CZ2013315A3 - Nový způsob syntézy Maravirocu - Google Patents

Abstract

Řešení se týká způsobu výroby Maravirocu vzorce I, který spočívá v reakci aminu vzorce VII s alkoholem vzorce XVII za katalýzy komplexem přechodného kovu, a izolaci Maravirocu.

Description

Dosavadní stav techniky

Maraviroc (známý i jako UK-427,857) je selektivní reverzibilní nekompetitivní antagonista CCR5 receptoru, a je používán k léčbě retrovirálních chorob, konkrétně našel terapeutické využití k léčbě HIV, retrovirální infekce geneticky příbuzné s HIV, AIDS, nebo zánětlivých onemocnění. Princip účinku je založen na znemožnění vstupu viru do buňky.

Maraviroc a jeho farmaceuticky akceptovatelné soli nebo solváty byly prvně popsány v patentu WO0190106 firmy Pfizer. Medicinální syntéza Maravirocu popsaná v patentu WO0190106 je znázorněna ve schématu 1. Prvním krokem je Robinsonova syntéza molekuly tropanového skeletu vzorce II. Reakcí tropinonu vzorce II s hydroxylaminem v pyridinu je připraven oxim vzorce III a jeho následná redukce se sodíkem v pentanolu za refluxu vede k selektivní tvorbě primárního exoaminu vzorce IV. Dále je na molekule vzorce IV ve dvou krocích vybudován substituovaný 1,2,4-triazolový cyklus, a po odchránění benzylové skupiny za podmínek transfer-hydrogenolýzy připraven tropantriazolový adukt vzorce VII. Reduktivní aminace aldehydu vzorce VIII a následné odchránění tertbutyloxykarbonylové skupiny produktu za podmínek kyselé katalýzy vede ke tvorbě aminu vzorce IX. Posledním krokem je acylace aminu vzorce IX 4,4difluorocyklohexylkarboxylovou kyselinou vzorce X v přítomnosti karbodiimidového polymeru.

Schéma 1. Medicinální syntéza Maravirocu podle patentu WO0190106

Chirální aldehyd vzorce Vlil byl připraven z A/-tert-butyloxykarbonylmethylesteru 1amino-1-fenylpropionové kyseliny vzorce XII (schéma 2) hydridovou redukcí za kryogenických podmínek nezbytných jako prevence přeredukování esteru vzorce XII až na alkohol.

Schéma 2. Příprava aldehydu vzorce Vlil

DIBAH

-78°C

NHBoc

Optimalizace této medicinální syntézy, zaměřená na syntézu Maravirocu ve větším měřítku, byla publikována v Org. Process Res. Dev., 2008, 72, 1094. V publikaci se uvádí použití nové chránící skupiny (Cbz-karbobenzyloxy) aminoesteru vzorce XIII jako i odstranění použití kryogenických podmínek v přípravě aldehydu vzorce XV (schéma 3). To bylo provedeno redukcí aminoesteru vzorce XIII za laboratorní teploty až na alkohol vzorce XIV a jeho následnou oxidací za podmínek ParikhDoeringa na aldehyd vzorce XV.

Schéma 3. Nový postup přípravy aldehydu vzorce XV

Cbz-CI

NaHCO₃

1. NaOH

2. BH₃.THF

Uváděný postup sice umožňuje provést přípravu aldehydu ve větším měřítku, vnáší však kroky navíc v syntéze. V publikaci je rovněž popsán pokus o přímé použití β-minokyseliny za vzniku amidu, avšak následná redukce karbonylové funkce byla neúspěšná. Dále je zde popsán pokus s využitím alkoholu, jeho proměnou na mesylát a jeho následné použití v nukleofilní substituční reakci s tropantriazolem vzorce VII, avšak i tento přístup narazil na nízké výtěžky substituovaného aminu i nízkou stabilitu mesylátu jako meziproduktu.

V další práci publikované v Org. Process Res. Dev., 2008, 12, 1104 je uveden nový přístup v syntéze, kde je syntéza zbavena použití chránících skupin předřazením kroku spojení chirálního β-aminoesteru vzorce XI s chloridem

4,4-ifluorocyklohexylkarboxylové kyseliny (připraven in situ z kyseliny vzorce X) za podmínek Schotten-Baumannovy amidace a vzniku klíčového intermediátu vzorce

XVI (Schéma 4).

Avšak stejně jako u předchozího postupu i tu byl pro přípravu aldehydu vzorce XVIII, potřebného v reduktivní aminaci s tropantriazolem vzorce VII, zvolen zcela nepraktický a synteticky náročný postup redukce esteru vzorce XVI (tentokrát za pomoci borohydridu sodného v THF v přítomnosti metanolu za varu rozpouštědla) na alkohol vzorce XVII s následnou oxidací použitím radikálového iniciátoru TEMPO a nadbytkem chlornanu sodného na kýžený aldehyd vzorce XVIII. Tato dvoukroková proměna esteru vyžaduje isolaci jak alkoholu vzorce XVII, tak aldehydu vzorce XVIII, což vnáší do syntézy i další izolovaný intermediát.

Schéma 4. Syntéza Maravirocu vzorce I podle publikace Org. Process Res. Dev., 2008, 12, 1104

Z přehledu dosavadní techniky jasně vyplývá potřeba jednoduchého, přímočarého a procesně použitelného postupu syntézy Maravirocu, zejména pak vyloučit náročnou přípravu aldehydu vzorce XVIII jako intermediátu pro nepřímou alkylaci tropantriazolu vzorce VII.

Pro přímou alkylaci aminů alkoholy byla nedávno vyvinuta metodologie známá jako „borrowing hydrogen“ nebo „hydrogen autotransfer“, což je přechodnými kovy katalyzovaná alkylace aminů za použití alkoholů (review: Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 1555; Dalton Trans., 2009, 753).

Alkoholy představují velice levné a dostupné suroviny, nicméně jsou nereaktivní (nízká elektrofilicita jednoduchých alkoholů) co se týče jejich použití jako alkylačního činidla. Běžně je proto nutná jejich aktivace nebo transformace na reaktivnější meziprodukty jako jsou alkylsulfonáty (mesylát, tosylát) nebo alkylhalogenidy, které však představují problém z hlediska toxicity (mnohé alkylhalogenidy patří mezi genotoxická alkylační činidla). Dalším problémem je kontrola selektivity monoalkylace.

Mezi běžné metody alkylace aminů patří také reduktivní aminace, ta však vyžaduje transformaci alkoholu na aldehyd a použití hydridových činidel.

Principem „borrowing hydrogen“ reakce je in situ oxidace (dehydrogenace) alkoholu na komplexu přechodného kovu za vzniku aldehydu a hydrido-kovového species (obrázek 1). V přítomnosti aminu jako reakčního partnera je elektrofilní aldehyd na přechodném kovu transformován na imin, který je redukován „zapůjčeným“ vodíkem na alkylovaný amin a zároveň tak dochází k regeneraci katalyzátoru - komplexu přechodného kovu pro další katalytický cyklus.

Obrázek 1. Princip „borrowing hydrogen“ reakce

R¹ OH

R¹ NHR²

H₂NR²

-h₂o

R¹ ^NR²

R¹

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je nový efektivní postup přípravy Maravirocu reakcí tropantriazolu vzorce VII s (S)-amidoalkoholem vzorce XVII za katalýzy komplexem přechodného kovu, případně za využití katalytického systému komplexu přechodného kovu a aditiva. Nový způsob syntézy Maravirocu je znázorněn v následujícím schématu 5.

Schéma 5. Dále je předmětem vynálezu způsob izolace Maravirocu z reakční směsi.

Detailní popis vynálezu

S ohledem na vypracovanou syntézu (schéma 4) publikovanou v Org. Process Res. Dev., 2008, 12, 1104 jsme jako hlavní úkol pro naše vylepšení zvolili nalezení jednodušší syntetické varianty k dvoukrokovému a synteticky náročnému postupu přípravy aldehydu vzorce XVIII.

Navíc při naší reprodukci uváděné TEMPO katalyzované oxidace alkoholu vzorce XVII (srovnávací příklad 1 v příkladech provedení) jsme při opakované přípravě aldehydu vzorce XVIII dostávali nekonzistentní výsledky s ohledem na relativně * · nízkou selektivitu oxidace, kdy byla pozorována také tvorba produktu následné oxidace aldehydu vzorce XVIII až na karboxylovou kyselinu vzorce XIX (obrázek 2).

Obrázek 2. Vedlejší produkt TEMPO katalyzované oxidace

Ukázalo se, že aplikací „borrowing hydrogen“ metodologie, tj. přímé alkylace aminu vzorce VII alkoholem vzorce XVII, je možno efektivně získat Maraviroc vzorce I v jednom kroku za použití technologicky přijatelných podmínek.

V tabulce 1 (schéma 6) jsou uvedeny příklady provedení přímé alkylace tropantriazolu vzorce VII s (S)-amidoalkoholem vzorce XVII. V prvních dvou uvedených pokusech přímé alkylace jsme se inspirovali podmínkami vypracovanými Fujitou a kolektivem (Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2687, Tetrahedron 2008, 64, 1943) za použití katalytického systému [Cp*lrCI₂]₂/NaHCO3 respektive [Cp*lrCI₂]₂/K₂CO3 při teplotě 110 °C v toluenu (příklad 1 a 2). V obou případech byla pozorována tvorba produktu vzorce I, ale konverze výchozích látek byla nízká a produkt byl detekován v 16,1 % respektive 29,9 % (stanoveno UPLC metodou, korekce pomoci odezvových faktorů). Za zmínku stojí, že kromě vody nebyla pozorována tvorba žádných vedlejších produktů.

V dalším pokusu (příklad 3) jsme udělali několik změn, jako jsou zvýšení množství katalyzátoru a báze, zvýšení teploty (120 °C) a zkrácení reakčního času na 22h, zvýšení množství alkoholu (1,3:1 = XVILVII), a tyto změny vedly konečně ke zvýšení výtěžku produktu o 13 %. Vedlejším produktem reakce je voda a tak byl otestován přínos přídavku molekulových sít 3Á jako sušidla v reakci (příklad 4) čehož výsledkem bylo zvýšení výtěžku produktu na 54 %. Při použití jiných katalytických systémů na bázi rhodia nebo ruthenia (příklady 5 až 7; inspirováno J.Am.Chem.Soc.

2009, 131, 1766) byla pozorována tvorba produktu jen ve velice nízkých výtěžcích (1,5 až 6 %).

Dále jsme prověřili použití polovičního množství katalyzátoru (2,5 mol% [Cp*lrCÍ2]2, příklad 8) a nižší nadbytek alkoholu (1,2:1 = XVILVII) a zjistili jsme, že toto snížení se nijak zásadně neprojevilo ve snížení výtěžku produktu. Nakonec byla také provedena reakce v nepřítomnosti báze, co překvapivě vedlo ke zvýšení podílu produktu na 65%.

Schéma 6. Optimalizace zaměřená na volbu katalyzátoru a báze

Přechodný kov/ligand/báze

Ru-katalyzátor

[Cp*MCl2]₂

Dichloro(p-cymene)ruthenium(ll) dimer Pentamethylcyclopentadienyl iridium dichlorid dimer M-lr Pentamethylcydopentadienyl rhodium dichlorid dimer M=Rh

DPEphos

Ligand 1

1,1'-Bis(dicyclohexylphosphino)ferrocene

PPh₂ PPh₂

PCy₂

PCy₂

Ph = fenyl

Cy = cyklohexyl * « « · Ct 9

Tabulka 1. Optimalizace zaměřena na volbu katalyzátoru a báze

UPLC analýza
Příklad	Katalyzátor/ligand	XVII	Báze	mol.	t(°C)/	(% podíl v reakční směsi) VII XVII I
1	7,5mol%1	(ekvivalent) 1,05	(ekvivalent) 0,05	Síta (nm)	čas (h) 110/48	32,1	44,5	16,1
2	[Cp*lrCI2]2 7,511101%1	1,05	NaHCO3 0,05	-	110/48	21,4	37,0	29,9
3	[Cp*lrCI2]2 5mol% [Cp*lrCI2]2	1,3	K2CO3 0,1	-	120/24	17,7	30,7	42,9
4	5mol% [Cp*lrCI2]2	1,3	K2CO3 0,1	0,3	120/22	13,6	26,1	54,0
5	5mol% [Cp*RhCI2]2	1,3	K2CO3 0,1	0,3	120/22	33,4	51,6	6,41
6	5mol% Ru	1,3	K2CO3 0,1	0,3	120/22	25,3	32,7	1,48
7	katalyzátor/DPEph os 5mol% Ru	1,3	K2CO3 0,1	0,3	120/22	36,2	40,4	5,76
8	katalyzátor/Ligand 1 2,5mol% [Cp*lrCI2]2	1,2	K2CO3 0,1	0,3	120/26	12,3	36,1	49,4
9	2,5mol% [Cp*lrCI2]2	1,2	K2CO3	0,3	120/26	4,2	14,9	65,3

katalyzátor byl přidán ve třech porcích po 2,5 mol% s časovým odstupem 5h (druhá porce) a 24h (třetí porce) od přidání první porce.

Jedním z předpokladů, který by vysvětloval relativně nízkou konverzi reakce je inhibice reakce výchozím aminem vzorce VII. Substituovaný 1,2,4-triazolový heterocyklus je výborným ligandem schopným silné koordinace k přechodnému kovu (Inorg. Chem. Commun. 2010, 13, 1576; Chem. Commun. 2006, 2442; J. Chem. Crystal logr. 2011, 41, 127).

Pro potvrzení této teorie byla provedena „borrowing hydrogen“ alkylace aminu vzorce XX (schéma 7) jehož benzylovaná forma vzorce V je výchozí látkou před uzavřením triazolového kruhu v přípravě tropantriazolu vzorce VI (schéma 1).

Schéma 7. „borrowing hydrogen“ alkylace aminu vzorce XX

Dle předpokladu, alkylace aminu vzorce XX probíhala se 100% konverzí, a to i za mírnějších podmínek (110 °C, 18h) a použitím nižšího množství katalyzátoru (2,1 mol % [Cp*lrCI₂]₂). Produkt alkylace vzorce XXI byl isolován krystalizací z reakční směsi ve výtěžku 83% a čistotě 97,5% (stanoveno UPLC). Následně byla prověřena i tvorba triazolu (přes imidoyl chlorid s následnou reakcí s hydrazidem kyseliny octové a kysele katalyzované cyklizace dle postupu v Org. Process Res. Dev., 2008, 12, 1094) na substituovaném tropanamidu vzorce XXI která by vedla přímo k přípravě Maravirocu I (schéma 8, tabulka 2). Avšak přítomnost dvou amidických vazeb v aduktu vzorce XXI představuje riziko z hlediska chemoselektivity. V tabulce 2 jsou uvedeny pokusy, které poukazují na možnosti vlivu zvolených podmínek na chemoselektivitu reakce. Použití tří-ekvivalentního nadbytku PCI5 v kombinaci smírným přebytkem hydrazidu kyseliny octové (1,3 ekvivalentu) bylo dosaženo slušné konverze i selektivity (příklad 2, tabulka 2).

Schéma 8. Finální heterocyklizace amidu vzorce XXI

Tabulka 2. Finální heterocyklizace amidu vzorce XXI

Příklad	PCI5 (ekvivalent)	hydrazid kys. octové (ekvivalent)	UPLC analýza (% podíl v reakční směsi)
XXI	XXII	XXIII	|
1	1,3	1,6	49,4	13,0	21,1	14,2
2	3	1,3	12,6	5,4	22,1	52,4
3	2,2	1,15	28,8	8,0	17,7	42,0

Inspirováni skutečností že aminace alkoholu vzorce XVII může být inhibována reakčním partnerem vzorce VII jsme se dále zabývali vlivem různých aditiv (schopných rychlé ale ne moc silné koordinace ke kovu) na průběh reakce (schéma 9, tabulka 3). V recentní literatuře bylo popsáno použití trifluormethansulfonátu stříbrného (Chem. Eur. J. 2008, 14, 11474) jako aditiva, avšak v reakci aminu vzorce VII s alkoholem vzorce XVII nebyl prokázán žádný pozitivní efekt (příklad 1). Dalšími kandidáty byly čtyři lithné soli, trifluormethansulfonát, bis(trifluoromethan)sulfonimid bromid a jodid (příklady 2 až 5). Ani jedna ze zmíněných solí však nedopomohla ke zlepšení konverze reakce.

Následně byl prověřen účinek draselných solí jodidu a chloridu (příklady 6, 7) , kde použitím chloridu draselného byla pozorována konverze 60%.

Dále byly otestovány ještě další dvě soli, jodid měďný a jodid sodný. Přídavkem jodidu měďného (příklad 8) došlo ke zvýšení konverze, ale kromě Maravirocu byla také pozorována zvýšená tvorba vedlejších produktů (neidentifikovány, v tabulce jsou označeny jako suma nečistot).

Překvapivě přídavkem jodidu sodného byla pozorována téměř 100% konverze a to hlavně ve prospěch očekávaného produktu Maravirocu (příklad 9; 81,1% + 9,3% neidentifikovaných nečistot).

Schéma 9. Vliv různých aditiv

120°C/24h, Toluen

2.5 mol % [Cp*lrX₂]₂ 0.05 ekvivalentu aditiva mol. síta A3

Tabulka 3. Vliv různých aditiv

Příklad	Katalyzátor	Aditivum (ekvivalent)	UPLC analýza (% podíl v reakční směsi)
VII	XVII	I	£ nečistot
1	2,5mol% [Cp*lrCI2]2	AgOTf 0,05	10,9	30,6	44,2	14,3
2	2,5mol% [Cp*lrCI2]2	LiOTf 0,05	15,8	43,4	36,7	4,1
3	2,5mol% [Cp*lrCI2]2	LiNTf20,05	23,5	57,6	18,2	0,8
4	2,5mol% [Cp*lrCI2]2	LiBr 0,05	16,3	46,5	36,2	1,1
5	2,5mol% [Cp*lrCI2]2	Lil 0,05	10,8	32,9	53,5	4,2
6	2,5mol% [Cp*lrCI2]2	Kl 0,05	11,9	35,2	51,6	2,1
7	2,5mol% [Cp*lrCI2]2	KCI 0,05	7,8	24,8	60,7	6,7
8	2,5mol% [Cp*lrCI2]2	Cul 0,05	3,5	1,9	70,9	23,7
9	2,5mol% [Cp*lrCI2]2	Nal 0,05	1,9	7,7	81,1	9,3
10	2,5mol% [Cp*lrCI2]2	Nal 0,1	9,9	31,3	52,2	6,6
11	2,5mol% [Cp*lrCI2]2	Nal 0,5	11,7	35,4	46,9	6,0
12	2,5mol% [Cp*lrl2]2	-	11,8	30,4	49,1	8,7
13	2,5mol% [Cp*lrl2]2	Nal 0,05	5,1	19,1	67,8	7,9

······ « · <1 * * » · *

Nejlepším kandidátem z řady odzkoušených aditiv je jodid sodný (tabulka 3, příklad

9). Následně byl ještě prozkoumán efekt množství jodidu sodného a bylo zjištěno, že další zvyšovaní množství vede k postupnému snižování konverze reagentů (tabulka

3, příklady 10, 11).

Pozitivní vliv přítomnosti katalytického množství jodidu sodného v reakci byl prokázán také v reakci alkoholu vzorce XVII s aminem vzorce VII za katalýzy dijodo(pentamethylcyclopentadienyl)iridiovým katalyzátorem, kde byla pozorována zvýšená tvorba produktu o 19 % (tabulka 3, porovnaní příkladů 12 a 13).Na reakci alkoholu vzorce XVII s aminem vzorce VII se jako katalyzátor použije přechodný kov, s výhodou se použije komplex iridia, s výhodou pak dichloro(pentamethylcyclopentadienyl)iridium(lll) dimer nebo dijodo(pentamethylcyclopentadienyl)iridium(lll) dimer, v množství 0,1 až 4 mol % s výhodou 2,5 mol %.

Pro zvýšení konverze reakce alkoholu vzorce XVII s aminem vzorce VII katalyzované komplexem iridia se jako aditivum použije iontový pár, kde kationt je zvolen ze skupiny alkalických kovů případně přechodných kovů. S výhodou je vybrán kationt ze skupiny alkalických kovů. Výhodně je zvoleným kationtem sodný kationt.

Aniont zmíněného iontového páru je vybrán ze skupiny halogenů případně sulfonátů. S výhodou je vybrán aniont ze skupiny halogenidů. Výhodně je zvoleným aniontem jodidový aniont. S výhodou je jako iontový pár použit jodid sodný.

Aditivum se použije v množství 0,1 až 10 mol %, s výhodou 5 mol %.

Poměr katalyzátoru (komplexu přechodného kovu) a aditiva je 1:1 až 1:3, s výhodou je poměr katalyzátoru a aditiva zvolen 1:2.

Pro zvýšení konverze reakce alkoholu vzorce XVII s aminem vzorce VII katalyzované komplexem iridia se do reakce přidává 200 až 260 hmotnostních % sušidla (vzhledem k aminu vzorce VII), s výhodou se použijí molekulová síta v práškové formě o velikosti částic 3A.

* “ * * » • · · » · · · » a · · · « ·

Poměr alkoholu vzorce XVII a aminu vzorce VII je 1:1 až 1:1,3; s výhodou je poměr alkoholu vzorce XVII a aminu vzorce VII zvolen 1:1,2.

Reakce se provádí v organickém, výše vroucím, nepolárním rozpouštědle, s výhodou se jako rozpouštědlo použije toluen.

Reakce se provádí při teplotě vyšší než 100 °C, s výhodou je teplota reakce v rozmezí 100 až 130 °C.

Reakce se provádí po dobu potřebnou ke zreagování výchozích látek (monitorováno TLC nebo UPLC, HPLC), maximálně však 30 hodin, s výhodou je reakce prováděna po dobu 24h.

Předmětem tohoto vynálezu je také isolace produktu Maravirocu I z reakční směsi a jeho čistění. Pro pročištění produktu I od nadbytku alkoholu vzorce XVII, jakož i od nečistot, případně nedoreagovaného triazolu vzorce VII byl aplikován postup čistění přes sůl Maravirocu s kyselinou. Kyselina se volí ze skupiny kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodiková, kyselina sírová, kyselina citrónová a kyselina vinná, s výhodou se použije kyselina chlorovodíková.

Reakční směs s obsahem Maravirocu o čistotě 60 až 90% se po uplynutí doby reakce přefiltruje přes křemelinu, promyje vhodným rozpouštědlem a opatrně vlije do ledového 1M roztoku HCI. Po oddělení se kyselá vodná fáze bazifikuje postupným přidáním báze do pH 12 a následně je produkt extrahován za pomoci vhodného organického rozpouštědla a po zahuštěni dostáváme surový produkt o čistotě vyšší než 85%, vhodný pro další čistění krystalizaci. Krystalizace se s výhodou provádí z roztoku surového produktu o čistotě vyšší 85% ve směsi organických rozpouštědel hexan a ethylester kyseliny octové, s výhodou v ethylesteru kyseliny octové. Po krystalizaci a sušení se získá produkt o čistotě vyšší než 99%.

Příklady provedení

Teploty tání byly měřeny na Koflerově bloku.

UPLC metoda

Kolona:

- rozměry: délkalOO mm, vnitřní průměr 2,1 mm

- stacionární fáze: UPLC BEH Shield C8 nebo ekvivalentní (1,7 pm)

- teplota: 40 °C

Mobilní fáze:

- A: 10 mM dihydrogenfosforečnanu draselného pH 7,8

- B: acetonitril R1

Eluce: gradientově

Čas [min]	Mobilní fáze A [% obj./obj.]	Mobilní fáze B [% obj./obj.]
0	95	5
1,0	95	5
10	70	30
12	70	30
12,5	95	5

Průtok: 0,4 ml/min; Detekce: UV, 215 nm; Objem nástřiku: 1 μ

Nečistoty:

	(S)-amid alcohol	Tropantriazol
Odezvový faktor	0,65	4,86

Příklad 1 Srovnávací příklad TEMPO katalyzované oxidace alkoholu vzorce XVII (dle postupu v Org. Process Res. Dev., 2008, 12, 1104)

Alkohol vzorce XVII (10 g, 33,6 mmol), bromid sodný (3,57 g, 1,03 ekvivalentu), hydrogenuhličitan sodný (3,11 g, 1,1 ekvivalentu) a TEMPO {(2,2,6,6tetramethylpiperidin-1-yl)oxyl, 0,05 g, 0,01 ekvivalentu} byly suspendovány v 100 ml dichlormethanu a 50 ml vody za laboratorní teploty v inertní atmosféře argonu. Dvoufázová reakční směs byla vychlazena na 10 °C použitím ledového koupele. Do reakce byl přikapán chlornan sodný (27,5 ml, 10% vodní roztok, 1,1 ekvivalentu) během 30 minut, teplota byla udržována pod 10 °C. Po přidání byla reakční směs ještě 20 min míchána při 10 °C. Ke konci, z reakční směsi vypadla bílá sraženina (identifikována jako (S)-amidkyselina vzorce XIX). Do reakce bylo následně přikapáno 25 ml 10% vodního roztoku Na2S₂O₃ a reakční směs byla míchána ještě 15 minut. Oddělená organická fáze byla zakoncentrována (25ml), zahřátá na 40 °C, naředěna toluenem (30 ml) a ochlazena na 20 °C, dále byl přidán n-heptan (150ml) a směs byla ochlazena na 0 °C a míchána 2 hodiny, dále ještě ponechána 20 hodin krystalovat při teplotě 8 °C. Poté zfiltrováno, promyto heptanem a krystalický produkt sušen ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C po dobu 4 hodin. Získaný krystalický materiál 4,79 g byl směsí minimálně tří látek, identifikováno bylo 30,1 % (S)amidaldehydu vzorce XVIII a 39,1 % (S)-amidkyseliny vzorce XIX (stanoveno UPLC).

Příklad 2 („Borrowing hydrogen“ alkylace aminu vzorce XX, schéma 7)

Amin vzorce XX (2 g, 10,2 mmol), alkohol vzorce XVII (3,7 g, 1,22 ekvivalentu), [Cp*lrCI₂]₂ (0,17 g, 2,1 mol%), uhličitan draselný (0,14 g, 0,1 ekvivalentu) a molekulová síta (0,47 g) byly suspendovány v toluenu (50 ml) za laboratorní teploty v inertní atmosféře argonu. Reakční směs byla zahřáta na 110 °C a míchána pod reflux chladičem po dobu 18 hodin. Dále byla reakční směs za míchání ochlazena na teplotu místnosti, co mělo za následek krystalizaci produktu, to bylo podpořeno přidáním n-hexanu a vychlazením reakční směsi na 0 °C a míchání po dobu 5 hodin. Vykrystalizovaný produkt byl zfiltrován přes fritu, promyt hexanem a po oddělení filtrátu rozpuštěn za pomoci dichlormethanu (300 ml). Do zahuštěného roztoku (100ml) bylo přidáno aktivní uhlí (0,3 g) a mícháno za teploty varu rozpouštědla po dobu 30 minut. Suspenze byla za horka zfiltrována přes křemelinu, promyto dichlormethanem (100ml) zahuštěna na 150 ml a do roztoku byl při teplotě 40 °C přikapán n-hexan (100ml) a roztok ponechán volně zchladnout na teplotu místnosti (doprovázeno krystalizaci) a dále míchán 20 hodin. Vzniklá suspenze byla vychlazena na 0 °C a míchána po dobu 2 hodin. Poté byl krystalický produkt zfiltrován a promyt n-hexanem a sušen ve vakuové sušárně při teplotě 45 °C po dobu 3 hodin. Získáno 4,0 g bílého krystalického produktu (bod tání 220 až 222 °C, 97,5% čistota, stanoveno UPLC) ve výtěžku 83 %. Krystalizaci zahuštěného matečného ♦ - · .'· · ···*·· * V 4 *·.«.«· louhu bylo získáno dalších 0,48 g (bod tání 213,3 až 217,4 °C, 92,02% čistota, stanoveno UPLC).

Příklad 3 (Heterocyklizace amidu vzorce XXI, schéma 8, tabulka 2, příklad 2)

K suspenzi PCI₅ (1,3 g, 3 ekvivalenty) v dichlormethanu, vychlazené na -5 °C byl během 45 minut přikapán roztok substituovaného amidu vzorce XXI (1 g, 2,1 mmol) v dichlormethanu (22 ml). Po přidání ponecháno ohřát na teplotu místnosti a mícháno 3 hodiny. Reakční směs byla vychlazena na -5 °C a během 20 minut byl přikapán roztok hydrazidu kyseliny octové (0,2 g, 1,3 ekvivalentu) ve směsi acetonitril/2-methyl-2-butanol (3 ml/6 ml), po přidání byla reakční směs ohřátá na teplotu místnosti a dále ještě 1 hodinu míchána. Do reakce byl následně přikapán 2M NaOH do pH 9 a oddělena dichlormethanová fáze. Vodní fáze ještě 1 krát extrahována dichlormethanem, spojené organické vrstvy byly sušeny Na₂SO₄ a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn v 2-methyl-2butanolu (6 ml), přidáno 0,25 ml kyseliny octové a směs míchána po dobu 1 hodiny při 80 °C. Poté byla reakční směs vychlazena na teplotu místnosti a přidán 2M NaOH do pH 12, organická vrstva oddělena, vodní vrstva ještě extrahována s ethylacetatem, spojené organické frakce sušeny Na₂SO₄ a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Získán surový produkt 0,82 g, složení stanoveno UPLC, uvedeno v tabulce 2, příklad 2.

Příklad 4 („Borrowing hydrogen“ alkylace aminu vzorce VII alkoholem vzorce XVII, tabulka 1, příklad 9)

Amin vzorce VII (0,59 g, 2,5 mmol), alkohol vzorce XVII (0,89 g, 1,2 ekvivalentu), [Cp*lrCI₂]₂ (0,05 g, 2,5 mol%), a molekulová síta (1,5 g) byly suspendovány za laboratorní teploty v 20 ml toluenu, reakční směs byla probublána (2 až 5 min) argonem a uzavřena šeptem. Reakční směs byla zahřáta na 120 °C a míchána po dobu 26 hodin. Následně byla směs ochlazena na 50 °C, bylo přidáno aktivní uhlí (nořit A, 0,07 g) a suspenze byla míchána po dobu 15 minut. Suspenze byla zfiltrována pres křemelinu a promyta dichlormethanem (60ml). Oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku byla získána surová směs o obsahu 65,3 % Maravirocu I (stanoveno UPLC). Surová směs byla naředěna dichlormethanem (15 ml) a opatrně vlitá do ledového 1M roztoku HCI (10 ml). Po oddělení fází byla kyselá vodná fáze bazifikována přikapáním 2M Na₂COs do pH 12 a následně byl produkt I extrahován za pomoci dichlormethanu (3x 20 ml). Spojené organické frakce byly sušeny Na₂SO₄ a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Bylo získáno 1,05 g produktu o čistotě 88,6%. Produkt byl dále rozpuštěn v 10 ml ethylacetatu za teploty 60 °C, poté ochlazen na teplotu místnosti (doprovázeno krystalizací) a dále míchán 20 hodin. Vzniklá suspenze byla vychlazena na 0 °C a míchána po dobu 2 hodin. Poté byl krystalický produkt zfiltrován a promyt vychlazenou směsí ethylacetat/n-hexan = 1:1 a sušen ve vakuové sušárně při teplotě 25 °C po dobu 24 hodin. Získáno 0,76 g bílého krystalického produktu (bod tání 193,7 až 195,2 °C, 99,3% čistota, stanoveno UPLC) ve výtěžku 60 %.

Příklad 5 („Borrowing hydrogen“ alkylace aminu vzorce VII alkoholem vzorce XVII, tabulka 3, příklad 9)

Amin vzorce VII (0,59 g, 2,5 mmol), alkohol vzorce XVII (0,89 g, 1,2 ekvivalentu), [Cp*lrCI₂]₂ (0,05 g, 2,5 mol%), jodid sodný (0,019 g, 5 mol%) a molekulová síta (1,5 g) byly suspendovány za laboratorní teploty v 20 ml toluenu, reakční směs byla probublána (2 až 5 min) argonem a uzavřena šeptem. Reakční směs byla zahřáta na 120 °C a míchána po dobu 26 hodin. Následně byla směs ochlazena na 50 °C, bylo přidáno aktivní uhlí (nořit A, 0,07 g) a suspenze byla míchána po dobu 15 minut. Suspenze byla zfiltrována pres křemelinu a promyta dichlormethanem (60ml). Oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku byla získána surová směs o obsahu 81,1 % Maravirocu vzorce I (stanoveno UPLC). Surová směs byla naředěna dichlormethanem (15ml) a opatrně vlitá do ledového 1M roztoku HCI (10 ml). Po oddělení fází byla kyselá vodná fáze bazifikovana přikapáním 2M Na₂CO₃do pH 12 a následně byl produkt vzorce I extrahován za pomoci dichlormethanu (3x 20 ml). Spojené organické frakce byly sušeny Na₂SO₄ a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Bylo získáno 1,18 g produktu o čistotě 90,1%. Produkt byl dále rozpuštěn v 10 ml ethylacetatu za teploty 60 °C, poté ochlazen na teplotu místnosti (doprovázeno krystalizací) a dále míchán 20h. Vzniklá suspenze byla vychlazena na 0 °C a míchána po dobu 2 hodin. Poté byl krystalický produkt zfiltrován a promyt vychlazenou směsí ethylacetat/n-hexan = 1:1 a sušen ve vakuové sušárně při teplotě 25 °C po dobu 24h. Získáno 0,86g bílého krystalického produktu (bod tání 193,5 až 196,4 °C, 99,8% čistota, stanoveno UPLC) ve výtěžku 67 %.

Příklad 6 („Borrowing hydrogen“ alkylace aminu vzorce VII alkoholem vzorce XVII, tabulka 3, příklad 12)

Amin vzorce VII (0,29 g, 1,25 mmol), alkohol vzorce XVII (0,45 g, 1,2 ekvivalentu), [Cp*lrl₂]₂ (0,036 g, 2,5 mol%) a molekulová síta (0,75 g) byly suspendovány za laboratorní teploty v 10 ml toluenu, reakční směs byla probublána (2 až 5min) argonem a uzavřena šeptem. Reakční směs byla zahřáta na 120 °C a míchána po dobu 24 hodin. Následně byla směs ochlazena na 50 °C, bylo přidáno aktivní uhlí (nořit A, 0,03 g) a suspenze byla míchána po dobu 15 minut. Suspenze byla zfiltrována pres křemelinu a promyta dichlormethanem (30 ml). Oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku byla získána surová směs o obsahu 49,1 % Maravirocu vzorce I (stanoveno UPLC).

Příklad 7 („Borrowing hydrogen“ alkylace aminu vzorce VII alkoholem vzorce XVII, tabulka 3, příklad 13)

Amin vzorce VII (0,29 g, 1,25 mmol), alkohol vzorce XVII (0,45 g, 1,2 ekvivalentu), [Cp*lrl₂]₂ (0,036 g, 2,5 mol%), jodid sodný (0,019 g, 5 mol%) a molekulová síta (0,75 g) byly suspendovány za laboratorní teploty v 10 ml toluenu, reakční směs byla probublávána (2 až 5min) argonem a uzavřena šeptem. Reakční směs byla zahřáta na 120 °C a míchána po dobu 24 hodin. Následně byla směs ochlazena na 50 °C, bylo přidáno aktivní uhlí (nořit A, 0,03 g) a suspenze byla míchána po dobu 15 minut. Suspenze byla zfiltrována pres křemelinu a promyta dichlormethanem (30 ml). Oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku byla získána surová směs o obsahu 67,8 % Maravirocu vzorce I (stanoveno UPLC).

Claims (14)

1. Patentové nároky

   1) Způsob výroby Maravirocu vzorce I,

   a) reakci aminu vzorce VII, případně jeho soli nebo solvátů,

   s alkoholem vzorce XVII, za katalýzy komplexem přechodného kovu,

   a

   b) izolaci produktu vzorce I.
2. 2) Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že komplexem přechodného kovu je komplex iridia(lll), výhodně dichloro(pentamethylcyclopentadienyl)iridium(lll) dimer nebo dijodo(pentamethylcyclopentadienyl)iridium(lll) dimer v množství 0,1 až 4 mol %, s výhodou 2,5 mol %.
3. 3) Způsob výroby podle nároku 1 až 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí popřípadě v přítomnosti aditiva vybraným z halogenidové nebo sulfonátové sloučeniny alkalického kovu .
4. 4) Způsob výroby podle nároku 3, vyznačující se tím, že alkalickým kovem je výhodně sodík nebo draslík.
5. 5) Způsob výroby podle nároku 3 a 4, vyznačující se tím, že aditivem je výhodně jodid alkalického kovu, zvláště výhodně jodid sodný.
6. 6) Způsob výroby podle nároku 3 až 5, vyznačující se tím, že množství aditiva je v rozsahu 0,1 až 10 mol %, výhodně 5 mol %.
7. 7) Způsob výroby podle nároku 1 až 6, vyznačující se tím, že je poměr komplexu přechodného kovu a aditiva v rozmezí 1:1 až 1:3, s výhodou je poměr komplexu přechodného kovu a aditiva zvolen 1:2.
8. 8) Způsob výroby podle nároku 1 až 7, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti sušidla v množství 100 až 260 hmotnostních % vztaženo k množství aminu vzorce VII.
9. 9) Způsob výroby podle nároku 1 až 8, vyznačující se tím, že sušidlem je výhodně práškové molekulové síto v množství 200 až 260 hmotnostních % vztaženo k aminu vzorce VII, s výhodou o velikosti částic 0,3 nm.
10. 10) Způsob výroby podle nároku 1 až 9, vyznačující se tím, že je poměr alkoholu vzorce XVII a aminu vzorce VII v rozmezí 1:1 až 1:1,5, výhodně 1:1,15 až 1,2.
11. 11) Způsob výroby podle nároku 1 až 10, vyznačující se tím, že reakce se provádí v organickém, výševroucím, nepolárním rozpouštědle, výhodně ve vroucím toluenu.
12. 12) Způsob výroby podle nároku 1 až 11, vyznačující se tím, že izolace zahrnuje extrakci produktu do vodného roztoku kyseliny za vzniku soli, a dále za pomocí báze a krystalizace dochází k uvolnění Maravirocu vzorce I.
13. 13) Způsob výroby podle nároku 12, vyznačující se tím, že kyselina je zvolena ze skupiny kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina citrónová, kyselina vinná, s výhodou kyselina chlorovodíková.
14. 14) Způsob výroby podle nároku 11 až 13, vyznačující se tím, že se krystalizace provádí z vhodného organického rozpouštědla zvoleného ze skupiny hexan a ethylester kyseliny octové, nebo jejich směsi, výhodně ethylester kyseliny octové.