのどの残基も場合によりエーテル、チオエーテルあるいはSO2橋を介して結合されていてもよい）、あるいは水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、チオール基、シアノ基あるいはニトロ基あるいは式−CH2F、−CHF2、−CF3、または−NR1' 2の基（２つの残基R1'は同一または異なり、上述の意味を有する）を示し、
R3'は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基、アリールあるいはヘテロアリール残基（ここで、これらのどの残基も場合によりエーテル橋あるいはエステル橋を介して結合されていてもよい）、水素、ハロゲン、またはヒドロキシ基を示す、
R4'は水素、アリール残基あるいはヘテロアリール残基を示すが、このとき、アリール残基あるいはヘテロアリール残基は、上述の意味を有する少なくとも１つの置換基R2’（ただし、水素を除く）を含んでもよい、
R5'は式−NR6' 2の残基を示すが、ここで、２つの残基R6'は同一でも異なってもよく、後述の意味を有するか、あるいは環構成員としてそれらを結合する窒素原子とともに３−７員環を形成してもよい。この環は環原子として場合により少なくとも１つの酸素および／または少なくとも１つの別の窒素を含んでもよい。この際、その窒素は後述する意味の置換基R10'を有していてもよい、
R6'は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−6の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基、アリール残基あるいはヘテロアリール残基を示す、
R7'はシアノ残基、アミド残基あるいはカルボン酸残基を示す、
R8'は式−NR9' 2の残基を示すが、ここで、２つの残基R9'は同一でも異なってもよく、後述の意味を有するか、あるいは環構成員としてそれらを結合する窒素原子とともに３−７員環を形成してもよい。この環は環原子として場合により少なくとも１つの酸素および／または少なくとも１つの別の窒素を含んでもよい。
R9'は水素、線状もしくは分岐した脂肪族のC1−10の残基を示す、
R10'は水素、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、アリール残基あるいはヘテロアリール残基を示す、そして
Ｚは場合により環原子として存在してもよい少なくとも１つの酸素、硫黄あるいは窒素を示す、そして、
ｑは０、１、２あるいは３を意味する。｝〕
で表される置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理学的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体を提供する。
一般式Ｉで表される置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物およびその互変異性体であって、
R2およびR3は同一または異なり、線状もしくは分岐した、飽和あるいは不飽和の脂肪族のC1−3の残基またはハロゲンを示し、いずれの場合もR1およびR4は水素を示す、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体が好ましい。
一般式Ｉで表される置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物およびその互変異性体であって、
R3は線状もしくは分岐した、飽和あるいは不飽和の脂肪族のC1−3の残基またはハロゲンを示し、いずれの場合もR1、R2およびR4は水素を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率であってもよい混合物の状態、そしていずれの場合でも酸または塩基の状態であってもよく、または塩、特に生理的に受容できる塩の状態、または溶媒和物、特に水和物の状態にある上記の置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体も好ましい。
一般式Ｉで表される置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物およびその互変異性体であって、
R1およびR3は同一または異なり、線状もしくは分岐した、飽和あるいは不飽和の脂肪族のC1−3の残基またはハロゲンを示し、いずれの場合もR2およびR4は水素を示す、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体も好ましい。
一般式Ｉで表される置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物およびその互変異性体であって、
いずれの場合も、R2およびR3はメチル基あるいは塩素を示し、いずれの場合もR1とR4は水素を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体が特に好ましい。
一般式Ｉで表される置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物およびその互変異性体であって、
R3はメチル基または塩素を示し、R1、R2およびR4はそれぞれの場合に水素を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体も特に好ましい。
一般式Ｉで表される置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物およびその互変異性体であって、
R1およびR3はいずれの場合もメチル基または塩素を示し、いずれの場合もR2およびR4は水素を示す、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体も特に好ましい。
一般式Ｉで表される置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物およびその互変異性体であって、
Ａは下記の式：-CH2-、-CH2-CH2-、-COO-、-(CH2)nCONH-（ここで、ｎは０、１、あるいは２を意味する）のうちの一つの橋を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体が更に好ましい。
一般式Ｉで表される置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物およびその互変異性体であって、
Ｘは下記の式：
Figure 2005512986
の残基を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体が更に好ましい。
以下の、置換された１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物：
６，７−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（ｍ−メトキシフェニル）−シクロヘキシル］アミド、
６，７−ジクロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（ｍ−メトキシフェニル）−シクロヘキシル］アミド、
６，７−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（ｍ−メトキシフェニル）−シクロヘキシル］エステル、
６，７−ジクロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（ｍ−メトキシフェニル）−シクロヘキシル］エステル、
６，７−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（ｍ−メトキシフェニル）−シクロヘキシル］プロピオンアミド、
６，７−ジクロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（ｍ−メトキシフェニル）−シクロヘキシル］プロピオンアミド
およびその互変異性体であり、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体がきわめて特に好ましい。
本発明は、上述の一般式Ｉで表される、置換された１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、その互変異性体または対応する立体異性体の製造方法であって、
A)一般式（１）（式中、R1、R2、R3およびR4は上述の意味を持っている）の場合により置換されたｏ−フェニレンジアミン：
Figure 2005512986
を、一般式（２）（式中、Rは水素またはアルキル基、好ましくはメチル基あるいはエチル基を意味し、ｎは上述の意味を持っている）の２−ケトジカルボン酸または対応するモノもしくはジアルキルエステル：
Figure 2005512986
と、無機酸、好ましくは塩酸の存在下、適切な溶媒中で高温、好ましくは９０〜１００℃で反応させ、次に後処理し、式Y-COOR（式中、Rは上述の意味を有し、Yは一般式Yの残基を意味し、ここで空いている結合線は残基-COORへの結合を象徴する）からなる化合物を場合により精製する。
Figure 2005512986
（式中、R1、R2、R3、R4およびｎは上述の意味を有する。）
Ｂ）式Y-COOR（式中、Ｒはアルキル基、好ましくはメチル基またはエチル基を意味する）の場合により存在するエステルを、場合により、塩基、好ましくは水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムの存在下で、適切な溶媒、好ましくはアルコール/水混合物、特に好ましくはメタノールもしくはエタノール／水混合物中でけん化し、次に後処理し、式Y-COOHからなるカルボン酸を場合により精製する。
Ｃ）式Y-COORのカルボン酸あるいはカルボン酸エステル（式中、Ｙは上述の意味を持っている、そしてＲは水素またはアルキル基、好ましくはメチル基あるいはエチル基を意味する）を、場合により、次のように誘導体化する、即ち、
a)式Y-COORのカルボン酸あるいはカルボン酸エステルを、適切な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、還元剤、好ましくは水素化アルミニウムリチウムの助けを借りて還元して、式Y-CH2-OHの対応するアルコールを生成させる；
b)式Y-COORのカルボン酸あるいはカルボン酸エステルを、適切な溶媒、好ましくはヘキサン中で、還元剤、好ましくはジイソブチルアルミニウム水素化物の助けを借りて還元して、式Y-CHOの対応するアルデヒドを生成させる；
c)a)による式Y-CH2-OHのアルコールを、臭素化剤、好ましくはPBr3あるいはPh3PBr2と反応させて、式Y-CH2-Brの対応する臭化物を生成させる；または
d)式Ｙ-COOH（ここで、上述の式Ｙにおいてｎは０を示す）のカルボン酸を、初めに（PhO）2-P(O)-N3と適切な溶媒中で高温で、次に水と反応させて、式Ｙ-NH2の対応するアミンを生成させる、
そして次に後処理し、生成物を場合により精製する。
Ｄ）式X−R'（式中、Xは上述の意味を有し、R'は官能基を示す）の化合物を、場合により、次のように誘導体化する、即ち、
a)式X＝Oのケトンを、1)メトキシメチルトリフェニルホスフィニウム塩化物と、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中、保護ガスの下で、水素化ナトリウムの存在下で反応させた後、塩酸と反応させるか、あるいは2)Me3S＋BF4 -と反応させて、炭素原子一つ延びた対応するアルデヒドX-CHOを生成させる、
b)a)による式X-CHOのアルデヒドを、還元剤、好ましくは、硼水素化ナトリウムと、適切な溶媒、好ましくはエタノール/水混合物中で反応させて対応するアルコールX-CH2-OHを生成させる、
c)ｂ)によるアルコール式X−CH2−OH、または式X-OHのアルコールを、臭素化剤、好ましくはトリフェニルホスフィンジブロミドと、適切な溶媒、好ましくはアセトニトリル中で反応させ、式X−CH2-BrあるいはX-Brの対応する臭化物を生成させる、
d)c)による式X-CH2-Brの臭化物を、式PR"3（式中、R"は有機残基、好ましくはフェニル残基を示す）のホスフィンと、適切な溶媒、好ましくはトルエン、エーテル、テトラヒドロフランあるいはアセトン中で、冷却しながらかつ保護ガス下で、反応させ、対応するホスホニウム塩R"3P+-CHX-を生成させる、
e)c)による式X-CH2-Brの臭化物を、式HP(O)(OR"')2（式中、R"'は有機残基を示す）の亜リン酸塩と、高温、好ましくは２００℃において、反応させ、対応するホスホネート(R"'O)2P(O)-CH2-Xを生成させる、
そして、その後、後処理し、生成物を場合により精製する。
Ｅ）ステップＡ）、Ｂ）あるいはＣ）からの化合物（ここで、Ｙは上に述べられている意味を持つ）を、ステップＤ)からの化合物または式X−R'の化合物（ここで、XおよびR'は上に述べられている意味を持つ）と、次のように反応させる、即ち、
a)式Y-COOHのカルボン酸を、式X-NH2のアミンと、適切な縮合剤、好ましくはジシクロヘキシルカルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＮ−メチルモルフィンの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で、アミド橋の形成を伴う反応をさせる、
b)式Y-COOHのカルボン酸を、式X-OHのアルコールと、適切な縮合剤の存在下、適切な溶媒中で、エステル橋の形成を伴う反応をさせる。この際に、該反応を、メチルイミダゾールおよび１−(メシチレン−２’−スルホニル)−３−ニトロ−１,２,４−トリアゾールの存在下、テトラヒドロフラン中で、あるいは、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、およびＮ−メチルモルフィンの存在下、ジメチルホルムアミド中で行う、
c)式Y-CH2-Brの臭化物を、式X-CO(CH2)p-OH(ここで、ｐは上述の意味を有する)の化合物と、保護のガスの下、適切な触媒、好ましくは水素化ナトリウムあるいはカリウムtert-ブチラートの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で、式-CO(CH2)p-O-CH2-の橋の形成を伴う反応をさせる；
d)式Y-CH2-OHのアルコールを、式X-Brの臭化物と、保護ガスの下、適切な縮合剤、好ましくは水素化ナトリウムあるいはカリウムtert-ブチラートの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中でエーテル橋の形成を伴う反応をさせる；
e)式Y-CH2-Brの臭化物を、式X-OHのアルコールと、保護ガスの下で、適切な縮合剤、好ましくは水素化ナトリウムあるいはカリウムtert-ブチラートの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中でエーテル橋の形成を伴う反応をさせる；
f)式Y-CHOのアルデヒドを、式X-NHR1’のアミンと、適切な還元剤、好ましくはシアノ硼水素化ナトリウム(sodium cyanoborohydride)およびトリアセトキシ硼水素化ナトリウム(sodium triacetoxyborohydride) の存在下、適切な溶媒、好ましくはテトラヒドロフランと１,２−ジクロロエタンの混合物中でアミノ橋の形成を伴う反応をさせる；
g）式Ｙ-NH2（ここで、上述の式Ｙにおいてｎは０を示す）のアミンを、式X-(CH2)rBrの臭化物と、適切な触媒、好ましくは炭酸セシウムの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルフォルムアミド中で−NH-(CH2)r−橋の形成を伴う反応をさせる；
h)式Y-CHOのアルデヒドを、式R"3P＋-CHX-（R"は上述の意味である）のホスホニウム塩と、保護ガスの下、適切な触媒の存在下適切な溶媒中で、好ましくはナトリウムメタノラートの存在下ヘキサン、ジエチルエーテルおよび／またはジイソプロピルエーテルの混合物中で、あるいは、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブチラートまたはリチウムアミドの存在下ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で、式−CH＝CH−橋の形成を伴う反応をさせる；
i)式Y-CHOのアルデヒドを、式（R"'O)2P(O)-CH2-X（ここで、R"'は上述の意味を有する）のホスホネートと、保護ガスの下で、適切な触媒、好ましくはナトリウムメタノラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブチラートあるいはリチウムアミドの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン中で、−CH＝CH−の橋の形成を伴う反応をさせる；
j)場合によっては、ステップh)またはi)からの-CH＝CH−橋を、好ましくは標準圧力あるいは最高１００バールの高圧力において、適切な触媒、好ましくは遷移金属あるいは遷移金属化合物、好ましくはパラジウムあるいはその塩、ロジウムあるいはその錯体、の存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、メタノールあるいはエタノール中で、２０℃と１００℃の間の温度において、-CH2-CH2-橋の形成を伴う、水素による水素化を行う；
そして次に後処理し、生成物を場合により精製する、
ことを特徴とする上記の方法も提供する。
使われる溶剤と反応条件は、これらのタイプの反応について一般的な溶剤および反応条件と一致する。
１Ｈ−キノキサリン−２−オン骨格、一般式（２）で表される２−ケトジカルボン酸、および一般式（１）で表される場合により置換されているｏ−フェニレンジアミンの合成のために使われる出発化合物は、商業的に入手可能であり、または当業者に知られている従来の方法に従って得てもよい。
１Ｈ−キノキサリン−２−オン骨格の合成のための、ｏ−フェニレンジアミンと２−ケトジカルボン酸との反応はE. Campaigne, A.R. McLaughlin, Journal of Heterocyclic Chemistry, 20, 623 (1983); Platt, Sharp, Journal of Chemical Society, 2129, 2133 (1948); Gore, Hughes, Journal of the American Chemical Society, 77, 5738 (1955); V. Colotta, D. Catarzi, F. Varano, L. Cecchi, G. Filacchioni, A. Gallo, G. Costagli, Arch. Pharm. Med. Chem., 330, 129 (1997)およびそれぞれその中に引用された文献により知られている。場合により、１Ｈ−キノキサリン−２−オン骨格を残基Ｘに橋Ａによって結合させるための官能基を導入する誘導体化反応が必要である。エステルのけん化は、当業者に知られている従来の方法に従って進行する。他の反応は、次の文献、そしてその中に引用された文献により知られている：アルコールを生成するための、カルボン酸あるいはカルボン酸エステルの還元 0. Vogl, M. Poehm, Monatsh. Chem. 83, 541 (1952); A.K. Saund, N.K. Mathur; Ind. J. Chem. 9, 936 (1971)により、アルデヒドを生成するための、カルボン酸あるいはカルボン酸エステルの還元 A. Ito, R. Takahashi, Y. Baba; Chem, Pharm. Bull, 23, 3081 (1975); E. Winterfeld; Synthesis (1975), 617; H. Khatri, C.H. Stammer; J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1979), 79; D.H. Rieh, E.T.O. Sun; J. Med. Chem. 23, 27 (1980)、臭化物を生成するための、アルコールの反応 J. Am Chem. Soc. 48, 1080 (1926); J. Chem. Soc., 636 (1943); Org. Synth. Coll., Vol. 2, 358 (1943); Liebigs Ann. Chem. 626, 26 (1959); J. Am. Chem. Soc, 86, 964 (1964); J. Am. Chem. Soc. 99, 1612 (1977)により、ならびにアミンを生成するための、カルボン酸の反応 J. Am. Chem. Soc. 94, 6203 (1972), Tetrahedron, 30, 2151 (1974), Org. React. 3, 337 (1947)およびOrg. Synth. Coll. 5, 273 (1973)により。
一般残基X2-X18に含まれる分類される残基を有する化合物は次の文献により知られている：X2とX5はドイツ特許出願Ｐ３２１７６３９により、X4はD. Lednicer, J. Med. Chem., 15, 1235 (1972)により、X3とX6はドイツ特許出願Ｐ１９５２５１３７、 X7 と X10-X14はE. Friderichs, T. Christoph, H. Buschmann; Analgesics and Antipyretics; in: J.E. Bailey (Ed.); Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6th Edition, Wiley-VCH, WeinheimおよびA.F. Casy, R.T. Parfitt; Opioid Analgesics, Plenum Press, New Yorkにより、X8はForsyth, J. Chem. Soc., 127, 1666 (1925) および P.A. Grieco, J. Org. Chem., 55, 2271 (1990) により、X9はShui, Synth. Commun., 27, 175 (1997) , Balsamo, Chim, Ind. (Milan), 58, 519 (1976), Iselin, Helv. Chim. Acta, 37, 178 (1954)により、X16はドイツ特許出願Ｐ１０１３５６３６６とＰ１０１３５６３７４により、X17はS.-H. Zkao, Tetrahedron Letters, 37, 4463 (1996); M. Nishiyama, Tetrahedron Letters, 39, 617 (1998); Jain, J. Med. Chem., 10, 812 (1967)により、X18は米国特許出願ＵＳ３０４１３４４およびvan de Westeringh, J. Med. Chem., 7, 619 (1964)により。X15はメタミゾールとして文献で知られていて、そして商業的に入手可能である。
化合物Ｘ-ＯＨ、Ｘ-NHR1'、Ｘ-ＣＯ（CH2）pOH、Ｘ-(CH2)2-BrおよびＸ＝Ｏは、文献により知られており、または当業者に知られている従来の方法に従って、あるいはドイツ特許出願 P100494811に記載されているような方法に従って、周知の、商業的に入手可能な化合物から作り出してもよい。
橋Ａによって残基Ｘを１Ｈ−キノキサリン−２−オン骨格につなぐための官能基を導入する誘導体化反応が場合により必要とされる。これらの反応は、当業者に知られている従来の方法に従って進めることができ、そして次の文献およびその中に引用された文献により知られている：炭素一つ延びたアルデヒドを生成するための、ケトンの反応はドイツ特許出願Ｐ１００４９４８１１、J. Nat. Prod., 44, 557 (1981)およびSynth.Commun. 12, 613 (1982)により、アルコールを生成するための、アルデヒドの還元はドイツ特許出願Ｐ１００４９４８１１およびChem. Commun. 535 (1975)により、臭化物を生成するための、アルコールの反応はJ. Am Chem. Soc. 48, 1080 (1926); J. Chem. Soc., 636 (1943); Org. Synth. Coll, Vol. 2, 358 (1943); Liebigs Ann, Chem, 626, 26 (1959); J. Am. Chem. Soc. 86, 964 (1964); J. Am. Chem. Soc, 99, 1612 (1977)により、ホスホネートとホスホニウム塩の調製はM. Schlosser, Top. Stereochem. 5, 1 (1970); R. Broos, D. Tavernier, M. Anteunis, J. Chem. Educ, 55, 813 (1978); G. Wittig, Angew. Chem. 92, 671 (1980); H.J. Bestmann; Pure Appl. Chem. 52, 771 (1980)およびL. Horner, H Hoffmann, H.G. Wippel, G. Klahre; Chem. Ber. 92, 2499 (1959); J. Gillois, G. Guillerm, M. Savignac, E. Stephan, L. Vo Quang, J. Chem. Educ. 57, 161 (1980); B.A. Arbusov; Pure Appl. Chem. 9, 307 (1964); A.K. Bhattacharya, G. Thyagarajan; Chem. Rev. 81, 415 (1981)により知られている。
残基Ｘと１Ｈ−キノキサリン−２−オン骨格との橋Ａを介した連結は、当業者に知られている従来の方法に従って進めることができ、そして次の文献およびそれぞれその中に引用された文献により知られている：ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下でのカルボン酸とアルコールあるいはアミンとの反応はW. Koenig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 788 (1970)により、1-(メシチレン-2'-スルホニル) 3-ニトロ-1,2,4-トリアゾールの存在下でのカルボン酸とアルコールとの反応はTetrahedron 36, 3075 (1980)により, エーテル化はTetrahedron 35, 2169 (1979), Tetrahedron Lett. (1973), 21; Synthesis, 434 (1974); J. Org. Chem. 52, 4665 (1987)により、還元的アミノ化はOrg. React 3, 174 (1948); J. Am. Chem. Soc. 91, 3996 (1969); Org. Prep. Proced. Int. 11, 201 (1979); Org. Prep. Proced. Int. 17, 317 (1985)により、ウィッティヒまたはウィッティヒ−ホルナー−エモンズ反応はG. Wittig, Angew. Chem. 92, 671 (1980); H.J. Bestmann; Pure Appl. Chem. 52, 771 (1980)およびL. Horner, H. Hoffmann, H.G. Wippel, G. Klahre; Chem. Ber., 92, 2499 (1959); J. Gillois, G. Guillerm, M. Savignac, E. Stephan, L. Vo Quang; J. Chem. Educ. 57, 161 (1980); B.A. Arbusov; Pure Appl. Chem. 9, 307 (1964); A.K. Bhattacharya, G. Thyagarajan; Chem. Rev. 81, 415 (1981)により、ならびに水素化はSynthesis (1978), 329; J. Org. Chem. 34, 3684 (1969); J. Am. Chem. Soc. 91, 2579 (1969)により。
該当する文献の記載はここに参考文献として導入され、本開示内容の一部であるとみなされる。
一般式Ｉで表される本発明による置換された１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物および上で除外した化合物、その互変異性体ならびにそれぞれの対応する立体異性体は、遊離塩基の状態で単離してもよいし、対応する塩の状態で単離してもよい。
一般式Ｉで表される本発明によるそれぞれの化合物および上で除外した化合物、その互変異性体ならびにそれぞれの対応する立体異性体の遊離塩基は、無機あるいは有機酸との、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸あるいはアスパラギン酸との反応によって、対応する生理的に受容できる塩に変換してもよい。一般式Ｉで表される本発明によるそれぞれの化合物および上で除外した化合物、その互変異性体ならびにそれぞれの対応する立体異性体の遊離塩基は、好ましくは、一般式Ｉで表される本発明による化合物もしくは上で除外した化合物、その互変異性体または対応する立体異性体を遊離塩基として、例えばブタン-２-オン（メチルエチルケトン）などの適当な有機溶媒に溶解して、塩化トリメチルシリル（TMSCl）と化合させることによって、対応する塩酸塩に変換してもよい。
一般式Ｉで表される本発明によるそれぞれの化合物および上で除外した化合物、その互変異性体ならびにそれぞれの対応する立体異性体の遊離塩基は、遊離酸との対応する生理的に受容できる塩に、または砂糖代替物、例えばサッカリン、シクラマート（cyclamate）あるいはアセスルファム（acesulfame）、の塩に変換してもよい。
一般式Ｉで表される本発明による化合物および上で除外した化合物、その互変異性体ならびにそれぞれの対応する立体異性体は場合により、これらの化合物の対応する酸、対応する塩基あるいは塩と同じように、その溶媒和物、好ましくはその水和物の状態で得てもよい。
一般式Ｉの本発明による置換された１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、上で除外した化合物またはその互変異性体が、本発明による製造方法によって、立体異性体の状態で、好ましくはラセミ化合物あるいは種々の鏡像異性体および／またはジアステレオマーの他の混合物の状態で得られる場合には、これらを当業者に知られている従来の方法によって分離し、場合により単離してもよい。挙げられる例としては、クロマトグラフ分離方法、特に、標準圧力あるいは高圧力においての液体クロマトグラフィー法、好ましくはMPLC法とHPLC法、および分別晶出法がある。個別の鏡像異性体、例えば、キラル相上でHPLCにより、または（＋）-酒石酸、（−）-酒石酸あるいは（＋）-10-樟脳スルホン酸などのキラル酸を用いた結晶化により形成されたジアステレオマー塩をここで特に互いから分離してもよい。
一般式Ｉで表される本発明による置換された１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、および残基X7がアミド橋を介して結合している、一般式Ｉで表される置換された１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、それぞれの互変異性体ならびに対応する立体異性体、そしてそれぞれの対応する塩基、塩および溶媒和物は毒物学的に安全であり、したがって、薬学的製剤中の薬学的有効成分として適当である。
よって、本発明は、一般式Ｉで表される本発明による少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物および／またはその互変異性体、および／または、残基X7がアミド橋を介して結合している、一般式Ｉで表される少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物および／またはその互変異性体であって、場合により、それぞれラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体、並びに場合により含まれてもよい生理学的に許容される補助物質を含有する、大脳水腫の治療あるいは予防のための薬学的製剤を更に提供する。本発明による薬学的製剤が上記の化合物の二種以上からなる混合物を含んでいてもよいことは言うまでもない。
一般式Ｉで表される本発明による置換された１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物もしくは残基X7がアミド橋を介して結合している対応する化合物あるいはその互変異性体あるいはその対応する塩基、塩または溶媒和物は、キラルである場合には、既に述べたように、好ましくは、そのラセミ化合物、その純粋な鏡像異性体、その純粋なジアステレオマーの状態で、あるいは前述の立体異性体の少なくとも二種の混合物の状態で本発明による薬学的製剤中に存在していてもよい。
本発明による薬学的製剤は、好ましくは、大脳水腫、高アミノ酸レベルにより引き起こされた精神病、エイズ痴ほう、トウレット症候群、脳脊髄炎、耳鳴、片頭痛、炎症性および／またはアレルギー性の反応、うつ病、精神衛生症状、尿失禁、そう痒症、下痢の治療または予防に、または不安解消に適している。
よって、本発明は、一般式Ｉで表される本発明による少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体、並びに場合により含まれてもよい生理学的に許容される補助物質を含有する薬学的製剤を更に提供する。本発明による薬学的製剤が上記の化合物の二種以上からなる混合物を含んでいてもよいことは言うまでもない。
一般式Ｉで表される本発明による置換された１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物およびその互変異性体あるいはその対応する塩基、塩または溶媒和物は、キラルである場合には、既に述べたように、好ましくは、そのラセミ化合物、その純粋な鏡像異性体、その純粋なジアステレオマーの状態で、あるいは前述の立体異性体の少なくとも二種の混合物の状態で本発明による薬学的製剤中に存在していてもよい。
本発明によるこれらの薬学的製剤は、好ましくは、痛み、好ましくは慢性またはニューロパシー性（神経障害性）の痛みと闘うのに、または、発作、神経変性病、好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病もしくはハンティントン舞踏病の治療または予防に、または、大脳梗塞、大脳虚血、中枢神経系の不全状態、好ましくは低酸素症もしくは無酸素症、てんかん、精神分裂病、出生周辺期の新生児仮死の治療または予防に、または麻酔に適している。
本発明は、一般式Ｉで表される本発明による少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物および／またはその互変異性体、および／または、残基X7がアミド橋を介して結合している、一般式Ｉで表される少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物および／またはその互変異性体であって、いずれの場合でも場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記の置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、および互変異性体の、発作、大脳水腫、高アミノ酸レベルにより引き起こされた精神病、エイズ痴ほう、トウレット症候群、脳脊髄炎、耳鳴、片頭痛、炎症性および／またはアレルギー性の反応、うつ病、精神衛生症状、尿失禁、そう痒症、下痢の治療または予防のための、または不安解消のための薬学的製剤の製造への使用も提供する。
本発明は、一般式Ｉで表される本発明による少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記の置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、および互変異性体の、痛み、好ましくは慢性またはニューロパシー性（神経障害性）の痛みと闘うための、ならびに、神経変性病、好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病もしくはハンティントン舞踏病、大脳梗塞、大脳虚血、中枢神経系の不全状態、好ましくは低酸素症もしくは無酸素症、てんかん、精神分裂病、出生周辺期の新生児仮死の治療または予防のための、または麻酔のための薬学的製剤の製造への使用を更に提供する。
本発明による薬学的製剤は液体、半固体あるいは固体の投与形態として、例えば注射用溶液、点滴剤、液剤（succi）、シロップ剤、スプレー、懸濁剤、錠剤、パッチ、カプセル剤、経皮デリベリシステム（transdermal delivery systems）、座剤、軟膏、クリーム、ローション剤、ジェル、乳濁液、エアゾールの形態で、あるいは多粒子の（multiparticulate）状態で、例えば錠剤あるいは顆粒の状態で存在していてもよく、そのまま投与してもよい。
一般式Ｉで表される本発明による少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物および／または残基X7がアミド橋を介して結合している、一般式Ｉで表される少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、またはその互変異性体であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理学的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体に加えて、本発明による薬学的製剤は通常、好ましくは、マトリックス材料、充填剤、溶剤、希釈剤、界面活性物質、染料、防腐剤、沈殿防止剤、スリップ剤、潤滑剤、芳香および結合剤からなる群より選択される、生理的に受容できる薬学的補助物質を更に含有する。
使われるべき生理的に受容できる補助物質とその量の選択は、薬学的製剤が、例えば皮膚、粘膜あるいは目の感染に対して、経口的に、皮下的に、非経口的に、静脈内に、腹腔内に、皮内に、筋肉内に、鼻腔内に、口腔に、直腸に、あるいは局所的に投与されるかどうかによる。錠剤、覆われた錠剤、カプセル、顆粒剤、ペレット剤、点滴剤、液剤（succi）およびシロップ剤の状態の製剤が経口投与のためには好ましい。他方、溶液、懸濁液、容易に還元する乾燥製剤（readily reconstitutible dried preparations）、そしてスプレーが非経口的投与、局所的投与および吸入による投与のためには好ましい。
一般式Ｉで表される本発明による化合物もしくは残基X7がアミド橋を介して結合している、一般式Ｉで表される置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、またはその互変異性体であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理学的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の化合物、またはその互変異性体は、溶解した状態でのデポー剤（depot）または手当用品（dressing）に――場合により皮膚浸透促進剤（skin penetration promoters）を添加して――含ませると、経皮的な投与に適当な製剤である。経口的に、あるいは経皮的に投与できる製剤は、対応する化合物を遅延放出するものであってもよい。
本発明による薬学的製剤の製造は、例えば、"Remington's Pharmaceutical Sciences", ed. A.R. Gennaro, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), 特にpart 8, chapters 76 to 93に記載されているような、当業者に知られている従来の手段、装置、方法および工程の助けを借りて進行する。該当する文献の記載はここに参考文献として導入され、本開示内容の一部であるとみなされる。
一般式Ｉで表される本発明による特定の置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物または残基X7がアミド橋を介して結合している、一般式Ｉで表される置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、これらの互変異性体であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理学的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、またはその互変異性体の、患者への投与量は、例えば患者の体重あるいは年齢、そして投与の方法、病気の徴候（indication）および重さに依存して変動することがある。通常、少なくとも１つの対応する化合物は患者の体重につき０.００５〜５００mg/kg、好ましくは０.０５〜５mg/kgの量で投与される。
本発明は、一般式ＩＩ：
Figure 2005512986
〔ここで
RIはケト基もしくはアルデヒド基または式−NHR1'、−CO−(CH2)p−OH、−(CH2)rOHもしくは−(CH2)rBr（ここで、R1'は下記の意味を有する、ｐは０あるいは１を意味する、ｒは０、１あるいは２を意味する、）の基を示す、
R1'は水素、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基、アリールあるいはヘテロアリール残基を示す、
R2'は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基あるいはアリールあるいはヘテロアリール残基（このときこれらのどの残基も場合によりエーテル、チオエーテルあるいはSO2橋を介して結合されていてもよい）、あるいは水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、チオール基、シアノ基あるいはニトロ基あるいは式−CH2F、−CHF2、−CF3、または−NR1' 2の基（２つの残基R1'は同一または異なり、上述の意味を有する）を示し、
R3'は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基、アリールあるいはヘテロアリール残基（ここで、これらのどの残基も場合によりエーテル橋あるいはエステル橋を介して結合されていてもよい）、水素、ハロゲン、またはヒドロキシ基を示す、そして、
Ｚは場合により環原子として存在してもよい少なくとも１つの酸素、硫黄あるいは窒素を示す。〕
で表される置換４−アリール−および４−ヘテロアリールシクロヘキサン化合物であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理学的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換４−アリール−および４−ヘテロアリールシクロヘキサン化合物（ただし、cis-４−アミノ−ｌ-フェニルシクロヘキサノール、trans−４−エタノイル−１−フェニルシクロヘキサン、trans−４−ブタノイル-１−フェニルシクロヘキサンおよび一般式IIa：
Figure 2005512986
〔ここで
RIIはNH橋を介して結合するフェニル残基またはナフチル残基を示す、
R2'は水素、低級アルコキシ残基、アミノ基またはニトロ基を示す、そして
R3''は水素または水酸基を示す。〕
の化合物を除く）も提供する。
式X1-RIの置換４−アリール−および４−ヘテロアリールシクロヘキサン化合物であって、
RIはケト基、水酸基またはアミノ基を示す、
R2'は水酸基または線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を有するアルコキシ基を示す、そして
R3'は水酸基を示し、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換４−アリール−および４−ヘテロアリールシクロヘキサン化合物が好ましい。
以下の、置換された４−アリール−および４−ヘテロアリールシクロヘキサン化合物：
４−ヒドロキシ-４−（３’-メトキシフェニル）シクロヘキサン-１-オン、
４−ヒドロキシ-４−（３’-メトキシフェニル）シクロヘキサン-１-オール、
４−アミノ-４−（３’−メトキシフェニル）シクロヘキサン-１-オール、および
４−アミノ-４−（３’−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサン-１-オール、
であり、
場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換４−アリール−および４−ヘテロアリールシクロヘキサン化合物がきわめて特に好ましい。
本発明は、一般式ＩＩで表される、置換された４−アリール−および４−ヘテロアリールシクロヘキサン化合物または対応する立体異性体の製造方法であって、
a)１,４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール、４−アミノシクロヘキサン−１−オンエチレンケタールあるいは４−オキソシクロヘキサンカルボン酸を、マグネシウムおよび臭素化もしくは塩素化され、場合によっては置換された芳香族もしくはヘテロ芳香族の化合物と、適切な溶媒、好ましくは乾燥させたジエチルエーテル中で高温で反応させて、対応するカップリング生成物を生成させ、次いで場合によりケタールを適切な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中での塩酸との反応によって開裂させ、後処理し、場合により式X1a＝O、X1a-NHR1'またはX1a−CO2H（式中、X1aは式X1aの残基を示す、そしてR1'、R2'およびZが上述の意味を持っていて、空いている結合線はそれぞれの残基＝O、−NHR1'または−CO2Hへの結合を象徴する）の生成物の精製を行う；
Figure 2005512986
b)式X1a＝Oのケトンを、場合により、適切な還元剤、好ましくは硼水素化ナトリウムの存在下で、適当な溶媒、好ましくはメタノール中で反応させ、式X1a-OHの対応するアルコールを生成させ、後処理し、場合により該生成物を精製する；
c)式X1a＝Oのケトンを、場合により、窒素下で、適当な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、初めにアンモニウムトリフルオロアセテートと、次に氷酢酸およびトリアセトキシ硼水素化ナトリウム(sodium triacetoxy borohydride)と反応させ、式X1a-NH2の対応するアミンを生成させ、後処理し、場合により生成物を精製する；
d)式X1a-CO2Hのカルボン酸を、場合により、ジシクロヘキシルカルボジイミドとの反応により、またはそのカルボン酸塩化物もしくは混合無水物に変換することによって活性化させ、適当な溶媒、好ましくはエーテル中でジアゾメタンと反応させ、そして次に水で処理し、後処理し、場合により式X1a-CO-CH2-OHの生成物を精製する；
e)ステップｄ）からの化合物を、場合により、初めに適当な還元剤の存在下、適当な溶媒中で反応させて、式X1a-(CH2)2-OHの化合物を生成させ、次いでこの化合物を臭素化剤、好ましくはPPh3/Br2と適当な溶媒で反応させて、式X1a-(CH2)2-Brの化合物を生成させ、後処理し、場合により生成物を精製する；
f)a)による式X1a＝Oのケトンを、1)メトキシメチルトリフェニルホスフィニウム塩化物と、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中、保護ガスの下で、水素化ナトリウムの存在下で反応させた後、塩酸と反応させるか、あるいは2)Me3S＋BF4 -と反応させて、炭素原子一つ延びた対応するアルデヒドX1a-CHOを生成させ、次に後処理し、場合により生成物を精製する；
g)f)による式X1a-CHOのアルデヒドを、還元剤、好ましくは、硼水素化ナトリウムと、適切な溶媒、好ましくはエタノール/水混合物中で反応させて対応するアルコールX1a-CH2-OHを生成させ、次に後処理し、場合により生成物を精製する；
h)g)による式X1a−CH2−OHのアルコール、またはb)による式X1a-OHのアルコールを、臭素化剤、好ましくはトリフェニルホスフィンジブロミドと、適切な溶媒、好ましくはアセトニトリル中で反応させ、それぞれ式X1a−CH2-BrあるいはX1a-Brの対応する臭化物を生成させ、次に後処理し、場合により生成物を精製する；
i)残基X1a中のシクロヘキサン環の４位にあるヒドロキシ基を、場合により、水素、ハロゲン、エーテル、エステル、アリールもしくはヘテロアリール基に、または脂肪族のもしくは脂環式の残基に次のようにして変換する、即ち、
α）エーテル基を導入するために、ステップa)〜h)の一つからの化合物を、脂肪族のもしくは脂環式の化合物と、適当な溶媒中適切な触媒の存在下で、好ましくはジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムの存在下もしくはジメチルスルホキシド中で水酸化カリウムの存在下で反応させる、あるいは、適当な溶媒中でアルキル化剤と、好ましくはジエチルエーテル中でジアゾ化合物と、もしくはジエチルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィンの存在下でアリール化合物もしくはヘテロアリール化合物と、反応させる、
β）ハロゲンを導入するために、ステップa)〜h)の一つからの化合物を、適当な溶媒中でハロゲン化剤と、好ましくはジメチルホルムアミド中でPOCl3と、PPh3/Cl2と、PPh3/Br2と、トリフェニルホスフィン／ｎ−クロロスクシンイミドと、あるいはHCl/ZnCl2と、反応させる、
γ）水素を導入するために、ステップβ)からの化合物を、水素と、適当な溶媒中で適当な触媒、好ましくはパラジウム/炭素の存在下で反応させる、
δ）脂肪族もしくは脂環式の残基またはアリール基もしくはヘテロアリール基を導入するために、ステップβ）からの化合物を、脂肪族かもしくは脂環式のボロン酸(boronic acid)あるいはボロン酸エステルあるいはアリールもしくはヘテロアリールボロジヒドロキシド(borodihydroxide)化合物と、パラジウム（ＩＩ）アセテートと炭酸カリウムの存在下で、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド／水混合物中で、反応させる、あるいは
ε）エステル基を導入するために、ステップa)−h）の一つからの化合物を、カルボン酸塩化物と、適当な溶媒中で適当な触媒の存在下で反応させる、
そして、次に、後処理し、場合によっては、式X1−R'からなる化合物の精製を行う（ここで、X1は式X1
Figure 2005512986
を示し、RI、R2'およびR3'は上述の意味を有する）、
ことを含む上記の方法も提供する。
残基X1を持っている化合物の合成のための出発化合物、１,４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール、４−オキソシクロヘキサンカルボン酸、および４−アミノシクロヘキサン−１−オンエチレンケタールが知られている。１,４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタールと４−オキソシクロヘキサンカルボン酸は商業的に入手可能であり、あるいは当業者に知られている従来の方法を使って得てもよい。４−アミノシクロヘキサン−１−オンエチレンケタールがH.-J. Teuber, Liebigs Ann. Chem., 781 (1990)およびM. Mimura, Chem. Pharm. Bull., 41, 1971 (1993)により知られている。
化合物X1-RIを合成するための反応は当業者に知られている従来の方法に従って進む。シクロヘキサノンと、塩素化あるいは臭素化され、場合によっては置換された芳香族もしくはヘテロ芳香族化合物との反応はChem. Ber. 68, 1068 (1935), An. Quim. 64, 607 (1968)およびIndian J. Biochem. 5, 79 (1968)により知られている。
官能基RIは場合により誘導体化してもよい。これらの反応は、当業者に知られている従来の方法を使って進めることができ、そして次の文献およびその中に引用された文献により知られている：炭素一つ延びたアルデヒドを生成するための、ケトンの反応はドイツ特許出願Ｐ１００４９４８１１、J. Nat. Prod., 44, 557 (1981)およびSynth.Commun. 12, 613 (1982)により知られており、アルデヒドのアルコールへの還元はドイツ特許出願Ｐ１００４９４８１１およびChem. Commun. 535 (1975)により、臭化物を生成するための、アルコールの反応はJ. Am Chem. Soc. 48, 1080 (1926); J. Chem. Soc., 636 (1943); Org. Synth. Coll, Vol. 2, 358 (1943); Liebigs Ann, Chem, 626, 26 (1959); J. Am. Chem. Soc. 86, 964 (1964); J. Am. Chem. Soc, 99, 1612 (1977)により。
シクロヘキサン環の４位にある水酸基の変性あるいは置換が場合により残基X1で起きる。この反応は、当業者に知られている従来の方法に従って行ってもよく、そして次の文献とその中に引用された文献により知られている：水酸基のアルキル化はR.M. Bowman et al, Journal of the Chemical Society (C), 2368 (967); C.G. Neville et al, Journal of the Chemical Society, Perkin Trans. I, 259 (1991); F. Arnt et al, Chemische Berichte, 86, 951 (1953), Journal of Organic Chemistry, 52, 4665 (1987)およびTetrahedron 35, 2169 (1979)により、水酸基のアリール化あるいはヘテロアリール化はJournal of the American Chemical Society, 107, 3891 (1985)により、ハロゲンの導入はJournal of the American Chemical Society, 76, 6073 (1954)およびJournal of the American Chemical Society, 86, 964 (1964), Journal of the Chemical Society, 636 (1943), Journal of the American Chemical Society, 106, 3286 (1984), Journal of the Chemical Society, 2281 (1954)およびSynthesis, 746 (1980)により、アルキル、アリールあるいはヘテロアリール残基の導入はA. Suzuki, Acc. Chem. Res., 15, 178 (1982); A. Suzuki, Pure Appl. Chem., 57, 1749 (1985); A Suzuki, Pure Appl. Chem., 63, 419 (1991), A. Suzuki, Pure Appl. Chem., 66, 213 (1994)により、塩化物のアルカンへの変換はJournal of Organic Chemistry, 23, 1938 (1958)により、水酸基のエステル化はW. Koenig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 788 (1970)により。
鎮痛性の有効性についての調査は、マウスにおいてフェニルキノンによって引き起こされた身もだえ（writhing）によって行われた（後に修正した：I.C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. There. 125, 237-240 (1959)）。該当する文献の記載はここに参考文献として導入され、本開示内容の一部であるとみなされる。
２５〜３０ｇまでの重さの雄のNMRIマウスがこの目的のために使われた。一つの物質の投与につき１０匹の動物からなる各グループに対し、テスト化合物を静脈内投与した１０分後に、０.３ml/マウスの０.０２％フェニルキノン水溶液（フェニルベンゾキノン。シグマ社、ダイゼンホーフェン（Deisenhofen）；５％エタノールの添加により調製され、そして４５℃の水浴中で保管されていた溶液）を腹腔内投与した。動物は一匹ずつ観察ケージに置かれた。押しボタン式カウンターが、痛みにより引き起こされた伸び運動（身もだえ反応＝後部手足を伸ばして胴をまっすぐにすること）の数をフェニルキノン投与の後に５〜２０分間記録するために使われた。対照は、生理学的に一般的な塩の溶液だけを投与した動物によって提供された。
化合物は１０mg/kgの標準的な投与量においてテストされた。身もだえ反応の物質による抑制は次の式に従って計算された：
Figure 2005512986
本発明を以下、例を参照して説明する。これらの説明はただ例として与えられているに過ぎず、本発明の一般的な概念を限定しない。
例
本発明による例の化合物の収率は最適化しなかった。
例１：
６,７−ジメチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロキノキサリン−２-カルボン酸［３’−（Ｎ、Ｎ-ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ-４’−（ｍ-メトキシフェニル）−シクロヘキシル］アミド塩酸塩の合成
第１番目のステップ：
６,７−ジメチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロキノキサリン−２-カルボン酸エチルエステルの調製
Figure 2005512986
６.８１ｇ（５０mmol）の１,２−ジアミノ-４,５−ジメチルベンゼンを１８０ｍｌの2N HClに溶かし、そして８.７ｇ（５０mmol）のメソシュウ酸ジエチルエステルと混ぜ合わせた。１００℃で３時間後、このバッチを更に１２時間、２０℃で撹拌した。結果として生じた沈殿物を吸引ろ過によって取り除き、水とジエチルエーテルで洗い、そして乾燥させた。粗生成物である６,７−ジメチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸エチルエステルの収率は７.９ｇ（３２mmol）であった。
第２番目のステップ：
６,７ジメチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロキノキサリン−２-カルボン酸の調製
Figure 2005512986
７.９ｇ（３２mmol）の６,７−ジメチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸エチルエステルを４.５ｇ（８０mmol）の水酸化カリウムとともに６０ｍｌのエタノールと５０ｍｌの水の中で１８時間、２０℃にて撹拌した。混合物をその後、2N HClで酸性化し、そして沈殿物を水で洗った。６,７−ジメチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロキノキサリン−２-カルボン酸の収率は６.８７ｇ（９８％）であった。化合物の融点は２７６〜２８５℃だった。
第３番目のステップ：
６,７−ジメチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロキノキサリン−２-カルボン酸［３’−（Ｎ、Ｎ-ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ-４’−（ｍ-メトキシフェニル）−シクロヘキシル］アミド塩酸塩の調製
Figure 2005512986
1.0ｇ（４.５８mmol）の６,７−ジメチル-３−オキソ-３,４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸を６０ｍｌのDMF中で１.２７ｇ（４.５８mmol）の４−アミノ-２−（Ｎ、Ｎ-ジメチルアミノメチル）−１-（ｍ-メトキシフェニル）−シクロヘキサン-１-オールと、１.８９ｇ（９.１６mmol）のジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、１.２４ｇ（９.１６mmol）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）および１.０ｍｌ（９.１６mmol）のＮ-メチルモルホリンの存在下、０℃で反応させた。２時間後、反応溶液を２０℃に温め、そして９６時間、撹拌した。二次的生成物の分離の後に、生成物である６,７−ジメチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロキノキサリン−２-カルボン酸［３’−（Ｎ、Ｎ-ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ-４’−（ｍ-メトキシフェニル）−シクロヘキシル］アミドを酢酸エチルで、水と混ぜ合わせアルカリ性化しておいた反応溶液から抽出した。精製は、塩化トリメチルシリルを用いてメチルエチルケトン中で塩酸塩として沈殿させることによって行った。収率は２１４ｍｇ（６９％）であった。化合物の融解範囲は２４５〜２５０℃であった。
例２：
６,７−ジクロロ-３-オキソ-３,４-ジヒドロキノキサリン−２-カルボン酸［３’−（Ｎ、Ｎ-ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ-４’−（ｍ-メトキシフェニル）−シクロヘキシル］アミドの合成
６,７−ジクロロ-３-オキソ-３,４-ジヒドロキノキサリン−２-カルボン酸を例１と同様の方法で調製した。このカルボン酸の２５９ｍｇ（１mmol）を２７８.４ｍｇ（１mmol）の４−アミノ-２−（Ｎ、Ｎ-ジメチルアミノメチル）−１-（ｍ-メトキシフェニル）−シクロヘキサン−ｌ−オールと、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）およびＮ-メチルモルホリンの存在下、反応させ、２０３ｍｇ（４８％）の収率で６,７−ジクロロ-３-オキソ-３,４-ジヒドロキノキサリン−２-カルボン酸［３’−（Ｎ、Ｎ-ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（ｍ-メトキシフェニル）−シクロヘキシル］アミドを生成させた。化合物の融解範囲は２７０〜２７３℃であった。
例３：
６,７−ジメチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロキノキサリン−２-カルボン酸［３’−（Ｎ、Ｎ-ジメチルアミノメチル）−４’− ヒドロキシ-４’−（ｍ-メトキシフェニル）−シクロヘキシル］エステルの合成
６,７−ジメチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロキノキサリン−２-カルボン酸を例１と同様の方法で調製した。このカルボン酸の１.０ｇ（４.５８mmol）を２７２μｌ（３.４４mmol）の１-メチルイミダゾールとともに３０ｍｌのTHF中に懸濁させた。１.２７ｇ（４.５８mmol）の２−（Ｎ、Ｎ-ジメチルアミノメチル）−ｌ-（ｍ-メトキシフェニル）−シクロヘキサン-１,４−ジオールおよび１.３５ｇの１−（メシチレン-２’-スルホニル）-３−ニトロ-１,２、４-トリアゾールを別々に２５ｍｌのTHFに溶解した。これらの混合物を混ぜ合わせ、そして２０℃で７２時間、撹拌した。沈殿物を吸引ろ過によって取り除き、そしてエーテルとTHFとで洗った。生成物は２８１ｍｇ（４３％）の収率で得られた。化合物の融解範囲は１１４〜１１８℃であった。
例４：
６,７−ジクロロ-３-オキソ-３,４-ジヒドロキノキサリン−２-カルボン酸［３’−（Ｎ、Ｎ-ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ-４’−（ｍ-メトキシフェニル）−シクロヘキシル］エステルの合成
６,７−ジクロロ-３-オキソ-３,４-ジヒドロキノキサリン−２-カルボン酸を例１と同様の方法で調製した。この酸の３８８.５ｍｇ（１.５mmol）を３０ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解し、続いて４４４.６ｍｇ（１.５mmol）の１−（メシチレン-２’-スルホニル）−３−ニトロ-１,２,４−トリアゾール（MSNT）、９２.４ｍｇ（１.１２５mmol）の１−メチルイミダゾール、そして４１６.１ｍｇ（１.５mmol）の２−（Ｎ、Ｎ-ジメチルアミノメチル）-１-（ｍ-メトキシフェニル）-シクロヘキサン-１,４-ジオールと混ぜ合わせた。このバッチを室温において７２時間、撹拌し、沈殿した固体を吸引ろ過によって取り除き、そしてジクロロメタンで洗った。いかなる未反応のMSNTも除去するために、混合物を室温においてジクロロメタンとともに１時間、撹拌した。無極性の二次的生成物を分離するために、該固体を５５℃で３０分間、アセトン/エチルメチルケトン（１：１）の混合物とともに撹拌した。６,７−ジクロロ-３-オキソ-３,４-ジヒドロキノキサリン−２-カルボン酸［３’−（Ｎ、Ｎ-ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ-４’−（ｍ-メトキシフェニル）−シクロヘキシル］エステルの収率は８２０ｍｇ（３５％）であった。精製された生成物は１７５〜１７７℃で融けた。
例５：
６,７−ジクロロ-３-オキソ-３,４-ジヒドロキノキサリン−２-カルボン酸［３’−（Ｎ、Ｎ-ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ-４’−（ｍ-メトキシフェニル）−シクロヘキシル］プロピオンアミドの合成
第１番目のステップ：
３’−（６,７−ジクロロ-３−オキソ-３,４−ジヒドロキノキサリン-２-イル）プロピオン酸の調製
Figure 2005512986
３’−（６,７−ジクロロ-３−オキソ-３,４−ジヒドロキノキサリン-２−イル）プロピオン酸を調製するために、８.８５ｇ（５０mmol）の１,２−ジアミノ-４,５−ジクロロベンゼンを１８０ｍｌ（２０倍の量）の2N HC1に懸濁し、そして部分的に溶解した。７.３ｇ（５０mmol）の２‐オキソグルタール酸を少しずつ添加した。懸濁液を室温において撹拌した。１時間以内に、茶色の混合物は明るいピンク色になり、そして明るい色をした固体が、まだ目に見える１,２−ジアミノ-４,５−ジクロロベンゼンと共に沈殿した。室温にて２時間後、ほんのわずかな出発物質だけがTLCによってまだ検出可能であった。 後処理は、吸引ろ過によって沈殿物を取り除き、それを2N HCl、水およびエーテルでガラスろ過器で徹底的に洗い、そしてそれからそれを乾かすことによって、行った。粗生成物はまだ不純物を含んでいた（ＴＬＣにおける無極性スポット）。精製はアセトンから再結晶させることによって達成することができた。収率は１１.９９ｍｇ（８４％）であった。精製された３’−（６,７−ジクロロ-３−オキソ-３,４−ジヒドロキノキサリン-２-イル）プロピオン酸は２８６〜２８９℃で融けて、そして白色だった。
第２番目のステップ：
３"−（６,７−ジクロロ-３−オキソ-３,４−ジヒドロキノキサリン-２−イル）プロピオン酸−［３’−（Ｎ、Ｎ-ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ-４’−（ｍ-メトキシフェニル）−シクロヘキシル］アミドの調製
２８７.１ｍｇ（１mmol）の３’−（６,７−ジクロロ-３−オキソ-３,４−ジヒドロキノキサリン-２−イル）プロピオン酸を５ｍｌの乾燥DMFならびに２７０.３ｍｇ（２mmol）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、２７８.４ｍｇ（１mmol）の４−アミノ-２−（Ｎ、Ｎ-ジメチルアミノメチル）−１-（ｍ-メトキシフェニル）−シクロヘキサノールおよび０.２２ｍｌ（２mmol）のＮ-メチルモルホリンに溶解した。透明な反応混合物を０℃に冷やし、そして次に４１２ｍｇ（２mmol）のジシクロヘキシルカルボジイミドを入れて撹拌した。混合物として形成された沈殿を室温まで昇温した。反応混合物はゆっくりと黒色−灰色に変化し、そして沈殿はゆっくりと増加した。４日後にこのバッチを後処理した。このために、反応混合物を冷却機中で２時間、冷却し、固体（ジクロロヘキシル尿素）を吸引ろ過によって取り除き、冷却したDMFで洗浄した。収率は３２１．０ｍｇ（５８％）であった。精製された３"−（６,７−ジクロロ-３−オキソ-３,４−ジヒドロキノキサリン-２−イル］プロピオン酸−［３’−（Ｎ、Ｎ-ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（ｍ-メトキシフェニル）シクロヘキシル］アミドは２０４〜２０７℃で融けて、そしてベージュ色-茶色であった。
例６：
６,７−ジメチル-３-オキソ-３,４-ジヒドロキノキサリン−２-カルボン酸［３’−（Ｎ、Ｎ-ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ-４’−（ｍ-メトキシフェニル）−シクロヘキシル］プロピオンアミドの合成
調製は例５と同様の方法で進めた。３’−（６,７−ジメチル-３−オキソ-３,４−ジヒドロキノキサリン-２−イル）プロピオン酸の代わりに、３’−（６,７−ジクロロ-３−オキソ-３,４−ジヒドロキノキサリン-２−イル）プロピオン酸（例５と同様の方法に従って１,２−ジアミノ-４,５−ジメチルベンゼンと２‐オキソグルタール酸とから製造した）を使った。化合物の融解範囲は１８８〜１９２℃だった。
例７：
４−ヒドロキシ-４-（３’-メトキシフェニル）シクロヘキサン-１-オンの合成
Figure 2005512986
マグネシウムチップ（２.９１ｇ、０.１２mol）を乾燥Et2O（４０ｍｌ）の層で覆って、使われるｍ-ブロモアニソール（２２.４４ｇ、１５.０６ｍｌ、０.１２mol）の約１/３と混ぜ合わせた。一旦、グリニャール反応が始まったら、バッチが穏やかに沸騰するように、乾燥Et2O（４０ｍｌ）で溶解した残りのｍ-ブロモアニソールを滴下した。その後、該混合物を更に１５時間、還流した。０℃に冷やしておいた該溶液にEt2O（２００ｍｌ）に溶解した１,４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（１５.６２ｇ、０.１mol）を滴下し、１６時間、撹拌した。後処理は、氷で冷却しながら反応混合物を2N HCl（１００ｍｌ）に注ぎ、相分離を行い、Et2O（１ｘ５０ｍｌ）で水性相を抽出し、水（３ｘ５０ｍｌ）で抽出物を洗い、そして硫酸ナトリウムでそれを乾かすことによって行った。溶媒を蒸留により取り除いて４−ヒドロキシ-４-（３’-メトキシフェニル）シクロヘキサン-１-オンエチレンケタール（２５.４ｇ）を得た。この化合物をTHF（１５０ｍｌ）に溶解し、氷で冷却しながら1N HCl（１５０ｍｌ）を添加し、この混合物を１６時間、室温において撹拌することによって、このケタールを切断した。Et2O（１００ｍｌ）の添加後、相分離を行い、水性相をEt2O（１ｘ５０ｍｌ）で抽出し、有機相を水（３ｘ５０ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸留により取り除いた。粗生成物をクロマトグラフィー（１５０ｇのシリカゲル、３ｘ１０００ｍｌのヘキサン/酢酸エチル 2:1）により精製した。１３.８９ｇ（６３％）の生成物を得ることができた。化合物の融点は１０５〜１０８℃だった。
例８：
４−ヒドロキシ-４-（３’-メトキシフェニル）シクロヘキサン-１-オールの合成
Figure 2005512986
4−ヒドロキシ-４−（３’-メトキシフェニル）シクロヘキサン-１-オン（３ｇ、１３.６mmol）をメタノール（７０ｍｌ）に溶解し、そして少しずつ硼水素化ナトリウム（５１５ｍｇ、１.３６mmol）と混ぜ合わせた。反応温度はこの操作の間、３０℃を超えてはならない。混合物を室温において１時間、撹拌し、そして次に水（２０ｍｌ）と混ぜ合わせた。メタノールを蒸留によって取り除き、水（２０ｍｌ）を添加し、混合物をジクロロメタン（４ｘ２０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、溶媒を蒸留によって取り除いた。３.０ｇ（１００％）の生成物を得ることができた。ジアステレオ異性体の混合物が形成されたのか否か、そしてこのジオールがどんな立体配置をしているか、は明確でないままである。
例９：
４−アミノ-１−（３’-メトキシフェニル）シクロヘキサン-１-オールの合成
Figure 2005512986
４−ヒドロキシ-４−（３’-メトキシフェニル）−シクロヘキサン-１-オン（３４mmol、７.５ｇ）を初めに窒素下で２２５ｍｌのTHFに導入し、そして氷浴中でトリフルオロ酢酸アンモニウム（４７mmol、６.２３ｇ）と混ぜ合わせた。３ｍｌの氷酢酸を添加した後に、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（４７mmol、１０.０５ｇ）を少しずつ添加した。添加が完了したら、氷浴を取り去り、そして反応混合物を室温において一晩、撹拌した。１５０ｍｌの2N 水酸化ナトリウム溶液を添加した後に、混合物を３回、ジエチルエーテルで抽出し、水で洗い、そして、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、メタノールと５％のNH4OH水溶液とからなる移動溶媒混合物によって、シリカゲル６０上で精製した。溶媒を除去した後で、生成物は無色の結晶の状態で得られた。３.１ｇ（理論値の４１％）の生成物が３/１の比でcis/trans異性体の混合物として得られた。保存の目的で、得られたこのアミンを塩酸塩として沈殿させてもよい。
例１０：
４−アミノ-１-（３’-ヒドロキシフェニル）シクロヘキサン-１-オールの合成
Figure 2005512986
４−アミノ-１-（３’-メトキシフェニル）−シクロヘキサン-１−オール（１.３６mmol、３００ｍｇ）を６ｍｌのメタンスルホン酸に溶解し、メチオニン（２mmol、３０３ｍｇ）を添加し、そして混合物を室温において２６日間、撹拌して、透明な溶液を得た。氷で冷却しながら混合物を炭酸ナトリウムと混ぜ合わせ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。無色の固体が得られた。保存の目的で、得られたこのアミンを塩酸塩として沈殿させてもよい。
薬理学的調査
マウスの身もだえテストによる鎮痛性テスト：
鎮痛性の有効性についての詳細な調査は、マウスにおいてフェニルキノンによって引き起こされた身もだえを使って上記のとおり行われた。
調査された本発明による化合物は鎮痛作用を示した。選択された身もだえ調査の結果を下記の表１に要約する。
Figure 2005512986

Claims (45)

  1. 一般式Ｉ：
    Figure 2005512986
    〔ここで、
    R1、R2、R3およびR4は同一あるいは異なった、線状あるいは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基あるいは飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基を示す。上述の残基のそれぞれは場合によりエーテル橋を介して一緒に合体していてもよく、あるいは水素、ハロゲンあるいはヒドロキシル基でもよい。
    Ａは次の式の１つで表される橋を示す：−(CH2)n+2−、−(CH2)n−CH=CH−、−(CH2)nCOO−、−(CH2)nCONH−、−(CH2)n+1O(CH2)pCO−、−(CH2)n+1O−、−(CH2)n+1NR1'−、−NH−(CH2)r−（ここで、ｎは０、１、２、あるいは３を意味する、ｐは０あるいは１を意味する、ｒは０、１あるいは２を意味する、R1'は下記の意味を有する）、そして残基Xへの結合は常に最後に述べられており、また、残基X17およびX18の結合は最初に述べられた３つの橋を介してのみ可能であり、そしてアミド橋を介した残基X7の結合は除外される、
    そして、Xは一般式X1〜X18の下記残基の一つを表し、このとき空いている結合線は橋Ａへの結合を象徴する、
    Figure 2005512986
    Figure 2005512986
    ｛ここで
    R1'は水素、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基、アリールあるいはヘテロアリール残基を示す、
    R2'は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基あるいはアリールあるいはヘテロアリール残基（このときこれらのどの残基も場合によりエーテル、チオエーテルあるいはSO2橋を介して結合されていてもよい）、あるいは水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、チオール基、シアノ基あるいはニトロ基あるいは式−CH2F、−CHF2、−CF3、または−NR1' 2の基（２つの残基R1'は同一または異なり、上述の意味を有する）を示し、
    R3'は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基、アリールあるいはヘテロアリール残基（ここで、これらのどの残基も場合によりエーテル橋あるいはエステル橋を介して結合されていてもよい）、水素、ハロゲン、またはヒドロキシ基を示す、
    R4'は水素、アリール残基あるいはヘテロアリール残基を示すが、このとき、アリール残基あるいはヘテロアリール残基は、上述の意味を有する少なくとも１つの置換基R2’（ただし、水素を除く）を含んでもよい、
    R5'は式−NR6' 2の残基を示すが、ここで、２つの残基R6'は同一でも異なってもよく、後述の意味を有するか、あるいは環構成員としてそれらを結合する窒素原子とともに３−７員環を形成してもよい。この環は環原子として場合により少なくとも１つの酸素および／または少なくとも１つの別の窒素を含んでもよい。この際、その窒素は後述する意味の置換基R10'を有していてもよい、
    R6'は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−6の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基、アリール残基あるいはヘテロアリール残基を示す、
    R7'はシアノ残基、アミド残基あるいはカルボン酸残基を示す、
    R8'は式−NR9' 2の残基を示すが、ここで、２つの残基R9'は同一でも異なってもよく、後述の意味を有するか、あるいは環構成員としてそれらを結合する窒素原子とともに３−７員環を形成してもよい。この環は環原子として場合により少なくとも１つの酸素および／または少なくとも１つの別の窒素を含んでもよい。
    R9'は水素、線状もしくは分岐した脂肪族のC1−10の残基を示す、
    R10'は水素、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、アリール残基あるいはヘテロアリール残基を示す、そして
    Ｚは場合により環原子として存在してもよい少なくとも１つの酸素、硫黄あるいは窒素を示す、そして、
    ｑは０、１、２あるいは３を意味する。｝〕
    で表される置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理学的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体。
  2. 請求項１に係る置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物およびその互変異性体であって、
    R2およびR3は同一または異なり、線状もしくは分岐した、飽和あるいは不飽和の脂肪族のC1−3の残基またはハロゲンを示し、いずれの場合もR1およびR4は水素を示す、
    場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体。
  3. 請求項１に係る置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物およびその互変異性体であって、
    いずれの場合も、R2およびR3はメチル基あるいは塩素を示し、いずれの場合もR1とR4は水素を示し、
    場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体。
  4. 請求項１に係る置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物およびその互変異性体であって、
    R3は線状もしくは分岐した、飽和あるいは不飽和の脂肪族のC1−3の残基またはハロゲンを示し、いずれの場合もR1、R2およびR4は水素を示し、
    場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率であってもよい混合物の状態、そしていずれの場合でも酸または塩基の状態であってもよく、または塩、特に生理的に受容できる塩の状態、または溶媒和物、特に水和物の状態にあることを特徴とする上記の置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体。
  5. 請求項１に係る置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物およびその互変異性体であって、
    R3はメチル基または塩素を示し、R1、R2およびR4はそれぞれの場合に水素を示し、
    場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体。
  6. 請求項１に係る置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物およびその互変異性体であって、
    R1およびR3は同一または異なり、線状もしくは分岐した、飽和あるいは不飽和の脂肪族のC1−3の残基またはハロゲンを示し、いずれの場合もR2およびR4は水素を示す、
    場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体。
  7. 請求項１に係る置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物およびその互変異性体であって、
    R1およびR3はいずれの場合もメチル基または塩素を示し、いずれの場合もR2およびR4は水素を示す、
    場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体。
  8. 請求項１〜７のいずれか１項に係る置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物およびその互変異性体であって、
    Ａは下記の式：-CH2-、-CH2-CH2-、-COO-、-(CH2)nCONH-（ここで、ｎは０、１、あるいは２を意味する）のうちの一つの橋を示し、
    場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体。
  9. 請求項１〜８のいずれか１項に係る置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物およびその互変異性体であって、
    Ｘは下記の式：
    Figure 2005512986
    の残基を示し、
    場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、並びにその互変異性体。
  10. 請求項１に係る、置換された１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物およびその互変異性体にして、
    ６，７−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（ｍ−メトキシフェニル）−シクロヘキシル］アミド、
    ６，７−ジクロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（ｍ−メトキシフェニル）−シクロヘキシル］アミド、
    ６，７−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（ｍ−メトキシフェニル）−シクロヘキシル］エステル、
    ６，７−ジクロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（ｍ−メトキシフェニル）−シクロヘキシル］エステル、
    ６，７−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（ｍ−メトキシフェニル）−シクロヘキシル］プロピオンアミド、
    ６，７−ジクロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−カルボン酸［３’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４’−ヒドロキシ−４’−（ｍ−メトキシフェニル）−シクロヘキシル］プロピオンアミド
    であり、
    場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、並びにそれぞれの互変異性体。
  11. 請求項１−１０のいずれか1項に記載の、置換された１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、その互変異性体および対応する立体異性体の製造方法であって、
    A)一般式（１）（式中、R1、R2、R3およびR4は請求項１−７の１項と同じ意味を持っている）の場合により置換されたｏ−フェニレンジアミン：
    Figure 2005512986
    を、一般式（２）（式中、Rは水素またはアルキル基、好ましくはメチル基あるいはエチル基を意味し、ｎは上述の意味を持っている）の２−ケトジカルボン酸または対応するモノもしくはジアルキルエステル：
    Figure 2005512986
    と、無機酸、好ましくは塩酸の存在下、適切な溶媒中で高温、好ましくは９０〜１００℃で反応させ、次に後処理し、式Y-COOR（式中、Rは上述の意味を有し、Yは一般式Yの残基を意味し、ここで空いている結合線は残基-COORへの結合を象徴する）からなる化合物を場合により精製する。
    Figure 2005512986
    （式中、R1、R2、R3、R4およびｎは上述の意味を有する。）
    Ｂ）式Y-COOR（式中、Ｒはアルキル基、好ましくはメチル基またはエチル基を意味する）の場合により存在するエステルを、塩基、好ましくは水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムの存在下で、適切な溶媒、好ましくはアルコール/水混合物、特に好ましくはメタノールもしくはエタノール／水混合物中でけん化し、次に後処理し、式Y-COOHからなるカルボン酸を場合により精製する。
    Ｃ）式Y-COORのカルボン酸あるいはカルボン酸エステル（式中、Ｙは上述の意味を持っている、そしてＲは水素またはアルキル基、好ましくはメチル基あるいはエチル基を意味する）を、場合により、次のように誘導体化する、即ち、
    a)式Y-COORのカルボン酸あるいはカルボン酸エステルを、適切な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、還元剤、好ましくは水素化アルミニウムリチウムの助けを借りて還元して、式Y-CH2-OHの対応するアルコールを生成させる；
    b)式Y-COORのカルボン酸あるいはカルボン酸エステルを、適切な溶媒、好ましくはヘキサン中で、還元剤、好ましくはジイソブチルアルミニウム水素化物の助けを借りて還元して、式Y-CHOの対応するアルデヒドを生成させる；
    c)a)による式Y-CH2-OHのアルコールを、臭素化剤、好ましくはPBr3あるいはPh3PBr2と反応させて、式Y-CH2-Brの対応する臭化物を生成させる；または
    d)式Ｙ-COOH（ここで、上述の式Ｙにおいてｎは０を示す）のカルボン酸を、初めに（PhO）2-P(O)-N3と適切な溶媒中で高温で、次に水と反応させて、式Ｙ-NH2の対応するアミンを生成させる、
    そして次に後処理し、生成物を場合により精製する。
    Ｄ）式X−R'（式中、Xは上述の意味を有し、R'は官能基を示す）の化合物を、場合により、次のように誘導体化する、即ち、
    a)式X＝Oのケトンを、1)メトキシメチルトリフェニルホスフィニウム塩化物と、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中、保護ガスの下で、水素化ナトリウムの存在下で反応させた後、塩酸と反応させるか、あるいは2)Me3S＋BF4 -と反応させて、炭素原子一つ延びた対応するアルデヒドX-CHOを生成させる、
    b)a)による式X-CHOのアルデヒドを、還元剤、好ましくは、硼水素化ナトリウムと、適切な溶媒、好ましくはエタノール/水混合物中で反応させて対応するアルコールX-CH2-OHを生成させる、
    c)ｂ)によるアルコール式X−CH2−OH、または式X-OHのアルコールを、臭素化剤、好ましくはトリフェニルホスフィンジブロミドと、適切な溶媒、好ましくはアセトニトリル中で反応させ、式X−CH2-BrあるいはX-Brの対応する臭化物を生成させる、
    d)c)による式X-CH2-Brの臭化物を、式PR"3（式中、R"は有機残基、好ましくはフェニル残基を示す）のホスフィンと、適切な溶媒、好ましくはトルエン、エーテル、テトラヒドロフランあるいはアセトン中で、冷却しながらかつ保護ガス下で、反応させ、対応するホスホニウム塩R"3P+-CHX-を生成させる、
    e)c)による式X-CH2-Brの臭化物を、式HP(O)(OR"')2（式中、R"'は有機残基を示す）の亜リン酸塩と、高温、好ましくは２００℃において、反応させ、対応するホスホネート(R"'O)2P(O)-CH2-Xを生成させる、
    そして、その後、後処理し、生成物を場合により精製する。
    Ｅ）ステップＡ）、Ｂ）あるいはＣ）からの化合物（ここで、Ｙは上に述べられている意味を持つ）を、ステップＤ)からの化合物または式X−R'の化合物（ここで、XおよびR'は上に述べられている意味を持つ）と、次のように反応させる、即ち、
    a)式Y-COOHのカルボン酸を、式X-NH2のアミンと、適切な縮合剤、好ましくはジシクロヘキシルカルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＮ−メチルモルフィンの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で、アミド橋の形成を伴う反応をさせる、
    b)式Y-COOHのカルボン酸を、式X-OHのアルコールと、適切な縮合剤の存在下、適切な溶媒中で、エステル橋の形成を伴う反応をさせる。この際に、該反応を、メチルイミダゾールおよび１−(メシチレン−２’−スルホニル)−３−ニトロ−１,２,４−トリアゾールの存在下、テトラヒドロフラン中で、あるいは、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、およびＮ−メチルモルフィンの存在下、ジメチルホルムアミド中で行う、
    c)式Y-CH2-Brの臭化物を、式X-CO(CH2)p-OH(ここで、ｐは上述の意味を有する)の化合物と、保護のガスの下、適切な触媒、好ましくは水素化ナトリウムあるいはカリウムtert-ブチラートの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で、式-CO(CH2)p-O-CH2-の橋の形成を伴う反応をさせる；
    d)式Y-CH2-OHのアルコールを、式X-Brの臭化物と、保護ガスの下、適切な縮合剤、好ましくは水素化ナトリウムあるいはカリウムtert-ブチラートの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中でエーテル橋の形成を伴う反応をさせる；
    e)式Y-CH2-Brの臭化物を、式X-OHのアルコールと、保護ガスの下で、適切な縮合剤、好ましくは水素化ナトリウムあるいはカリウムtert-ブチラートの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中でエーテル橋の形成を伴う反応をさせる；
    f)式Y-CHOのアルデヒドを、式X-NHR1’のアミンと、適切な還元剤、好ましくはシアノ硼水素化ナトリウム(sodium cyanoborohydride)およびトリアセトキシ硼水素化ナトリウム(sodium triacetoxyborohydride) の存在下、適切な溶媒、好ましくはテトラヒドロフランと１,２−ジクロロエタンの混合物中でアミノ橋の形成を伴う反応をさせる；
    g）式Ｙ-NH2（ここで、上述の式Ｙにおいてｎは０を示す）のアミンを、式X-(CH2)rBrの臭化物と、適切な触媒、好ましくは炭酸セシウムの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルフォルムアミド中で−NH-(CH2)r−橋の形成を伴う反応をさせる；
    h)式Y-CHOのアルデヒドを、式R"3P＋-CHX-（R"は上述の意味である）のホスホニウム塩と、保護ガスの下、適切な触媒の存在下適切な溶媒中で、好ましくはナトリウムメタノラートの存在下ヘキサン、ジエチルエーテルおよび／またはジイソプロピルエーテルの混合物中で、あるいは、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブチラートまたはリチウムアミドの存在下ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で、式−CH＝CH−橋の形成を伴う反応をさせる；
    i)式Y-CHOのアルデヒドを、式（R"'O)2P(O)-CH2-X（ここで、R"'は上述の意味を有する）のホスホネートと、保護ガスの下で、適切な触媒、好ましくはナトリウムメタノラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブチラートあるいはリチウムアミドの存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン中で、−CH＝CH−の橋の形成を伴う反応をさせる；
    j)場合によっては、ステップh)またはi)からの-CH＝CH−橋を、好ましくは標準圧力あるいは最高１００バールの高圧力において、適切な触媒、好ましくは遷移金属あるいは遷移金属化合物、好ましくはパラジウムあるいはその塩、ロジウムあるいはその錯体、の存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、メタノールあるいはエタノール中で、２０℃と１００℃の間の温度において、-CH2-CH2-橋の形成を伴う、水素による水素化を行う；
    そして次に後処理し、生成物を場合により精製する、
    ことを特徴とする上記の方法。
  12. 請求項１−１０のいずれか１項に記載の、少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体、並びに場合により含まれてもよい生理学的に許容される補助物質を含有する薬学的製剤。
  13. 痛みと闘うための、請求項１２に係る製剤。
  14. 慢性的疼痛と闘うための、請求項１３に係る製剤。
  15. ニューロパシー性（神経障害性）痛みと闘うための請求項１３に係る製薬。
  16. 請求項１−１０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体、および／または、残基X7がアミド橋を介して結合している請求項１−８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体であって、それぞれ、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体、並びに場合により含まれてもよい生理学的に許容される補助物質を含有する、神経変性病、好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病あるいはハンティントン舞踏病の治療または予防のための薬学的製剤。
  17. 発作の治療あるいは予防のための請求項１２に係る製剤。
  18. 大脳虚血の治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。
  19. 大脳梗塞の治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。
  20. 請求項１−１０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体、および／または、残基X7がアミド橋を介して結合している請求項１−８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体であって、それぞれ、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体、並びに場合により含まれてもよい生理学的に許容される補助物質を含有する、大脳水腫の治療あるいは予防のための薬学的製剤。
  21. 中枢神経系の不全状態、好ましくは低酸素症あるいは無酸素症の治療または予防のための、請求項１２係る製剤。
  22. てんかんの治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。
  23. 精神分裂病の治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。
  24. 請求項１−１０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体、および／または、残基X7がアミド橋を介して結合している請求項１−８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体であって、それぞれ、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体、並びに場合により含まれてもよい生理学的に許容される補助物質を含有する、高アミノ酸レベルによって引き起こされた精神病の治療あるいは予防のための薬学的製剤。
  25. 請求項１−１０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体、および／または、残基X7がアミド橋を介して結合している請求項１−８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体であって、それぞれ、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体、並びに場合により含まれてもよい生理学的に許容される補助物質を含有する、エイズ痴ほうの治療あるいは予防のための薬学的製剤。
  26. 請求項１−１０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体、および／または、残基X7がアミド橋を介して結合している請求項１−８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体であって、それぞれ、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体、並びに場合により含まれてもよい生理学的に許容される補助物質を含有する、トウレット症候群の治療あるいは予防のための薬学的製剤。
  27. 請求項１−１０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体、および／または、残基X7がアミド橋を介して結合している請求項１−８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体であって、それぞれ、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体、並びに場合により含まれてもよい生理学的に許容される補助物質を含有する、脳脊髄炎の治療あるいは予防のための薬学的製剤。
  28. 出生周辺期の新生児仮死の治療あるいは予防のための、請求項１２に係る製剤。
  29. 請求項１−１０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体、および／または、残基X7がアミド橋を介して結合している請求項１−８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体であって、それぞれ、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体、並びに場合により含まれてもよい生理学的に許容される補助物質を含有する、耳鳴の治療あるいは予防のための薬学的製剤。
  30. 請求項１−１０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体、および／または、残基X7がアミド橋を介して結合している請求項１−８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体であって、それぞれ、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体、並びに場合により含まれてもよい生理学的に許容される補助物質を含有する、片頭痛の治療あるいは予防のための薬学的製剤。
  31. 請求項１−１０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体、および／または、残基X7がアミド橋を介して結合している請求項１−８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体であって、それぞれ、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体、並びに場合により含まれてもよい生理学的に許容される補助物質を含有する、炎症性および／またはアレルギー性の反応の治療あるいは予防のための薬学的製剤。
  32. 請求項１−１０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体、および／または、残基X7がアミド橋を介して結合している請求項１−８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体であって、それぞれ、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体、並びに場合により含まれてもよい生理学的に許容される補助物質を含有する、うつ病の治療あるいは予防のための薬学的製剤。
  33. 請求項１−１０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体、および／または、残基X7がアミド橋を介して結合している請求項１−８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体であって、それぞれ、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体、並びに場合により含まれてもよい生理学的に許容される補助物質を含有する、精神衛生症状の治療あるいは予防のための薬学的製剤。
  34. 請求項１−１０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体、および／または、残基X7がアミド橋を介して結合している請求項１−８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体であって、それぞれ、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体、並びに場合により含まれてもよい生理学的に許容される補助物質を含有する、尿失禁の治療あるいは予防のための薬学的製剤。
  35. 請求項１−１０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体、および／または、残基X7がアミド橋を介して結合している請求項１−８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体であって、それぞれ、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体、並びに場合により含まれてもよい生理学的に許容される補助物質を含有する、そう痒症の治療あるいは予防のための薬学的製剤。
  36. 請求項１−１０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体、および／または、残基X7がアミド橋を介して結合している請求項１−８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体であって、それぞれ、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体、並びに場合により含まれてもよい生理学的に許容される補助物質を含有する、下痢の治療あるいは予防のための薬学的製剤。
  37. 請求項１−１０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体、および／または、残基X7がアミド橋を介して結合している請求項１−８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体であって、それぞれ、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体、並びに場合により含まれてもよい生理学的に許容される補助物質を含有する、不安解消のための薬学的製剤。
  38. 麻酔のための、請求項１２に係る製剤。
  39. 請求項１−１０のいずれか１項に係る、少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記の置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、およびその互変異性体の、痛み、好ましくは慢性またはニューロパシー性（神経障害性）の痛みと闘うための薬学的製剤の製造への使用。
  40. 請求項１−１０のいずれか１項に係る、少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記の置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物、およびその互変異性体の、発作、神経変性病、好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病もしくはハンティントン舞踏病の治療もしくは予防のための、大脳虚血、大脳梗塞、中枢神経系の不全状態、好ましくは低酸素症もしくは無酸素症、てんかん、精神分裂病、出生周辺期の新生児仮死の治療または予防のための、または麻酔のための薬学的製剤の製造への使用。
  41. 請求項１−１０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体、および／または、残基X7がアミド橋を介して結合している請求項１−８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体であって、それぞれ、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい、上記置換１Ｈ−キノキサリン−２−オン化合物またはその互変異性体の、大脳水腫、高アミノ酸レベルにより引き起こされた精神病、エイズ痴ほう、脳脊髄炎、トウレット症候群、耳鳴、片頭痛、炎症性および／またはアレルギー性の反応、うつ病、精神衛生症状、尿失禁、そう痒症もしくは下痢の治療または予防のための、または不安解消のための薬学的製剤の製造への使用。
  42. 一般式ＩＩ：
    Figure 2005512986
    〔ここで
    RIはケト基もしくはアルデヒド基または式−NHR1'、−CO−(CH2)p−OH、−(CH2)rOHもしくは−(CH2)rBr（ここで、R1'は下記の意味を有する、ｐは０あるいは１を意味する、ｒは０、１あるいは２を意味する、）の基を示す、
    R1'は水素、線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基、アリールあるいはヘテロアリール残基を示す、
    R2'は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基あるいはアリールあるいはヘテロアリール残基（このときこれらのどの残基も場合によりエーテル、チオエーテルあるいはSO2橋を介して結合されていてもよい）、あるいは水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、チオール基、シアノ基あるいはニトロ基あるいは式−CH2F、−CHF2、−CF3、または−NR1' 2の基（２つの残基R1'は同一または異なり、上述の意味を有する）を示し、
    R3'は線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−10の残基、飽和もしくは不飽和の脂環式であるC3−7の残基、アリールあるいはヘテロアリール残基（ここで、これらのどの残基も場合によりエーテル橋あるいはエステル橋を介して結合されていてもよい）、水素、ハロゲン、またはヒドロキシ基を示す、そして、
    Ｚは場合により環原子として存在してもよい少なくとも１つの酸素、硫黄あるいは窒素を示す。〕
    で表される置換４−アリール−および４−ヘテロアリールシクロヘキサン化合物であって、場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理学的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよい上記の置換４−アリール−および４−ヘテロアリールシクロヘキサン化合物（ただし、cis-４−アミノ−ｌ-フェニルシクロヘキサノール、trans−４−エタノイル−１−フェニルシクロヘキサン、trans−４−ブタノイル-１−フェニルシクロヘキサンおよび一般式IIa：
    Figure 2005512986
    〔ここで
    RIIはNH橋を介して結合するフェニル残基またはナフチル残基を示す、
    R2'は水素、低級アルコキシ残基、アミノ基またはニトロ基を示す、そして
    R3''は水素または水酸基を示す。〕
    の化合物を除く）。
  43. 請求項４２に係る置換４−アリール−および４−ヘテロアリールシクロヘキサン化合物であって、
    RIはケト基、水酸基またはアミノ基を示す、
    R2'は水酸基または線状もしくは分岐した、飽和もしくは不飽和の脂肪族のC1−3の残基を有するアルコキシ基を示す、そして
    R3'は水酸基を示し、
    場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換４−アリール−および４−ヘテロアリールシクロヘキサン化合物。
  44. 請求項４２に係る、置換された４−アリール−および４−ヘテロアリールシクロヘキサン化合物にして、
    ４−ヒドロキシ-４−（３’-メトキシフェニル）シクロヘキサン-１-オン、
    ４−ヒドロキシ-４−（３’-メトキシフェニル）シクロヘキサン-１-オール、
    ４−アミノ-４−（３’−メトキシフェニル）シクロヘキサン-１-オール、
    ４−アミノ-４−（３’−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサン-１-オール、
    であり、
    場合によりラセミ化合物、純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの状態にあり、またはこれらの立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーのいかなる所要の混合比率での混合物の状態にあってよく、そしていずれの場合でもその酸もしくは塩基の状態または塩の状態、特に生理的に受容できる塩の状態にあってもよく、または溶媒和物、特に水和物の状態にあってもよいことを特徴とする上記の置換４−アリール−および４−ヘテロアリールシクロヘキサン化合物。
  45. 請求項４１−４３のいずれか1項に記載の、置換された４−アリール−および４−ヘテロアリールシクロヘキサン化合物の製造方法であって、
    a)１,４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール、４−アミノシクロヘキサン−１−オンエチレンケタールあるいは４−オキソシクロヘキサンカルボン酸を、マグネシウムおよび臭素化もしくは塩素化され、場合によっては置換された芳香族もしくはヘテロ芳香族の化合物と、適切な溶媒、好ましくは乾燥したジエチルエーテル中で高温で反応させて、対応するカップリング生成物を生成させ、次いで場合によりケタールを適切な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中での塩酸との反応によって開裂させ、後処理し、場合により式X1a＝O、X1a-NHR1'またはX1a−CO2H（式中、X1aは式X1aの残基を示す、そしてR1'、R2'およびZが上述の意味を持っていて、空いている結合線はそれぞれの残基＝O、−NHR1'または−CO2Hへの結合を象徴する）の生成物の精製を行う；
    Figure 2005512986
    b)式X1a＝Oのケトンを、場合により、適切な還元剤、好ましくは硼水素化ナトリウムの存在下で、適当な溶媒、好ましくはメタノール中で反応させ、式X1a-OHの対応するアルコールを生成させ、後処理し、場合により該生成物を精製する；
    c)式X1a＝Oのケトンを、場合により、窒素下で、適当な溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で、初めにアンモニウムトリフルオロアセテートと、次に氷酢酸およびトリアセトキシ硼水素化ナトリウム(sodium triacetoxy borohydride)と反応させ、式X1a-NH2の対応するアミンを生成させ、後処理し、場合により生成物を精製する；
    d)式X1a-CO2Hのカルボン酸を、場合により、ジシクロヘキシルカルボジイミドとの反応により、またはそのカルボン酸塩化物もしくは混合無水物に変換することによって活性化させ、適当な溶媒、好ましくはエーテル中でジアゾメタンと反応させ、そして次に水で処理し、後処理し、場合により式X1a-CO-CH2-OHの生成物を精製する；
    e)ステップｄ）からの化合物を、場合により、初めに適当な還元剤の存在下、適当な溶媒中で反応させて、式X1a-(CH2)2-OHの化合物を生成させ、次いでこの化合物を臭素化剤、好ましくはPPh3/Br2と適当な溶媒で反応させて、式X1a-(CH2)2-Brの化合物を生成させ、後処理し、場合により生成物を精製する；
    f)a)による式X1a＝Oのケトンを、1)メトキシメチルトリフェニルホスフィニウム塩化物と、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中、保護ガスの下で、水素化ナトリウムの存在下で反応させた後、塩酸と反応させるか、あるいは2)Me3S＋BF4 -と反応させて、炭素原子一つ延びた対応するアルデヒドX1a-CHOを生成させ、次に後処理し、場合により生成物を精製する；
    g)f)による式X1a-CHOのアルデヒドを、還元剤、好ましくは、硼水素化ナトリウムと、適切な溶媒、好ましくはエタノール/水混合物中で反応させて対応するアルコールX1a-CH2-OHを生成させ、次に後処理し、場合により生成物を精製する；
    h)g)による式X1a−CH2−OHのアルコール、またはb)による式X1a-OHのアルコールを、臭素化剤、好ましくはトリフェニルホスフィンジブロミドと、適切な溶媒、好ましくはアセトニトリル中で反応させ、それぞれ式X1a−CH2-BrあるいはX1a-Brの対応する臭化物を生成させ、次に後処理し、場合により生成物を精製する；
    i)残基X1a中のシクロヘキサン環の４位にあるヒドロキシ基を、場合により、水素、ハロゲン、エーテル、エステル、アリールもしくはヘテロアリール基に、または脂肪族のもしくは脂環式の残基に次のようにして変換する、即ち、
    α）エーテル基を導入するために、ステップa)〜h)の一つからの化合物を、脂肪族のもしくは脂環式の化合物と、適当な溶媒中適切な触媒の存在下で、好ましくはジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムの存在下もしくはジメチルスルホキシド中で水酸化カリウムの存在下で反応させる、あるいは、適当な溶媒中でアルキル化剤と、好ましくはジエチルエーテル中でジアゾ化合物と、もしくはジエチルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィンの存在下でアリール化合物もしくはヘテロアリール化合物と、反応させる、
    β）ハロゲンを導入するために、ステップa)〜h)の一つからの化合物を、適当な溶媒中でハロゲン化剤と、好ましくはジメチルホルムアミド中でPOCl3と、PPh3/Cl2と、PPh3/Br2と、トリフェニルホスフィン／ｎ−クロロスクシンイミドと、あるいはHCl/ZnCl2と、反応させる、
    γ）水素を導入するために、ステップβ)からの化合物を、水素と、適当な溶媒中で適当な触媒、好ましくはパラジウム/炭素の存在下で反応させる、
    δ）脂肪族もしくは脂環式の残基またはアリール基もしくはヘテロアリール基を導入するために、ステップβ）からの化合物を、脂肪族かもしくは脂環式のボロン酸(boronic acid)あるいはボロン酸エステルあるいはアリールもしくはヘテロアリールボロジヒドロキシド(borodihydroxide)化合物と、パラジウム（ＩＩ）アセテートと炭酸カリウムの存在下で、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド／水混合物中で、反応させる、あるいは
    ε）エステル基を導入するために、ステップa)−h）の一つからの化合物を、カルボン酸塩化物と、適当な溶媒中で適当な触媒の存在下で反応させる、
    そして、次に、後処理し、場合によっては、式X1−R'からなる化合物の精製を行う（ここで、X1は式X1
    Figure 2005512986
    を示し、RI、R2'およびR3'は上述の意味を有する）、
    ことを含む上記の方法。
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