MXPA02000671A - Novedoso derivado de difenil-piperidina. - Google Patents

Novedoso derivado de difenil-piperidina.

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MXPA02000671A
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Abstract

La invencion proporciona compuestos de la formula general (I), (ver formula) en donde Rl, R2, R3, R4, A, Q, U, V, W, X, Y y n son como se definen en la especificacion, procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la terapia, especialmente para el tratamiento de enfermedades y condiciones relacionadas con el receptor de quimiocina.

Description

NOVEDOSO DERIVADO DE DIFENIL-PIPERIDINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos novedosos, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en la terapia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las quimiocinas juegan un papel importante en respuestas inmunes e inflamatorias en diversas enfermedades y trastornos, incluyendo asma y enfermedades alérgicas, asi como también patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y aterosclerosis. Estas pequeñas moléculas secretadas son una superfamilia en crecimiento de proteinas de 8-14 kDa caracterizadas por un motivo de cuatro cisteinas conservadas. La superfamilia de la quimiocina se puede dividir en dos grupos principales que presentan motivos estructurales característicos, las familias Cys-X-Cys (C-X-C) y Cys-Cys (C-C) . Estas se distinguen sobre la base de una inserción de aminoácido simple entre el par NH-proximal de residuos de cisteina y la similitud de la secuencia. Las quimiocinas C-X-C incluyen diversos quimioatrayentes potentes y activadores de neutrófilos tales como la interleucma-8 (IL-8) y el péptido 2 que activa el neutrófilo (NAP-2) .
REF 135221 Las quimiocinas C-C incluyen quimioatrayentes potentes de monocitos y linfocitos pero no neutrófilos tales como proteinas 1-3 quimiotácticas de monocito humano (MCP-1, MCP-2 y MCP-3), RANTES (Regulado en Activación, Expresado y Secretado Normal T) , eotaxina y las proteinas inflamatorias del macrófago la y lß (MlP-la y MlP-lß) . Estudios han demostrado que las acciones de las quimiocinas son mediadas por las subfamilias de los receptores acoplados con proteina G, entre los cuales están los receptores CCRl, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR , CCR5, CCR6, CCR7, CXCR1, CXCR2, CXCR3 y CXCR4 designados. Estos receptores representan buenos objetivos para el desarrollo de la droga ya que los agentes los cuales modulan estos receptores podrían ser útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como aquellas mencionadas anteriormente.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) tí* L*j3.Á .. -.-.-.íi** j*.:-¡ ¿¿¿¿. i en donde: R1 y R2 representan independientemente fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi, metilendioxi, alcoxi de 5 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R3 representa independientemente halógeno, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, haloalquilo 10 de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; siendo cada grupo alcoxi opcionalmente además sustituido por halógeno, NR5R6, C02R7, CONR8R9, pirazolidinona, o un anillo heteroaromático de cinco miembros que incorpora uno a tres 15 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; siendo el anillo heteroaromático opcionalmente además sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; n representa un número entero de 0 a 3; 20 R4 representa hidrógeno, hidroxi o NR10R1:L; A representa -CO-, -CH2- o un enlace; Q representa alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; U, W y X representan independientemente carbono, opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o 25 nitrógeno; • f . ?> iú&i? *¿. -s,¿- *.-j* *M.?*.-*.t»la¡ I**** ** V representa nitrógeno, opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, u oxigeno; Y representa alquileno de 1 a 4 átomos de carbono o -C0-; R5, R6, R7, R8, R9 representan independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R10 y R11 representan independientemente hidrógeno, alquilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; siendo cada grupo alquilo opcionalmente además sustituido por C02R12, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, CONH2, NR13R14, OCH2CH2OH, o un anillo heterociclico saturado o insaturado de cinco o seis miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S; comprendiendo opcionalmente el anillo un átomo de carbono en el anillo que forma un grupo carbonilo; y siendo el anillo opcionalmente además sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o el grupo NR10Rn juntos representan un sistema de anillo azaciclico saturado de 4 a 8 miembros; comprendiendo opcionalmente el anillo un heteroátomo de anillo adicional seleccionado de N, O y S; comprendiendo opcionalmente el anillo un átomo de carbono en el anillo que forma un grupo carbonilo; y siendo el anillo opcionalmente además sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, C02R15, C0NH2, CHO o COCH3; R12 y R15 representan independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R13 y R14 representan independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono; o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable. En una modalidad preferida, V representa nitrógeno. De preferencia, R3 representa halógeno. De más preferencia, R3 representa cloro. El término "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" referido en la presente significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y/o un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, ciclopentilo, metilciclopentilo y ciciohexilo. El término "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" es para ser interpretado análogamente. El término "alquilo insustituido de 2 a 6 átomos de carbono" referido en la presente significa una grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que incluye un doble enlace o un triple enlace o un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y que incluye un doble enlace. Ejemplos de tales grupos incluyen etenilo, etinilo, 1- y 2-propenilo, 1- y 2- propinilo, 2-metil-2-propenilo, 2-butenilo, 2-butinilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo. El término "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" referido en la presente significa un átomo de oxigeno unido a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un átomo de oxigeno unido a un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono.
Ejemplos de tales grupos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, ciclópropiloxi y ciclohexiloxi . El término "halógeno" referido en la presente significa flúor, cloro, bromo y yodo. Los términos "haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono" (por ejemplo, clorometilo, 2-fluoroetilo y trifluorometilo) , "haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" (por ejemplo, trifluorometoxi) e "hidroxialquilo de 1 a ß átomos de carbono" (por ejemplo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo o 2-hidroxietilo) son para ser interpretados análogamente . De manera similar, el término "alquilsulfonilo de 1 a ß átomos de carbono" representa tales grupos como metilsulfonilo, t-butilsulfonilo y ciclohexilsulfonilo. El término "alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono" referido en la presente significa un grupo carbonilo unido a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 .*ílA**.i' -Í??íit^?. a 3 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen acetilo y propionilo. Ejemplos de un "anillo heteroaromático de 5 miembros que incorpora de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, 0 y S" incluyen furano, tiofeno, imidazol, isoxazol, tiazol y triazol. Ejemplos de un "anillo heterociclico saturado o insaturado de cinco o seis miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, 0 y S; comprendiendo opcionalmente el anillo un átomo de carbono en el anillo que forma un grupo carbonilo" incluyen morfolina, pirrolidina, piridina, tetrahidrofurano, imidazol, pirrolidona, piperidona y piperazina. Ejemplos de un "sistema de anillo azaciclico saturado de 4 a 8 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado independientemente de N, O y S" incluyen pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, pirazolidina, i idazolidina, y perhidroazepina . La presente invención incluye compuestos de la fórmula (I) en la forma de sales, en particular sales de adición de ácido. Las sales adecuadas incluyen aquellas formadas con ambos ácidos orgánico e inorgánico. Tales sales de adición de ácido normalmente serán farmacéuticamente aceptables aunque las sales de ácidos farmacéuticamente no aceptables pueden ser de utilidad en la preparación y purificación del compuesto en cuestión. De esta forma, las sales preferidas incluyen aquellas formadas de ácidos clorhídrico, bromhidrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, tartárico, láctico, pirúvico, acético, succinico, fumárico, maleico, metansulfónico y bencensulfónico. Ejemplos de compuestos particulares de la invención incluyen: 1- [ (1-bencil-lH-pirazol-3-il) metil] -4, 4-difenilpiperidina; l-{ [1- (3-clorobencil) -lH-pirazol-3-il] metil }-4, 4- difenilpiperidina; l-{ [1- (3,4-dimetilbencil)-lH-pirazol-3-il]metil}-4,4- difenilpiperidina; l-{ [1- (4-metilbencil) -lH-pirazol-3-il] metil } - , - difenilpiperidina; 4, -difenil-l- ( { 1- [4- (trifluorometil) bencil] -lH-pirazol-3- il }metil) piperidina; l-{ [l-(2,4-diclorobencil)-lH-pirazol-3-il]metil}-4, 4- difenilpiperidina; l-{ [1- (3, -diclorobencil)-lH-pirazol-3-il]metil}-4, - difenilpiperidina; l-{ [1- (3,4-difluorobencil) -lH-pirazol-3-il] metil }-4, 4- difenilpiperidina ; l-{ [1- (4-clorobencil) -lH-pirazol-3-il]metil } -4 , 4- difenilpiperidina; l-{ [1- (4-fluorobencil) -lH-pirazol-3-il]metil}-4, 4- difenilpiperidina; l-{ [1- (4-cloro-2-metoxibencil) -lH-pirazol-3-il] metil } - , 4- difenilpiperidina; 5-cloro-2- ( {3- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -IH-pirazol- 1-il }metil) fenol; 2- [5-cloro-2- ( {3- [ (4 , 4-difenil-1-piperidinil) metil] -1H- pirazol-1-il }metil) fenoxi] -N, N-dimetilacetamida; l-{ [1- (4-clorobencil) -lH-imidazol-4-il] metil } -4 , 4- difenilpiperidina; 1- (4-clorobencil) -3- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil] -1H- pirazol-4-carbaldehido; {1- (4-clorobencil) -3- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil) metil] -1H- pirazol-4-il }metanol ; l-{ [1- (4-clorobencil)-lH-l,2,3-triazol-5-il]metil}-4,4- difenilpiperidina; l-{ [1- (4-clorobencil)-lH-l,2,3-triazol-4-il]metil}-4, 4- difenilpiperidina; ácido 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] - lH-imidazol-5-carboxilico; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil] -1H- imidazol-5-carboxamida; l-{ [2- (4-clorobencil) -lH-im?dazol-5-il] metil } - , 4- difenilpiperidina; l-{ [2- (4-clorobencil) -l-metil-lH-imidazol-5-il]metil }-4, 4- difenilpiperidina; l-{ [2- (4-clorobencil) -3-metil-3H-imidazol-5-il] metil } - , 4- difenilpiperidina; [2- (4-clorobencil)-lH-imidazol-5-il] (4 , 4-difenil-1- piperidinil) metanona; 2- [4- ( { 1- (4-clorobencil) -3- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) - metil] -lH-pirazol-4-il}metil) -1-piperazinil] -1-etanol; 4- ( { 1- (4-clorobencil) -3- [ (4, 4-difeni1-1-piperidinil) metil] - lH-pirazol-4-il}metil) -1-piperazincarbaldehido; 1- [4- ( { 1- (4-clorobencil) -3- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil) - metil] -lH-pirazol-4-il }metil) -1-piperazinil] -1-etanona; N1- ( { 1- (4-clorobencil) -3- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil) metil] - lH-pirazol-4-il}metil) -N1, N2, N2-trimetil-l, 2-etandiamina; N- ( { 1- (4-clorobencil) -3- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] - lH-pirazol-4-il}met?l) -2- (4-morfolinil) -1-etanamina; l-{ [4- (1-azetidinilmetil) -1- (4-clorobencil) -lH-pirazol-3-il] - metil }- , 4-difenilpiperidina; N- ( {1- (4-clorobencil) -3- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] - lH-pirazol-4-il }metil) -2- (1-pirrolidinil) -1-etanamina; N- ( {1- (4-clorobencil) -3- [ (4, 4-difeni1-1-piperidinil) metil] - lH-pirazol-4-il }metil) -beta-alanina; ácido 2- [ ( {1- (4-clorobencil) -3- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) - metil] -lH-pirazol-4-il}metil) amino] acético; N- ( {1- (4-clorobencil) -3- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil) metil] - lH-pirazol-4-il}metil) -2- (2-piridinil) -1-etanamina; { 1- (4-clorobencil) -3- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil] -1H- pirazol-4-il}-N- (4-piridinilmetil) metanamina; 2- [1- ( { 1- (4-clorobencil) -3- [ (4 , 4-difenil-1-piperidmil) - metil] -lH-pirazol-4-il }metil) -4-piperidinil] -1-etanol; 1- ( { 1- (4-clorobencil) -3- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] - lH-pirazol-4-il}metil) -4-metil-l, 4-diazepan; 3- [5-cloro-2- ( {3- [ (4 , 4-difenil-1-piperidinil) metil] -1H- pirazol-1-il }metil) -fenoxi] -N, N-dimetil-1-propanamina; ácido 2- [5-cloro-2- ( {3- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -1H- pirazol-1-il }metil) fenoxi] acético; 2-[5-cloro-2- ({3-[ (4 , -difenil-1-piperidinil) metil] -1H- pirazol-l-il}metil) fenoxi] acetamida; 2- [5-cloro-2- ( { 3- [ (4 , 4-difenil-l-piperidinil)metil] -1H- pirazol-l-il}metil) fenoxi] -N, N-dimetilacetamida; 2- [5-cloro-2- ( { 3- [ (4 , 4-difenil-1-piperidinil) metil] -1H- p?razol-1-il}metil) fenoxi] -N, -dietilacetamida; 2- [5-cloro-2- ( {3- [ ( , 4-difenil-1-piperidinil) metil] -1H- pirazol-l-il}metil) fenoxi] propanamida; 2- [5-cloro-2- ( { 3- [ ( , 4-difenil-1-piperidinil) metil] -1H- pirazol-l-il}metil) fenoxi] -N-metilacetamida; l-{2-[5-cloro-2-({3-[ (4 , 4-difenil-1-piperidinil) metil] -1H- pirazol-1-il}metil) fenoxi] acetil } -3-pirazolidinona; bJB^l:! 1- [ (l-{4-cloro-2- [ (3, 5-dimetil-4-isoxazolil) metoxi] bencil } - lH-pirazol-3-il)metil] -4, 4-difenilpiperidina; (l-metil-lH-imidazol-2-il)metiléter de 5-cloro-2- ( { 3- [ (4 , 4- difeni1-1-piperidinil) metil] -lH-pirazol-1-il }metil) - fenilico; (2-metil-l,3-tiazol-4-il)metiléter de 5-cloro-2- ( { 3- [ ( , 4- difenil-1-piperidinil) metil] -lH-pirazol-1-il }metil) - fenilico; { 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -1H- imidazol-5-il } (4-morfolinil) metanona; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -N, N- dimetil-lH-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -N- (2- metoxietil) -1H-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -N- (4- hidroxiciclohexil) -1H-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, -difenil-1-piperidinil) metil] -N- [1- (hidroximetil) propil] -lH-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil) metil] -N- (tetrahidro-2-furanilmetil) -lH-imidazol-5-carboxamida; {1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -1H- imidazol-5-il} [2- (hidroximetil) -l-piperidinil]metanona; - (4-clorobencil) -N- [3- (dietilamino) propil] -4- [ (4, 4-difenil- 1-piperidinil) metil] -lH-imidazol-5-carboxamida; i ?i*-*¿*kt¿*-¿laaMia^^AA^ji^fc ^afc'^*^- ¿*j&jii { 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil] -1H- imidazol-5-il } [3- (hidroximetil) -l-piperidinil]metanona; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-1-piper?dinil) metil] -N- (2- hidroxietil) -lH-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil] -N- (2- hidroxietil) -N-metil-lH-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-d?fenil-l-piperidinil) metil] -N- [3- (lH-imidazol-1-il) propil] -lH-imidazol-5-carboxamida; {1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -1H- ?m?dazol-5-il } (1-pirrolidinil) metanona; {1- (4-clorobencil) -4- [ (4, -difenil-l-piperidinil) metil] -1H- ?m?dazol-5-il} (3-hidroxi-1-pirrolidini1) metanona; 1- [4- ( {1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) - metil] -lH-imidazol-5-il}carbonil) -1-piperazinil] -1- etanona; {1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -1H- ?m?dazol-5-il} (1-piperidinil) metanona; 1- (4-clorobencil) -N- [2- (dietilamino) etil] -4- [ (4 , 4-difenil-1- piperidinil)metil] -N- (2-hidroxietil) -lH-imidazol-5- carboxamida; - (4-clorobencil) -4-[ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -N- [2- (4-morfolinil) etil] -lH-?m?dazol-5-carboxamida; - (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil) metil] -N- etil-N- (2-hidroxiet?l) -lH-imidazol-5-carboxamida; i,Mi*íil?*.***^^¡?-*- { 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil) metil] -1H- ?midazol-5-il} (4-etil-1-piperazinil) metanona; N- (2-amino-2-oxoetil) -1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l- piperidinil) metil] -lH-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil] -N- [2- (1-pirrolidinil) etil] -lH-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, -d?fenil-l-piperidinil)metil] -N- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -lH-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-d?fenil-l-piperidinil)metil] -N- metil-lH-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -N- (2, 3-dihidroxipropil) -4- [ (4, -difenil-l- piperidinil) metil] -1H-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -N- [ (1- etil-2-pirrolid?nil) metil] -1H-imidazol-5-carboxamida; 1- ( { 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-d?fenil-1-piperidinil) metil] - 1H-imidazol-5-i1 }carbonil) -4-piperidincarboxilato de etilo; 1- ( {1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difen?l-1-piperidinil ) metil] - lH-im?dazol-5-il}carbonil) -3-piperidincarboxilato de etilo; - [ ( {1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-d?fenil-1-piperidinil) metil] - lH-imidazol-5-il}carbonil) amino] propanoato de metilo; - [ ( { 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, -difenil-1-piperidinil) metil] - lH-imidazol-5-il}carbonil) amino] acetato de metilo; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -N- (2- piridinilmetil) -lH-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil) metil] -N- [2- (2-piridinil) etil] -lH-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil] -N- (3- piridinilmetil) -lH-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -N- (2- hidroxi-1, 1-dimetiletil) -lH-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil] -N- (2- hidroxi-1-metiletil) -lH-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -N- [3- (2-oxo-l-pirrolidinil) propil] -lH-imidazol-5-carboxamida; N- [2- (acetilamino) etil] -1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l- piperidinil) metil] -1H-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -N- [2- (2-hidroxietoxi) etil] -lH-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil] -N- [1- (hidroximetil) ciclopentil] -lH-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, -difenil-1-piperidinil) metil] -N-[2- hidroxi-1- (hidroximetil) etil] -lH-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil] -N- (3- metoxipropil) -lH-imidazol-5-carboxamida; 1- ( { 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-d?fenil-1-piperidmil) metil] - lH-imidazol-5-il}carbonil) -2-pirrolidincarboxamida; 1- ( { 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difeni1-1-piperidinil) metil] - lH-imidazol-5-il}carbonil) -2-pirrolidincarboxamida; {1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difeni1-1-piperidinil) metil] -1H- imidazol-5-il} [4- (2-hidroxietil) -l-piperidinil]metanona; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil] -N- (2- propinil) -lH-imidazol-5-carboxamida; 4- ( {1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] - 1H-imidazol-5-i1 }carbonil) -2-piperazinona; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -N- [1- (hidroximetil) propil] -lH-imidazol-5-carboxamida; l-{3- (4-clorobencil) - [1,2, ] oxadiazol-5-ilmetil }-4, 4-difenilpiperidina; y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. La presente invención además proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) que comprende : (i) cuando Y representa CH2, la aminación reductiva de un compuesto de la fórmula general (II), en donde R , R4, A, Q, U, V, , X y n son como se definen en la fórmula (I) , a*i¡S£í,.*** . *.i~... -*,**& .-*• i.-*. *L**^^kAm ^ U.i ¡ ^^lAMÁ ií^ con un compuesto de la fórmula (III) en donde R1 y R2 son como se definen en la fórmula (I); o (ii) cuando Y representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (IV) en donde R3, R4, A, Q, U, V, W, X y n son como se definen en la Fórmula (I) y L1 es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula (III) ; o (iii) cuando Y represente CO, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (V) en donde R3, R4, A, Q, U, V, W, X y n son como se definen en la fórmula (I) y L2 es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula (III); o (iv) cuando al menos un grupo R en la fórmula (I) representa alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) en donde R1, R2, R3, R4, A, Q, U, V, W, X, Y y n son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula (VII) R-LJ (VII) en donde R es de tal manera que el grupo OR resultante representa un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido como se define para R3 en la fórmula (I), y L3 es un grupo saliente; (v) cuando A representa CO y R4 representa NR10R11, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII) en donde R1, R2, R3, Q, U, V, W, X, Y y n son como se definen en la fórmula (I), y L4 es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula (IX) HNR^R11 (IX) en donde R10 y R11 son como se definen en la fórmula (I); o (vi) cuando A representa CH y R4 representa NR10R11, la animación reducida de un compuesto de la fórmula (X) en donde R1, R2, R3, Q, U, V, W, X, Y y n son como se definen en la formula (I), con un compuesto de la fórmula (IX) HNR^R11 (ix) en donde R y R son como se definen en la fórmula (I); o (vn) cuando Q es enlazado a V y V representa nitrógeno, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XI) --.^¿awi&foA* en donde R1, R2, R4, A, U, W, X y Y son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula (XII) en donde R3, Q y n son como se definen en la fórmula (I) y L5 es un grupo saliente; y opcionalmente después (i), (ii), (iii), (iv) , (v) , (vi) o (vii) convertir el compuesto de la fórmula (I) a un compuesto adicional de la fórmula (I) y/o formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) . Se pueden formar sales de compuestos de la fórmula (I) al hacer reaccionar la base libre u otra sal de los mismos, con uno o más equivalentes del ácido apropiado. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente en donde la sal es insoluble, o en un solvente en donde la sal es soluble, seguido por eliminación subsecuente del solvente in vacuo o por liofilización. Los solventes adecuados incluyen, por ejemplo, agua, dioxano, etanol, 2-propanol, tetrahidrofurano o dietiléter, o mezclas de los mismos. La reacción también se puede llevar a cabo en una resina de intercambio iónico. En los procesos (i) y (vi) , la reacción de aminación reductiva por lo general se lleva a cabo bajo condiciones que serán conocidas por personas expertas en la técnica. Por ejemplo, tratamiento de un aldehido con una amina en presencia de un agente reductor en un solvente inerte. Los sistemas de reducción adecuados incluyen hidrogenación catalítica o borano y derivados de los mismos. Se puede encontrar una lista parcial de tales reactivos en "Advanced Organic Chemistry", J. March (1985) 3rd Edition en la página 799. En los procesos (ii) y (vii) , la reacción se realizó al tratar una amina de la fórmula general (III) o (XI) con un electrófilo de la fórmula general (IV) o (XII) respectivamente en un solvente inerte. Los grupos salientes L1 y L5 adecuados incluyen sulfonato, trifluorosulfonato, mesilato, tosilato, y haluros seleccionados del grupo cloro, bromo o yodo. La reacción se realiza por lo general en presencia de una base. Esta base puede ser ya sea un exceso de la amina nucleófila o puede ser un aditivo para la mezcla de reacción. Los aditivos básicos potenciales son carbonatos de metal, especialmente carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de cesio, óxidos de metal e hídróxidos, y bases de amina terciaria. Los solventes orgánicos adecuados son aquellos tales como acetonitrilo, dioxano, N,N- dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona, tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo, sulfolano y alcoholes de 1 a 4 átomos de carbono. En una modalidad preferida, el grupo saliente es cloruro. En los procesos (iii) y (v) anteriores, la reacción se llevará a cabo en agitación de una mezcla de los reactivos en un solvente orgánico adecuado a una temperatura adecuada, por lo general entre 0°C y el punto de ebullición del solvente. El tiempo de reacción dependerá in ter alia sobre el solvente utilizado, la temperatura de reacción y la naturaleza del grupo saliente. La reacción se puede catalizar por la adición de una base; las bases que se pueden utilizar incluyen aminas orgánicas (por ejemplo, trietilamina o piridina) e hidróxidos de metal alcalino, alcóxidos, carbonatos o hidruros. Los grupos salientes adecuados, L2 y L4, incluyen halógeno (especialmente cloro) e hidroxilo. Cuando el grupo saliente es OH, la reacción entre los compuestos de las fórmulas (V) y (III), o entre los compuestos de las fórmulas (VIII) y (IX) pueden también ser logrados utilizando un agente de acoplamiento adecuado tal como CDI (1,1'- carbonildiimidazol) , DCC (1, 3-diciclohexilcarbodiimida) o HOBt (1-hidroxibenzotriazol) . En el proceso (iv) , la reacción por lo general se llevará a cabo bajo condiciones similares a aquella descrita anteriormente para los procesos (ii) y (vii) . En general, los compuestos de las fórmulas (II), (IV), (V), (VI), (VIII), (X) y (XI) se pueden preparar utilizando tipos similares de reacciones a aquellos descritos anteriormente para los compuestos de la fórmula (I). Los compuestos de la fórmula (II) en donde Q es enlazado a V y V representa nitrógeno, se puede preparar por la reacción de un compuesto de la fórmula (XIII) en donde A, U, W, X y R son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula (XII) utilizando condiciones similares a aquellas descritas anteriormente para los procesos (ii) y (vii) . Los compuestos de las fórmulas (IV) , (V) o (VIII) en donde L1, L2 y L4 respectivamente son grupos salientes, se pueden preparar de los compuestos correspondientes en donde >•: &* & .*asfe*.k.? L1, L2 y L4 son OH utilizando reacciones que serán fácilmente aparentes para el hombre experto en la técnica. De esta forma, por ejemplo, utilizando cloruro de tionilo o cloruro de metansulfonilo en presencia de una base adecuada tal como trietilamina . Los compuestos de las fórmulas (IV) o (V) en donde L1 y L2 son OH y en donde Q está unido a V y V representa nitrógeno, se pueden preparar por un proceso análogo a aquel descrito anteriormente para los compuestos de la fórmula (II) • Los compuestos de la fórmula (VI) se pueden preparar por desmetilación de un compuesto correspondiente de la fórmula (XIV) en donde R1, R2, R3, R4, A, Q, U, V, W, X, Y y n son como se definen en la fórmula (I), utilizando, por ejemplo, tribromuro de boro. Los compuestos de la fórmula (X) se pueden preparar por formilación de un compuesto correspondiente de la fórmula (XV) - ^?t??MqllUcjxutiit**-*.,*.. en donde R1, R2, R3, Q, U, V, , X, Y y n son como se definen en la fórmula (I), utilizando por ejemplo oxicloruro de fósforo en N, N-dimetilformamida. Los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar en forma similar por formilación de un compuesto correspondiente de la fórmula (XVI) Ciertos intermediarios novedosos de las fórmulas (II), (IV), (V), (VI), (VIII), (X), (XI), (XV) y (XVI) forman otro aspecto de la invención. Los compuestos de las fórmulas (III), (VII), (IX), (XII) y (XIII) son ya sea disponibles comercialmente, o son conocidos en la literatura o se pueden preparar utilizando técnicas conocidas. Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que en los procesos de la presente invención ciertos grupos funcionales tales como grupos hidroxilo o amino en los reactivos iniciales o compuestos intermediarios puede necesitar ser protegidos por los grupos protectores. De esta forma, la preparación de los compuestos de la fórmula (I) pueden implicar, en una etapa apropiada, la adición y eliminación subsecuente de uno o más grupos protectores. La protección y desprotección de grupos funcionales se describen en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2da edición, T. . Greene y P.G.M. Wutus, Wiley-Interscience (1991). Ciertos compuestos de la fórmula (I) son capaces de presentarse en formas estereoisoméricas. Se entenderá que la invención abarca el uso de todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de la fórmula (I) y mezclas de los mismos incluyendo racematos. El uso de tautómeros y mezclas de los mismos también forman un aspecto de la presente invención. Los compuestos de la invención e intermediarios se pueden aislar a partir de sus mezclas de reacción, y si es necesario purificar además, utilizando técnicas estándar. Los compuestos de la fórmula (I) tienen actividad como farmacéuticos, en particular como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina. Más particularmente, ^• >--* t*&*-*^*é??azmtoM,i?M los compuestos tienen utilidad como moduladores de la actividad de los receptores de quimiocina CCRl y/o CCR3. Un aspecto adicional de la invención implica el uso de un compuesto de la fórmula general (I) en el tratamiento de condiciones o enfermedades en donde la modulación de actividad del receptor de quimiocina es benéfica. De esta forma, los compuestos de la fórmula general (I) se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades autoinmunológicas, inflamatorias, proliferativas e hiper- proliferativas y enfermedades mediadas inmunológicamente incluyendo el rechazo de órganos o tejidos trasplantados y el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) . Ejemplos de estas condiciones incluyen: (1) (el tracto respiratorio) enfermedades de las vias respiratorias obstructivas incluyendo la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) ; asma, tal como bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca y asma por alergia a polvos, particularmente asma crónica o empedernida (por ejemplo asma avanzada e hipersensibilidad) ; bronquitis; aguda, alérgica, rinitis atrófica y rinitis crónica incluyendo rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa incluyendo rinitis cruposa, fibrinosa y seudomembranosa y rinitis escrofulosa; rinitis estacional incluyendo rinitis nerviosa (fiebre del heno) y rinitis vasomotora; sarcoidosis, enfermedades del pulmón de granjero y relacionadas, pulmón fibroide y neumonía intersticial idiopática; (2) (huesos y articulaciones) artritis reumatoide, osteoartritis, espondiloartropatias seronegativas (incluyendo espondilitis anquilosantes, artritis psoriásica y enfermedad de Reiter) , enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren y esclerosis sistémica; (3) (piel) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto y otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, Lichen plano, Pénfigo, Epidermólisis bullosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveitis, Alopecia areata y conjuntivitis vernal; (4) (tracto gastrointestinal) enfermedad de Celiaca, proctitis, gastro-enteritis eosinofilico, mastocitosis, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome irritable del intestino, colitis ulcerativa, alergias relacionadas con la alimentación que tiene efectos remotos a partir del intestino, por ejemplo, migraña, rinitis y eccema; (5) (otras enfermedades de los tejidos y sistémicas) esclerosis múltiple, aterosclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) , lupus eritematoso, lupus sistémico, eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes tipo I, síndrome nefrótico, eosinofilia TÜaHTrluiiff •tiirj ""-A*l'j' "*-*" *^ ***«»*"'*»*>««*•< i * *• - fascitis, síndrome de hiper IgE, lepra lepromatosa, síndrome de sezary y trombocitopenia púrpura idiopática; y (6) (rechazo aloinjerto) agudo y crónico después, por ejemplo, del trasplante de riñon, corazón, higado, pulmón, médula espinal, piel y córnea; e injerto crónico contra la enfermedad del hospedante. De esta forma, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente para uso en la terapia. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la manufactura de un medicamento para uso en la terapia. En el contexto de la presente especificación, el término "terapia" también incluye "profilaxis" a menos que hayan indicaciones especificas a lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" deben ser construidos por consiguiente. Se espera que la profilaxis sea particularmente relevante al tratamiento de personas quiénes han sufrido de un episodio previo de, o son considerados de otra manera que sean de riesgo aumentado de, la enfermedad o condición en cuestión. Las personas en riesgo de desarrollar una ¿íMk^fa^^^g£^^ri^Ajgg§*£ &^^£*££Í£! enfermedad particular o condiciones por lo general incluyen aquellos que tienen una historia familiar de la enfermedad o condición, o aquellos quiénes han sido identificados por pruebas o proyecciones genéticas que sean particularmente susceptibles a desarrollar la enfermedad o condición. La invención también proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en una persona que sufre de, o en riesgo de, una enfermedad, la cual comprende administrar a la persona, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente. Para los usos terapéuticos mencionados en lo anterior, las dosis administradas, desde luego, variarán con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. Los compuestos de la fórmula (I) y las sales y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar en su propio tratamiento pero por lo general se administrarán en la forma de una composición farmacéutica en donde la fórmula (I) del compuesto/sal/solvato (ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica de preferencia comprenderá de 0.05 a 99 % en peso (por ciento en peso), de más preferencia de 0.05 a 80 % en peso, todavía de más preferencia de 0.10 a 70 % en peso, y aún de más preferencia de 0.10 a 50 % en peso de ingrediente activo, todos los porcentajes en peso serán con base en la composición total. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define anteriormente, en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La invención además proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de la invención que comprende mezclar un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define anteriormente, con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar tópicamente (por ejemplo al pulmón y/o vias respiratorias o a la piel) en la forma de soluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcano y formulaciones en polvo seco; o de manera sistemática, por ejemplo por administración oral en la forma de tabletas, cápsulas, jarabes, polvos o granulos, o por administración parenteral en la forma de soluciones o suspensiones, o por administración subcutánea o por administración rectal en la forma de supositorios o transdérmicamente.
La invención se explicará ahora además por referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos.
Ejemplo 1 1- [ (l-Bencil-lH-pirazol-3-il)metil] -4, 4-difenilpiperidina (a) l-Bencil-lH-pirazol-3-carbaldehido A una solución de bromuro de bencilo (0.29 g) en N, N-dimetilformamida (9 ml) se agregó lH-pirazol-3- carboxaldehido (0.15 g) y carbonato de potasio (0.24 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 24 horas, se agregó gel de silice, el solvente se eliminó por evaporación y el material crudo se purificó por cromatografía (isohexano: éter, 2:1) para dar el producto como un aceite (0.18 g) . RMN aH d (CDC13) 10.0 (s, 1H) , 7.5-7.2 (m, 5H) , 6.8 (d, 1H) , 5.4 (s, 2H) . (b) l-[ (l-Bencil-lH-pirazol-3-il)metil] -4, -difenilpiperidina El producto de la etapa (a) (0.17 g) se disolvió en etanol (3 ml) y se agregó una solución de 4,4-difenil- piperidina (0.118 g) en etanol (1 ml). Una solución de cianoborohidruro de sodio (1.0 M en tetrahidrofurano, 3.0 ml) se agregó y la solución se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Se agregó gel de silice, el solvente se eliminó por evaporación y el material crudo se purificó por cromatografía (diclorometano:metanol, 100:0 a 95:5) para dar el producto como un aceite. Otra purificación por cromatografía de fluido supercritico dio el producto como un sólido (0.010 g) , p.f. 167-168°C. EM: APCl (+ve) 400 (M+H); RMN XH d (CDC13) 7.4-7.0 ( , 16H) , 6.64 (d, 1H) , 5.25 (s, 2H) , 4.0 (s, 2H), 3.6-2.6 (m, 8H) .
Ejemplo 2 l-{ [1- (3-Clorobencil) -lH-pirazol-3-il]metil}-4, 4-difenil-piperidina Se preparó por el método del Ejemplo 1 utilizando bromuro de 3-clorobencilo en la etapa (a) para dar el producto como un sólido (0.011 g) , p.f. 136-137°C. EM: APCl (+ve) 442/44 (M+H); RMN *H d (CDCI3) 7.42 (d, 1H) , 7.4-7.0 (m, 14H) , 6.6 (d, 1H) , 5.2 (s, 2H), 4.0 (s, 2H) , 3.4-2.6 (m, 8H) .
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¿ * X Ejemplo 3 l-{ [1- (3, 4-Dimetilbencil) -lH-pirazol-3-il]metil}-4, 4-difenil-piperidina Se preparó por el método del Ejemplo 1 utilizando cloruro de 3, 4-dimetilbencilo en la etapa (a) para dar el producto como un sólido (0.015 g) , p.f. 139-140°C. EM: APCl (+ve) 436 (M+H); RMN XH d (CDC13) 7.45-6.8 (m, 14H) , 6.6 (d, 1H) , 5.16 (s, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.4-2.6 (m, 8H) , 2.2 (m, 6H) .
Ejemplo 4 Diclorhidrato de l-{ [l-(4-Metilbencil)-lH-pirazol-3-il] metil } -4, 4-difenilpiperidina Se preparó por el método del Ejemplo 1 utilizando bromuro de 4-metilbencilo en la etapa (a) para dar el IS.ttfeataAfl** *» - -'- «...s-aatA áoüS producto como un aceite. El tratamiento con solución de cloruro de hidrógeno etéreo 1. OM dio el producto como un sólido (0.010 g), p.f. 147-148°C. EM: APCl (+ve) 422 (M+H); RMN XH d (CDC13) 7.4-6.8 (m, 16H) , 5.2 (s, 2H) , 4.1 (s, 2H) , 3.6-2.6 (m, 8H), 2.0 (s, 3H) .
Ejemplo 5 Diclorhidrato de 4, 4-difenil-1- ({1- [4- (trifluorometil) bencil] -lH-p?razol-3-il }metil) piperidina Se preparó por el método del Ejemplo 1 utilizando cloruro de 4-trifluorometilbencilo en la etapa (a) para dar el producto como un aceite. El tratamiento con solución de cloruro de hidrógeno etéreo 1.0M dio el producto como un sólido (0.022 g) , p.f. 66-67°C. EM: APCl (+ve) 476/78 (M+H); RMN XH d (CDCI3) 7.6 (d, 2H), 7.5-7.1 (m, 13H) , 6.9 (s amplio, 1H) , 5.3 (s, 2H) , 4.1 (s, 2H) , 3.6-2.6 (m, 8H) .
¿AtÍA.éal(rt #t üüh ÉiiHAi. ¿^j jtohjs Jim"*" ** *--"«•"•»•»- ' Ejemplo 6 Diclorhidrato de l-{ [1- (2, 4-diclorobencil) -lH-pirazol-3-il] metil }-4, 4-difenilpiperidina Se preparó por el método del Ejemplo 1 utilizando cloruro de 2, 4-diclorobencilo en la etapa (a) para dar el producto como un aceite. El tratamiento con solución de cloruro de hidrógeno etéreo 1. OM dio el producto como un sólido (0.022 g) , p.f. 101-102°C. EM: APCl (+ve) 476/78 (M+H); RMN XH d (CDC13) 7.6-6.8 (m, 15H) , 5.3 (s amplio, 2H) , 4.1 (s amplio, 2H) , 3.6-2.4 (m, 8H) .
Ejemplo 7 Diclorhidrato de 1- { [1- (3, 4-diclorobencil) -lH-pirazol-3-il] metil} -4, 4-difenilpiperidina t^aj^^^^"^'* *^fc**>^ttitf3falB Se preparó por el método del Ejemplo 1 utilizando cloruro de 3, 4-diclorobencilo en la etapa (a) para dar el producto como un aceite. El tratamiento con solución de cloruro de hidrógeno etéreo 1. OM dio el producto como un sólido (0.022 g) , p.f. 191-192°C. EM: APCl (+ve) 476/78 (M+H); RMN ^ d (CDC13) 7.5-6.9 (m, 15H) , 5.2 (s, 2H) , 4.1 (s, 2H) , 3.6-2.6 (m, 8H) .
Ejemplo 8 l-{ [1- (3, -Difluorobencil) -lH-pirazol-3-il]metil } -4 , 4- difenilpiperidina (a) 1- (3, 4-Difluorobencil) -lH-pirazol-3-carbaldehido Se preparó por el método del Ejemplo 1 etapa (a) utilizando bromuro de 3, 4-difluorobencilo para dar el producto como un aceite (1.2 g) . RMN 2H d (CDCI3) 10.0 (s, 1H) , 7.46 (d, 1H) , 7.3-6.9 (m, 3H) , 6.82 (d, 1H) , 5.35 (s, 2H) . (b) Clorhidrato de l-{ [1- (3, 4-difluorobencil) -lH-pirazol-3-il] metil} -4, 4-difenilpiperidina El producto de la etapa (a) (0.23 g) se disolvió en éter (10 ml), se agregó 4, -difenilpiperidina (0.25 g) y la solución se enfrió a 0°C. Se agregó tetraisopropóxido de titanio (0.34 ml) , la solución se agitó por 1 hora y se agregó tetracloruro de titanio (0.13 ml) . Después de unos 30 minutos adicionales a 0°C, se agregó una solución de BH3.Sme2 (2.0M en tetrahidrofurano, 0.5 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregó solución de hidróxido de sodio acuoso 2.0M, seguido por acetato de etilo. La mezcla se agitó por 1 hora y los sólidos insolubles se eliminaron por filtración a través de gel de Kiesselgur. La fase acuosa del filtrado se separó, se agregó acetato de etilo, se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron y el solvente se eliminó para dar una goma. La purificación por cromatografía (diclorometano : metanol, 10:1) dio un aceite. El tratamiento con solución de cloruro de hidrógeno etéreo 1.0M dio el producto como un sólido (0.20 g) , p.f. 236-237°C. EM: APCl (+ve) 476/78 (M+H); RMN XH d (d6-DMSO) 10.6 (s amplio, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 7.5-7.0 (m, 13H), 6.5 (d, 1H) , 5.3 (s, 2H) , 4.2 (d, 2H) , 3.5-2.3 (m, 8H) .
Ejemplo 9 Diclorhidrato de l-{ [1- (4-clorobencil) -lH-pirazol-3-il] metil } -4 , 4-difenilpiperidina Se preparó por el método del Ejemplo 8 utilizando cloruro de 4-clorobencilo en la etapa (a) para dar el producto como un aceite. El tratamiento con solución de cloruro de hidrógeno etéreo 1. OM dio el producto como un sólido (0.09 g), p.f. 137-138°C. EM: APCl (+ve) 442/44 (M+H); RMN XH d (d6-DMSO) 7.88 (d, 1H) , 7.5-7.1 (m, 14H) , 6.5 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.2 (d, 2H) , 3.5-2.5 (m, 8H) .
Ejemplo 10 Clorhidrato de l-{ [1- (4-fluorobencil) -lH-pirazol-3-il] metil } -4, -difenilpiperid na Se preparó por el método del Ejemplo 8 utilizando cloruro de 4-fluorobencilo en la etapa (a) para dar el producto como un aceite. El tratamiento con solución de cloruro de hidrógeno etéreo 1. OM dio el producto como un sólido (0.085 g), p.f. 192-193°C. EM: APCl (+ve) 426 (M+H); RMN XH d (d6-DMSO) 11.0 (s amplio, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 7.5-7.1 (m, 14H), 6.5 (d, 1H) , 5.3 (s, 2H) , 4.2 (d, 2H) , 3.5-2.4 (m, 8H) .
Ejemplo 11 Clorhidrato de l-{ [1- (4-cloro-2-metoxibencil) -lH-pirazol-3-il] metil } -4, 4-difenilpiperidina Se preparó por el método del Ejemplo 8 utilizando cloruro de 4-cloro-2-metoxibencilo en la etapa (a) para dar el producto como un aceite. El tratamiento con solución de cloruro de hidrógeno etéreo 1.0M dio el producto como un sólido (0.025 g), p.f. 73-74°C. f^ ^^ éÉ^É ^á^iiÉ^ ^^^^^^^^^ÍII^^ ^ EM: ESI (+ve) 472.21 (M+H); RMN XH d (d6-DMSO) 12.6 (s amplio, 1H) , 7.4-6.8 (m, 15H) , 5.2 (s, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.8 (s, 3H) , 3.6-2.4 (m, 8H) .
Ejemplo 12 D clorhidrato de 5-cloro-2- ( { 3- [ (4 , 4-difenil-1-piperidinil) -metil] -lH-pirazol-3-il }metil) fenol El producto del Ejemplo 11 (0.4 g) se disolvió en diclorometano (8.5 ml), se enfrió a 0°C y se agregó una solución de tribromuro de boro (1.0M en diclorometano, 8.5 ml) . Después de 24 horas el solvente se eliminó por evaporación para dejar un residuo el cual se disolvió en metanol, el solvente se eliminó y el residuo se disolvió en solución de cloruro de hidrógeno acuoso 2.0M. Después de 24 horas el producto se obtuvo como un sólido (0.39 g) , p.f. 260-261°C. EM: ESI (+ve) 458.19 (M+H); % %.^{<. tM l*s?x. ,.* !lí¡íí ¡-l..,¡.A¿*, j?Jm. .?aÜ- t.^, L^Umü??áktA - 42 RMN XH d (d6-DMSO) 10.4 (s amplio, 2H) , 7.8 (d, 1H) , 7.5-6.8 (m, 13H), 6.42 (d, 1H) , 5.2 (s, 2H) , 4.2 (d, 2H) , 3.5-2.2 (m, 8H) .
Ejemplo 13 Clorhidrato de 2- [5-cloro-2- ( {3- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil) -metil] -lH-pirazol-l-il}metil) fenoxi] -N, N-dimetilacetamida El producto del Ejemplo 12 (0.1 g) se disolvió en N, N-dimetilformamida (5 ml) en un frasco pequeño de Wheaton de 10 ml, se agregaron carbonato de cesio (0.2 g) y 2-cloro-N,N-d?metilacetamida (0.05 g) y la mezcla se calentó a 70°C por 2 horas. La mezcla se enfrió, se agregaron agua y acetato de etilo y la fase orgánica se separó, se secó y concentró a un residuo. La purificación por cromatografía (diclorometano : metanol : solución amoniacal 0.880, 90:10:1) dio una goma. El tratamiento con solución de cloruro de hidrógeno etéreo 1.0M dio el producto como un sólido (0.016 g) , p.f. 181-182°C. EM: ESI (+ve) 543.25 (M+H); RMN XH d (CDC13) 7.7-6.8 (m, 15H) , 5.26 (s, 2H) , 4.7 (s, 2H) , 4.0 (s, 2H), 3.6-2.4 (m, 14H) . -.. * *.*^&.<**¡A **.*******-*:-•& Sa- Ejemplo 14 Diclorhidrato de l-{ [1- (4-clorobencil) -lH-imidazol-4-il] metil } -4 , 4-difenilpiperidina (a) [1- (4-Clorobencil) -lH-imidazol-4-il]metanol Se disolvió cloruro de 4-bencilo (1.2 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml) , se agregaron clorhidrato de 4(5)-hidroximetilimidazol (1.0 g) y carbonato de potasio (4 g) y la mezcla se calentó a 90°C por 20 horas. Se agregaron agua y acetato de etilo, la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y el solvente se eliminó por evaporación. El residuo se purificó por cromatografía (diclorometano : metanol, 9:1) para dar el producto como una mezcla de regioisómeros (0.5 g) . Este material se utiliza en la siguiente etapa sin otra purificación. (b) l-{ [l-(4-Clorobencil)-lH-imidazol-4-il]metil}-4,4-difenilpiperidina Se disolvió el producto de la etapa (a) (0.39 g) en tolueno (10 ml) , se agregaron trietilamina (0.26 ml) y cloruro de tionilo (0.13 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. El solvente se eliminó por evaporación, se agregó una solución de clorhidrato de 4,4-difenilpiperidina (0.478 g) en sulfóxido de dimetilo (10 ml) y trietilamina (0.65 ml). Después de 2 horas se agregaron agua y acetato de etilo, la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y el solvente se eliminó para dejar una goma. La purificación por cromatografía de fluido supercritico dio un sólido el cual se trató con solución de cloruro de hidrógeno etéreo 1.0M para dar el producto como un sólido (0.02 g) , p.f. 254-255°C. EM: APCl (+ve) 442/44 (M+H); RMN 1H d (d6-DMSO) 9.2 (s amplio, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.7-7.0 ( , 15H) , 5.4 (s, 2H) , 4.4 (s, 2H) , 3.6-2.6 (m, 8H) .
Ejemplo 15 1- (4-Clorobencil) -3- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -1H-pirazol-4-carbaldehido El producto del Ejemplo 9 (0.11 g) se disolvió en N, N-dimetilformamida (1 ml) , se agregó oxicloruro de fósforo •?¡?-i tfi -f'rfi?ii?"*"a (0.023 ml), la solución se calentó a 70°C por 16 horas, luego a 100 °C por 20 horas. La solución se enfrió, se agregaron hielo, agua y acetato de etilo y la fase orgánica se separó y secó. El solvente se eliminó por evaporación para dar un residuo el cual se purificó por cromatografía (diclorometano : metanol, 8:2) para dar el producto como un sólido (0.03 g) , p.f. 133-134°C. EM: APCl (+ve) 470 (M+H); RMN 2H d (CDC13) 10.0 (s, 1H) , 7.8 (s, 1H) , 7.4-7.0 (m, 14H) , 5.2 (s, 2H), 3.7 (s, 2H) , 2.7-2.4 (m, 8H) .
Ejemplo 16 (1- (4-Clorobencil) -3-[ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -1H-pirazol-4-il }metanol El producto del Ejemplo 15 (0.05 g) se disolvió en diclorometano (5 ml) y se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.068 g) . Después de 20 horas a temperatura ambiente, se agregaron salmuera y diclorometano, la fase orgánica se separó, se secó y el solvente se eliminó por evaporación para dar un residuo. La trituración bajo éter dio el producto como un sólido (0.028 g) , p.f. 104-105°C. EM: ESI (+ve) 472.21 (M+H); RMN 2H d (CDC13) 7.5-7.0 (m, 15H) , 5.34 (s amplio, 1H) , 5.18 (s, 2H) , 4.7 (s, 2H) , 4.1 (s, 2H) , 3.8-2.6 (m, 8H) .
Ejemplo 17 l-{ [l-(4-Clorobencil)-lH-l,2,3-triazol-5-il]metil}-4,4-difenilpiperidina (a) [1- (4-Clorobencil) -lH-1,2, 3-triazol-5-il]metanol y [1- (4-clorobencil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il]metanol Se disolvió l-azidometil-4-clorobenceno (5.6 g) en dioxano (100 ml), se agregó alcohol propargilico (1.67 g) se agregó y la solución se calentó bajo reflujo por 72 horas. La solución se enfrió, se agregaron agua y acetato de etilo, la fase orgánica se separó, y se concentró hasta un aceite. La purificación por cromatografía (diclorometano : acetato de etilo, 1:1 a 0:1) dio el producto como aceites: ?*»takkm?^^^ éí^i?i^.^^f ^*i Primer isómero eluido: [1- (4-clorobencil) -1H-1, 2, 3-triazol-5- il] metanol (1.66 g) ; RMN 2H d (de-DMSO) 7.68 (s, 1H) , 7.4-7.2 (dd, 4H) , 5.59 (s, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.53 (d, 2H) . Segundo isómero eluido: [1- (4-clorobencil) -1H-1, 2, 3-triazol- 4-il]metanol (1.76 g) ; RMN XH d (de-DMSO) 8.0 (s, 1H) , 7.46-7.34 (dd, 4H) , 5.57 (s, 2H) , 5.15 (t, 1H) , 4.51 (d, 2H) . (b) l-{ [l-(4-Clorobencil)-lH-l,2,3-triazol-5-il]metil}-4,4-difenilpiperidina El primer isómero eluido de la etapa (a) (0.1 g) se disolvió en diclorometano (2 ml), se agregaron cloruro de metansulfonilo (0.035 ml) y trietilamina (0.062 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Se agregaron una solución de clorhidrato de 4, 4-difenilpiperidina (0.122 g) en N, N-dimetilformamida (1 ml) y trietilamina (0.062 ml) y la mezcla se agitó por 48 horas. Se agregaron acetato de etilo y salmuera, la fase orgánica se separó y concentró hasta una goma la cual se purificó por cromatografía (diclorometano : acetato de etilo, 4:1) para dar el producto un sólido el cual se recristalizó de acetonitrilo para dar el producto como un sólido (0.060 g) , p.f. 195°C EM : APCl ( +ve ) 443/ 5 (M+H ) ; * ¿*:-*.?w^.,:* *t.**- -..*-**** ^t»-*^,¿i*±J eJÍ** É M?feA. -¿waniAgi RMN XH d (CDC13) 7.6 (s, 1H) , 7.35-7.1 (m, 14H) , 5.65 (S, 2H), 3.2 (s, 2H) , 2.36 (s amplio, 8H) .
Ejemplo 18 l-{ [l-(4-Clorobencil)-lH-l,2,3-triazol-4-il]metil}-4,4- difenilpiperidina Se preparó por el método del Ejemplo 17 (b) utilizando el producto del Ejemplo 17 etapa (a) segundo isómero eluido para dar un sólido. La purificación por CLAP dio el producto como un sólido (0.036 g) , p.f. 148°C. EM: ESI (+ve) 443.19 (M+H); RMN XH d (CDC13) 7.4-7.1 (m, 15H) , 5.46 (s, 2H) , 3.59 (s, 2H) , 2.6 (m, 4H) , 2.42 (m, 4H) .
Ejemplo 19 Ácido 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] 1H-imidazol-5-carboxilico (a) 1- (4-Clorobencil) -4- (hidroximetil) -lH-imidazol-5-carboxilato de metilo Se preparó por el método del Ejemplo 14 etapa (a) utilizando 4-hidroximetil-lH-imidazolcarboxilato de metilo (3.69 g) para dar el producto como una mezcla de regioisómeros (1.8 g) . La mezcla se utiliza directamente en la siguiente etapa sin otra purificación. (b) 1- (4-Clorobencil) -4-{ [4, 4-difenil-l-piperid?nil) metil] -lH-?midazol-5-carboxilato de metilo Se preparó por el método del Ejemplo 14 etapa (b) para dar un aceite el cual se purificó por cromatografía (acetato de etilo : trietilamina, 95:5) para dar el producto como un sólido (0.9 g) . RMN ?H d (CDC1 ) 7.6 (s, 1H) , 7.35-7.0 (m, 14H) , 5.4 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H), 3.7 (s, 2H) , 2.62 (m amplio, 4H) , 2.45 (m, 4H) . (c) Ácido 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) -metil] -1H-imidazol-5-carboxilico Se disolvió el producto de la etapa (b) (0.5 g) en metanol (20 ml) y se agregó solución de hidróxido de sodio acuoso 2N (10 ml). Después de 16 horas, se agregó ácido clorhídrico acuoso 2M y el pH se ajustó a pH 6 por la adición de solución de bicarbonato de sodio acuoso. Se agregó acetato de etilo, la fase orgánica se separó, se secó y el solvente ^- 1 *-' a¿»«ah-t¡.til se eliminó por evaporación para dar el producto como un sólido (0.35 g) , p.f. 135-136°C. EM: APCl (+ve) 486/88 (M+H); RMN XH d (CDC13) 7.5-7.0 (m, 15H) , 5.65 (s, 2H) , 3.9 (s, 2H) , 3.3 (d, 2H) , 2.8 (m, 4H) , 2.5 (m, 2H) .
Ejemplo 20 1- (4-Clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -1H-ímidazol-5-carboxamida El producto del Ejemplo 19 (0.03 g) se disolvió en N,N-d?metilformamida (2 ml), se agregó N,N-carbonildiimidazol (0.020 g) y la solución se calentó a 60°C por 2 horas y se enfrió. Se agregó solución amoniacal acuosa (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Se agregaron salmuera y acetato de etilo, la fase orgánica se separó, se secó y el solvente se eliminó por evaporación para dar un sólido. La trituración bajo éter dio el producto como un sólido (0.014 g) , p.f. 227-228°C. EM: APCl (+ve) 485/87 (M+H); RMN XH d (de-DMSO) 10.4 (s amplio, 1H) , 7.4 (s, 1H) , 7.39-7.1 (m, 14H) , 5.5 (s, 2H) , 5.4 (s amplio, 2H) , 3.6 (s, 2H) , 2.7- 2.2 (m amplio, 8H) .
Ejemplo 21 Diclorhidrato de l-{ [2- (4-clorobencil) -lH-imidazol-5-il] metil} -4, 4-difenilpiperidina Se preparó por el método del Ejemplo 14 utilizando 2- (4-clorobencil) -4- (hidroximetil) imidazol (1.0 g) , y 4,4-difenilpiperidina (1.23 g) para dar un residuo el cual se purificó por cromatografía (acetato de etilo : metanol, 95:5) para dar un sólido. Este material se purificó además por cromatografía (diclorometano : metanol : solución amoniacal acuosa, 97:3:0.1) para dar un sólido, el cual en tratamiento con solución de cloruro de hidrógeno etéreo 1.0M dio el producto como un sólido (0.07 g) , p.f. 186-187°C. EM: ESI (+ve) 442.2 (M+H); RMN XH d (CDC13) 7.6-7.0 (m, 15H) , 4.4 (s amplio, 2H) , 3.6-1.6 (m amplio, 10H) . &m**?jajt"***" *~ - ****.* Jfa3_.^j.
Ejemplo 22 Diclorhidrato de l-{ [2- (4-clorobencil) -l-metil-lH-imidazol-5- il]metil }-4, 4-difenilpiperidina y diclorhidrato de l-{[2-(4- clorobencil) -3-metil-3H-imidazol-5-il] metil } -4 , 4-difeni1- piperidina (a) [2- (4-Clorobencil) -l-metil-lH-imidazol-5-il]metanol y_ [2- (4-clorobencil) -l-metil-lH-imidazol-4-il]metanol Se disolvió 2- (4-clorobencil) -4- (hidroximetil) - imidazol (1.0 g) en N, N-dimetilformamida (20 ml) , y se agregó hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite, 0.18 g) . Después de 1 hora a temperatura ambiente, se agregó yoduro de metilo (0.28 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Se agregaron agua y acetato de etilo, la fase orgánica se separó y el solvente se eliminó para dar una goma. La purificación por cromatografía (diclorometano : metanol, 97:3) dio el producto como una mezcla de regioisómeros como un sólido (0.5 g) . Esta mezcla se utiliza directamente en la siguiente etapa sin otra purificación. (b) l-( [2- (4-Clorobencil)-l-metil-lH-imidazol-5-il]metil}-4, 4-difenilpiperidina y l-{ [2- (4-Clorobencil) -3-metil-3H-imidazol-5-il]metil }-4, 4-difenilpiperidina Se preparó por el método del Ejemplo 14 etapa (b) para dar el producto como una mezcla de regioisómeros. La purificación por cromatografía de fluido supercritico dio los productos separados como aceites. El tratamiento del primer aceite eluido con solución de cloruro de hidrógeno etéreo 1. OM dio el producto como un sólido (0.01 g) , p.f. 252-253°C. EM: APCl (+ve) 456 (M+H); RMN XH d (CDC13) 7.3-7.0 (m, 14H) , 6.75 (s, 1H) , 4.0 (s, 2H) , 3.4 (s, 3H) , 3.3 (s, 2H) , 2.4 (m, 8H) . El tratamiento del segundo aceite eluido con solución de cloruro de hidrógeno etéreo 1.0M dio el producto como un sólido (0.01 g) , p.f. 248-249°C. EM: APCl (+ve) 456 (M+H); RMN ?H d (CDCI3) 7.3-7.0 (m, 14H) , 6.70 (s, 1H) , 4.05 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.35 (s, 3H) , 2.7-2.4 (m, 8H) . prrfiá ?^-s &áfrá** Ejemplo 23 [2- (4-Clorobencil) -lH-imidazol-5-il] (4, 4-difenil-l-piperidinil) metanona (a) 2- (4-Clorobencil) -lH-imidazol-5-carboxilato de etilo El 4-cloro-N-hidroxi-bencenetanimidamida (1.0 g) y propiolato de etilo (0.53 g) se disolvieron en metanol (20 ml), se calentó bajo reflujo por 20 horas y se enfrió a temperatura ambiente. El residuo se disolvió en difeniléter, se calentó bajo reflujo por 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y se agregó isohexano (300 ml) . Se produjo un sólido el cual se recolectó por filtración, se trituró bajo éter y se secó para dar el producto como un sólido (0.1 g) . RMN XH d (CDC13) 7.6 (s, 1H) , 7.3 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 4.3 (q, 2H) , 4.05 (s, 2H) , 1.4 (t, 3H) . (b) [2-(4-Clorobencil)-lH-imidazol-5-il] (4, 4-difenil-l-piperidinil) metanona Se disolvió el producto de la etapa (a) (0.07 g) en metanol (5 ml), se agregó solución de hidróxido de sodio -^...«j^?-.«*.---,..^«-a»M.Jjr*rfr? -ñu, ¡ J~-*-~»*~ .* M,*Í , l acuoso 2N y la solución se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. El solvente se eliminó por evaporación, se agregó ácido clorhídrico acuoso 2N y el solvente se eliminó. El residuo se disolvió en cloruro de tionilo (10 ml), la solución se calentó bajo reflujo por 2 horas, se enfrió y evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano (5 ml) , se agregó 4, 4-difenilpiperidina (0.073 g) y trietilamina (1 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Se agregó salmuera, la fase orgánica se separó y el solvente se eliminó para dar un residuo el cual se purificó por cromatografía de fluido supercritico para dar el producto como un sólido (0.03 g) , p.f. 105-106°C. EM: ESI 456.18 (M+H) ; RMN H d (CDC13) 7.4-7.0 (m, 15H) , 4.05 (s, 2H) , 3.9 (m amplio, 3H) , 2.95 (t amplio, 1H) , 2.45 (m, 4H) , 1.6 (m, 4H) .
Ejemplo 24 2- [4- ( { 1- (4-Clorobencil) -3- [ (4, 4-difenil-l-piperidinii: metil] -lH-pirazol-4-il }metil) -1-piperazinil] -1-etanol Se disolvió el producto del Ejemplo 15 (0.001 g) en N, N-dimetilformamida (0.2 ml) , se agregaron N- (2-hidroxi- etil) piperazina (0.0008 g) y 1 gota de ácido acético. Después de 1 hora, se agregó una solución de triacetoxiborohidruro de sodio (0.0013 g) en N, N-dimetilformamida (0.1 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. El solvente se eliminó para dar el producto como un aceite. EM: APCl (+ve) pico base 583. Siguiendo el método general del Ejemplo 24 y utilizando la amina apropiada, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 25' a 36.
Ejemplo 25 4- ( { 1- (4-Clorobencil) -3- [ (4, -difenil-l-piperidinil)metil J lH-pirazol-4-il }metil) -1-piperazincarbaldehído EM: APCl (+ve) pico base 568 Ejemplo 26 1- [4- ( (1- (4-Clorobencil) -3- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil) metil] -lH-pirazol-4-il}metil) -1-piperazinil] -1-etanona EM: APCl (+ve) pico base 582.
Ejemplo 27 N1-({1- (4-Clorobencil)-3-[ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] lH-pirazol-4-il}metil) -N1, N2, N2-trimetil-l, 2-etandiamina EM: APCl (+ve) pico base 556. . ,.t&-LAd4f?t¿ *t'-* *- •-'- ,* **** *¿- ^-^ *J^a**&*ti ^ .-?^.a i Ejemplo 28 N- ( { 1- (4-Clorobencil) -3- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil] lH-pirazol-4-il}metil) -2- (4-morfolinil) -1-etanamina EM: APCl (+ve) pico base 584.
Ejemplo 29 l-{ [4- (1-Azetidinilmetil) -1- (4-clorobencil) -lH-pirazol-3-il] metil} -4, 4-difenilpiperidina EM: APCl (+ve) pico base 511 JnfaártuÜ-*-'•at*A -'•"—^fc»«- . >¿.ít*a t.A..?....- **. *stj.íl ?ßék,*áu l¡tf¡m&?* t* kinm&ák *tu?ii* Ejemplo 30 N- ( { 1- (4-Clorobencil) -3- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil] lH-pirazol-4-il}metil) -2- (1-pirrolidinil) -1-etanamina EM: APCl (+ve) pico base 568.
Ejemplo 31 N- ( { 1- (4-Clorobencil) -3- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] lH-pirazol-4-il}metil) -beta-alanina EM: APCl (+ve) pico base 543.
Ejemplo 32 Ácido 2- [ ( { 1- (4-clorobencil) -3- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil) metil] -lH-pirazol-4-il}metil) amino] acético EM: APCl (+ve) pico base 529.
Ejemplo 33 N- ({l-(4-Clorobencil)-3-[ (4, 4-difenil-l-pi?eridinil)metil] lH-pirazol-4-il}metil) -2- (2-piridinil) -1-etanamina EM: APCl (+ve) pico base 576. l???.AMl*.ii??á M. u^~ Ejemplo 34 {1- (4-Clorobencil) -3-[ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil] -1H- pirazol-4-il}-N- (4-piridinilmetil) metanamina EM: APCl (+ve) pico base 562.
Ejemplo 35 2- [1- ( { 1- (4-Clorobencil) -3- [ (4 , 4-difenil-1-piperidin?l) metil] -lH-pirazol-4-il}met?l) -4-piperidinil] -1-etanol EM: APCl (+ve) pico base 583.
Ejemplo 36 !-({!- (4-Clorobencil) -3- [ (4 , 4-difenil-l-piperidinil)metil] lH-pirazol-4-il}metil) -4-metil-l, 4-diazepan EM: APCl (+ve) pico base 568. Siguiendo el método general del Ejemplo 13, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 37 a 47.
Ejemplo 37 3- [5-Cloro-2- ( {3- [ (4 , -difenil-1-piperidinil) metil] -1H- pirazol-1-il }metil) fenoxi] -Nr N-dimetil-1-propanamina EM: APCl (+ve) pico base 543, Ejemplo 38 Ácido 2- [5-cloro-2- ( {3- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metilj -1H- pirazol-1-i1}metil) fenoxi] acético EM: APCl (+ve) pico base 516.
Ejemplo 39 2- [5-Cloro-2- ( {3- [ (4 , 4-dif enil-1-p?peridmil) metil] -1H- pira zol- 1-il} metil) fenoxi] acetamida EM: APCl (+ve) pico base 515.
Ejemplo 40 2- [5-Cloro-2- ( {3- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil)metil] -1H- pirazol-l-il}metil) fenoxi] -N,N-dimetilacetamida EM: APCl (+ve) pico base 543.
Ejemplo 41 2-[5-Cloro-2-({3-[ (4 , 4-difenil-1-piperidinil) metil] -1H- pirazol-1-il}metil) fenoxi] -N, N-dietilacetamida EM: APCl (+ve) pico base 571 Ejemplo 42 2- [5-Cloro-2- ( {3- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil] -1H-pirazol-1-il }metil) fenoxi] propanamida EM: APCl (+ve) pico base 529.
Ejemplo 43 2- [5-Cloro-2- ( {3- [ ( , -difenil-1-piperidinil) metil] -1H-pirazol-1-il }metil) fenoxi] -N-metilacetamida EM: APCl (+ve) pico base 529. ¿*itA~±**... ié&*A Ejemplo 44 l-{2-[5-Cloro-2-({3-[ (4, 4-difenil-1-piperidinil)metil] -1H-pirazol-l-il}metil) fenoxi] acetil }-3-pirazolidinona EM: APCl (+ve) pico base 584.
Ejemplo 45 1- [ (l-{4-Cloro-2- [ (3, 5-dimetil-4-isoxazolil) metoxi] bencil } lH-pirazol-3-il) metil] -4 , 4-difenilpiperidina EM: APCl (+ve) pico base 567 í sájL?,Á*J 3& ?A A tu)*-.*-***. *S*=tii^ Ejemplo 46 (l-Metil-lH-imidazol-2-il)metiléter de 5-cloro-2- ( { 3- [ (4, - difenil-1-piperidinil) metil] -lH-pirazol-1-il }met?l) fenilo EM: APCl (+ve) pico base 552.
Ejemplo 47 (2-Metil-l, 3-t?azol-4-il)met?léter de 5-cloro-2- ( { 3- [ (4, - difenil-1-piperidinil) metil] -lH-pirazol-1-il }metil) fenilo EM: APCl (+ve) pico base 569. Siguiendo el método general del Ejemplo 20 y utilizando la amina apropiada, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 48 a 94.
Ejemplo 48 {1- (4-Clorobencil) -4-[ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil] -1H-imidazol-5-il} (4-morfolinil) metanona EM: APCl (+ve) pico base 555.
Ejemplo 49 l-(4-Clorobencil)-4-[ (4 , 4-difenil-l-piperidinil) metil] -N, N-dimetil-lH-imidazol-5-carboxamida EM: APCl (+ve) pico base 513. , **. * Í*?t** ? ~Z -i*™* **** *?, ¡«•¿fifi ?iimfrA??maa»jM*i- ?t.tf* itinirl \tA^ Ejemplo 50 1- (4-Clorobencil) -4- [ (4, -difenil-l-piperidinil)metil] -N- (2-metoxietil) -lH-imidazol-5-carboxamida EM: APCl (+ve) pico base 552.
Ejemplo 51 1- (4-Clorobenc?l) -4- [ (4 , 4-difenil-l-piperidmil) metil] -N- (4-hidroxiciclohexil) -lH-imidazol-5-carboxamida EM: APCl (+ve) pico base 543 lA ±A ±*. rfAiá*t* ....J>J»A.....J.1. .. - *.**..*i*A»*t*.*?*it?Ai**?¿ Ejemplo 52 1- (4-Clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil) metil] -N- [1- (hidroximetil) propil] -lH-imidazol-5-carboxamida EM: APCl (+ve) pico base 557.
Ejemplo 53 1- (4-Clorobencil) -4- [ (4, -difenil-1-piperidinil) metil] -N- (tetrahidro-2-furanilmetil) -lH-imidazol-5-carboxamida EM: APCl (+ve) pico base 569 t.l. .A*t >A-«fjfaa -i-A*«»*., , a^?ttrít-tt?flíi-Bf?'&Éffti'[-pr"-í' Ejemplo 54 {1- (4-Clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil] -1H- imidazol-5-il } [2- (hidroximetil) -1-piperidiniljmetanona EM: APCl (+ve) pico base 583.
Ejemplo 55 1- (4-Clorobencil) -N- [3- (dietilamino) propil] -4- [ (4, 4-difenil- 1-piperidinil) metil] -1H-imidazol-5-carboxamida EM: APCl (+ve) pico base 59É íá? áJ Ejemplo 56 { 1- (4-Clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil) metil] -1H- imidazol-5-il{ [3- (hidroximetil) -l-piperidinil]metanona EM: APCl (+ve) pico base 583.
Ejemplo 57 1- (4-Clorobencil)-4-[ (4 , 4-difenil-l-piperidinil) metil] -N- (2- hidroxietil) -lH-imidazol-5-carboxamida EM: APCl (+ve) pico base 529 Ejemplo 58 1- (4-Clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil] -N- (2- hidroxietil) -N-metil-lH-imidazol-5-carboxamida EM: APCl (+ve) pico base 543.
Ejemplo 59 1- (4-Clorobencil) -4-[ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -N- [3- (lH-imidazol-1-il) propil] -1H-imidazol-5-carboxamida EM: APCl (+ve) pico base 593 Ejemplo 60 {1- (4-Clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil] -1H-imidazol-5-il } (l-pirrolidinil)metanona EM: APCl (+ve) pico base 539.
Ejemplo 61 {1- (4-Clorobencil)-4-[ (4 , 4-difenil-1-piperidinil) metil] -1H-imidazol-5-il } ( 3-hidroxi-1-pirrolidinil) metanona EM: APCl (+ve) pico base 555. * ^ ? r-$ Ejemplo 62 1- [4- ( { 1- (4-Clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-?iperidinil) - metil] -lH-imidazol-5-il }carbonil) -1-piperazinil] -1-etanona EM: APCl (+ve) pico base 596.
Ejemplo 63 {1- (4-Clorobencil)-4-[ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -1H- imidazol-5-il } ( 1-piperidinil) metanona EM: APCl (+ve) pico base 553.
Ejemplo 64 1- (4-Clorobencil) -N- [2- (dietilamino) etil] -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil] -N- (2-hidroxietil) -lH-imidazol-5- carboxamida EM: APCl (+ve) pico base 628.
Ejemplo 65 1- (4-Clorobencil) -4- [ (4 , 4-difenil-l-piperidinil)metil] -N- [2- ( -morfolinil) etil] -1H-imidazol-5-carboxamida EM: APCl (+ve) pico base 59? ** &** **&**» *^?t* **, téAAut*?*i isi* ? ÍM .
Ejemplo 66 1- (4-Clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -N-etil-N- (2-hidroxietil) -lH-imidazol-5-carboxamida EM: APCl (+ve) pico base 587.
Ejemplo 67 (1- (4-Clorobencil)-4-[ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -1H-imidazol-5-il} (4-etil-1-piperazinil) metanona EM: APCl (+ve) pico base 582 ?ii?iA^Aí .
Ejemplo 68 N- (2-Amino-2-oxoetil) -1- (4-clorobencil) -4-[ (4, 4-difenil-l- piperidinil) metil] -lH-imidazol-5-carboxamida EM: APCl (+ve) pico base 542.
Ejemplo 69 1- (4-Clorobencil) -4-[ (4, -difenil-l-piperid?nil ) metil] -N-[2- (1-pirrolidinil) etil] -1H-imidazol-5-carboxamida EM: APCl (+ve) pico base 582.
Ejemplo 70 1- (4-Clorobencil)-4-[ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil] -N- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -lH-imidazol-5-carboxamida EM: APCl (tve) pico base 579.
Ejemplo 71 1- (4-Clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil] -N- metil-lH-imidazol-5-carboxamida EM: APCl (tve) pico base 499 ¿tl^iiAiÉ^Jj^iiit- ^-.--^^^^ ,.j^.W¿to*^».^itAttJ^-AA»aaM»J.i^tfcn^ Ejemplo 72 1- (4-Clorobencil) -N- (2, 3-dihidroxipropil) -4- [ (4, 4-difenil-l- piperidinil) metil] -lH-imidazol-5-carboxamida EM: APCl (tve) pico base 559.
Ejemplo 73 1- (4-Clorobencil) -4-[ (4, 4-difenil-l-piperidinil) metil] -N-[ (1- eti1-2-pirrolidinil) metil] -1H-imidazol-5-carboxamida EM: APCl (tve) pico base 596.
Ejemplo 74 !-({!- (4-Clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil] -lH-imidazol-5-il}carbonil) -4-piperidincarboxilato de etilo EM: APCl (tve) pico base 625.
Ejemplo 75 !-({!- (4-Clorobencil) -4- [ (4, -difenil-1-piperidinil) metil] • lH-imidazol-5-il }carbonil) -3-piperidincarboxilato de etilo EM: APCl (tve) pico base 625.
Ejemplo 76 3- [ ( {1- (4-Clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil] lH-imidazol-5-il}carbonil) amino] propanoato de metilo EM: APCl (tve) pico base 571.
Ejemplo 77 2- [ ( { 1- (4-Clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil) metil] 1H-imidazol-5-i1 }carbonil) amino] acetato de metilo EM: APCl (tve) pico base 557 Ejemplo 78 1- (4-Clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil3 -N- (2-piridinilmetil) -lH-imidazol-5-carboxamida EM: APCl (tve) pico base 576.
Ejemplo 79 1- (4-Clorobencil) -4- [ (4 , 4-dif enil-1-piperidmil) metil] -N- [2- (2-pipd?nil) etil] -lH-imidazol-5-carboxam?da EM: APCl (tve) pico base 590 i**¡?ááá ,*.~ ....-., na*** *.*%& 'n'i'-'ÜTlf itfi?fc ^-JftMitJt I j Mii Ejemplo 80 1- (4-Clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metiI] -N- (3-piridinilmetil) -lH-imidazol-5-carboxamida EM: APCl (tve) pico base 576.
Ejemplo 81 1- (4-Clorobencil) -4- [ (4 , 4-difenil-1-piperidinil) metil] -N- (2-h?drox?-1, 1-d?metilet?l) -1H-imidazol-5-carboxam?da EM: APCl (tve) pico base 557 Íni? ?rt--¿a?-Í-- at'a*^M*^* Ejemplo 82 1- (4-Clorobencil) -4- [ (4, ~difenil-l-piperidinil)metil j -N- (2-hidroxi-1-metiletil) -lH-imidazol-5-carboxamida EM: APCl (tve) pico base 543.
Ejemplo 83 1- (4-Clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil) metil] -N- [3- (2-oxo-l-pirrolidinil) propil] -lH-imidazol-5-carboxamida EM: APCl (tve) pico base 610, iááá.
Ejemplo 84 N- [2- (Acetilamino) etil] -1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l- piperidinil) metil] -lH-imidazol-5-carboxamida EM: APCl (tve) pico base 570.
Ejemplo 85 1- (4-Clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-?iper?dinil)metil] -N- [2- (2-hidroxietoxi) etil] -lH-imidazol-5-carboxamida EM: APCl (tve) pico base 573, Ejemplo 86 1- (4-Clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -N- [1- (hidroximetil) ciclopentil] -lH-imidazol-5-carboxamida EM: APCl (tve) pico base 583.
Ejemplo 87 1- (4-Clorobencil) -4- [ (4 , 4-difenil-1-piperidinil) metil] -N- [2-hidroxi-1- (hidroximetil) etil] -lH-imidazol-5-carboxamida EM: APCl (tve) pico base 559.
Itra-tí -4-tft ái-ij-ffa ai.iii i ti ttl**J,d**¿*?-&«Ma »!*fa . á^as .jfc tJAli.
Ejemplo 88 1- (4-Clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil) metil] -N- (3-metoxipropil ) -lH-imidazol-5-carboxamida EM: APCl (tve) pico base 557.
Ejemplo 89 !-({!- (4-Clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil) metil] lH-imidazol-5-il}carbonil) -2-pirrolidincarboxamida EM: APCl (tve) pico base 582 i- .-ád &i*.* - éL******* .
Ejemplo 90 !-({!- (4-Clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil] lH-imidazol-5-il}carbonil) -2-pirrolidincarboxamida EM: APCl (tve) pico base 582.
Ejemplo 91 {1- (4-Clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -1H- ?m?dazol-5-il} [4- (2-hidroxietil) -1-p?peridinil] metanona EM : APCl ( tve ) pico base 597 Ejemplo 92 1- (4-Clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil] -N- (2- propinil) -lH-imidazol-5-carboxamida EM: APCl (tve) pico base 523.
Ejemplo 93 4- ( {1- (4-ClorobenciI) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil) etil] lH-imidazol-5-il } carbonil) -2-pipera inona EM: APCl (tve) pico base 513, Ejemplo 94 1- (4-Clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -N- [1- (hidroximetil) propil] -lH-imidazol-5-carboxamida EM: APCl (tve) pico base 557.
Ejemplo 95 Clorhidrato de l-{3- (4-clorobencil) -[1,2,4] oxadiazol-5-ilmetil }-4, 4-difenilpiperidina (a) 3- (4-Clorobencil) -[1,2,4] oxadiazol-5-metanol A una suspensión agitada de 4-cloro-N-hidroxi-bencenetanimidamida (3.0 g) y carbonato de potasio (2.46 g) en acetona (60 ml) a 0°C se agregó una solución de cloruro de •iir-tiJi-Mfr-rt- A *l*M** ^-*«"UAj acetoxiacetilo (1.75 ml) . Después de 2 horas, la solución se dejó calentar a temperatura ambiente, se agregaron agua y diclorometano, la fase orgánica se separó y se concentró. El residuo se disolvió en tolueno (100 ml) y la solución se calentó bajo reflujo por 20 horas, se enfrió y concentró hasta un aceite. La purificación por cromatografía (isohexano : acetato de etilo, 6:1) dio un aceite (2.2 g) el cual se disolvió en metanol (20 ml) y se agregó carbonato de potasio (1.15 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas, se agregaron agua y acetato de etilo, la fase orgánica se separó y el solvente se eliminó para dar un aceite (1.6 g) . EM: APCl (tve) 225/227 (M+H); RMN XH d (CDC13) 7.3-7.2 (m, 4H) , 4.8 (s, 2H) , 4.04 (s, 2H) , 2.9 (s, 1H) . (b) Clorhidrato de l-{ 3- (4-clorobencil) - [1, 2, 4 ] oxadiazol-5- ilmetil }-4, -difenil-piperidina Utilizando el método del Ejemplo 17 (b) , el producto del Ejemplo 95 (a) (0.5 g) dio el producto crudo como un aceite. La purificación por cromatografía (isohexano : acetato de etilo, 3:1) dio una espuma la cual con tratamiento con solución de cloruro de hidrógeno etéreo 1.0M dio el producto del título como un sólido (0.15 g) , p.f. 161- 162°C.
EM: ESI (+ve) 448.18 (M+H); RMN 1H d (d6-DMSO) 7.6-7.2 (m, 15H) , 4.76 (s, 2H) , 4.13 (s, 2H), 3.05 (s amplio, 4H) , 2.5 (s amplio, 4H) .
Análisis Farmacológico Ensayo f ndente de calcio [Ca+] x a) Eosinófilos humanos Se aislaron eosinófilos humanos de EDTA de sangre periférica anticoagulada como se describió previamente (Hansel et al., J. Immunol, Methods, 1991, 145, 105-110). Las células se volvieron a suspender (5 x 106 ml"1) y se cargaron con FLUO-3 5 µM/AM + 2.2 µl/ml de Pluronic F127 (Sondas Moleculares) en solución de potasio bajo (LKS; NaCl 118 mM, MgS04 0.8 mM, glucosa 5.5 mM, Na2C03 8.5 mM, KCl 5 mM, HEPES 20 mM, CaCl2 1.8 mM, BSA al 0.1%, pH de 7.4) por una hora a temperatura ambiente. Después de cargar, las células se centrifugaron en 200 g por 5 minutos y se volvieron a suspender en LKS a 2.5xl06 ml"1. Las células se transfirieron luego a placas FLIPr de 96 pozos (placas de Poly-D-Lisina de Becton Dickinson pre-incubadas con fibronectina de 5 µM por dos horas) a 100 ml/pozo. La placa se centrifugó en 200 g por 5 minutos y las células se lavaron dos veces con LKS (200 µl; temperatura ambiente) .
Se pre-disolvió un compuesto de los Ejemplos en sulfóxido de dimetilo y se agregó a una concentración final de 0.1% (v/v) de sulfóxido de dimetilo. Los ensayos se iniciaron por la adición de una concentración de A50 de eotaxina y el incremento transitorio en fluorescencia de fluo-3 (IEx = 490 nm y 1^ = 520 nm) se monitoreó utilizando un FLIPR (Fluorometric Imaging Píate Reader (Lector de Placa de Imagen Fluorométrica) , Dispositivos Moleculares, Sunnyvale, U.S.A.). b) Monocitos humanos Se aislaron monocitos humanos de EDTA de sangre periférica anticoagulada como se describió previamente (Cunoosamy & Holbrook, J. Leukocyte Biology, 1998, S2, 13) . Se volvieron a suspender células (5xl06 ml"1) en LKS y se cargaron con FLUO-3 5 µm/AM + Pluronic F127 de 2.2 µl/ml (Sondas Moleculares) por una hora a temperatura ambiente. Después de cargar, las células se centrifugaron en 200 g por 5 minutos y se volvieron a suspender en LKS a 0.5xl06 ml"1. Las células se transfirieron luego a placas FLIPr de 96 pozos (Costar) . En cada pozo se agregaron 100 µl de células en una concentración de 0.5xl06 ml"1. Las placas se centrifugaron (200 g; 5 minutos; temperatura ambiente) para permitir a las células adherirse. Después de la centrifugación, las células se lavaron dos veces con LKS (200 µl; temperatura ambiente) . <***** *^*te Se pre-disolvió un compuesto de los Ejemplos en sulfóxido de dimetilo y se agregó a una concentración final de 0.1% (v/v) de sulfóxido de dimetilo. Los ensayos se iniciaron por la adición de una concentración A5o de MlP-la y el incremento transitorio en fluorescencia de fluo-3 (IEx - 490 nm y IEm = 520 nm) se monitoreó utilizando un FLIPR (Fluorometric Imaging Píate Reader (Lector de Placa de Imagen Fluorométrica) , Dispositivos Moleculares, Sunnyvale, U.S.A.). Los compuestos de los Ejemplos se encontraron que son antagonistas de la [Ca2+]! mediada por eotaxina en eosinófilos humanos y/o antagonistas de la [Ca2+]x mediada por MlP-la en monocitos humanos.
Quimiotaxis de eosinófilo humano Se aislaron eosinófilos humanos de EDTA de sangre periférica anticoagulada como se describió previamente (Hansel et al., J. Immunol . Methods, 1991, 145, 105-110). Las células se volvieron a suspender en lOxlO6 ml"1 en RPMl que contenia 200 IU/ml de penicilina, 200 µg/ml de sulfato de estreptomicina y se complementaron con HIFCS al 10%, a temperatura ambiente. Se pre-incubaron eosínófilos (700 µl) por 15 minutos a 37 °C con 7 µl de cualquier vehículo o compuesto (100 x concentración final requerida en 10% de sulfóxido de dimetilo) . La placa de quimiotaxis (ChemoTx, poro de 3 µm, L *&?aÉh.u*?..
Neurosonda) se cargó al agregar 28 µl de una concentración de eotaxina (0.1 a 100 nM) que contenía una concentración de un compuesto de acuerdo con los Ejemplos o solvente a las pozos inferiores de la placa de quimiotaxis. El filtro se colocó luego sobre los pozos y se agregaron 25 µl de suspensión de eosinófilo a la parte superior del filtro. La placa se incubó por 1 hora a 37 °C en un incubador humidificado con una atmósfera del 95% de aire/5% de C02 para permitir la quimiotaxis . El medio, que contenia células que no han migrado, se aspiró cuidadosamente de lo anterior del filtro y se descargó. El filtró se lavó una vez con solución salina amortiguada de fosfato (PBS) que contenía 5 mM de EDTA para eliminar cualesquiera células adherentes. Las células que han migrado a través del filtro se granularon por centrifugación (300 xg por 5 minutos a temperatura ambiente) y se eliminó el filtro y el sobrenadante se transfirió a cada pozo de una placa de 96 pozos (Costar) . Las células granuladas se Usaron por la adición de 28 µl de PBS que contenia 0.5% de Tritón xlOO seguido por dos ciclos de congelación/descongelación. El lisado celular se agregó luego al sobrenadante. El número de eosinófilos que migran fue cuantificada de acuerdo con el método de Strath et al., J. Immunol . Methods, 1985, 8_3, 209 midiendo la actividad de peroxidasa de eosinófilo en el sobrenadante.
Ciertos compuestos de los Ejemplos se encontraron que son antagonistas de la quimiotaxis de eosinófilo humano mediada por eotaxina. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula general (I) caracterizado porque: R1 y R2 representan independientemente fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi, metilendioxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R3 representa independientemente halógeno, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; siendo cada grupo alcoxi opcionalmente además sustituido por halógeno, NR5R6, C02R7, CONR8R9, pirazolidinona, o un anillo hetero- htoi^-g-f» »,irfiP-*J aromático de cinco miembros que incorpora uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, 0 y S; siendo el anillo heteroaromático opcionalmente además sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; n representa un número entero de 0 a 3; R4 representa hidrógeno, hidroxi o NR10RU; A representa -CO-, -CH2- o un enlace; Q representa alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; U, W y X representan independientemente carbono, opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o nitrógeno; V representa nitrógeno, opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, u oxigeno; Y representa alquileno de 1 a 4 átomos de carbono o -CO-; R5, R6, R7, R8, R9 representan independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R10 y R11 representan independientemente hidrógeno, alquilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; siendo cada grupo alquilo opcionalmente además sustituido por C02R12, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, CONH2, NR13R14, OCH2CH2OH, o un anillo heterociclico saturado o insaturado de cinco o seis miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S; comprendiendo opcionalmente el anillo un átomo de carbono en el anillo que forma un grupo carbonilo; y siendo el anillo opcionalmente además sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o el grupo NR10R1:L juntos representan un sistema de anillo azaciclico saturado de 4 a 8 miembros; comprendiendo opcionalmente el anillo un heteroátomo de anillo adicional seleccionado de N, 0 y S; comprendiendo opcionalmente el anillo un átomo de carbono en el anillo que forma un grupo carbonilo; y siendo el anillo opcionalmente además sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, C02R15, CONH2, CHO o COCH3; R12 y R15 representan independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R13 y R14 representan independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono; o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque V representa nitrógeno.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque R3 representa halógeno.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R3 representa cloro.
5. Un compuesto de la fórmula (I), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, de conformidad con la reivindicación 1 que se selecciona de: 1- [ (l-bencil-lH-pirazol-3-il)metil] -4, 4-difenilpiperidina; l-{ [ l-(3-clorobencil)-lH-pirazol-3-il]metil} -4,4- difenilpiperidina; l-{ [l-(3,4-dimetilbencil)-lH-pirazol-3-il]metil}-4,4- difenilpiperidina; l-{ [1- (4-metilbencil) -lH-pirazol-3-il]metil}-4, 4- difenilpiperidina; 4, 4-difeni1-1- ({l-[4- (trifluorometil) bencil] -lH-pirazol-3- il }metil) piperidina; l-{ [1- (2, 4-diclorobencil) -lH-pirazol-3-il]metil}-4, 4- difenilpiperidina; l-{ [1- (3, 4-diclorobencil)-lH-pirazol-3-il]metil}-4,4- difenilpiperidina; l-{ [l-(3,4-difluorobencil)-lH-pirazol-3-il]metil}-4,4- difenilpiperidina; l-{ [1- (4-clorobencil) -lH-pirazol-3-il]metil }-4, 4- difenilpiperidina; l-{ [1- ( 4-fluorobencil)-lH-pirazol-3-il] metil} -4,4- difenilpiperidina; l-{ [1- (4-cloro-2-metoxibencil) -lH-pirazol-3-il]metil}-4, 4- difenilpiperidina; 5-cloro-2- ( { 3- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -lH-pirazol- 1-il }metil) fenol; 2-[5-cloro-2-({3-[ (4 , 4-difenil-l-piperidinil)metil] -1H- ?irazol-1-il}metil) fenoxi] -N, N-dimetilacetamida; l-{ [1- (4-clorobencil) -lH-imidazol-4-il]metil } -4 , 4- difenilpiperidina; 1- (4-clorobencil) -3- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil )metil] -1H- pirazol-4-carbaldehido; {1- (4-clorobencil) -3- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -1H- pirazol-4-il }metanol; l-{ [1- (4-clorobencil) -1H-1,2, 3-triazol-5-il]metil } -4 , 4- difenilpiperidina; l-{ [1- (4-clorobencil)-lH-l,2,3-triazol-4-il]metil}-4,4- difenilpiperidina; ácido 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, -difenil-l-piperidinil) metil] 1H-imidazol-5-carboxilico; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil) metil] -1H- imidazol-5-carboxamida; l-{ [2- (4-clorobencil) -lH-?midazol-5-il]metil}-4, 4- difenilpiperidina; l-{ [2- (4-clorobencil) -l-metil-lH-imidazol-5-il]metil } -4 , - difenilpiperidina; l-{ [2- (4-clorobencil) -3-metil-3H-imidazol-5-il]metil }-4, 4- difenilpiperidina; [2- (4-clorobencil) -lH-imidazol-5-il] (4, 4-difenil-l- piperidinil)metanona; 2- [4- ( { 1- (4-clorobencil) -3- [ (4, 4-difenil-l-piperidin?l) - metil] -lH-pirazol-4-il}metil) -1-piperazinil] -1-etanol; 4- ( { 1- (4-clorobencil) -3- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] - lH-pirazol-4-il }metil) -1-piperazincarbaldehido; 1- [4- ( { 1- (4-clorobencil) -3-[ (4, 4-difenil-1-piperidin?l) - metil] -lH-pirazol-4-il}metil) -1-piperazinil] -1-etanona; N1- ( { 1- (4-clorobencil) -3- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] - lH-pirazol-4-il}metil) -N1, N2, N2-trimetil-l, 2-etandiamina; N- ( { 1- (4-clorobencil) -3- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] - lH-pirazol-4-il}metil) -2- (4-morfolinil) -1-etanamma; l-{ [4- (1-azetidinilmetil) -1- (4-clorobencil) -lH-pirazol-3-il] - metil }-4, 4-difenilpiperidina; N- ( { 1- (4-clorobencil) -3- [ (4, 4-difenil-1-piperidmil) metil] - lH-pirazol-4-il}metil) -2- (1-pirrolidinil) -1-etanamina; N- ( { 1- (4-clorobencil) -3- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] - lH-pirazol-4-il}metil) -beta-alanina; ácido 2- [ ( {1- (4-clorobencil) -3- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) - metil] -lH-pirazol-4-il}metil) amino] acético; N- ({1- (4-clorobencil) -3- [ (4 , 4-difeni1-1-piperidinil ) metil] - lH-pirazol-4-il}metil) -2- (2-piridinil) -1-etanamina; -•¿ iski.** { 1- (4-clorobencil) -3- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil) metil] -1H- pirazol-4-il}-N- (4-piridinilmetil)metanamina; 2- [1- ( {1- (4-clorobencil) -3- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) - metil] -lH-pirazol-4-il}metil) -4-piperidinil] -1-etanol; 1- ( { 1- (4-clorobencil) -3- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] - lH-pirazol-4-il}metil) -4-metil-1, 4-diazepan; 3- [5-cloro-2- ( {3- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -1H- pirazol-l-il}metil) -fenoxi] -N, N-dimetil-1-propanamina; ácido 2- [5-cloro-2- ( {3- [ (4 , 4-difenil-l-piperidinil) metil] -1H- pirazol-l-il}metil) fenoxi] acético; 2- [5-cloro-2- ( {3- [ (4 , 4-difenil-1-piperidinil) metil] -1H- pirazol-l-il}metil) fenoxi] acetamida; 2- [5-cloro-2- ( {3- [ (4 , 4-difenil-1-piperidinil) metil] -1H- pirazol-l-il}metil) fenoxi] -N, N-dimetilacetamida; 2- [5-cloro-2- ( {3- [ (4 , 4-difenil-1-piperidinil) metil] -1H- pirazol-l-il}metil) fenoxi] -N, N-dietilacetamida; 2- [5-cloro-2- ( { 3- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -1H- pirazol-1-il}metil) fenoxi] propanamida; 2- [5-cloro-2- ( { 3- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil] -1H- pirazol-l-il}metil) fenoxi] -N-metilacetamida; l-{2-[5-cloro-2-({3-[ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -1H- pirazol-1-il}metil) fenoxi] acetil }-3-pirazolidinona; 1- [ (l-{4-cloro-2-[ (3, 5-dimetil-4-isoxazolil)metoxi] bencil } - lH-pirazol-3-il)metil] -4, 4-difenilpiperidina; f I 1 I • (l-metil-lH-imidazol-2-il)metiléter de 5-cloro-2- ( {3- [ (4, 4- difeni1-1-piperidinil) metil] -lH-pirazol-1-il }metil) - fenílico; (2-metil-l, 3-tiazol-4-il) metiléter de 5-cloro-2- ( { 3- [ (4 , 4- difenil-1-piperidinil) metil] -lH-pirazol-l-il}metil) - fenílico; {1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -1H- imidazol-5-il } (4-morfolinil)metanona; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil) metil] -N, N- dimetil-lH-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil] -N- (2- metoxietil) -lH-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -N- (4- hidroxiciclohexil) -1H-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil] -N- [1- (hidroximetil) propil] -lH-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -N- (tetrahidro-2-furanilmetil) -lH-imidazol-5-carboxamida; {1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -1H- imidazol-5-il} [2- (hidroximetil) -l-piperidinil]metanona; 1- (4-clorobencil) -N- [3- (dietilamino) propil] -4- [ (4, 4-difenil- 1-piperidinil) metil] -1H-imidazol-5-carboxamida; { 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil) metil] -1H- imidazol-5-il} [3- (hidroximetil) -1-piperidinil]metanona; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil] -N- (2- hidroxietil) -lH-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil] -N- (2- hidroxietil) -N-metil-lH-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil] -N- [3- ( 1H-imidazol-1-i1) propil] -lH-imidazol-5-carboxamida; { 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -1H- imidazol-5-il} (1-pirrolidinil) metanona; { 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -1H- imidazol-5-il } (3-hidroxi-l-pirrolidinil) metanona; 1- [4- ( { 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, -difenil-1-piperidinil) - metil] -lH-imidazol-5-il}carbonil) -1-piperazinil] -1- etanona; {1- (4-clorobencil) -4-[ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -1H- imidazol-5-il} (1-piperidinil) metanona; 1- (4-clorobencil) -N- [2- (dietilamino) etil] -4- [ (4, 4-difenil-l- piperidinil)metil] -N- (2-hidroxietil) -lH-imidazol-5- carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4 , 4-difenil-l-piperidinil) metil] -N- [2- (4-morfolinil) etil] -lH-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil] -N- etil-N- (2-hidroxietil) -lH-imidazol-5-carboxamida; {1- (4-clorobencil)-4-[ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -1H- imidazol-5-il} (4-etil-1-piperazinil) metanona; N- (2-amino-2-oxoetil) -1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l- piperidinil) metil] -lH-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil) metil] -N- [2- (1-pirrolidinil) etil] -lH-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil] -N- [2- (lH-imidazol-4-il) etil] -lH-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil] -N- metil-lH-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -N- (2, 3-dihidroxipropil) -4- [ (4, 4-difenil-l- piperidinil)metil] -lH-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil) metil] -N- [ (1- etil-2-pirrolidinil) metil] -1H-imidazol-5-carboxamida; 1- ( {1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil ) metil] - lH-imidazol-5-il}carbonil) -4-piperidincarboxilato de etilo; 1- ( { 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidiníl)metil] - lH-imidazol-5-il}carbonil) -3-piperidincarboxilato de etilo; -[ ((l-(4-clorobencil)-4-[ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] - lH-imidazol-5-il } carbonil) amino] propanoato de metilo; -[ ({1- (4-clorobencil)-4-[ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil] - lH-imidazol-5-il}carbonil) amino] acetato de metilo; - (4-clorobencil) -4- [ (4, -difenil-1-piperidinil) metil] -N- (2- piridinilmetil) -lH-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metil] -N- [2- (2-piridinil) etil] -lH-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -N- (3- piridinilmetil) -1H-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -N- (2- hidroxi-1, 1-dimetiletil) -lH-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil) metil] -N- (2- hidroxi-1-metiletil) -lH-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil) metil] -N- [3- (2-oxo-l-pirrolidinil) propil] -lH-imidazol-5-carboxamida; N- [2- (acetilamino) etil] -1- (4-clorobencil) -4- [ (4 , 4-difenil-1- piperidinil) metil] -1H-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -N- [2- (2-hidroxietoxi) etil] -lH-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-l-piperidinil) metil] -N- [1- (hidroximetil) ciclopentil] -lH-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difeni1-1-piperidinil) metil] -N- [2- hidroxi-1- (hidroximetil) etil] -lH-imidazol-5-carboxamida; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difeni1-1-piperidinil) metil] -N- (3- metoxipropil) -lH-imidazol-5-carboxamida; 1- ( {1- (4-clorobencil) -4- [ (4, -difenil-1-piperidinil) metil] - 1H-imidazol-5-il} carbonil) -2-pirrolidincarboxamida; 1- ( { 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] - lH-imidazol-5-il} carbonil) -2-pirrolidincarboxamida; {1- (4-clorobencil) -4-[ (4, 4-difenil-l-piperidinil)metíl] -1H- imidazol-5-il} [4- (2-hidroxietil) -l-piperidinil]metanona; 1- (4-clorobencil) -4-[ (4, -difenil-l-piperidinil)metil] -N- (2- propinil) -lH-imidazol-5-carboxamida; 4- ( {1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) etil] - lH-imidazol-5-il} carbonil) -2-piperazinona; 1- (4-clorobencil) -4- [ (4, 4-difenil-1-piperidinil) metil] -N- [1- (hidroximetil) propil] -lH-imidazol-5-carboxamida; l-{3- (4-clorobencil) - [1, 2, ]oxadiazol-5-ilmetil }-4, 4-difenil- piperidina.
6. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: (i) cuando Y representa CH2/ la aminación reductiva de un compuesto de la fórmula general (II), en donde R , R4, A, Q, U, V, W, X y n son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula (III) H rt á,é IÍAH* *1" - **"**- en donde R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1; o (ii) cuando Y representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (IV) en donde R3, R4, A, Q, U, V, W, X y n son como se definen en la reivindicación 1 y L1 es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula (III) ; o (iii) cuando Y represente CO, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (V) en donde R3, R4, A, Q, U, V, W, X y n son como se definen en la reivindicación 1 y L2 es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula (III); o (iv) cuando al menos un grupo R3 en la fórmula (I) representa alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) en donde R1, R2, R3, R4, A, Q, U, V, W, X, Y y n son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula (VII) R-LJ (VII) en donde R es de tal manera que el grupo OR resultante representa un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido como se define para R3 en la reivindicación 1, y L3 es un grupo saliente; (v) cuando A representa CO y R4 representa NR^R11, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII) en donde R1, R2, R3, Q, U, V, W, X, Y y n son como se definen en la reivindicación 1, y L4 es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula (IX) HNR10R1X (IX) en donde R10 y R11 son como se definen en la reivindicación 1; o (vi) cuando A representa CH2 y R4 representa NR10R1:L, la aminación reducida de un compuesto de la fórmula (X) en donde R1, R2, R3, Q, U, V, W, X, Y y n son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula (IX) HNR^R11 (IX) en donde R10 y R11 son como se definen en la reivindicación 1; o (vii) cuando Q es enlazado a V y V representa nitrógeno, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XI) R4 en donde R1, R2, R4, A, U, W, X y Y son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula (XII) en donde R3, Q y n son como se definen en la reivindicación 1 y L5 es un grupo saliente; y opcionalmente después (i), (ii), (iii), (iv), (v) , (vi) o (vii) convertir el compuesto de la fórmula (I) a un compuesto adicional de la fórmula (I) y/o formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) .
7. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
8. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque comprende mezclar un compuesto de la^ fórmula (I), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable .
9. Un compuesto de la fórmula (I), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en la terapia .
10. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la manufactura de un medicamento para uso en la terapia.
11. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o condiciones humanas en donde la modulación de la actividad del receptor de quimiocina es benéfica.
12. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la manufactura de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
13. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la manufactura de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de la artritis reumatoide.
14. Un método para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en una persona que sufre de, o en riesgo de, la enfermedad, caracterizado porque comprende administrar a la persona, una cantidad terapéuticamente efectiva, de un compuesto de la fórmula (I), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. ¿gto faftf^j.?A á At^LÍ?Á***-^— *~*¿~ *.».-.-'*- .-«Ai^-g-i " NOVEDOSO DERIVADO DE DIFENIL-PIPERIDINA RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención proporciona compuestos de la fórmula general (I) , 10 en donde R1, R2, R3, R4, A, Q, U, V, , X, Y y n son como se definen en la especificación, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en la terapia, especialmente para el tratamiento de enfermedades y condiciones relacionadas con el receptor de quimiocina. 15
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