CN101796420B - 分析用仪器和使用该分析用仪器的分析装置及分析方法 - Google Patents
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Abstract
一种分析用仪器，其包括：分离腔(18)，该分离腔(18)利用离心力将试样液分离成溶液成分和固体成分；高比重成分定量腔(23)，该高比重成分定量腔(23)保持分离好的固体成分中被输送至该高比重成分定量腔(23)的那部分；试样溶液溢流腔(22)，该试样溶液溢流腔(22)设于高比重成分定量腔(23)与分离腔(18)之间，与输送分离腔(18)的试样液的连结流路(21)连结；毛细管腔(19)，该毛细管腔(19)形成于分离腔(18)的内部，用于将分离腔(18)内的分离好的溶液成分(血浆)暂时保持，将残留在分离腔(18)中的血浆成分(57a)用毛细管腔(19)捕集。
Description
技术领域
本发明涉及一种在从生物等采集的液体的分析中使用的分析用仪器和使用该分析用仪器的分析装置及分析方法，尤其涉及一种在分析用仪器内分离后的液体的固体成分的采集方法，具体而言，涉及一种采集血液中的血球成分的技术。
背景技术
作为现有的分析从生物等采集的液体的方法，已知使用形成液体流路的分析用仪器来进行分析的方法。分析用仪器能使用旋转装置来进行流体的控制，能利用离心力进行溶液的计量、固体成分的分离、分离后流体的输送分配以及溶液与试剂的混合等，因此能进行各种生物化学上的分析。
如图51A所示，利用离心力输送溶液的专利文献1(日本专利特开2007-78676号)所记载的分析用仪器501在通过分析用仪器501的旋转将保持于分离腔70的血液离心分离后，从分离腔70的下侧经由连结流路71和溢流流路72与计量流路73连结，毛细管输送血球成分。在通过离心分离使残留在连结流路71内的血浆成分捕集(trap)到溢流流路72后，能仅将血球成分输送到计量流路73，从而采集规定量的血球成分。捕集到溢流流路72的血浆成分被回收到溢流腔74。
此外，在专利文献1中构成为如图55所示从注入口68用吸移管等插入器具将试样液注入收容腔69，通过分析用仪器501的旋转将试样液输送至分离腔70进行离心分离后，经由连结流路71将溶液成分采集到连结流路73中，通过分析用仪器501的下一次旋转将连结流路73内的溶液成分朝测定点76输送，并且利用连结流路77的虹吸效果将分离腔70内的废弃试样液向溢流腔78排出。
一直以来，利用一台装置使血液等生物试样与分析试剂反应且能定量生物试样中的各种成分的大型自动分析装置正在被实际应用，并成为医疗领域中不可或缺的存在。然而，并非所有的医院都能引进上述装置，特别是在诊疗所等小规模的医疗机构中，不少医院因使用成本等各种原因而采用将试样分析进行外部委托的形式。当采用将分析进行外部委托的形式时，到得到分析结果需要花费时间，其结果是，存在患者为接受基于检查结果的适当的治疗而不得不再次来医院等不便和在急病等紧急情况下不容易迅速应对等问题。
在这样的背景下，市场上希望出现实现低成本、试样液的少量化、装置的小型化、短时间测定、多项目同时测定等的更高精度且运用的自由度高的分析装置。
为实现运用的自由度高的分析装置，一个理想形态为例如满足从通过指尖采血等采集的少量标本中能短时间且高精度地测定多种成分的浓度的条件。但是，通过指尖采血等无需压力便可采集到的标本量最多也就十几微升左右，将如此少量的标本直接进行分析时，从技术上很难满足上述条件，特别是高精度地进行多种成分的分析。
作为对上述技术问题的一个解决方法，有通过使分析系统灵敏度提高，并用稀释液稀释少量标本，使其容量增加后分析特定成分的方法。此外，上述方法不仅能被用作微量标本的解决方法，即使是在任意物质的浓度较高的情况下或因分析装置的方便等原因，也经常利用稀释液
近年来，作为检查各种疾病的发展程度(日文：進行度合い)所需的项目之一，可列举血液中的糖化血红蛋白的浓度。作为血红蛋白衍生物之一的糖化血红蛋白因为可以排除进食对血糖值变化产生的影响来判定平时的血糖水平，因此是为了早期发现生活习惯病而经常测定的项目。糖化血红蛋白被称为血红蛋白A1c，是红细胞中所含的血红蛋白与葡萄糖结合而成的物质，以糖化血红蛋白相对于血红蛋白的存在比例(％)数值化。作为糖化血红蛋白的常规测定方法，可列举HPLC(高效液相色谱)法、免疫法、硼酸亲和层析法等。此外在其中，免疫法为了测定血红蛋白A1c的存在比例，需要分别测定血红蛋白和血红蛋白A1c。
血红蛋白的测定一般采用利用血红蛋白特有的光吸收特性而以415nm附近的波长或540nm附近的波长进行测定的方法。作为以540nm附近的波长进行测定的方法，众所周知的有氰化正铁血红蛋白法和SLS血红蛋白法。
此外，为了用免疫法测定糖化血红蛋白(血红蛋白A1c)，需要以下的处理：首先通过使血液试样溶血而从红细胞中取出血红蛋白，接着为判别血红蛋白是非糖化血红蛋白还是糖化血红蛋白(血红蛋白A1c)，通过改变血红蛋白的立体结构而使血红蛋白的被糖化了的部分从其立体结构中暴露至外部。
上述处理称为血红蛋白的变性，但还可以通过使其与特异性地识别被糖化了的部分的抗体反应，从而以免疫学的方式测定糖化血红蛋白量(血红蛋白A1c)。
另外，作为光学分析生物流体的方法，已知作为糖化血红蛋白的分析用仪器的通过非离心性以及非毛细管性的操作来实施逐次反应试验用的反应盒。
图52A是表示专利文献2(日本专利特开平3-46566号)所记载的在生物流体的分析中使用的血红蛋白比浊的反应盒的图，由在上表面和下表面上具有透射面的容器主体400、供试样进入的毛细管夹具(holder)401以及供稀释液流入的稀释液容器402构成。容器主体400中安设有氧化剂403、抗体粒子404、凝集剂405。
其分析工序如下所述：将采集试样的毛细管夹具401如图52B所示插入容器主体400，从稀释液容器402向容器主体400供给稀释液406。通过如图52B到图52C所示将容器主体400倾转，试样与氧化剂403和稀释液406在反应路407内混合，然后将混合液输送到抗体粒子404、凝集剂405，反应工序后，使容器主体400处于图52C的姿势，从窗408光接入液体混合物409，进行液体混合物409的浑浊度等各种生物化学分析。
此外，作为以光学方式分析生物流体的方法，已知在其他现有技术文献中采用形成有液体流路的分析用仪器来进行分析，例如专利文献3(日本专利特表平5-508709号)。
图53是表示专利文献3所记载的在生物流体的分析中使用的分析用仪器的图，由于形成有流体流路的分析用仪器246能使用旋转装置在利用离心力的同时进行流体的控制，且能进行采样溶液的计量、流体成分的离心分离、分离后的流体成分的输送分配等，因而能进行各种生物化学分析。
更具体而言，旋转装置200具有：试样收容容器248，该试样收容容器248具有试样入口端口250；以及稀释剂腔252，该稀释剂腔252含有稀释液，利用由分析用仪器246的旋转218产生的离心力将试样液和稀释剂两者输送到混合腔205中，通过分析用仪器246的旋转和减速来混合，经过一定时间后，经浓缩的试样液中的细胞成分被收容于在收容混合腔254的半径方向外周形成的细胞保持范围206、即分离腔。此后，包含上述细胞成分的液体经由流动控制通路262被输送到分馏腔260，在此通过分析用仪器246的进一步旋转和减速，包含细胞成分的液体的细胞成分被进一步浓缩，并保持于在分馏腔260的半径方向的外侧形成的细胞保持范围211。另一方面，没有细胞的液体向分配通路264内以及分析腔268的光学比色池(cuvette)内输送，在此进行特定的分析。而且，当试样液为血液、细胞成分为血球成分时，利用混合腔254和分馏腔260能有效地将分离并去除了血球成分的血浆成分提取分配。
如上所述，作为用于测定在液态试验试样中存在的分析对象物的量的分析方法，已知有包含与分析试剂的分析反应并采用分光测定法进行分析的方法，使用上述分析方法的分析反应容器或装置等专用器具对实施需要使用比色池或需要进行如液态试验试样与分析试剂的混合以及加温放置等多步烦杂的操作阶段的免疫测定法特别有用，此外，不需要将这些专用器具运送至检查场所，能当场进行迅速测定。
在专利文献4(日本专利特开2004-150804号公报)中如图54所示，构成为将注入分析用仪器的受液部600的试样液S经由上述分析用仪器的流路601利用离心力、毛细管现象输送至上述分析用仪器的测定点601B，在测定点601B中，使安设于测定点601B的试剂部602与上述试样液S反应，并光接入测定点601B的混合液，读取上述混合液的显色反应。
分析装置的上述光接入是指用装载于分析装置的光源对试剂溶于试样液S后发生显色反应的测定点601B内进行照射，由受光部检测其反射光或透射光，从而根据上述照射光量与检出光量间的比的对数、即吸光度：ABS为
ABS＝log10(I/O)
其中：I为照射光量(入射光量)、O为检出光量(出射光量)，
和预先储存在装置内的吸光度与浓度间的关系数据、即校正曲线来换算出试样液中的特定成分的浓度。
上述分析用仪器包括：底座基板，该底座基板的上表面形成有形成流路601和测定点601B等的各种凹部；盖基板，该盖基板通过粘接层粘接于上述底座基板的上述上表面，测定点601B上的试剂602的承载是在将盖基板粘接于底座基板的上表面之前，在测定点601B上滴加必要量的液体状试剂，自然干燥或冷冻干燥之后，通过用粘接层粘接上述底座基板和上述盖基板来完成分析用仪器。
发明的公开
发明所要解决的技术问题
但是，在上述现有结构中，如图51B所示的放大图，现状为当溢流流路72的开口面积为w3、计量流路73的开口面积为w4时，通过设定为w3＞w4，藉此欲使血浆成分优先输送到开口面积较大的溢流流路72中而将血球成分输送到计量流路73中以采集规定量的血球成分，但计量流路73的方向上也会因壁面的表面张力的影响而流入少量血浆，无法完全抑制血浆的混入，而成为稀释倍率偏差的主要原因。
本发明解决上述现有的技术问题，其目的在于提供一种能准确取出规定量的试样中的固体成分(血球)后向分析工序中输送的分析用仪器和使用该分析用仪器的分析装置及分析方法。
此外，专利文献1中在测定点76及溢流腔78的内周位置形成有与大气连通的空气孔81、82。在分析中，利用伴随分析用仪器501的上述旋转而产生的离心力朝测定点76及溢流腔78的外周位置压入试样液并保持，因而向外部泄漏的危险性较小，但在将分析结束后的分析用仪器501废弃的过程中，试样液从空气孔81、82泄漏，作业者与该试样液接触而引发感染事故的危险性高。
本发明的目的在于提供一种能降低保持于分析用仪器内的试样液的处理中的泄漏的危险性的分析用仪器和使用该分析用仪器的分析装置及分析方法。
此外，专利文献2中存在需要反应液量较多而仪器不容易小型化的技术问题。此外，由于以非离心方式进行，因而没有定量机构，会产生在稀释液的保存期间内等时候因稀释液向保存容器外的自然蒸发等而使上述稀释液减少的现象。此时，存在反应液量改变，测定精度降低的技术问题。
此外，专利文献3中虽然具有利用离心力的定量以及测定技术，但在利用乳胶试剂的凝集反应等反应中，存在测定时产生的凝集物因离心力产生沉降而无法进行准确的测定的技术问题。
本发明的目的在于提供一种能简单且迅速地自动测定血红蛋白以及血红蛋白A1c的成分分析的分析仪器用分析方法。
此外，在图52B、图52C中，现状为虽然欲通过上述旋转或摆动采用重力使试样与稀释液的混合液移动来与试剂混合，但由于分析用仪器中的液量为微量(数十μL左右)，因而通过在分析用仪器内壁的表面与上述混合液之间产生的表面张力的作用，混合液被分析用仪器的内壁吸住，成为不易于流动的状态，搅拌不充分。
本发明解决上述现有的技术问题，其目的在于提供一种能将微量的液体与试样充分搅拌混合的分析用仪器及搅拌装置。
图54中，包含于试样液S的特定成分的浓度可用如上所述的方法换算，这是依据朗伯·比尔(Lambert·Beer)定律求得的浓度。
ABS＝ε·c·L
其中：ABS为吸光度、ε为摩尔吸光系数、c为测定对象物的浓度、L为测定对象物的光路长。从上述公式可知，即使测定相同浓度的测定对象物，因分析用仪器的测定点601B的光路长的偏差，吸光度包括与上述偏差成比例的误差，其结果是：从校正曲线换算的浓度也包括误差。
但是，光路长偏差由部件的误差及在贴合工序时产生的贴合误差等产生，仅在制造上下功夫是无法完全避免的。
因此，为提高分析精度，需要在制造时实测光路长，将实测值作为分析用仪器信息制成条形码(bar code)等预先写入分析用仪器，并在分析时进行修正。
但是，在贴合分析用仪器后，即使欲采用利用激光的非接触式位置计测器来测定光路长，由于激光被载于测定点601B的试剂602阻挡，因而无法测定测定点的光路长。
此外，还存在在试剂承载前测定光路长时，由于连贴合误差都未考虑，因而无法准确测定光路长的技术问题。
本发明解决现有的技术问题，其目的在于提供一种在制造阶段中，即使在测定点承载有试剂也能准确测定光路长的分析用仪器。
解决技术问题所采用的技术方案
本发明的分析用仪器具有利用离心力将试样液朝测定点输送的微通道结构，被用于读取上述测定点中的反应物，其特征在于，包括：分离腔，该分离腔采用上述离心力将上述试样液分离成溶液成分和固体成分；第一保持部，该第一保持部保持上述分离腔中分离好的上述固体成分中被输送至该第一保持部的那部分；以及溢流流路，该溢流流路设于上述第一保持部与分离腔之间，并与输送上述分离腔的试样液的连结流路连结，上述溢流流路的厚度方向的截面尺寸比上述连结流路的厚度方向的截面尺寸小。
此外，还具有如下特征：在上述溢流流路与上述连结流路的分叉部处的上述溢流流路的与上述溢流流路处的流动方向交叉的方向的宽度比上述连结流路的与上述连结流路处的流动方向交叉的方向的宽度宽。
此外，还具有如下特征：上述溢流流路的厚度方向的截面尺寸为上述连结流路的厚度方向的截面尺寸的一半以下。
本发明的分析装置安设有如下分析用仪器，该分析用仪器包括：分离腔，该分离腔采用上述离心力将试样液分离成溶液成分和固体成分；第一保持部，该第一保持部保持上述分离腔中分离好的上述固体成分中被输送至该第一保持部的那部分；以及溢流流路，该溢流流路设于上述第一保持部与分离腔之间，并与输送上述分离腔的试样液的连结流路连结，上述溢流流路的厚度方向的截面尺寸比上述连结流路的厚度方向的截面尺寸小，其特征在于，包括：旋转驱动元件，该旋转驱动元件使上述分析用仪器绕轴心旋转；以及分析元件，该分析元件接入由上述旋转驱动元件输送来的上述分析用仪器内的反应物后进行分析，上述分析装置构成为能利用上述旋转驱动元件的旋转与停止将试样液分离成溶液成分和固体成分后采集固体成分的一部分。
本发明的分析方法的特征在于，具有：将分析用仪器安设于具有轴心的转子，使上述转子旋转，将滴注于上述分析用仪器的试样液输送到上述分离腔进行离心分离的步骤，其中该分析用仪器包括分离腔、第一保持部以及溢流流路，上述分离腔采用上述离心力将试样液分离成溶液成分和固体成分，上述第一保持部保持上述分离腔中分离好的上述固体成分中被输送至该第一保持部的那部分，上述溢流流路设于上述第一保持部与分离腔之间，并与输送上述分离腔的试样液的连结流路连结，上述溢流流路的厚度方向的截面尺寸比上述连结流路的厚度方向的截面尺寸小；使上述转子停止，从上述分析用仪器的分离腔中通过溢流流路去除连结通路内的溶液成分，并将固体成分输送到第一保持部的步骤；使上述转子旋转，混合第一保持部内的固体成分和稀释溶液的步骤；以及使上述转子旋转，在读取位置上夹设有上述测定点的时间内接入上述测定点的反应物的步骤。
本发明的分析用仪器具有利用离心力将试样液朝测定点输送的微通道结构，被用于读取上述测定点中的反应物，其特征在于，包括：分离腔，该分离腔采用上述离心力将上述试样液分离成溶液成分和固体成分；第一保持部，该第一保持部保持上述分离腔中分离好的上述固体成分中被输送至该第一保持部的那部分；溢流流路，该溢流流路设于上述第一保持部与上述分离腔之间，并与输送上述分离腔的试样液的连结流路连结；以及毛细管腔，该毛细管腔形成于上述分离腔内部，用于将上述分离腔内的分离好的溶液成分暂时保持。
此外，还具有如下特征，包括：连结流路，该连结流路与上述连结流路的最外周位置连通，并具有在比保持于上述分离腔的试样液的液面更靠内周位置处弯曲的虹吸管结构；以及试样溶液溢流腔，该试样溶液溢流腔位于比上述连结流路的最外周位置更靠外周，经由上述连结流路与上述分离腔连通。
此外，还具有如下特征：上述毛细管腔形成于上述分离腔内的任一侧的侧面。
此外，还具有如下特征：上述毛细管腔的一端形成到比上述试样液的液面更靠外周的位置为止，以使其浸入保持于上述分离腔内的试样液。
本发明的分析装置安设有如下分析用仪器，该分析用仪器包括：分离腔，该分离腔采用上述离心力将试样液分离成溶液成分和固体成分；第一保持部，该第一保持部保持上述分离腔中分离好的上述固体成分中被输送至该第一保持部的那部分；溢流流路，该溢流流路设于上述第一保持部与上述分离腔之间，并与输送上述分离腔的试样液的连结流路连结；以及毛细管腔，该毛细管腔形成于上述分离腔的内部，用于将上述分离腔内的分离好的溶液成分暂时保持，其特征在于，包括：旋转驱动元件，该旋转驱动元件使上述分析用仪器绕轴心旋转；以及分析元件，该分析元件接入基于由上述旋转驱动元件输送来的溶液的上述分析用仪器内的反应物后进行分析，上述分析装置构成为能利用上述旋转驱动元件的旋转与停止将试样液分离成溶液成分和固体成分后采集固体成分的一部分。
本发明的分析方法的特征在于，具有：将分析用仪器安设于具有轴心的转子，使上述转子旋转，将滴注于上述分析用仪器的试样液输送到上述分离腔进行离心分离后，使上述转子停止，将离心分离好的试样液的溶液成分在形成于上述分离腔内部的毛细管腔中保持，并且将从上述分离腔向连结通路流动的上述试样液的溶液成分和固体成分中的溶液成分通过与连结通路连通的溢流流路去除，将固体成分输送到第一保持部的步骤，其中该分析用仪器包括分离腔、第一保持部、溢流流路以及毛细管腔，上述分离腔采用上述离心力将试样液分离成溶液成分和固体成分，上述第一保持部保持上述分离腔中分离好的上述固体成分中被输送至该第一保持部的那部分，上述溢流流路设于上述第一保持部与上述分离腔之间，并与输送上述分离腔的试样液的连结流路连结，上述毛细管腔形成于上述分离腔的内部，用于将上述分离腔内的分离好的溶液成分暂时保持；使上述转子旋转，混合第一保持部内的固体成分和稀释溶液的步骤；以及使上述转子旋转，在读取位置上夹设有上述测定点的时间内接入上述测定点的反应物的步骤。
本发明的分析方法采用了具有利用离心力将试样液朝测定点输送的微通道结构，被用于接入读取上述测定点中的反应液的分析用仪器，其特征在于，使用于敏化与上述试样液中的特定成分发生特异性反应的抗体的乳胶试剂和上述试样液发生免疫反应，并用凝集试剂对其进行凝集处理来制成上述反应液，在上述分析用仪器的旋转过程中接入上述反应液进行测定。
此外，还具有如下特征：上述乳胶试剂的粒径平均值在0.3μm以下。
此外，还具有如下特征：被上述乳胶试剂敏化的抗体与凝集试剂内的抗原间的混合比为抗原过量。
此外，还具有如下特征：上述乳胶试剂与上述凝集试剂发生反应后3分钟以内的凝集物粒径的平均值在700nm以下。
此外，还具有如下特征：上述抗体是由独立行政法人产业技术综合研究所(National Institute of Advanced Industrial Science and Technology)专利生物保藏中心(International Patent Organism Depositary)保藏编号FERM BP-10795号生产的单克隆(monoclonal)抗体。
此外，还具有如下特征：上述乳胶试剂与上述凝集试剂发生反应后3分钟以内的凝集物粒径的平均值在700nm以下，测定过程中上述凝集物所受到的离心力在200G以下。
此外，还具有如下特征：上述免疫反应使乳胶试剂与将上述试样液和在分析用仪器内计量好的稀释液混合而成的混合溶液发生反应。
此外，还具有如下特征：上述免疫反应使乳胶试剂与将上述试样液和在分析用仪器内计量好的稀释液混合而成的混合溶液发生反应，上述试样液为血液，将上述血液中的血球成分利用离心力浓缩后，采集一定量的包含浓缩血球成分的血液，使其与上述稀释液混合。
此外，还具有如下特征：上述免疫反应使乳胶试剂与将上述试样液和在分析用仪器内计量好的稀释液混合而成的混合溶液发生反应，进一步计量上述混合溶液后使其与上述乳胶试剂发生反应。
此外，还具有如下特征：用变性试剂使上述试样液变性以使得上述试样液中的特定成分能与上述乳胶试剂发生免疫反应。
本发明的分析用仪器具有供试样液流入的操作室，利用摆动动作中的加速度来搅拌上述操作室内的上述试样液，其特征在于，上述操作室的内周壁的形状由从上述摆动动作中的内周侧开始朝最外周位置前端缩窄的倾斜壁面形成。
此外，还具有如下特征：上述操作室的内周壁的上述最外周位置的形状为圆弧形状。
此外，还具有如下特征：对上述操作室内的内周面实施斥水处理。
此外，还具有如下特征：在上述操作室内设置包含表面活性剂的试剂。
本发明的分析装置安设有如下分析用仪器，该分析用仪器的供试样液流入的操作室的内周壁的形状由从摆动动作中的内周侧开始朝最外周位置前端缩窄的倾斜壁面形成，其特征在于，具有：转子，该转子具有转轴芯，并保持上述分析用仪器；旋转驱动元件，该旋转驱动元件使上述转子旋转以使得离心力作用于上述分析用仪器；以及分析元件，该分析元件接入上述分析用仪器的上述操作室内的液体来进行测定。
此外，还具有如下特征：上述旋转驱动元件产生比作用在保持于上述分析用仪器的上述试样液上的表面张力更大的离心力。
本发明的分析用仪器被用于光接入读取被输送至测定点的试样液与安设于上述测定点的试剂的混合液，其特征在于，在一个上述测定点中设有：试样承载区域，该试样承载区域承载上述试剂；以及分析区域，该分析区域与上述试剂承载区域相邻，并流入有上述混合液。
此外，还具有如下特征：在一个上述测定点的底面和上表面中的至少一个面上形成凹凸，上述凹凸的一侧作为试剂承载区域；上述凹凸的另一侧作为分析区域。
此外，还具有如下特征：在一个上述测定点的底面和上表面中的至少一个面上形成同一水平的上述试剂承载区域和上述分析区域，在上述试剂承载区域和上述分析区域的分界处形成凸部或凹部。
此外，还具有如下特征：对上述分析区域实施疏水处理。
此外，还具有如下特征：在一个上述测定点中设有承载不同种类的上述试剂的多个试剂承载区域。
本发明的分析装置的特征在于，具有：转子，该转子保持分析用仪器并具有转轴芯，其中，该分析用仪器在一个测定点中设有试剂承载区域以及分析区域，该试剂承载区域承载试剂，该分析区域与上述试剂承载区域相邻并流入有上述混合液；旋转驱动元件，该旋转驱动元件使上述转子旋转以使得离心力作用于上述分析用仪器；以及分析元件，该分析元件光接入上述分析用仪器的上述操作室内的液体来进行测定。
本发明的分析用仪器具有利用离心力将试样液朝测定点输送的微通道结构，被用于接入读取上述测定点中的试样，其特征在于，在保持试样液的测定点或保持剩余部分的溢流腔中，在比被保持的试样液的液面更靠上述离心力产生时的旋转的内周位置处设置流路的槛部来将厚度方向的截面尺寸限制为毛细管力起作用的大小。
本发明的分析用仪器具有利用离心力将试样液朝测定点输送的微通道结构，被用于接入读取上述测定点中的试样，其特征在于，在保持试样液的测定点或保持剩余部分的溢流腔中，上述离心力产生时的旋转的外周部的厚度方向的截面尺寸比内周部的厚度方向的截面尺寸小，形成为毛细管力起作用的大小。
此外，还具有如下特征：在比上述槛部更靠内周侧的毛细管力不起作用的区域设有与大气侧连通的空气孔。
此外，还具有如下特征：在比上述毛细管区域更靠内周侧的毛细管力不起作用的区域设有与大气侧连通的空气孔。
本发明的分析装置安设有如下分析用仪器，该分析用仪器具有利用离心力将试样液朝测定点输送的微通道结构，在上述测定点或保持剩余部分的溢流腔中，在比被保持的试样液的液面更靠上述离心力产生时的旋转的内周位置处设置流路的槛部来将厚度方向的截面尺寸限制为毛细管力起作用的大小，其特征在于，包括：旋转驱动元件，该旋转驱动元件使上述分析用仪器绕轴心旋转；分析元件，该分析元件接入基于被上述旋转驱动元件输送来的溶液的上述分析用仪器内的试样并进行分析，所述分析装置构成为能通过上述旋转驱动元件的旋转将试样液朝上述测定点以及上述溢流腔输送。
本发明的分析方法的特征在于，具有：使分析用仪器旋转，将滴注于上述分析用仪器的试样液的至少一部分朝测定点输送，将此外的试样液朝溢流腔输送的步骤，其中，上述分析用仪器具有利用离心力将试样液朝测定点输送的微通道结构，在上述测定点或保持剩余部分的溢流腔中，在比被保持的试样液的液面更靠上述离心力产生时的旋转的内周位置处设置流路的槛部来将厚度方向的截面尺寸限制为毛细管力起作用的大小；将上述输送来的试样液与试剂混合的步骤；使上述分析用仪器旋转，在读取位置上夹设有上述测定点的时间内接入上述测定点的试样的步骤。
发明效果
根据上述结构，能准确地将规定量的固体成分从分离腔朝计量流路输送，能使分析用仪器的测定精度提高。
此外，根据上述结构，能将微量的试样液与试剂混合搅拌，继而能使分析用仪器小型化。
此外，根据上述结构，能简单且迅速地自动测定血红蛋白以及血红蛋白A1c的成分分析。
此外，根据上述结构，由于在一个上述测定点中设置试剂承载区域，并且在与试剂承载区域不同的上述一个上述测定点中设置流入有混合液的分析区域，因此在将试样液送入测定点前能测定上述分析区域来测定光路长。此外，能将试样液被送入测定点后与上述试剂承载区域的试剂发生反应后的混合液接收到上述分析区域进行分析。
此外，根据上述结构，利用毛细管力将保持于测定点及溢流腔内的试样液捕集，能抑制试样液从空气孔流出，能降低作业者引发感染事故的危险性。
附图说明
图1是本发明实施方式中将分析用仪器安设于分析装置后的主要部分立体图。
图2是上述实施方式的分析用仪器的分解立体图。
图3是上述实施方式的分析装置的外观图。
图4是上述实施方式的分析装置的结构图。
图5是上述实施方式的分析装置的剖视图。
图6A是表示上述实施方式中的分析用仪器的旋转停止位置的图。
图6B是表示上述实施方式中的分析用仪器的旋转停止位置的图。
图6C是表示上述实施方式中的分析用仪器的旋转停止位置的图。
图7A是上述实施方式中的分析用仪器的稀释单元开启部的俯视图。
图7B是上述实施方式中的分析用仪器的稀释单元开启部的剖视图。
图8A是上述实施方式的分析用仪器的注入口周边的放大立体图。
图8B是上述实施方式中的分析用仪器的注入口周边的主视图。
图9是表示上述实施方式中的分析用仪器的微通道结构的俯视图。
图10是表示上述实施方式中的分析用仪器的截面位置的俯视图。
图11A是上述实施方式中的分析用仪器的各部分的剖视图。
图11B是上述实施方式中的分析用仪器的各部分的剖视图。
图11C是上述实施方式中的分析用仪器的各部分的剖视图。
图11D是上述实施方式中的分析用仪器的各部分的剖视图。
图11E是上述实施方式中的分析用仪器的各部分的剖视图。
图12是表示上述实施方式中的分析用仪器的亲水处理位置的俯视图。
图13是上述实施方式中的分析用仪器的结构图。
图14A是上述实施方式中的分析用仪器的注入过程的说明图。
图14B是上述实施方式中的分析用仪器的分离/计量过程的说明图。
图15A是上述实施方式中的具有毛细管腔19的分离腔18及试样溶液溢流腔22与连结流路21的分叉部的作用说明图。
图15B是上述实施方式中的具有毛细管腔19的分离腔18及试样溶液溢流腔22与连结流路21的分叉部的作用说明图。
图15C是上述实施方式中的具有毛细管腔19的分离腔18及试样溶液溢流腔22与连结流路21的分叉部的作用说明图。
图15D是上述实施方式中的具有毛细管腔19的分离腔18及试样溶液溢流腔22与连结流路21的分叉部的作用说明图。
图16A是不具有毛细管腔19的比较例的分离腔18的作用说明图。
图16B是不具有毛细管腔19的比较例的分离腔18的作用说明图。
图17A是上述实施方式中的分析用仪器的计量过程的说明图。
图17B是上述实施方式中的分析用仪器的混合过程的说明图。
图18A是上述实施方式中的分析用仪器的混合过程的说明图。
图18B是上述实施方式中的分析用仪器的混合过程的说明图。
图19A是上述实施方式中的分析用仪器的稀释溶液输送过程的说明图。
图19B是上述实施方式中的分析用仪器的计量过程的说明图。
图20A是上述实施方式中的分析用仪器的输送过程的说明图。
图20B是上述实施方式中的分析用仪器的试剂反应/测定过程的说明图。
图21A是上述实施方式中的分析用仪器的输送过程的说明图。
图21B是上述实施方式中的分析用仪器的试剂反应/测定过程的说明图。
图22A是上述实施方式中的分析用仪器的输送过程的说明图。
图22B是上述实施方式中的分析用仪器的试剂反应/测定过程的说明图。
图23A是上述实施方式中的分析用仪器的试样溶液溢流腔22与连结流路21的分叉部的放大图。
图23B是上述实施方式中的分析用仪器的试样溶液溢流腔22与连结流路21的分叉部的主要部分的剖视图。
图24是上述实施方式中的分析用仪器的详细结构图。
图25是实施例2中的血红蛋白浓度与吸光度之间的关系图。
图26是实施例3中的HbA1c浓度与吸光度变化量之间的关系图。
图27是实施例5中在是否有稀释定量的不同情况下混合溶液中的Hb值与糖化血红蛋白值之间的关系图。
图28是实施例7中的乳胶粒子在离心前和离心后的浊度变化的关系图。
图29是实施例8中在使敏化了抗体的乳胶粒子发生凝集反应后的平均粒径的经时平均粒径的变化图。
图30A是本发明实施方式2中的分析用仪器的分解立体图。
图30B是上述实施方式中的分析用仪器的外观图。
图31是上述实施方式的搅拌装置的结构图。
图32是上述实施方式中的操作室的立体图。
图33是表示上述实施方式中在摆动动作时液体试剂所受到的力的图。
图34A是本发明实施方式3中的分析用仪器的分解立体图。
图34B是上述实施方式中的分析用仪器的组装立体图。
图35是上述实施方式中的底座基板的俯视图。
图36是图35的沿B-BB线的主要部分的放大剖视图。
图37A是上述实施方式中的试剂涂布工序的立体图。
图37B是上述实施方式中的试剂涂布工序的C-CC剖视图。
图38A是说明上述实施方式中的试剂和试样液的混合液与光路长之间的关系的剖视图。
图38B是说明上述实施方式中的试剂和试样液的混合液与光路长之间的关系的剖视图。
图39是用安设有上述实施方式中的分析用仪器的分析装置进行分析时的剖视图。
图40A是本发明实施方式4中的分析用仪器的测定点的在粘贴盖基板前的俯视图。
图40B是上述实施方式的分析用仪器的测定点的在粘贴盖基板前的沿D-DD的试剂涂布前的剖视图。
图40C是上述实施方式中的分析用仪器的测定点的在粘贴盖基板后的剖视图。
图41A是本发明实施方式5中的分析用仪器的测定点的在粘贴盖基板前的俯视图。
图41B是上述实施方式的分析用仪器的测定点的在粘贴盖基板前的沿E-EE的试剂涂布前的剖视图。
图41C是上述实施方式中的分析用仪器的测定点的在粘贴盖基板后的剖视图。
图42A是本发明实施方式6中的盖基板的俯视图。
图42B是上述实施方式中的盖基板的沿F-FF的剖视图。
图43A是本发明实施方式7中的盖基板的俯视图。
图43B是上述实施方式中的盖基板的沿G-GG的剖视图。
图44是本发明实施方式8中的分析用仪器的剖视图。
图45是本发明实施方式9中的分析用仪器的测定点的剖视图。
图46A是本发明实施方式10中的分析用仪器的测定点的底座基板侧的立体图。
图46B是上述实施方式中的安设于分析装置后的分析用仪器的测定点的剖视图。
图47A是根据上述实施方式的分析装置进行分析用仪器的姿势控制工序的说明图。
图47B是根据上述实施方式的分析装置进行分析用仪器的姿势控制工序的说明图。
图47C是根据上述实施方式的分析装置进行分析用仪器的姿势控制工序的说明图。
图47D是根据上述实施方式的分析装置进行分析用仪器的姿势控制工序的说明图。
图47E是根据上述实施方式的分析装置进行分析用仪器的姿势控制工序的说明图。
图48A是图9中的主要部分放大图。
图48B是图48A中的G-G剖视图。
图49是溢流腔25、26的其他实施例的剖视图。
图50是测定点29的其他实施例的剖视图。
图51A是专利文献1中的分析用仪器的主要部分的俯视图。
图51B是专利文献1中的分析用仪器的主要部分的放大图。
图52A是专利文献2的说明图。
图52B是专利文献2的说明图。
图52C是专利文献2的说明图。
图53是表示专利文献3中的分析用仪器的俯视图。
图54是专利文献4中的分析用仪器的俯视图。
图55是专利文献1的分析用仪器的主要部分的俯视图。
具体实施方式
(实施方式1)
以下根据图1～图23A、图23B对本发明的分析用仪器和使用该分析用仪器的分析装置及分析方法的实施方式进行说明。
图1表示将本发明实施方式的分析用仪器1安设在分析装置的转子103上的状态，图2表示使分析用仪器1的与上述转子103接触的面朝向上侧地分解后的状态。
分析用仪器1采用以下五个部件组合而成：保护罩2，该保护罩2用于防止试样液飞散；底座基板3，该底座基板3形成表面具有细微的凹凸形状的微通道结构；盖基板4，该盖基板4覆盖底座基板3的表面；稀释液收容腔5，该稀释液收容腔5保持稀释液；开启按钮6，该开启按钮6排出设于形成于底座基板3上表面的多个凹部中的一个凹部50的稀释液收容腔5内的稀释液。
底座基板3和盖基板4以将稀释液收容腔5等安设于内部的状态接合，在上述接合状态的部件上安装有保护罩2。此外，开启按钮6以形成于盖基板4的开启孔7的位置为中心进行接合。
用盖基板4覆盖在底座基板3的上表面形成的多个凹部的开口，藉此形成后述多个收容区域(与后述的测定点相同)和连接这些收容区域之间的流路等(参照图2)。收容区域中所需要的有预先在收容区域内承载有各种分析所需要的试剂。
上述分析用仪器1能从注入口11采集试样液，例如血液等溶液，盖上保护罩2并安设于分析装置的上述转子103，便能进行试样液的成分分析。符号102表示转子103旋转中的轴心。
分析用仪器1构成为对从注入口11取入内部的试样液施加以比注入口11更靠近内周的上述轴心102为中心使分析用仪器1旋转而产生的离心力和设在分析用仪器1内的毛细管流路的毛细管力，在分析用仪器1内部输送溶液，保护罩2是为防止附着在注入口11附近的试样液在分析中因离心力向外部飞散而安装的。
作为构成本发明的分析用仪器1的部件的材料，较为理想的是采用材料成本低且量产性好的树脂材料。上述分析装置通过测定透过分析用仪器1的光的光学测定方法来进行试样液的分析，因此，作为底座基板3和盖基板4的材料，较为理想的是采用PC、PMMA、AS、MS等透明性较高的树脂。
此外，作为稀释液收容腔5的材料，由于需要将稀释液长时间封入稀释液收容腔5的内部，因而较为理想的是采用PP、PE等水分透过率较低的结晶性树脂。对于开启按钮6来说，由于使其在稀释液收容腔5开启时变形来使用，因而较为理想的是采用PP等弹性模量较大的结晶性树脂。作为保护罩2的材料，只要是成形性较好的材料就没有特别的问题，较为理想的是采用PP、PE等低价的树脂。
底座基板3与盖基板4的接合较为理想的是采用不会对承载于上述收容区域内的试剂的反应活性带来影响的方法，较为理想的是采用在接合时不容易出现反应性气体和溶剂的超声波熔敷和激光熔敷等。
此外，对利用底座基板3与盖基板4接合所形成的两基板3、4之间的微小缝隙中的毛细管力来输送溶液的部分进行用于提高毛细管力的亲水处理。具体而言，使用亲水性聚合物和表面活性剂等来进行亲水处理。在此，亲水性是指与水的接触角不足90°，更为理想的是接触角不足40°。
图3～图6A、图6B、图6C表示安设有分析用仪器1的分析装置。
图3中，分析用仪器1以底座基板3和盖基板4中的盖基板4侧朝下的形态安装在以分析装置主体100的上述轴心102为中心旋转的转子103上，在关闭盖101的状态下进行分析。
如图4和图5所示，上述分析装置主体100由如下结构构成：旋转驱动元件107，该旋转驱动元件107用于使转子103旋转；光学测定元件109，该光学测定元件109以光学方式测定分析用仪器1内的溶液；控制元件108，该控制元件108控制转子103的旋转速度和旋转方向以及光学测定元件的测定时间等；运算部110，该运算部110对光学测定元件109得到的信号进行处理并运算测定结果；显示部111，该显示部111显示运算部110得到的结果。
旋转驱动元件107构成为通过转子103使分析用仪器1不仅能绕轴心102向任意方向以规定的旋转速度旋转，还能在规定的停止位置处以轴心102为中心按规定的振幅范围、周期左右往复运动，使分析用仪器1摆动。在此，作为旋转驱动元件107，使用电动机104，使转子103绕轴心102旋转。轴心102以上述轴心102上的规定位置为中心并以倾斜角度θ°倾斜地安装成能自由旋转。
另外，在此采用了分析用仪器1的旋转动作和摆动动作由一个旋转驱动元件107进行的结构，但为了使旋转驱动元件107的负荷减轻，也可以另外设置用于摆动动作的驱动元件。具体而言，通过将上述电动机104以外的震动电动机等加震元件直接地或间接地与安设在转子103上的分析用仪器1接触，使分析用仪器1摆动并对分析用仪器1内的溶液施加惯性力。
光学测定元件109包括：光源105，该光源105向分析用仪器1的测定部照射光；光电检测器(photo detector)106，该光电检测器106检测出从光源105照射出的光中透过分析用仪器1的透射光的光量。转子103为透光性较差的材料或无透光性的材料时，在转子103的分析用仪器1的安装位置穿设有孔51、52。
在此，光源105使用能切换出射光的波长的光源，光电检测器106使用能检测出光源105的出射光的任一波长的光的检测器。
另外，光源105和光电检测器106也可根据测定需要的波长的种类设置多对。
此外，分析装置主体100中设有将分析用仪器1内的稀释液收容腔5自动开启的开启元件，具体而言是设有能在转子103处上下运动以能对安设于转子103的分析用仪器1的开启按钮6进行操作的臂构件，还可以设有将开启按钮6通过上述臂构件上顶的机构。
转子103被安装于如图5所示的倾斜的轴心102处，相对水平线以倾斜角度θ°倾斜，根据分析用仪器1的旋转停止位置能控制分析用仪器1内的溶液所受到的重力的方向。
具体而言，在图6A所示位置(正上方用0°(360°)表示时的180°附近的位置)处使分析用仪器1停止时，由于分析用仪器1的下侧从正面看朝向下侧，因此分析用仪器1内的溶液朝外周方向(下侧)受到重力。
此外，在图6B所示的60°附近的位置处使分析用仪器1停止时，由于分析用仪器1的左上侧54从正面看朝向下侧，因此分析用仪器1内的溶液朝左上方受到重力。相同地，在图6C所示的300°附近的位置处，由于分析用仪器1的右上侧55从正面看朝向下侧，因此分析用仪器1内的溶液朝右上方受到重力。
如上所述，使轴心102倾斜，在任意位置处使分析用仪器1停止，便能作为用于将分析用仪器1内的溶液向规定方向输送的驱动力中的一种来利用。
分析用仪器1内的溶液所受到的重力的大小可通过调整轴心102的倾斜角度θ来设定，较为理想的是根据输送的液体量和附着在分析用仪器1内的壁面上的力的关系来设定。
较为理想的是，倾斜角度θ处在10°～45°的范围内，若倾斜角度θ小于10°，则溶液受到的重力过小而可能无法得到输送所需的驱动力，若倾斜角度θ大于40°，则对轴心102的载荷增大，利用离心力来输送的溶液可能因自重随意移动而无法控制。
本实施方式的分析装置主体100中，倾斜角度θ固定为10°～45°的范围内的任意角度，作为旋转驱动元件107的电动机104、光源105、光电检测器106也与倾斜的轴心102平行地安装，但倾斜角度θ可调整为任意角度，电动机104、光源105、光电检测器106也能跟随地改变角度，藉此能根据分析用仪器1的规格和分析用仪器1内的输送流程设定最适合的倾斜角度。在此，在能将倾斜角度θ调整为任意角度的结构时，较为理想的是，倾斜角度θ的范围为0°～45°，当不想受到重力影响时，能将倾斜角度设为0°，即，使转子103水平地进行旋转。
图7A、图7B～图13表示分析用仪器1的详细结构。
图7A、图7B表示分析用仪器1的稀释单元开启部。
图7A是表示开启按钮6的安装位置的俯视图，图7B表示图7A的A-A剖视图。
如图7B所示，稀释液收容腔5的开启及排出中，将与盖基板4接合的开启按钮6的中心部从下方上顶，销子8便能刺破被贴于稀释液收容腔5表面的铝密封10，开启稀释液收容腔5。而且，若在稀释液收容腔5开启的状态下使分析用仪器1旋转，则稀释液收容腔5内的稀释液会经由开启孔7与排出孔9之间形成的空间(底座基板3与盖基板4之间形成的排出槽，以及盖基板4与开启按钮6之间形成的空间)被排出到作为第二保持部的稀释液定量腔14中。
图8A是分析用仪器1的注入口周边的放大立体图，图8B是其主视图。图9表示图2所示底座基板3的与上述盖基板4接合的接合面的俯视图。
分析用仪器1通过使试样液附着在注入口11，便能利用形成于内部的试样收容腔17的毛细管力来吸引试样液，因此能从指尖等直接采集血液。在此，由于注入口11为在分析用仪器1主体一侧的表面向轴心102方向突出的形态，因此具有防止注入口11以外的地方因与手指等接触而附着有血液，并在分析时防止附着的血液向外部飞散的效果。
此外，在试样收容腔17的侧面设有厚度方向的截面尺寸比试样收容腔17的尺寸大且与大气连通的腔体12、13。通过设置腔体12、13，使得在试样收容腔17内流动的试样液不是以侧面部先行流动的毛细管流进行填充，而是以中央部先行流动的毛细管流进行填充，因此即使分多次进行填充，试样液也会以被保持于试样收容腔17的试样液的中央部和之后采集的试样液的中央部先接触的形态流动，在将试样收容腔17内的空气向侧面的腔体12、13排出的同时进行填充。因此，即使注入口11附着的试样液的量在采集过程中不足或在采集过程中指尖等离开注入口11，向试样收容腔17内的采集也能在结束之前多次地采集。在此，试样收容腔17的厚度方向的截面尺寸为50～300μm，腔体12、13的厚度方向的截面尺寸为1000～3000μm，但只要试样收容腔17的尺寸是能通过毛细管力采集试样液的尺寸，腔体12、13的尺寸是通过毛细管力无法输送试样液的尺寸，则没有特别限定。
另外，图11A～图11E表示图10所示的AA-AA、B-B、C-C、D-D、E-E的各个位置上的截面的放大图。符号20a、20b1、20b2、20c、20d、20e、20f、20g、20h、20i为空气孔。此外，图12中用阴影表示实施了亲水处理的亲水处理位置56。
接着对本发明实施方式1的分析用仪器的微通道结构以及溶液的输送流程进行详细说明。
图13用框图表示分析用仪器1的结构，在分析用仪器1的内部形成有如下部件：试样液采集部150，该试样液采集部150采集试样液；稀释液保持部151，该稀释液保持部151保持稀释试样液的稀释液；分离部152，该分离部152在保持从试样液采集部150输送来的试样液并将其离心分离为溶液成分和固体成分后采集含有规定量的固体成分的试样液；稀释液计量部153，该稀释液计量部153计量从稀释液保持部151输送来的稀释液；混合部154，该混合部154在将从分离部152输送来的试样液和从稀释液计量部153输送来的稀释液保持并在内部混合后根据分析必需的量计量稀释溶液；测定部155，该测定部155使从混合部154输送来的稀释溶液与分析试剂反应并进行测定。
如图9所示，试样液采集部150由如下部件构成：注入口11，该注入口11采集试样液；试样收容腔17，该试样收容腔17经由注入口11用毛细管力采集并保持规定量的试样液；腔体12、13，该腔体12、13在试样液采集时排出试样收容腔17内的空气。
如图9所示，稀释液保持部151在稀释液收容腔5内保持有稀释液，通过图7B中所说明的开启动作来散开稀释液。
分离部152在试样液采集部150的下游侧如图9所示由如下部件构成：分离腔18，该分离腔18形成为通过腔体12而与试样收容腔17连通，将利用离心力从试样收容腔17输送来的试样液保持，并利用离心力将试样液分离成溶液成分和固体成分；高比重成分定量腔23，该高比重成分定量腔23作为第一保持部，形成在分离腔18与稀释液计量部153之间，将经分离腔18分离后的固体成分的一部分输送并保持；连结流路21，该连结流路21将高比重成分定量腔23与分离腔18连结并输送分离腔18内的试样液；试样溶液溢流腔22，该试样溶液溢流腔22作为溢流流路，形成在分离腔18与稀释液计量部153之间，将在连结流路21内分离好的试样液的溶液成分优先保持，并只将固体成分向高比重成分定量腔23输送；毛细管腔19，该毛细管腔19形成在分离腔18内以抑制分离好的分离腔18内的溶液成分向高比重成分定量腔23输送的情况；连结流路24，该连结流路24形成在以分离腔18为边界的与高比重成分定量腔23相反的一侧，并将分离腔18和连结流路21、试样溶液溢流腔22内的分析中废弃的试样液排出；试样溶液溢流腔25、26，该试样溶液溢流腔25、26保持经由连结流路24输送来的废弃的试样液。
如表示图10所示的E-E位置的截面的放大图的图11E所示，溢流腔25、26是连通的，而且在离心力产生时的旋转的外周部作为毛细管区域的溢流腔26的厚度方向的截面尺寸(g1)比内周部的溢流腔25的厚度方向的截面尺寸(g2)小，形成为毛细管力起作用的大小。
在此，连结流路21、试样溶液溢流腔22、高比重成分定量腔23、连结流路24、毛细管腔19、试样溶液溢流腔26的厚度方向的截面尺寸(g1)为50～300μm，但只要是能通过毛细管力输送试样液的尺寸，则没有特别限定。此外，分离腔18、试样溶液溢流腔25的厚度方向的截面尺寸(g2)为1000～3000μm，但能根据需要的试样液的量进行调整。
如图9所示，稀释液计量部153由如下部件构成：稀释液定量腔14，该稀释液定量腔14形成在稀释液保持部151的下游侧，保持规定量的利用离心力从稀释液收容腔5输送来的稀释液；虹吸管流路15，该虹吸管流路15作为连结流路，形成在稀释液定量腔14与分离部152之间，将经稀释液定量腔14计量后的稀释液向上述混合部154输送；溢流流路16，该溢流流路16形成在以稀释液定量腔14为边界的与连结流路15相反的一侧，在输送至稀释液定量腔14的稀释液超过规定量时使其向稀释液定量腔14外溢流；溢流腔27，该溢流腔27规定被稀释液定量腔14保持的液面高度，并使稀释液经由溢流流路16溢流；稀释液溢流腔29，该稀释液溢流腔29保持溢流出的稀释液并被用于光学测定元件109的参比测定；槛部28，该槛部28用于防止被保持在稀释液溢流腔29内的稀释液逆流并流到其他区域。槛部28的位置形成在比保持于测定点29的试样的液面更靠内周位置。
图48A表示图9中的主要部分放大图。图48B表示槛部28的一部分的G-G剖视图。厚度方向的截面尺寸(g3)限制为毛细管力起作用的大小。
在此，连结流路15、溢流流路16的厚度方向的截面尺寸为50～300μm，槛部28的厚度方向的截面尺寸(g3)也为50～300μm，但只要是能利用毛细管力限制液体的通过的尺寸即可。
此外，稀释液定量腔14、溢流腔27、稀释液溢流腔29的厚度方向的截面尺寸为1000～3000μm，但能根据需要的试样液的量和测定吸光度的条件(光路长、测定波长等)进行调整。
如图9所示，混合部154由如下部件构成：混合腔30，该混合腔30作为第三保持部，在分离部152和稀释液计量部153的下游侧形成为与高比重成分定量腔23和虹吸管流路15连通，将从高比重成分定量腔23输送来的试样液和从稀释液定量腔14输送来的稀释液保持并在内部混合；凸缘31，该凸缘31形成为在混合中防止稀释溶液从设于混合腔30内的空气孔20c流出；保持腔32，该保持腔32作为第四保持部，形成在比被保持于混合腔30的稀释溶液的相对于轴心102方向的液面高度更靠近内侧处，保持混合后从混合腔30输送来的稀释溶液；混合溶液定量腔35，该混合溶液定量腔35形成在保持腔32的下游侧，保持规定量的利用离心力从保持腔32输送来的稀释溶液；毛细管部33，该毛细管部33形成在保持腔32与溢流腔27之间，抑制向保持腔32输送的稀释溶液向溢流腔27流出；连结流路34，连结流路34形成在保持腔32与混合溶液定量腔35之间，抑制向保持腔32输送的稀释溶液向混合溶液定量腔35流出；虹吸管流路37，该虹吸管流路37形成在混合溶液定量腔35与位于混合溶液定量腔35下游侧的测定部155之间，将经混合溶液定量腔35计量后的稀释溶液向测定部155输送；溢流流路36，该溢流流路36形成在混合溶液定量腔35与溢流腔27之间，在输送至混合溶液定量腔35的稀释溶液超过规定量时用于使其向混合溶液定量腔35外溢流。
在此，毛细管部33、连结流路34、溢流流路36、虹吸管流路37的厚度方向的截面尺寸为50～300μm，但只要是能产生毛细管力的尺寸，则没有特别限定。此外，保持腔32、混合液定量腔35的厚度方向的截面尺寸为1000～3000μm，但能根据需要的稀释溶液的量进行调整。
如图9所示，测定部155由如下部件构成：变性反应腔38，该变性反应腔38作为操作腔和测定点，在混合部154的下游侧形成为通过虹吸管流路37与混合溶液定量腔35连通，用于使承载于内部的试剂与从混合溶液定量腔35通过虹吸管流路37输送来的稀释溶液反应并保持，进行第一测定；变性溶液定量腔39，该变性溶液定量腔39作为收容腔，形成在从作为操作腔和测定点的免疫测定腔43处看比被保持于作为操作腔的上述变性反应腔38的第一反应液的相对于轴心102方向的液面高度更靠内侧处，在第一反应液的测定后采集变性反应腔38内的第一反应液；毛细管腔40，该毛细管腔40形成在变性反应腔38与变性溶液定量腔39之间，用于使返回到变性反应腔38的第一反应液的量稳定；连结流路41，该连结流路41形成在变性溶液定量腔39的下游侧，抑制被变性溶液定量腔39采集的第一反应液向免疫测定腔43流出；凸缘42，该凸缘42位于变性溶液定量腔39与毛细管腔40的连结部，利用离心力使变性溶液定量腔39内的第一反应液破裂并使规定量的稀释溶液返回变性反应腔38；免疫测定腔43，该免疫测定腔43在变性溶液定量腔39的下游侧形成为通过连结流路41与变性溶液定量腔39连通，用于使承载于内部的试剂与从变性溶液定量腔39通过连结流路41输送来的第一反应液反应并保持，进行第二测定；免疫测定定量腔44，该免疫测定定量腔44作为收容腔，形成在从作为测定点的凝集反应腔46处看比被保持于作为操作腔的上述免疫测定腔43的第二反应液的相对于轴心102方向的液面高度更靠内侧处，在第二反应液的测定后采集免疫测定腔43内的第二反应液；毛细管腔64，该毛细管腔64作为第三连结部，形成在免疫测定腔43与免疫测定定量腔44之间，并用于使返回到免疫测定腔43的第二反应液的量稳定；连结流路45，该连结流路45形成在免疫测定定量腔44的下游侧，抑制被免疫测定定量腔44采集的作为第二反应液的免疫测定溶液62向凝集反应腔46流出；凝集反应腔46，该凝集反应腔46在免疫测定定量腔44的下游侧形成为通过连结流路45与免疫测定定量腔44连通，用于使承载于内部的试剂与从免疫测定定量腔44通过连结流路45输送来的第二反应液反应并保持，进行第三测定。
在此，变性溶液定量腔39、毛细管腔40、连结流路41、免疫测定定量腔44、连结流路45的厚度方向的截面尺寸为50～500μm，但只要是能产生毛细管力的尺寸，则没有特别限定。此外，变性反应腔38、免疫测定腔43、凝集反应腔46的厚度方向的截面尺寸为1000～3000μm，但能根据需要的稀释溶液的量和测定吸光度的条件(光路长、测定波长、样品溶液的反应浓度、试剂种类等)进行调整。
接着，以血液中的血球内含有的血红蛋白及HbA1c的浓度测定为例对分析用仪器1的试样液分析工序进行详细说明。
另外，图14A、图14B～图22A、图22B表示在从转子103的表面侧看的状态下所图示的安设于转子103的分析用仪器1，旋转方向C1表示在图1中相对轴心102左旋，旋转方向C2表示在图1中相对轴心102右旋。
图14A、图14B表示本发明实施方式1的分析用仪器的注入过程及分离/计量过程。
-工序1-
图14A中，作为试样液的血液从被穿刺后的指尖等经过分析用仪器1的注入口11并通过试样收容腔17的毛细管力采集，直到试样收容腔17内被填充。在此，能根据由试样收容腔17的空隙和相对面积而定的体积来计量试样液、例如大约10μL的血液，但也可根据分析所需要的量来规定试样收容腔17的形状尺寸，调整能采集的容量。
采集了需要量血液的分析用仪器1安装在分析装置主体100的转子103上，通过稀释液收容腔5的开启元件进行开启动作。
-工序2-
稀释液收容腔5的开启结束后，使转子103旋转(用C2表示的右旋，3000rpm)，试样收容腔17内的血液和稀释液如图14B所示向分离腔18输送，稀释液收容腔5内的300μm稀释液向稀释液定量腔14输送。在此，当稀释血液并取出血球中的测定成分时，为使因具有个体差异的血细胞比容值(血液中含有的血球成分的比率)的影响而引起的稀释的偏差降低，利用离心力将输送至分离腔18的血液分离成血浆成分和血球成分，采集外周部的高血细胞比容血液并进行稀释，藉此降低稀释的偏差。
此外，在上述旋转中被输送到稀释液定量腔14并超过规定量的稀释液通过溢流流路16、溢流腔27、槛部28流入稀释液溢流腔29内并被保持。
图15A～图15D表示具有毛细管腔19的分离腔18中的上述离心分离动作和通过高比重成分定量腔23向混合腔30输送的流程。
上述实施方式的毛细管腔19是靠近分离腔18内的左侧侧面形成的，也可以靠近分离腔18内的右侧侧面形成。毛细管腔19的一端如图15A所示形成到比血液57的液面更靠外周位置为止，以使其浸入作为保持于分离腔18内的试样液的血液57。
此外，连结流路24具有虹吸管结构，该虹吸管结构与连结流路21的最外周位置连通，并在比保持于分离腔18的试样液的液面更靠内周位置处弯曲。试样溶液溢流腔26位于比连结流路21的最外周位置更靠外周的位置，并通过连结流路24与分离腔18连通。
如图15A所示滞积在分离腔18底部的血液57通过离心力的作用，如图15B所示被分离成血浆成分57a和血球成分57b。若旋转停止、离心力消失，则如图15C所示，分离腔18中的血浆成分57a朝毛细管腔19进行毛细管输送，连结流路21的血浆成分57a和血球成分57b朝与腔体58连接的试样溶液溢流腔22进行毛细管输送，上述腔体58具有与大气连通的空气孔20a。连结流路24的血浆成分57a和血球成分57b朝具有与大气连通的空气孔20d的试样溶液溢流腔26进行毛细管输送。在此，高比重成分定量腔23的端部在血球成分57b到达的位置处与连结流路21连接，如图15D所示，从连结流路21通过高比重成分定量腔23的毛细管力输送需要量的血球成分57b。
由于本实施方式中分离腔18形成有毛细管腔19，因此在分离腔18内残留的血浆成分57a的大部分能在毛细管腔19中保持，有助于向高比重成分定量腔23仅毛细管输送需要量的血球成分57b。具体而言，如图16A所示的分离腔18未形成有毛细管腔19的比较例中，血浆成分57a滞积在分离腔18的底部，若通过高比重成分定量腔23的毛细管力进行毛细管输送，则如图16B所示，滞积在分离腔18底部的血浆成分57a会从连结流路21混入高比重成分定量腔23，无法得到需要量的血球成分57b，由上述现象也可知毛细管腔19的有效性。
而且，对试样溶液溢流腔22与连结流路21的分叉部进行详细的说明，该分叉部设于分离腔18与高比重成分定量腔23之间。
图23A、图23B表示试样溶液溢流腔22与连结流路21的分叉部的放大图和该分叉部的主要部分的剖视图。图23B表示图23A中的F-F剖视图。当连结流路21的厚度方向的截面尺寸：g1为0.2mm时，为了尽量不使血浆成分混入高比重成分定量腔23，试样溶液溢流腔22的厚度方向的截面尺寸g2形成为比g1小，例如形成为g1的一半、即0.1mm，并且试样溶液溢流腔22的与试样溶液溢流腔22处的流动方向交叉的方向上的宽度w2形成为比连结流路21的与连结流路21处的流动方向交叉的方向上的宽度w1宽。
如上所述，通过将试样溶液溢流腔22的厚度方向的截面尺寸g2设成连结流路21的厚度方向的截面尺寸g1的一半，由于产生在试样溶液溢流腔22的毛细管力比连结流路21的毛细管力大，因此在连结流路21与试样溶液溢流腔22的分叉部，血浆成分优先向试样溶液溢流腔22内输送。而且，通过将试样溶液溢流腔22的与试样溶液溢流腔22处的流动方向交叉的方向上的宽度w2设成比连结流路21的与连结流路21处的流动方向交叉的方向上的宽度w1宽，由于产生在试样溶液溢流腔22的毛细管力比连结流路21的毛细管力大，因此能可靠地将连结流路21内的血浆成分向试样溶液溢流腔22输送。在此，当截面尺寸g2为截面尺寸g1的一半以上时，由于根据流路的表面状态的不同等，试样溶液溢流腔22与连结流路21的毛细管力可能会变得接近而使血浆成分的一部分流入高比重成分定量腔23，因此，较为理想的是，试样溶液溢流腔22的厚度方向的截面尺寸g2在连结流路21的厚度方向的截面尺寸g1的一半以下。
此外，连结流路24与连结流路21的最外周位置连通，因而利用离心力将被保持于高比重成分定量腔23的血球成分57b向混合腔30输送时，能将被保持于试样溶液溢流腔22、分离腔18、毛细管腔19、连结流路21、连结流路24内的上述测定中废弃的试样液全部向试样溶液溢流腔26排出，能防止因残留试样液的跟入而向混合腔30流入。
通过如上所述在分离腔18中形成毛细管腔19，并将残留于分离腔18的血浆成分57a用毛细管腔19捕集，能在离心分离后去除混入高比重成分定量腔23的血浆成分，且混入连结流路21的血浆成分57a能利用毛细管力由试样溶液溢流腔22上吸除去，因此在高比重成分定量腔23中只准确地保持规定量的血球成分57b，在后续工序中向混合腔30流入，在混合腔30中通过虹吸管流路15从稀释液定量腔14准确地流入规定量的稀释液。也就是说，若输送至稀释液定量腔14的稀释液的被保持的液面高度超过溢流流路16与溢流腔27的连结位置，则会经由溢流流路16向溢流腔27排出，从而可在稀释液定量腔14内保持规定量。在此，由于虹吸管流路15为包括曲管的虹吸管形状，该曲管被配置于比溢流流路16与溢流腔27的连结位置更靠半径方向内侧，因此在分析用仪器1的旋转中能将稀释液在稀释液定量腔14内保持。
此外，由于连结稀释液定量腔14与溢流腔27的溢流流路16为毛细管，因此在分析用仪器1减速及停止时，能通过毛细管力防止稀释液因惯性力和表面张力而从稀释液定量腔14向溢流腔27流出，能高精度地进行稀释液的计量。
-工序3-
使转子103的上述旋转(用C2表示的右旋，3000rpm)停止并静止后，从图17A开始使转子103旋转(用C2表示的右旋，2000rpm)，藉此，被保持在高比重成分定量腔23中的需要量的血球成分57b与稀释液定量腔14的稀释液流入混合腔30进行混合稀释，多余的血球成分57b如图17B所示被保持于试样溶液溢流腔26。此外，光学测定元件109实施在分析用仪器1的稀释液溢流腔29的稀释液介于光源105和光电检测器106之间的时间内进行读取的参比测定。此时，光源105的波长在535nm和625nm间切换并进行参比测定。
-工序4-
接着，将分析用仪器1移动到图18A所示的60°附近的位置，将电动机104以1000rpm的频率控制为对分析用仪器1施加±1mm左右的摆动，从而搅拌稀释液。
-工序5-
接着，将分析用仪器1移动到图18B所示的180°附近的位置，将电动机104以1000rpm的频率控制为对分析用仪器1施加±1mm左右的摆动，从而搅拌稀释液。
在此，混合腔30与保持腔32之间通过连结部59连通，由于在搅拌时该连结部59的位置相对于产生离心力的旋转的轴心102比被保持在混合腔30内的混合溶液的液面更靠内周侧，因此搅拌混合中的稀释液不会向保持腔32流出。
-工序6-
接着，将分析用仪器1移动到图19A所示的300°附近的位置，将电动机104以1000rpm的频率控制为对分析用仪器1施加±1mm左右的摆动，将混合腔30的稀释后的血球成分57b(混合溶液)通过连结部59摆动输送到保持腔32。
在此，即使将分析用仪器1移动到图19A所示的300°附近的位置，被保持于混合腔30的混合溶液也会被作用于混合腔30壁面的表面张力保持(由于表面张力比作用于混合溶液的重力大)，通过使分析用仪器1摆动、对混合溶液施加惯性力，可打破作用于混合腔30壁面的表面张力，通过作用于混合溶液的惯性力和重力将混合溶液输送到保持腔32。
-工序7-
接着，如图19B所示，对于分析用仪器1，通过使转子103旋转(用C2表示的右旋，2000rpm)，藉此从保持腔32通过连结流路34向混合溶液定量腔35输送规定量的混合溶液。输送至混合溶液定量腔35的混合溶液的超过规定量的部分通过溢流流路36向溢流腔27溢流，在混合溶液定量腔35中保持规定量的混合溶液60。
-工序8-
使转子103的上述旋转(用C2表示的右旋，2000rpm)停止并静止，藉此如图20A所示，混合溶液定量腔35的混合溶液被加启动水到虹吸管流路37，接着从图20A开始使转子103旋转(用C1表示的左旋，2000rpm)，藉此，被保持于混合溶液定量腔35的规定量的混合溶液通过虹吸管流路37被输送到作为操作腔和测定点的变性反应腔38，溶解变性反应腔38内预先承载有的变性试剂。
-工序9-
此后，在图20B所示的180°附近的位置上，将电动机104以1000rpm的频率控制为对分析用仪器1施加±1mm左右的摆动，搅拌分析用仪器1的作为第一反应液的变性反应腔38的变性溶液61。
在此，变性反应腔38与免疫测定腔43侧之间通过毛细管腔40和变性溶液定量腔39连通。在此，毛细管腔40起到第二连结部的作用，由于在搅拌时该毛细管腔40的位置相对于产生离心力的旋转的轴心102比被保持在变性反应腔38内的混合溶液的液面更靠内周侧，因此搅拌混合中的混合溶液不会向免疫测定腔43侧的变性溶液定量腔39流出。
-工序10-
接着，使分析用仪器1静止，在使变性反应腔38的变性溶液61发生变性反应后，使转子103旋转(用C1表示左旋，1500rpm)，实施第一测定。
第一测定是在将光源105的波长切换成535nm的发光状态下，在分析用仪器1的变性反应腔38的变性反应后的变性溶液61介于光源105与光电检测器106之间的时间内进行读取。运算部110根据预先将光源105的波长调整为535nm后读取稀释液溢流腔29而得到的基准值对由第一测定得到的测定值进行处理并数值化，将数值化得到的变性血红蛋白浓度显示在显示部111中。
在混合溶液与保持于变性反应腔38的变性试剂进行反应后，通过在形成于变性反应腔内的测定区域中测定血红蛋白衍生物的浓度，藉此进行混合溶液或变性溶液中的总血红蛋白的确定。
另外，在变性前的混合腔30中，也可以利用血红蛋白的γ峰(索雷谱带)的吸收，通过波长410nm的发光二极管的光源下的比色程度进行血红蛋白的测定。
在此，“变性”是指使特异性部位从蛋白质的结构内伸出(暴露)至结构外，后述的抗原抗体反应采用与上述从蛋白质的结构内暴露的部位即“变性后的部位”进行特异性反应的乳胶试剂来进行。
-工序11-
接着，将分析用仪器1移动到图21A所示的60°附近的位置，将电动机104以1500rpm的频率控制为对分析用仪器1施加±1mm左右的摆动，藉此使被保持于变性反应腔38的变性溶液61向变性溶液定量腔39进行毛细管输送，在变性溶液定量腔39内保持作为第一反应液的规定量的变性溶液61。
-工序12-
接着，使转子103旋转(用C1表示的左旋，2000rpm)，藉此变性溶液61从变性溶液定量腔39通过连结流路41流入免疫测定腔43，溶解免疫测定腔43内预先承载有的乳胶试剂。
-工序13-
此后，在图21B所示的180°附近的位置上，将电动机104以1000rpm的频率控制为对分析用仪器1施加±1mm左右的摆动，搅拌分析用仪器1的免疫测定腔43的免疫测定溶液62。在上述免疫测定腔43中，免疫测定溶液用包含对血红蛋白衍生物的变性后的部位具有特异性的抗体的试剂(例如乳胶试剂)进行抗原抗体反应。
在此，免疫测定腔43与凝集反应腔46侧之间通过免疫测定定量腔44连通，连接免疫测定腔43与免疫测定定量腔44的毛细管腔64在搅拌时的位置相对于产生离心力的旋转的轴心102位于比被保持于免疫测定腔43的混合溶液的液面更靠内周侧，因而搅拌混合中的混合溶液不会向凝集反应腔46侧的免疫测定定量腔44流出。
-工序14-
接着，使分析用仪器1静止，在使免疫测定溶液62发生抗原抗体反应后，使转子103旋转(用C1表示左旋，1500rpm)，实施第二测定。
第二测定是在将光源105的波长切换到625nm的发光状态下测定血红蛋白衍生物的浓度，通过在分析用仪器1的免疫测定腔43中的发生抗原抗体反应后的免疫测定溶液62介于光源105与光电检测器106之间的时间内进行读取，藉此进行空白测定。
-工序15-
接着，将分析用仪器1移动到图22A所示的60°附近的位置，将电动机104以1500rpm的频率控制为对分析用仪器1施加±1mm左右的摆动，从而将作为第二反应液的免疫测定溶液62向免疫测定定量腔44毛细管输送。
-工序16-
此后，使转子103旋转(用C1表示的左旋，2000rpm)，藉此，被保持于免疫测定定量腔44的规定量的免疫测定溶液62通过连结流路45流入到凝集反应腔46，溶解凝集反应腔46内承载有的凝集试剂。
-工序17-
此后，在图22B所示的180°附近的位置上，将电动机104以1000rpm的频率控制为对分析用仪器1施加±1mm左右的摆动，搅拌分析用仪器1的凝集反应腔46的凝集溶液63。这样，在凝集反应腔46中，通过凝集剂和未反应体的反应结合而产生凝集，上述未反应体是上述抗体中未与血红蛋白衍生物结合的抗体。
-工序18-
接着，在使分析用仪器1静止并使作为第三反应液的凝集溶液63进行凝集反应后，使转子103旋转(用C1表示的左旋，1500rpm)，实施第三测定。
第三测定是在将光源105的波长切换成625nm的发光状态下，在分析用仪器1的凝集反应腔46的凝集反应后的凝集溶液63介于光源105与光电检测器106之间的时间内进行读取，测定凝集溶液63的混浊程度。
运算部110根据将光源105的波长调整为625nm后预先读取稀释液溢流腔29而得到的基准值对由第二测定和第三测定得到的测定值进行处理并数值化，将数值化后的HbA1c浓度和以上述变性血红蛋白浓度为基础算出的HbA1c％的值显示在显示部111中。
另外，在混合腔30和保持腔32的部分，保持腔32为收容腔。
此外，在变性反应腔38和变性溶液定量腔39的部分，变性反应腔38为操作腔，变性溶液定量腔39为收容腔。
此外，在免疫测定腔43和免疫测定定量腔44的部分，免疫测定腔43为操作腔，免疫测定定量腔44为收容腔。
在上述实施方式中，在分析用仪器1的变性反应腔38、免疫测定腔43、凝集反应腔46中读取反应物的接入元件对变性反应腔38、免疫测定腔43、凝集反应腔46中作为反应物的反应液进行光接入读取，也可以与变性反应腔38、免疫测定腔43、凝集反应腔46中的至少任一测定点的反应物静电结合或电磁结合以进行非接触式电接入读取，还可以在变性反应腔38、免疫测定腔43、凝集反应腔46的至少任一测定点上预先设置电极，通过上述电极电连接读取测定点的反应物。上述反应物可以是液体、固体，也可以是胶状及凝胶状等半固态物。
由于如上所述构成，测定结束后在试样溶液溢流腔25、26的区域中残留有剩余部分的血液，通过将试样溶液溢流腔26的毛细管区域的容积形成为剩余部分的血液的容积以上，剩余部分的血液被试样溶液溢流腔26的毛细管力保持并捕集，因而能抑制其从形成于比试样溶液溢流腔26更靠内周位置的空气孔20d向分析用仪器1的外部流出，能降低作业者引发感染事故的危险性。
此外，在测定结束后，在作为测定点的稀释液溢流腔29的区域中残留有用稀释液稀释血球成分而成的试样，但由于形成了将流路控制为毛细管力起作用的大小的槛部28，因此试样不会从稀释液溢流腔29流出到溢流腔27，能抑制稀释后的血球成分从稀释液溢流腔29的内周侧的空气孔20f向分析用仪器1的外部流出，能降低作业者引发感染事故的危险性。
在上述实施方式中，在保持剩余部分的血液的试样溶液溢流腔25、26侧，将试样溶液溢流腔26构成为毛细管力起作用的毛细管区域，以抑制血液流出，但也能将试样溶液溢流腔25和试样溶液溢流腔26的厚度方向的截面尺寸都形成为毛细管力不起作用的大小，如图49所示在试样溶液溢流腔25与试样溶液溢流腔26的边界设置和形成于稀释液溢流腔29与溢流腔27的边界的槛部28相同的槛部90，将流路的间隙限制在毛细管力起作用的大小g3。
在上述实施方式中，在保持稀释后的血球成分的稀释液溢流腔29与溢流腔27之间形成槛部28以抑制试样的流出，但如试样溶液溢流腔26中所见，也能如图50所示将稀释液溢流腔29的厚度方向的截面尺寸g4构成为比溢流腔27的厚度方向的截面尺寸g5小以作为毛细管力起作用的毛细管区域。
在上述说明中，以稀释液溢流腔29为例进行了说明，但作为测定点的凝集反应腔46亦是如此，通过将设于稀释液溢流腔29的内周侧的连结流路45构成为毛细管力起作用的间隙，以使得试样液不会从稀释液溢流腔29向作为毛细管腔的免疫测定定量腔44流出，藉此能抑制试样液从空气孔20i流出，能保护作业者免受危险。
此外，在本实施方式中，光源采用了发光二极管，但不限定于此，此外，在比色测定中光源波长为血红蛋白有光吸收作用的波长区域即可，能利用在400～450nm区域内有光吸收作用的γ峰(索雷谱带)、500～580nm的区域内有吸收作用的血红蛋白及血红蛋白衍生物的可见光部分的光吸收作用。对于浊度，虽然在可见光区域便有吸收，但优选500～800nm。
图24是针对上述工序1～工序18更详细地表示图13的图。
对于保持于分析用仪器1的试剂，对测定血红蛋白衍生物的情况进行更具体的说明。
本发明的实施方式、即血红蛋白衍生物的测定方法包括通过变性用的试剂(变性剂)使上述试样中的血红蛋白衍生物变性的工序。
血红蛋白(下面也记作Hb)是指以α链和非α链(β、γ、δ链)的球蛋白(globin)与血红素(heme)结合并复合而形成的四聚体结构为基础的蛋白质。其种类多样，特别是结合有糖的HbA1、由饮酒产生的乙醛化Hb、见于透析患者等的氨甲酰化Hb等。如上所述，血红蛋白衍生物是指上述血红蛋白的一部分区域被修饰的结构不同的衍生物，有占血红蛋白衍生物的约90％的HbA(α2β2)、约3％的HbA2(α2δ2)、约1％的HbF(α2γ2)等。在HbA中有β链氨基酸末端未结合糖的HbA0和结合有糖的HbA1。而且，在上述HbA1中有HbA1a、HbA1b、HbA1c，这些也是血红蛋白衍生物。其中，在血红蛋白的β链N末端结合有血液中的糖的血红蛋白A1c公知为反映过去2～3个月内的血液中的糖浓度的指标。
作为决定血红蛋白衍生物的关键是肽结构上是否有特异的区域的氨基酸序列，或者是否存在有氨基酸残基及肽末端被磷酸化或糖化的区域。例如，HbA1a为β链N末端被磷酸化后所得的产物，HbA1b为β链N末端被乙醛化后所得的产物，HbA1c为β链N末端被果糖基化后所得的产物。此外，HbF的不同之处在于，亚基在β与γ上有差别。氨基酸单元的差别在于，在HbA2的β亚基的N末端起第9个残基、第21个残基上有差异。本发明的血红蛋白衍生物是指上述一部分区域不同的血红蛋白。而且，除了这些以外，血红蛋白衍生物还有各种种类，不仅有因乱用上述酒精而产生的乙醛-血红蛋白加成物、存在于尿毒症患者的血液中的尿素-血红蛋白加成物，还有例如阿司匹林-血红蛋白复合物、羧甲基化血红蛋白等，名目繁多。血红蛋白衍生物特别地可列举了通过血红蛋白上的反应性氨基与葡萄糖的非酶反应而生成的糖化血红蛋白作为有用的测定项目，但本发明不限定于此。
在测定本发明所示的血红蛋白衍生物的基础上，还需要区分、识别血红蛋白衍生物的有细微差别的区域，对各种血红蛋白衍生物进行鉴定和定量。在本发明中将使上述差异部分、即血红蛋白衍生物的特异性的部位从蛋白质的结构内伸出至结构外的处理称为变性。
变性的程度可以达到：构成四级结构的亚基结构解离的程度；构成三级结构的疏水键、氢键、范德华力、离子键解离的程度；构成二级结构的α-螺旋及β折叠的结构改变的程度；或成为直链状的结构。一般而言，蛋白质在生物体内作为功能性物质存在，这是由于：蛋白质保持由上述结构形成的精密的立体结构。因此，使结构变化是指很多蛋白质的功能变化，且性质改变。这包括功能减弱和提升。作为用于实现上述变性的变性剂，例如有用锂盐形态的阴离子使血红蛋白变性的方法(日本专利特开平3-51759公报)、包括非离子性表面活性剂的方法(WO2006/112339)等，但本发明不限定于此。
在本实施方式中，免疫测定用的试剂为包含对血红蛋白衍生物经变性的部位具有特异性的抗体的试剂，既可以是以本发明的免疫测定抗原抗体反应为基础的测定原理，也可以是众所周知的免疫比浊法、免疫散射比浊法、乳胶免疫凝集法、免疫凝集抑制法、乳胶免疫凝胶抑制法、荧光免疫测定法、化学发光免疫测定法、电化学免疫测定法、荧光偏光免疫测定法、免疫色谱法中的任意一种。
在本发明的血红蛋白衍生物的测定方法中，尤为重要的是利用对血红蛋白衍生物的糖化部位具有特异性的抗体的免疫测定。糖化的血红蛋白在上述中已表示，是指HbA1a、HbA1b、HbA1c。其中，特别是HbA1c近年已成为用于管理作为三大成人病之一成为难题的糖尿病患者的指标，并成为1～3个月内的长期血糖控制的基准。具体而言，包括在对HbA1c进行变性处理后包含针对HbA1c特有的β链N末端的氨基酸被糖化了的化合物的抗体的试剂。
在本实施方式中，凝集用的凝集剂是指与抗体发生特异性抗原抗体反应的凝集多价抗原，只要是使用针对血红蛋白衍生物的特异性部位的抗体来测定的免疫测定反应，不限定于上述凝集剂。
作为本发明的试剂的保持方法，不限定于液体状态、干燥物状态、冷冻干燥物状态等，能用在实施上有意义的方法保持。
接着，在下述实施例1～实施例8中，用图25～图29和(表1)～(表6)更为具体地对血红蛋白衍生物的代表性检查项目、即血红蛋白A1c进行说明。
(实施例1)
作为本发明的实施例中的一例，对用HbA1c乳胶凝集抑制法进行研究时的试剂组成进行说明。此外，在本实施例中，抗体在标记于乳胶珠(latex beads)的状态下使用。
(a)单克隆抗体的制成
免疫原的制作
HbA1c的免疫原的制作按如下所述进行实施。首先，为了制作与HbA1c的β链N末端部位相同的结构，通过使果糖与以缬氨酸-组氨酸-亮氨酸-苏氨酸-半胱氨酸(以下省略为VHLTC)的序列使氨基酸结合而成的多肽的缬氨酸结合，藉此制成果糖基VHLTC。接着，为了提高免疫原性，借助果糖基VHLTC的半胱氨酸残基，使用缩合试剂N-(6-马来酰亚胺基己酰氧基)琥珀酰亚胺来标记鸡γ球蛋白(以下省略为CGG)的氨基，上述结果得到的果糖基VHLTC标记CGG作为免疫原。
1.小鼠的免疫
对10只出生后大约8周的小鼠(Balb/c)，将如上所述制作的免疫原(果糖基VHLTC标记CGG)制成乳液，向每只小鼠的腹腔内注入10μg。每隔2周实施上述免疫作业。
2.抗体产生的检查
对已实施5次免疫后的小鼠从眼静脉采集50～100μL血液到离心管。将血清离心分离，在用ELISA法进行抗体滴度评价后，所有小鼠都确认了抗HbA1c抗体的产生。
3.小鼠的免疫加强
在上述抗体滴度评价中，特别地对效价高的小鼠进行用于使小鼠的脾脏肥大的免疫加强(弱免疫原的注射)。免疫原使用将10μg份的果糖基VHLTC标记CGG用PBS稀释而成的溶液。
4.细胞融合
将经过免疫加强后3日的小鼠的脾脏细胞摘出，通过采用聚乙二醇的常用方法来使其与来源于小鼠骨髓肿瘤的细胞融合。对上述融合细胞在96孔板上用含15％的胎牛血清(以下称为FCS)的HAT培养基进行培养。1周后，更换为含15％FCS的HT培养基。
5.克隆
用ELISA法进行抗体滴度的测定，选择效价高的孔。
稀释(极限稀释)成每孔包含1个细胞的浓度，分注到96孔的微孔板。在增加板的大小的同时进行培养，适时对上清用ELISA法反复进行抗体滴度测定，最终分选出表现出对HbA1c的高效价且表现出良好增殖的细胞群。
6.细胞的冷冻保存
最终分选出的细胞在3×106细胞/mL的浓度下且在800℃下冷冻后转移到液氮中长期保存。
7.抗体的评价
将所得到的细胞用向小鼠腹腔内注入的常规方法制作腹水，用填充有蛋白A-琼脂糖凝胶的柱来纯化抗体。关于如上所述得到的抗体，抑制上述各抗体与涂于ELISA板的血红蛋白A1c的结合的果糖基VHLTC标记CGG的半数浓度(半数抑制浓度)当为来源于独立行政法人产业技术综合研究所专利生物保藏中心保藏编号(国际保藏)FERM BP-10795号株的单克隆抗体的情况下为2×10-10M。
(b)乳胶试剂
采用积水化学工业株式会社(SEKISUI CHENMICAL CO.，LTD.)制的0.15μm的聚苯乙烯乳胶，通过在腔体温度下进行2小时的搅拌，对上述纯化抗体用物理吸附法进行标记。此后，在0.5％BSA(西格玛奥德里奇公司(Sigma-AldrichCo.)制)/PBS悬浊液中进行封闭，接着用离心分离法进行未标记抗体的分离、洗涤，再次在0.5％BSA(西格玛奥德里奇公司制)/PBS悬浊液中进行再悬浊，藉此制成抗体的乳胶试剂。
(c)凝集试剂
凝集试剂利用考巴斯(cobas)试剂HbA1c罗氏诊断株式会社(RocheDiagnostics K.K.)制的凝集试剂(合成多价HbA1c抗原)。
(d)变性试剂
参考包括非离子性表面活性剂的方法(即WO2006/112339)来确定下述组成。
1.蔗糖单癸酸酯(和光纯药制)/反应时浓度0.25％
2.铁氰化钾(和光纯药制)/反应时浓度0.25％
(e)稀释液
稀释液采用通过一般的离子交换法制备的纯水。
(实施例2)
以下，详细记述关于血红蛋白浓度测定进行研究的实施例。
(a)分析用仪器的制作方法
分析用仪器是在上述实施方式的分析用仪器中，通过将实施例1中所示的乳胶试剂、凝集试剂、变性试剂用冷冻干燥分别承载于免疫测定腔43、凝集反应腔46、变性反应腔38中而成。
(b)混合溶液的制备
试样溶液(血液)通过将从人体采集的血液用纯水稀释来制备。
混合用液体Hb浓度的测定是使用和光纯药工业株式会社(Wako PureChemical Industries，Ltd.)销售的“血红蛋白B试剂盒(商品名：ヘモグロビンB-テストワコ一)”进行浓度确定。这是通过SLS-血红蛋白法检测血红蛋白的方法。
(c)采用分析用仪器的Hb测定
使用承载有试剂的分析用仪器，用钻孔机在混合腔30的上部形成注入口，在直接注入混合溶液后，密封注入口。此后，将分析用仪器1安设于分析装置主体100，并依照实施例1所记载的进行从混合腔30向变性反应腔38的输送，检测其与变性试剂反应1分钟时的535nm处的吸光度值。
图25是以混合液的血红蛋白浓度为横坐标、以吸光度为纵坐标点绘而得的图。其结果是：在本方法中，由于Hb浓度与吸光度的值在Hb浓度为0～50.0mg/dL的范围内呈比例关系，因此暗示了与Hb浓度相对应的Hb测定是完全可行的。
(实施例3)
以下，详细记述关于糖化血红蛋白(HbA1c)测定进行研究的实施例。
(a)分析用仪器的制作方法与实施例2所述相同
(b)混合溶液的制备
通过将与罗氏诊断株式会社销售的考巴斯试剂糖化血红蛋白共同封装的24.6μM的糖化血红蛋白标准液用纯水稀释，制备已知的糖化血红蛋白浓度的混合液。
(c)采用分析用仪器的糖化血红蛋白测定
使用承载有试剂的分析用仪器，用钻孔机在混合腔30上部形成注入口，在直接注入混合溶液后，密封注入口。此后，将分析用仪器1安设于分析装置主体100，并依照实施例1所记载的进行从混合腔30向变性反应腔38的输送，在上述输送的各工序中，在625nm处测定在变性反应腔38中将变性试剂与混合溶液反应1分钟且在免疫测定腔43中与乳胶试剂反应2分钟后的乳胶空白(浊度)，最后在625nm处测定发生凝集反应后的凝集浊度(浊度)。计算出与乳胶空白间的凝集浊度的变化量。
图26是以糖化血红蛋白浓度为横坐标，以吸光度变化量为纵坐标点绘而得的图。另外，当将糖化血红蛋白浓度从摩尔转换为mg/dL时，将血红蛋白分子量设为64500来进行计算。其结果是：在本方法中，由于HbA1c浓度与吸光度的值在HbA1c浓度为0.1～10.0mg/dL的范围内(更为理想的是0.2～4.0mg/dL)大致呈比例关系，因此暗示了糖化血红蛋白的测定是完全可行的。
(实施例4)
以下，详细记述关于测定糖化血红蛋白/Hb的存在比的方法进行研究的实施例。
(a)分析用仪器的制作方法与实施例2所述相同
(b)试样溶液的制备
试样溶液采用3种全血。此外，表1为用在对上述血液样本进行糖化血红蛋白测定时广泛应用的以HPLC法为原理的东曹公司(日文：東ソ一社)的自动糖化血红蛋白分析仪(HLC-723GHbV)测定糖化血红蛋白(％)的结果。
表1：
| 样本1 | 样本2 | 样本3 | |
| 糖化血红蛋白(％) | 4.8 | 7.6 | 11.2 |
(c)采用分析用仪器的测定
通过向分析用仪器1的试样收容腔分别注入上述3种血液试样和稀释液、安设于分析装置主体100、输送液体、测定在535nm处的血红蛋白衍生物的吸光度和在625nm处的浊度，藉此通过吸光度来测定乳胶空白以及凝集程度。血红蛋白浓度的确定是通过测定吸光度利用实施例2的血红蛋白浓度曲线从图25计算出变性溶液所含的血红蛋白浓度。此外，糖化血红蛋白浓度的确定根据浊度的变化量从图26计算出凝集溶液63所含的糖化血红蛋白浓度。将其结果显示于表2。
表2：
| 样本1 | 样本2 | 样本3 | |
| 混合溶液中的Hb浓度(mg/dL) | 25.6 | 24.6 | 22.2 |
| 混合溶液中的糖化血红蛋白浓度(mg/dL) | 1.21 | 1.86 | 2.46 |
| 糖化血红蛋白(％) | 4.7 | 7.6 | 11.1 |
根据表2，用本分析用仪器1测定糖化血红蛋白所占比例的结果与预先用东曹公司的自动糖化血红蛋白分析仪(HLC-732GHbV)测定糖化血红蛋白所占比例的结果(参照表1)非常接近，可以确认用本分析用仪器1能进行准确的糖化血红蛋白浓度的测定。
(实施例5)
以下，详细记述关于稀释液定量进行研究的结果。
(a)分析用仪器的制作
为了再现在稀释液保存时的蒸发，以使300μL的稀释液保持于分析用仪器的状态，在4℃、15℃、25℃、45℃环境下保存2个月后，对上述分析用仪器，通过冷冻干燥使实施例1所示的乳胶试剂、凝集试剂、变性试剂分别承载于免疫测定腔43、凝集反应腔46、变性反应腔38。这次是用于对比，准备与混合腔30直接连结的流路以代替与稀释液定量腔14连结的虹吸管流路，并将此作为比较例(未图示)。
分析结果
向用实施例2的方法制成的分析用仪器1注入样本试样，根据实施例4，进行糖化血红蛋白/Hb的存在比测定的测定。将各测定结果的Hb值与糖化血红蛋白值显示于图27，表3表示糖化血红蛋白/Hb的存在比的再现性。
表3：
糖化血红蛋白测定值
| 未稀释定量 | 稀释定量 | |
| 1 | 4.7％ | 4.9％ |
| 2 | 4.7％ | 4.7％ |
| 3 | 5.0％ | 4.7％ |
| 4 | 4.9％ | 4.7％ |
| 5 | 4.4％ | 4.6％ |
| 6 | 4.4％ | 4.6％ |
| 7 | 4.7％ | 4.9％ |
| 8 | 4.9％ | 4.7％ |
| 平均 | 4.7％ | 4.7％ |
| C.V. | 4.8％ | 2.4％ |
在进行稀释定量后的样品中，Hb浓度在13.0～17.0mg/dL的范围内，HbA1c浓度的值在0.6～0.8mg/L的范围内。相反，在未进行稀释定量的样品中，Hb浓度在10.0～22.0mg/dL的范围内，HbA1c浓度的值在0.4～1.0mg/L的范围内，进行稀释定量的样品与未进行稀释定量的样品相比，Hb值的偏差变小。而且，未进行稀释定量的样品的测定CV为4.8％，但若进行稀释定量则变为2.4％，确认了糖化血红蛋白/Hb的存在比的再现性变好。
(实施例6)
以下，详细记述在试样溶液与各试剂反应前对试样溶液的分离工序的有效性进行研究的实施例。
分析用仪器的制作按照实施例2所述进行。
通过改变同一样本(糖化血红蛋白4.8％)的血浆量来制备Hb浓度为4.0mg/dL、7.1mg/dL、13.7mg/dL、20.9mg/dL的各不相同的4种试样血液(样本A、B、C、D)，用此进行。各Hb浓度用希森美康(SYSMEX)KX-21进行检测。将检测值和有无分离工序的情况下的混合溶液中的Hb浓度显示于表4、表5、表6。
表4：
Hb测定结果
| 样本 | 样本Hb(g/dL) | 无浓缩工序混合液中的Hb浓度(mg/dL) | 浓缩工序后的混合液中的Hb浓度(mg/dL) |
| 样本A | 4 | 7.8 | 12.5 |
| 样本B | 7.1 | 14.1 | 28.4 |
| 样本C | 13.7 | 27.4 | 36.1 |
| 样本D | 20.9 | 41.6 | 45.3 |
表5：
糖化血红蛋白测定结果
| 样本 | 样本Hb(g/dL) | 无浓缩工序混合液中的糖化血红蛋白浓度(mg/dL) | 浓缩工序后的混合液中的糖化血红蛋白浓度(mg/dL) |
| 样本A | 4 | 0.30 | 0.60 |
| 样本B | 7.1 | 0.72 | 1.39 |
| 样本C | 13.7 | 1.34 | 1.73 |
| 样本D | 20.9 | 2.00 | 2.13 |
表6：
糖化血红蛋白/Hb存在比
| 样本 | 样本Hb(g/dL) | 无浓缩工序混合液中的糖化血红蛋白浓度(％) | 浓缩工序后的混合液中的糖化血红蛋白浓度(％) |
| 样本A | 4 | 3.8 | 4.8 |
| 样本B | 7.1 | 5.1 | 4.9 |
| 样本C | 13.7 | 4.9 | 4.8 |
| 样本D | 20.9 | 4.8 | 4.7 |
首先，在无分离工序时，由于如表4所示，样本A、B、C、D的混合液的Hb浓度分别为7.8mg/dL、14.1mg/dL、27.4mg/dL、41.6mg/dL，HbA1c浓度如表5所示分别为0.30mg/dL、0.72mg/dL、1.34mg/dL、2.00mg/dL，因此HbA1c/Hb存在比如表6所示，分别为3.8％、5.1％、4.8％。
相反，在具有本实施例的分离工序时，由于样本A、B、C、D的混合液的Hb浓度如表4所示，分别为12.5mg/dL、28.4mg/dL、36.1mg/dL、45.3mg/dL，HbA1c浓度如表5所示分别为0.60mg/dL、1.39mg/dL、1.73mg/dL、2.13mg/dL，因此HbA1c/Hb存在比如表6所示，分别为4.8％、4.9％、4.8％、4.7％。
因而可知：具有分离工序时与无分离工序时相比，为近似接近最初的混合溶液的糖化血红蛋白浓度4.8％的值，可得到高精度的结果。
这是由如下推测所得：由于即使是Hb浓度极端低的样本A及样本B，也能通过进行如本实施例的分离工序进行浓缩并能维持高浓度，因此能抑制浓度低时给测定系统带来的不良影响，其结果是能准确测定在无分离工序时无法测定的样本的Hb/糖化血红蛋白的存在比。
(实施例7)
图28是对0.12μm～0.8μm的乳胶粒子，用日本分光(显微分光光度计MSV350)测定离心前的浊度与以45G～180G分别进行5分钟的离心后的浊度变化比例的结果。比0.8μm大的乳胶粒子受到因离心力所导致的沉降的影响较大而浊度减少。可知其影响程度很大程度上取决于粒径。对凝集后的乳胶平均粒径亦是如此。
在此，浊度的变化量由下式计算出：
浊度变化量(％)＝(离心后的浊度/离心前的浊度)×100
(实施例8)
图29表示对使敏化了抗体的粒径为0.15nm的乳胶粒子发生凝集反应后的平均粒径采用粒度分布计(希森美康株式会社SYSMEX CORPORATION泽塔纳米粒度仪(Zetasizer Nano))进行测定的结果。从其结果来看，反应3分钟后的凝集物的平均粒径为凝集前的乳胶粒径的2倍以内。此外，较为理想的是，在被乳胶试剂敏化的抗体与凝集试剂内的抗原的混合比为抗原过量状态的凝集反应中，经时平均粒径不会增加，能更精密地进行凝集反应的粒径控制。而且，若图28中的凝集物的平均粒径在700nm以下，则用200G以下的离心力、测定时间为1分钟时，对吸光度的影响在2％以下，能进行高精度测定。
如上所述，根据采用本发明的分析用仪器的分析方法，由于设置能可靠地进行稀释液定量及混合溶液定量的工序，并且包括将微量的上述试样溶液可靠地分成血浆成分(低比重成分)和血球成分(高比重成分)的上述分离工序，而且能简化测定时的输送顺序及分析用仪器的流路图案，因此能利用免疫反应等的凝集抑制反应高精度地进行比色或比浊测定，特别是能高精度地测定血红蛋白衍生物(例如血红蛋白A1c)的浓度。
此外，通过用血液的分离机构降低全血中的血红蛋白浓度的个体差异，能进行各种样本的测定，且也提升了测定精度。
而且，不会受到操作员操作的影响，能在分析用仪器内进行简便且迅速的血液成分的测定。
(实施方式2)
关于变性反应腔38、免疫测定腔43、凝集反应腔46的形状，基于图30A、图30B～图32和图33对具体例进行说明。
图30A、图30B表示分析用仪器。
分析用仪器1如图30A所示由底座基板3和封闭该底座基板3上表面的盖基板4构成。在底座基板3上形成有连结保持腔304、操作室305以及连结保持腔304和操作室305的连结流路306。盖基板4上形成有进行空气的吸入排出的空气孔307a、307b。
当底座基板与上述盖基板4贴合时，在操作室305中预先安设有试剂308。在保持腔304中注入有试样液309。
上述分析用仪器1如图31所示，在倾斜的转子103上安设成保持腔304在转子10的轴心102侧、操作腔305位于转子103的外周侧。旋转驱动元件107以轴心102为中心使转子103旋转，以使离心力作用于分析用仪器1。或者以规定的角度使其反复旋转进行摆动动作，例如电动机。另外，在图31中省略了盖基板4的标注。
空气孔7a、7b进行空气的进入和排出，以使得能利用离心力将试样液306从保持腔304向操作室305输送。这是由于：为使试样液309移动，空气需要从移动目的地向移动出发地流入，但连结流路6已被试样液309填满，若无空气孔307a，则空气无法移动。
此外，为防止试样液309通过空气孔307a向外飞散，空气孔307a、307b配置在比操作室305更靠轴心102处。
上述操作室305的形状为与连结流路306相反侧的里侧(后述的外周)的宽度逐渐变窄的形状，与转子103的旋转方向交叉的方向上的壁面305a、305b在分析用仪器1的外周部分相交构成操作室305的前端部305c。
根据在分析装置中安设上述分析用仪器1后的分析工序来说明其结构。
首先，试样液309保持于保持腔304。旋转驱动元件107使转子103旋转产生离心力，试样液309被连结流路306从保持腔304向操作室305输送。被输送的试样液309流入操作室305的前端部305c，并浸泡试剂308。旋转驱动元件107进行摆动动作，在操作室5内混合试样液9和试剂8。
在此，对摆动动作时施加于操作室305的混合液的力进行说明。
图32省略了盖基板3的标注，表示摆动动作中流入分析用仪器和流入操作室305中的试样液309的液面309a的俯视图，图33是表示图32中的操作室305的壁面305a、305b的图，在操作室305的试样液309上从壁面305b作用有下述力。壁面305a亦是如此。
摆动动作时与壁面305b接触的试样液309上施加有旋转的加减速时产生的加速度A和离心力B。若将上述两个力分解成斜面上的力，则可分解成加速度的分力C和离心力的分力D。而且，在试样液309上施加有表面张力E，此时施加于试样液309的力为加速度的分力C、表面张力E和离心力的分力D之和。
在图33中，由于加速度的分力C比表面张力E与离心力的分力D的和更大，因而试样液309沿加速度的分力C方向运动。
因此，作为倾斜的壁面305a、305b的条件，需将倾斜的壁面305a、305b之间(前端部305c)滞积的试样液309的液面309a和倾斜的壁面305a、305b处形成的液面-壁面角θ设定成加速度的分力C比离心力的分力D与表面张力E的和大，且朝向内周方向。
具体而言，当液面-壁面角θ为90°时，加速度的分力C为0，离心力的分力D与离心力B相等。于是，试样液309欲朝外周方向移动，但由于在前端部305c滞积，因而试样液309无法流动。此外，当液面-壁面角θ小于90°时，加速度的分力C和离心力的分力D朝向外周方向。于是，试样液309欲朝外周方向移动，但由于在前端部305c滞积，因而试样液309无法流动。
与此相对的是，在本实施方式2中，由于液面-壁面角θ形成为大于90°，因而当加速度的分力C比表面张力E与离心力的分力D的和大时，试样液309能朝加速度的分力C的方向流动。另外，液面-壁面角θ越大于90°，便能用越小的加速度进行搅拌。
而且，为了使试样液309在摆动动作时充分流动，倾斜的壁面305a、305b的长度需要朝比液面309a更靠内周方向延伸。
如上所述，在本实施方式2中，通过形成以规定的角度扩展的倾斜的壁面305a、305b以使得在操作室305的外周方向形成有前端部305c，在朝旋转方向进行摆动动作时，试样液309能在操作室305内充分流动，且能得到即使液量较少试剂308也能充分浸入试样液309中的结构，因而试样液309即使为微量也能充分溶解并混合试剂308。
此外，若前端部305c为尖端，则试样液309在前端稍微附着，且即使进行摆动动作也不会流动，因而更好的是将角去除，将前端部305c制成曲面。具体而言，操作室305的前端部305c的R尺寸，相对于深度为3mm，较好的是R半径为1mm～3mm。另外，该R能根据液量、室的深度、形状及表面状态的不同进行任意改变。
而且，为了能进行高效率的搅拌，对操作室305的壁面305a、305b实施斥水处理。作为斥水处理的方法，有在操作室305内涂布斥水剂，并进行蒸镀的方法。此外，作为得到斥水效果的方法，有效的是在底座基板3的材质中使用聚丙烯、聚乙烯、氟树脂等斥水性材料。
特别地，通过对倾斜的壁面305a、305b及其附近实施斥水处理，操作室305的壁面和试样液309的表面张力E下降，能以更小的加速度A进行搅拌。
而且，通过在试剂308内包含表面活性剂，操作室305的壁面和试样液309的表面张力E下降，能用更小的力进行搅拌。
而且，通过在试样液309内包含表面活性剂，操作室305的壁面和试样液309的表面张力E下降，能以更小的加速度A进行搅拌。
图31中的分析装置主体100如下所述构成。
上述分析装置主体100的结构构成如下：旋转驱动元件107，该旋转驱动元件107驱动转子103；光学测定元件109，该光学测定元件109以光学方式测定分析用仪器1内的溶液；控制元件108，该控制元件108控制转子103的旋转速度和旋转方向以及光学测定元件109的测定时间等；运算部110，该运算部110用于对光学测定元件109得到的信号进行处理并运算测定结果；以及显示部111，该显示部111显示运算部110得到的结果。光学测定元件109包括：光源105，该光源105用于向操作腔305的前端部305c照射光；光电检测器106，该光电检测器检测出从光源105照射出的光中透过分析用仪器1的透射光的光量。
根据图34A、图34b～图47A、图47B～图47E对将试剂承载于变性反应腔38、免疫测定腔43、凝集反应腔46中的具体例进行说明。通过如上述具体例所示将试剂承载，藉此在制造阶段中，即使在测定点承载有试剂也能准确测定光路长，并能期待测定精度的提升。
(实施方式3)
图34A、图34B～图38A、图38B表示本发明的实施方式3。
上述实施方式3的分析用仪器如图34A、图34B所示，通过在底座基板3上贴合盖基板4来构成。底座基板3的与盖基板4贴合的面上形成有：保持腔704，该保持腔704用于暂时收容试样液；多个测定点705a、705b、705c，该测定点705a、705b、705c用于以光学方式检测出试样液与试剂的显色反应；溢流腔706，该溢流腔706用于积存多余的试样液。以上各室通过将形成于底座基板3的凹部的开口用盖基板4封闭来形成。符号703a是将从盖基板4的试样液注入口702接受来的试样液向保持腔704运送的第一流路，符号703b是将试样液从保持腔704朝测定点705a、705b、705c、溢流腔706运送的第二流路，通过将形成于底座基板3的凹部的开口用盖基板4封闭来形成。
底座基板3的与盖基板4的贴合是在将试剂708a、708b、708c承载于成为测定点705a、705b、705c的底座基板3的凹部后，使用UV粘接剂、热熔胶、双面胶等粘接用材料进行的。此外，也能将底座基板3及盖基板4的一部分用激光及超声波熔化后进行粘接。
图35表示底座基板3的详细结构，图36表示通过底座基板3与盖基板4的粘接层711贴合后的在图35的B-BB处所示的测定点705a附近的截面。
在测定点705a的凹部的底面形成有中间比周围高的分析区域721，包围分析区域721的槽中承载有试剂708a，上述部分作为与分析区域721相邻的试剂承载区域722。
测定点705b、705c的凹部也以相同方式形成，测定点705b的包围分析区域721的槽中承载有的试剂708b与试剂708a为不同种类。测定点705c的包围分析区域721的槽中承载有的试剂708c与试剂708a、708b为不同种类。
图37A表示向包围分析区域721的槽中将试剂708承载的工序，通过试剂涂布机712将所需量的液态的试剂708a滴加在试剂承载区域722，此后通过自然干燥或冷冻干燥使其固化，并被固定。
图37B表示图37A的C-CC截面，各测定点705a、705b、705c的成为试剂承载区域722的槽707a、707b、707c的深度d在50μm以上，对试剂的承载较适宜。对测定点705b的槽707b、测定点705c的槽707c同样也承载有试剂708b、708c。
另外，使试剂708a、708b、708c承载于试剂承载区域22时，较为理想的是，预先对测定点705a、705b、705c的各分析区域721实施疏水处理，以使得试剂不附着于分析区域21。
这样，承载有试剂的分析用仪器1的测定点705a、705b、705c的各分析区域721的光路长能利用激光进行测定，得到的光路长的实测值作为分析用仪器信息制成条形码印刷在分析用仪器上。
当将上述光路长的测定如图38A所示从盖基板4侧进行测量时，盖基板4由从激光测长机723射出的激光的波长能透过且在后述的分析装置中进行分析时使用的发光二极管等光源的波长的光也能透过的材质成形。底座基板3不需要透过上述波长的光，但为了能在分析装置中进行分析时能检测出显色反应，需要确保入射到受光部的光量为固定光量。
在此，当激光测长机723所检测出的分析区域721的实测距离为L1、激光测长机723所检测出的盖基板4的内侧面4a的实测距离为L2时，将光路长(L1-L2)制成条形码印刷在分析用仪器上。
当盖基板3的材料使用不透光的材料而在分析装置中进行分析时用反射式来测定显色反应时，需要对各分析区域721的表面实施铝等的蒸镀等，使通过测定点的光朝盖基板4侧反射，用配置于盖基板4侧的受光部检测。底座基板3、盖基板4可以都由透光材料构成。
当光路长的测定如图38B所示从底座基板3侧开始进行测量时，底座基板3为能透过测量所用的激光的波长的材质，且还需要能透过在分析装置中进行分析时所用的光源的波长的光。盖基板4无需透过光，但当盖基板4的材料使用不透光的材料时，需要对盖基板4实施铝等的蒸镀等，使通过测定点的光朝底座基板3侧反射，用配置于底座基板3侧的受光部检测。底座基板3、盖基板4可以都由透光材料构成。
在此，当激光测长机723所检测出的分析区域721的实测距离为L2、激光测长机723所检测出的盖基板4的内侧面4a的实测距离为L1时，将光路长(L1-L2)制成条形码印刷在分析用仪器上。
另外，作为分析用仪器信息的记录方法，不限于条形码，也可以使记录光路长信息的IC标签等数据载体附属于分析用仪器来构成。
这样可使用承载有试剂的分析用仪器1进行如下所述的分析处理。
试样液中，采用血液的血浆成分等，将用离心分离机分离后的血液的血浆成分用微量吸移管(micropipette)等抽出固定量，从试样液注入口702注入。从试样液注入的试样液利用毛细管现象向保持腔704输送。以后的试样液的输送操作及分析在将分析用仪器插入分析装置后在分析装置内进行。
如图5所示的分析装置主体100的转子103上在远离转子103的轴心102的位置上安设有分析用仪器1。符号104是绕轴心102驱动转子103的电动机，从铅垂方向倾斜角度θ安装。转子103上设有孔51、52，配置成使得从光源105射出的光透过安设于转子103的分析用仪器1的测定点705a、705b、705c的各分析区域721的位置，由光电检测器106检测。
通过转子103旋转，如图35所示朝箭头A方向产生离心力，并进行保持腔704内部的试样液的输送，试样液朝测定点705a、705b、705c运送。
通过使试样液流入测定点705a、705b、705c，试剂708a、708b、708c被试样液溶出，根据其成分发生显色反应。此时，如图39所示，分析区域721在光路长方向被试剂与试样液的混合液715填满，不能有因气泡而产生的间隙。当在测定点内有气泡时，需要利用由旋转产生的离心力使混合液715朝一个方向靠拢等，以使得分析区域721被混合液715填满，在光路长方向上不产生间隙。各测定点705a、705b、705c的分析区域721在被混合液715填满的状态下，在通过光源105与光电检测器106之间的时间内由分析装置主体100执行读取，通过此时的吸光度和从分析用仪器1读取的各测定点705a、705b、705c的光路长的信息等运算出试样液中的特定成分的浓度。
如上所述，虽然在测定点承载有试剂，但能在不受到试剂妨碍的情况下测定光路长，因此即使因贴合工序的作业偏差而产生粘接层711厚度的偏差，也能更高精度地导出分析结果。
(实施方式4)
在图36中所示的实施方式3中，分析区域721的高度形成得比试剂承载区域722更高，但在图40A～图40C所示的本发明的实施方式4中，在这点上有所不同。
图40A表示将底座基板3与盖基板4贴合而成的分析用仪器1的底座基板3的俯视图，图40B是图40A的测定点705的沿D-DD的在涂布试剂前的剖视图，图40C表示盖基板粘贴后的剖视图。
在本实施方式4中，如图40A、图40B所示，即使将分析区域721与试剂承载区域722形成为相同水平，并在分析区域721与试剂承载区域722的边界形成凸部724，通过上述试剂涂布机712将所需量的液体状的试剂708a滴加于试剂承载区域722后如图40C所示使其承载，也能抑制试剂708a向分析区域721的侵入。测定点705b、705c亦是如此。
(实施方式5)
在图36中所示的实施方式3中，分析区域721的高度形成得比试剂承载区域722更高，但在图41A～图41C所示的本发明的实施方式5中，在这点上有所不同。
图41A表示将底座基板3与盖基板4贴合而成的分析用仪器1的底座基板3的俯视图，图41B是图41A的测定点705的沿E-EE的在涂布试剂前的剖视图，图41C表示盖基板粘贴后的剖视图。
在本实施方式5中，如图41A、图41B所示，即使将分析区域721与试剂承载区域722形成为相同高度，并在分析区域721与试剂承载区域722的边界形成凹部725，通过上述试剂涂布机712将所需量的液体状的试剂滴加于试剂承载区域722后如图41C所示使其承载，也能抑制试剂向分析区域721的侵入。测定点705b、705c亦是如此。
(实施方式6)
在上述各实施方式中均为试剂承载区域722包围分析区域21的外侧的形状，但在图42A、图42B所示的本发明的实施方式6中，在这点上有所不同。
图42A表示将底座基板3与盖基板4贴合而成的分析用仪器1的底座基板3的俯视图，图42B表示图42A的测定点705c的F-FF截面。
在本实施方式6的测定点705c中，在通过将分析用仪器1安设于转子103后使其旋转而产生的离心力的方向A的最外端形成比分析区域721更深的试剂承载区域722，在该试剂承载区域722中承载有试剂708c。测定点705a、705b亦是如此。
另外，在本实施方式6中，以分析区域721与试剂承载区域722的高度不同的情况为例进行了说明，但即使通过将分析区域721与试剂承载区域722的高度形成为相同，且将图40A～图40C中所见的凸部724设在与上述离心力的方向A交叉的方向来划分成分析区域721和试剂承载区域722，也能得以实现。
另外，在本实施方式6中，以分析区域721与试剂承载区域722的高度不同为例进行了说明，但即使通过将分析区域721与试剂承载区域722的高度形成为相同且将图41A～图41C中所见的凹部725设在与上述离心力的方向A交叉的方向来划分成分析区域721和试剂承载区域722，也能得以实现。
(实施方式7)
在上述各实施方式中均为试剂承载区域22包围分析区域21的外侧的形状，但在图43A、图43B所示的本发明的实施方式7中，在这点上有所不同。
图43A表示将底座基板3与盖基板4贴合而成的分析用仪器1的底座基板3的俯视图，图43B表示图43A的测定点705c的G-GG截面。
在本实施方式7中，如图43A所示，在测定点705c中，沿着通过在测定点705c的中央将上述分析用仪器1安设于转子103后使其旋转而产生的离心力的方向A形成分析区域721，且沿上述离心力的方向A在分析区域721的两侧如图43B所示形成比分析区域21更深的试剂承载区域722，在该试剂承载区域722中承载有试剂8c。试剂承载区域722不仅可以形成在分析区域721的上述两侧，还可以形成在一侧。
在上述实施方式7中，当在分析区域721的两侧形成试剂承载区域722时，承载于两个试剂承载区域722的试剂为相同种类，也可以是在形成于分析区域721两侧的试剂承载区域722中承载的试剂为不同种类。
另外，在本实施方式7中，以分析区域721与试剂承载区域722的高度不同的情况为例进行了说明，但即使通过将分析区域721与试剂承载区域722的高度形成为相同，且将图40A～图40C中所见的凸部724设在沿上述离心力的方向A的方向来划分成分析区域721和试剂承载区域722，也能得以实现。
另外，在本实施方式7中，以分析区域721与试剂承载区域722的高度不同为例进行了说明，但即使通过将分析区域721与试剂承载区域722的高度形成为相同，且将图41A～图41C中所见的凹部725设在沿上述离心力的方向A的方向来划分成分析区域721和试剂承载区域722，也能得以实现。
(实施方式8)
在上述各实施方式中只在底座基板3与盖基板4贴合而成的分析用仪器1的底座基板3侧形成试剂承载区域722，但在图44所示的本发明的实施方式8中，在这点上有所不同。
图44A表示将底座基板3与盖基板4贴合而成的分析用仪器1的与图36相同位置处的剖视图，不仅在底座基板3侧，还在盖基板4侧的与底座基板3的分析区域721不相对的位置处形成槽726，也能在该槽726中承载有试剂708d。测定点705a、705b亦是如此。
在本实施方式8中，底座基板3侧的试剂708a与盖基板4侧的试剂708d既可以为相同种类，也可以为不同种类。
另外，在本实施方式8的上述说明中对实施方式3的变形例进行了说明，但在实施方式4～实施方式7的各实施方式中，也能构成为在盖基板4侧的与分析区域721不相对的位置处形成槽，并在该槽中承载有试剂。
另外，在本实施方式8的上述说明中对实施方式3的变形例进行了说明，但在实施方式4～实施方式7的各实施方式中，也能构成为在盖基板4侧形成划分成分析区域和试剂承载区域的凸部或凹部，并在盖基板4侧承载有试剂。
(实施方式9)
在上述实施方式3的分析用仪器中，分析区域721的高度形成得比试剂承载区域722高，但在图45所示的本发明的实施方式9中，在这点上有所不同。
实施方式9的底座基板3的俯视图与图35A相同，测定点705的B-BB截面如图45所示形成为分析区域721的高度比试剂承载区域722的高度低。其他部分与实施方式3相同。测定点705a、705b亦是如此。
(实施方式10)
在上述各实施方式的分析用仪器中，承载于一个测定点的试剂通过一次操作溶入填满测定点的试样液中并进行反应，此后用于通过分析装置从分析区域的光透射量分析某一特定成分的浓度，但图46A、图46B和图47A～图47E所示的本发明的实施方式10表示了在特定成分的分析中作为试剂与试样液的反应步骤需要2个阶段的情况。
随后按照工序顺序进行说明。
图46A表示将底座基板3与盖基板4贴合而成的分析用仪器1的底座基板3的主要部分的立体图。图46B表示将上述分析用仪器1安设于分析装置主体100的上述转子103后的状态的剖视图。图46B的底座基板3表示图46A的H-HH截面。
如图46A所示，在作为测定点705a的底座基板3的凹部形成有：液体接受部728，该液体接受部728作为分析区域721，形成在相对于转子103的轴心102靠最外周部的位置；第一试剂承载区域722a、第二试剂承载区域722b，上述第一试剂承载区域722a、第二试剂承载区域722b作为试剂承载区域722，形成在与液体接受部728相邻，且相对于转子103的轴心102比液体接受部728更靠内周侧的位置。
液体接受部728和第一试剂承载区域722a、第二试剂承载区域722b被盖基板4如图41B所示封闭来形成测定点705a，第一试剂承载区域722a、第二试剂承载区域722b与盖基板4的内表面之间形成有对试样液作用有毛细管力的间隙729。将盖基板4与底座基板3贴合前，在第一试剂承载区域722a上承载有第一试剂708aa。将盖基板4与底座基板3贴合前，在第二试剂承载区域722b上承载有与第一试剂708aa不同种类的第二试剂708ab。
在未将试样液接受到液体接受部728的状态下，与图38A、图38B一样，使用激光测长机723测定光路长L，将该光路长L制成条形码印刷于分析用仪器1或记录到附属于分析用仪器的数据载体。
这样可使用承载有第一试剂708aa、第二试剂708ab的分析用仪器1进行如下所述的分析处理。
试样液中，采用血液的血浆成分等，将用离心分离机分离后的血浆成分用微量吸移管等抽出固定量，注入到分析用仪器1。注入后的试样液利用毛细管现象和通过转子103的旋转而产生的离心力，经由流路703如图47A所示输送到液体接受部728。接着，分析用仪器1如图47B所示在以第一试剂承载区域722a为下方的位置处使转子103停止。藉此，液体接受部728的试样液730被保持在第一试剂承载区域722a的间隙729中，并在此状态下，通过使转子103停止规定时间，第一试剂708aa溶入试样液730并进行反应(第一反应)。
接着使转子103旋转后，保持于第一试剂承载区域722a的间隙729的混合液731利用上述离心力如图47C所示被输送至液体接受部728。
接着分析用仪器1如图47D所示在以第二试剂承载区域722b为下方的位置处使转子103停止。藉此，液体接受部728的混合液731被保持在第二试剂承载区域722b的间隙729中，并在此状态下，通过使转子103停止规定时间，第二试剂708ab进一步溶入试样液731并进行反应(第二反应)，形成混合液732。
接着使转子103旋转后，保持于第二试剂承载区域722b的间隙729的混合液732利用上述离心力如图47E所示被输送至液体接受部728。液体接受部728被溶入有第二试剂708ab的混合液732填满的测定点705a在通过分析装置主体100的上述光源105与光电检测器106间的时间内执行读取，通过此时的吸光度和预先从分析用仪器1读取并保持的测定点705a的光路长L的信息等运算出试样液中的特定成分的浓度。
如上所述，虽然在测定点705a承载有第一、第二试剂708aa、708ab，但能在不受试剂妨碍的情况下测定光路长，因此即使因贴合工序的作业偏差而产生有粘接层711厚度的偏差，也能更高精度地导出分析结果。此外，在一个测定点705a中设置承载有不同种类的试剂的多个试剂承载区域708aa、708ab，因而通过分析装置主体100的分析用仪器1的姿势控制，仅使用一个测定点705a即可实施作为试剂与试样液的反应步骤的需要2个阶段的特定成分的分析。测定点705b、705c亦是如此。
另外，在上述各实施方式中，在分析用仪器1外进行分析的预处理的血球分离处理，但也可以构成为在将分析用仪器1安设于分析装置主体100后，通过转子103的旋转控制进行分离，然后朝测定点705a、705b、705c输送。
此外，在上述各实施方式中，朝测定点705a、705b、705c的试样液的输送采用伴随转子103的旋转产生的离心力，但也可以构成为不用离心力而是采用泵将试样液朝测定点输送。
另外，在实施方式3～实施方式7、实施方式9中，在一个测定点705a、705b、705c的底面(底座基板3侧)和上表面(盖基板4侧)的底面形成凹凸，上述凹凸的一方作为试剂承载区域，上述凹凸的另一方作为分析区域，但也可以构成为在一个测定点705a、705b、705c的底面(底座基板3侧)和上表面(盖基板4侧)的上表面形成凹凸，上述凹凸的一方作为试剂承载区域，上述凹凸的另一方作为分析区域。
工业上的可利用性
本发明能从分离腔向计量流路准确地输送规定量的固体成分，因而能使分析精度提升，并作为用于从生物中采集的液体的成分分析的分析用仪器的输送控制元件有用。
特别地，本发明在用于进行简单且迅速的血红蛋白和血红蛋白A1c的成分分析的自动测定的领域内有用。
Claims (3)
1.一种分析用仪器，其具有利用离心力将试样液朝测定点输送的微通道结构，被用于读取所述测定点中的反应物，其特征在于，包括：
分离腔，该分离腔采用所述离心力将所述试样液分离成溶液成分和固体成分；
第一保持部，该第一保持部保持所述分离腔中分离好的所述固体成分中被输送至该第一保持部的那部分；
溢流流路，该溢流流路设于所述第一保持部与分离腔之间，并与输送所述分离腔的试样液的连结流路连结；以及
毛细管腔，该毛细管腔形成于所述分离腔内部，用于将所述分离腔内的分离好的溶液成分暂时保持，并抑制分离好的所述溶液成分被移送至所述第一保持部，
所述溢流流路的厚度方向的截面尺寸比所述连结流路的厚度方向的截面尺寸小。
2.一种分析装置，其安设有权利要求1所述的分析用仪器，其特征在于，包括：
旋转驱动元件，该旋转驱动元件使所述分析用仪器绕轴心旋转；以及
分析元件，该分析元件接入由所述旋转驱动元件输送来的所述分析用仪器内的反应物后进行分析，
所述分析装置构成为能利用所述旋转驱动元件的旋转与停止将试样液分离成溶液成分和固体成分后采集固体成分的一部分。
3.一种分析方法，其特征在于，具有：
将权利要求1所述的分析用仪器安设于具有轴心的转子，使所述转子旋转，将滴注于所述分析用仪器的试样液输送到分离腔进行离心分离后，使所述转子停止，将离心分离好的试样液的溶液成分在形成于所述分离腔内部的毛细管腔中保持，并且将从所述分离腔向连结通路流动的所述试样液的溶液成分和固体成分中的溶液成分通过与连结通路连通的溢流流路去除，将固体成分输送到第一保持部的步骤；
使所述转子旋转，混合所述第一保持部内的固体成分和稀释溶液的步骤；以及
使所述转子旋转，在读取位置上夹设有所述测定点的时间内接入所述测定点的反应物的步骤。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: PANASONIC HEALTHCARE + MEDICAL EQUIPMENT CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: MATSUSHITA ELECTRIC INDUSTRIAL CO, LTD. Effective date: 20140523 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20140523 Address after: Ehime Prefecture, Japan Patentee after: Panasonic Healthcare Co., Ltd Address before: Osaka Japan Patentee before: Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: PANASONIC HEALTHCARE HOLDINGS CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: PANASONIC HEALTHCARE + MEDICAL EQUIPMENT CO., LTD. Effective date: 20150402 |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20150402 Address after: Tokyo, Japan Patentee after: Panasonic's health medical treatment is controlled interest Co., Ltd. Address before: Ehime Prefecture, Japan Patentee before: Panasonic Healthcare Co., Ltd |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Tokyo, Japan Patentee after: Pu Hei holding company Address before: Tokyo, Japan Patentee before: Panasonic's health medical treatment is controlled interest Co., Ltd. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |