JP2003505383A - 新規ジフェニル−ピペリジン誘導体 - Google Patents
新規ジフェニル−ピペリジン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、一般式(I)
【化1】
〔式中、R1、R2、R3、R4、A、Q、U、V、W、X、Yおよびnは、明細書中で定義した意味である〕で表される化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物および治療における、特にケモカインレセプター介在性疾患および病状の処置のためのそれらの使用を提供する。
Description
【0001】発明の分野
本発明は新規化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物およびそれ
らの治療における使用に関する。
らの治療における使用に関する。
【0002】発明の背景
ケモカインは、種々の疾患および障害の免疫および炎症性応答において重要な
役割を演じ、それらは、喘息およびアレルギー性疾患ならびに自己免疫疾患、例
えば、リウマチ様関節炎およびアテローム性動脈硬化症を含む。これらの分泌さ
れる低分子は、保存された4つのシステインモチーフによって特徴付けられる8−
14kDaのタンパク質の数が増えつつあるスーパーファミリーである。ケモカイ
ンスーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフを示す2つの主な群、すなわちC
ys−X−Cys(C−X−C)およびCys−Cys(C−C)ファミリーに分割できる。これら
をNHで隣り合っている2つのシステイン残基間への単一アミノ酸挿入および配列
類似性に基づいて区別する。
役割を演じ、それらは、喘息およびアレルギー性疾患ならびに自己免疫疾患、例
えば、リウマチ様関節炎およびアテローム性動脈硬化症を含む。これらの分泌さ
れる低分子は、保存された4つのシステインモチーフによって特徴付けられる8−
14kDaのタンパク質の数が増えつつあるスーパーファミリーである。ケモカイ
ンスーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフを示す2つの主な群、すなわちC
ys−X−Cys(C−X−C)およびCys−Cys(C−C)ファミリーに分割できる。これら
をNHで隣り合っている2つのシステイン残基間への単一アミノ酸挿入および配列
類似性に基づいて区別する。
【0003】
C−X−Cケモカインは好中球のいくつかの有力な化学誘引物質およびアクチベ
ーター、例えば、インターロイキン−8(IL−8)、および好中球活性化ペプチド2(
NAP−2)を含む。
ーター、例えば、インターロイキン−8(IL−8)、および好中球活性化ペプチド2(
NAP−2)を含む。
【0004】
C−Cケモカインは単球およびリンパ球(好中球ではない)の有力な化学誘引物質
を含み、例えば、ヒト単球化学走化性因子タンパク質1−3(MCP−1、MCP−2およ
びMCP−3)、RANTES(Regulated on Activation, Normal T ExpressedおよびSecre
ted)、エオタキシン(eotaxin)およびマクロファージ炎症性タンパク質1αおよび
1β(MIP−1αおよびMIP−1β)がある。
を含み、例えば、ヒト単球化学走化性因子タンパク質1−3(MCP−1、MCP−2およ
びMCP−3)、RANTES(Regulated on Activation, Normal T ExpressedおよびSecre
ted)、エオタキシン(eotaxin)およびマクロファージ炎症性タンパク質1αおよび
1β(MIP−1αおよびMIP−1β)がある。
【0005】
研究によって、ケモカインの作用は、Gタンパク質共役レセプターのサブファ
ミリーによって介在されることが示され、それらはCCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、
CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CXCR1、CXCR2、CXCR3およびCXCR4と命名されて
いるレセプターである。これらのレセプターは、薬物開発のよい標的である。な
ぜなら、これらのレセプターを調節する物質は、例えば前記の障害および疾患の
処置において有用であるからである。
ミリーによって介在されることが示され、それらはCCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、
CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CXCR1、CXCR2、CXCR3およびCXCR4と命名されて
いるレセプターである。これらのレセプターは、薬物開発のよい標的である。な
ぜなら、これらのレセプターを調節する物質は、例えば前記の障害および疾患の
処置において有用であるからである。
【0006】発明の開示
本発明によると、一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしく
は溶媒和物を提供する。
は溶媒和物を提供する。
【化14】
〔式中、
R1はおよびR2は独立に、所望によりハロゲン、C 1−6アルキル、ニトロ、シアノ
、ヒドロキシ、メチレンジオキシ、C 1−6アルコキシ、C 1−6ハロアルキル、C
1−6ハロアルコキシまたはC 1−6アルキルスルホニルにより置換されたフェニル
を表し; 各R3は、独立にハロゲン、ニトロ、C 1−6アルキル、シアノ、C 1−6ハロアルキ
ル、ヒドロキシまたはC 1−6アルコキシを表し; 各アルコキシは、所望によりさらに、ハロゲン、NR5R6、CO2R7、CONR8R9、ピラ
ゾリジノン、またはN、OおよびSから独立に選択される1−3ヘテロ原子を含む5員
環複素芳香環によって置換され; 該複素芳香環は、所望によりさらに、1またはそれ以上のC 1−4アルキルにより
置換され; nは0−3の整数を表し; R4は、水素、ヒドロキシまたはNR10R11を表し; Aは、−CO−、−CH2−または結合を表し; Qは、C 1−4アルキレンを表し; U、WおよびXは、独立に、所望によりC 1−4アルキルによって置換された炭素、
または窒素を表し; Vは、所望によりC 1−4アルキルよって置換された窒素、または酸素を表し; Yは、C 1−4アルキレンまたは−CO−を表し; R5、R6、R7、R8、R9は、独立に水素またはC 1−6アルキルを表し; R10およびR11は、独立に水素、C 2−6不飽和アルキルまたはC 1−6アルキルを表
し; 各アルキルは、所望によりさらに、CO2R12、ヒドロキシ、C 1−6アルコキシ、CO
NH2、NR13R14、OCH2CH2OH、またはN、OおよびSから選択される1もしくは2個のヘ
テロ原子を含む飽和もしくは不飽和の5員もしくは6員の複素環によって置換され
; 該環は、所望により、カルボニル基を形成する環内炭素原子を含み;そして 該環は、所望によりさらに、C 1−4アルキルにより置換され; あるいは、NR10R11は、一体となって4−8員環の飽和含窒素環系を表し; 該環は、所望により、N、OおよびSから選択される1つのさらなる環内ヘテロ原子
を含み; 該環は、所望により、カルボニル基を形成する環内炭素原子を含み;そして 該環は、所望によりさらに、C 1−6アルキル、C 1−6ヒドロキシアルキル、ヒド
ロキシ、CO2R15、CONH2、CHOまたはCOCH3により置換され; R12およびR15は、独立に水素またはC 1−4アルキルを表し;そして R13およびR14は、独立に水素、C 1−4アルキルまたはC 1−4アルカノイルを表す
〕
、ヒドロキシ、メチレンジオキシ、C 1−6アルコキシ、C 1−6ハロアルキル、C
1−6ハロアルコキシまたはC 1−6アルキルスルホニルにより置換されたフェニル
を表し; 各R3は、独立にハロゲン、ニトロ、C 1−6アルキル、シアノ、C 1−6ハロアルキ
ル、ヒドロキシまたはC 1−6アルコキシを表し; 各アルコキシは、所望によりさらに、ハロゲン、NR5R6、CO2R7、CONR8R9、ピラ
ゾリジノン、またはN、OおよびSから独立に選択される1−3ヘテロ原子を含む5員
環複素芳香環によって置換され; 該複素芳香環は、所望によりさらに、1またはそれ以上のC 1−4アルキルにより
置換され; nは0−3の整数を表し; R4は、水素、ヒドロキシまたはNR10R11を表し; Aは、−CO−、−CH2−または結合を表し; Qは、C 1−4アルキレンを表し; U、WおよびXは、独立に、所望によりC 1−4アルキルによって置換された炭素、
または窒素を表し; Vは、所望によりC 1−4アルキルよって置換された窒素、または酸素を表し; Yは、C 1−4アルキレンまたは−CO−を表し; R5、R6、R7、R8、R9は、独立に水素またはC 1−6アルキルを表し; R10およびR11は、独立に水素、C 2−6不飽和アルキルまたはC 1−6アルキルを表
し; 各アルキルは、所望によりさらに、CO2R12、ヒドロキシ、C 1−6アルコキシ、CO
NH2、NR13R14、OCH2CH2OH、またはN、OおよびSから選択される1もしくは2個のヘ
テロ原子を含む飽和もしくは不飽和の5員もしくは6員の複素環によって置換され
; 該環は、所望により、カルボニル基を形成する環内炭素原子を含み;そして 該環は、所望によりさらに、C 1−4アルキルにより置換され; あるいは、NR10R11は、一体となって4−8員環の飽和含窒素環系を表し; 該環は、所望により、N、OおよびSから選択される1つのさらなる環内ヘテロ原子
を含み; 該環は、所望により、カルボニル基を形成する環内炭素原子を含み;そして 該環は、所望によりさらに、C 1−6アルキル、C 1−6ヒドロキシアルキル、ヒド
ロキシ、CO2R15、CONH2、CHOまたはCOCH3により置換され; R12およびR15は、独立に水素またはC 1−4アルキルを表し;そして R13およびR14は、独立に水素、C 1−4アルキルまたはC 1−4アルカノイルを表す
〕
【0007】
1つの好ましい実施態様において、Vは窒素を表す。
好ましくは、R3は、ハロゲンを表す。さらに好ましくは、R3は、塩素を表す。
【0008】
"C 1−6アルキル"の語は、本明細書では、1−6炭素原子を有する直鎖または分
枝鎖アルキル基および/または3−6炭素原子を有する環式アルキル基を意味する
。そのような基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブ
チル、i−ブチル、t−ブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチルおよび
シクロヘキシルを含む。
枝鎖アルキル基および/または3−6炭素原子を有する環式アルキル基を意味する
。そのような基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブ
チル、i−ブチル、t−ブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチルおよび
シクロヘキシルを含む。
【0009】
"C 1−4アルキル"の語も、同様に解されるべきである。
"C 2−6不飽和アルキル"の語は、本明細書では2−6炭素原子を有し、1つの二
重結合または1つの三重結合を含む直鎖または分枝鎖アルキル基、あるいは3−6
炭素原子を有し、1つの二重結合を含む環式アルキル基を意味する。 そのような
基の例は、エテニル、エチニル、1−および2−プロペニル、1−および2−プロピ
ニル、2−メチル−2−プロペニル、2−ブテニル、2−ブチニル、シクロペンテニ
ルおよびシクロヘキセニルを含む。
重結合または1つの三重結合を含む直鎖または分枝鎖アルキル基、あるいは3−6
炭素原子を有し、1つの二重結合を含む環式アルキル基を意味する。 そのような
基の例は、エテニル、エチニル、1−および2−プロペニル、1−および2−プロピ
ニル、2−メチル−2−プロペニル、2−ブテニル、2−ブチニル、シクロペンテニ
ルおよびシクロヘキセニルを含む。
【0010】
"C 1−6アルコキシ"の語は、本明細書では、1−6炭素原子を有する直鎖または
分枝鎖アルキル基に結合した酸素原子、または3−6炭素原子を有する環式アルキ
ル基に結合した酸素原子を意味する。そのような基の例はメトキシ、エトキシ、
n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、s−ブトキシ
、t−ブトキシ、シクロプロピルオキシおよびシクロヘキシルオキシを含む。
分枝鎖アルキル基に結合した酸素原子、または3−6炭素原子を有する環式アルキ
ル基に結合した酸素原子を意味する。そのような基の例はメトキシ、エトキシ、
n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、s−ブトキシ
、t−ブトキシ、シクロプロピルオキシおよびシクロヘキシルオキシを含む。
【0011】
"ハロゲン"の語は、本明細書ではフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する
。 "C 1−6ハロアルキル"(例えば、クロロメチル、2−フルオロエチルおよびトリ
フルオロメチル)、"C 1−6ハロアルコキシ"(例えば、トリフルオロメトキシ)お
よび"C 1−6ヒドロキシアルキル"(例えば、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエ
チルまたは2−ヒドロキシエチル)は、同様に解されるべきである。
。 "C 1−6ハロアルキル"(例えば、クロロメチル、2−フルオロエチルおよびトリ
フルオロメチル)、"C 1−6ハロアルコキシ"(例えば、トリフルオロメトキシ)お
よび"C 1−6ヒドロキシアルキル"(例えば、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエ
チルまたは2−ヒドロキシエチル)は、同様に解されるべきである。
【0012】
同様に、"C 1−6アルキルスルホニル"の語は、例えば、メチルスルホニル、t
−ブチルスルホニルおよびシクロヘキシルスルホニルのような基を表す。
−ブチルスルホニルおよびシクロヘキシルスルホニルのような基を表す。
【0013】
"C 1−4アルカノイル"の語は、1−3炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキ
ル基に結合したカルボニル基を意味する。そのような基の例は、アセチルおよび
プロピオニルを含む。
ル基に結合したカルボニル基を意味する。そのような基の例は、アセチルおよび
プロピオニルを含む。
【0014】
"N、OおよびSから独立に選択される1−3個のヘテロ原子を含む、5員環複素芳
香環"の例は、フラン、チオフェン、イミダゾール、イソオキサゾール、チアゾ
ールおよびトリアゾールを含む。
香環"の例は、フラン、チオフェン、イミダゾール、イソオキサゾール、チアゾ
ールおよびトリアゾールを含む。
【0015】
"N、OおよびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む、5−6員飽和ま
たは不飽和複素環、所望により、カルボニル基を形成する1個の環内炭素原子を
含む環"の例は、モルホリン、ピロリジン、ピリジン、テトラヒドロフラン、イ
ミダゾール、ピロリドン、ピペリドンおよびピペラジンを含む。
たは不飽和複素環、所望により、カルボニル基を形成する1個の環内炭素原子を
含む環"の例は、モルホリン、ピロリジン、ピリジン、テトラヒドロフラン、イ
ミダゾール、ピロリドン、ピペリドンおよびピペラジンを含む。
【0016】
"N、OおよびSから独立に選択される1つのさらなるヘテロ原子を所望により含
む、4−8員飽和含窒素環系"の例は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピ
ペラジン、ピラゾリジン、イミダゾリジンおよびパーヒドロアゼピンを含む。
む、4−8員飽和含窒素環系"の例は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピ
ペラジン、ピラゾリジン、イミダゾリジンおよびパーヒドロアゼピンを含む。
【0017】
本発明は、塩、特に酸付加塩の形態の式(I)で表される化合物を含む。適当な
塩は、有機および無機酸で形成されたものを含む。そのような酸付加塩は、通常
は薬学的に許容されるが、薬学的に許容されない酸の塩もこれらの化合物の製造
および精製において有用であり得る。したがって、好ましい塩は、塩酸、臭化水
素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、
フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸から形成さ
れたものを含む。
塩は、有機および無機酸で形成されたものを含む。そのような酸付加塩は、通常
は薬学的に許容されるが、薬学的に許容されない酸の塩もこれらの化合物の製造
および精製において有用であり得る。したがって、好ましい塩は、塩酸、臭化水
素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、
フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸から形成さ
れたものを含む。
【0018】
本発明の特定の化合物の例は、以下の化合物を含む:
1−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−4,4−ジフェニルピペリ
ジン; 1−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−ジフ
ェニルピペリジン; 1−{[1−(3,4−ジメチルベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−
ジフェニルピペリジン; 1−{[1−(4−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−ジフ
ェニルピペリジン; 4,4−ジフェニル−1−({1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾー
ル−3−イル}メチル)ピペリジン; 1−{[1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−
ジフェニルピペリジン; 1−{[1−(3,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−
ジフェニルピペリジン; 1−{[1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4
−ジフェニルピペリジン; 1−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−ジフ
ェニルピペリジン; 1−{[1−(4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−ジ
フェニルピペリジン; 1−{[1−(4−クロロ−2−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル
}−4,4−ジフェニルピペリジン; 5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−ピラ
ゾール−1−イル}メチル)フェノール; 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N,N−ジメチルアセトアミド; 1−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチル}−4,4−ジ
フェニルピペリジン; 1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1
H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド; {1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−ピラゾール−4−イル}メタノール; 1−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチル}−4
,4−ジフェニルピペリジン; 1−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチル}−4
,4−ジフェニルピペリジン; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1
H−イミダゾール−5−カルボン酸; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1
H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−{[2−(4−クロロベンジル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチル}−4,4−ジ
フェニルピペリジン; 1−{[2−(4−クロロベンジル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル]メチル
}−4,4−ジフェニルピペリジン; 1−{[2−(4−クロロベンジル)−3−メチル−3H−イミダゾール−5−イル]メチル
}−4,4−ジフェニルピペリジン; [2−(4−クロロベンジル)−1H−イミダゾール−5−イル](4,4−ジフェニル−1
−ピペリジニル)メタノン; 2−[4−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)
メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−1−ピペラジニル]−1−エタノー
ル; 4−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−1−ピペラジンカルボアルデヒド; 1−[4−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)
メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−1−ピペラジニル]−1−エタノン
; N1−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−N1,N2,N2−トリメチル−1,2−エタン
ジアミン; N−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−2−(4−モルホリニル)−1−エタンア
ミン; 1−{[4−(1−アゼチジニルメチル)−1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール
−3−イル]メチル}−4,4−ジフェニルピペリジン; N−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−2−(1−ピロリジニル)−1−エタンア
ミン; N−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−β−アラニン; 2−[({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)アミノ]酢酸; N−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−2−(2−ピリジニル)−1−エタンアミ
ン; {1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−ピラゾール−4−イル}−N−(4−ピリジニルメチル)メタンアミン; 2−[1−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)
メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−4−ピペリジニル]−1−エタノー
ル; 1−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−4−メチル−1,4−ジアゼパン; 3−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N,N−ジメチル−1−プロパンアミン
; 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]酢酸; 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]アセトアミド; 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N,N−ジメチルアセトアミド; 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N,N−ジエチルアセトアミド; 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]プロパンアミド; 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N−メチルアセトアミド; 1−{2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1
H−ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]アセチル}−3−ピラゾリジノン; 1−[(1−{4−クロロ−2−[(3,5−ジメチル−4−イソオキサゾリル)メトキシ]ベ
ンジル}−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−4,4−ジフェニルピペリジン; 5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−ピラ
ゾール−1−イル}メチル)フェニル (1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メ
チル エーテル; 5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−ピラ
ゾール−1−イル}メチル)フェニル (2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メ
チル エーテル; {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}(4−モルホリニル)メタノン; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
,N−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[1−(ヒドロキシメチル)プロピル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(テトラヒドロ−2−フラニルメチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
; {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}[2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]メタノ
ン; 1−(4−クロロベンジル)−N−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−4−[(4,4−ジフ
ェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}[3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]メタノ
ン; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−1H−イミダゾール−5−カルボ
キサミド; {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}(1−ピロリジニル)メタノン; {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)メタノン; 1−[4−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)
メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−1−ピペラジニル]−1−エ
タノン; {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}(1−ピペリジニル)メタノン; 1−(4−クロロベンジル)−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−4−[(4,4−ジフェ
ニル−1−ピペリジニル)メチル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾー
ル−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
; {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}(4−エチル−1−ピペラジニル)メタノン; N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフ
ェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−(1−ピロリジニル)エチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキ
サミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−[(4,4−ジフェ
ニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[(1−エチル−2−ピロリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサ
ミド; エチル 1−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニ
ル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−4−ピペリジンカルボキ
シラート; エチル 1−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニ
ル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−3−ピペリジンカルボキ
シラート; メチル 3−[({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニ
ル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]プロパノアート; メチル 2−[({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニ
ル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]アセテート; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−ピリジニルメチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−(2−ピリジニル)エチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(3−ピリジニルメチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサ
ミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル]−1H−イミダゾール−5−カルボ
キサミド; N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェ
ニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミ
ド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサ
ミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−1H−イミダゾール−5−カ
ルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(3−メトキシプロピル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−2−ピロリジンカルボキサミド
; 1−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−2−ピロリジンカルボキサミド
; {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペリジニル]メ
タノン; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−プロピニル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 4−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−2−ピペラジノン; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[1−(ヒドロキシメチル)プロピル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−{3−(4−クロロベンジル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル}−4,4
−ジフェニルピペリジン; および薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。
ジン; 1−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−ジフ
ェニルピペリジン; 1−{[1−(3,4−ジメチルベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−
ジフェニルピペリジン; 1−{[1−(4−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−ジフ
ェニルピペリジン; 4,4−ジフェニル−1−({1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾー
ル−3−イル}メチル)ピペリジン; 1−{[1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−
ジフェニルピペリジン; 1−{[1−(3,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−
ジフェニルピペリジン; 1−{[1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4
−ジフェニルピペリジン; 1−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−ジフ
ェニルピペリジン; 1−{[1−(4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−ジ
フェニルピペリジン; 1−{[1−(4−クロロ−2−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル
}−4,4−ジフェニルピペリジン; 5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−ピラ
ゾール−1−イル}メチル)フェノール; 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N,N−ジメチルアセトアミド; 1−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチル}−4,4−ジ
フェニルピペリジン; 1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1
H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド; {1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−ピラゾール−4−イル}メタノール; 1−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチル}−4
,4−ジフェニルピペリジン; 1−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチル}−4
,4−ジフェニルピペリジン; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1
H−イミダゾール−5−カルボン酸; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1
H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−{[2−(4−クロロベンジル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチル}−4,4−ジ
フェニルピペリジン; 1−{[2−(4−クロロベンジル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル]メチル
}−4,4−ジフェニルピペリジン; 1−{[2−(4−クロロベンジル)−3−メチル−3H−イミダゾール−5−イル]メチル
}−4,4−ジフェニルピペリジン; [2−(4−クロロベンジル)−1H−イミダゾール−5−イル](4,4−ジフェニル−1
−ピペリジニル)メタノン; 2−[4−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)
メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−1−ピペラジニル]−1−エタノー
ル; 4−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−1−ピペラジンカルボアルデヒド; 1−[4−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)
メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−1−ピペラジニル]−1−エタノン
; N1−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−N1,N2,N2−トリメチル−1,2−エタン
ジアミン; N−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−2−(4−モルホリニル)−1−エタンア
ミン; 1−{[4−(1−アゼチジニルメチル)−1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール
−3−イル]メチル}−4,4−ジフェニルピペリジン; N−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−2−(1−ピロリジニル)−1−エタンア
ミン; N−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−β−アラニン; 2−[({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)アミノ]酢酸; N−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−2−(2−ピリジニル)−1−エタンアミ
ン; {1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−ピラゾール−4−イル}−N−(4−ピリジニルメチル)メタンアミン; 2−[1−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)
メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−4−ピペリジニル]−1−エタノー
ル; 1−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−4−メチル−1,4−ジアゼパン; 3−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N,N−ジメチル−1−プロパンアミン
; 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]酢酸; 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]アセトアミド; 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N,N−ジメチルアセトアミド; 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N,N−ジエチルアセトアミド; 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]プロパンアミド; 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N−メチルアセトアミド; 1−{2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1
H−ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]アセチル}−3−ピラゾリジノン; 1−[(1−{4−クロロ−2−[(3,5−ジメチル−4−イソオキサゾリル)メトキシ]ベ
ンジル}−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−4,4−ジフェニルピペリジン; 5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−ピラ
ゾール−1−イル}メチル)フェニル (1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メ
チル エーテル; 5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−ピラ
ゾール−1−イル}メチル)フェニル (2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メ
チル エーテル; {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}(4−モルホリニル)メタノン; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
,N−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[1−(ヒドロキシメチル)プロピル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(テトラヒドロ−2−フラニルメチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
; {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}[2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]メタノ
ン; 1−(4−クロロベンジル)−N−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−4−[(4,4−ジフ
ェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}[3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]メタノ
ン; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−1H−イミダゾール−5−カルボ
キサミド; {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}(1−ピロリジニル)メタノン; {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)メタノン; 1−[4−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)
メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−1−ピペラジニル]−1−エ
タノン; {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}(1−ピペリジニル)メタノン; 1−(4−クロロベンジル)−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−4−[(4,4−ジフェ
ニル−1−ピペリジニル)メチル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾー
ル−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
; {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}(4−エチル−1−ピペラジニル)メタノン; N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフ
ェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−(1−ピロリジニル)エチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキ
サミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−[(4,4−ジフェ
ニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[(1−エチル−2−ピロリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサ
ミド; エチル 1−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニ
ル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−4−ピペリジンカルボキ
シラート; エチル 1−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニ
ル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−3−ピペリジンカルボキ
シラート; メチル 3−[({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニ
ル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]プロパノアート; メチル 2−[({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニ
ル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]アセテート; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−ピリジニルメチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−(2−ピリジニル)エチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(3−ピリジニルメチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサ
ミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル]−1H−イミダゾール−5−カルボ
キサミド; N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェ
ニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミ
ド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサ
ミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−1H−イミダゾール−5−カ
ルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(3−メトキシプロピル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−2−ピロリジンカルボキサミド
; 1−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−2−ピロリジンカルボキサミド
; {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペリジニル]メ
タノン; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−プロピニル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 4−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−2−ピペラジノン; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[1−(ヒドロキシメチル)プロピル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−{3−(4−クロロベンジル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル}−4,4
−ジフェニルピペリジン; および薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。
【0019】
本発明はさらに式(I)の化合物の製造方法を提供し、以下の工程を含む。
(i)YがCH2を表す場合に、一般式(II)
【化15】
〔式中、R3、R4、A、Q、U、V、W、X、およびnは、式(I)で定義した意味である
〕 の化合物を式(III)
〕 の化合物を式(III)
【化16】
〔式中、R1およびR2は、式(I)で定義した意味である〕
の化合物で、還元的にアミノ化すること;または
【0020】
(ii)YがC 1−4アルキルを表す場合に、一般式(IV)
【化17】
〔式中、R3、R4、A、Q、U、V、W、Xおよびnは、式(I)で定義した意味であり、L 1
は、脱離基である〕
の化合物を一般式(III)の化合物と反応させること;または
【0021】
(iii)YがCOを表す場合に、一般式(V)
【化18】
〔式中、R3、R4、A、Q、U、V、W、Xおよびnは、式(I)で定義した意味であり、L 2
は、脱離基である〕
の化合物を式(III)の化合物と反応させること;または
【0022】
(iv)式(I)中の少なくとも1つのR3が、所望により置換されているC 1−6アルコ
キシを表すとき、式(VI)
キシを表すとき、式(VI)
【化19】
〔式中、R1、R2、R3、R4、A、Q、U、V、W、X、Yおよびnは式(I)で定義した意味
である〕 の化合物を式(VII)
である〕 の化合物を式(VII)
【化20】
R−L3 (VII)
〔式中、Rは、得られるORが、式(I)中でR3に関して定義した、所望により置換さ
れたC 1−6アルコキシとなるものであり、L3は、脱離基である〕 の化合物と反応させること;
れたC 1−6アルコキシとなるものであり、L3は、脱離基である〕 の化合物と反応させること;
【0023】
(v)AがCOを表し、R4がNR10R11を表す場合に、式(VIII)
【化21】
〔式中、R1、R2、R3、Q、U、V、W、X、Yおよびnは、式(I)で定義した意味であ
り、L4は、脱離基である〕 の化合物を式(IX)
り、L4は、脱離基である〕 の化合物を式(IX)
【化22】
HNR10R11 (IX)
〔式中、R10およびR11は、式(I)で定義した意味である〕
の化合物と反応させること;または
【0024】
(vi)AがCH2を表し、R4がNR10R11を表す場合に、式(X)
【化23】
〔式中、R1、R2、R3、Q、U、V、W、X、Yおよびnは、式(I)で定義した意味であ
る〕 の化合物の、式(IX)
る〕 の化合物の、式(IX)
【化24】
HNR10R11 (IX)
(式中、R10およびR11は、式(I)で定義した意味である)
の化合物での還元的アミノ化;または
【0025】
(vii)QがVに結合し、Vが窒素を表す場合に、式(XI)
【化25】
〔式中、R1、R2、R4、A、U、W、XおよびYは、式(I)で定義した意味である〕
の化合物を式(XII)
【化26】
〔式中、R3、Qおよびnは、式(I)で定義した意味であり、L5は脱離基である〕
の化合物と反応させること;
【0026】
そして、所望により(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)または(vii)の段階の
後に、式(I)の化合物を式(I)で表される他の化合物に変換し、および/または式(
I)の化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成する。
後に、式(I)の化合物を式(I)で表される他の化合物に変換し、および/または式(
I)の化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成する。
【0027】
式(I)の化合物の塩は、その遊離塩基または他の塩を1またはそれ以上の当量の
適当な酸と反応させることによって形成され得る。その反応をその塩が不溶性で
ある溶媒またはその塩が可溶性である溶媒中で実施し、続いてその溶媒を減圧ま
たはフリーズドライによって除去し得る。適当な溶媒は、例えば、水、ジオキサ
ン、エタノール、2−プロパノール、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテ
ル、またはそれらの混合物を含む。その反応をイオン交換樹脂上でも実施し得る
。
適当な酸と反応させることによって形成され得る。その反応をその塩が不溶性で
ある溶媒またはその塩が可溶性である溶媒中で実施し、続いてその溶媒を減圧ま
たはフリーズドライによって除去し得る。適当な溶媒は、例えば、水、ジオキサ
ン、エタノール、2−プロパノール、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテ
ル、またはそれらの混合物を含む。その反応をイオン交換樹脂上でも実施し得る
。
【0028】
工程(i)および(vi)において、還元的アミノ化反応は、当業者に既知の条件下
で一般に実施する。例えば、アルデヒドを不活性溶媒中で還元剤の存在下でアミ
ンで処理する。適当な還元系は、触媒的水素化またはボランおよびそれらの誘導
体を含む。そのような試薬のリストの一部は"Advanced Organic Chemistry", J.
March(1985) 3rd Edition on page 799に見出し得る。
で一般に実施する。例えば、アルデヒドを不活性溶媒中で還元剤の存在下でアミ
ンで処理する。適当な還元系は、触媒的水素化またはボランおよびそれらの誘導
体を含む。そのような試薬のリストの一部は"Advanced Organic Chemistry", J.
March(1985) 3rd Edition on page 799に見出し得る。
【0029】
(ii)および(vii)の工程において、反応は一般式(III)または(XI)のアミンをそ
れぞれ一般式(IV)または(XII)の求電子物質と不活性溶媒中で処理することによ
って実施する。適当な脱離基であるL1およびL5は、スルホネート、トリフルオロ
スルホネート、メシレート、トシレート、およびクロリド、ブロミドまたはイオ
ジドの群から選択されるハライドを含む。反応は、一般に、塩基の存在下で実施
する。この塩基は、過剰のアミン求核物質または反応混合物の添加剤であること
ができる。有力な塩基性添加剤は、金属カルボネート、特にアルカリ金属カルボ
ネート、例えば、炭酸セシウム、金属オキシドおよびヒドロキシド、ならびに第
三級アミン塩基である。適当な有機溶媒は、例えば、アセトニトリル、ジオキサ
ン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、テトラヒドロ
フラン、ジメチルスルホキシド、スルホランおよびC 1−4アルコールである。好
ましい実施態様では、脱離基はクロリドである。
れぞれ一般式(IV)または(XII)の求電子物質と不活性溶媒中で処理することによ
って実施する。適当な脱離基であるL1およびL5は、スルホネート、トリフルオロ
スルホネート、メシレート、トシレート、およびクロリド、ブロミドまたはイオ
ジドの群から選択されるハライドを含む。反応は、一般に、塩基の存在下で実施
する。この塩基は、過剰のアミン求核物質または反応混合物の添加剤であること
ができる。有力な塩基性添加剤は、金属カルボネート、特にアルカリ金属カルボ
ネート、例えば、炭酸セシウム、金属オキシドおよびヒドロキシド、ならびに第
三級アミン塩基である。適当な有機溶媒は、例えば、アセトニトリル、ジオキサ
ン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、テトラヒドロ
フラン、ジメチルスルホキシド、スルホランおよびC 1−4アルコールである。好
ましい実施態様では、脱離基はクロリドである。
【0030】
前記工程(iii)および(v)において、反応は、反応物の混合物を適当な温度、一
般に0℃およびその溶媒の沸点の間で、適当な有機溶媒中で撹拌することで起こ
させる。その反応時間は、とりわけ、使用される溶媒、反応温度および脱離基の
特性に依存する。反応を塩基の添加によって触媒し得る。使用される塩基は有機
アミン(例えば、トリエチルアミンまたはピリジン)およびアルカリ金属ヒドロキ
シド、アルコキシド、カルボネートまたはヒドリドを含む。
般に0℃およびその溶媒の沸点の間で、適当な有機溶媒中で撹拌することで起こ
させる。その反応時間は、とりわけ、使用される溶媒、反応温度および脱離基の
特性に依存する。反応を塩基の添加によって触媒し得る。使用される塩基は有機
アミン(例えば、トリエチルアミンまたはピリジン)およびアルカリ金属ヒドロキ
シド、アルコキシド、カルボネートまたはヒドリドを含む。
【0031】
適当な脱離基であるL2およびL4は、ハロゲン(特に塩素)およびヒドロキシルを
含む。脱離基がOHであるとき、式(V)および(III)の化合物の間の反応、または式
(VIII)および(IX)の間の反応を適当な縮合剤、例えばCDI(1,1'−カルボニルジイ
ミダゾール)、DCC(1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド)またはHOBt(1−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール)を使用しても達成し得る。
含む。脱離基がOHであるとき、式(V)および(III)の化合物の間の反応、または式
(VIII)および(IX)の間の反応を適当な縮合剤、例えばCDI(1,1'−カルボニルジイ
ミダゾール)、DCC(1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド)またはHOBt(1−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール)を使用しても達成し得る。
【0032】
工程(iv)において、反応は一般に工程(ii)および(vii)について前記の類似条
件で実施する。
件で実施する。
【0033】
一般に、式(II)、(IV)、(V)、(VI)、(VIII)、(X)および(XI)の化合物を式(I)
の化合物について前記の類似の型の反応を使用して、製造し得る。
の化合物について前記の類似の型の反応を使用して、製造し得る。
【0034】
QがVに結合し、Vが窒素を表す式(II)の化合物を式(XIII)
【化27】
〔式中、A、U、W、XおよびR4は、式(I)で定義した意味である〕
の化合物の、工程(ii)および(vii)について前記の類似条件を用いて、式(XII)の
化合物との反応によって製造し得る。
化合物との反応によって製造し得る。
【0035】
L1、L2およびL4がそれぞれ脱離基である式(IV)、(VI)または(VIII)の化合物を
L1、L2およびL4がOHである対応する化合物から、当業者が容易に分かる反応を用
いて製造し得る。したがって、例えばトリエチルアミンのような適当な塩基の存
在下、塩化チオニルまたはメタンスルホニルクロリドを用いる。
L1、L2およびL4がOHである対応する化合物から、当業者が容易に分かる反応を用
いて製造し得る。したがって、例えばトリエチルアミンのような適当な塩基の存
在下、塩化チオニルまたはメタンスルホニルクロリドを用いる。
【0036】
L1およびL2がOHであり、QがVに結合しており、Vが窒素である式(IV)または(V)
の化合物を式(II)の化合物について前記と同様の工程を用いて製造し得る。
の化合物を式(II)の化合物について前記と同様の工程を用いて製造し得る。
【0037】
式(VI)の化合物を例えば、三臭化ホウ素を使用して、対応する式(XIV)
【化28】
〔式中、R1、R2、R3、R4、A、Q、U、V、W、X、Yおよびnは、式(I)で定義した意
味である〕 の化合物の脱メチル化によって製造し得る。
味である〕 の化合物の脱メチル化によって製造し得る。
【0038】
式(X)の化合物を例えば、N,N−ジメチルホルムアミド中塩化ホスホリルを用い
て、対応する式(XV)
て、対応する式(XV)
【化29】
〔式中、R1、R2、R3、Q、U、V、W、X、Yおよびnは、式(I)で定義した意味であ
る〕 の化合物のホルミル化によって製造し得る。
る〕 の化合物のホルミル化によって製造し得る。
【0039】
式(II)の化合物を対応する式(XVI)
【化30】
の化合物のホルミル化によって、同様に製造し得る。
【0040】
式(II)、(IV)、(V)、(VI)、(VIII)、(X)、(XI)、(XV)および(XVI)の新規中間
体は、本発明の別の態様を構成する。
体は、本発明の別の態様を構成する。
【0041】
式(III)、(VII)、(IX)、(XII)および(XIII)の化合物は、商業的に入手可能で
あるか、文献で既知であるか、既知の方法を使用して製造し得る。
あるか、文献で既知であるか、既知の方法を使用して製造し得る。
【0042】
本発明の方法において、出発物質または中間体化合物中のある種の官能基、例
えばヒドロキシルまたはアミノ基を保護基で保護する必要があり得ることが、当
業者に理解される。したがって、式(I)の化合物の製造は、適当な段階で、1また
はそれ以上の保護基の付加およびその次の除去を含み得る。
えばヒドロキシルまたはアミノ基を保護基で保護する必要があり得ることが、当
業者に理解される。したがって、式(I)の化合物の製造は、適当な段階で、1また
はそれ以上の保護基の付加およびその次の除去を含み得る。
【0043】
官能基の保護および脱保護は、'Protective Groups in Organic Chemistry'、
edited by J.W.F. McOmie、Plenum Press (1973)および'Protective Groups in
Organic Synthesis', 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley−Int
erscience (1991)に記載される。
edited by J.W.F. McOmie、Plenum Press (1973)および'Protective Groups in
Organic Synthesis', 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley−Int
erscience (1991)に記載される。
【0044】
ある種の式(I)の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明が式(I)で
表される化合物のすべての幾何および光学異性体ならびにラセミ体を含むそれら
の混合物の使用を包含することが理解される。それらの互変異性体および混合物
の使用も本発明のある態様を構成する。
表される化合物のすべての幾何および光学異性体ならびにラセミ体を含むそれら
の混合物の使用を包含することが理解される。それらの互変異性体および混合物
の使用も本発明のある態様を構成する。
【0045】
本発明の化合物および中間体は、標準的な方法を使用して、必要であればさら
に精製され、それらの反応混合物から単離され得る。
に精製され、それらの反応混合物から単離され得る。
【0046】
式(I)の化合物は医薬としての活性、特にケモカインレセプター活性の調節剤
としての活性を有する。より特に、本化合物はケモカインレセプターCCR1および
/またはCCR3の活性の調節剤としての有用性を有する。
としての活性を有する。より特に、本化合物はケモカインレセプターCCR1および
/またはCCR3の活性の調節剤としての有用性を有する。
【0047】
本発明のさらなる態様は、ケモカインレセプター活性の調節が有効である病状
または疾患の処置における一般式(I)の化合物の使用に関する。
または疾患の処置における一般式(I)の化合物の使用に関する。
【0048】
したがって、一般式(I)の化合物は、自己免疫、炎症性、増殖性および過増殖
性疾患および免疫介在性疾患であって、移植された臓器および組織の拒絶および
後天性免疫不全症候群(AIDS)を含む疾患の処置において使用され得る。
性疾患および免疫介在性疾患であって、移植された臓器および組織の拒絶および
後天性免疫不全症候群(AIDS)を含む疾患の処置において使用され得る。
【0049】
これらの病状の例は以下の通りである。
(1)(気道)慢性閉塞性肺疾患(COPD)を含む閉塞性気道疾患;喘息、例えば、気管
支、アレルギー性、内因性、外因性および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息
(例えば、遅発性喘息、および気道過敏性);気管支炎;急性、アレルギー性、萎
縮性鼻炎および慢性鼻炎であって乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性
鼻炎および薬物性鼻炎を含むもの;クループ性、線維素性および偽膜性鼻炎を含
む膜性鼻炎および腺病性鼻炎(scrofoulous rhinitis);神経性鼻炎(hay fever)
および血管神経性鼻炎を含む季節性鼻炎;サルコイドーシス、農夫肺および関連
疾患、肺線維症および突発性間質性肺炎;
支、アレルギー性、内因性、外因性および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息
(例えば、遅発性喘息、および気道過敏性);気管支炎;急性、アレルギー性、萎
縮性鼻炎および慢性鼻炎であって乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性
鼻炎および薬物性鼻炎を含むもの;クループ性、線維素性および偽膜性鼻炎を含
む膜性鼻炎および腺病性鼻炎(scrofoulous rhinitis);神経性鼻炎(hay fever)
および血管神経性鼻炎を含む季節性鼻炎;サルコイドーシス、農夫肺および関連
疾患、肺線維症および突発性間質性肺炎;
【0050】
(2)(骨および関節)リウマチ様関節炎、変形性関節炎、血清陰性脊椎関節症(強直
性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグ
レン症候群および全身性硬化症;
性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグ
レン症候群および全身性硬化症;
【0051】
(3)(皮膚)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹様(eczmatous)
皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水胞性天疱瘡、表皮水疱瘡、蕁麻疹
、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症(cutaneous eosi
nophilias)、ブドウ膜炎、円形脱毛症および春期結膜炎;
皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水胞性天疱瘡、表皮水疱瘡、蕁麻疹
、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症(cutaneous eosi
nophilias)、ブドウ膜炎、円形脱毛症および春期結膜炎;
【0052】
(4)(消化管)セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病
、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、消化管から離れたところで影
響を有する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹;
、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、消化管から離れたところで影
響を有する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹;
【0053】
(5)(他の組織および全身性疾患)多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天
性免疫不全症候群(AIDS)、紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、紅斑、橋本甲状腺炎
、重症筋無力症、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球増加症筋膜炎、過剰IgE
症候群、らい腫らい、sezary症候群および突発性血小板減少症紫斑病(thrombocy
topenia pupura);および
性免疫不全症候群(AIDS)、紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、紅斑、橋本甲状腺炎
、重症筋無力症、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球増加症筋膜炎、過剰IgE
症候群、らい腫らい、sezary症候群および突発性血小板減少症紫斑病(thrombocy
topenia pupura);および
【0054】
(6)(同種移植拒絶)急性および慢性の、以下の、例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺
、骨髄、皮膚および角膜の移植;および慢性移植片対宿主疾患。
、骨髄、皮膚および角膜の移植;および慢性移植片対宿主疾患。
【0055】
したがって、本発明は、前に定義したように治療における使用のための、式(I
)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【0056】
さらなる態様では、本発明は、前に定義したように治療における使用のための
医薬の製剤における、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしく
は溶媒和物の使用を提供する。
医薬の製剤における、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしく
は溶媒和物の使用を提供する。
【0057】
本明細書において、"治療"の語は、特に断らない限り"予防"も含む。"治療の(
therapeutic)"および"治療に(therapeutically)"の語も同様に解釈されるべきで
ある。
therapeutic)"および"治療に(therapeutically)"の語も同様に解釈されるべきで
ある。
【0058】
予防は、特に、過去に問題の疾患または病状の症状を発現したか、またはリス
クが高いと考えられるヒトの処置に関連すると期待される。特定の疾患または病
状の発生のリスクのあるヒトは、一般に、その疾患または病状の家族歴を有する
ヒト、またはその疾患もしくは病状が特に発生しやすいと遺伝的に試験もしくは
スクリーニングによって同定されたヒトを含む。
クが高いと考えられるヒトの処置に関連すると期待される。特定の疾患または病
状の発生のリスクのあるヒトは、一般に、その疾患または病状の家族歴を有する
ヒト、またはその疾患もしくは病状が特に発生しやすいと遺伝的に試験もしくは
スクリーニングによって同定されたヒトを含む。
【0059】
本発明は、また、炎症性疾患に罹患またはそのリスクあるヒトにおける該疾患
を処置する方法を提供し、前に定義した、式(I)の化合物またはその薬学的に許
容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量をそのヒトに投与することを含む。
を処置する方法を提供し、前に定義した、式(I)の化合物またはその薬学的に許
容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量をそのヒトに投与することを含む。
【0060】
前記の治療的な使用のために、もちろん、投与される用量は、使用される化合
物、投与様式、望まれる処置および適用される障害に依存して変化する。
物、投与様式、望まれる処置および適用される障害に依存して変化する。
【0061】
式(I)の化合物および薬学的に許容されるその塩および溶媒和物はそれ自体使
用され得るが、一般に、医薬組成物の形態で投与され、式(I)化合物/塩/溶媒和
物(活性成分)は、その中に薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体
と共に含まれる。投与様式に依存して、医薬組成物は、好ましくは0.05−99 %w(
重量パーセント)、より好ましくは0.05−80 %w、さらにより好ましくは0.10−70
%w、なおより好ましくは0.10−50 %w、の活性成分を含み、すべての重量パーセ
ントは総組成物規準である。
用され得るが、一般に、医薬組成物の形態で投与され、式(I)化合物/塩/溶媒和
物(活性成分)は、その中に薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体
と共に含まれる。投与様式に依存して、医薬組成物は、好ましくは0.05−99 %w(
重量パーセント)、より好ましくは0.05−80 %w、さらにより好ましくは0.10−70
%w、なおより好ましくは0.10−50 %w、の活性成分を含み、すべての重量パーセ
ントは総組成物規準である。
【0062】
本発明は、また、前に定義したような、薬学的に許容されるアジュバント、希
釈剤、または担体とともに、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩
もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
釈剤、または担体とともに、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩
もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【0063】
本発明は、さらに、前に定義した式(I)の化合物、または薬学的に許容される
その塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体
と混合することを含む、本発明の医薬組成物を製造するための方法を提供する。
その塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体
と混合することを含む、本発明の医薬組成物を製造するための方法を提供する。
【0064】
本医薬組成物は、局所的に(例えば、肺および/または気道または皮膚に)溶液
、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエアロゾルおよび乾燥粉末製剤の形態で;ま
たは全身的に、例えば、経口投与によって、例えば、タブレット、カプセル、シ
ロップ、粉末または顆粒の形態で、または非経腸投与によって溶液または懸濁液
に形態で、または皮下投与によって、または座薬の形態で直腸投与によって、ま
たは経皮的に投与され得る。 ここで本発明を以下の例示的実施例によってさらに説明する。
、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエアロゾルおよび乾燥粉末製剤の形態で;ま
たは全身的に、例えば、経口投与によって、例えば、タブレット、カプセル、シ
ロップ、粉末または顆粒の形態で、または非経腸投与によって溶液または懸濁液
に形態で、または皮下投与によって、または座薬の形態で直腸投与によって、ま
たは経皮的に投与され得る。 ここで本発明を以下の例示的実施例によってさらに説明する。
【0065】
実施例1
1−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−4,4−ジフェニルピペリ
ジン
ジン
【化31】
(a)1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−カルボアルデヒド
臭化ベンジル(0.29g)のN,N−ジメチルホルムアミド(9ml)溶液に、1H−ピラゾー
ル−3−カルボキシアルデヒド(0.15g)および炭酸カリウム(0.24g)を加えた。混
合物を室温で24時間撹拌し、シリカゲルを加え、溶媒を減圧除去し、粗生成物を
クロマトグラフィー(イソヘキサン:エーテル、2:1)で精製すると、油状物質
として生成物を得た(0.18g)。1 H NMR δ (CDCl3) 10.0 (s, 1H), 7.5−7.2 (m, 5H), 6.8 (d, 1H), 5.4 (s, 2
H).
ル−3−カルボキシアルデヒド(0.15g)および炭酸カリウム(0.24g)を加えた。混
合物を室温で24時間撹拌し、シリカゲルを加え、溶媒を減圧除去し、粗生成物を
クロマトグラフィー(イソヘキサン:エーテル、2:1)で精製すると、油状物質
として生成物を得た(0.18g)。1 H NMR δ (CDCl3) 10.0 (s, 1H), 7.5−7.2 (m, 5H), 6.8 (d, 1H), 5.4 (s, 2
H).
【0066】
(b)1−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−4,4−ジフェニル
ピペリジン ステップ(a)の生成物(0.17g)をエタノール(3ml)に溶かし、4,4−ジフェニルピペ
リジン(0.118g)のエタノール(1ml)溶液を加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム(1.0M テトラヒドロフラン中 3.0ml)溶液を加え、その溶液を室温で16時間撹
拌した。シリカゲルを加え、溶媒を減圧除去し、粗生成物をクロマトグラフィー
(ジクロロメタン:メタノール、100:0から95:5)で精製すると、油状物
質として生成物を得た。さらに超臨界流体クロマトグラフにより精製すると、固
体として生成物を得た(0.010g)。融点167−168℃。 質量分析:APCI(+ve) 400 (M+H);1 H NMR δ (CDCl3) 7.4−7.0 (m, 16H), 6.64 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.0 (s,
2H), 3.6−2.6 (m, 8H).
ピペリジン ステップ(a)の生成物(0.17g)をエタノール(3ml)に溶かし、4,4−ジフェニルピペ
リジン(0.118g)のエタノール(1ml)溶液を加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム(1.0M テトラヒドロフラン中 3.0ml)溶液を加え、その溶液を室温で16時間撹
拌した。シリカゲルを加え、溶媒を減圧除去し、粗生成物をクロマトグラフィー
(ジクロロメタン:メタノール、100:0から95:5)で精製すると、油状物
質として生成物を得た。さらに超臨界流体クロマトグラフにより精製すると、固
体として生成物を得た(0.010g)。融点167−168℃。 質量分析:APCI(+ve) 400 (M+H);1 H NMR δ (CDCl3) 7.4−7.0 (m, 16H), 6.64 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.0 (s,
2H), 3.6−2.6 (m, 8H).
【0067】
実施例2
1−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−ジフ
ェニルピペリジン
ェニルピペリジン
【化32】
実施例1の方法により、ステップ(a)において3−クロロベンジルブロミドを用い
て製造すると、固体として生成物(0.011g)を得た。融点136−137℃。 質量分析:APCI(+ve) 442/44 (M+H);1 H NMR δ (CDCl3) 7.42 (d, 1H), 7.4−7.0 (m, 14H), 6.6 (d, 1H), 5.2 (s,
2H), 4.0 (s, 2H), 3.4−2.6 (m, 8H).
て製造すると、固体として生成物(0.011g)を得た。融点136−137℃。 質量分析:APCI(+ve) 442/44 (M+H);1 H NMR δ (CDCl3) 7.42 (d, 1H), 7.4−7.0 (m, 14H), 6.6 (d, 1H), 5.2 (s,
2H), 4.0 (s, 2H), 3.4−2.6 (m, 8H).
【0068】
実施例3
1−{[1−(3,4−ジメチルベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−
ジフェニルピペリジン
ジフェニルピペリジン
【化33】
実施例1の方法により、ステップ(a)において3,4−ジメチルベンジルクロリド
を用いて製造すると、固体として生成物(0.015g)を得た。融点139−140℃。 質量分析:APCI(+ve) 436 (M+H);1 H NMR δ (CDCl3) 7.45−6.8 (m, 14H), 6.6 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.0 (s,
2H), 3.4−2.6 (m, 8H), 2.2 (m, 6H).
を用いて製造すると、固体として生成物(0.015g)を得た。融点139−140℃。 質量分析:APCI(+ve) 436 (M+H);1 H NMR δ (CDCl3) 7.45−6.8 (m, 14H), 6.6 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.0 (s,
2H), 3.4−2.6 (m, 8H), 2.2 (m, 6H).
【0069】
実施例4
1−{[1−(4−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−ジフ
ェニルピペリジン二塩酸塩
ェニルピペリジン二塩酸塩
【化34】
実施例1の方法により、ステップ(a)において4−メチルベンジルブロミドを用い
て製造すると、油状物質として生成物を得た。1.0Mの塩化水素のエーテル溶液で
処理すると、固体として生成物(0.010g)を得た。融点147−148℃。 質量分析:APCI(+ve) 422 (M+H);1 H NMR δ (CDCl3) 7.4−6.8 (m, 16H), 5.2 (s, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.6−2.6
(m, 8H), 2.0 (s, 3H).
て製造すると、油状物質として生成物を得た。1.0Mの塩化水素のエーテル溶液で
処理すると、固体として生成物(0.010g)を得た。融点147−148℃。 質量分析:APCI(+ve) 422 (M+H);1 H NMR δ (CDCl3) 7.4−6.8 (m, 16H), 5.2 (s, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.6−2.6
(m, 8H), 2.0 (s, 3H).
【0070】
実施例5
4,4−ジフェニル−1−({1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾー
ル−3−イル}メチル)−ピペリジン二塩酸塩
ル−3−イル}メチル)−ピペリジン二塩酸塩
【化35】
実施例1の方法により、ステップ(a)において4−トリフルオロメチルベンジルク
ロリドを用いて製造すると、油状物質として生成物を得た。1.0Mの塩化水素のエ
ーテル溶液で処理すると、固体として生成物(0.022g)を得た。融点66−67℃。 質量分析:APCI(+ve) 476/78 (M+H);1 H NMR δ (CDCl3) 7.6 (d, 2H), 7.5−7.1 (m, 13H), 6.9 (bs, 1H), 5.3 (s,
2H), 4.1 (s, 2H), 3.6−2.6 (m, 8H).
ロリドを用いて製造すると、油状物質として生成物を得た。1.0Mの塩化水素のエ
ーテル溶液で処理すると、固体として生成物(0.022g)を得た。融点66−67℃。 質量分析:APCI(+ve) 476/78 (M+H);1 H NMR δ (CDCl3) 7.6 (d, 2H), 7.5−7.1 (m, 13H), 6.9 (bs, 1H), 5.3 (s,
2H), 4.1 (s, 2H), 3.6−2.6 (m, 8H).
【0071】
実施例6
1−{[1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−
ジフェニルピペリジン二塩酸塩
ジフェニルピペリジン二塩酸塩
【化36】
実施例1の方法により、ステップ(a)において2,4−ジクロロベンジルクロリドを
用いて製造すると、油状物質として生成物を得た。1.0Mの塩化水素のエーテル溶
液で処理すると、固体として生成物(0.022g)を得た。融点101−102℃。 質量分析:APCI(+ve) 476/78 (M+H);1 H NMR δ (CDCl3) 7.6−6.8 (m, 15H), 5.3 (bs, 2H), 4.1 (bs, 2H), 3.6−2.
4 (m, 8H).
用いて製造すると、油状物質として生成物を得た。1.0Mの塩化水素のエーテル溶
液で処理すると、固体として生成物(0.022g)を得た。融点101−102℃。 質量分析:APCI(+ve) 476/78 (M+H);1 H NMR δ (CDCl3) 7.6−6.8 (m, 15H), 5.3 (bs, 2H), 4.1 (bs, 2H), 3.6−2.
4 (m, 8H).
【0072】
実施例7
1−{[1−(3,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−
ジフェニルピペリジン二塩酸塩
ジフェニルピペリジン二塩酸塩
【化37】
実施例1の方法により、ステップ(a)において3,4−ジクロロベンジルクロリドを
用いて製造すると、油状物質として生成物を得た。1.0Mの塩化水素のエーテル溶
液で処理すると、固体として生成物(0.022g)を得た。融点191−192℃。 質量分析:APCI(+ve) 476/78 (M+H);1 H NMR δ (CDCl3) 7.5−6.9 (m, 15H), 5.2 (s, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.6−2.6
(m, 8H).
用いて製造すると、油状物質として生成物を得た。1.0Mの塩化水素のエーテル溶
液で処理すると、固体として生成物(0.022g)を得た。融点191−192℃。 質量分析:APCI(+ve) 476/78 (M+H);1 H NMR δ (CDCl3) 7.5−6.9 (m, 15H), 5.2 (s, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.6−2.6
(m, 8H).
【0073】
実施例8
1−{[1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4
−ジフェニルピペリジン
−ジフェニルピペリジン
【化38】
(a)1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボアルデヒド
実施例1のステップ(a)の方法により、3,4−ジフルオロベンジルブロミドを用い
て製造すると、油状物質として生成物を得た(1.2g)。1 H NMR δ (CDCl3) 10.0 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.3−6.9 (m, 3H), 6.82 (d,
1H), 5.35 (s, 2H).
て製造すると、油状物質として生成物を得た(1.2g)。1 H NMR δ (CDCl3) 10.0 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.3−6.9 (m, 3H), 6.82 (d,
1H), 5.35 (s, 2H).
【0074】
(b)1−{[1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}
−4,4−ジフェニルピペリジン塩酸塩 ステップ(a)の生成物(0.23g)をエーテル(10ml)に溶かし、4,4−ジフェニルピペ
リジン(0.25g)を加え、その溶液を0℃に冷却した。チタニウムテトライソプロポ
キシド(0.34g)を加え、その溶液を1時間撹拌し、四塩化チタン(0.13ml)を加えた
。0℃でさらに30分後に、BH3・SMe2(テトラヒドロフラン中2.0M、0.5ml)
溶液を加え、その混合液を20時間かけて室温まで加温する。2.0M水酸化ナトリウ
ム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。その混合液を1時間撹拌し、不溶
性の固体をKiesselgurゲルろ過により除去した。ろ液の水層を分離し、酢酸エチ
ルを加え、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去するとガム状
物質を得た。クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール、10:1)によ
り精製すると、油状物質を得た。1.0Mの塩化水素のエーテル溶液で処理すると、
固体として生成物(0.20g)を得た。融点236−237℃。 質量分析:APCI(+ve) 476/78 (M+H);1 H NMR δ (d6-DMSO) 10.6 (bs, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.5−7.0 (m, 13H), 6.5
(d, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.2 (d, 2H), 3.5−2.3 (m, 8H).
−4,4−ジフェニルピペリジン塩酸塩 ステップ(a)の生成物(0.23g)をエーテル(10ml)に溶かし、4,4−ジフェニルピペ
リジン(0.25g)を加え、その溶液を0℃に冷却した。チタニウムテトライソプロポ
キシド(0.34g)を加え、その溶液を1時間撹拌し、四塩化チタン(0.13ml)を加えた
。0℃でさらに30分後に、BH3・SMe2(テトラヒドロフラン中2.0M、0.5ml)
溶液を加え、その混合液を20時間かけて室温まで加温する。2.0M水酸化ナトリウ
ム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。その混合液を1時間撹拌し、不溶
性の固体をKiesselgurゲルろ過により除去した。ろ液の水層を分離し、酢酸エチ
ルを加え、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去するとガム状
物質を得た。クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール、10:1)によ
り精製すると、油状物質を得た。1.0Mの塩化水素のエーテル溶液で処理すると、
固体として生成物(0.20g)を得た。融点236−237℃。 質量分析:APCI(+ve) 476/78 (M+H);1 H NMR δ (d6-DMSO) 10.6 (bs, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.5−7.0 (m, 13H), 6.5
(d, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.2 (d, 2H), 3.5−2.3 (m, 8H).
【0075】
実施例9
1−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−ジフ
ェニルピペリジン二塩酸塩
ェニルピペリジン二塩酸塩
【化39】
実施例8の方法により、ステップ(a)において4−クロロベンジルクロリドを用い
て製造すると、油状物質として生成物を得た。1.0Mの塩化水素のエーテル溶液で
処理すると、固体として生成物(0.09g)を得た。融点137−138℃。 質量分析:APCI(+ve) 442/44 (M+H);1 H NMR δ (d6-DMSO) 7.88 (d, 1H), 7.5−7.1 (m, 14H), 6.5 (d, 1H), 5.3 (s
, 2H), 4.2 (d, 2H), 3.5−2.5 (m, 8H).
て製造すると、油状物質として生成物を得た。1.0Mの塩化水素のエーテル溶液で
処理すると、固体として生成物(0.09g)を得た。融点137−138℃。 質量分析:APCI(+ve) 442/44 (M+H);1 H NMR δ (d6-DMSO) 7.88 (d, 1H), 7.5−7.1 (m, 14H), 6.5 (d, 1H), 5.3 (s
, 2H), 4.2 (d, 2H), 3.5−2.5 (m, 8H).
【0076】
実施例10
1−{[1−(4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−ジ
フェニルピペリジン塩酸塩
フェニルピペリジン塩酸塩
【化40】
実施例8の方法により、ステップ(a)において4−フルオロベンジルクロリドを用
いて製造すると、油状物質として生成物を得た。1.0Mの塩化水素のエーテル溶液
で処理すると、固体として生成物(0.085g)を得た。融点192−193℃。 質量分析:APCI(+ve) 426 (M+H);1 H NMR δ (d6-DMSO) 11.0 (bs, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.5−7.1 (m, 14H), 6.5
(d, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.2 (d, 2H), 3.5−2.4 (m, 8H).
いて製造すると、油状物質として生成物を得た。1.0Mの塩化水素のエーテル溶液
で処理すると、固体として生成物(0.085g)を得た。融点192−193℃。 質量分析:APCI(+ve) 426 (M+H);1 H NMR δ (d6-DMSO) 11.0 (bs, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.5−7.1 (m, 14H), 6.5
(d, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.2 (d, 2H), 3.5−2.4 (m, 8H).
【0077】
実施例11
1−{[1−(4−クロロ−2−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル
}−4,4−ジフェニルピペリジン塩酸塩
}−4,4−ジフェニルピペリジン塩酸塩
【化41】
実施例8の方法により、ステップ(a)において4−クロロ−2−メトキシベンジル
クロリドを用いて製造すると、油状物質として生成物を得た。1.0Mの塩化水素の
エーテル溶液で処理すると、固体として生成物(0.025g)を得た。融点73−74℃。 質量分析:ESI(+ve) 472.21 (M+H);1 H NMR δ (d6-DMSO) 12.6 (bs, 1H), 7.4−6.8 (m, 15H), 5.2 (s, 2H), 4.0 (
s, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.6−2.4 (m, 8H).
クロリドを用いて製造すると、油状物質として生成物を得た。1.0Mの塩化水素の
エーテル溶液で処理すると、固体として生成物(0.025g)を得た。融点73−74℃。 質量分析:ESI(+ve) 472.21 (M+H);1 H NMR δ (d6-DMSO) 12.6 (bs, 1H), 7.4−6.8 (m, 15H), 5.2 (s, 2H), 4.0 (
s, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.6−2.4 (m, 8H).
【0078】
実施例12
5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−ピラ
ゾール−1−イル}メチル)フェノール二塩酸塩
ゾール−1−イル}メチル)フェノール二塩酸塩
【化42】
実施例11の生成物(0.4g)をジクロロメタン(8.5ml)に溶かし、0℃に冷却し、三
臭化ホウ素(ジクロロメタン中1.0M、8.5ml)溶液を加えた。24時間後溶媒を減圧
除去すると残渣を得、これをメタノールに溶かし、溶媒を除去し、残渣を2.0M塩
酸に溶かした。24時間後、固体として生成物(0.39g)を得た。融点260−261℃。 質量分析:ESI(+ve) 458.19 (M+H);1 H NMR δ (d6-DMSO) 10.4 (bs, 2H), 7.8 (d, 1H), 7.5−6.8 (m, 13H), 6.42
(d, 1H), 5.2 (s, 2H), 4.2 (d, 2H), 3.5−2.2 (m, 8H).
臭化ホウ素(ジクロロメタン中1.0M、8.5ml)溶液を加えた。24時間後溶媒を減圧
除去すると残渣を得、これをメタノールに溶かし、溶媒を除去し、残渣を2.0M塩
酸に溶かした。24時間後、固体として生成物(0.39g)を得た。融点260−261℃。 質量分析:ESI(+ve) 458.19 (M+H);1 H NMR δ (d6-DMSO) 10.4 (bs, 2H), 7.8 (d, 1H), 7.5−6.8 (m, 13H), 6.42
(d, 1H), 5.2 (s, 2H), 4.2 (d, 2H), 3.5−2.2 (m, 8H).
【0079】
実施例13
2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N,N−ジメチルアセトアミド塩酸塩
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N,N−ジメチルアセトアミド塩酸塩
【化43】
実施例12の生成物(0.1g)を10mlのWheatonバイアル中、N,N−ジメチルホルムア
ミド(5ml)に溶かし、炭酸セシウム(0.2g)および2−クロロ−N,N−ジメチルアセ
トアミド(0.05g)を加え、その混合液を70℃で2時間加熱した。混合液を冷却し、
水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、乾燥し、濃縮すると残渣を得た。
クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:0.880アンモニア溶液、90
:10:1)により精製すると、ガム状物質を得た。1.0Mの塩化水素のエーテル
溶液で処理すると、固体として生成物(0.016g)を得た。融点181−182℃。 質量分析:ESI(+ve) 543.25 (M+H);1 H NMR δ (CDCl3) 7.7−6.8 (m, 15H), 5.26 (s, 2H), 4.7 (s, 2H), 4.0 (s,
2H), 3.6−2.4 (m, 14H).
ミド(5ml)に溶かし、炭酸セシウム(0.2g)および2−クロロ−N,N−ジメチルアセ
トアミド(0.05g)を加え、その混合液を70℃で2時間加熱した。混合液を冷却し、
水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、乾燥し、濃縮すると残渣を得た。
クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:0.880アンモニア溶液、90
:10:1)により精製すると、ガム状物質を得た。1.0Mの塩化水素のエーテル
溶液で処理すると、固体として生成物(0.016g)を得た。融点181−182℃。 質量分析:ESI(+ve) 543.25 (M+H);1 H NMR δ (CDCl3) 7.7−6.8 (m, 15H), 5.26 (s, 2H), 4.7 (s, 2H), 4.0 (s,
2H), 3.6−2.4 (m, 14H).
【0080】
実施例14
1−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチル}−4,4−ジ
フェニルピペリジン二塩酸塩
フェニルピペリジン二塩酸塩
【化44】
(a)[1−(4−クロロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]メタノール
4−クロロベンジルクロリド(1.2g)をN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)に溶かし
、4(5)−ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩(1.0g)および炭酸カリウム(4g)を
加え、その混合液を90℃で20時間加熱した。水および酢酸エチルを加え、有機層
を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧除去した。残渣をクロマトグラ
フィー(ジクロロメタン:メタノール、9:1)により精製すると、位置異性体の
混合物として生成物(0.5g)を得た。これをさらに精製することなく次のステップ
において使用した。
、4(5)−ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩(1.0g)および炭酸カリウム(4g)を
加え、その混合液を90℃で20時間加熱した。水および酢酸エチルを加え、有機層
を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧除去した。残渣をクロマトグラ
フィー(ジクロロメタン:メタノール、9:1)により精製すると、位置異性体の
混合物として生成物(0.5g)を得た。これをさらに精製することなく次のステップ
において使用した。
【0081】
(b)1−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチル}−4,4
−ジフェニルピペリジン ステップ(a)の生成物(0.39g)をトルエン(10ml)に溶かし、トリエチルアミン(0.2
6ml)および塩化チオニル(0.13ml)を加え、その溶液を室温で20時間撹拌した。溶
媒を減圧除去し、4,4−ジフェニルピペリジン塩酸塩(0.478g)のジメチルスルホ
キシド(10ml)およびトリエチルアミン(0.65ml)溶液を加えた。2時間後、水およ
び酢酸エチルを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去す
るとガム状物質を得た。超臨界流体クロマトグラフにより精製すると固体を得、
これを1.0Mの塩化水素のエーテル溶液で処理すると、固体として生成物(0.02g)
を得た。融点254−255℃。 質量分析:APCI(+ve) 442/44 (M+H);1 H NMR δ (d6-DMSO) 9.2 (bs, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.7−7.0 (m, 15H), 5.4 (
s, 2H), 4.4 (s, 2H), 3.6−2.6 (m, 8H).
−ジフェニルピペリジン ステップ(a)の生成物(0.39g)をトルエン(10ml)に溶かし、トリエチルアミン(0.2
6ml)および塩化チオニル(0.13ml)を加え、その溶液を室温で20時間撹拌した。溶
媒を減圧除去し、4,4−ジフェニルピペリジン塩酸塩(0.478g)のジメチルスルホ
キシド(10ml)およびトリエチルアミン(0.65ml)溶液を加えた。2時間後、水およ
び酢酸エチルを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去す
るとガム状物質を得た。超臨界流体クロマトグラフにより精製すると固体を得、
これを1.0Mの塩化水素のエーテル溶液で処理すると、固体として生成物(0.02g)
を得た。融点254−255℃。 質量分析:APCI(+ve) 442/44 (M+H);1 H NMR δ (d6-DMSO) 9.2 (bs, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.7−7.0 (m, 15H), 5.4 (
s, 2H), 4.4 (s, 2H), 3.6−2.6 (m, 8H).
【0082】
実施例15
1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1
H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド
H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド
【化45】
実施例9の生成物(0.11g)をN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)に溶かし、塩化ホ
スホリル(0.023ml)を加え、その溶液を70℃で16時間加熱し、次いで100℃で20時
間加熱した。その溶液を冷却し、氷、水および酢酸エチルを加え、有機層を分離
し、乾燥した。溶媒を減圧除去すると残渣を得、これをクロマトグラフィー(ジ
クロロメタン:メタノール、8:2)により精製すると、固体として生成物(0.03
g)を得た。融点133−134℃。 質量分析:APCI(+ve) 470 (M+H);1 H NMR δ (CDCl3) 10.0 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.4−7.0 (m, 14H), 5.2 (s,
2H), 3.7 (s, 2H), 2.7−2.4 (m, 8H).
スホリル(0.023ml)を加え、その溶液を70℃で16時間加熱し、次いで100℃で20時
間加熱した。その溶液を冷却し、氷、水および酢酸エチルを加え、有機層を分離
し、乾燥した。溶媒を減圧除去すると残渣を得、これをクロマトグラフィー(ジ
クロロメタン:メタノール、8:2)により精製すると、固体として生成物(0.03
g)を得た。融点133−134℃。 質量分析:APCI(+ve) 470 (M+H);1 H NMR δ (CDCl3) 10.0 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.4−7.0 (m, 14H), 5.2 (s,
2H), 3.7 (s, 2H), 2.7−2.4 (m, 8H).
【0083】
実施例16
{1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−ピラゾール−4−イル}メタノール
1H−ピラゾール−4−イル}メタノール
【化46】
実施例15の生成物(0.05g)をジクロロメタン(5ml)に溶かし、トリアセトキシ水
素化ホウ素ナトリウム(0.068g)を加えた。室温で20時間後、食塩水およびジクロ
ロメタンを加え、有機層を分離し、乾燥し、溶媒を減圧除去すると残渣を得た。
エーテルで粉砕すると、固体として生成物(0.028g)を得た。融点104−105℃。 質量分析:ESI(+ve) 472.21 (M+H);1 H NMR δ (CDCl3) 7.5−7.0 (m, 15H), 5.34 (bs, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.7 (s
, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.8−2.6 (m, 8H).
素化ホウ素ナトリウム(0.068g)を加えた。室温で20時間後、食塩水およびジクロ
ロメタンを加え、有機層を分離し、乾燥し、溶媒を減圧除去すると残渣を得た。
エーテルで粉砕すると、固体として生成物(0.028g)を得た。融点104−105℃。 質量分析:ESI(+ve) 472.21 (M+H);1 H NMR δ (CDCl3) 7.5−7.0 (m, 15H), 5.34 (bs, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.7 (s
, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.8−2.6 (m, 8H).
【0084】
実施例17
1−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチル}−4
,4−ジフェニルピペリジン
,4−ジフェニルピペリジン
【化47】
(a)[1−(4−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メタノール
および[1−(4−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メタノー
ル 1−アジドメチル−4−クロロベンゼン(5.6g)をジオキサン(100ml)に溶かし、プ
ロパギルアルコール(1.67g)を加え、その溶液を72時間加熱還流した。その溶液
を冷却し、水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、濃縮すると油状物質を
得た。クロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル、1:1から0:1)に
より精製すると、油状物質として生成物を得た: 1番目に溶出された異性体: [1−(4−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メタノール(1.6
6g);1 H NMR δ (d6-DMSO) 7.68 (s, 1H), 7.4−7.2 (dd, 4H), 5.59 (s, 2H), 5.52
(s,1H), 4.53 (d, 2H). 2番目に溶出された異性体: [1−(4−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メタノール(1.7
6g);1 H NMR δ (d6-DMSO) 8.0 (s, 1H), 7.46−7.34 (dd, 4H), 5.57 (s, 2H), 5.15
(t, 1H), 4.51 (d, 2H).
および[1−(4−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メタノー
ル 1−アジドメチル−4−クロロベンゼン(5.6g)をジオキサン(100ml)に溶かし、プ
ロパギルアルコール(1.67g)を加え、その溶液を72時間加熱還流した。その溶液
を冷却し、水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、濃縮すると油状物質を
得た。クロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル、1:1から0:1)に
より精製すると、油状物質として生成物を得た: 1番目に溶出された異性体: [1−(4−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メタノール(1.6
6g);1 H NMR δ (d6-DMSO) 7.68 (s, 1H), 7.4−7.2 (dd, 4H), 5.59 (s, 2H), 5.52
(s,1H), 4.53 (d, 2H). 2番目に溶出された異性体: [1−(4−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メタノール(1.7
6g);1 H NMR δ (d6-DMSO) 8.0 (s, 1H), 7.46−7.34 (dd, 4H), 5.57 (s, 2H), 5.15
(t, 1H), 4.51 (d, 2H).
【0085】
(b)1−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチ
ル}−4,4−ジフェニルピペリジン ステップ(a)の1番目に溶出された異性体(0.1g)をジクロロメタン(2ml)に溶かし
、メタンスルホニルクロリド(0.035ml)およびトリエチルアミン(0.062ml)を加え
、その混合液を室温で16時間撹拌した。4,4−ジフェニルピペリジン塩酸塩(0.12
2g)のN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)およびトリエチルアミン(0.062ml)溶液を
加え、その混合液を48時間撹拌した。酢酸エチルおよび食塩水を加え、有機層を
分離し、濃縮するとガム状物質を得、これをクロマトグラフィー(ジクロロメタ
ン:酢酸エチル、4:1)により精製すると固体を得、これをアセトニトリルで
再結晶すると固体として生成物(0.060g)を得た。融点195℃。 質量分析:APCI(+ve) 443/5 (M+H);1 H NMR δ (CDCl3) 7.6 (s, 1H), 7.35−7.1(m, 14H), 5.65 (s, 2H), 3.2 (s,
2H), 2.36 (bs, 8H).
ル}−4,4−ジフェニルピペリジン ステップ(a)の1番目に溶出された異性体(0.1g)をジクロロメタン(2ml)に溶かし
、メタンスルホニルクロリド(0.035ml)およびトリエチルアミン(0.062ml)を加え
、その混合液を室温で16時間撹拌した。4,4−ジフェニルピペリジン塩酸塩(0.12
2g)のN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)およびトリエチルアミン(0.062ml)溶液を
加え、その混合液を48時間撹拌した。酢酸エチルおよび食塩水を加え、有機層を
分離し、濃縮するとガム状物質を得、これをクロマトグラフィー(ジクロロメタ
ン:酢酸エチル、4:1)により精製すると固体を得、これをアセトニトリルで
再結晶すると固体として生成物(0.060g)を得た。融点195℃。 質量分析:APCI(+ve) 443/5 (M+H);1 H NMR δ (CDCl3) 7.6 (s, 1H), 7.35−7.1(m, 14H), 5.65 (s, 2H), 3.2 (s,
2H), 2.36 (bs, 8H).
【0086】
実施例18
1−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチル}−4
,4−ジフェニルピペリジン
,4−ジフェニルピペリジン
【化48】
実施例17(b)の方法により、実施例17ステップ(a)の2番目に溶出された異性
体を用いて製造すると固体を得た。HPLCにより精製すると固体として生成物(0.0
36g)を得た。融点148℃。 質量分析:ESI(+ve) 443.19 (M+H);1 H NMR δ (CDCl3) 7.4−7.1 (m, 15H), 5.46 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.6 (m,
4H), 2.42 (m,4H).
体を用いて製造すると固体を得た。HPLCにより精製すると固体として生成物(0.0
36g)を得た。融点148℃。 質量分析:ESI(+ve) 443.19 (M+H);1 H NMR δ (CDCl3) 7.4−7.1 (m, 15H), 5.46 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.6 (m,
4H), 2.42 (m,4H).
【0087】
実施例19
1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1
H−イミダゾール−5−カルボン酸
H−イミダゾール−5−カルボン酸
【化49】
(a)メチル 1−(4−クロロベンジル)−4−(4−ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾ
ール−5−カルボキシラート 実施例14(a)の方法により、メチル 4−ヒドロキシメチル−1H−イミダゾール
カルボキシラート(3.69g)を用いて製造すると、位置異性体の混合物として生成
物(1.8g)を得た。この混合物をさらに精製することなく、直接、次のステップに
おいて使用した。
ール−5−カルボキシラート 実施例14(a)の方法により、メチル 4−ヒドロキシメチル−1H−イミダゾール
カルボキシラート(3.69g)を用いて製造すると、位置異性体の混合物として生成
物(1.8g)を得た。この混合物をさらに精製することなく、直接、次のステップに
おいて使用した。
【0088】
(b)メチル 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニ
ル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキシラート 実施例14(b)の方法により製造すると油状物質を得、これをクロマトグラフィ
ー(酢酸エチル:トリエチルアミン、95:5)により精製すると、固体として生
成物を得た(0.9g)。1 H NMR δ (CDCl3) 7.6 (s, 1H), 7.35−7.0 (m, 14H), 5.4 (s, 2H), 3.94 (s,
3H), 3.7 (s, 2H), 2.62 (bm, 4H), 2.45 (m, 4H).
ル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキシラート 実施例14(b)の方法により製造すると油状物質を得、これをクロマトグラフィ
ー(酢酸エチル:トリエチルアミン、95:5)により精製すると、固体として生
成物を得た(0.9g)。1 H NMR δ (CDCl3) 7.6 (s, 1H), 7.35−7.0 (m, 14H), 5.4 (s, 2H), 3.94 (s,
3H), 3.7 (s, 2H), 2.62 (bm, 4H), 2.45 (m, 4H).
【0089】
(c)1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−イミダゾール−5−カルボン酸 ステップ(b)の生成物(0.5g)をメタノール(20ml)に溶かし、2N 水酸化ナトリウム
水溶液(10ml)を加えた。16時間後、2M 塩酸を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液
を加えることによりpH6にした。酢酸エチルを加え、有機層を分離し、乾燥し、
溶媒を減圧除去すると、固体として生成物(0.35g)を得た。融点135−136℃。 質量分析:APCI(+ve) 486/88 (M+H);1 H NMR δ (CDCl3) 7.5−7.0 (m, 15H), 5.65 (s, 2H), 3.9 (s, 2H), 3.3 (d,
2H), 2.8 (m, 4H), 2.5 (m, 2H).
ル]−1H−イミダゾール−5−カルボン酸 ステップ(b)の生成物(0.5g)をメタノール(20ml)に溶かし、2N 水酸化ナトリウム
水溶液(10ml)を加えた。16時間後、2M 塩酸を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液
を加えることによりpH6にした。酢酸エチルを加え、有機層を分離し、乾燥し、
溶媒を減圧除去すると、固体として生成物(0.35g)を得た。融点135−136℃。 質量分析:APCI(+ve) 486/88 (M+H);1 H NMR δ (CDCl3) 7.5−7.0 (m, 15H), 5.65 (s, 2H), 3.9 (s, 2H), 3.3 (d,
2H), 2.8 (m, 4H), 2.5 (m, 2H).
【0090】
実施例20
1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1
H−イミダゾール−5−カルボキサミド
H−イミダゾール−5−カルボキサミド
【化50】
実施例19の生成物(0.03g)をN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)に溶かし、N,N−
カルボニルジイミダゾール(2ml)を加え、その溶液を60℃で2時間加熱し、冷却し
た。アンモニア水溶液(1ml)を加え、混合液を室温で16時間撹拌した。食塩水お
よび酢酸エチルを加え、有機層を分離し、乾燥し、溶媒を減圧除去すると固体を
得た。エーテルで粉砕すると、固体として生成物(0.014g)を得た。融点227−228
℃。 質量分析:APCI(+ve) 485/87 (M+H);1 H NMR δ (d6-DMSO) 10.4 (bs, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.39−7.1 (m, 14H), 5.5
(s, 2H), 5.4 (bs, 2H), 3.6 (s, 2H), 2.7−2.2 (bm, 8H).
カルボニルジイミダゾール(2ml)を加え、その溶液を60℃で2時間加熱し、冷却し
た。アンモニア水溶液(1ml)を加え、混合液を室温で16時間撹拌した。食塩水お
よび酢酸エチルを加え、有機層を分離し、乾燥し、溶媒を減圧除去すると固体を
得た。エーテルで粉砕すると、固体として生成物(0.014g)を得た。融点227−228
℃。 質量分析:APCI(+ve) 485/87 (M+H);1 H NMR δ (d6-DMSO) 10.4 (bs, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.39−7.1 (m, 14H), 5.5
(s, 2H), 5.4 (bs, 2H), 3.6 (s, 2H), 2.7−2.2 (bm, 8H).
【0091】
実施例21
1−{[2−(4−クロロベンジル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチル}−4,4−ジ
フェニルピペリジン二塩酸塩
フェニルピペリジン二塩酸塩
【化51】
実施例14の方法により、2−(4−クロロベンジル)−4−(ヒドロキシメチル)イ
ミダゾール(1.0g)および4,4−ジフェニルピペリジン(1.23g)を用いて製造すると
残渣を得、これをクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、95:5)で精
製すると固体を得た。これをさらにクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタ
ノール:アンモニア水溶液、97:3:0.1)で精製すると固体を得、1.0Mの
塩化水素のエーテル溶液で処理すると固体として生成物(0.07g)を得た。融点186
−187℃。 質量分析:ESI(+ve) 442.2 (M+H);1 H NMR δ (CDCl3) 7.6−7.0 (m, 15H), 4.4 (bs, 2H), 3.6−1.6 (bm, 10H).
ミダゾール(1.0g)および4,4−ジフェニルピペリジン(1.23g)を用いて製造すると
残渣を得、これをクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、95:5)で精
製すると固体を得た。これをさらにクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタ
ノール:アンモニア水溶液、97:3:0.1)で精製すると固体を得、1.0Mの
塩化水素のエーテル溶液で処理すると固体として生成物(0.07g)を得た。融点186
−187℃。 質量分析:ESI(+ve) 442.2 (M+H);1 H NMR δ (CDCl3) 7.6−7.0 (m, 15H), 4.4 (bs, 2H), 3.6−1.6 (bm, 10H).
【0092】
実施例22
1−{[2−(4−クロロベンジル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル]メチル
}−4,4−ジフェニルピペリジン二塩酸塩および1−{[2−(4−クロロベンジル)−3
−メチル−3H−イミダゾール−5−イル]メチル}−4,4−ジフェニルピペリジン二
塩酸塩
}−4,4−ジフェニルピペリジン二塩酸塩および1−{[2−(4−クロロベンジル)−3
−メチル−3H−イミダゾール−5−イル]メチル}−4,4−ジフェニルピペリジン二
塩酸塩
【化52】
(a)[2−(4−クロロベンジル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル]メタノ
ールおよび[2−(4−クロロベンジル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]
メタノール 2−(4−クロロベンジル)−4−(ヒドロキシメチル)イミダゾール(1.0g)をN,N−
ジメチルホルムアミド(20ml)に溶かし、水素化ナトリウム(60% 油中に分散、0.
18g)を加えた。室温で1時間撹拌した後、ヨウ化メチル(0.28ml)を加え、その溶
液を室温で2時間撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、溶媒
を除去するとガム状物質を得た。クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノ
ール、97:3)で精製すると、固体の位置異性体の混合物として生成物(0.5g)
を得た。この混合物をさらに精製することなく、直接、次のステップに使用した
。
ールおよび[2−(4−クロロベンジル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]
メタノール 2−(4−クロロベンジル)−4−(ヒドロキシメチル)イミダゾール(1.0g)をN,N−
ジメチルホルムアミド(20ml)に溶かし、水素化ナトリウム(60% 油中に分散、0.
18g)を加えた。室温で1時間撹拌した後、ヨウ化メチル(0.28ml)を加え、その溶
液を室温で2時間撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、溶媒
を除去するとガム状物質を得た。クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノ
ール、97:3)で精製すると、固体の位置異性体の混合物として生成物(0.5g)
を得た。この混合物をさらに精製することなく、直接、次のステップに使用した
。
【0093】
(b)1−{[2−(4−クロロベンジル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル]
メチル}−4,4−ジフェニルピペリジンおよび1−{[2−(4−クロロベンジル)−3−
メチル−3H−イミダゾール−5−イル]メチル}−4,4−ジフェニルピペリジン 実施例14のステップ(b)の方法により製造すると、位置異性体の混合物として
生成物を得た。超臨界流体クロマトグラフにより精製すると、油状物質として分
離された生成物を得た。 1番目に溶出された油状物質を1.0Mの塩化水素のエーテル溶液で処理すると、固
体として生成物(0.01g)を得た。融点252−253℃。 質量分析:APCI(+ve) 456 (M+H);1 H NMR δ (CDCl3) 7.3−7.0 (m, 14H), 6.75 (s, 1H), 4.0 (s, 2H), 3.4 (s,
3H), 3.3 (s, 2H), 2.4 (m, 8H). 2番目に溶出された油状物質を1.0Mの塩化水素のエーテル溶液で処理すると、固
体として生成物(0.01g)を得た。融点248−249℃。 質量分析:APCI(+ve) 456 (M+H);1 H NMR δ (CDCl3) 7.3−7.0 (m, 14H), 6.70 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.38 (s
, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.7−2.4 (m, 8H).
メチル}−4,4−ジフェニルピペリジンおよび1−{[2−(4−クロロベンジル)−3−
メチル−3H−イミダゾール−5−イル]メチル}−4,4−ジフェニルピペリジン 実施例14のステップ(b)の方法により製造すると、位置異性体の混合物として
生成物を得た。超臨界流体クロマトグラフにより精製すると、油状物質として分
離された生成物を得た。 1番目に溶出された油状物質を1.0Mの塩化水素のエーテル溶液で処理すると、固
体として生成物(0.01g)を得た。融点252−253℃。 質量分析:APCI(+ve) 456 (M+H);1 H NMR δ (CDCl3) 7.3−7.0 (m, 14H), 6.75 (s, 1H), 4.0 (s, 2H), 3.4 (s,
3H), 3.3 (s, 2H), 2.4 (m, 8H). 2番目に溶出された油状物質を1.0Mの塩化水素のエーテル溶液で処理すると、固
体として生成物(0.01g)を得た。融点248−249℃。 質量分析:APCI(+ve) 456 (M+H);1 H NMR δ (CDCl3) 7.3−7.0 (m, 14H), 6.70 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.38 (s
, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.7−2.4 (m, 8H).
【0094】
実施例23
[2−(4−クロロベンジル)−1H−イミダゾール−5−イル](4,4−ジフェニル−1−
ピペリジニル)メタノン
ピペリジニル)メタノン
【化53】
(a)エチル 2−(4−クロロベンジル)−1H−イミダゾール−5−カルボキシラート
4−クロロ−N−ヒドロキシ−ベンゼンエタンイミドアミド(1.0g)およびプロピオ
ン酸エチル(0.53g)をメタノール(20ml)に溶かし、20時間加熱還流し、室温まで
冷却した。残渣をジフェニルエーテルに溶かし、1時間加熱還流し、室温まで冷
却し、イソヘキサン(300ml)を加えた。固体が生成し、ろ過により回収し、エー
テルで粉砕すると、固体として生成物を得た(0.1g)。1 H NMR δ (CDCl3) 7.6 (s, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 4.3 (q, 2H), 4
.05 (s, 2H), 1.4 (t, 3H).
4−クロロ−N−ヒドロキシ−ベンゼンエタンイミドアミド(1.0g)およびプロピオ
ン酸エチル(0.53g)をメタノール(20ml)に溶かし、20時間加熱還流し、室温まで
冷却した。残渣をジフェニルエーテルに溶かし、1時間加熱還流し、室温まで冷
却し、イソヘキサン(300ml)を加えた。固体が生成し、ろ過により回収し、エー
テルで粉砕すると、固体として生成物を得た(0.1g)。1 H NMR δ (CDCl3) 7.6 (s, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 4.3 (q, 2H), 4
.05 (s, 2H), 1.4 (t, 3H).
【0095】
(b)[2−(4−クロロベンジル)−1H−イミダゾール−5−イル](4,4−ジフェニル
−1−ピペリジニル)メタノン ステップ(a)の生成物(0.07g)をメタノール(5ml)に溶かし、2N 水酸化ナトリウム
水溶液(10ml)を加え、その溶液を室温で20時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、2N
塩酸を加え、溶媒を除去した。残渣を塩化チオニル(10ml)に溶かし、その溶液
を2時間加熱還流し、冷却し、減圧除去した。残渣をジクロロメタン(5ml)に溶か
し、4,4−ジフェニル−1−ピペリジン(0.073g)およびトリエチルアミン(1ml)を
加え、溶液を室温で2時間撹拌した。食塩水を加え、有機層を分離し、溶媒を除
去すると、残渣を得、超臨界流体クロマトグラフにより精製すると、固体として
生成物を得た(0.03g)。融点105−106℃。 質量分析:ESI 456.18 (M+H);1 H NMR δ (CDCl3) 7.4−7.0 (m, 15H), 4.05 (s, 2H), 3.9 (bm, 3H), 2.95 (b
t, 1H), 2.45 (m, 4H), 1.6 (m, 4H).
−1−ピペリジニル)メタノン ステップ(a)の生成物(0.07g)をメタノール(5ml)に溶かし、2N 水酸化ナトリウム
水溶液(10ml)を加え、その溶液を室温で20時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、2N
塩酸を加え、溶媒を除去した。残渣を塩化チオニル(10ml)に溶かし、その溶液
を2時間加熱還流し、冷却し、減圧除去した。残渣をジクロロメタン(5ml)に溶か
し、4,4−ジフェニル−1−ピペリジン(0.073g)およびトリエチルアミン(1ml)を
加え、溶液を室温で2時間撹拌した。食塩水を加え、有機層を分離し、溶媒を除
去すると、残渣を得、超臨界流体クロマトグラフにより精製すると、固体として
生成物を得た(0.03g)。融点105−106℃。 質量分析:ESI 456.18 (M+H);1 H NMR δ (CDCl3) 7.4−7.0 (m, 15H), 4.05 (s, 2H), 3.9 (bm, 3H), 2.95 (b
t, 1H), 2.45 (m, 4H), 1.6 (m, 4H).
【0096】
実施例24
2−[4−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)
メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−1−ピペラジニル]−1−エタノー
ル
メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−1−ピペラジニル]−1−エタノー
ル
【化54】
実施例15の生成物(0.001g)をN,N−ジメチルホルムアミド(0.2ml)に溶かし、N
−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン(0.0008g)および1滴の酢酸を加えた。1時
間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.0013g)のN,N−ジメチルホルム
アミド(0.1ml)溶液を加え、室温で24時間撹拌した。溶媒を除去すると、油状物
質として生成物を得た。 質量分析: APCI (+ve) 基準ピーク 583.
−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン(0.0008g)および1滴の酢酸を加えた。1時
間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.0013g)のN,N−ジメチルホルム
アミド(0.1ml)溶液を加え、室温で24時間撹拌した。溶媒を除去すると、油状物
質として生成物を得た。 質量分析: APCI (+ve) 基準ピーク 583.
【0097】
実施例24の一般的方法に従い、適当なアミンを用いて、実施例25−36の化
合物を製造した。
合物を製造した。
【0098】
実施例25
4−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−1−ピペラジンカルボアルデヒド
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−1−ピペラジンカルボアルデヒド
【化55】
質量分析: APCI (+ve) 基準ピーク 568.
【0099】
実施例26
1−[4−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)
メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−1−ピペラジニル]−1−エタノン
メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−1−ピペラジニル]−1−エタノン
【化56】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 582.
【0100】
実施例27
N1−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−N1,N2,N2−トリメチル−1,2−エタン
ジアミン
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−N1,N2,N2−トリメチル−1,2−エタン
ジアミン
【化57】
質量分析:APCI(+ve) 基準ピーク 556.
【0101】
実施例28
N−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−2−(4−モルホリニル)−1−エタンア
ミン
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−2−(4−モルホリニル)−1−エタンア
ミン
【化58】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 584.
【0102】
実施例29
1−{[4−(1−アゼチジニルメチル)−1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール
−3−イル]メチル}−4,4−ジフェニルピペリジン
−3−イル]メチル}−4,4−ジフェニルピペリジン
【化59】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 511.
【0103】
実施例30
N−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−2−(1−ピロリジニル)−1−エタンア
ミン
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−2−(1−ピロリジニル)−1−エタンア
ミン
【化60】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 568.
【0104】
実施例31
N−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−β−アラニン
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−β−アラニン
【化61】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 543.
【0105】
実施例32
2−[({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)アミノ]酢酸
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)アミノ]酢酸
【化62】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 529.
【0106】
実施例33
N−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−2−(2−ピリジニル)−1−エタンアミ
ン
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−2−(2−ピリジニル)−1−エタンアミ
ン
【化63】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 576.
【0107】
実施例34
{1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−ピラゾール−4−イル}−N−(4−ピリジニルメチル)メタンアミン
1H−ピラゾール−4−イル}−N−(4−ピリジニルメチル)メタンアミン
【化64】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 562.
【0108】
実施例35
2−[1−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)
メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−4−ピペリジニル]−1−エタノー
ル
メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−4−ピペリジニル]−1−エタノー
ル
【化65】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 583.
【0109】
実施例36
1−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−4−メチル−1,4−ジアゼパン
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−4−メチル−1,4−ジアゼパン
【化66】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 568.
【0110】
実施例13の一般的方法にしたがって、実施例37−47の化合物を製造した
。
。
【0111】
実施例37
3−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N,N−ジメチル−1−プロパンアミン
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N,N−ジメチル−1−プロパンアミン
【化67】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 543.
【0112】
実施例38
2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]酢酸
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]酢酸
【化68】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 516.
【0113】
実施例39
2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]アセトアミド
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]アセトアミド
【化69】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 515.
【0114】
実施例40
2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N,N−ジメチルアセトアミド
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N,N−ジメチルアセトアミド
【化70】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 543.
【0115】
実施例41
2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N,N−ジエチルアセトアミド
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N,N−ジエチルアセトアミド
【化71】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 571.
【0116】
実施例42
2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]プロパンアミド
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]プロパンアミド
【化72】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 529.
【0117】
実施例43
2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N−メチルアセトアミド
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N−メチルアセトアミド
【化73】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 529.
【0118】
実施例44
1−{2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1
H−ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]アセチル}−3−ピラゾリジノン
H−ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]アセチル}−3−ピラゾリジノン
【化74】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 584.
【0119】
実施例45
1−[(1−{4−クロロ−2−[(3,5−ジメチル−4−イソオキサゾリル)メトキシ]ベ
ンジル}−1H−ピラゾール−3−イル)メチル}−4,4−ジフェニルピペリジン
ンジル}−1H−ピラゾール−3−イル)メチル}−4,4−ジフェニルピペリジン
【化75】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 567.
【0120】
実施例46
5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−ピラ
ゾール−1−イル}メチル)フェニル(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メ
チルエーテル
ゾール−1−イル}メチル)フェニル(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メ
チルエーテル
【化76】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 552.
【0121】
実施例47
5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−ピラ
ゾール−1−イル}メチル)フェニル(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチ
ルエーテル
ゾール−1−イル}メチル)フェニル(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチ
ルエーテル
【化77】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 569.
【0122】
実施例20の一般的方法にしたがって、適当なアミンを用いて、実施例48−
94の化合物を製造した。
94の化合物を製造した。
【0123】
実施例48
{1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}(4−モルホリニル)メタノン
1H−イミダゾール−5−イル}(4−モルホリニル)メタノン
【化78】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 555.
【0124】
実施例49
1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
,N−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
,N−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
【化79】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 513.
【0125】
実施例50
1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
【化80】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 552.
【0126】
実施例51
1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
【化81】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 543.
【0127】
実施例52
1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[1−(ヒドロキシメチル)プロピル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
−[1−(ヒドロキシメチル)プロピル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
【化82】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 557.
【0128】
実施例53
1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(テトラヒドロ−2−フラニルメチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
−(テトラヒドロ−2−フラニルメチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
【化83】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 569.
【0129】
実施例54
{1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}[2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]メタノ
ン
1H−イミダゾール−5−イル}[2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]メタノ
ン
【化84】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 583.
【0130】
実施例55
1−(4−クロロベンジル)−N−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−4−[(4,4−ジフ
ェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
ェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
【化85】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 598.
【0131】
実施例56
{1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}[3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]メタノ
ン
1H−イミダゾール−5−イル}[3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]メタノ
ン
【化86】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 583.
【0132】
実施例57
1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
【化87】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 529.
【0133】
実施例58
1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
【化88】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 543.
【0134】
実施例59
1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−1H−イミダゾール−5−カルボ
キサミド
−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−1H−イミダゾール−5−カルボ
キサミド
【化89】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 593.
【0135】
実施例60
{1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}(1−ピロリジニル)メタノン
1H−イミダゾール−5−イル}(1−ピロリジニル)メタノン
【化90】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 539.
【0136】
実施例61
{1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)メタノン
1H−イミダゾール−5−イル}(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)メタノン
【化91】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 555.
【0137】
実施例62
1−[4−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)
メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−1−ピペラジニル]−1−エ
タノン
メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−1−ピペラジニル]−1−エ
タノン
【化92】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 596.
【0138】
実施例63
{1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}(1−ピペリジニル)メタノン
1H−イミダゾール−5−イル}(1−ピペリジニル)メタノン
【化93】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 553.
【0139】
実施例64
1−(4−クロロベンジル)−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−4−[(4,4−ジフェ
ニル−1−ピペリジニル)メチル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾー
ル−5−カルボキサミド
ニル−1−ピペリジニル)メチル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾー
ル−5−カルボキサミド
【化94】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 628.
【0140】
実施例65
1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
【化95】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 598.
【0141】
実施例66
1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
【化96】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 587.
【0142】
実施例67
{1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}(4−エチル−1−ピペラジニル)メタノン
1H−イミダゾール−5−イル}(4−エチル−1−ピペラジニル)メタノン
【化97】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 582.
【0143】
実施例68
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフ
ェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
ェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
【化98】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 542.
【0144】
実施例69
1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−(1−ピロリジニル)エチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
−[2−(1−ピロリジニル)エチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
【化99】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 582.
【0145】
実施例70
1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキ
サミド
−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキ
サミド
【化100】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク579.
【0146】
実施例71
1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
【化101】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 499.
【0147】
実施例72
1−(4−クロロベンジル)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−[(4,4−ジフェ
ニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
ニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
【化102】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 559.
【0148】
実施例73
1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[(1−エチル−2−ピロリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサ
ミド
−[(1−エチル−2−ピロリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサ
ミド
【化103】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 596.
【0149】
実施例74
エチル 1−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニ
ル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−4−ピペリジンカルボキ
シラート
ル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−4−ピペリジンカルボキ
シラート
【化104】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 625.
【0150】
実施例75
エチル 1−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニ
ル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−3−ピペリジンカルボキ
シラート
ル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−3−ピペリジンカルボキ
シラート
【化105】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 625.
【0151】
実施例76
メチル 3−[({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニ
ル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]プロパノアート
ル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]プロパノアート
【化106】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 571.
【0152】
実施例77
メチル 2−[({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニ
ル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]アセテート
ル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]アセテート
【化107】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 557.
【0153】
実施例78
1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−ピリジニルメチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
−(2−ピリジニルメチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
【化108】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 576.
【0154】
実施例79
1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−(2−ピリジニル)エチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
−[2−(2−ピリジニル)エチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
【化109】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 590.
【0155】
実施例80
1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(3−ピリジニルメチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
−(3−ピリジニルメチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
【化110】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 576.
【0156】
実施例81
1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサ
ミド
−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサ
ミド
【化111】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 557.
【0157】
実施例82
1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
【化112】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 543.
【0158】
実施例83
1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル]−1H−イミダゾール−5−カルボ
キサミド
−[3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル]−1H−イミダゾール−5−カルボ
キサミド
【化113】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 610.
【0159】
実施例84
N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェ
ニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
ニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
【化114】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 570.
【0160】
実施例85
1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミ
ド
−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミ
ド
【化115】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 573.
【0161】
実施例86
1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサ
ミド
−[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサ
ミド
【化116】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 583.
【0162】
実施例87
1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−1H−イミダゾール−5−カ
ルボキサミド
−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−1H−イミダゾール−5−カ
ルボキサミド
【化117】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 559.
【0163】
実施例88
1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(3−メトキシプロピル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
−(3−メトキシプロピル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
【化118】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 557.
【0164】
実施例89
1−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−2−ピロリジンカルボキサミド
ル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−2−ピロリジンカルボキサミド
【化119】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 582.
【0165】
実施例90
1−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−2−ピロリジンカルボキサミド
ル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−2−ピロリジンカルボキサミド
【化120】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 582.
【0166】
実施例91
{1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペリジニル]メ
タノン
1H−イミダゾール−5−イル}[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペリジニル]メ
タノン
【化121】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 597.
【0167】
実施例92
1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−プロピニル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
−(2−プロピニル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
【化122】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 523.
【0168】
実施例93
4−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−イミダゾール−5−イル}−2−ピペラジノン
ル]−1H−イミダゾール−5−イル}−2−ピペラジノン
【化123】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 513.
【0169】
実施例94
1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[1−(ヒドロキシメチル)プロピル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
−[1−(ヒドロキシメチル)プロピル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
【化124】
質量分析:APCI (+ve) 基準ピーク 557.
【0170】
実施例95
1−{3−(4−クロロベンジル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル}−4,4
−ジフェニル−ピペリジン塩酸塩
−ジフェニル−ピペリジン塩酸塩
【化125】
(a)3−(4−クロロベンジル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−メタノール
4−クロロ−N−ヒドロキシ−ベンゼンエタンイミドアミド(3.0g)および炭酸カリ
ウム(2.46g)の撹拌したアセトン(60ml)懸濁液に、0℃で、アセトキシアセチルク
ロリド(1.75ml)を加えた。2時間後、その溶液を室温まで加温し、水およびジク
ロロメタンを加え、有機層を分離し、濃縮した。残渣をトルエン(100ml)に溶か
し、その溶液を20時間加熱還流し、冷却し、濃縮すると油状物質を得た。クロマ
トグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル、6:1)により精製すると油状物質(2
.2g)を得、これをメタノール(20ml)に溶かし、炭酸カリウム(1.15g)を加えた。
混合液を室温で16時間撹拌し、水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、溶
媒を除去すると油状物質(1.6g)を得た。 質量分析:APCI(+ve) 225/227 (M+H);1 H NMR δ (CDCl3) 7.3−7.2 (m, 4H), 4.8 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.9 (s, 1
H).
ウム(2.46g)の撹拌したアセトン(60ml)懸濁液に、0℃で、アセトキシアセチルク
ロリド(1.75ml)を加えた。2時間後、その溶液を室温まで加温し、水およびジク
ロロメタンを加え、有機層を分離し、濃縮した。残渣をトルエン(100ml)に溶か
し、その溶液を20時間加熱還流し、冷却し、濃縮すると油状物質を得た。クロマ
トグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル、6:1)により精製すると油状物質(2
.2g)を得、これをメタノール(20ml)に溶かし、炭酸カリウム(1.15g)を加えた。
混合液を室温で16時間撹拌し、水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、溶
媒を除去すると油状物質(1.6g)を得た。 質量分析:APCI(+ve) 225/227 (M+H);1 H NMR δ (CDCl3) 7.3−7.2 (m, 4H), 4.8 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.9 (s, 1
H).
【0171】
(b)1−{3−(4−クロロベンジル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル}
−4,4−ジフェニル−ピペリジン塩酸塩 実施例17(b)の方法を用いて、実施例95(a)(0.5g)の生成物により、油状物質
として粗生成物を得た。クロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル、3:
1)により精製すると、泡状物質を得、1.0Mの塩酸のエーテル溶液で処理すると
、固体として表題の化合物(0.15g)を得た。融点161−162℃。 質量分析:ESI(+ve) 448.18 (M+H);1 H NMR δ (d6-DMSO) 7.6−7.2 (m, 15H), 4.76 (s, 2H), 4.13(s, 2H), 3.05 (
sb, 4H), 2.5 (sb, 4H).
−4,4−ジフェニル−ピペリジン塩酸塩 実施例17(b)の方法を用いて、実施例95(a)(0.5g)の生成物により、油状物質
として粗生成物を得た。クロマトグラフィー(イソヘキサン:酢酸エチル、3:
1)により精製すると、泡状物質を得、1.0Mの塩酸のエーテル溶液で処理すると
、固体として表題の化合物(0.15g)を得た。融点161−162℃。 質量分析:ESI(+ve) 448.18 (M+H);1 H NMR δ (d6-DMSO) 7.6−7.2 (m, 15H), 4.76 (s, 2H), 4.13(s, 2H), 3.05 (
sb, 4H), 2.5 (sb, 4H).
【0172】
薬理学的分析
カルシウムフラックス[Ca 2+]iアッセイ
a)ヒト好酸球
ヒト好酸球をEDTA抗凝血末梢血液から、前に記載された(Hansel et al., J. I
mmunol. Methods, 1991, 145, 105−110)ように単離した。細胞を再懸濁し(5x10 6 ml−1)、5μM FLUO−3/AM + Pluronic F127 2.2μl/ml(Molecular Probes)で
、低カリウム溶液(LKS; NaCl 118mM, MgSO4 0.8mM, グルコース 5.5mM, Na2CO3 8.5mM, KCl 5mM, HEPES 20mM, CaCl2 1.8mM, BSA 0.1%, pH 7.4)中で、1時間
室温で負荷した。負荷の後、細胞を200gで5分間遠心分離し、LKSに2.5x106 ml− 1 で再懸濁した。細胞を次いで、96ウェルFLIPrプレート(Becton Dickinsからの
ポリ−D−リジンプレートであって、5μM フィブロネクチンで2時間前培養した)
に100ml/ウェルで移動した。プレートを200gで5分間遠心分離し、細胞を2回LKS(
200μl;室温)洗浄した。
mmunol. Methods, 1991, 145, 105−110)ように単離した。細胞を再懸濁し(5x10 6 ml−1)、5μM FLUO−3/AM + Pluronic F127 2.2μl/ml(Molecular Probes)で
、低カリウム溶液(LKS; NaCl 118mM, MgSO4 0.8mM, グルコース 5.5mM, Na2CO3 8.5mM, KCl 5mM, HEPES 20mM, CaCl2 1.8mM, BSA 0.1%, pH 7.4)中で、1時間
室温で負荷した。負荷の後、細胞を200gで5分間遠心分離し、LKSに2.5x106 ml− 1 で再懸濁した。細胞を次いで、96ウェルFLIPrプレート(Becton Dickinsからの
ポリ−D−リジンプレートであって、5μM フィブロネクチンで2時間前培養した)
に100ml/ウェルで移動した。プレートを200gで5分間遠心分離し、細胞を2回LKS(
200μl;室温)洗浄した。
【0173】
実施例の化合物をDMSOに予め溶解し、最終濃度0.1%(v/v) DMSOまで添加する。
アッセイをA50濃度のエオタキシン(eotaxin)の添加によって開始し、fluo−3蛍
光の一過性の増大(lEx =490nmおよびlEm = 520nm)をFLIPR(Fluorometric Imagin
g Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.)を使用してモニター
した。
アッセイをA50濃度のエオタキシン(eotaxin)の添加によって開始し、fluo−3蛍
光の一過性の増大(lEx =490nmおよびlEm = 520nm)をFLIPR(Fluorometric Imagin
g Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.)を使用してモニター
した。
【0174】
b)ヒト単球
ヒト単球をEDTA抗凝血末梢血液から、前に記載されたように(Cunoosamy & Hol
brook, J. Leukocyte Biology, 1998, S2, 13)単離した。細胞をLKS中に再懸濁
し(5x106 ml−1)、5μM FLUO−3/AM + Pluronic F127 2.2μl/ml(Molecular Pro
bes)で1時間室温で負荷した。負荷の後、細胞を200gで5分間遠心分離し、LKSに0
.5x106 ml−1再懸濁した。細胞を次いで、96ウェルFLIPrプレート(Costar)に移
動した。各ウェルに、100μlの細胞を0.5x106 ml−1の濃度で添加した。プレー
トを遠心分離し(200g;5分間;室温)、細胞を固着させた。遠心分離の後、細胞
を2回LKS(200μl;室温)で洗浄した。
brook, J. Leukocyte Biology, 1998, S2, 13)単離した。細胞をLKS中に再懸濁
し(5x106 ml−1)、5μM FLUO−3/AM + Pluronic F127 2.2μl/ml(Molecular Pro
bes)で1時間室温で負荷した。負荷の後、細胞を200gで5分間遠心分離し、LKSに0
.5x106 ml−1再懸濁した。細胞を次いで、96ウェルFLIPrプレート(Costar)に移
動した。各ウェルに、100μlの細胞を0.5x106 ml−1の濃度で添加した。プレー
トを遠心分離し(200g;5分間;室温)、細胞を固着させた。遠心分離の後、細胞
を2回LKS(200μl;室温)で洗浄した。
【0175】
実施例の化合物をDMSOに予め溶解し、0.1%(v/v)DMSOの最終濃度まで添加した
。アッセイをA50濃度のMIP−1αの添加によって開始し、fluo−3蛍光(lEx =490n
mおよびlEm = 520nm)の一過性の増大をFLIPR(Fluorometric Imaging Plate Read
er, Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.)を使用してモニターした。
。アッセイをA50濃度のMIP−1αの添加によって開始し、fluo−3蛍光(lEx =490n
mおよびlEm = 520nm)の一過性の増大をFLIPR(Fluorometric Imaging Plate Read
er, Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.)を使用してモニターした。
【0176】
実施例の化合物は、ヒト好酸球におけるエオタキシン介在[Ca2+]iのアンタゴ
ニストおよび/またはヒト単球におけるMIP−1α介在[Ca2+]iのアンタゴニスト
であることが見出された。
ニストおよび/またはヒト単球におけるMIP−1α介在[Ca2+]iのアンタゴニスト
であることが見出された。
【0177】
ヒト好酸球走化性(ケモタキシス)
ヒト好酸球をEDTA抗凝血末梢血液から、前に記載されたように(Hansel et al.
, J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105−110)単離した。細胞を10x106 ml−1
で200 IU/ml ペニシリン、200μg/ml 硫酸ストレプトマイシンを含み10% HIFCS
で補足したRPMIに室温で再懸濁した。
, J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105−110)単離した。細胞を10x106 ml−1
で200 IU/ml ペニシリン、200μg/ml 硫酸ストレプトマイシンを含み10% HIFCS
で補足したRPMIに室温で再懸濁した。
【0178】
好酸球(700μl)を15分間37℃で7μlの賦形剤または化合物(10% DMSO中の100x
所望の最終濃度)と共に前培養する。ケモタキシスプレート(ChemoTx, 3μm ポア
ー, Neuroprobe)は、ある濃度の実施例の化合物または溶媒を含む28μlのある濃
度のエオタキシン(0.1−100nMの濃度)をケモタキシスプレートの下段のウェルに
添加することによって負荷する。フィルターを次いで、ウェル上に置き、25μl
の好酸球懸濁液をフィルターの上側に添加した。プレートを95% 空気/5% CO2雰
囲気の加湿培養器で1時間37℃で培養し、ケモタキシスさせた。
所望の最終濃度)と共に前培養する。ケモタキシスプレート(ChemoTx, 3μm ポア
ー, Neuroprobe)は、ある濃度の実施例の化合物または溶媒を含む28μlのある濃
度のエオタキシン(0.1−100nMの濃度)をケモタキシスプレートの下段のウェルに
添加することによって負荷する。フィルターを次いで、ウェル上に置き、25μl
の好酸球懸濁液をフィルターの上側に添加した。プレートを95% 空気/5% CO2雰
囲気の加湿培養器で1時間37℃で培養し、ケモタキシスさせた。
【0179】
移らなかった細胞を含む媒体をフィルターの上部から注意深く吸引し、捨てた
。フィルターを5mM EDTAを含むリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で一回洗浄し、固着
した細胞を除去した。フィルターを通して移動しなかった細胞を遠心分離(300xg
5分間室温で)によってペレット化し、フィルターを除去し、上清を96ウェルプ
レート(Costar)の各ウェルに移した。ペレット化した細胞を0.5% Triton×100を
含む28μlのPBSの添加、次いで2サイクルの凍結/融解によって溶血した。細胞溶
血品を次いで上清に添加した。好酸球移動の数をStrath et al., J. Immunol. M
ethods, 1985, 83, 209の方法にしたがって、上清中の好酸球ペルオキシダーゼ
活性を測定することによって定量した。
。フィルターを5mM EDTAを含むリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で一回洗浄し、固着
した細胞を除去した。フィルターを通して移動しなかった細胞を遠心分離(300xg
5分間室温で)によってペレット化し、フィルターを除去し、上清を96ウェルプ
レート(Costar)の各ウェルに移した。ペレット化した細胞を0.5% Triton×100を
含む28μlのPBSの添加、次いで2サイクルの凍結/融解によって溶血した。細胞溶
血品を次いで上清に添加した。好酸球移動の数をStrath et al., J. Immunol. M
ethods, 1985, 83, 209の方法にしたがって、上清中の好酸球ペルオキシダーゼ
活性を測定することによって定量した。
【0180】
実施例のある種の化合物はエオタキシン介在ヒト好酸球ケモタキシスのアンタ
ゴニストであることが見出された。
ゴニストであることが見出された。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61K 31/551 A61K 31/551
A61P 11/00 A61P 11/00
19/02 19/02
29/00 29/00
101 101
43/00 111 43/00 111
C07D 401/14 C07D 401/14
405/14 405/14
413/14 413/14
417/14 417/14
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY,
DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I
T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ
,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML,
MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K
E,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ,UG
,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,
RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM,AT,
AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,CA,C
H,CN,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DZ
,EE,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,
HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,K
G,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT
,LU,LV,MA,MD,MG,MK,MN,MW,
MX,NO,NZ,PL,PT,RO,RU,SD,S
E,SG,SI,SK,SL,TJ,TM,TR,TT
,TZ,UA,UG,US,UZ,VN,YU,ZA,
ZW
(72)発明者 トーマス・マッキナリー
イギリス、エルイー11・5アールエイチ、
レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ
ル・ロード
Fターム(参考) 4C063 AA01 AA03 BB03 BB08 CC25
CC26 CC51 CC58 CC75 DD10
DD25 DD26 EE01
4C086 AA01 AA03 AA04 BC21 BC38
GA02 GA07 GA08 GA09 GA10
GA12 MA04 NA14 ZA59 ZA96
ZB11 ZB15 ZC02
Claims (14)
- 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 〔式中、 R1はおよびR2は独立に、所望によりハロゲン、C 1−6アルキル、ニトロ、シアノ
、ヒドロキシ、メチレンジオキシ、C 1−6アルコキシ、C 1−6ハロアルキル、C
1−6ハロアルコキシまたはC 1−6アルキルスルホニルにより置換されたフェニル
を表し; 各R3は、独立にハロゲン、ニトロ、C 1−6アルキル、シアノ、C 1−6ハロアルキ
ル、ヒドロキシまたはC 1−6アルコキシを表し; 各アルコキシは、所望によりさらに、ハロゲン、NR5R6、CO2R7、CONR8R9、ピラ
ゾリジノン、またはN、OおよびSから独立に選択される1−3ヘテロ原子を含む5員
環複素芳香環によって置換され; 該複素芳香環は、所望によりさらに、1またはそれ以上のC 1−4アルキルにより
置換され; nは0−3の整数を表し; R4は、水素、ヒドロキシまたはNR10R11を表し; Aは、−CO−、−CH2−または結合を表し; Qは、C 1−4アルキレンを表し; U、WおよびXは、独立に、所望によりC 1−4アルキルによって置換された炭素、
または窒素を表し; Vは、所望によりC 1−4アルキルよって置換された窒素、または酸素を表し; Yは、C 1−4アルキレンまたは−CO−を表し; R5、R6、R7、R8、R9は、独立に水素またはC 1−6アルキルを表し; R10およびR11は、独立に水素、C 2−6不飽和アルキルまたはC 1−6アルキルを表
し; 各アルキルは、所望によりさらに、CO2R12、ヒドロキシ、C 1−6アルコキシ、CO
NH2、NR13R14、OCH2CH2OH、またはN、OおよびSから選択される1もしくは2個のヘ
テロ原子を含む飽和もしくは不飽和の5員環もしくは6員環複素芳香環によって置
換され; 該環は、所望により、カルボニル基を形成する環内炭素原子を含み;そして 該環は、所望によりさらに、C 1−4アルキルにより置換され; あるいは、NR10R11は、一体となって4−8員環の飽和含窒素環系を表し; 該環は、所望により、N、OおよびSから選択される1つのさらなる環内ヘテロ原子
を含み; 該環は、所望により、カルボニル基を形成する環内炭素原子を含み;そして 該環は、所望によりさらに、C 1−6アルキル、C 1−6ヒドロキシアルキル、ヒド
ロキシ、CO2R15、CONH2、CHOまたはCOCH3により置換され; R12およびR15は、独立に水素またはC 1−4アルキルを表し;そして R13およびR14は、独立に水素、C 1−4アルキルまたはC 1−4アルカノイルを表す
〕 の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。 - 【請求項2】 Vが窒素を表す、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項3】 R3がハロゲンを表す、請求項1または2に記載の化合物。
- 【請求項4】 R3が塩素を表す、請求項3に記載の化合物。
- 【請求項5】 請求項1に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容される
その塩もしくは溶媒和物であって、以下から選択される化合物: 1−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−4,4−ジフェニルピペリ
ジン; 1−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−ジフ
ェニルピペリジン; 1−{[1−(3,4−ジメチルベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−
ジフェニルピペリジン; 1−{[1−(4−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−ジフ
ェニルピペリジン; 4,4−ジフェニル−1−({1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾー
ル−3−イル}メチル)ピペリジン; 1−{[1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−
ジフェニルピペリジン; 1−{[1−(3,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−
ジフェニルピペリジン; 1−{[1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4
−ジフェニルピペリジン; 1−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−ジフ
ェニルピペリジン; 1−{[1−(4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−ジ
フェニルピペリジン; 1−{[1−(4−クロロ−2−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル
}−4,4−ジフェニルピペリジン; 5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−ピラ
ゾール−1−イル}メチル)フェノール; 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N,N−ジメチルアセトアミド; 1−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチル}−4,4−ジ
フェニルピペリジン; 1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1
H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド; {1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−ピラゾール−4−イル}メタノール; 1−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチル}−4
,4−ジフェニルピペリジン; 1−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチル}−4
,4−ジフェニルピペリジン; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1
H−イミダゾール−5−カルボン酸; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1
H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−{[2−(4−クロロベンジル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチル}−4,4−ジ
フェニルピペリジン; 1−{[2−(4−クロロベンジル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル]メチル
}−4,4−ジフェニルピペリジン; 1−{[2−(4−クロロベンジル)−3−メチル−3H−イミダゾール−5−イル]メチル
}−4,4−ジフェニルピペリジン; [2−(4−クロロベンジル)−1H−イミダゾール−5−イル](4,4−ジフェニル−1
−ピペリジニル)メタノン; 2−[4−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)
メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−1−ピペラジニル]−1−エタノー
ル; 4−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−1−ピペラジンカルボアルデヒド; 1−[4−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)
メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−1−ピペラジニル]−1−エタノン
; N1−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−N1,N2,N2−トリメチル−1,2−エタン
ジアミン; N−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−2−(4−モルホリニル)−1−エタンア
ミン; 1−{[4−(1−アゼチジニルメチル)−1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール
−3−イル]メチル}−4,4−ジフェニルピペリジン; N−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−2−(1−ピロリジニル)−1−エタンア
ミン; N−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−β−アラニン; 2−[({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)アミノ]酢酸; N−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−2−(2−ピリジニル)−1−エタンアミ
ン; {1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−ピラゾール−4−イル}−N−(4−ピリジニルメチル)メタンアミン; 2−[1−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)
メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−4−ピペリジニル]−1−エタノー
ル; 1−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−4−メチル−1,4−ジアゼパン; 3−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N,N−ジメチル−1−プロパンアミン
; 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]酢酸; 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]アセトアミド; 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N,N−ジメチルアセトアミド; 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N,N−ジエチルアセトアミド; 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]プロパンアミド; 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N−メチルアセトアミド; 1−{2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1
H−ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]アセチル}−3−ピラゾリジノン; 1−[(1−{4−クロロ−2−[(3,5−ジメチル−4−イソオキサゾリル)メトキシ]ベ
ンジル}−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−4,4−ジフェニルピペリジン; 5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−ピラ
ゾール−1−イル}メチル)フェニル (1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メ
チルエーテル; 5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−ピラ
ゾール−1−イル}メチル)フェニル (2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メ
チルエーテル; {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}(4−モルホリニル)メタノン; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
,N−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[1−(ヒドロキシメチル)プロピル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(テトラヒドロ−2−フラニルメチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
; {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}[2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]メタノ
ン; 1−(4−クロロベンジル)−N−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−4−[(4,4−ジフ
ェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}[3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]メタノ
ン; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−1H−イミダゾール−5−カルボ
キサミド; {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}(1−ピロリジニル)メタノン; {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)メタノン; 1−[4−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)
メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−1−ピペラジニル]−1−エ
タノン; {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}(1−ピペリジニル)メタノン; 1−(4−クロロベンジル)−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−4−[(4,4−ジフェ
ニル−1−ピペリジニル)メチル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾー
ル−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
; {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}(4−エチル−1−ピペラジニル)メタノン; N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフ
ェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−(1−ピロリジニル)エチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキ
サミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−[(4,4−ジフェ
ニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[(1−エチル−2−ピロリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサ
ミド; エチル 1−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニ
ル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−4−ピペリジンカルボキ
シラート; エチル 1−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニ
ル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−3−ピペリジンカルボキ
シラート; メチル 3−[({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニ
ル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]プロパノアート; メチル 2−[({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニ
ル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]アセテート; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−ピリジニルメチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−(2−ピリジニル)エチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(3−ピリジニルメチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサ
ミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル]−1H−イミダゾール−5−カルボ
キサミド; N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェ
ニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミ
ド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサ
ミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−1H−イミダゾール−5−カ
ルボキサミド; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(3−メトキシプロピル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 1−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−2−ピロリジンカルボキサミド
; 1−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−2−ピロリジンカルボキサミド
; {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペリジニル]メ
タノン; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−プロピニル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド; 4−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−2−ピペラジノン; 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[1−(ヒドロキシメチル)プロピル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド;
および 1−{3−(4−クロロベンジル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル}−4,4
−ジフェニルピペリジン。 - 【請求項6】 請求項1において定義した式(I)の化合物の製造方法であっ
て、 (i)YがCH2を表す場合に、一般式(II) 【化2】 〔式中、R3、R4、A、Q、U、V、W、X、およびnは、請求項1で定義した意味であ
る〕 の化合物を式(III) 【化3】 〔式中、R1およびR2は、請求項1で定義した意味である〕 の化合物で、還元的にアミノ化させること;または (ii)YがC 1−4アルキルを表す場合に、一般式(IV) 【化4】 〔式中、R3、R4、A、Q、U、V、W、Xおよびnは、請求項1で定義した意味であり
、L1は、脱離基である〕 の化合物を一般式(III)の化合物と反応させること;または (iii)YがCOを表す場合に、一般式(V) 【化5】 〔式中、R3、R4、A、Q、U、V、W、Xおよびnは、請求項1で定義した意味であり
、L2は、脱離基である〕 の化合物を式(III)の化合物と反応させること;または (iv)式(I)中の少なくとも1つのR3が、所望により置換されているC 1−6アルコ
キシを表すとき、式(VI) 【化6】 〔式中、R1、R2、R3、R4、A、Q、U、V、W、X、Yおよびnは請求項1で定義した
意味である〕 の化合物を式(VII) 【化7】 R−L3 (VII) 〔式中、Rは、得られるORが、請求項1においてR3のために定義した、所望によ
り置換されたC 1−6アルコキシとなるものであり、L3は、脱離基である〕 の化合物と反応させること; (v)AがCOを表し、R4がNR10R11を表す場合に、式(VIII) 【化8】 〔式中、R1、R2、R3、Q、U、V、W、X、Yおよびnは、請求項1で定義した意味で
あり、L4は、脱離基である〕 の化合物を式(IX) 【化9】 HNR10R11 (IX) 〔式中、R10およびR11は、式(I)で定義した意味である〕 の化合物と反応させること;または (vi)AがCH2を表し、R4がNR10R11を表す場合に、式(X) 【化10】 〔式中、R1、R2、R3、Q、U、V、W、X、Yおよびnは、請求項1で定義した意味で
ある〕 の化合物を式(IX) 【化11】 HNR10R11 (IX) 〔式中、R10およびR11は、請求項1で定義した意味である〕 の化合物と、還元的にアミノ化させること;または (vii)QがVに結合し、Vが窒素を表す場合に、式(XI) 【化12】 〔式中、R1、R2、R4、A、U、W、XおよびYは、請求項1で定義した意味である〕 の化合物を式(XII) 【化13】 〔式中、R3、Qおよびnは、請求項1で定義した意味であり、L5は脱離基である
〕 の化合物と反応させること; そして、所望により(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)または(vii)の段階の
後に、式(I)の化合物を式(I)で表される他の化合物に変換すること、および/ま
たは式(I)の化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成すること、 を含む製造方法。 - 【請求項7】 請求項1−5のいずれかに記載の式(I)の化合物、または薬
学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容されるアジュバント
、希釈剤または担体とを含む医薬組成物。 - 【請求項8】 請求項7に記載の医薬組成物の製造方法であって、請求項1
−5のいずれかに記載の、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩も
しくは溶媒和物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合す
ることを含む製造方法。 - 【請求項9】 治療における使用のための、請求項1−5のいずれかに記載
の、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。 - 【請求項10】 治療における使用のための医薬の製剤における請求項1−
5のいずれかに記載の、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もし
くは溶媒和物の使用。 - 【請求項11】 ケモカインレセプター活性の調節が有効である、ヒトの疾
患または病状の処置のための医薬の製剤における、請求項1−5のいずれかに記
載の、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使
用。 - 【請求項12】 慢性閉塞性肺疾患の処置における使用のための医薬の製剤
における請求項1−5のいずれかに記載の、式(I)の化合物、または薬学的に許
容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。 - 【請求項13】 リウマチ様関節炎の処置における使用のための医薬の製剤
における、請求項1−5のいずれかに記載の、式(I)の化合物、または薬学的に
許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。 - 【請求項14】 炎症性疾患に罹患し、またはそのリスクのあるヒトにおけ
る該疾患を処置する方法であって、請求項1−5のいずれかに記載の、治療的に
有効な量の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物
をそのヒトに投与することを含む処置方法。
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