JP2003533681A - ミクロ流体装置および細胞ベースの分析を実行する方法 - Google Patents

ミクロ流体装置および細胞ベースの分析を実行する方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ミクロ分析実行の方法と装置、および手順、特に小型化された細胞ベースの分析を提供するものである。これらの方法は、様々な細胞ベースの分析の実行に立つもので、薬剤候補スクリーニング、生命科学調査、および臨床分子診断を含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） 本出願は、引用によりその開示が明確に組み込まれる、２０００年５月１５日
に出願の、米国暫定出願番号第６０／２０４，２６４号の優先権を主張する。
【０００２】 （技術分野） 本発明は、ミクロ分析および手順の実行方法と装置に関するものである。特に
、本発明は、小型化された、細胞ベースの分析の実行方法と装置を提供する。こ
れらの分析は、薬剤候補化合物のスクリーニング、生命科学調査、および臨床分
子診断を含むが、これに限定されない、様々な目的のために実行可能である。
【０００３】 （関連技術の背景） 近年の様々な調査および研究分野における発展により、分析、特にミクロスケ
ール（すなわち、１００μＬ未満の体積）での、生体分析の実行方法や装置の改
良が、必要とされてきている。薬学の分野における、数多くの潜在的薬剤候補は
、その生物学的機能が評価される必要がある。例えば、組合せ化学の分野では、
さまざまな構造上のサブユニットを、異なる化学親和性または配置と組み合わせ
て分子にする；理論的には、サブユニットの各置換のために、潜在的にユニーク
な生化学特性を有する新規分子が作成可能である。こうした方法で、化合物の大
きなライブラリは、比較的小数の構成要素から合成可能であり、この種の各化合
物は、通常未知の生物学的活動および有効性を持つ、潜在的な薬剤誘導化合物で
ある。同様に、これらの推定的治療化合物の対象物は、ますます多く発見されて
おり、ヒトゲノムの塩基配列決定のような大規模な生物学的調査から、結果とし
てますますその数を増す、多くの情報が引き出されている。
【０００４】 薬剤発見の第１フェーズとして、潜在的薬剤を表す化合物は、ハイ・スループ
ット・スクリーニング（ＨＴＳ）またはウルトラ・ハイ・スループット・スクリ
ーニング（ｕＨＴＳ）として知られた方法の対象物としてスクリーニングされる
。これらのスクリーニング法の長所は、それらが通常迅速に実行可能な、単純な
液相生化学分析であり、さらに、高価な化合物および試薬も少量で良い点である
。しかし、ＨＴＳの重要な欠陥は、目標が、細胞、組織、器官および組織体の、
正常および異常な（変異体または疾患状態）機能に固有の、複合生化学経路に対
する化合物効果の機能評価を提供しないということである。その結果、最初のス
クリーンで重要な生化学活動を示す化合物は、通常、細胞機能上の化合物の影響
がそれぞれ評価される、細胞ベースのスクリーンに通される。
【０００５】 生体細胞を用いて実行可能な、広範囲にわたる分析がある。生体細胞の使用を
含む分析は以下を含む。薬剤候補に応答する転写レベルがモニタされる、遺伝子
発現；薬剤の細胞膜透過能力がモニタされる、細胞透過性分析；および、生化学
効果と同じく、細胞生存能力などの巨視的効果、および薬剤誘導化合物を用いた
処置の結果として、細胞内、および細胞により生成される生成物の双方を調査す
るよう設計された機能分析。
【０００６】 これらの分析は、しばしば推定治療化合物（薬剤候補）がある場合には、細胞
母集団の生存能力を判断するために、細胞毒性および細胞増殖を含む。様々な方
法が、この目的のために開発された。これらはテトラゾリウム塩の使用を含み、
そこにおいて、生体細胞のミトコンドリアは、テトラゾリウム塩を色のついたホ
ルマザン塩にするために、デヒドロゲナーゼを使用する。使用するテトラゾリウ
ム塩の性質により、可溶性もしくは不溶性沈殿物が生じることがある。典型的分
析手順は、細胞を培養し、テトラゾリウム塩、フェナジンメトサルフェート、お
よびＤＰＢＳの溶液を加え、培養し、４９０ナノメートルでの吸光度を決定する
。塩を代謝してきた生存能力のある細胞母集団で測定される吸光度は、より大き
くなる。別の分析では、代謝活動の生成物により、膜溶性、赤、蛍光性の形とな
る蛍光分析／比色成長インジケータを用いる、アラマーブルー（ａｌａｍａｒＢ
ｌｕｅ）を使用する。様々な他のインジケータが、生きている、または死んでい
る、もしくはその両方の細胞によって受け取られる；例えば、ニュートラルレッ
ドは、生きている細胞によってのみ受け取られ、一方、トリパンブルーは、生き
ている細胞により除外される。ＤＮＡと結び付いたり、間に入ったりする染料は
、ＤＮＡ合成が生体細胞でしか起こらないため、生きていたり死んでいたりする
細胞を視覚化したり、数量化することが出来る。
【０００７】 細胞の他の重要なクラスは、リポータ遺伝子分析の分析に基づく。これらの分
析は、遺伝子転写制御の研究に用いられる。それらは、また、ある細胞内で、ま
たはその細胞に作用する多くの他の分子の、第２検出法として使用可能である。
薬剤開発に関係する製薬会社などは、共通に、プロモータ配列が判明している特
定の遺伝子転写上の、それらの化合物の効果を測定するため、リポータ遺伝子分
析を利用する。例えば、対象条件に関連するタンパク質の生産は、タンパク質コ
ード化遺伝子のプロモータに、有効にリンクするリポータ遺伝子を用いて量決定
が可能である。リポータ遺伝子分析で用いられる方法は、使用するリポータ遺伝
子のタイプ、およびアプリケーションにより異なる。最初に、リポータ遺伝子と
操作可能な組合せの、対象遺伝子からのプロモータが、抗生物質抵抗性遺伝子か
ら成る市販のプラスミドに挿入され、その後細胞に移入される。うまく移入され
た細胞は、抗生物質の追加により選択可能であり、それにより、プラスミドでう
まく変換されなかった細胞を除去する。遺伝子転写の研究では、細胞はその後プ
レートされ、試験される化合物が導入され、そして、リポータ・タンパク質の分
析が実行される。これらの分析は、極端に単純なものから、酵素からホルモンお
よび発光タンパク質まで変動するリポータ・タンパク質を伴う、極端に複雑なも
のまで幅がある。共通に、酵素は初速度分析法（ｒａｔｅ ａｓｓａｙ）を使用
して分析され、ホルモンは免疫測定を使用して検出され、発光タンパク質（例え
ば、緑の蛍光性のタンパク質、エクオリン）は光学的に撮像される。
【０００８】 細胞透過性分析は、細胞全体の化合物の輸送を測る。共通に使われる例は、人
間の腸の内皮細胞から引き出される、ＣａＣｏ−２細胞系である。多孔性膜の上
で密集状態に成長する場合、これらの細胞は、「生物学的に活発な」フィルタを
形成する：本技術において、細胞層経由の化合物の輸送は、消化器系による吸収
と相関していることが認められている。
【０００９】 この種の細胞ベースのテストに使える化合物は、近年劇的に増加した。１９８
５年から１９９５年の１０年間で、組合せの化学のような方法による薬剤ライブ
ラリの発展、および新しい目標の発見が、有望な生化学特性と、化合物の数の双
方の爆発的増加を引き起こしてきた。細胞ベースの分析を用いて、これらの「ヒ
ット」を効果的に分析するために、この種の細胞ベースの分析法のための高スル
ープット・スクリーニングの等価システムが必要である。
【００１０】 細胞ベースの分析のための高スループットの主要な要請を満足するために、望
ましい多くの第２特徴がある。最初に、流体転送、細胞表面被覆および洗浄、さ
らに検出など、高度な自動処理を有するのが有利である。人間の介入の必要を最
小限にするよう、方法を統合させることも、有利である。化合物の消費（分析装
置を構成する材料上への非特異性吸着）は、化合物ライブラリの稀少な、および
／または、高価な構成要素の減少を防ぐために、最小化されねばならない。これ
は、現在の数百マイクロリットルのスケールから、１０マイクロリットル以下ま
で、分析を小型化することにより、直ちに対処される。この技術の目的は、信頼
性が高い分析を実行するための自動化され、統合され、小型化された装置を、提
供することであり、現在の、より面倒で、より高価で、より時間のかかる分析法
による結果と整合した結果をもたらす。
【００１１】 これらの効果に加えて、小型化自体は、性能効果をもたらすことが出来る。短
い長さのスケールの、拡散的限定混合は、迅速で、高感度な分析を実現する（ブ
ロディー（Ｂｒｏｄｙ）他、１９９６、ＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＪ．７１：３４
３０−３４３１）ために利用可能である。小型化された圧力駆動システムの流体
の流れは、乱流というよりむしろ薄層をなすため、洗浄や液体置換などの処理は
、良好に制御される。小型化され、最も都合よくミクロ加工されたシステムも、
共通にクロマトグラフィ分析および表層結合を必要とする分析のような、体積に
対する表面積の大きな比率に依存した分析を可能にする。
【００１２】 小型化は、０．０１５ｍＬから０．ｌｍＬまでの総反応体積のための、３８４
ウェルおよび１５３６ウェルのミクロタイター・プレートの作成を導く。しかし
、小型化標準プレート技術において、特に細胞を併用する場合、多くの問題が起
こる。最初に、総体積がより小さく、プレートが環境に晒されているので、分析
の間に流体が蒸発し、結果が損なわれる可能性がある；これは、特に何日間か高
温で培養させる必要がある、細胞ベースの分析で問題となる。開放プレートの他
の欠点は、ウェル内の流体メニスカスの存在である。メニスカスの構成の変化（
例えば、プレート内の欠陥、または接触角度および表面張力の違いによる）は、
サンプルを取り調べるために用いる光学信号を歪ませることがある。分析体積の
減少に伴って光学信号強度が減少するにつれ、背景歪曲の修正がより難しくなる
。最終的に、高密度プレートのための光学スキャニング・システムは、しばしば
複雑で高価なものとなる。蒸発を最小化し、より一様な光学経路を提供し、より
単純な検出計画を提供する方法が望まれている。
【００１３】 これらのプレートに、正確な測定量の流体を分配するために、非常に正確なピ
ペット技術が開発されてきた。小体積（ほぼ０．５μＬ以下）のための、これら
の流体分配の方法の大部分は、高価な圧電性ピペットヘッドに依存するが、それ
は、多くのウェルを個々にアドレス出来るよう、多くの独立ピペッターを結合も
しくは「グループ化」するのが、複雑であり困難である。その結果、流体分配は
、完全に、もしくは部分的に、連続的（すなわち、全てのプレートを繰り返しア
ドレスするために用いる、単一ミクロピペッタ、または少数の平行分配システム
）である。連続ピペット作業は、プレートのアドレスに要する時間量を増し、並
行の意図を達成出来なくしてしまう。従って、流体移送ステップの、数および精
度を減少させる方法が必要である。
【００１４】 細胞ベースの分析を実行する、ミクロ加工された装置を生産する試みは、本技
術において報告されている。例えば、１９９８年７月２日に公開された当時の発
明者の何名かによる国際特許出願ＷＯ９８／０２８，６２３は、特に細胞を含む
、流体内の微粒子検出のための、ミクロ流体プラットフォームを開示している。
【００１５】 明確に遠心力利用方式の細胞ベース分析の性能向上のために、ミクロ加工され
た装置が、１９９９年１１月に公開された国際特許出願第ＷＯ９９／５５，８２
７号に開示されている。この装置の作動原理は、細胞培養チャンバーおよび光学
キュベットにより中断される放射溝に沿う、疎水性コーティングの使用を含む。
しかし、この装置では、装置で培養される細胞の副次個体群の、明確な分析を実
行出来ない。複数の細胞培養チャンバーへ１つ入れるや、全てのチャンバーは、
例えば細胞懸濁液、細胞培養媒体、試験化合物、およびこれらの化合物の影響の
検出に用いるあらゆる試薬など、同一の溶液に晒されることになる。さらに、Ｗ
Ｏ９９／５５，８２７において開示されるフォーマットは、細胞配属および増殖
、またはキャリア・ビーズの使用の補助に提供される、ミクロプラットフォーム
の製造表層に依存する。これが、全ての対象細胞の種類に適切というわけでない
。最後に、他のものに対するよりむしろ、特定の細胞または細胞の種類を選択的
に捕獲し、および培養するための、いかなる準備もなされない。様々な細胞が存
在すると思われる、血液のような生物サンプルを用いる診断法のようなアプリケ
ーションでは、種類や他の特徴に基づいて、細胞を分離する手段が必要である。
【００１６】 このように、より迅速に細胞ベース分析を実行し、経済的により少ない生物サ
ンプルを用いるための、改良されたのミクロ操作装置および方法が本技術で必要
とされている。本技術のこの必要性に関連し、本発明者の何人かは、回転により
前記プラットフォームを操作する、マイクロシステム・プラットフォームおよび
ミクロ操作装置を開発してきたが、そこでは、マイクロプラットフォームに埋め
込まれるミクロ溝で流体運動に動機を与えるために、プラットフォームの回転か
ら生じる求心力を利用しており、これらは、各開示が本明細書において明確に引
用されている、２０００年５月１６日に発行された共同所有の米国特許第６，０
６３，５８９号明細書、おうおび、１９９６年１２月５日に出願された共に出願
中の米国特許出願第０８／７６１，０６３号；１９９６年１２月１８日に出願さ
れた出願第０８／７６８，９９０号；１９９７年８月１２日に出願された出願第
０８／９１０，７２６号；１９９７年１２月１９日に出願された出願第０８／９
９５，０５６号；および、１９９９年５月１９日に出願された出願第０９／３１
５，１１４号の中で開示されている。
【００１７】 （発明の開示） 本願明細書において開示される本発明は、生命科学、診断および薬剤スクリー
ニングなど、様々なアプリケーションでの、細胞ベースの分析を実行するミクロ
流体装置に関する。特に、これらの装置は、多くの細胞ベースの分析法に共通の
、さまざまなステップを実行するために開発された。本装置は、最も好ましくは
試験管内での細胞培養において、細胞サスペンションを加えるための侵入ポート
または他の手段を具備している。装置から成る表層およびサポートは細胞配属お
よび成長が装置の適当な表層およびサポートに起こることが出来るために構成さ
れるかまたは扱われた。その一方で、あるいは、装置の他の表層または構成要素
は細胞配属および成長を禁ずるために製作されるかまたは扱われた。装置の構成
要素は、装置表層上の細胞成長を可能にするように配置され、成長媒体の交換、
成長の間自然に呼吸される二酸化炭素などのガス交換、および適切な温度での培
養などの、付随的方法を含んでいる。本発明の装置は、装置内で培養される細胞
への、試験溶液の分配を容易にするよう作成されており、前記溶液は、試験化合
物または他の試薬を保持していることが好ましい。最後に、本発明の装置の構成
要素は、装置上の細胞からの代謝生成物、分泌物、または排出物が、直接あるい
は、適当な試薬を有する反応で、検出可能となるよう提供される。検出の他の好
ましい形式は、細胞の直接視覚化およびイメージングである。
【００１８】 本発明は、２０００年５月１６日に発行された、共同所有の米国特許第６，０
６３，５８９号明細書、および、１９９６年１２月５日に出願された、共同所有
で出願中の、米国特許出願第０８／７６１，０６３号、１９９６年１２月１８日
に出願された、出願第０８／７６８，９９０号；１９９７年８月１２日に出願さ
れた、出願第０８／９１０，７２６号；１９９７年１２月１９日に出願された、
出願第０８／９９５，０５６号；１９９９年５月１９日に出願された、出願第０
９／３１５，１１４号の中で開示されているように、ミクロシステム・プラット
フォームを提供するものである。そして、各開示は、引用によって本願明細書に
明確に組み込まれており、そこでは、表層上で細胞配属および成長を可能にし、
特に好適なものとして、本願明細書において記載されているように、細胞成長チ
ャンバーのような特定の構成要素を適切に備える。本願明細書においてより詳細
に説明するように、細胞ベースの分析の実行を容易にする、追加的なミクロ流体
構成要素も提供される。
【００１９】 本発明は、ミクロプラットフォーム上でのマイクロスケール処理の実行のため
の装置および方法を提供し、そこにおいて、流体は、プラットフォームの回転に
起因した求心力により動かされ、プラットフォーム上に設けられた溝に移動する
。本発明装置の第１要素は、ディスクが最も好ましいが、回転可能な構造のミク
ロプラットフォームで、ディスクは、共通に「ミクロ流体構造」と呼ばれている
、流体（サンプル）入口、流体ミクロ溝、試薬貯蔵槽、細胞成長もしくは集合チ
ャンバー、検出チャンバー、およびサンプル排出口を備え、さらに、その中に含
まれる流体を周囲温度より大きな温度に加熱する、プラットフォーム表層の一部
をなす加熱要素から成る。さらに好ましい実施例では、前記加熱要素は、細胞成
長または集合チャンバーに対して、細胞成長を禁ずることなく、ディスク表層上
の前記チャンバーでの細胞成長を可能とするよう、充分に近い距離に配置される
が、さもなければ、成長する細胞の生存能力を阻害してしまう。このディスクは
、流体をプラットフォームのミクロ流体構造を通って動かす、求心的な加速を生
成するため、１−３０，０００回転／分程の速度で回転させられる。本発明のデ
ィスクは、空気排出口および空気排除溝を備えているのが好ましい。空気排出口
、および特に空気排除口は、流体のために空気を排除する手段を提供し、こうし
て、ディスク上の流体の拘束されない動きが強化される。これらの空気排出口は
、また、培養媒体が酸素を受け取り、一酸化炭素などのガス状廃棄物を排出出来
るよう、細胞成長または集合チャンバーと大気との間のガス交換を可能にする。
ディスク上の特定部分は、また、これら各作動体の検知器と同様に、流体分析可
能な要素を含んでいることが好ましい。あるいは、第１プラットフォーム・ディ
スクと、光学的、あるいは、直接的な物理接触（熱接触が最も好適）する第２デ
ィスクに、これらの要素の一部あるいは全部を含ませてもよい。
【００２０】 本発明のディスクは、遠心アナライザ技術に勝るいくつかの利点がある。最初
に、流体溝が小さなサイズしか持たないため、流れが薄層をなすという事実があ
げられる；これは、混合や洗浄などのプロセスの制御をより良いものとする。よ
り詳細に上に説明したように、すでに記載された小型化の効果が、これに加えら
れる。
【００２１】 本発明の第２の要素は、ディスク機能を制御する、ディスク・プレーヤ／リー
ダー装置であるミクロ操作装置である。この装置は、ディスクを載置し、回転さ
せる機構、および、モーター、を装備している。加えて、本装置は、好ましくは
キーパッドおよびコンピュータ・ディスプレイを用いて、ディスク上のマイクロ
システムを作動させ、データにアクセスして分析する、ユーザのための手段提供
する。また、ミクロ操作装置は、以下のような、オンディスク（ｏｎ−ｄｉｓｃ
）要素の作動手段を、利便的に提供する。アクティブ弁；化学的もしくは生物学
的培養目的のディスクに対する、加熱アプリケーションおよび制御；および、デ
ィスクへの流体の追加および流体の排除の手段。好ましい実施例では、本装置は
また、環境から本発明のプラットフォームを隔離するための手段を備え、その結
果、ディスク上で成長する細胞を、適切な温度、酸素分圧、酸性度、湿度レベル
、および、細胞培養技術の当業者に理解されている他のパラメータに維持する。
【００２２】 本発明は、特にプラットフォームの密封された表層上での転送、混合、および
分析操作を可能とするために、流体的に接続される、単一もしくは複数のプラッ
トフォーム層内に含まれるミクロ流体構成要素を含む、ミクロシステム・プラッ
トフォームを提供する。プラットフォームは、細胞懸濁液を約１ｎＬから約１ｍ
ｌの範囲の体積で付加可能な、１つ以上の侵入口を備えていることが好ましい。
プラットフォームは、複数の個々の分析のための、好ましくは約１ｎＬから約１
ｍｌまでの充分な体積の試薬溶液を含んでいる、１つ以上の試薬貯蔵槽を備えて
いることが好ましい。試薬貯蔵槽は、ミクロ溝により、１つもしくは好適には複
数の細胞インキュベーションチャンバーへ、流体的に接続される。これらの細胞
インキュベーションチャンバーは、細胞の配属および成長のために構成され、も
しくは特に適応する、表層を備えていることが好ましく、さらにまた、外部環境
からチャンバーへのガスの出入りを可能にする、選択浸透性膜により密封されて
いてもよい。細胞インキュベーションチャンバーは、チャンバーを通る細胞を捕
らえる装置を備えていてもよい。加えて、細胞インキュベーションチャンバーは
、検出チャンバーに流体的に接続していてもよい。若干の好ましい実施例では、
プラットフォームは、試薬をさまざまな比率で加えるための、さらに、薬剤およ
び他の化合物の細胞ベースの分析を実行するための希釈液系列作成に用いる、多
種混合溝および貯蔵槽を備えている。
【００２３】 本発明のプラットフォームの使用では、プラットフォームが静止したときに、
流体（細胞懸濁液および試薬を含む）が、プラットフォームに添加される。その
後、簡略なモーター上のプラットフォームの回転により、流体運動が、さまざま
な処理ステップのために、ミクロ溝を通って引き起こされる。好ましい実施例で
は、本発明のプラットフォームは、分析結果（生化学分析が最適）を検出するた
めの検知器（光学的検知器が最適）の使用を可能にするが、その場合、分析反応
チャンバーは光学キュベットを備えているが、これはプラットフォームの外端に
設置するのが好ましく、さらに最も好ましいのは、プラットフォームが回転モー
タの動作で、固定された検知器を通過するとき、スキャンされることである。他
の実施例では、プラットフォームは、プラットフォームの中で表層を支えるため
に付属した、細胞の直接視覚化のための光学的画像処理システムが、使用可能で
ある。本発明のプラットフォームは、更に詳細に後述するが、最も好ましくはミ
クロ加工技術を用いて製造されているので、使用する検知器が充分な感度を有す
る限り、使用する流体の体積は、任意に小さくすることが出来る。
【００２４】 本発明は、求心的加速を、流体を移動させるために用いる、ミクロ流体ディス
クの使用により、現在の技術の課題を解決する。流体を含む構成要素が小さな体
積を含むよう製造されることは、本発明のミクロ流体プラットフォームの長所で
あり、こうして、分析実行に必要な試薬コスト、反応時間および生物学的材料の
量が削減されることになる。さらに長所としては、流体を含む構成要素が密封さ
れ、こうして、細胞培養または操作者のいずれかの汚染の危険度も減少されるの
みならず、異なる流体の異なった蒸発、および結果として生じる試薬濃度の変化
による、実験的なエラーも取り除かれることである。本発明のミクロ加工装置は
、完全に封入されるため、蒸発および光学的歪曲は、ごくわずかなレベルとなる
。本発明のプラットフォームは、また、「受動的」混合および弁調節、すなわち
、（例えば、形状、長さ、回転軸と関連するプラットフォーム表層上の位置、後
に議論する水和性（ｗｅｔｔａｂｉｌｉｔｙ）などの構成要素の内部表層の表層
特性など）プラットフォーム上の構成要素の構造上の配置、および、（速度、加
速、方向および方向変更などの）プラットフォーム回転の結果として操作される
、混合と弁調節を利便的に可能にし、さらに、分析タイミングおよび試薬添加の
制御を可能にする。
【００２５】 本発明のプラットフォームの他の実施例では、引用により本願明細書に組み込
まれている、２０００年５月１６日に発行された共同所有の米国特許第６，０６
３，５８９号明細書にて開示されているように、計測構造は、複数の各混合構造
に試薬の一部を分配するために用いられ、複数のサンプル貯蔵槽のうちの１つに
流体的に接続していて、それによって共通の試薬を有するサンプルの、並列処理
と混合を可能にしている。これは、自動試薬配布機構の必要性を減らし、試薬配
布のための必要な時間の量を減らし（複数の反応チャンバーへの試薬配布と並列
に実行される）、そして、外部の電動手段を用いることなく、小さな体積（ｎＬ
からμＬ）の配布を可能にする。それはまた、多重分析操作も可能にし、細胞群
は分割され、装置のミクロ流体は、異なる副個体群上の様々な分析を、並行して
連続的に、または、単一個体群上の分析を同時に実行する。
【００２６】 本発明のプラットフォームの更なる効果は、（多孔性濾過装置を用いた）サイ
ズ、もしくは、（各々の教示は引用により本願明細書に組み込まれている、２０
００年１１月７日発行の共同所有の米国特許第６，１４３，２４７号明細書およ
び１９９９年７月２日公開の国際出願第Ｗ０９８／２８，６２３号にて開示され
ているように、免疫化学的な方法を用いた）タイプなどの特性に基づき、選択的
に細胞を捕らえるのに役立つ要素の使用である。
【００２７】 本発明のプラットフォーム上の、複数細胞インキュベーションチャンバーのア
センブリにより、単純化された検知器もさらに使用可能であり、それにより、個
々の各反応チャンバーは、ＣＤ−ＲＯＭ技術など、本技術においてよく発達した
機構を用いて走査可能である。最後に、本発明のプラットフォームは、サンプル
および試薬で満たすための、サンプルおよび試薬侵入口を、それぞれ利便的に提
供され、（ミクロ・ピペッタなど）本技術に公知の流体分配手段に適応させるこ
とが出来る。
【００２８】 本発明のプラットフォームは、少なくとも３つの方法で、自動化の要求を低減
する。最初に、分配される流体の正確な測定の必要性は、オンディスク（ｏｎ−
ｄｉｓｃ）測定構造により軽減されるもので、より完全には、各開示が引用によ
り本願明細書に組み込まれている、２０００年５月１６日に発行された共同所有
の米国特許第６，０６３，５８９号明細書、および共同所有で出願中の１９９６
年１２月５日に出願された米国特許出願第０８／７６１，０６３号；１９９６年
１２月１８日に出願された出願第０８／７６８，９９０号；１９９７年８月１２
日に出願された出願第０８／９１０，７２６号；１９９７年１２月１９日に出願
された出願第０８／９９５，０５６号；および、１９９９年５月１９日に出願さ
れた出願第０９／３１５，１１４号、により開示されている。分析に必要とされ
る量より僅かに過剰な、不正確な体積を載置し、ディスクを回転させ、流体を測
定するための、適切なミクロ流体構造を使用する、高密度ミクロ測定プレートの
ために共通に必要とされるよりも、非常に単純な（さらに、ずっと安価な）流体
分配技術が導入される。
【００２９】 第２に、ミクロ流体プラットフォーム上の流体「分配」作業の総数は、ミクロ
測定プレートなどの従来の分析装置と比較して減少する。プラットフォーム上で
操作されるすべての分析で使われる、共通試薬の副分割、および一定部分（試薬
溶液、バッファ、そして、酵素基質など）のミクロ流体構造を用いて、手動、ま
たは自動ピペットステップは、（分析の複雑さに従い）少なくとも半減する。こ
れらの構造の例は、２０００年５月１６日に発行された、共同所有の米国特許第
６，０６３，５８９号明細書において開示されており、引用により本願明細書に
組み込まれている。明確に本願明細書において示される若干の例では、プラット
フォームのミクロ流体構造は、例えば、培養された細胞への応用のための、異な
る混合比率を有する試薬の複数の混合物生成に使用可能である。これらの構造に
より、例えば連続的希釈分析のために、従来では面倒な作業となっているものを
、自動化することが可能である。このプロセスは、本発明のプラットフォーム上
の「並行希釈」と置き換えられる。
【００３０】 最後に、本発明はまた、インキュベーション媒体の追加、細胞インキュベーシ
ョンチャンバーの洗浄、および媒体の取替えのための、オンプラットフォーム（
ｏｎ−ｐｌａｔｆｏｒｍ）手段を提供する。制御され、統合された流体処理の提
供と同様に、例えば、ロボット式洗浄機構などによって、分析装置の操作を減少
させる。
【００３１】 本発明装置の特定の好ましい実施例は、本出願の以下の節および図面中に、更
に詳細に記載されている。
【００３２】 （好ましい実施例の詳細な説明） 本発明は、ミクロプラットフォームおよびミクロ操作装置を提供するもので、
これは、２０００年５月１６日に発行された共同所有の米国特許第６，０６３，
５８９号明細書、および、共同所有で出願中の１９９６年１２月５日に出願され
た特許出願第０８／７６１，０６３号；１９９６年１２月１８日に出願された出
願第０８／７６８，９９０号；１９９７年８月１２日に出願された出願第０８／
９１０，７２６号；１９９７年１２月１９日に出願された出願第０８／９９５，
０５６号にて開示されている通りであり、各開示は、引用により本願明細書に組
み込まれており、生物サンプル分析のミクロ分析およびミクロ合成を実行するよ
うに適応している。
【００３３】 本発明の目的のための、「サンプル」という用語は、分離された、もしくはよ
り複合した混合液の構成要素として検出された、もしくは先駆物質種から合成さ
れた、あらゆる流体、溶液または混合液も包含している理解される。特に、「サ
ンプル」という用語は、対象のいかなる生物学的種も含むと理解される。「生物
学的サンプル」または「生物学的流体サンプル」という用語は、血液、血漿、血
清、リンパ、唾液、涙、髄液、尿、汗、植物および野菜エキス、精液および腹水
流体を含むが、これに限らず、いかなる生物学上引き出されたサンプルも意味す
ると理解される。
【００３４】 本発明の目的としての、「求心的に動かされる流体ミクロ操作装置」という用
語は、分析遠心機およびローター、マイクロスケール遠心分離装置、特にミクロ
システム・プラットフォーム、および、ディスク操作装置を含むことを意図して
いるが、これは、各開示が引用により本願明細書に組み込まれている、２０００
年５月１６日に発行された共同所有の米国特許第６，０６３，５８９号明細書、
および、共同所有で出願中の１９９６年１２月５日に出願された米国特許出願第
０８／７６１，０６３号；１９９６年１２月１８日に出願された出願第０８／７
６８，９９０号；１９９７年８月１２日に出願された第０８／９１０，７２６号
；１９９７年１２月１９日に出願された第０８／９９５，０５６号；１９９９年
５月１９日に出願された第０９／３１５，１１４号、にて説明した通りである。
【００３５】 本発明の目的のための、「ミクロシステム・プラットフォーム」という用語は
、各開示が引用により本願明細書に組み込まれている、２０００年５月１６日に
発行された共同所有の米国特許第６，０６３，５８９号、および共同所有で出願
中の１９９６年１２月５日に出願された米国特許出願第０８／７６１，０６３号
；１９９６年１２月１８日に出願された第０８／７６８，９９０号；１９９７年
８月１２日に出願された第０８／９１０，７２６号；１９９７年１２月１９日に
出願された第０８／９９５，０５６号；１９９９年５月１９日に出願された第０
９／３１５，１１４号にて説明したように、求心的に動かされたたミクロ流体ア
レイを含むことを目的とする。
【００３６】 本発明のプラットフォームの１つの態様は、特定の結合試薬を構成するために
、表層、もしくは細胞成長、もしくは蓄積チャンバーが提供される。本発明の目
的のための、「特定の結合試薬」という用語は、一組間の特定の結合親和性を有
し、そこから、約１０−４から１０−１５Ｍの間の結合親和性定数を伴った、特
定の分子の結合相互作用を提供する生体分子を包含することを意図している。こ
うした一組の特定の結合試薬は、以下の抗原および抗体を含むが、これに限定さ
れるものではない。抗血清、ポリクローン性抗体および最も好ましくはモノクロ
ーン性抗体；細胞表面レセプターを含んだ、レセプターおよび（リガンド；ＩＣ
ＡＭ−ＩおよびＩＣＡＭ−IIを含んだ、インテグリンおよび付着性タンパク質；
および、フィトヘムアグルチニンを含んだ、炭水化物およびレクチン。本発明に
よって提供されるように、特定の結合ペアの第１部材から成る特定の結合試薬は
、表層に被覆処理をされ、もしくは細胞成長またはそこにおいて蓄積が可能なよ
うに設計または意図された、プラットフォーム上の細胞培養貯蔵槽に提供される
が、細胞は、同族の抗原、レセプターまたは付着性タンパク質であることを示す
もの、あるいは、特定のレクチンに固有な細胞表面で炭水化物成分を有するもの
が最も好ましい。前記特定の結合試薬は、インクジェット式印刷、コンピュータ
による注射器、ミクロエッチング、フォトリソグラフィを含む、およびミクロリ
トグラフ方式など、スクリーン、およびエアブラシプリント方式、および溶液コ
ーティング、ディッピング、および、従来のミクロ適定量ウェル技術を含む、い
かなる適切な手段を用いて表層上に試薬を置くことにより、プラットフォームの
表層、もしくは、細胞成長または蓄積チャンバーに適用される。
【００３７】 本発明の目的のための、「毛細管」、「ミクロ毛細管」および「ミクロ溝」と
いう用語は、交換可能で、必要に応じて、濡れ性（ｗｅｔｔｉｎｇ）もしくは非
濡れ性（ｎｏｎ−ｗｅｔｔｉｎｇ）材から製造されると理解される。
【００３８】 本発明の目的のための、「試薬貯蔵槽」、「分析チャンバー」、「流体保持チ
ャンバー」、「コレクションチャンバー」および「検出チャンバー」という用語
は、流体から成る、本発明のミクロシステム・プラットフォーム上の定義済みの
体積を意味すると理解される。
【００３９】 本発明の目的のための、「侵入ポート」および「流体入力ポート」という用語
は、プラットフォームに流体を供給する手段から成る、本発明のミクロシステム
・プラットフォーム上の開口部を意味すると理解される。
【００４０】 本発明の目的のための、「出口ポート」および「流体排出ポート」という用語
は、プラットフォームから流体を除去するための手段から成る、本発明のミクロ
システム・プラットフォーム上の定義済みの体積を意味すると理解される。
【００４１】 本発明の目的のための、「毛細管接合」という用語は、流体の流れを遅延もし
くは促進させるために、表面力または毛細管力が利用される、毛細管もしくは他
の流通経路領域を意味すると理解される。毛細管接合は、ポケット、窪み、また
はより大きな深み（プラットフォーム層の範囲内で垂直に）、および／または、
より大きな幅（プラットフォーム層の範囲内で水平に）を有する、親水性基質内
のチャンバーとして提供され、流体工学構成要素（例えばミクロ溝）に、流体的
に接続されている。接触角度が９０°未満の液体（大部分のプラスチック、ガラ
スおよび二酸化ケイ素を伴って作られるプラットフォーム上の水溶液など）につ
いては、溝横断面が毛細管接合のインタフェースで増加するにつれ、流れは妨げ
られる。溝の断面寸法に反比例し、液体の表面張力に正比例する、毛細管圧力に
より、流れを妨げる力が生じ、溝の成分材料と接触する流体の、接触角度のコサ
インにより逓倍される。この発明に従うミクロ溝の毛細管現象に関する要因は、
引用により本願明細書に全て組み込まれている、２０００年５月１２日発行の共
同所有の米国特許第６，０６３，５８９号明細書、および、１９９７年８月１２
日に出願の共同所有で出願中の米国特許出願第０８／９１０，７２６号において
議論されている。
【００４２】 毛細管接合は、少なくとも３つの方法で構成可能である。ある実施例では、毛
細管接合は、１つの構成要素の横方向の寸法の一方または両方が、他の構成要素
の横方向の寸法より大きな、２つの構成要素の接合する場所に形成される。例と
して、「濡れ性（ｗｅｔｔｉｎｇ）」もしくは「水和的（ｗｅｔｔａｂｌｅ）」
材料から作られるミクロ流体構成要素における、この種の接合は、共同所有で出
願中の１９９６年１２月５日に出願された米国特許出願第０８／７６１，０６３
号；１９９６年１２月１８日に出願された第０８／７６８，９９０号；そして、
１９９７年８月１２日に出願された第０８／９１０，７２６号にて説明したよう
に、毛細管の拡大で起こる。毛細管を通る流体の流れは、この種の接合では禁じ
られる。他方、非濡れ性（ｎｏｎ−ｗｅｔｔｉｎｇ）もしくは非水和的（ｎｏｎ
−ｗｅｔｔａｂｌｅ）材から作られる構成要素の接合では、例えばチャンバーも
しくは貯蔵槽の出口から毛細管へ向かう箇所など、流体経路が収縮するところで
、流れを禁ずる毛細管接合が生じる。共通に、毛細管接合は、濡れ性システムで
は、構成要素の寸法が、毛細管などのより小さな直径から、チャンバーなどのよ
り大きな直径へと変わる時に形成されるが、これに対して、非濡れ性システムで
は、毛細管接合は、構成要素の寸法が、チャンバーなどのより大きな直径から、
毛細管などのより小さな直径へと変わる時に形成される、と理解されよう。
【００４３】 毛細管接合の第２実施例は、毛細管または流路が異なった表層処理となってい
る構成要素を用いて形成される。例えば、親水性（すなわち、水和的）溝は、疎
水性（すなわち、非水和）の分離領域を有するよう扱うことが出来る。この種の
溝内を流れる流体は、親水性領域を通って流れているが、その一方で、流動蒸気
のメニスカスが疎水性の地帯にぶつかると、流れは妨げられる。
【００４４】 本発明の毛細管接合の第３実施例では、横方向の寸法および表層特性の双方が
変化する構成要素が提供されている。この種の接合の例は、より大きな横方向の
寸法を持つ疎水性構成要素（ミクロ溝または貯蔵槽）へと繋がる、ミクロ溝開口
である。当業者は、横方向の寸法が異なる、もしくは、異なる親水性特性を持つ
、またはその双方が異なる構成要素を接続することで、本発明の毛細管接合が作
成可能であることが分かるだろう。
【００４５】 本発明の目的のための、「毛細管作用」という用語は、回転運動、もしくは、
本発明のローターまたはプラットフォーム上の流体にかけられる求心力がない場
合の、流体の流れを意味すると理解され、部分的にまたは完全に水和表層によっ
ている。
【００４６】 本発明の目的のための、「毛細管ミクロ弁」という用語は、毛細管接合から成
る毛細管ミクロ溝を意味すると理解され、そこでは、流体の流れが妨げられ、概
して、本発明のローターまたはプラットフォームの回転により作られる求心力に
よる、流体への圧力の印加により動きが与えられる。毛細管ミクロ弁は、流体に
対して接合で流体力学的圧力を増やすことにより（最も好ましくはプラットフォ
ームの回転の速度を増やすことにより）、乗り越えられる毛細管接合から成ると
理解される。
【００４７】 本発明の目的のための「流体連通の」、または、「流体的に連絡した」という
用語は、構成要素間の流体の流れを可能とするために、使用可能な状態で相互接
続する構成要素を形成することを意図している。
【００４８】 本発明の目的のための、「空気排除溝」という用語は、（ミクロ溝、チャンバ
ーおよび貯蔵槽などの）プラットフォーム上の部品に隣接し、流体運動により、
プラットフォームおよびローターの構成要素からの、空気置換を可能にする孔お
よびミクロ溝から成る、プラットフォーム表面のポートを含むと理解される。
【００４９】 本発明のミクロプラットフォーム（好ましくは、そしてこれ以降は、集合的に
「ディスク」と称す；本発明の目的のための、「ミクロプラットフォーム」、「
ミクロシステム・プラットフォーム」および「ディスク」は、交換可能なものと
する）は、１つあるいは複数の、ミクロ合成もしくはミクロ分析システム（本願
明細書においては「ミクロ流体構造」と呼ばれる）から成るよう提供される。一
方、この種のミクロ流体構造は、本願明細書においてさらに詳述されているよう
に、関連した構成要素の組合せから成り、ディスクの回転により、構成要素間で
流体の流れを可能にするよう、使用可能な状態で相互接続している。これらの構
成要素は、後述するように、ディスクに統合したり、取り付け可能なモジュール
としてディスク上に置かれたり、接触させたり、または埋め込む形でミクロ加工
することが可能である。本発明の目的のために、「ミクロ加工される」という用
語は、サブ‐ミリメートルのスケールでこれらの構造を製造可能にする方法に関
連する。これらの方法は、成形、フォトリソグラフィ、エッチング、スタンピン
グ、さらに当業者によく知られた他の手段を含むが、それに制限されない。
【００５０】 本発明はまた、本発明のディスクを操作するミクロ操作装置を含み、そこにお
いては、ディスクは、ディスク上に流体の流れをもたらす求心力を提供するため
に、装置内で回転させられる。従って、本装置は、ディスクを回転させたり、止
めたり、ディスクの回転方向を有効に変更するために、制御回転速度でディスク
を回転させる手段を提供する。更に、本願明細書において記載されているように
、電気機械手段および制御手段は、本発明の装置の構成要素として提供される。
更に、各開示が引用により本願明細書に組み込まれている、２０００年５月１６
日に発行された共同所有の米国特許第６，０６３，５８９号明細書、および共同
所有で出願中の１９９６年１２月５日に出願された米国特許出願第０８／７６１
，０６３号；１９９６年１２月１８日に出願された第０８／７６８，９９０号；
１９９７年８月１２日に出願された第０８／９１０，７２６号；１９９７年１２
月１９日に出願された第０８／９９５，０５６号；１９９９年５月１９日に出願
された第０９／３１５，１１４号に記載されているように、ユーザ・インタフェ
ース手段（例えばキーパッドおよびディスプレイ）もまた提供される。
【００５１】 本発明は、回転可能な、分析／合成ミクロボリューム分析プラットフォームで
あり、とりわけ適しているミクロプラットフォーム、および、回転の結果として
のプラットフォーム上の求心力に起因した、プラットフォーム上の流体運動を実
現させるため、プラットフォームを操るミクロ操作装置の組合せを提供する。本
発明のプラットフォームは、好ましくは、および利便的には円形ディスクである
； しかし、プラットフォーム上の流体に求心力を加えるため回転可能なあらゆ
るプラットフォームは、本発明の範囲内にあることとなる。本発明のミクロ操作
装置は、各開示が引用により本願明細書に明確に組み込まれている、共同所有で
出願中の１９９６年１２月５日に出願された米特許出願第０８／７６１，０６３
号；１９９６年１２月１８日に出願された第０８／７６８，９９０号；１９９７
年８月１２日に出願された第０８／９１０，７２６号；１９９７年１２月１９日
に出願された第０８／９９５，０５６号；そして、１９９９年５月１９日に出願
された第０９／３１５，１１４号に、より完全に記載されている。
【００５２】 （試薬、サンプルおよび他の流動構成要素を含む）流体の運動は、プラットフ
ォームの回転から起こる、求心的加速により制御される。流体が、あるレートで
、そしてミクロシステム上の特定のミクロ流体構造に見合った圧力の下で、流れ
るために必要な求心的加速の大きさは、プラットフォームの効果的半径、ミクロ
溝の内直径、回転方向に対するプラットフォーム上のミクロ溝の位置角度および
プラットフォームの回転速度を含み、これに限られない要因により決定される。
本発明方法の特定の実施例では、引用により各開示が本願明細書に明確に組み込
まれている、２０００年５月１６日に発行された共同所有の米国特許第６，０６
３，５８９号、および共同所有で出願中の１９９６年１２月５日に出願された米
国特許出願第０８／７６１，０６３号、１９９６年１２月１８日に出願された第
０８／７６８，９９０号；１９９７年８月１２日に出願された第０８／９１０，
７２６号；１９９７年１２月１９日に出願された第０８／９９５，０５６号；１
９９９年５月１９日に出願された第０９／３１５，１１４号で説明したように、
未計測量の流体（サンプルか試薬溶液）がプラットフォームに適用され、計測さ
れた量は、流体貯蔵槽からミクロ溝まで動かされる。なお、好ましい実施例では
、本発明のプラットフォームに提供される流体サンプルの測定量は、約１ｎＬか
ら約５００μＬまでである。これらの実施例では、流体をミクロ流体構造の複数
の構成要素に分配するために、１つもしくは複数の測定毛細管から成る測定多岐
管が提供されている。
【００５３】 本発明のプラットフォームの構成要素は、互いに流体接触している。好ましい
実施例では、流体接触は、本発明のプラットフォームの表層から成るミクロ溝に
よって提供される。ミクロ溝のサイズは、本発明方法の特定の各実施例に要求さ
れる、特定アプリケーション、および、流体の総量および分配レートにより、最
適に決定される。ミクロ溝のサイズは、０．１μｍからディスクの厚み（例えば
、約１ｍｍ）近くまでの範囲にわたることが出来る；好ましい実施例では、ミク
ロ溝の内寸は０．５μｍから約５００μｍである。ミクロ溝および貯蔵槽形状は
、必要に応じ、台形、円、もしくは他の幾何学形でよい。ミクロ溝は、約０．１
から２５ｍｍまでの厚みを有するミクロシステム・プラットフォームに埋め込ま
れるのが適当であり、そこにおいては、プラットフォームの厚さにわたるミクロ
溝の断面寸法は１ｍｍ未満で、プラットフォームの前記断面寸法の、１から９０
パーセントであってよい。サンプル貯蔵槽、試薬貯蔵槽、反応チャンバー、コレ
クションチャンバー、検出チャンバーおよびサンプル吸排気ポートは、約０．１
から２５ｍｍまで厚みを有するミクロシステム・プラットフォームに埋め込まれ
るのが適当であり、そこにおいてプラットフォームの厚さにわたるミクロ溝の断
面寸法はプラットフォームの前記断面寸法の、１から７５パーセントまでである
。好ましい実施例では、こうした溝による液体の分配は、一時のプラットフォー
ムの一定の回転と、所望の構成要素間の流体運動を生じさせるに十分な回転速度
で達成される。
【００５４】 本発明のミクロ溝を通る流れレートは、長手方向の範囲、またはミクロ溝の経
路長、および流体の粘性に反比例し、ミクロ溝の液圧直径の二乗の結果、および
、プラットフォームの回転速度の二乗、ディスクの中心からの溝内の流体までの
平均距離、さらに、求心力に従う流体の放射範囲に正比例する。溝の液圧直径が
、溝の断面周に対する断面積の割合に比例するので、それをうまく利用すると、
溝の深さおよび幅を変化させることにより、流体の流れに影響を及ぼすことが出
来る（引用により組み込まれるダフィー（ｄｕｆｆｙ）その他、１９９８、Ａｎ
ａｌ．Ｃｈｅｍ．７１：４６６９−４６７８、および、共同所有で出願中の１９
９６年１２月５日に出願された米国特許出願第０８／７６８，９９０号、および
１９９６年１２月１８日に出願された第０８／７６１，０６３号を参照）。
【００５５】 例えば、より高密度の流体は、同じ幾何学で回転のパラメータが与えられれば
、低密度の流体より速く流れる。同様に、低粘性の流体は、同じ幾何学で回転の
パラメータが与えられれば、高粘性の流体より速く流れる。ミクロ流体構造の位
置を、半径方向に沿ってずらす場合、他の全てのパラメータは維持されるものの
、それによってディスクの中心からの流体の平均距離が変化し、流れレートが影
響を受ける：結果として、中心からの距離が大きくなると、流れレートもそれだ
け大きくなる。流体の半径範囲での増加または減少は、流れレートの増加または
減少を導く。これらの従属性は、全て線形である。液圧直径の変化は、直径がよ
り大きくなると流れレートもより大きくなることと相俟って、流れレートは、結
果として液圧直径の四乗に依存することになる（もしくは、流体の流速は、液圧
直径の二乗に依存する）。最後に、回転レートの増加は、結果として流れレート
または流体の流速の二乗の増加となる。
【００５６】 入力および出力（入力および排出）ポートは、流体要素の導入もしくは除去に
使われる、本発明のミクロプラットフォームの構成要素である。入力ポートは、
サンプルおよび試薬を、ディスクに配置もしくは注入出来るように提供される；
こうしたタイプのポートは、共通にディスクの中心に向かって配置される。排出
ポートは、また、生産物をディスクから取り出せるよう提供される。ポートの形
状および設計は、特定のアプリケーションに従って変化する。例えば、なかでも
、サンプル入力ポートは、毛細管作用が能率的にサンプルをディスクに取り入れ
ることが出来るよう設計されている。加えて、ポートは、サンプル／試薬載置、
もしくは生産物除去を自動化出来るよう、構成可能である。入力および排出ポー
トは、アレイ形式において最も効果的に提供され、それにより複数のサンプルを
ディスクに供給したり、あるいは有効生産物がミクロプラットフォームから取り
出される。
【００５７】 本発明のプラットフォームの若干の実施例では、吸排気ポートは、手動ピペッ
ターの使用、および流体をプラットフォームの貯蔵槽に分配する他の手段に適し
ている。他の有利な実施例では、プラットフォームは、自動流体載置装置の使用
に適している。こうした自動装置の１つの例は、プラットフォーム表層に沿って
放射方向に移動するロボット腕に置かれた、単一ピペットヘッドである。本実施
例では、プラットフォームは、このピペットヘッド下方で、方位方向の回転モー
タのスピンドルにインデックスを付加可能であり、それは適当な貯蔵槽を対象と
するよう、半径方向に移動するものであった。
【００５８】 他の実施例は、プラットフォーム表層上の貯蔵槽のサブセット、またはあらゆ
る複数の貯蔵槽を対象とするのに適した、ピペッターヘッドである。ピペッター
ヘッドが貯蔵槽のサブセットを対象とする実施例のため、単一ヘッドは、例えば
線形配列したピペット頭部から成ることが出来る。例えば、図１の入力ポートは
、ピペット先端に対して直角な方向をなす、こうした線形ヘッドにインデックス
を付けることにより、対象としてもよいだろう。他の実施例では、同時に、全て
の入力ポート（例えば９６先端のヘッド）を対象とするピペットヘッドが使用可
能である。これらの実施例では、多くのサンプルの分配に必要なサンプル入力ポ
ートと試薬入力ポートとの間に識別があってもよく、それらを通して、より大き
な体積または試薬が、全てのサンプルとの反応に使用されるため分配される。試
薬ポートと同様に、全てのサンプル入力ポートを、同時に対象と出来るピペット
装置は、大きな体積を分配する、数個の先端を加えた標準マルチピペッタから成
っていてもよい。
【００５９】 また、ディスク上の空気操作システムには、空気の排除溝が含まれ、そこでは
、流体の流れが、流体の運動方向に逆行する流体を含んだミクロ溝に繋がった溝
を通して、空気を移動させ、それによって、さらに流体の運動を進める正圧力を
提供する。
【００６０】 こうしたプラットフォームから成る、ディスクおよびミクロ流体構成要素など
の、本発明のプラットフォームは、様々な組成物や特定アプリケーションに適し
た表層コーティングを施されて、利便的に提供される。プラットフォーム組成物
は、構造上の必要条件、製造プロセスおよび試薬互換性／耐薬品性特性の関数で
ある。具体的には、プラットフォームは、シリコン、二酸化ケイ素、石英、不活
性金属などの無機結晶性もしくはアモルファス材料、または、ポリ（メタクリル
酸メチル）（ＰＭＭＡ）、アセトニトリル・ブタジエン−スチレン（ＡＢＳ）、
ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリオレフィン、ポリプロピ
レン、および、メタロセンなどの、プラスチック様の有機材料から作成される。
これらが、下記のように変更されずに、もしくは修正された表層により使用可能
である。プラットフォームは、また、ポリウレタンおよびポリ（ジメチルシロキ
サン）（ＰＤＭＳ）のような熱硬化性材料から作成可能である。また、これらの
材料の複合物または組合せで出来ているプラットフォームも、本発明によって提
供される；例えば、内部にプラットフォームの検出チャンバーを含む、光学上透
明なガラス表層を埋め込んだ、プラスチック材料のプラットフォーム生産物、あ
るいは、異なる材料から作られた層から成るプラットフォームなどが、作成可能
である。引用により各開示が本願明細書に明確に組み込まれている、２０００年
５月１６日発行された共同所有の米国特許第６，０６３，５８９号明細書、およ
び共同所有で出願中の１９９６年１２月５日に出願された米国特許出願第０８／
７６１，０６３号；１９９６年１２月１８日に出願された第０８／７６８，９９
０号；１９９７年８月１２日に出願された第０８／９１０７２６号；１９９７年
１２月１９日に出願された第０８／９９５，０５６号；および、１９９９年５月
１９日に出願された第０９／３１５，１１４号にて開示したように、これらの材
料の表層の特性は、特定アプリケーションのために修正可能である。
【００６１】 ディスクは、例えば、プラスチック、二酸化ケイ素、石英、金属またはセラミ
ックから作られたプラットフォーム上に、ミクロ加工された機械的、光学的、流
体制御の構成要素部品を組み入れることが好ましい。より詳細に後述するように
、これらの構造は、鋳造、フォトリソグラフィ、エッチング、スタンピング、も
しくは、他の適切な手段で、ミリメートル未満のスケールで作成される。また、
ミクロ流体構造および貯蔵槽の個々の組合せ、または共有されるこうした貯蔵槽
が、流体的に提供される、複数のミクロ流体構造から成るプラットフォームが、
本発明の範囲内にあることが認識される。この種のプラットフォームの例は、図
１に示される。
【００６２】 （プラットフォームの製作および組立） ここで、本発明のより完全な説明のために図を参照すれば、図１は並行した四
つの細胞ベースの分析の実行に適した、ディスクの例の分解斜視図を示す。本実
施例では、プラットフォーム１００は、上部貯蔵槽層１０１および下部貯蔵槽層
１９９の、２つの層から成る。この例では、２つの層は、後に詳述する２つの機
構を除いて、互いのミラー・バージョンとなっている。
【００６３】 分析は、以下の共通的方法で実行される：細胞懸濁液がディスクに加えられ、
プラットフォームの回転によって生ずる求心力の影響で、溝もしくは貯蔵槽を通
って動かされる。懸濁された細胞は、細胞を担持する媒体がサポートの孔を通過
出来る一方で、多孔性サポートもしくはフィルタを横切る流れにより分配される
。プラットフォームはまた、細胞−保持サポート近傍で、ガス浸透性膜によって
封止可能であり、閉じ込められた細胞が付着し、増殖することが出来るよう、デ
ィスク全体を培養器内に置くことが出来る。さらに、媒体または試薬は、例えば
栄養物を交換したり、もしくは試験合成物、染料および他の合成物を加えて、同
じ流体溝により添加可能である。あらゆる過剰な流体は、ディスクに備えられた
、廃棄物貯蔵槽に洗い流される。
【００６４】 図１において表されるディスクは、異なる放射位置での配置構造を修正すると
同様に、複数の同一の分析が、特定の半径で、回転軸から等価距離に置かれた、
ディスク周上に繰り返される分析構造有するプラットフォームで、どのように実
行可能であるかを示している。図１において、構造１０３（図２にさらに詳細に
示す）は、プラットフォーム層１０１、１９９周辺で、方位を変えて繰り返され
ている。このような方法で、ディスクの表面を、分析実行のためのミクロ流体構
造で、完全に覆うことが可能である。実行されることが出来る分析の最大数は、
再現的に操作可能な流体の体積、すなわち、ディスクが組み立てられ得る最小の
再生可能な寸法、および好適な回転レートでミクロ溝を通る流体の小さな体積を
動かすために必要な、流体力学的圧力の総量に依存する。これらを考慮すると、
１から５ｎＬの容積を有する、１０，０００を超える分析が、半径６ｃｍの円形
のプラットフォーム上に作成可能であると推定される。
【００６５】 図１において、プラットフォーム１００は、少なくとも２つの構成要素層から
成る。一方または両方の表面に機構を有する、流体素子層１０１が用いられる。
両側が機構を有する場合、若干の機構は、流体ネットワークを通じているスルー
・ホールまたは通路であってもよく、ディスクの一方から他方まで、流体「交差
」および三次元の流れが可能である。こうした場合、封止膜１９８（図示せず）
は、層１０１の「上部」面上の溝を封止するために用いるのが好ましい。層１０
１の下部面上の流体溝は、１つ以上の封止層または第２流体素子層１９９を用い
て、部分的もしくは完全に封止されなければならない。封止層は、特色のない材
料であってもよい。それは、また、細胞代謝のために必要なガス伝送、およびそ
の代謝によって生産される、ガス状の廃棄物の除去のための、選択的浸透性材料
から成っていてもよい。あるいは、封止層は、溝および貯蔵槽を有する第２流体
素子層と取り替え可能であり、２つの層上の溝と貯蔵槽とは重なることになる。
図１に示される実施例は、２つの層上の全ての機構が重なり合う、ミラー・バー
ジョンの、２つの層１０１および１９９から成る。
【００６６】 プラットフォーム１００は、ディスクの形状で提供されるのが好ましく、約１
０ｍｍから約５０ｍｍの直径を有し、約０．１ｍｍから約２５ｍｍまでの厚みを
有する、円形の平らなプラットフォームとなる。プラットフォームを構成する各
層は、実質的に他の層と同じ直径であることが好ましいが、若干の実施例では、
異なる層の直径は完全に合致する必要はない。各層は約０．１ｍｍから約２５ｍ
ｍまでの範囲の厚みを有し、前記厚みは、一部、そこに含まれる、ミクロ流体構
成要素の容積容量に依存する。
【００６７】 図２を参照すると、ここでは、単一の細胞ベース分析構造が示されており、こ
れは封止層を伴った単一の流体素子層の場合にも当てはまる。図は、装置の機能
のために必要な構造を示している。これらは、細胞培養媒体、栄養物媒体、試験
合成物、染料および細胞ベースの分析の他の構成要素をロード可能な流体入力ポ
ート２１８を含んでいる。加えて、分配多岐管２０１は、流体を複数の培養チャ
ンバーへ分配するために、同等の部分に分割する、サブ容積２０２を有する。ま
た、オーバフロー貯蔵槽２１４に通じるオーバフロー溝２１２が提供される；こ
れは、任意に毛細管もしくは物理弁２１３を通過することが出来る。オーバフロ
ーチャンバーへ流体が移動するにつれて排除される空気は、溝２１５および空気
ベント２１７を経て排出される。容積２０２へ流体が移動するにつれて排除され
る空気は、物理弁が溝２０３を塞がない場合、溝２０３、チャンバー２０５、細
胞サポートまたはフィルタ要素２０６、溝２１１、およびベント２１６から排気
される。若干の例においては、位置２０４でブロックする２０３ように、物理弁
を配置してもよい。これらの例において、排除される空気は、サブ容積２０２内
の流体の内部へ向かう表層を通って排出されてもよいし、または、図示されてい
ない溝およびベントを経て排出されてもよい。細胞培養チャンバー２０５は、溝
２１９および空気ベント２２０を備えていてもよく、細胞サポートもしくはフィ
ルタ要素２０６の挿入が可能となるよう任意に成形され、溶剤接着、粘着剤、ス
ナップ式ウォッシャ、スクリュー・イン要素、または層１０１および封止層１９
９との圧力封止を用いた、プラットフォームの表層を伴う、リーク・タイト封止
２０７を形成する。細胞サポートまたはフィルタ要素２０６が、層１０１および
１９９に置かれる必要はない点に注意を要する。
【００６８】 細胞培養チャンバー自体は、図３の断面図に示される。図示のように、上層１
０１は入口溝２０３および細胞サポートもしくはフィルタ要素２０６を含み、一
方、層１９９は、オーバフロー貯蔵槽２１０、空気溝２１１およびポート２１６
へ通じる排出溝２０９を含む。溝２０９、２０８は、また、疎水性コーティング
材（例えば、、ＰＦＣ ＭＨ−シリーズ、サイトニクス（Ｃｙｔｏｎｉｘ）コー
ポレーション、ベルツビル（Ｂｅｌｔｓｖｉｌｌｅ）、ＭＤ２０７０５から入手
可能なパーフルオコート（ＰｅｒＦｌｕｏｒＣｏａｔ））でコーティング可能で
ある。これらのコーティングは、１つのチャンバーから他のチャンバーへの流体
の毛細管作用（「ウィッキング」）を予防する有益な効果がある、例えば、オー
バフロー貯蔵槽２１０および細胞培養チャンバー２０５間で、ディスクが静止し
ている時、このように廃棄物または洗浄体液が細胞培養チャンバーへと逆流する
のを防ぐ。それらはまた、一時的な弁として機能可能であり、ディスク回転速度
が表面力に打ち勝つ十分な強さになるまで、毛細管弁として、放射方向の外側へ
向かう流れを禁ずる。
【００６９】 １０１および１９９の違いを要約すると、層１０１は入力ポート２１８、溝２
０３および封止手段２０７と同様にサポート２０６を含み、一方、層１９９は溝
２０９を含む。層間の流体通路は、分配多岐管２０１、およびオーバフロー貯蔵
槽２１０のような貯蔵槽の重なり合い、および培養チャンバー２０５で発生する
。代替的な構造では、層１０１は、細胞培養チャンバー２０５の半径方向の内側
へ向かい、包括している下部面に、上記した機構の全てを含むことが出来る。層
１９９は、従って、細胞培養チャンバー２０５の半径方向の外側に向かって存在
する全ての構造を担持することが出来る。同様に、流れの順序が細胞培養チャン
バー２０５を一方向に通り抜けることになっているため、細胞培養チャンバー２
０５に着く前に、流れに必要な全ての構成要素を、１つの層に含ませることが出
来、もう一方の層は、細胞培養チャンバー２０５に続く流れのための残った機構
を含むことになる。
【００７０】 使用中に、ディスクは次のように機能する。本願明細書において細胞懸濁液と
呼ばれる、細胞を含んでいる液体サンプルは、ポート２１８からロードされる。
ディスクは、第１レートで回転し、遠心分離の下で、サブ容積２０２に分配され
る。流体は、また、溝２１２へと通過するが、毛細管弁もしくは物理弁２１３で
いずれかによって、この回転速度での流れは塞がれている。第２回転速度で、弁
２１３での毛細管力が打ち勝たれ、過剰な流体は、オーバフローチャンバー２１
４内に流入する。あるいは、第１回転速度もしくは第２速度のいずれかで、２１
３で物理弁が開けられる。過剰な懸濁液は、オーバフローチャンバー２１４に移
される。第３回転速度で、毛細管弁２０４が打ち勝たれ、懸濁液は細胞培養チャ
ンバー２０５内に流入する。十分に小さな孔を有するフィルタ要素２０６の使用
で、フィルタの液圧抵抗は、溝のそれよりはるかに大きくなる；結果として細胞
培養チャンバーはフィルタの陰で満たされ、その後、過剰な流体は、必要に応じ
てフィルタを通して脱水し、オーバフローチャンバー２１０へと移動可能である
。
【００７１】 装置は、その後、閉じ込められた細胞が、細胞サポートもしくはフィルター要
素２０６に付着出来るよう、停止させてもよい；その後、細胞が増殖するよう、
３７℃で培養してもよい。その後の栄養物媒体の追加では、上に詳述した添加、
回転および弁作動と同じステップを用いることが出来る。
【００７２】 例えば毒性が細胞で評価されている合成物などの試薬は、その後、ポート２１
８に添加される。上記のステップを繰り返し、この第２試薬は、細胞培養チャン
バー２０５に入って媒体を置換する。本装置は、その後、付着した細胞が試薬を
吸収出来るよう、再び培養されてもよい。
【００７３】 例えば、インジケータ合成物のような更なる試薬の付加も実行可能である；優
先的または差別的に、生きている、もしくは死んでいる細胞を染色する染色固定
；培養された細胞により発生する、特定の代謝物質の存在を示す色生成もしくは
蛍光生成合成物；分光測光法で、および当業者に知られている、他の検出方法で
検出された、代謝生成物、またはそれに代わる共同要因の形態。細胞は、細胞サ
ポート２０６上の位置で撮像可能で、さらに、それらのモフォロジ、数または色
が測定される。チャンバー２１０に洗い流される溶離剤は、分光的または蛍光光
度的に問い合わせ可能である。
【００７４】 図２の装置の他の若干の実施例では、細胞捕獲要素２０６が用いられない。こ
の種の実施例では、溝２０９の疎水コーティングを、細胞培養チャンバーの流体
を保持するために使用可能である。あるいは、溝２０９は、１８０度曲がって、
放射経路を内側へ辿り、それからチャンバー２１０の方へ、放射経路を外側へ辿
るよう、再び１８０度曲がる形に構成可能である。第２曲折の半径位置が、細胞
培養チャンバー２０５の内向半径端より内側である場合、チャンバー２１０への
溝２０９の接続が、流体の吸収を妨げるように設計されている限り、細胞培養チ
ャンバー２０５は流体で満たされたままである。
【００７５】 各開示が引用により本願明細書に明確に組み込まれている、２０００年５月１
６日発行された共同所有の米国特許第６，０６３，５８９号明細書、および共同
所有で出願中の１９９６年１２月５日に出願された米国特許出願第０８／７６１
，０６３号；１９９６年１２月１８日に出願された第０８／７６８，９９０号；
１９９７年８月１２日に出願された第０８／９１０，７２６号；１９９７年１２
月１９日に出願された第０８／９９５，０５６号；そして、１９９９年５月１９
日に出願された第０９／３１５，１１４号にて開示したように、ディスクが、個
々の細胞培養チャンバーの組み合わせを通して、細胞の複数サンプルおよび複数
種類の分析まで拡張可能であることが理解される。
【００７６】 他の別実施例が、図４に示されている。図４のディスクは、同一細胞個体群の
４８の同一分析実行のために設計されたもので、それゆえ、大量の「繰り返し」
に適している。図４において、プラットフォーム３００は、上記のように、少な
くとも２つの構成要素層、流体素子層１０１および封止層１９９から成る。流体
素子層１０１は、操作装置の回転スピンドルに装着するための、中心穴または取
付機構３０１を含む。それは、さらに、ポート３０２からアクセスされる試薬貯
蔵槽３０３を備えている。この貯蔵槽は、分配多岐管３０５に溝３０４によって
接続されている。分配多岐管は、さらに個々の分析構造３０６に接続している。
構造３０６を通過した流体は、廃棄物貯蔵槽３０７に集められる。
【００７７】 図４に示されるディスクを含む個々の細胞ベースの分析構造は、図５に示され
ており、これは封止層を伴った単一の流体素子層の場合にも当てはまる。図５を
参照すると、ここでは、装置機能のために必要な様々な機構が示されている。こ
れらは、細胞培養チャンバー２０５、溝３１０および３１１および通路３１４か
ら成る、細胞分析構造３０６に、流体的に接続している流体分配多岐管３０５を
含んでいる。多岐管３０５は、流体的に溝３１０に接続している；細胞培養チャ
ンバー２０５は、ここでは、細胞保持フィルタ２０６を伴って示されている。細
胞培養チャンバー２０５は、上述の通り、「Ｕ−溝」３１１を通って、廃棄物貯
蔵槽３０７に接続している。溝３１１は、少なくとも溝自体の二倍の深さ、およ
び二倍の幅を持っている通路３１４を通過する。廃棄物貯蔵槽３０７の単一の空
気ベント（図示せず）は、排除される空気の除去に充分である。
【００７８】 細胞培養構造３０６の代わりの構造が、図６に示されている。この構造は、追
加的に、細胞培養チャンバー２０５に溝３１２を経て接続される、光学検出キュ
ベット３１３を備えている。溝は、その後、検出キュベット３１３から、通路３
１４を経て廃棄物貯蔵槽３０７まで通じる。
【００７９】 使用に際しては、ディスクのこれらの実施例は、次のように機能する。最初に
、本願明細書においては細胞懸濁液と呼ばれる、細胞を含む液体サンプルは、ポ
ート３０３からロードされる。ディスクは、第１回転速度で回転し、細胞懸濁液
は多岐管３０５内へ移動する。非常に小さい直径（１０−２５０ミクロン）を有
する溝３１０により、培養チャンバーに繋がる流体抵抗は大きくなり、その結果
、流体は環状多岐管３０５の全体にわたって分配される。回転が続くにつれ、細
胞懸濁液は、複数の細胞培養チャンバー２０５に、また若干の実施例では、検出
キュベット３１３に注ぎ込まれる。若干の実施例では、細胞捕獲フィルタはチャ
ンバー２０５内に細胞を保持し、検出キュベットは、細胞を捕獲しないままにさ
れる。フィルタ要素を使用しない他の実施例では、３１３の表層は、細胞付着を
最小化し、または除去するように製作において処理されてもよい。その結果、３
１３表層上へ、重力により定位し得る細胞は、増殖しない。別の実施例では、溝
３１２は疎水性として処理可能であり、第１細胞懸濁液溶液が、第１回転速度で
チャンバー３１３に移るのを防止する；細胞懸濁液媒体は、細胞が検出キュベッ
ト３１３内に定位しない状況下で、より高速な第２回転速度で、３１３および３
１２、その後３０７まで通過する。しかし、細胞培養チャンバー２０５において
、細胞は付着して成長することが出来る。その後、細胞が付着して増殖するよう
、３７℃で培養する。その後の栄養物媒体の追加では、上に詳述した添加、回転
および弁作動と同じステップを用いることが出来る。
【００８０】 溝３１１の形状および通路３１４の存在は、細胞培養チャンバー２０５および
検出チャンバー３１３（存在する場合）が常に流体で満たされるままであること
を確保するものである。流体が最初に細胞培養チャンバー２０５を通過し、その
後検出チャンバー３１１に移動する場合、流体は、細胞培養チャンバー２０５内
の流体の静水圧により動かされ、多岐管３０５内に残っており、さらに、溝３１
１内で半径方向に内側へ、その後溝３１４に進むことになる。溝３１４が、溝３
１１よりかなり大きいため、現れる流体は「したたり」となり、液滴を形成し、
それは遠心分離により動かされ、構造の溝およびチャンバーの中を流れるよりも
急速に、オーバフロー貯蔵槽３０７に流入する。特に、溝３１１は、その顕著な
長さおよび小さい直径により、液体の流れに最も大きな「抵抗」を示し、他方３
１４は、より少ない抵抗を示して、連続した流れよりむしろ、液滴の形成に十分
な大きさに設定されている。その結果、多岐管３０５内の全流体が、溝３１０へ
ポンプで外向きに揚げられた場合、構造３０６に流入する流体のメニスカスが、
溝３１４への溝３１１の開口の放射位置にあるとき、流れは終了する。溝３１１
が溝３１４なしで使われる場合、すなわち、溝３１１がオーバフロー貯蔵槽３０
７と引き続き流体的に繋がっている場合、流体は、細胞培養チャンバーを通して
「吸い上げられ」ることになり、結局それおよび検出チャンバー３１３（存在す
るなら）から全ての流体を取り除いて空にする。
【００８１】 第２試薬、例えば毒性が細胞で評価されている合成物は、ここでポート３０３
に添加される。上記のステップを繰り返し、この第２試薬は、細胞培養チャンバ
ー２０５に入って、その中で細胞培養媒体を置換する。本装置は、付着した細胞
が、吸収することが出来るような形で、もう一度培養されるが、さもなければ、
試薬混合の合成物と相互作用をなす。
【００８２】 以下のような、更なる試薬付加物が生成されてもよい。例えば、優先的または
差別的に、生きている、もしくは死んでいる細胞を染色する、染色固定のような
、インジケータ合成物；培養された細胞により発生する、特定の代謝物質の存在
を示す、色生成もしくは蛍光生成合成物；そして、当業者によって知られた、他
の検出手段。細胞は、細胞サポート２０６上の位置で撮像可能で、さらに、それ
らのモフォロジ、数または色が測定される。検出チャンバー３１３に洗い流され
る溶離剤は、分光的または蛍光光度的に問い合わせ可能である。
【００８３】 その開示が引用により本願明細書に明確に組み込まれている、流体の不正確な
体積測定の使用を許す、２０００年５月１６日に発行された共同所有に対する米
国特許第６，０６３，５８９号明細書で議論されるように、図４−６のディスク
の代替的な構成には、オーバーフロー溝および貯蔵槽が含まれている。また、図
４から図６に示されるプラットフォームを、複数の細胞個体群の複数の分析が実
行可能なように構成し得ることは、当業者により理解されることであろう。例え
ば、これは複数の貯蔵槽３０３および複数の多岐管３０５を提供することにより
達成されてもよい。例えば、１２の細胞培養の４つ個体群に対して、４つの独立
分析を実行するために使われるディスクは、４つの多岐管３０５に接続した４つ
の貯蔵槽３０３を備えている。各多岐管３０５は、１２の細胞分析構造３０６に
、順番に流体的に接続している。
【００８４】 図７は、第３の別の実施例を、概略的に示したものである。この図では、希釈
系列作成のためのミクロ流体ネットワーク（集合的に、「分岐希釈ミクロ溝」と
呼ぶ）が示されており、これは、細胞ベースの分析のために用いられる構造の、
より大きなネットワークの一部である。貯蔵槽６０１、６０２は、それぞれ入力
ポート６１８、６１９によりアクセスされる。流体溝６０３は、貯蔵槽６０１を
出て、Ｔ分岐６０４で２つの構成要素に分割され、一方の部分はさらにＴ分岐を
進み、さらに一部、６０７、は毛細管接合６０９で終わる。同様に、貯蔵槽６０
２は、溝６０５へと通じ、Ｔ分岐６０６で分割される；分離した溝の１本の腕は
、さらにＴ分岐を進み、一方、他の腕、６０８、は毛細管接合６０９で終わる。
Ｔ分岐６０４を過ぎて続く溝６０３は、細胞培養チャンバー６２０に至る部分で
、Ｔ分岐６１０により、再び分割される；他の部分、６１１、は毛細管接合６１
５で終わる。同様に、溝６０５は、Ｔ分岐６１２に通じ、ここで溝６１３に分割
され、毛細管接合６１８および細胞培養チャンバー６３１に続く部分でそれは終
わる。毛細管接合６０９、６１５、６１６は、それぞれ溝６１４、６４０、６４
１に、すべて流体的に接続している。溝６４０、６４１は、それぞれ細胞培養チ
ャンバー６２５、６２９に通じている。溝６１４は、３本の溝へと通じる、４腕
接合６１７の、さらなる分割である；細胞培養チャンバー６２７に通じる６１４
の連続、およびそれぞれ毛細管接合６１５、６１６で終わる、横溝６１８、６１
９。
【００８５】 細胞培養チャンバー６２０は、さらにチャンバーの半径方向の内側へ向かって
現れる溝６２１に繋がり、その後、廃棄物貯蔵槽６２３に通じている；空気ベン
ト６２４は、排除された空気の除去のために提供される。細胞培養チャンバー６
２５、６２７、６２９、６３１は、廃棄物貯蔵槽６２３に、溝６２６、６２８、
６３０、６３２を経て、同様に接続される。
【００８６】 ここに記載されている流体溝は、遠心性の流れの下の流体要素の溝内部での滞
留時間が、溝の直径全体に拡散して混ざり込むのに十分なサイズであることが好
ましい。こうした混合要素の設計は、引用により本願明細書に組み込まれている
、２０００年６月１６日に出願された共同所有で出願中の米国特許出願番号第０
９／５９５，２３９号に定められている。
【００８７】 ディスクは、次のように扱われる。細胞懸濁液は、貯蔵槽６０１、６０２にロ
ードされる。回転の影響で、懸濁液は溝６０３、６０４へと動かされる。遠心分
離を経てポンプで揚げられると、流体は分かれて、再び結合する。それらは同一
の流体であるので、同一の細胞懸濁液は、５つの培養チャンバー全てに配送され
る。代わりの構成では、例えば、細胞培養チャンバーのための分離配送手段は、
例えば、溝および入力ポートがチャンバーに通じた形で提供され、その結果、そ
れらが個々にロードされてもよい；または、可能なものでは、ミクロプラットフ
ォームのもう一方の面上の、またはここで示されているものに繋がった、他のミ
クロプラットフォーム上の、別々の分配貯蔵槽。複数の液体が溝の三次元ネット
ワークを用いて、ミクロ装置上の任意の位置に分配される方法は、引用により本
願明細書に組み込まれる、２００１年５月１５日に出願された、米国出願番号第
６０／２０４，２７２号、２０００年５月１５日に出願された米国出願番号０９
／＿＿＿＿＿＿＿、２００１年５月１５日に出願された代理人ドケット（Ａｔｔ
ｏｒｎｅｙ Ｄｏｃｋｅｔ）第９５，１４０８−ＧＧＧ号、および２００１年５
月１５日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／＿＿＿＿＿、代理人ドケ
ット（Ａｔｔｏｒｎｅｙ Ｄｏｃｋｅｔ）第９５，１４０８−ＨＨＨ号において
、より完全に開示されている。
【００８８】 細胞は、培養チャンバーの表層に付着可能で、全プラットフォームは適当な温
度で、培養器の内部に配置可能である。栄養物媒体の交換は、細胞懸濁液の初期
分配についての記載のように、行われてもよい。
【００８９】 その後、ディスクは、溶液の比率が変化する２つの溶液の、一連の混合物を生
成するために用いられる。一方の溶液が細胞に対する何らかの生物学的効果があ
ると思われる合成物を含み、他方が緩衝もしくは細胞培養媒体である場合、一連
の溶液は希釈系列と呼んでもよい。流体Ａは６１８を通して貯蔵槽６０１へピペ
ットで移され、また、流体Ｂはポート６１９を通して貯蔵槽６０２へピペットで
移される。ディスクは、第１の回転のレートで回転させられる。流体は、溝６０
３、６０５に入る。流体ＡはＴ分岐６０４に達し、そこで流体の一部はそのまま
溝６０３を進み、一部は溝６０７へ流入する。同様に、流体Ｂは、溝６０５、６
０８に６０６で分割される。６０７に存在する流体Ａの部分は毛細管接合６０９
に達し、これは、６０８に存在する流体Ｂも同様となる。ディスクが６０９での
毛細管力に打ち勝つように回転すると、流体は結合し、曲りくねった混合溝６１
０内に流入する。こうした溝での混合は、引用により本願明細書に組み込まれて
いる、共同所有で出願中の２０００年６月１６日に出願された米国出願番号第０
９／５９５２３９号に記載されている。溝６１４の流体は、溝内で拡散混合する
充分な時間を経た後、Ａの体積部０．５と同等のＢの体積部０．５を伴って接合
６１７に達する。言い換えれば、ＡとＢは「調合される」。６１７に到達した混
合流体は、流体Ｃ １として示してもよい。
【００９０】 流体Ｃ１は、接合６１７で３つの流れに分割される。その混合液体Ｃ１の一部
は、毛細管接合６１５を通過することにより、ここで溝６０３から接合６１０お
よび溝６１１へと進んできた最初のＡ溶液と混ざる。溝６４０内のこの流体Ｃ２
は、Ａの体積部０．７５、およびＢの体積部０．２５を有する。同様に、６４１
の流体は、Ａの体積部０．２５、およびＢの体積部０．７５を有する。
【００９１】 図示のように、流体ネットワークは、キュベット６２０、６２５、６２７、６
２９、６３１に対し、それぞれＡの５種類の濃度、１．０、０．７５、０．５、
０．２５、０．０を分配することとなる。これらの比率を達成するために、どの
混合溝６１４、６４０、６４１に流入する２つの流体の流れレートも、同等でな
ければならない。流体の流れが、さまざまな混合溝の流体インピーダンスによっ
て制御されるように、これは溝の直径によって確保される。
【００９２】 図示された分離および再結合溝の手順は、無制限に継続可能であることが理解
されよう。示された方法による、さらなる分割および再結合では、Ａの濃度は合
計９個となる：１．０、０．８７５、０．７５、０．６２５、０．５、０．３７
５，０．１２５、０．１２５および０．０。
【００９３】 以下の例は、本発明の特定の好ましい実施例を、さらに例示することを目的と
しているもので、その性質を制限するものではない。
【００９４】
【例１】 図１−３において開示されたディスクが、２レベル・ディスク構造を用いた、
小さな分子の濾過の例示のために使用された。
【００９５】 ミクロシステム・プラットフォームは、次のように準備された。流体層は、ラ
イトマシーンズ（Ｌｉｇｈｔ Ｍａｃｈｉｎｅｓ）「ベンチマン（Ｂｅｎｃｈｍ
ａｎ）」ソフトウェア（ライトマシーンズ社（Ｌｉｇｈｔ Ｍａｃｈｉｎｅｓ
Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、マンチェスター、ＮＨ）を実行しているライトマシ
ーンズ（Ｌｉｇｈｔ Ｍａｃｈｉｎｅｓ）ＶＭＣ５０００フライス盤を用いた、
コンピュータ／数コード機械加工を使用して、アクリルの機械加工により製造さ
れたものである。
【００９６】 分子捕獲細胞成長基質２０６は、２．７μｍの直径の孔サイズを有する、ホワ
ットマンマイクロファイバー（Ｗｈａｔｍａｎ Ｍｉｃｒｏｆｉｂｒｅ）ガラス
・フィルタから成っていた。若干の実験では、これらは、３．０μｍの直径を有
する、ホワットマンサイクロポア（Ｗｈａｔｍａｎ Ｃｙｃｌｏｐｏｒｅ）ポリ
カーボネート膜で代用されている。このフィルタリング素子は、異なる実験では
、ジメチル塩化物溶液、エポキシおよびマニキュア液を用いた溶剤結合を使用し
て、円周２０７に沿って細胞培養チャンバー２０５内に封止された。
【００９７】 若干の実験では、溝２０９は、疎水性コーティング、パーフルオロコート（Ｐ
ｅｒＦｌｕｏｒＣｏａｔ）（ＰＦＣ ＭＨ−シリーズ、シトニックス社（Ｃｙｔ
ｏｎｉｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ベルツビル（Ｂｅｌｔｓｖｉｌｌｅ）、
ＭＤ ２０７０５）でコーティングされた。
【００９８】 ２枚のディスクは、配置の後、両面テープを用いて、互いに添付された。
【００９９】 これらの分析のために使用されたプラットフォームの寸法は、次の通りであっ
た。全体のプラットフォーム直径は１２ｃｍであった。流体素子層１０１は、直
径１２ｃｍ、および厚さ１．５ｍｍで、これは層１９９も同等であった。分配多
岐管２０１は、半径約１．５ｃｍから２．５ｃｍまでの範囲で、６７度の角度を
有していた。多岐管は、深さ約１ｍｍで、サブ容積２０２は、４０μＬを保持す
るように設計された。オーバフロー溝２１２は、０．５ｍｍの幅および深さがあ
り、２１３には、溝２１２より広くて深い毛細管接合を有していた。細胞培養チ
ャンバー２０５は、７ｍｍの直径を有し、３０μＬの容量があった。溝２０３、
２０９は、幅０．５ｍｍおよび深さ０．５ｍｍであった。これらの溝については
、溝２０３は層１０１に、また、溝２０９は層１９９に存在した。このような方
法で、フィルタ要素２０６に流体を通過させた。
【０１００】 実験は、約４．５から約６μｍの範囲の、様々なサイズの蛍光性のラテックス
・ビーズを用いて実行された。ほぼ０．２５％のビーズ（体積による）を含むビ
ーズ溶液は、入力ポート２１８に添加され、装置は３００ｒｐｍまで回転した。
この回転速度で、毛細管弁２１３により、過剰な流体をオーバフロー貯蔵槽２１
４内へ流入させることができた。回転レートが５００ｒｐｍに増やされるまで、
サブ容積２０２の流体は、毛細管弁２０４によって保持され、その回転数で、流
体はチャンバー２０５内に流入した。ｌ０００ｒｐｍで回転させると、サポート
２０６を通って流体が移動した。装置ディスクは、その後、ニコン（Ｎｉｋｏｎ
）蛍光顕微鏡の下に配置された。細胞培養チャンバー２０５およびオーバフロー
貯蔵槽２１０で検出されたビーズ数の比較は、ビーズの９０％以上がフィルタ２
０６によって保持されたことを示した。
【０１０１】
【例２】 図８に示されるディスクは、細胞生存能力および染色分析のために使われた。
このディスクは、ミクロ流体ディスクの構造の範囲内で細胞をロード、培養、維
持が可能なことを示す、単純化バージョンである。
【０１０２】 分析構造は、細胞培養チャンバー２０５に流体を追加可能である、流体追加ポ
ート８０１および溝８０２から成る。さらに、空気排除溝８０３、および、排除
空気除去のためのベント８０４を備えている。細胞培養チャンバー２０５は、廃
棄物貯蔵槽８０６に溝８０５を経て接続される。さらに、空気排除溝８０７、お
よび、排除空気除去のためのベント８０８を備えている。細胞培養チャンバーは
、ほぼ４０μＬの液体を保つように設計された。
【０１０３】 ディスクは、上記の通りに、ＣＮＣ機械加工を用いて製作され、両面テープを
使用して組み立てられた。不必要であると判明したが、パリレンが化学蒸気堆積
によって順応的に堆積する、さらなる不活性化ステップが調査された。
【０１０４】 実験は、次のように実行された。３Ｔ３スイス・マウス線維芽細胞の哺乳類細
胞培養を、従来の方法を使用して成長させた。細胞培養は、収穫され、７０細胞
／μＬまで薄められた。細胞はその後、ポート８０１、チャンバー８０２を通し
て細胞培養チャンバー２０５を含む複数の構造にロードされ、一方で、液体が８
０６へ流入するのを防ぐために、通気ポート８０８が覆われた。ディスクは、そ
れから３７℃の培養器に置かれ、３時間培養された。それが培養器から出される
と、ベント８０８から覆いが除去された。細胞培養媒体は、１０００ｒｐｍの回
転速度で、廃棄物チャンバー８０６に脱水された。その後、生／死試薬（分子プ
ローブ）が細胞培養チャンバー２０５に加えられた。これらの試薬は、蛍光原エ
ステラーゼ基質であり、細胞内部へ拡散し、蛍光性の合成物を生産して、非特異
的な細胞内エステラーゼに分裂する。結果として、生体細胞は、蛍光撮像される
ことになる。蛍光合成物は死んだ細胞の壊れた細胞壁により、急速に広まり、そ
れにより、生きている細胞と死んでいる細胞との区別が可能となる。ディスクは
、３０分の間の３７℃で培養され、顕微鏡の下で調べられた。
【０１０５】 細胞培養チャンバー２０５の表層を観察して、細胞カウントは、培養の間に細
胞数が増加し、染料が固定されたことを示した；典型的なイメージが、図９に示
される。この結果は、細胞培養チャンバー２０５に染料が添加されたとき、細胞
が生きていたことを示す。さらに、実験は、細胞培養チャンバー２０５の表層に
付着した分析物が、ｌ０００ｒｐｍで遠心分離中でさえ付着したままだったこと
を示す。
【０１０６】
【例３】 この例では、入力ポートおよび空気排除溝およびベントを有する、細胞培養チ
ャンバーだけから成る、簡略化された装置が、装置上のチャンバー内の細胞培養
能力を示し、指示化学薬品の使用による代謝過程を検出するために用いられた。
【０１０７】 この分析において、最初の２つの層１０１が加工されて組み立てられた。細胞
培養は、血球計を使用し、２．５ｘ１０３細胞／１００μＬ、５ｘｌ０３細胞／
１００μＬ、７．５ｘｌ０３細胞／ｌ００μＬ、およびｌ０ｘｌ０３細胞／ｌ０
０μＬの濃度の、栄養媒体／アラマールブルー（ａｌａｍａｒＢｌｕｅ）溶液を
用いて希釈された、細胞数について分析された。アラマールブルー（ａｌａｍａ
ｒＢｌｕｅ）／栄養物溶液は、重量で、１０％のアラマールブルー（ａｌａｍａ
ｒＢｌｕｅ）試薬（蓄積された）であった。アラマールブルー（ａｌａｍａｒＢ
ｌｕｅ）試薬は、その還元されない、自然状態で青である。それは、代謝経路の
酸化剤として機能出来、さらにそれにより、還元されて蛍光性の赤い形になるこ
とが出来る。
【０１０８】 図１０は、ディスクの光学キュベット内へピペットで移される、さまざまな細
胞個体群の蛍光読み取りを示している。細胞数の違いは、細胞表面被覆時に直ち
に検出される（ｔ０）。蛍光は、時間とともに増加し、還元された生産物の付着
を示す；そして、初期増加の指数性質は、細胞数が各トレースで増加しているこ
とを示し、すなわち、細胞は生きて増殖している。長い時間の、カーブ形状の詳
細は、この生存能力評価には重要ではなく、試薬物の消耗および蛍光性生産物の
崩壊による。
【０１０９】 この例は、本発明のチャンバー内の細胞の生存能力だけでなく、それらの状態
をリアル・タイムにモニタする能力も示している。
【０１１０】 前述の開示が、本発明およびそのあらゆる変更、もしくはそれに対する同等の
代替的な特定の実施例を強調することは、本発明の意図と範囲内においてである
ことを、理解されなければならない。
【図面の簡単な説明】
【図１】 細胞を捕らえる流体透過膜を伴って開発されたディスクの、傾斜
分解図である。
【図２】 図１のディスク上の細胞の４つの個体群を培養および分析するた
めの、構造の詳細を示す図である。
【図３】 図１のディスクの、流体透過細胞培養チャンバーの断面図である
。
【図４】 ４８の細胞ベース分析実行のための、図１のディスクの代替構成
を示す図である。
【図５】 図４のディスクの、単一分析ミクロ構造の詳細を示す図である。
【図６】 図５のミクロ構造の代替構成を示す図である。
【図７】 チャンバーへの希釈系列の分配のために設計された、図１のディ
スクバージョンである。
【図８】 生存能力分析のために使用される、図２のミクロ構造バージョン
である。
【図９】 本発明のディスク（図８）の生存能力と増殖を示す、染色された
細胞の画像である。
【図１０】 図１０は、アラマーブルー（ａｌａｍａｒＢｌｕｅ）試薬を使
用しているディスクの、細胞インキュベーションチャンバー内で培養される細胞
からの蛍光データの時間コースである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｇ０１Ｎ 37/00 １０３ Ｇ０１Ｎ 37/00 １０３ // Ｇ０１Ｎ 21/76 21/76 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 クリスティーナ・フィークス アメリカ合衆国02135マサチューセッツ州 ブライトン、アントワープ・ストリート87 番 (72)発明者 グレッグ・ケロッグ アメリカ合衆国02144マサチューセッツ州 サマービル、ナンバー３、ベルナップ・ス トリート34番 Ｆターム(参考） 2G054 AA02 EA03 GB02 2G057 AA01 AA04 AC01 BA05 CA01 DB05 DC07 2G058 BB02 BB09 BB15 CC03 CC08 CD04 CF02 EA14 FB03 FB12 GA01 4G075 AA39 AA65 BA05 BB05 BB10 BD26 CA51 CA56 ED01 EE12 FA01 FA11 【要約の続き】

Claims (43)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 求心的に動きを与えられたミクロシステムプラットフォーム
    は、以下を含む： ａ） プラットフォームの表面に埋め込まれた、１つもしくは複数のミクロ流
    体構造を含む表面を有する基板を含む、回転可能なプラットフォーム、ここで各
    ミクロ流体構造は、以下を含む i） 分配多岐管、 ii） １つまたは複数の細胞培養チャンバー、および、 iii） １つまたは複数のオーバーフロー貯蔵槽 ここで、前記各細胞培養チャンバーは、分配多岐管、および複数のオーバフロー
    貯蔵槽ミクロ溝のうちの少なくとも１つに流体的に接続しており、ここで、プラ
    ットフォームは以下を含む ｂ） 分配多岐管オーバフロー貯蔵槽、ここでオーバフロー貯蔵槽は、回転軸
    に最も近い多岐管上の位置で、分配多岐管と流体接続をさせるミクロ溝により、
    分配多岐管に流体的に接続している そして、ここでプラットフォームのミクロ溝内の流体は、しばらくの間のプラッ
    トフォームの回転運動、およびミクロ溝を流体が移動するのに十分な回転速度に
    起因する求心力により、前記ミクロ溝を移動する。
  2. 【請求項２】 複数の細胞培養チャンバーの各々が、細胞サポートもしくは
    フィルタ要素をさらに含む、請求項１に記載のミクロシステムプラットフォーム
    。
  3. 【請求項３】 各検出チャンバーが、複数の細胞培養チャンバー、および複
    数のオーバフロー貯蔵槽のうちの１つにミクロ溝により流体的に接続され、さら
    に、細胞培養チャンバーおよびオーバフロー貯蔵槽間のプラットフォームに配置
    された、複数の検出チャンバーをさらに含む、請求項１に記載のミクロシステム
    プラットフォーム。
  4. 【請求項４】 検出貯蔵槽が光学的に透明である、請求項３に記載のミクロ
    システムプラットフォーム。
  5. 【請求項５】 分配多岐管が、約１ｎＬから約５００μＬまでの容量を有す
    る、請求項１に記載のミクロシステムプラットフォーム。
  6. 【請求項６】 各細胞培養チャンバーが、約２ｎＬから１０００μＬまでの
    容量を有する、請求項１に記載のミクロシステムプラットフォーム。
  7. 【請求項７】 各検出貯蔵槽が、約２ｎＬから約１０００μＬまでの容量を
    有する、請求項３に記載のミクロシステムプラットフォーム。
  8. 【請求項８】 細胞サポートまたはフィルタ要素が、培養された細胞の通過
    を阻む孔サイズを有する多孔性膜である、請求項２に記載のミクロシステムプラ
    ットフォーム。
  9. 【請求項９】 約２４から約１０，０００個のミクロ流体構造を含む、請求
    項１のミクロシステムプラットフォーム。
  10. 【請求項１０】 約１から約２５ｃｍの半径を有する円形のディスクである
    、請求項１に記載のミクロシステムプラットフォーム。
  11. 【請求項１１】 ミクロシステムプラットフォームが、有機材料、無機材料
    、結晶性材料、およびアモルファス材料からなるグループから選ばれた材料から
    造られる、請求項１に記載のミクロシステムプラットフォーム。
  12. 【請求項１２】 ミクロシステムプラットフォームが、シリコン、二酸化ケ
    イ素、石英、セラミック、金属またはプラスチックからなる集合から選ばれた材
    料をさらに含む、請求項１１に記載のミクロシステムプラットフォーム。
  13. 【請求項１３】 ミクロシステムプラットフォームが、約０．１から１００
    ｍｍまでの厚みを持ち、その中に埋め込まれるミクロ溝の断面寸法が１ｍｍより
    小さく、プラットフォームの前記断面寸法の１から９０パーセントまでである、
    請求項１に記載のミクロシステムプラットフォーム。
  14. 【請求項１４】 ミクロシステムプラットフォームが、複数の空気溝、排気
    ポート、空気置換溝をさらに含む、請求項１に記載のミクロシステムプラットフ
    ォーム。
  15. 【請求項１５】 求心的に動かされるミクロシステムプラットフォームは、
    以下を含む： 以下を含む表層を有する基板を含む、回転可能なプラットフォーム 細胞懸濁液貯蔵槽、および、 細胞培養多岐管に対して回転軸からより末端に、プラットフォーム内に環状に置
    かれた分配多岐管、 ここで、細胞懸濁液貯蔵槽および分配多岐管は、ミクロ溝により流体的に接続さ
    れており、プラットフォームは、さらに以下を含む。 プラットフォームの表面に埋め込まれた、１つまたは複数のミクロ流体構造、こ
    こで各ミクロ流体構造は以下を含む １つまたは複数の細胞培養チャンバー、ここで、前記細胞培養チャンバーの各々
    は、分配多岐管に流体的に接続しており、ここで、プラットフォームは、さらに
    以下を含む オーバフロー貯蔵槽、ここで、オーバフロー貯蔵槽は、各細胞培養チャンバーに
    流体的に接続している そして、ここでプラットフォームのミクロ溝内の流体は、しばらくの間プラット
    フォームの回転運動、およびミクロ溝を流体が移動するのに十分な回転速度に起
    因する求心力により、前記ミクロ溝を移動する。
  16. 【請求項１６】 複数の細胞培養チャンバーの各々が、細胞サポート、もし
    くはフィルタ要素をさらに含む、請求項１５に記載のミクロシステムプラットフ
    ォーム。
  17. 【請求項１７】 複数の検出チャンバーをさらに含み、ここで、各検出チャ
    ンバーは、ミクロ溝により、複数の細胞培養チャンバーのうちの１つ、およびオ
    ーバフロー貯蔵槽に流体的に接続し、細胞培養チャンバーおよびオーバフロー貯
    蔵槽間のプラットフォーム上に配置される請求項１５に記載のミクロシステム・
    プラットフォーム。
  18. 【請求項１８】 検出貯蔵槽が光学的に透明である、請求項１６に記載のミ
    クロシステムプラットフォーム。
  19. 【請求項１９】 分配多岐管が、約１ｎＬから約５００μＬまでの容量を有
    する、請求項１５に記載のミクロシステムプラットフォーム。
  20. 【請求項２０】 各細胞培養チャンバーが、約２ｎＬから約１０００μＬま
    での容量を有する、請求項１５に記載のミクロシステムプラットフォーム。
  21. 【請求項２１】 各検出チャンバーが、約２ｎＬから約１０００μＬまでの
    容量を有する、請求項３に記載のミクロシステムプラットフォーム。
  22. 【請求項２２】 細胞サポートまたはフィルタ要素が、培養された細胞の通
    過を防止する孔サイズを有する多孔性膜である、請求項１６のミクロシステムプ
    ラットフォーム。
  23. 【請求項２３】 約２４から約１０，０００個のミクロ流体構造を含む、請
    求項１５に記載のミクロシステムプラットフォーム。
  24. 【請求項２４】 約１から約２５ｃｍまでの半径を有する円形のディスクで
    ある、請求項１５に記載のミクロシステムプラットフォーム。
  25. 【請求項２５】 ミクロシステムプラットフォームが、有機材料、無機材料
    、結晶性材料、およびアモルファス材料からなるグループから選ばれた材料から
    造られる、請求項１５に記載のミクロシステムプラットフォーム。
  26. 【請求項２６】 ミクロシステムプラットフォームが、シリコン、二酸化ケ
    イ素、石英、セラミック、金属またはプラスチックからなるグループから選ばれ
    た材料を更に含む、請求項２５に記載のミクロシステムプラットフォーム。
  27. 【請求項２７】 ミクロシステムプラットフォームが、約０．１から１００
    ｍｍまでの厚みを持ち、その中に埋め込まれるミクロ溝の断面寸法が、プラット
    フォームの前記断面寸法より小さく、１から９０パーセントまでである、請求項
    １５に記載のミクロシステムプラットフォーム。
  28. 【請求項２８】 ミクロシステムプラットフォームが、複数の空気溝、排気
    ポート、空気置換溝を含んでいる、請求項１５に記載のミクロシステム・プラッ
    トフォーム。
  29. 【請求項２９】 細胞培養チャンバーおよびオーバフロー貯蔵槽に流体的に
    接続した各ミクロ溝が、疎水性コーティングで被覆された、請求項１に記載のミ
    クロシステムプラットフォーム。
  30. 【請求項３０】 細胞培養チャンバーおよびオーバフロー貯蔵槽に流体的に
    接続した各ミクロ溝が、疎水性コーティングで被覆される請求項１５に記載のミ
    クロシステムプラットフォーム。
  31. 【請求項３１】 細胞培養チャンバーをオーバフロー貯蔵槽に流体的に接続
    した各ミクロ溝が、２つの部分から成り、第１部分は、そのとき最も回転軸から
    末端にあるチャンバー上に位置する細胞培養チャンバーに流体的に接続していて
    、そのとき最も回転軸から末端にあるチャンバー上の位置より末端でないプラッ
    トフォーム部分を横切るために、プラットフォーム表層に配列され、そして、ミ
    クロ溝の、第２部分は、オーバフロー貯蔵槽に、そして、オーバフローチャンバ
    ーもしくは細胞培養チャンバーのいずれかの位置よりも、より回転軸に最も近い
    位置のミクロ溝の第１ａ部分に、流体的に接続しており、ここで、ミクロ溝の第
    ２の部分の直径は、ミクロ溝の第１ａ部分の直径より大きい請求項１５に記載の
    ミクロシステムプラットフォーム。
  32. 【請求項３２】 第１層および第２層を含み、第１層は、分配多岐管と細胞
    培養チャンバーとを含み、そして、第２層は、ミクロ溝、分配多岐管オーバフロ
    ー貯蔵槽、検出チャンバー、およびオーバフロー貯蔵槽とを含み、ここで第１層
    が第２層と接触する場合、第１層の分配多岐管および細胞培養チャンバーは、第
    ２層のミクロ溝、分配多岐管オーバフロー貯蔵槽、検出チャンバーおよびオーバ
    フロー貯蔵槽と、流体的に接続される請求項１または１５に記載のミクロシステ
    ムプラットフォーム。
  33. 【請求項３３】 求心的に動かされる流体ミクロ操作装置は以下の組合せで
    ある。 請求項１または請求項１５に従うミクロシステムプラットフォーム、および ベース、回転手段、電力供給、およびユーザーインターフェースおよび動作制
    御手段を含み、ここで、回転手段はミクロシステムプラットフォームに有効にリ
    ンクされ、それと回転接触しているミクロ操作装置。 ここで、プラットフォームのミクロ溝内の流体の体積は、しばらくの間の回転
    運動、およびミクロ溝を通して流体を移動するのに十分な回転速度に起因した求
    心力により移動される。
  34. 【請求項３４】 装置の回転手段がモーターである、請求項３３に記載の装
    置。
  35. 【請求項３５】 装置が、ミクロシステムプラットフォームの回転加速と速
    度を制御するための回転動作制御手段を含んでいる、請求項３３に記載の装置。
  36. 【請求項３６】 ミクロ操作装置が、吸光度、蛍光、エピ蛍光（ｅｐｉｆｌ
    ｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）または、化学発光を測定する光学的検知器をさらに含む
    、請求項３３に記載の装置。
  37. 【請求項３７】 ミクロ操作装置が、スキャン、撮像、または共焦点顕微鏡
    検査検知器をさらに含む、請求項３３に記載の装置。
  38. 【請求項３８】 ミクロ操作装置が、放射分析の検知器をさらに含む、請求
    項３３に記載の装置。
  39. 【請求項３９】 検知器が、ミクロシステムプラットフォームの回転運動に
    より、プラットフォーム上のコレクションチャンバーと整列されている、請求項
    ３６に記載の装置。
  40. 【請求項４０】 検知器が、光源および光センサを含む光学的検知器である
    、請求項３９に記載の装置。
  41. 【請求項４１】 細胞ベースの分析を実行する方法は、次のステップを含む
    ： ａ） プラットフォームが静止している状態で、請求項１のミクロシステムプ
    ラットフォームの分配多岐管に、細胞懸濁液から成る流体の体積を適用すること
    、 ｂ） 第１回転速度でプラットフォームを回転させること、ここで、懸濁液の
    一部が、分配多岐管の、１つまたは複数のサブ容積を満たす、 ｃ） 第１回転速度より大きな第２回転速度で、プラットフォームを回転させ
    ること、ここで、分配多岐管の、１つまたは複数のサブ容積を満たしていない細
    胞懸濁液の一部は、分配多岐管から細胞懸濁液オーバーフロー貯蔵槽まで動かさ
    れる； ｄ） １または複数の細胞培養チャンバーの各々に分配多岐管のサブ体積から
    流体の流れを動かすために第２の回転速度より高い第３の回転速度でプラットフ
    ォームを回転させること； ｅ） 細胞培養チャンバーに付属して、成長するためにしばらくの間、そして
    、細胞のための条件下でプラットフォーム培養すること； ｆ） プラットフォームが静止している状態で、請求項１のミクロシステムプ
    ラットフォームの分配多岐管に、試薬溶液の体積を適用すること、 ｇ） 第１回転速度でプラットフォームを回転させること、ここで、試薬溶液
    の一部が、分配多岐管の、１つまたは複数のサブ容積を満たす、 ｈ） 第１回転速度より大きな第２回転速度で、プラットフォームを回転させ
    ること、ここで、分配多岐管の、１つまたは複数のサブ容積を満たしていない試
    薬溶液の一部は、分配多岐管から細胞懸濁液オーバーフロー貯蔵槽まで動かされ
    る； ｉ） １つまたは複数の細胞培養チャンバーの各々に分配多岐管のサブ容積か
    ら、流体を流れさせるために、第２回転速度より大きな第３回転速度で、プラッ
    トフォームを回転させること、 ｊ） 試薬と相互作用して、検出可能な生産物を生産する細胞のための条件の
    下で、しばらくの間、プラットフォームを培養すること；および ｋ） 生産物の生物学的あるいは生化学的反応を検出すること。
  42. 【請求項４２】 試薬が薬物誘導化合物である、請求項４１に記載の方法。
  43. 【請求項４３】 求心的に動かされるミクロシステム・プラットフォームは
    、以下を含む： プラットフォームの表面に埋め込まれた、１つもしくは複数のミクロ流体構造を
    含む表面を有する基板を含む、回転可能なプラットフォーム、ここで各ミクロ流
    体構造は、以下を含む 複数の細胞培養チャンバー、および、 １つまたは複数のオーバフロー貯蔵槽 少なくとも２つの試薬貯蔵槽、および、 毛細管接合に流体的に接続している、複数の分岐を含む、分岐希釈ミクロ溝 ここで、前記細胞培養チャンバーの各々は、分岐希釈ミクロ溝を通って、試薬貯
    蔵槽のうちの少なくとも１つに流体的に接続しており、分岐希釈ミクロ溝は、各
    試薬貯蔵槽に流体的に接続している。ここで、分岐希釈ミクロ溝内の流体は、し
    ばらくの間プラットフォームの回転運動、およびミクロ溝を流体が移動するのに
    十分な回転速度に起因する求心力により、前記ミクロ溝を移動し、試薬貯蔵槽か
    らの流体の一部は、分岐希釈ミクロ溝を直接通って、各細胞培養チャンバーに流
    入し、そして、ここで、分岐希釈ミクロ溝を通る流体の流れの一部は、各毛細管
    接合を流れ、分岐希釈ミクロ溝の別々の分岐に流れ込み、ここで、分岐希釈ミク
    ロ溝の各分岐は、１つの細胞培養チャンバーに流体的に接続していて、各分岐は
    、各貯蔵槽からの流体の、異なる比率での混合物を含む。
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