JP2003505383A

JP2003505383A - 新規ジフェニル−ピペリジン誘導体

Info

Publication number: JP2003505383A
Application number: JP2001511441A
Authority: JP
Inventors: アンドリュー・ジョン・ギルビー・バクスター; スティーブン・ジョン・ブロー; トーマス・マッキナリー
Original assignee: アストラゼネカユーケイリミテッド
Priority date: 1999-07-21
Filing date: 2000-07-18
Publication date: 2003-02-12
Also published as: WO2001005782A1; NO20020282D0; IL147149A0; CA2378084A1; ZA200110540B; SE9902765D0; ATE233754T1; MXPA02000671A; DE60001586D1; DE60001586T2; NO20020282L; EP1202984B1; AU6001600A; NZ516606A; CN1152873C; US6566376B1; AU771344B2; CN1361775A; KR20020027498A; BR0012610A

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式(I) 【化１】〔式中、R¹、R²、R³、R⁴、A、Q、U、V、W、X、Yおよびｎは、明細書中で定義した意味である〕で表される化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物および治療における、特にケモカインレセプター介在性疾患および病状の処置のためのそれらの使用を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野本発明は新規化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物およびそれ
らの治療における使用に関する。

【０００２】発明の背景ケモカインは、種々の疾患および障害の免疫および炎症性応答において重要な
役割を演じ、それらは、喘息およびアレルギー性疾患ならびに自己免疫疾患、例
えば、リウマチ様関節炎およびアテローム性動脈硬化症を含む。これらの分泌さ
れる低分子は、保存された4つのシステインモチーフによって特徴付けられる8−
14ｋＤａのタンパク質の数が増えつつあるスーパーファミリーである。ケモカイ
ンスーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフを示す2つの主な群、すなわちC
yｓ−X−Cys(C−X−C)およびCyｓ−Cys(C−C)ファミリーに分割できる。これら
をNHで隣り合っている2つのシステイン残基間への単一アミノ酸挿入および配列
類似性に基づいて区別する。

【０００３】 C−X−Cケモカインは好中球のいくつかの有力な化学誘引物質およびアクチベ
ーター、例えば、インターロイキン−8(IL−8)、および好中球活性化ペプチド2(
NAP−2)を含む。

【０００４】 C−Cケモカインは単球およびリンパ球(好中球ではない)の有力な化学誘引物質
を含み、例えば、ヒト単球化学走化性因子タンパク質1−3(MCP−1、MCP−2およ
びMCP−3)、RANTES(Regulated on Activation, Normal T ExpressedおよびSecre
ted)、エオタキシン(eotaxin)およびマクロファージ炎症性タンパク質1αおよび
1β(MIP−1αおよびMIP−1β)がある。

【０００５】研究によって、ケモカインの作用は、Gタンパク質共役レセプターのサブファ
ミリーによって介在されることが示され、それらはCCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、
CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CXCR1、CXCR2、CXCR3およびCXCR4と命名されて
いるレセプターである。これらのレセプターは、薬物開発のよい標的である。な
ぜなら、これらのレセプターを調節する物質は、例えば前記の障害および疾患の
処置において有用であるからである。

【０００６】発明の開示本発明によると、一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしく
は溶媒和物を提供する。

【化１４】〔式中、 R¹はおよびR²は独立に、所望によりハロゲン、C 1−6アルキル、ニトロ、シアノ
、ヒドロキシ、メチレンジオキシ、C 1−6アルコキシ、C 1−6ハロアルキル、C
1−6ハロアルコキシまたはC 1−6アルキルスルホニルにより置換されたフェニル
を表し；各R³は、独立にハロゲン、ニトロ、C 1−6アルキル、シアノ、C 1−6ハロアルキ
ル、ヒドロキシまたはC 1−6アルコキシを表し；各アルコキシは、所望によりさらに、ハロゲン、NR⁵R⁶、CO₂R⁷、CONR⁸R⁹、ピラ
ゾリジノン、またはN、OおよびSから独立に選択される1−3ヘテロ原子を含む5員
環複素芳香環によって置換され；該複素芳香環は、所望によりさらに、1またはそれ以上のC 1−4アルキルにより
置換され；ｎは0−3の整数を表し； R⁴は、水素、ヒドロキシまたはNR¹⁰R¹¹を表し； Aは、−CO−、−CH₂−または結合を表し； Qは、C 1−4アルキレンを表し； U、WおよびXは、独立に、所望によりC 1−4アルキルによって置換された炭素、
または窒素を表し； Vは、所望によりC 1−4アルキルよって置換された窒素、または酸素を表し； Yは、C 1−4アルキレンまたは−CO−を表し； R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹は、独立に水素またはC 1−6アルキルを表し； R¹⁰およびR¹¹は、独立に水素、C 2−6不飽和アルキルまたはC 1−6アルキルを表
し；各アルキルは、所望によりさらに、CO₂R¹²、ヒドロキシ、C 1−6アルコキシ、CO
NH₂、NR¹³R¹⁴、OCH₂CH₂OH、またはN、OおよびSから選択される1もしくは2個のヘ
テロ原子を含む飽和もしくは不飽和の5員もしくは6員の複素環によって置換され
；該環は、所望により、カルボニル基を形成する環内炭素原子を含み；そして該環は、所望によりさらに、C 1−4アルキルにより置換され；あるいは、NR¹⁰R¹¹は、一体となって4−8員環の飽和含窒素環系を表し；該環は、所望により、N、OおよびSから選択される1つのさらなる環内ヘテロ原子
を含み；該環は、所望により、カルボニル基を形成する環内炭素原子を含み；そして該環は、所望によりさらに、C 1−6アルキル、C 1−6ヒドロキシアルキル、ヒド
ロキシ、CO₂R¹⁵、CONH₂、CHOまたはCOCH₃により置換され； R¹²およびR¹⁵は、独立に水素またはC 1−4アルキルを表し；そして R¹³およびR¹⁴は、独立に水素、C 1−4アルキルまたはC 1−4アルカノイルを表す
〕

【０００７】 1つの好ましい実施態様において、Vは窒素を表す。好ましくは、R³は、ハロゲンを表す。さらに好ましくは、R³は、塩素を表す。

【０００８】 "C 1−6アルキル"の語は、本明細書では、1−6炭素原子を有する直鎖または分
枝鎖アルキル基および/または3−6炭素原子を有する環式アルキル基を意味する
。そのような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブ
チル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチルおよび
シクロヘキシルを含む。

【０００９】 "C 1−4アルキル"の語も、同様に解されるべきである。 "C 2−6不飽和アルキル"の語は、本明細書では2−6炭素原子を有し、1つの二
重結合または1つの三重結合を含む直鎖または分枝鎖アルキル基、あるいは3−6
炭素原子を有し、1つの二重結合を含む環式アルキル基を意味する。そのような
基の例は、エテニル、エチニル、1−および2−プロペニル、1−および2−プロピ
ニル、2−メチル−2−プロペニル、2−ブテニル、2−ブチニル、シクロペンテニ
ルおよびシクロヘキセニルを含む。

【００１０】 "C 1−6アルコキシ"の語は、本明細書では、1−6炭素原子を有する直鎖または
分枝鎖アルキル基に結合した酸素原子、または3−6炭素原子を有する環式アルキ
ル基に結合した酸素原子を意味する。そのような基の例はメトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ
、ｔ−ブトキシ、シクロプロピルオキシおよびシクロヘキシルオキシを含む。

【００１１】 "ハロゲン"の語は、本明細書ではフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する
。 "C 1−6ハロアルキル"(例えば、クロロメチル、2−フルオロエチルおよびトリ
フルオロメチル)、"C 1−6ハロアルコキシ"(例えば、トリフルオロメトキシ)お
よび"C 1−6ヒドロキシアルキル"(例えば、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエ
チルまたは2−ヒドロキシエチル)は、同様に解されるべきである。

【００１２】同様に、"C 1−6アルキルスルホニル"の語は、例えば、メチルスルホニル、ｔ
−ブチルスルホニルおよびシクロヘキシルスルホニルのような基を表す。

【００１３】 "C 1−4アルカノイル"の語は、1−3炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキ
ル基に結合したカルボニル基を意味する。そのような基の例は、アセチルおよび
プロピオニルを含む。

【００１４】 "N、OおよびSから独立に選択される1−3個のヘテロ原子を含む、5員環複素芳
香環"の例は、フラン、チオフェン、イミダゾール、イソオキサゾール、チアゾ
ールおよびトリアゾールを含む。

【００１５】 "N、OおよびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む、5−6員飽和ま
たは不飽和複素環、所望により、カルボニル基を形成する1個の環内炭素原子を
含む環"の例は、モルホリン、ピロリジン、ピリジン、テトラヒドロフラン、イ
ミダゾール、ピロリドン、ピペリドンおよびピペラジンを含む。

【００１６】 "N、OおよびSから独立に選択される1つのさらなるヘテロ原子を所望により含
む、4−8員飽和含窒素環系"の例は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピ
ペラジン、ピラゾリジン、イミダゾリジンおよびパーヒドロアゼピンを含む。

【００１７】本発明は、塩、特に酸付加塩の形態の式(I)で表される化合物を含む。適当な
塩は、有機および無機酸で形成されたものを含む。そのような酸付加塩は、通常
は薬学的に許容されるが、薬学的に許容されない酸の塩もこれらの化合物の製造
および精製において有用であり得る。したがって、好ましい塩は、塩酸、臭化水
素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、
フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸から形成さ
れたものを含む。

【００１８】本発明の特定の化合物の例は、以下の化合物を含む： 1−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−4,4−ジフェニルピペリ
ジン； 1−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−ジフ
ェニルピペリジン； 1−{[1−(3,4−ジメチルベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−
ジフェニルピペリジン； 1−{[1−(4−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−ジフ
ェニルピペリジン； 4,4−ジフェニル−1−({1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾー
ル−3−イル}メチル)ピペリジン； 1−{[1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−
ジフェニルピペリジン； 1−{[1−(3,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−
ジフェニルピペリジン； 1−{[1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4
−ジフェニルピペリジン； 1−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−ジフ
ェニルピペリジン； 1−{[1−(4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−ジ
フェニルピペリジン； 1−{[1−(4−クロロ−2−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル
}−4,4−ジフェニルピペリジン； 5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−ピラ
ゾール−1−イル}メチル)フェノール； 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N,N−ジメチルアセトアミド； 1−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチル}−4,4−ジ
フェニルピペリジン； 1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1
H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド； {1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−ピラゾール−4−イル}メタノール； 1−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチル}−4
,4−ジフェニルピペリジン； 1−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチル}−4
,4−ジフェニルピペリジン； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1
H−イミダゾール−5−カルボン酸； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1
H−イミダゾール−5−カルボキサミド； 1−{[2−(4−クロロベンジル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチル}−4,4−ジ
フェニルピペリジン； 1−{[2−(4−クロロベンジル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル]メチル
}−4,4−ジフェニルピペリジン； 1−{[2−(4−クロロベンジル)−3−メチル−3H−イミダゾール−5−イル]メチル
}−4,4−ジフェニルピペリジン； [2−(4−クロロベンジル)−1H−イミダゾール−5−イル](4,4−ジフェニル−1
−ピペリジニル)メタノン； 2−[4−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)
メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−1−ピペラジニル]−1−エタノー
ル； 4−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−1−ピペラジンカルボアルデヒド； 1−[4−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)
メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−1−ピペラジニル]−1−エタノン
； N¹−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−N¹,N²,N²−トリメチル−1,2−エタン
ジアミン； N−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−2−(4−モルホリニル)−1−エタンア
ミン； 1−{[4−(1−アゼチジニルメチル)−1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール
−3−イル]メチル}−4,4−ジフェニルピペリジン； N−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−2−(1−ピロリジニル)−1−エタンア
ミン； N−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−β−アラニン； 2−[({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)アミノ]酢酸； N−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−2−(2−ピリジニル)−1−エタンアミ
ン； {1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−ピラゾール−4−イル}−N−(4−ピリジニルメチル)メタンアミン； 2−[1−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)
メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−4−ピペリジニル]−1−エタノー
ル； 1−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−4−メチル−1,4−ジアゼパン； 3−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N,N−ジメチル−1−プロパンアミン
； 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]酢酸； 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]アセトアミド； 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N,N−ジメチルアセトアミド； 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N,N−ジエチルアセトアミド； 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]プロパンアミド； 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N−メチルアセトアミド； 1−{2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1
H−ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]アセチル}−3−ピラゾリジノン； 1−[(1−{4−クロロ−2−[(3,5−ジメチル−4−イソオキサゾリル)メトキシ]ベ
ンジル}−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−4,4−ジフェニルピペリジン； 5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−ピラ
ゾール−1−イル}メチル)フェニル (1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メ
チルエーテル； 5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−ピラ
ゾール−1−イル}メチル)フェニル (2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メ
チルエーテル； {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}(4−モルホリニル)メタノン； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
,N−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[1−(ヒドロキシメチル)プロピル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(テトラヒドロ−2−フラニルメチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
； {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}[2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]メタノ
ン； 1−(4−クロロベンジル)−N−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−4−[(4,4−ジフ
ェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド； {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}[3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]メタノ
ン； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−1H−イミダゾール−5−カルボ
キサミド； {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}(1−ピロリジニル)メタノン； {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)メタノン； 1−[4−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)
メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−1−ピペラジニル]−1−エ
タノン； {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}(1−ピペリジニル)メタノン； 1−(4−クロロベンジル)−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−4−[(4,4−ジフェ
ニル−1−ピペリジニル)メチル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾー
ル−5−カルボキサミド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
； {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}(4−エチル−1−ピペラジニル)メタノン； N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフ
ェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−(1−ピロリジニル)エチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキ
サミド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド； 1−(4−クロロベンジル)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−[(4,4−ジフェ
ニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[(1−エチル−2−ピロリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサ
ミド；エチル 1−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニ
ル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−4−ピペリジンカルボキ
シラート；エチル 1−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニ
ル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−3−ピペリジンカルボキ
シラート；メチル 3−[({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニ
ル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]プロパノアート；メチル 2−[({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニ
ル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]アセテート； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−ピリジニルメチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−(2−ピリジニル)エチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(3−ピリジニルメチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサ
ミド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル]−1H−イミダゾール−5−カルボ
キサミド； N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェ
ニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミ
ド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサ
ミド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−1H−イミダゾール−5−カ
ルボキサミド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(3−メトキシプロピル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド； 1−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−2−ピロリジンカルボキサミド
； 1−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−2−ピロリジンカルボキサミド
； {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペリジニル]メ
タノン； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−プロピニル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド； 4−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−2−ピペラジノン； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[1−(ヒドロキシメチル)プロピル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド； 1−{3−(4−クロロベンジル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル}−4,4
−ジフェニルピペリジン；および薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。

【００１９】本発明はさらに式(I)の化合物の製造方法を提供し、以下の工程を含む。 (i)YがCH₂を表す場合に、一般式(II)

【化１５】〔式中、R³、R⁴、A、Q、U、V、W、X、およびｎは、式(I)で定義した意味である
〕の化合物を式(III)

【化１６】〔式中、R¹およびR²は、式(I)で定義した意味である〕の化合物で、還元的にアミノ化すること；または

【００２０】 (ii)YがC 1−4アルキルを表す場合に、一般式(IV)

【化１７】〔式中、R³、R⁴、A、Q、U、V、W、Xおよびｎは、式(I)で定義した意味であり、L ¹ は、脱離基である〕の化合物を一般式(III)の化合物と反応させること；または

【００２１】 (iii)YがCOを表す場合に、一般式(V)

【化１８】〔式中、R³、R⁴、A、Q、U、V、W、Xおよびｎは、式(I)で定義した意味であり、L ² は、脱離基である〕の化合物を式(III)の化合物と反応させること；または

【００２２】 (iv)式(I)中の少なくとも1つのR³が、所望により置換されているC 1−6アルコ
キシを表すとき、式(VI)

【化１９】〔式中、R¹、R²、R³、R⁴、A、Q、U、V、W、X、Yおよびｎは式(I)で定義した意味
である〕の化合物を式(VII)

【化２０】 R−L³ (VII) 〔式中、Rは、得られるORが、式(I)中でR³に関して定義した、所望により置換さ
れたC 1−6アルコキシとなるものであり、L³は、脱離基である〕の化合物と反応させること；

【００２３】 (v)AがCOを表し、R⁴がNR¹⁰R¹¹を表す場合に、式(VIII)

【化２１】〔式中、R¹、R²、R³、Q、U、V、W、X、Yおよびｎは、式(I)で定義した意味であ
り、L⁴は、脱離基である〕の化合物を式(IX)

【化２２】 HNR¹⁰R¹¹ (IX) 〔式中、R¹⁰およびR¹¹は、式(I)で定義した意味である〕の化合物と反応させること；または

【００２４】 (vi)AがCH₂を表し、R⁴がNR¹⁰R¹¹を表す場合に、式(X)

【化２３】〔式中、R¹、R²、R³、Q、U、V、W、X、Yおよびｎは、式(I)で定義した意味であ
る〕の化合物の、式(IX)

【化２４】 HNR¹⁰R¹¹ (IX) (式中、R¹⁰およびR¹¹は、式(I)で定義した意味である) の化合物での還元的アミノ化；または

【００２５】 (vii)QがVに結合し、Vが窒素を表す場合に、式(XI)

【化２５】〔式中、R¹、R²、R⁴、A、U、W、XおよびYは、式(I)で定義した意味である〕の化合物を式(XII)

【化２６】〔式中、R³、Qおよびｎは、式(I)で定義した意味であり、L^５は脱離基である〕の化合物と反応させること；

【００２６】そして、所望により(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)または(vii)の段階の
後に、式(I)の化合物を式(I)で表される他の化合物に変換し、および/または式(
I)の化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成する。

【００２７】式(I)の化合物の塩は、その遊離塩基または他の塩を1またはそれ以上の当量の
適当な酸と反応させることによって形成され得る。その反応をその塩が不溶性で
ある溶媒またはその塩が可溶性である溶媒中で実施し、続いてその溶媒を減圧ま
たはフリーズドライによって除去し得る。適当な溶媒は、例えば、水、ジオキサ
ン、エタノール、2−プロパノール、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテ
ル、またはそれらの混合物を含む。その反応をイオン交換樹脂上でも実施し得る
。

【００２８】工程(i)および(vi)において、還元的アミノ化反応は、当業者に既知の条件下
で一般に実施する。例えば、アルデヒドを不活性溶媒中で還元剤の存在下でアミ
ンで処理する。適当な還元系は、触媒的水素化またはボランおよびそれらの誘導
体を含む。そのような試薬のリストの一部は"Advanced Organic Chemistry", J.
March(1985) 3^rd Edition on page 799に見出し得る。

【００２９】 (ii)および(vii)の工程において、反応は一般式(III)または(XI)のアミンをそ
れぞれ一般式(IV)または(XII)の求電子物質と不活性溶媒中で処理することによ
って実施する。適当な脱離基であるL¹およびL⁵は、スルホネート、トリフルオロ
スルホネート、メシレート、トシレート、およびクロリド、ブロミドまたはイオ
ジドの群から選択されるハライドを含む。反応は、一般に、塩基の存在下で実施
する。この塩基は、過剰のアミン求核物質または反応混合物の添加剤であること
ができる。有力な塩基性添加剤は、金属カルボネート、特にアルカリ金属カルボ
ネート、例えば、炭酸セシウム、金属オキシドおよびヒドロキシド、ならびに第
三級アミン塩基である。適当な有機溶媒は、例えば、アセトニトリル、ジオキサ
ン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、テトラヒドロ
フラン、ジメチルスルホキシド、スルホランおよびC 1−4アルコールである。好
ましい実施態様では、脱離基はクロリドである。

【００３０】前記工程(iii)および(v)において、反応は、反応物の混合物を適当な温度、一
般に0℃およびその溶媒の沸点の間で、適当な有機溶媒中で撹拌することで起こ
させる。その反応時間は、とりわけ、使用される溶媒、反応温度および脱離基の
特性に依存する。反応を塩基の添加によって触媒し得る。使用される塩基は有機
アミン(例えば、トリエチルアミンまたはピリジン)およびアルカリ金属ヒドロキ
シド、アルコキシド、カルボネートまたはヒドリドを含む。

【００３１】適当な脱離基であるL²およびL⁴は、ハロゲン(特に塩素)およびヒドロキシルを
含む。脱離基がOHであるとき、式(V)および(III)の化合物の間の反応、または式
(VIII)および(IX)の間の反応を適当な縮合剤、例えばCDI(1,1'−カルボニルジイ
ミダゾール)、DCC(1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド)またはHOBt(1−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール)を使用しても達成し得る。

【００３２】工程(iv)において、反応は一般に工程(ii)および(vii)について前記の類似条
件で実施する。

【００３３】一般に、式(II)、(IV)、(V)、(VI)、(VIII)、(X)および(XI)の化合物を式(I)
の化合物について前記の類似の型の反応を使用して、製造し得る。

【００３４】 QがVに結合し、Vが窒素を表す式(II)の化合物を式(XIII)

【化２７】〔式中、A、U、W、XおよびR⁴は、式(I)で定義した意味である〕の化合物の、工程(ii)および(vii)について前記の類似条件を用いて、式(XII)の
化合物との反応によって製造し得る。

【００３５】 L¹、L²およびL⁴がそれぞれ脱離基である式(IV)、(VI)または(VIII)の化合物を
L¹、L²およびL⁴がOHである対応する化合物から、当業者が容易に分かる反応を用
いて製造し得る。したがって、例えばトリエチルアミンのような適当な塩基の存
在下、塩化チオニルまたはメタンスルホニルクロリドを用いる。

【００３６】 L¹およびL²がOHであり、QがVに結合しており、Vが窒素である式(IV)または(V)
の化合物を式(II)の化合物について前記と同様の工程を用いて製造し得る。

【００３７】式(VI)の化合物を例えば、三臭化ホウ素を使用して、対応する式(XIV)

【化２８】〔式中、R¹、R²、R³、R⁴、A、Q、U、V、W、X、Yおよびｎは、式(I)で定義した意
味である〕の化合物の脱メチル化によって製造し得る。

【００３８】式(X)の化合物を例えば、N,N−ジメチルホルムアミド中塩化ホスホリルを用い
て、対応する式(XV)

【化２９】〔式中、R¹、R²、R³、Q、U、V、W、X、Yおよびｎは、式(I)で定義した意味であ
る〕の化合物のホルミル化によって製造し得る。

【００３９】式(II)の化合物を対応する式(XVI)

【化３０】の化合物のホルミル化によって、同様に製造し得る。

【００４０】式(II)、(IV)、(V)、(VI)、(VIII)、(X)、(XI)、(XV)および(XVI)の新規中間
体は、本発明の別の態様を構成する。

【００４１】式(III)、(VII)、(IX)、(XII)および(XIII)の化合物は、商業的に入手可能で
あるか、文献で既知であるか、既知の方法を使用して製造し得る。

【００４２】本発明の方法において、出発物質または中間体化合物中のある種の官能基、例
えばヒドロキシルまたはアミノ基を保護基で保護する必要があり得ることが、当
業者に理解される。したがって、式(I)の化合物の製造は、適当な段階で、1また
はそれ以上の保護基の付加およびその次の除去を含み得る。

【００４３】官能基の保護および脱保護は、'Protective Groups in Organic Chemistry'、
edited by J.W.F. McOmie、Plenum Press (1973)および'Protective Groups in
Organic Synthesis', 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley−Int
erscience (1991)に記載される。

【００４４】ある種の式(I)の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明が式(I)で
表される化合物のすべての幾何および光学異性体ならびにラセミ体を含むそれら
の混合物の使用を包含することが理解される。それらの互変異性体および混合物
の使用も本発明のある態様を構成する。

【００４５】本発明の化合物および中間体は、標準的な方法を使用して、必要であればさら
に精製され、それらの反応混合物から単離され得る。

【００４６】式(I)の化合物は医薬としての活性、特にケモカインレセプター活性の調節剤
としての活性を有する。より特に、本化合物はケモカインレセプターCCR1および
/またはCCR3の活性の調節剤としての有用性を有する。

【００４７】本発明のさらなる態様は、ケモカインレセプター活性の調節が有効である病状
または疾患の処置における一般式(I)の化合物の使用に関する。

【００４８】したがって、一般式(I)の化合物は、自己免疫、炎症性、増殖性および過増殖
性疾患および免疫介在性疾患であって、移植された臓器および組織の拒絶および
後天性免疫不全症候群(AIDS)を含む疾患の処置において使用され得る。

【００４９】これらの病状の例は以下の通りである。 (1)(気道)慢性閉塞性肺疾患(COPD)を含む閉塞性気道疾患；喘息、例えば、気管
支、アレルギー性、内因性、外因性および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息
(例えば、遅発性喘息、および気道過敏性)；気管支炎；急性、アレルギー性、萎
縮性鼻炎および慢性鼻炎であって乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性
鼻炎および薬物性鼻炎を含むもの；クループ性、線維素性および偽膜性鼻炎を含
む膜性鼻炎および腺病性鼻炎(scrofoulous rhinitis)；神経性鼻炎(hay fever)
および血管神経性鼻炎を含む季節性鼻炎；サルコイドーシス、農夫肺および関連
疾患、肺線維症および突発性間質性肺炎；

【００５０】 (2)(骨および関節)リウマチ様関節炎、変形性関節炎、血清陰性脊椎関節症(強直
性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグ
レン症候群および全身性硬化症；

【００５１】 (3)(皮膚)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹様(eczmatous)
皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水胞性天疱瘡、表皮水疱瘡、蕁麻疹
、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症(cutaneous eosi
nophilias)、ブドウ膜炎、円形脱毛症および春期結膜炎；

【００５２】 (4)(消化管)セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病
、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、消化管から離れたところで影
響を有する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹；

【００５３】 (5)(他の組織および全身性疾患)多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天
性免疫不全症候群(AIDS)、紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、紅斑、橋本甲状腺炎
、重症筋無力症、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球増加症筋膜炎、過剰IgE
症候群、らい腫らい、sezary症候群および突発性血小板減少症紫斑病(thrombocy
topenia pupura)；および

【００５４】 (6)(同種移植拒絶)急性および慢性の、以下の、例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺
、骨髄、皮膚および角膜の移植；および慢性移植片対宿主疾患。

【００５５】したがって、本発明は、前に定義したように治療における使用のための、式(I
)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。

【００５６】さらなる態様では、本発明は、前に定義したように治療における使用のための
医薬の製剤における、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしく
は溶媒和物の使用を提供する。

【００５７】本明細書において、"治療"の語は、特に断らない限り"予防"も含む。"治療の(
therapeutic)"および"治療に(therapeutically)"の語も同様に解釈されるべきで
ある。

【００５８】予防は、特に、過去に問題の疾患または病状の症状を発現したか、またはリス
クが高いと考えられるヒトの処置に関連すると期待される。特定の疾患または病
状の発生のリスクのあるヒトは、一般に、その疾患または病状の家族歴を有する
ヒト、またはその疾患もしくは病状が特に発生しやすいと遺伝的に試験もしくは
スクリーニングによって同定されたヒトを含む。

【００５９】本発明は、また、炎症性疾患に罹患またはそのリスクあるヒトにおける該疾患
を処置する方法を提供し、前に定義した、式(I)の化合物またはその薬学的に許
容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量をそのヒトに投与することを含む。

【００６０】前記の治療的な使用のために、もちろん、投与される用量は、使用される化合
物、投与様式、望まれる処置および適用される障害に依存して変化する。

【００６１】式(I)の化合物および薬学的に許容されるその塩および溶媒和物はそれ自体使
用され得るが、一般に、医薬組成物の形態で投与され、式(I)化合物/塩/溶媒和
物(活性成分)は、その中に薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体
と共に含まれる。投与様式に依存して、医薬組成物は、好ましくは0.05−99 %w(
重量パーセント)、より好ましくは0.05−80 %w、さらにより好ましくは0.10−70
%w、なおより好ましくは0.10−50 %w、の活性成分を含み、すべての重量パーセ
ントは総組成物規準である。

【００６２】本発明は、また、前に定義したような、薬学的に許容されるアジュバント、希
釈剤、または担体とともに、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩
もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。

【００６３】本発明は、さらに、前に定義した式(I)の化合物、または薬学的に許容される
その塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体
と混合することを含む、本発明の医薬組成物を製造するための方法を提供する。

【００６４】本医薬組成物は、局所的に(例えば、肺および/または気道または皮膚に)溶液
、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエアロゾルおよび乾燥粉末製剤の形態で；ま
たは全身的に、例えば、経口投与によって、例えば、タブレット、カプセル、シ
ロップ、粉末または顆粒の形態で、または非経腸投与によって溶液または懸濁液
に形態で、または皮下投与によって、または座薬の形態で直腸投与によって、ま
たは経皮的に投与され得る。ここで本発明を以下の例示的実施例によってさらに説明する。

【００６５】実施例１ 1−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−4,4−ジフェニルピペリ
ジン

【化３１】 (a)1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−カルボアルデヒド臭化ベンジル(0.29g)のN,N−ジメチルホルムアミド(9ml)溶液に、1H−ピラゾー
ル−3−カルボキシアルデヒド(0.15g)および炭酸カリウム(0.24g)を加えた。混
合物を室温で24時間撹拌し、シリカゲルを加え、溶媒を減圧除去し、粗生成物を
クロマトグラフィー(イソヘキサン：エーテル、２：１)で精製すると、油状物質
として生成物を得た(0.18g)。¹ H NMR δ (CDCl₃) 10.0 (s, 1H), 7.5−7.2 (m, 5H), 6.8 (d, 1H), 5.4 (s, 2
H).

【００６６】 (b)1−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−4,4−ジフェニル
ピペリジンステップ(a)の生成物(0.17g)をエタノール(3ml)に溶かし、4,4−ジフェニルピペ
リジン(0.118g)のエタノール(1ml)溶液を加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム(1.0M テトラヒドロフラン中 3.0ml)溶液を加え、その溶液を室温で16時間撹
拌した。シリカゲルを加え、溶媒を減圧除去し、粗生成物をクロマトグラフィー
(ジクロロメタン：メタノール、１００：０から９５：５)で精製すると、油状物
質として生成物を得た。さらに超臨界流体クロマトグラフにより精製すると、固
体として生成物を得た(0.010g)。融点167−168℃。質量分析：APCI(+ve) 400 (M+H);¹ H NMR δ (CDCl₃) 7.4−7.0 (m, 16H), 6.64 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.0 (s,
2H), 3.6−2.6 (m, 8H).

【００６７】実施例２ 1−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−ジフ
ェニルピペリジン

【化３２】実施例１の方法により、ステップ(a)において3−クロロベンジルブロミドを用い
て製造すると、固体として生成物(0.011g)を得た。融点136−137℃。質量分析：APCI(+ve) 442/44 (M+H);¹ H NMR δ (CDCl₃) 7.42 (d, 1H), 7.4−7.0 (m, 14H), 6.6 (d, 1H), 5.2 (s,
2H), 4.0 (s, 2H), 3.4−2.6 (m, 8H).

【００６８】実施例３ 1−{[1−(3,4−ジメチルベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−
ジフェニルピペリジン

【化３３】実施例１の方法により、ステップ(a)において３,4−ジメチルベンジルクロリド
を用いて製造すると、固体として生成物(0.015g)を得た。融点139−140℃。質量分析：APCI(+ve) 436 (M+H);¹ H NMR δ (CDCl₃) 7.45−6.8 (m, 14H), 6.6 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.0 (s,
2H), 3.4−2.6 (m, 8H), 2.2 (m, 6H).

【００６９】実施例４ 1−{[1−(4−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−ジフ
ェニルピペリジン二塩酸塩

【化３４】実施例１の方法により、ステップ(a)において4−メチルベンジルブロミドを用い
て製造すると、油状物質として生成物を得た。1.0Mの塩化水素のエーテル溶液で
処理すると、固体として生成物(0.010g)を得た。融点147−148℃。質量分析：APCI(+ve) 422 (M+H);¹ H NMR δ (CDCl₃) 7.4−6.8 (m, 16H), 5.2 (s, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.6−2.6
(m, 8H), 2.0 (s, 3H).

【００７０】実施例５ 4,4−ジフェニル−1−({1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾー
ル−3−イル}メチル)−ピペリジン二塩酸塩

【化３５】実施例１の方法により、ステップ(a)において4−トリフルオロメチルベンジルク
ロリドを用いて製造すると、油状物質として生成物を得た。1.0Mの塩化水素のエ
ーテル溶液で処理すると、固体として生成物(0.022g)を得た。融点66−67℃。質量分析：APCI(+ve) 476/78 (M+H);¹ H NMR δ (CDCl₃) 7.6 (d, 2H), 7.5−7.1 (m, 13H), 6.9 (bs, 1H), 5.3 (s,
2H), 4.1 (s, 2H), 3.6−2.6 (m, 8H).

【００７１】実施例６ 1−{[1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−
ジフェニルピペリジン二塩酸塩

【化３６】実施例１の方法により、ステップ(a)において2,4−ジクロロベンジルクロリドを
用いて製造すると、油状物質として生成物を得た。1.0Mの塩化水素のエーテル溶
液で処理すると、固体として生成物(0.022g)を得た。融点101−102℃。質量分析：APCI(+ve) 476/78 (M+H);¹ H NMR δ (CDCl₃) 7.6−6.8 (m, 15H), 5.3 (bs, 2H), 4.1 (bs, 2H), 3.6−2.
4 (m, 8H).

【００７２】実施例７ 1−{[1−(3,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−
ジフェニルピペリジン二塩酸塩

【化３７】実施例１の方法により、ステップ(a)において3,4−ジクロロベンジルクロリドを
用いて製造すると、油状物質として生成物を得た。1.0Mの塩化水素のエーテル溶
液で処理すると、固体として生成物(0.022g)を得た。融点191−192℃。質量分析：APCI(+ve) 476/78 (M+H);¹ H NMR δ (CDCl₃) 7.5−6.9 (m, 15H), 5.2 (s, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.6−2.6
(m, 8H).

【００７３】実施例８ 1−{[1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4
−ジフェニルピペリジン

【化３８】 (a)1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボアルデヒド実施例１のステップ(a)の方法により、3,4−ジフルオロベンジルブロミドを用い
て製造すると、油状物質として生成物を得た(1.2g)。¹ H NMR δ (CDCl₃) 10.0 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.3−6.9 (m, 3H), 6.82 (d,
1H), 5.35 (s, 2H).

【００７４】 (b)1−{[1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}
−4,4−ジフェニルピペリジン塩酸塩ステップ(a)の生成物(0.23g)をエーテル(10ml)に溶かし、4,4−ジフェニルピペ
リジン(0.25g)を加え、その溶液を0℃に冷却した。チタニウムテトライソプロポ
キシド(0.34g)を加え、その溶液を1時間撹拌し、四塩化チタン(0.13ml)を加えた
。0℃でさらに30分後に、ＢＨ_３・ＳＭｅ_２(テトラヒドロフラン中2.0M、0.5ml)
溶液を加え、その混合液を20時間かけて室温まで加温する。2.0M水酸化ナトリウ
ム水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えた。その混合液を1時間撹拌し、不溶
性の固体をKiesselgurゲルろ過により除去した。ろ液の水層を分離し、酢酸エチ
ルを加え、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去するとガム状
物質を得た。クロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール、１０：１)によ
り精製すると、油状物質を得た。1.0Mの塩化水素のエーテル溶液で処理すると、
固体として生成物(0.20g)を得た。融点236−237℃。質量分析：APCI(+ve) 476/78 (M+H);¹ H NMR δ (d₆-DMSO) 10.6 (bs, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.5−7.0 (m, 13H), 6.5
(d, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.2 (d, 2H), 3.5−2.3 (m, 8H).

【００７５】実施例９ 1−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−ジフ
ェニルピペリジン二塩酸塩

【化３９】実施例８の方法により、ステップ(a)において4−クロロベンジルクロリドを用い
て製造すると、油状物質として生成物を得た。1.0Mの塩化水素のエーテル溶液で
処理すると、固体として生成物(0.09g)を得た。融点137−138℃。質量分析：APCI(+ve) 442/44 (M+H);¹ H NMR δ (d₆-DMSO) 7.88 (d, 1H), 7.5−7.1 (m, 14H), 6.5 (d, 1H), 5.3 (s
, 2H), 4.2 (d, 2H), 3.5−2.5 (m, 8H).

【００７６】実施例１０ 1−{[1−(4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−ジ
フェニルピペリジン塩酸塩

【化４０】実施例８の方法により、ステップ(a)において4−フルオロベンジルクロリドを用
いて製造すると、油状物質として生成物を得た。1.0Mの塩化水素のエーテル溶液
で処理すると、固体として生成物(0.085g)を得た。融点192−193℃。質量分析：APCI(+ve) 426 (M+H);¹ H NMR δ (d₆-DMSO) 11.0 (bs, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.5−7.1 (m, 14H), 6.5
(d, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.2 (d, 2H), 3.5−2.4 (m, 8H).

【００７７】実施例１１ 1−{[1−(4−クロロ−2−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル
}−4,4−ジフェニルピペリジン塩酸塩

【化４１】実施例８の方法により、ステップ(a)において4−クロロ−2−メトキシベンジル
クロリドを用いて製造すると、油状物質として生成物を得た。1.0Mの塩化水素の
エーテル溶液で処理すると、固体として生成物(0.025g)を得た。融点73−74℃。質量分析：ESI(+ve) 472.21 (M+H);¹ H NMR δ (d₆-DMSO) 12.6 (bs, 1H), 7.4−6.8 (m, 15H), 5.2 (s, 2H), 4.0 (
s, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.6−2.4 (m, 8H).

【００７８】実施例１２ 5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−ピラ
ゾール−1−イル}メチル)フェノール二塩酸塩

【化４２】実施例１１の生成物(0.4g)をジクロロメタン(8.5ml)に溶かし、0℃に冷却し、三
臭化ホウ素(ジクロロメタン中1.0M、8.5ml)溶液を加えた。24時間後溶媒を減圧
除去すると残渣を得、これをメタノールに溶かし、溶媒を除去し、残渣を2.0M塩
酸に溶かした。24時間後、固体として生成物(0.39g)を得た。融点260−261℃。質量分析：ESI(+ve) 458.19 (M+H);¹ H NMR δ (d₆-DMSO) 10.4 (bs, 2H), 7.8 (d, 1H), 7.5−6.8 (m, 13H), 6.42
(d, 1H), 5.2 (s, 2H), 4.2 (d, 2H), 3.5−2.2 (m, 8H).

【００７９】実施例１３ 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N,N−ジメチルアセトアミド塩酸塩

【化４３】実施例１２の生成物(0.1g)を10mlのWheatonバイアル中、N,N−ジメチルホルムア
ミド(5ml)に溶かし、炭酸セシウム(0.2g)および2−クロロ−N,N−ジメチルアセ
トアミド(0.05g)を加え、その混合液を70℃で2時間加熱した。混合液を冷却し、
水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、乾燥し、濃縮すると残渣を得た。
クロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール：0.880アンモニア溶液、９０
：１０：１)により精製すると、ガム状物質を得た。1.0Mの塩化水素のエーテル
溶液で処理すると、固体として生成物(0.016g)を得た。融点181−182℃。質量分析：ESI(+ve) 543.25 (M+H);¹ H NMR δ (CDCl₃) 7.7−6.8 (m, 15H), 5.26 (s, 2H), 4.7 (s, 2H), 4.0 (s,
2H), 3.6−2.4 (m, 14H).

【００８０】実施例１４ 1−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチル}−4,4−ジ
フェニルピペリジン二塩酸塩

【化４４】 (a)[1−(4−クロロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]メタノール 4−クロロベンジルクロリド(1.2g)をN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)に溶かし
、4(5)−ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩(1.0g)および炭酸カリウム(4g)を
加え、その混合液を90℃で20時間加熱した。水および酢酸エチルを加え、有機層
を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧除去した。残渣をクロマトグラ
フィー(ジクロロメタン：メタノール、９：１)により精製すると、位置異性体の
混合物として生成物(0.5g)を得た。これをさらに精製することなく次のステップ
において使用した。

【００８１】 (b)1−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチル}−4,4
−ジフェニルピペリジンステップ(a)の生成物(0.39g)をトルエン(10ml)に溶かし、トリエチルアミン(0.2
6ml)および塩化チオニル(0.13ml)を加え、その溶液を室温で20時間撹拌した。溶
媒を減圧除去し、4,4−ジフェニルピペリジン塩酸塩(0.478g)のジメチルスルホ
キシド(10ml)およびトリエチルアミン(0.65ml)溶液を加えた。2時間後、水およ
び酢酸エチルを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去す
るとガム状物質を得た。超臨界流体クロマトグラフにより精製すると固体を得、
これを1.0Mの塩化水素のエーテル溶液で処理すると、固体として生成物(0.02g)
を得た。融点254−255℃。質量分析：APCI(+ve) 442/44 (M+H);¹ H NMR δ (d₆-DMSO) 9.2 (bs, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.7−7.0 (m, 15H), 5.4 (
s, 2H), 4.4 (s, 2H), 3.6−2.6 (m, 8H).

【００８２】実施例１５ 1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1
H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド

【化４５】実施例９の生成物(0.11g)をN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)に溶かし、塩化ホ
スホリル(0.023ml)を加え、その溶液を70℃で16時間加熱し、次いで100℃で20時
間加熱した。その溶液を冷却し、氷、水および酢酸エチルを加え、有機層を分離
し、乾燥した。溶媒を減圧除去すると残渣を得、これをクロマトグラフィー(ジ
クロロメタン：メタノール、８：２)により精製すると、固体として生成物(0.03
g)を得た。融点133−134℃。質量分析：APCI(+ve) 470 (M+H);¹ H NMR δ (CDCl₃) 10.0 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.4−7.0 (m, 14H), 5.2 (s,
2H), 3.7 (s, 2H), 2.7−2.4 (m, 8H).

【００８３】実施例１６ {1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−ピラゾール−4−イル}メタノール

【化４６】実施例１５の生成物(0.05g)をジクロロメタン(5ml)に溶かし、トリアセトキシ水
素化ホウ素ナトリウム(0.068g)を加えた。室温で20時間後、食塩水およびジクロ
ロメタンを加え、有機層を分離し、乾燥し、溶媒を減圧除去すると残渣を得た。
エーテルで粉砕すると、固体として生成物(0.028g)を得た。融点104−105℃。質量分析：ESI(+ve) 472.21 (M+H);¹ H NMR δ (CDCl₃) 7.5−7.0 (m, 15H), 5.34 (bs, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.7 (s
, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.8−2.6 (m, 8H).

【００８４】実施例１７ 1−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチル}−4
,4−ジフェニルピペリジン

【化４７】 (a)[1−(4−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メタノール
および[1−(4−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メタノー
ル 1−アジドメチル−4−クロロベンゼン(5.6g)をジオキサン(100ml)に溶かし、プ
ロパギルアルコール(1.67g)を加え、その溶液を72時間加熱還流した。その溶液
を冷却し、水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、濃縮すると油状物質を
得た。クロマトグラフィー(ジクロロメタン：酢酸エチル、１：１から０：１)に
より精製すると、油状物質として生成物を得た： 1番目に溶出された異性体： [1−(4−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メタノール(1.6
6g)；¹ H NMR δ (d₆-DMSO) 7.68 (s, 1H), 7.4−7.2 (dd, 4H), 5.59 (s, 2H), 5.52
(s,1H), 4.53 (d, 2H). 2番目に溶出された異性体： [1−(4−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メタノール(1.7
6g)；¹ H NMR δ (d₆-DMSO) 8.0 (s, 1H), 7.46−7.34 (dd, 4H), 5.57 (s, 2H), 5.15
(t, 1H), 4.51 (d, 2H).

【００８５】 (b)1−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチ
ル}−4,4−ジフェニルピペリジンステップ(a)の1番目に溶出された異性体(0.1g)をジクロロメタン(2ml)に溶かし
、メタンスルホニルクロリド(0.035ml)およびトリエチルアミン(0.062ml)を加え
、その混合液を室温で16時間撹拌した。4,4−ジフェニルピペリジン塩酸塩(0.12
2g)のN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)およびトリエチルアミン(0.062ml)溶液を
加え、その混合液を48時間撹拌した。酢酸エチルおよび食塩水を加え、有機層を
分離し、濃縮するとガム状物質を得、これをクロマトグラフィー(ジクロロメタ
ン：酢酸エチル、４：１)により精製すると固体を得、これをアセトニトリルで
再結晶すると固体として生成物(0.060g)を得た。融点195℃。質量分析：APCI(+ve) 443/5 (M+H);¹ H NMR δ (CDCl3) 7.6 (s, 1H), 7.35−7.1(m, 14H), 5.65 (s, 2H), 3.2 (s,
2H), 2.36 (bs, 8H).

【００８６】実施例１８ 1−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチル}−4
,4−ジフェニルピペリジン

【化４８】実施例１７(b)の方法により、実施例１７ステップ(a)の2番目に溶出された異性
体を用いて製造すると固体を得た。HPLCにより精製すると固体として生成物(0.0
36g)を得た。融点148℃。質量分析：ESI(+ve) 443.19 (M+H);¹ H NMR δ (CDCl3) 7.4−7.1 (m, 15H), 5.46 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.6 (m,
4H), 2.42 (m,4H).

【００８７】実施例１９ 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1
H−イミダゾール−5−カルボン酸

【化４９】 (a)メチル 1−(4−クロロベンジル)−4−(4−ヒドロキシメチル)−1H−イミダゾ
ール−5−カルボキシラート実施例１４(a)の方法により、メチル 4−ヒドロキシメチル−1H−イミダゾール
カルボキシラート(3.69ｇ)を用いて製造すると、位置異性体の混合物として生成
物(1.8g)を得た。この混合物をさらに精製することなく、直接、次のステップに
おいて使用した。

【００８８】 (b)メチル 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニ
ル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキシラート実施例１４(b)の方法により製造すると油状物質を得、これをクロマトグラフィ
ー(酢酸エチル：トリエチルアミン、９５：５)により精製すると、固体として生
成物を得た(0.9g)。¹ H NMR δ (CDCl₃) 7.6 (s, 1H), 7.35−7.0 (m, 14H), 5.4 (s, 2H), 3.94 (s,
3H), 3.7 (s, 2H), 2.62 (bm, 4H), 2.45 (m, 4H).

【００８９】 (c)1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−イミダゾール−5−カルボン酸ステップ(b)の生成物(0.5g)をメタノール(20ml)に溶かし、2N 水酸化ナトリウム
水溶液(10ml)を加えた。16時間後、2M 塩酸を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液
を加えることによりpH6にした。酢酸エチルを加え、有機層を分離し、乾燥し、
溶媒を減圧除去すると、固体として生成物(0.35g)を得た。融点135−136℃。質量分析：APCI(+ve) 486/88 (M+H);¹ H NMR δ (CDCl₃) 7.5−7.0 (m, 15H), 5.65 (s, 2H), 3.9 (s, 2H), 3.3 (d,
2H), 2.8 (m, 4H), 2.5 (m, 2H).

【００９０】実施例２０ 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1
H−イミダゾール−5−カルボキサミド

【化５０】実施例１９の生成物(0.03g)をN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)に溶かし、N,N−
カルボニルジイミダゾール(2ml)を加え、その溶液を60℃で2時間加熱し、冷却し
た。アンモニア水溶液(1ml)を加え、混合液を室温で16時間撹拌した。食塩水お
よび酢酸エチルを加え、有機層を分離し、乾燥し、溶媒を減圧除去すると固体を
得た。エーテルで粉砕すると、固体として生成物(0.014g)を得た。融点227−228
℃。質量分析：APCI(+ve) 485/87 (M+H);¹ H NMR δ (d₆-DMSO) 10.4 (bs, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.39−7.1 (m, 14H), 5.5
(s, 2H), 5.4 (bs, 2H), 3.6 (s, 2H), 2.7−2.2 (bm, 8H).

【００９１】実施例２１ 1−{[2−(4−クロロベンジル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチル}−4,4−ジ
フェニルピペリジン二塩酸塩

【化５１】実施例１４の方法により、2−(4−クロロベンジル)−4−(ヒドロキシメチル)イ
ミダゾール(1.0g)および4,4−ジフェニルピペリジン(1.23g)を用いて製造すると
残渣を得、これをクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール、９５：５)で精
製すると固体を得た。これをさらにクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタ
ノール：アンモニア水溶液、９７：３：０．１)で精製すると固体を得、1.0Mの
塩化水素のエーテル溶液で処理すると固体として生成物(0.07g)を得た。融点186
−187℃。質量分析：ESI(+ve) 442.2 (M+H);¹ H NMR δ (CDCl₃) 7.6−7.0 (m, 15H), 4.4 (bs, 2H), 3.6−1.6 (bm, 10H).

【００９２】実施例２２ 1−{[2−(4−クロロベンジル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル]メチル
}−4,4−ジフェニルピペリジン二塩酸塩および1−{[2−(4−クロロベンジル)−3
−メチル−3H−イミダゾール−5−イル]メチル}−4,4−ジフェニルピペリジン二
塩酸塩

【化５２】 (a)[2−(4−クロロベンジル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル]メタノ
ールおよび[2−(4−クロロベンジル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]
メタノール 2−(4−クロロベンジル)−４−(ヒドロキシメチル)イミダゾール(1.0g)をN,N−
ジメチルホルムアミド(20ml)に溶かし、水素化ナトリウム(60％油中に分散、0.
18g)を加えた。室温で1時間撹拌した後、ヨウ化メチル(0.28ml)を加え、その溶
液を室温で2時間撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、溶媒
を除去するとガム状物質を得た。クロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノ
ール、９７：３)で精製すると、固体の位置異性体の混合物として生成物(0.5g)
を得た。この混合物をさらに精製することなく、直接、次のステップに使用した
。

【００９３】 (b)1−{[2−(4−クロロベンジル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル]
メチル}−4,4−ジフェニルピペリジンおよび1−{[2−(4−クロロベンジル)−3−
メチル−3H−イミダゾール−5−イル]メチル}−4,4−ジフェニルピペリジン実施例１４のステップ(b)の方法により製造すると、位置異性体の混合物として
生成物を得た。超臨界流体クロマトグラフにより精製すると、油状物質として分
離された生成物を得た。 1番目に溶出された油状物質を1.0Mの塩化水素のエーテル溶液で処理すると、固
体として生成物(0.01g)を得た。融点252−253℃。質量分析：APCI(+ve) 456 (M+H);¹ H NMR δ (CDCl₃) 7.3−7.0 (m, 14H), 6.75 (s, 1H), 4.0 (s, 2H), 3.4 (s,
3H), 3.3 (s, 2H), 2.4 (m, 8H). 2番目に溶出された油状物質を1.0Mの塩化水素のエーテル溶液で処理すると、固
体として生成物(0.01g)を得た。融点248−249℃。質量分析：APCI(+ve) 456 (M+H);¹ H NMR δ (CDCl₃) 7.3−7.0 (m, 14H), 6.70 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.38 (s
, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.7−2.4 (m, 8H).

【００９４】実施例２３ [2−(4−クロロベンジル)−1H−イミダゾール−5−イル](4,4−ジフェニル−1−
ピペリジニル)メタノン

【化５３】 (a)エチル 2−(4−クロロベンジル)−1H−イミダゾール−5−カルボキシラート
4−クロロ−N−ヒドロキシ−ベンゼンエタンイミドアミド(1.0g)およびプロピオ
ン酸エチル(0.53g)をメタノール(20ml)に溶かし、20時間加熱還流し、室温まで
冷却した。残渣をジフェニルエーテルに溶かし、1時間加熱還流し、室温まで冷
却し、イソヘキサン(300ml)を加えた。固体が生成し、ろ過により回収し、エー
テルで粉砕すると、固体として生成物を得た(0.1g)。¹ H NMR δ (CDCl₃) 7.6 (s, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 4.3 (q, 2H), 4
.05 (s, 2H), 1.4 (t, 3H).

【００９５】 (b)[2−(4−クロロベンジル)−1H−イミダゾール−5−イル](4,4−ジフェニル
−1−ピペリジニル)メタノンステップ(a)の生成物(0.07g)をメタノール(5ml)に溶かし、2N 水酸化ナトリウム
水溶液(10ml)を加え、その溶液を室温で20時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、2N
塩酸を加え、溶媒を除去した。残渣を塩化チオニル(10ml)に溶かし、その溶液
を2時間加熱還流し、冷却し、減圧除去した。残渣をジクロロメタン(5ml)に溶か
し、4,4−ジフェニル−1−ピペリジン(0.073g)およびトリエチルアミン(1ml)を
加え、溶液を室温で2時間撹拌した。食塩水を加え、有機層を分離し、溶媒を除
去すると、残渣を得、超臨界流体クロマトグラフにより精製すると、固体として
生成物を得た(0.03g)。融点105−106℃。質量分析：ESI 456.18 (M+H);¹ H NMR δ (CDCl₃) 7.4−7.0 (m, 15H), 4.05 (s, 2H), 3.9 (bm, 3H), 2.95 (b
t, 1H), 2.45 (m, 4H), 1.6 (m, 4H).

【００９６】実施例２４ 2−[4−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)
メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−1−ピペラジニル]−1−エタノー
ル

【化５４】実施例１５の生成物(0.001g)をN,N−ジメチルホルムアミド(0.2ml)に溶かし、N
−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン(0.0008g)および１滴の酢酸を加えた。1時
間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.0013g)のN,N−ジメチルホルム
アミド(0.1ml)溶液を加え、室温で24時間撹拌した。溶媒を除去すると、油状物
質として生成物を得た。質量分析： APCI (+ve) 基準ピーク 583.

【００９７】実施例２４の一般的方法に従い、適当なアミンを用いて、実施例２5−3６の化
合物を製造した。

【００９８】実施例２５ 4−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−1−ピペラジンカルボアルデヒド

【化５５】質量分析： APCI (+ve) 基準ピーク 568.

【００９９】実施例２６ 1−[4−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)
メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−1−ピペラジニル]−1−エタノン

【化５６】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 582.

【０１００】実施例２７ N¹−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−N¹,N²,N²−トリメチル−1,2−エタン
ジアミン

【化５７】質量分析：APCI(+ve) 基準ピーク 556.

【０１０１】実施例２８ N−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−2−(4−モルホリニル)−1−エタンア
ミン

【化５８】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 584.

【０１０２】実施例２９ 1−{[4−(1−アゼチジニルメチル)−1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール
−3−イル]メチル}−4,4−ジフェニルピペリジン

【化５９】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 511.

【０１０３】実施例３０ N−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−2−(1−ピロリジニル)−1−エタンア
ミン

【化６０】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 568.

【０１０４】実施例３１ N−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−β−アラニン

【化６１】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 543.

【０１０５】実施例３２ 2−[({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)アミノ]酢酸

【化６２】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 529.

【０１０６】実施例３３ N−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−2−(2−ピリジニル)−1−エタンアミ
ン

【化６３】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 576.

【０１０７】実施例３４ {1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−ピラゾール−4−イル}−N−(4−ピリジニルメチル)メタンアミン

【化６４】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 562.

【０１０８】実施例３５ 2−[1−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)
メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−4−ピペリジニル]−1−エタノー
ル

【化６５】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 583.

【０１０９】実施例３６ 1−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−4−メチル−1,4−ジアゼパン

【化６６】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 568.

【０１１０】実施例１３の一般的方法にしたがって、実施例３７−4７の化合物を製造した
。

【０１１１】実施例３７ 3−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N,N−ジメチル−1−プロパンアミン

【化６７】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 543.

【０１１２】実施例３８ 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]酢酸

【化６８】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 516.

【０１１３】実施例３９ 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]アセトアミド

【化６９】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 515.

【０１１４】実施例４０ 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N,N−ジメチルアセトアミド

【化７０】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 543.

【０１１５】実施例４１ 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N,N−ジエチルアセトアミド

【化７１】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 571.

【０１１６】実施例４２ 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]プロパンアミド

【化７２】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 529.

【０１１７】実施例４３ 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N−メチルアセトアミド

【化７３】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 529.

【０１１８】実施例４４ 1−{2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1
H−ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]アセチル}−3−ピラゾリジノン

【化７４】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 584.

【０１１９】実施例４５ 1−[(1−{4−クロロ−2−[(3,5−ジメチル−4−イソオキサゾリル)メトキシ]ベ
ンジル}−1H−ピラゾール−3−イル)メチル}−4,4−ジフェニルピペリジン

【化７５】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 567.

【０１２０】実施例４６ 5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−ピラ
ゾール−1−イル}メチル)フェニル(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メ
チルエーテル

【化７６】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 552.

【０１２１】実施例４７ 5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−ピラ
ゾール−1−イル}メチル)フェニル(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチ
ルエーテル

【化７７】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 569.

【０１２２】実施例２０の一般的方法にしたがって、適当なアミンを用いて、実施例４８−
９４の化合物を製造した。

【０１２３】実施例４８ {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}(4−モルホリニル)メタノン

【化７８】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 555.

【０１２４】実施例４９ 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
,N−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド

【化７９】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 513.

【０１２５】実施例５０ 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド

【化８０】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 552.

【０１２６】実施例５１ 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド

【化８１】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 543.

【０１２７】実施例５２ 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[1−(ヒドロキシメチル)プロピル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド

【化８２】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 557.

【０１２８】実施例５３ 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(テトラヒドロ−2−フラニルメチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド

【化８３】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 569.

【０１２９】実施例５４ {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}[2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]メタノ
ン

【化８４】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 583.

【０１３０】実施例５５ 1−(4−クロロベンジル)−N−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−4−[(4,4−ジフ
ェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド

【化８５】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 598.

【０１３１】実施例５６ {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}[3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]メタノ
ン

【化８６】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 583.

【０１３２】実施例５７ 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド

【化８７】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 529.

【０１３３】実施例５８ 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド

【化８８】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 543.

【０１３４】実施例５９ 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−1H−イミダゾール−5−カルボ
キサミド

【化８９】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 593.

【０１３５】実施例６０ {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}(1−ピロリジニル)メタノン

【化９０】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 539.

【０１３６】実施例６１ {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)メタノン

【化９１】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 555.

【０１３７】実施例６２ 1−[4−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)
メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−1−ピペラジニル]−1−エ
タノン

【化９２】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 596.

【０１３８】実施例６３ {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}(1−ピペリジニル)メタノン

【化９３】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 553.

【０１３９】実施例６４ 1−(4−クロロベンジル)−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−4−[(4,4−ジフェ
ニル−1−ピペリジニル)メチル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾー
ル−5−カルボキサミド

【化９４】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 628.

【０１４０】実施例６５ 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド

【化９５】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 598.

【０１４１】実施例６６ 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド

【化９６】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 587.

【０１４２】実施例６７ {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}(4−エチル−1−ピペラジニル)メタノン

【化９７】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 582.

【０１４３】実施例６８ N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフ
ェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド

【化９８】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 542.

【０１４４】実施例６９ 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−(1−ピロリジニル)エチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド

【化９９】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 582.

【０１４５】実施例７０ 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキ
サミド

【化１００】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク579.

【０１４６】実施例７１ 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド

【化１０１】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 499.

【０１４７】実施例７２ 1−(4−クロロベンジル)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−[(4,4−ジフェ
ニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド

【化１０２】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 559.

【０１４８】実施例７３ 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[(1−エチル−2−ピロリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサ
ミド

【化１０３】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 596.

【０１４９】実施例７４エチル 1−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニ
ル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−4−ピペリジンカルボキ
シラート

【化１０４】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 625.

【０１５０】実施例７５エチル 1−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニ
ル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−3−ピペリジンカルボキ
シラート

【化１０５】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 625.

【０１５１】実施例７６メチル 3−[({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニ
ル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]プロパノアート

【化１０６】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 571.

【０１５２】実施例７７メチル 2−[({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニ
ル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]アセテート

【化１０７】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 557.

【０１５３】実施例７８ 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−ピリジニルメチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド

【化１０８】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 576.

【０１５４】実施例７９ 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−(2−ピリジニル)エチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド

【化１０９】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 590.

【０１５５】実施例８０ 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(3−ピリジニルメチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド

【化１１０】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 576.

【０１５６】実施例８１ 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサ
ミド

【化１１１】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 557.

【０１５７】実施例８２ 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド

【化１１２】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 543.

【０１５８】実施例８３ 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル]−1H−イミダゾール−5−カルボ
キサミド

【化１１３】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 610.

【０１５９】実施例８４ N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェ
ニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド

【化１１４】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 570.

【０１６０】実施例８５ 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミ
ド

【化１１５】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 573.

【０１６１】実施例８６ 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサ
ミド

【化１１６】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 583.

【０１６２】実施例８７ 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−1H−イミダゾール−5−カ
ルボキサミド

【化１１７】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 559.

【０１６３】実施例８８ 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(3−メトキシプロピル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド

【化１１８】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 557.

【０１６４】実施例８９ 1−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−2−ピロリジンカルボキサミド

【化１１９】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 582.

【０１６５】実施例９０ 1−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−2−ピロリジンカルボキサミド

【化１２０】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 582.

【０１６６】実施例９１ {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペリジニル]メ
タノン

【化１２１】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 597.

【０１６７】実施例９２ 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−プロピニル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド

【化１２２】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 523.

【０１６８】実施例９３ 4−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−イミダゾール−5−イル}−2−ピペラジノン

【化１２３】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 513.

【０１６９】実施例９４ 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[1−(ヒドロキシメチル)プロピル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド

【化１２４】質量分析：APCI (+ve) 基準ピーク 557.

【０１７０】実施例９５ 1−{3−(4−クロロベンジル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル}−4,4
−ジフェニル−ピペリジン塩酸塩

【化１２５】 (a)3−(4−クロロベンジル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−メタノール 4−クロロ−N−ヒドロキシ−ベンゼンエタンイミドアミド(3.0g)および炭酸カリ
ウム(2.46g)の撹拌したアセトン(60ml)懸濁液に、0℃で、アセトキシアセチルク
ロリド(1.75ml)を加えた。2時間後、その溶液を室温まで加温し、水およびジク
ロロメタンを加え、有機層を分離し、濃縮した。残渣をトルエン(100ml)に溶か
し、その溶液を20時間加熱還流し、冷却し、濃縮すると油状物質を得た。クロマ
トグラフィー(イソヘキサン：酢酸エチル、６：１)により精製すると油状物質(2
.2g)を得、これをメタノール(20ml)に溶かし、炭酸カリウム(1.15g)を加えた。
混合液を室温で16時間撹拌し、水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、溶
媒を除去すると油状物質(1.6g)を得た。質量分析：APCI(+ve) 225/227 (M+H);¹ H NMR δ (CDCl₃) 7.3−7.2 (m, 4H), 4.8 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.9 (s, 1
H).

【０１７１】 (b)1−{3−(4−クロロベンジル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル}
−4,4−ジフェニル−ピペリジン塩酸塩実施例１７(b)の方法を用いて、実施例９５(a)(0.5g)の生成物により、油状物質
として粗生成物を得た。クロマトグラフィー(イソヘキサン：酢酸エチル、３：
１)により精製すると、泡状物質を得、1.0Mの塩酸のエーテル溶液で処理すると
、固体として表題の化合物(0.15g)を得た。融点161−162℃。質量分析：ESI(+ve) 448.18 (M+H);¹ H NMR δ (d₆-DMSO) 7.6−7.2 (m, 15H), 4.76 (s, 2H), 4.13(s, 2H), 3.05 (
sb, 4H), 2.5 (sb, 4H).

【０１７２】薬理学的分析カルシウムフラックス[Ca ²⁺]_iアッセイ a)ヒト好酸球ヒト好酸球をEDTA抗凝血末梢血液から、前に記載された(Hansel et al., J. I
mmunol. Methods, 1991, 145, 105−110)ように単離した。細胞を再懸濁し(5x10 ⁶ ml⁻¹)、5μM FLUO−3/AM + Pluronic F127 2.2μl/ml(Molecular Probes)で
、低カリウム溶液(LKS； NaCl 118mM, MgSO₄ 0.8mM, グルコース 5.5mM, Na₂CO₃ 8.5mM, KCl 5mM, HEPES 20mM, CaCl₂ 1.8mM, BSA 0.1%, pH 7.4)中で、１時間
室温で負荷した。負荷の後、細胞を200gで5分間遠心分離し、LKSに2.5x10⁶ ml⁻ ¹ で再懸濁した。細胞を次いで、96ウェルFLIPrプレート(Becton Dickinsからの
ポリ−D−リジンプレートであって、5μM フィブロネクチンで2時間前培養した)
に100ml/ウェルで移動した。プレートを200gで5分間遠心分離し、細胞を2回LKS(
200μl；室温)洗浄した。

【０１７３】実施例の化合物をDMSOに予め溶解し、最終濃度0.1%(v/v) DMSOまで添加する。
アッセイをA₅₀濃度のエオタキシン(eotaxin)の添加によって開始し、fluo−3蛍
光の一過性の増大(l_Ex =490nmおよびl_Em = 520nm)をFLIPR(Fluorometric Imagin
g Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.)を使用してモニター
した。

【０１７４】 b)ヒト単球ヒト単球をEDTA抗凝血末梢血液から、前に記載されたように(Cunoosamy & Hol
brook, J. Leukocyte Biology, 1998, S2, 13)単離した。細胞をLKS中に再懸濁
し(5x10⁶ ml⁻¹)、5μM FLUO−3/AM + Pluronic F127 2.2μl/ml(Molecular Pro
bes)で1時間室温で負荷した。負荷の後、細胞を200gで5分間遠心分離し、LKSに0
.5x10⁶ ml⁻¹再懸濁した。細胞を次いで、96ウェルFLIPrプレート(Costar)に移
動した。各ウェルに、100μlの細胞を0.5x10⁶ ml⁻¹の濃度で添加した。プレー
トを遠心分離し(200g；5分間；室温)、細胞を固着させた。遠心分離の後、細胞
を2回LKS(200μl；室温)で洗浄した。

【０１７５】実施例の化合物をDMSOに予め溶解し、0.1%(v/v)DMSOの最終濃度まで添加した
。アッセイをA₅₀濃度のMIP−1αの添加によって開始し、fluo−3蛍光(l_Ex =490n
mおよびl_Em = 520nm)の一過性の増大をFLIPR(Fluorometric Imaging Plate Read
er, Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.)を使用してモニターした。

【０１７６】実施例の化合物は、ヒト好酸球におけるエオタキシン介在[Ca²⁺]_iのアンタゴ
ニストおよび／またはヒト単球におけるMIP−1α介在[Ca²⁺]_iのアンタゴニスト
であることが見出された。

【０１７７】ヒト好酸球走化性(ケモタキシス) ヒト好酸球をEDTA抗凝血末梢血液から、前に記載されたように(Hansel et al.
, J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105−110)単離した。細胞を10x10⁶ ml⁻¹
で200 IU/ml ペニシリン、200μg/ml 硫酸ストレプトマイシンを含み10% HIFCS
で補足したRPMIに室温で再懸濁した。

【０１７８】好酸球(700μl)を15分間37℃で7μlの賦形剤または化合物(10% DMSO中の100x
所望の最終濃度)と共に前培養する。ケモタキシスプレート(ChemoTx, 3μm ポア
ー, Neuroprobe)は、ある濃度の実施例の化合物または溶媒を含む28μlのある濃
度のエオタキシン(0.1−100nMの濃度)をケモタキシスプレートの下段のウェルに
添加することによって負荷する。フィルターを次いで、ウェル上に置き、25μl
の好酸球懸濁液をフィルターの上側に添加した。プレートを95% 空気/5% CO₂雰
囲気の加湿培養器で1時間37℃で培養し、ケモタキシスさせた。

【０１７９】移らなかった細胞を含む媒体をフィルターの上部から注意深く吸引し、捨てた
。フィルターを5mM EDTAを含むリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で一回洗浄し、固着
した細胞を除去した。フィルターを通して移動しなかった細胞を遠心分離(300xg
5分間室温で)によってペレット化し、フィルターを除去し、上清を96ウェルプ
レート(Costar)の各ウェルに移した。ペレット化した細胞を0.5% Triton×100を
含む28μlのPBSの添加、次いで2サイクルの凍結/融解によって溶血した。細胞溶
血品を次いで上清に添加した。好酸球移動の数をStrath et al., J. Immunol. M
ethods, 1985, 83, 209の方法にしたがって、上清中の好酸球ペルオキシダーゼ
活性を測定することによって定量した。

【０１８０】実施例のある種の化合物はエオタキシン介在ヒト好酸球ケモタキシスのアンタ
ゴニストであることが見出された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/551 Ａ６１Ｋ 31/551 Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 19/02 19/02 29/00 29/00 １０１１０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 405/14 405/14 413/14 413/14 417/14 417/14 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者トーマス・マッキナリーイギリス、エルイー11・５アールエイチ、レスターシャー、ローバラ、ベイクウェル・ロードＦターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB03 BB08 CC25 CC26 CC51 CC58 CC75 DD10 DD25 DD26 EE01 4C086 AA01 AA03 AA04 BC21 BC38 GA02 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 MA04 NA14 ZA59 ZA96 ZB11 ZB15 ZC02

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式(I) 【化１】〔式中、 R¹はおよびR²は独立に、所望によりハロゲン、C 1−6アルキル、ニトロ、シアノ
、ヒドロキシ、メチレンジオキシ、C 1−6アルコキシ、C 1−6ハロアルキル、C
1−6ハロアルコキシまたはC 1−6アルキルスルホニルにより置換されたフェニル
を表し；各R³は、独立にハロゲン、ニトロ、C 1−6アルキル、シアノ、C 1−6ハロアルキ
ル、ヒドロキシまたはC 1−6アルコキシを表し；各アルコキシは、所望によりさらに、ハロゲン、NR⁵R⁶、CO₂R⁷、CONR⁸R⁹、ピラ
ゾリジノン、またはN、OおよびSから独立に選択される1−3ヘテロ原子を含む5員
環複素芳香環によって置換され；該複素芳香環は、所望によりさらに、1またはそれ以上のC 1−4アルキルにより
置換され；ｎは0−3の整数を表し； R⁴は、水素、ヒドロキシまたはNR¹⁰R¹¹を表し； Aは、−CO−、−CH₂−または結合を表し； Qは、C 1−4アルキレンを表し； U、WおよびXは、独立に、所望によりC 1−4アルキルによって置換された炭素、
または窒素を表し； Vは、所望によりC 1−4アルキルよって置換された窒素、または酸素を表し； Yは、C 1−4アルキレンまたは−CO−を表し； R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹は、独立に水素またはC 1−6アルキルを表し； R¹⁰およびR¹¹は、独立に水素、C 2−6不飽和アルキルまたはC 1−6アルキルを表
し；各アルキルは、所望によりさらに、CO₂R¹²、ヒドロキシ、C 1−6アルコキシ、CO
NH₂、NR¹³R¹⁴、OCH₂CH₂OH、またはN、OおよびSから選択される1もしくは2個のヘ
テロ原子を含む飽和もしくは不飽和の5員環もしくは6員環複素芳香環によって置
換され；該環は、所望により、カルボニル基を形成する環内炭素原子を含み；そして該環は、所望によりさらに、C 1−4アルキルにより置換され；あるいは、NR¹⁰R¹¹は、一体となって4−8員環の飽和含窒素環系を表し；該環は、所望により、N、OおよびSから選択される1つのさらなる環内ヘテロ原子
を含み；該環は、所望により、カルボニル基を形成する環内炭素原子を含み；そして該環は、所望によりさらに、C 1−6アルキル、C 1−6ヒドロキシアルキル、ヒド
ロキシ、CO₂R¹⁵、CONH₂、CHOまたはCOCH₃により置換され； R¹²およびR¹⁵は、独立に水素またはC 1−4アルキルを表し；そして R¹³およびR¹⁴は、独立に水素、C 1−4アルキルまたはC 1−4アルカノイルを表す
〕の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】 Vが窒素を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】 R³がハロゲンを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】 R³が塩素を表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】請求項１に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容される
その塩もしくは溶媒和物であって、以下から選択される化合物： 1−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−4,4−ジフェニルピペリ
ジン； 1−{[1−(3−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−ジフ
ェニルピペリジン； 1−{[1−(3,4−ジメチルベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−
ジフェニルピペリジン； 1−{[1−(4−メチルベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−ジフ
ェニルピペリジン； 4,4−ジフェニル−1−({1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−ピラゾー
ル−3−イル}メチル)ピペリジン； 1−{[1−(2,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−
ジフェニルピペリジン； 1−{[1−(3,4−ジクロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−
ジフェニルピペリジン； 1−{[1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4
−ジフェニルピペリジン； 1−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−ジフ
ェニルピペリジン； 1−{[1−(4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−4,4−ジ
フェニルピペリジン； 1−{[1−(4−クロロ−2−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル
}−4,4−ジフェニルピペリジン； 5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−ピラ
ゾール−1−イル}メチル)フェノール； 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N,N−ジメチルアセトアミド； 1−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチル}−4,4−ジ
フェニルピペリジン； 1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1
H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド； {1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−ピラゾール−4−イル}メタノール； 1−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル]メチル}−4
,4−ジフェニルピペリジン； 1−{[1−(4−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチル}−4
,4−ジフェニルピペリジン； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1
H−イミダゾール−5−カルボン酸； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1
H−イミダゾール−5−カルボキサミド； 1−{[2−(4−クロロベンジル)−1H−イミダゾール−5−イル]メチル}−4,4−ジ
フェニルピペリジン； 1−{[2−(4−クロロベンジル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル]メチル
}−4,4−ジフェニルピペリジン； 1−{[2−(4−クロロベンジル)−3−メチル−3H−イミダゾール−5−イル]メチル
}−4,4−ジフェニルピペリジン； [2−(4−クロロベンジル)−1H−イミダゾール−5−イル](4,4−ジフェニル−1
−ピペリジニル)メタノン； 2−[4−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)
メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−1−ピペラジニル]−1−エタノー
ル； 4−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−1−ピペラジンカルボアルデヒド； 1−[4−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)
メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−1−ピペラジニル]−1−エタノン
； N¹−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−N¹,N²,N²−トリメチル−1,2−エタン
ジアミン； N−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−2−(4−モルホリニル)−1−エタンア
ミン； 1−{[4−(1−アゼチジニルメチル)−1−(4−クロロベンジル)−1H−ピラゾール
−3−イル]メチル}−4,4−ジフェニルピペリジン； N−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−2−(1−ピロリジニル)−1−エタンア
ミン； N−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−β−アラニン； 2−[({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)アミノ]酢酸； N−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−2−(2−ピリジニル)−1−エタンアミ
ン； {1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−ピラゾール−4−イル}−N−(4−ピリジニルメチル)メタンアミン； 2−[1−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)
メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−4−ピペリジニル]−1−エタノー
ル； 1−({1−(4−クロロベンジル)−3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−ピラゾール−4−イル}メチル)−4−メチル−1,4−ジアゼパン； 3−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N,N−ジメチル−1−プロパンアミン
； 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]酢酸； 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]アセトアミド； 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N,N−ジメチルアセトアミド； 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N,N−ジエチルアセトアミド； 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]プロパンアミド； 2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−
ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]−N−メチルアセトアミド； 1−{2−[5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1
H−ピラゾール−1−イル}メチル)フェノキシ]アセチル}−3−ピラゾリジノン； 1−[(1−{4−クロロ−2−[(3,5−ジメチル−4−イソオキサゾリル)メトキシ]ベ
ンジル}−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−4,4−ジフェニルピペリジン； 5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−ピラ
ゾール−1−イル}メチル)フェニル (1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メ
チルエーテル； 5−クロロ−2−({3−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−ピラ
ゾール−1−イル}メチル)フェニル (2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メ
チルエーテル； {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}(4−モルホリニル)メタノン； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
,N−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[1−(ヒドロキシメチル)プロピル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(テトラヒドロ−2−フラニルメチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
； {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}[2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]メタノ
ン； 1−(4−クロロベンジル)−N−[3−(ジエチルアミノ)プロピル]−4−[(4,4−ジフ
ェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド； {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}[3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]メタノ
ン； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−1H−イミダゾール−5−カルボ
キサミド； {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}(1−ピロリジニル)メタノン； {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)メタノン； 1−[4−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)
メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−1−ピペラジニル]−1−エ
タノン； {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}(1−ピペリジニル)メタノン； 1−(4−クロロベンジル)−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−4−[(4,4−ジフェ
ニル−1−ピペリジニル)メチル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾー
ル−5−カルボキサミド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
； {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}(4−エチル−1−ピペラジニル)メタノン； N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフ
ェニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−(1−ピロリジニル)エチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキ
サミド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド； 1−(4−クロロベンジル)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−[(4,4−ジフェ
ニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[(1−エチル−2−ピロリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサ
ミド；エチル 1−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニ
ル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−4−ピペリジンカルボキ
シラート；エチル 1−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニ
ル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−3−ピペリジンカルボキ
シラート；メチル 3−[({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニ
ル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]プロパノアート；メチル 2−[({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニ
ル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)アミノ]アセテート； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−ピリジニルメチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−(2−ピリジニル)エチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(3−ピリジニルメチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサ
ミド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド
； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル]−1H−イミダゾール−5−カルボ
キサミド； N−[2−(アセチルアミノ)エチル]−1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェ
ニル−1−ピペリジニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミ
ド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサ
ミド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−1H−イミダゾール−5−カ
ルボキサミド； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(3−メトキシプロピル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド； 1−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−2−ピロリジンカルボキサミド
； 1−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−2−ピロリジンカルボキサミド
； {1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−
1H−イミダゾール−5−イル}[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペリジニル]メ
タノン； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−(2−プロピニル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド； 4−({1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチ
ル]−1H−イミダゾール−5−イル}カルボニル)−2−ピペラジノン； 1−(4−クロロベンジル)−4−[(4,4−ジフェニル−1−ピペリジニル)メチル]−N
−[1−(ヒドロキシメチル)プロピル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド；
および 1−{3−(4−クロロベンジル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル}−4,4
−ジフェニルピペリジン。
【請求項６】請求項１において定義した式(I)の化合物の製造方法であっ
て、 (i)YがCH₂を表す場合に、一般式(II) 【化２】〔式中、R³、R⁴、A、Q、U、V、W、X、およびｎは、請求項１で定義した意味であ
る〕の化合物を式(III) 【化３】〔式中、R¹およびR²は、請求項１で定義した意味である〕の化合物で、還元的にアミノ化させること；または (ii)YがC 1−4アルキルを表す場合に、一般式(IV) 【化４】〔式中、R³、R⁴、A、Q、U、V、W、Xおよびｎは、請求項１で定義した意味であり
、L¹は、脱離基である〕の化合物を一般式(III)の化合物と反応させること；または (iii)YがCOを表す場合に、一般式(V) 【化５】〔式中、R³、R⁴、A、Q、U、V、W、Xおよびｎは、請求項１で定義した意味であり
、L²は、脱離基である〕の化合物を式(III)の化合物と反応させること；または (iv)式(I)中の少なくとも1つのR³が、所望により置換されているC 1−6アルコ
キシを表すとき、式(VI) 【化６】〔式中、R¹、R²、R³、R⁴、A、Q、U、V、W、X、Yおよびｎは請求項１で定義した
意味である〕の化合物を式(VII) 【化７】 R−L³ (VII) 〔式中、Rは、得られるORが、請求項１においてR³のために定義した、所望によ
り置換されたC 1−6アルコキシとなるものであり、L³は、脱離基である〕の化合物と反応させること； (v)AがCOを表し、R⁴がNR¹⁰R¹¹を表す場合に、式(VIII) 【化８】〔式中、R¹、R²、R³、Q、U、V、W、X、Yおよびｎは、請求項１で定義した意味で
あり、L⁴は、脱離基である〕の化合物を式(IX) 【化９】 HNR¹⁰R¹¹ (IX) 〔式中、R¹⁰およびR¹¹は、式(I)で定義した意味である〕の化合物と反応させること；または (vi)AがCH₂を表し、R⁴がNR¹⁰R¹¹を表す場合に、式(X) 【化１０】〔式中、R¹、R²、R³、Q、U、V、W、X、Yおよびｎは、請求項１で定義した意味で
ある〕の化合物を式(IX) 【化１１】 HNR¹⁰R¹¹ (IX) 〔式中、R¹⁰およびR¹¹は、請求項１で定義した意味である〕の化合物と、還元的にアミノ化させること；または (vii)QがVに結合し、Vが窒素を表す場合に、式(XI) 【化１２】〔式中、R¹、R²、R⁴、A、U、W、XおよびYは、請求項１で定義した意味である〕の化合物を式(XII) 【化１３】〔式中、R³、Qおよびｎは、請求項１で定義した意味であり、L^５は脱離基である
〕の化合物と反応させること；そして、所望により(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)または(vii)の段階の
後に、式(I)の化合物を式(I)で表される他の化合物に変換すること、および/ま
たは式(I)の化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成すること、を含む製造方法。
【請求項７】請求項１−５のいずれかに記載の式(I)の化合物、または薬
学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容されるアジュバント
、希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
【請求項８】請求項７に記載の医薬組成物の製造方法であって、請求項１
−５のいずれかに記載の、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩も
しくは溶媒和物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合す
ることを含む製造方法。
【請求項９】治療における使用のための、請求項１−５のいずれかに記載
の、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】治療における使用のための医薬の製剤における請求項１−
５のいずれかに記載の、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もし
くは溶媒和物の使用。
【請求項１１】ケモカインレセプター活性の調節が有効である、ヒトの疾
患または病状の処置のための医薬の製剤における、請求項１−５のいずれかに記
載の、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使
用。
【請求項１２】慢性閉塞性肺疾患の処置における使用のための医薬の製剤
における請求項１−５のいずれかに記載の、式(I)の化合物、または薬学的に許
容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１３】リウマチ様関節炎の処置における使用のための医薬の製剤
における、請求項１−５のいずれかに記載の、式(I)の化合物、または薬学的に
許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１４】炎症性疾患に罹患し、またはそのリスクのあるヒトにおけ
る該疾患を処置する方法であって、請求項１−５のいずれかに記載の、治療的に
有効な量の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物
をそのヒトに投与することを含む処置方法。