JP2001514182A - 血管新生阻害剤としてのオキシインドリルキナゾリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式Ｉ［式中、環Ｚは例えば１又は２個の窒素原子を含有する６員芳香族複素環であり；Ｒ¹は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシメチル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）メチル又はＣ₁−Ｃ₄アルカノイルを表し；Ｒ²は例えばハロゲノ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₃アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₃アルキルアミノスルホニル又はＮ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）アミノスルホニルを表し；ｎは０〜３の整数であり、ｍは０〜４の整数であり；Ｒ³は例えばヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、シアノ、アミノ又はＲ¹⁵Ｘ⁷（Ｒ¹⁵は例えば置換されてもよい５〜６員炭素環若しくは複素環基、又はアルケニル、アルキニル、若しくは置換されてもよいアルキルである基であり、該アルキル基はヘテロ原子結合基を含有することができ、該アルケニル、アルキニル若しくはアルキル基はアルキル及び５〜６員炭素環若しくは複素環基から選択された、置換されてもよい末端基を含有することができ、Ｘ⁷は例えば−Ｏ−又は−ＮＲ−のような結合基である）を表す］で示される化合物及びその塩と、それらの製造方法と、それらを有効成分として含有する薬剤組成物とに関する。式Ｉ化合物及びその塩はＶＥＧＦ及びＦＧＦの効果を阻害し、この性質は癌及び慢性関節リウマチを含めた、多くの疾患状態の治療において重要である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明はヘテロ芳香族オキシインドール誘導体、それらの製造方法、それらを
有効成分として含有する薬剤組成物、血管新生及び／又は脈管透過性増強に関連
した疾患状態の治療方法、薬剤としてのそれらの使用並びに例えばヒトのような
温血動物における抗血管新生及び／又は脈管透過性低減効果の発生に用いるため
の薬剤の製造へのそれらの使用に関する。

【０００２】 正常な血管新生は、胚発達、創傷治癒、雌生殖機能の幾つかの要素を含めた多
様なプロセスにおいて重要な役割を果たしている。望ましくない又は病的な血管
新生は糖尿病性網膜症、乾せん、癌、慢性関節リウマチ、アテローム、カポージ
肉腫及び血管腫を含めた疾患状態に関連付けられている（Ｆａｎ等、１９９５、
Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１６：５７〜６６；Ｆｏｌｋｍａ
ｎ、１９９５、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １：２７〜３１）。脈管透過
性の変化は正常と病的の両方の生理的プロセスに関係すると考えられる（Ｃｕｌ
ｌｉｎａｎ−Ｂｏｖｅ等、１９９３、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３３：８
２９〜８３７；Ｓｅｎｇｅｒ等、１９９３、Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｍｅｔａｓ
ｔａｓｉｓ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１２：３０３〜３２４）。酸性及び塩基性線維芽
細胞増殖因子（ａＦＧＦとｂＦＧＦ）と血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）とを含め
た、ｉｎ ｖｉｔｒｏ内皮細胞増殖促進活性を有する幾つかのポリペプチドが同
定されている。ＶＥＧＦの増殖因子活性は、その受容体の制限された発現のため
に、該ＦＧＦの増殖因子活性とは対照的に、内皮細胞に対して比較的特異的であ
る。最近の証拠は、ＶＥＧＦが正常と病的の両方の血管新生の重要な促進剤（Ｊ
ａｋｅｍａｎ等、１９９３、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１３３：８４８〜８
５９；Ｋｏｌｃｈ等、１９９５、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、３６：１３９〜１５５）及び血管透過性の重
要な促進剤（Ｃｏｎｎｏｌｌｙ等、１９８９、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４
：２００１７〜２００２４）であることを実証している。抗体によるＶＥＧＦの
封鎖(sequestration)によってＶＥＧＦ作用に拮抗すると、腫瘍増殖の抑制が生 じうる（Ｋｉｍ等、１９９３、Ｎａｔｕｒｅ ３６２，８４１〜８４４）。塩基
性ＦＧＦ（ｂＦＧＦ）は血管新生の強力な促進剤であり（例えば、Ｈａｙｅｋ等 、１９８７、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１４７
：８７６〜８８０）、癌を有する患者の血清中（Ｆｕｊｉｍｏｔｏ等、１９９１
、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１８０：３８６〜
３９２）及び尿中（Ｎｇｕｙｅｎ等、１９９３、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ．
Ｉｎｓｔ．８５：２４１〜２４２）に上昇したレベルのＦＧＦが検出されている
。

【０００３】 チロシンキナーゼ受容体（ＲＴＫ）は細胞の形質膜を横切っての生化学的シグ
ナルの伝達において重要である。これらの膜貫通分子は特徴的に、細胞内チロシ
ンキナーゼ・ドメインに形質膜内のセグメントを通って連結した細胞外リガンド
結合・ドメインから成る。受容体へのリガンドの結合が受容体関与チロシンキナ
ーゼ活性を刺激することになり、この刺激が受容体と他の細胞内分子との両方上
のチロシン残基のリン酸化をもたらす。チロシン・リン酸化におけるこれらの変
化がシグナリング・カスケードを開始させて、多様な細胞応答をもたらす。今ま
でに、アミノ酸配列の相同性によって確認された、少なくとも１９種類の異なる
ＲＴＫサブファミリーが同定されている。これらのサブファミリーの１つが現在
、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体、Ｆｌｔ又はＦｌｔ１と、キナーゼ挿入ドメ
イン含有受容体、ＫＤＲ（Ｆｌｋ−１とも呼ばれる）と、他のＦｍｓ様チロシン
キナーゼ受容体、Ｆｌｔ４とによって構成されている。これらの関連ＲＴＫのう
ちの２つ、ＦｌｔとＫＤＲとは高いアフィニティでＶＥＧＦを結合することが実
証されている（Ｄｅ Ｖｒｉｅｓ等、１９９２、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５５：９８
９〜９９１；Ｔｅｒｍａｎ等、１９９２、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒ
ｅｓ．Ｃｏｍｍ．、１９９２、１８７：１５７９〜１５８６）。異種細胞中に発
現されるこれらの受容体へのＶＥＧＦの結合は、細胞タンパク質のチロシン・リ
ン酸化状態とカルシウム・フラックスとの変化に関連付けられている。

【０００４】 本発明はＶＥＧＦ及びＦＧＦの作用を予想外に抑制する化合物の発見、例えば
癌、糖尿病、乾せん、慢性関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、急性及び慢性 ネフロパシー、アテローマ、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症及び網膜血管 増殖を付随する眼病のような、血管新生及び／又は血管透過性増強に関連した疾
患状態の治療に重要な性質の発見に基づいている。本発明の化合物はＶＥＧＦ受
容体チロシンキナーゼとＦＧＦ Ｒ１受容体チロシンキナーゼとに対して、上皮
増殖因子（ＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼに対するよりも高い効力を有する。
さらに、本発明の化合物はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼとＦＧＦ Ｒ１受容
体チロシンキナーゼとに対して、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対するよりも
実質的に高い効力を有する。試験された本発明の化合物はＶＥＧＦ受容体チロシ
ンキナーゼとＦＧＦ Ｒ１受容体チロシンキナーゼとに対して活性を有するので
、 ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼとＦＧＦ Ｒ１受容体チロシンキナーゼとを阻
害するが、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対しては有意な活性を示さないよう
な、充分な量で用いることができる。したがって、本発明の化合物は良好なＶＥ
ＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性と良好なＦＧＦ Ｒ１受容体チロシンキナーゼ
活性とを有する。ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性とＦＧＦ Ｒ１受容体チ
ロシンキナーゼ活性とを有する化合物は、血管新生及び／又は血管透過性増強に
関連した疾患状態の治療に特に重要であると考えられる。

【０００５】 本発明の１態様によると、式Ｉ：

【化１２】 で示される化合物及びその塩を提供する：

【０００６】 上記式中、 環Ｚは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１〜３個のヘテロ原子を含有す
る５−６員複素環である、但し、キナゾリン環の４-位置の基は４，５，７−ト リアザオキシインドル−３−イル及び４，６，７−トリアザオキシインドル−３
−イルから選択された、置換された基又は置換されない基ではない；

【０００７】 Ｒ¹は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシメチル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄ア ルコキシ）メチル又はＣ₁−Ｃ₄アルカノイルを表し； Ｒ²はヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−
Ｃ₃アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチ ル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ₂−Ｃ₄アルカノイル、Ｃ₁−Ｃ₄アルカノイルア
ミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキ
ルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₄ア
ルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）カルバモイル、アミノス
ルホニル、Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アル
キル）アミノスルホニル若しくはＣ₁−Ｃ₄アルキルスルホニルアミノを表す、又
は Ｒ²は下記４群：

【０００８】 （１）Ｒ⁴Ｘ¹［Ｘ¹は直接結合、−Ｏ−、−ＮＲ⁵−，Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₄アルカノイル、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷−、−ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹−又は−ＳＯ₂Ｒ¹⁰− （Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁸はそれぞれ独立的に水素又はＣ₁−Ｃ₂アルキルを表し、Ｒ⁷、
Ｒ⁹及びＲ¹⁰はそれぞれ独立的にＣ₁−Ｃ₄アルキルを表し、Ｒ⁴はＲ⁷、Ｒ⁹又はＲ ¹⁰ に結合する）を表し、Ｒ⁴はフェニル又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立的に選択さ れた１個又は２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員複素環基を表し、該
複素環基は飽和でも、不飽和でもよく、該フェニル又は複素環基はオキソ、ヒド
ロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルカノ
イルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ及びＣ₁−Ｃ₄アルコ
キシカルボニルから選択された１個又は２個の置換基を有することができる］； （２）Ｘ²Ｃ₂−Ｃ₄アルキルＸ³Ｃ₁−Ｃ₃アルキル［Ｘ²は−Ｏ−又は−ＮＲ¹¹ −（Ｒ¹¹は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル又はＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルで
ある）であり、Ｘ³は−Ｏ−、−ＮＲ¹²−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ₂−（Ｒ ¹² は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル又はＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルである）
である］； （３）Ｃ₁−Ｃ₂アルキルＸ⁴Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ⁵Ｃ₁−Ｃ₃アルキル［Ｘ⁴とＸ⁵ とは同じでも異なってもよく、それぞれ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂ −又は−ＮＲ¹³−（Ｒ¹³は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル又はＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂ −Ｃ₃アルキルである）である］；及び （４）Ｃ₁−Ｃ₃アルキルＸ⁶Ｃ₁−Ｃ₃アルキル［Ｘ⁶は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ
−、−ＳＯ₂−又は−ＮＲ¹⁴−（Ｒ¹⁴は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル又はＣ₁−Ｃ₃ア ルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルである）である］ の１つから選択される； Ｚが６員複素環の場合には、ｎは０〜３の整数であり、Ｚが５員複素環の場合
には、ｎは０〜２の整数である； ｍは０〜４の整数である；

【０００９】 Ｒ³はヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₃アルキ ル、シアノ、アミノ又はＲ¹⁵Ｘ⁷［Ｘ⁷は直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、 −Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ¹⁶ＣＯ−、−ＣＯＮＲ¹⁷−、−ＳＯ₂ＮＲ ¹⁸ −、−ＮＲ¹⁹ＳＯ₂−又は−ＮＲ²⁰−（式中、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ^{2 0} はそれぞれ独立的に水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル又はＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃ アルキルを表す）、Ｒ¹⁵は下記１７群；

【００１０】 （１）水素、又はＣ₁−Ｃ₅アルキル（これは非置換であることも、ヒドロキシ
、フルオロ及びアミノから選択された１つ以上の基によって置換されることもで
きる）； （２）Ｃ₁−Ｃ₅アルキルＸ⁸ＣＯＲ²¹（Ｘ⁸は−Ｏ−又は−ＮＲ²²−（Ｒ²²は水
素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表す）を
表し、Ｒ²¹はＣ₁−Ｃ₃アルキル、−ＮＲ²³Ｒ²⁴−又は−ＯＲ²⁵−（Ｒ²³、Ｒ²⁴及
びＲ²⁵は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若しくは
Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表す）を表す）； （３）Ｃ₁−Ｃ₅アルキルＸ⁹Ｒ²⁶（Ｘ⁹は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂ −、−ＯＣＯ−、−ＮＲ²⁷ＣＯ−、−ＣＯＮＲ²⁸−、−ＳＯ₂ＮＲ²⁹−、−ＮＲ^{3 0} ＳＯ₂−又は−ＮＲ³¹−（Ｒ²⁷、Ｒ²⁸、Ｒ²⁹、Ｒ³⁰及びＲ³¹はそれぞれ独立的に
水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表す）
を表し、Ｒ²⁶は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は
、Ｏ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有す
る５員若しくは６員飽和複素環基を表し、このうち、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルはオキソ
、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ₁−Ｃ₄アルコキシから選択された１個又は２個の
置換基を有することができ、環状基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロキシアルキル及びＣ₁−Ｃ₄アルコキシから選択された
１個又は２個の置換基を有することができる）； （４）Ｃ₁−Ｃ₅アルキルＸ¹⁰Ｃ₁−Ｃ₅アルキルＸ¹¹Ｒ³²（Ｘ¹⁰とＸ¹¹は同じで
も異なってもよく、それぞれ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ^{3 3} ＣＯ−、−ＣＯＮＲ³⁴−、−ＳＯ₂ＮＲ³⁵−、−ＮＲ³⁶ＳＯ₂−又は−ＮＲ³⁷− （Ｒ³³、Ｒ³⁴、Ｒ³⁵、Ｒ³⁶及びＲ³⁷はそれぞれ独立的に水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル
若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表す）であり、Ｒ³²は水素又は
Ｃ₁−Ｃ₃アルキルを表す）； （５）Ｒ³⁸（Ｒ³⁸はＯ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１個若しくは２個の
ヘテロ原子を含有する５員若しくは６員飽和複素環基を表し、この複素環基はオ
キソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロキシアルキル
及びＣ₁−Ｃ₄アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することがで
きる）；

【００１１】 （６）Ｃ₁−Ｃ₅アルキルＲ³⁸（Ｒ³⁸は上記で定義した通りである）； （７）Ｃ₂−Ｃ₅アルケニルＲ³⁸（Ｒ³⁸は上記で定義した通りである）； （８）Ｃ₂−Ｃ₅アルキニルＲ³⁸（Ｒ³⁸は上記で定義した通りである）； （９）Ｒ³⁹（Ｒ³⁹はピリドン基、フェニル基又はＯ、Ｓ及びＮから独立的に選
択された１個〜３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員芳香族複素環基を
表し、ピリドン、フェニル又は複素環基はヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ アミノアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロキシアルコキシ、カ
ルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯＮＲ⁴⁰Ｒ⁴¹、及び−ＮＲ⁴²ＣＯ
Ｒ⁴³−（Ｒ⁴⁰、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴²及びＲ⁴³は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素
、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表す）から
選択された５個までの置換基を有することができる）；

【００１２】 （１０）Ｃ₁−Ｃ₅アルキルＲ³⁹（Ｒ³⁹は上記で定義した通りである）； （１１）Ｃ₂−Ｃ₅アルケニルＲ³⁹（Ｒ³⁹は上記で定義した通りである）； （１２）Ｃ₂−Ｃ₅アルキニルＲ³⁹（Ｒ³⁹は上記で定義した通りである）； （１３）Ｃ₁−Ｃ₅アルキルＸ¹²Ｒ³⁹（Ｘ¹²は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
Ｏ₂−、−ＮＲ⁴⁴ＣＯ−、−ＣＯＮＲ⁴⁵−、−ＳＯ₂ＮＲ⁴⁶−、−ＮＲ⁴⁷ＳＯ₂− 又は−ＮＲ⁴⁸−（Ｒ⁴⁴、Ｒ⁴⁵、Ｒ⁴⁶、Ｒ⁴⁷及びＲ⁴⁸はそれぞれ独立的に水素、Ｃ ₁ −Ｃ₃アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表す）であり、
Ｒ³⁹は上記で定義した通りである）； （１４）Ｃ₂−Ｃ₅アルケニルＸ¹³Ｒ³⁹（Ｘ¹³は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
ＳＯ₂−、−ＮＲ⁴⁹ＣＯ−、−ＣＯＮＲ⁵⁰−、−ＳＯ₂ＮＲ⁵¹−、−ＮＲ⁵²ＳＯ₂ −又は−ＮＲ⁵³−（Ｒ⁴⁹、Ｒ⁵⁰、Ｒ⁵¹、Ｒ⁵²及びＲ⁵³はそれぞれ独立的に水素、
Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表す）であり
、Ｒ³⁹は上記で定義した通りである）； （１５）Ｃ₂−Ｃ₅アルキニルＸ¹⁴Ｒ³⁹（Ｘ¹⁴は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
ＳＯ₂−、−ＮＲ⁵⁴ＣＯ−、−ＣＯＮＲ⁵⁵−、−ＳＯ₂ＮＲ⁵⁶−、−ＮＲ⁵⁷ＳＯ₂ −又は−ＮＲ⁵⁸−（Ｒ⁵⁴、Ｒ⁵⁵、Ｒ⁵⁶、Ｒ⁵⁷及びＲ⁵⁸はそれぞれ独立的に水素、
Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表す）であり
、Ｒ³⁹は上記で定義した通りである）； （１６）Ｃ₁−Ｃ₃アルキルＸ¹⁵Ｃ₁−Ｃ₃アルキルＲ³⁹（Ｘ¹⁵は−Ｏ−、−Ｓ−
、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ⁵⁹ＣＯ−、−ＣＯＮＲ⁶⁰−、−ＳＯ₂ＮＲ⁶¹−、
−ＮＲ⁶²ＳＯ₂−又は−ＮＲ⁶³−（Ｒ⁵⁹、Ｒ⁶⁰、Ｒ⁶¹、Ｒ⁶²及びＲ⁶³はそれぞれ 独立的に水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキル
を表す）であり、Ｒ³⁹は上記で定義した通りである）；及び （１７）Ｃ₁−Ｃ₃アルキルＸ¹⁵Ｃ₁−Ｃ₃アルキルＲ³⁸（Ｘ¹⁵とＲ³⁸とは上記で
定義した通りである） の１つから選択される］を表す。

【００１３】 本発明の他の態様によると、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｍ及びｎが上記で定義した通り であり、環Ｚが１〜３個の窒素原子を含有する６員複素環である、但し、キナゾ
リン環の４-位置の基は４，５，７−トリアザオキシインドル−３−イル及び４ ，６，７−トリアザオキシインドル−３−イルから選択された、置換された基又
は置換されない基ではない式I化合物及びその塩を提供する。

【００１４】 本発明の他の態様によると、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｍ及びｎが上記で定義した通り であり、環Ｚが１個又は２個の窒素原子を含有する６員複素環である、但し、Ｒ ² は基Ｒ⁴Ｘ¹であり、Ｘ¹はＣ₂−Ｃ₄アルカノイル又は−ＳＯ₂Ｒ¹⁰−ではなく、 Ｒ⁴は置換されてもよいフェニル又は置換されてもよい５員若しくは６員不飽和 複素環ではない式I化合物及びその塩を提供する。

【００１５】 有利には、環Ｚは１〜３個の窒素原子を含有する６員芳香族複素環である、但
し、キナゾリン環の４-位置の基は４，５，７−トリアザオキシインドル−３− イル及び４，６，７−トリアザオキシインドル−３−イルから選択された、置換
された基若しくは置換されない基ではないか、又はＺはＯ、Ｓ及びＮから独立的
に選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する５員芳香族複素環である。 好ましくは、Ｚは１〜３個の窒素原子を含有する６員芳香族複素環である、但
し、キナゾリン環の４-位置の基は４，５，７−トリアザオキシインドル−３− イル及び４，６，７−トリアザオキシインドル−３−イルから選択された、置換
された基又は置換されない基ではない。より好ましくは、Ｚは１個又は２個の窒
素原子を含有する６員芳香族複素環である。

【００１６】 本発明の特定の態様では、Ｚは１個又は２個の窒素原子を含有する６員芳香族
複素環であり、キナゾリン環の４位置の置換基は７−アザオキシインドル−３−
イル基及び５，７−ジアザオキシインドル−３−イル基から選択され、該基は上
記で定義した通りの（Ｒ²）ｎを有する。

【００１７】 好都合には、Ｒ²はヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂アル コキシ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノ、ニト
ロ、Ｃ₂−Ｃ₃アルカノイル、Ｃ₁−Ｃ₃アルカノイルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ
カルボニル、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₃ アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₃アルキルカルバモイル、Ｎ，
Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₃ア
ルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）アミノスルホニル又
はＣ₁−Ｃ₃アルキルスルホニルアミノであるか、又はＲ²が下記４群：

【００１８】 （１）Ｒ⁴Ｘ¹［Ｘ¹は−Ｏ−、−ＮＲ⁵−，Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷ −又は−ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹−（Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁸はそれぞれ独立的に水素又はＣ₁− Ｃ₂アルキルを表し、Ｒ⁷とＲ⁹とはそれぞれ独立的にＣ₁−Ｃ₃アルキルを表し、 Ｒ⁴はＲ⁷又はＲ⁹に結合する）を表し、Ｒ⁴は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立的に選択さ
れた１個又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員複素環基を表し、該複素
環基は飽和でも不飽和でもよく、該複素環基はヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₃ アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルカノイルオキシ、トリフルオロメ
チル、シアノ、アミノ、ニトロ、及びＣ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニルから選択さ
れた１個又は２個の置換基を有することができ、該複素環基は環の窒素若しくは
環の硫黄ヘテロ原子上に１個又は２個のオキソ置換基を有することができる］；
（２）Ｘ²Ｃ₂−Ｃ₄アルキルＸ³Ｃ₁−Ｃ₃アルキル［Ｘ²は−Ｏ−又は−ＮＲ¹¹ −（Ｒ¹¹は水素、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル又はＣ₁−Ｃ₂アルコキシエチルである）であ
り、Ｘ³は−Ｏ−、−ＮＲ¹²−又は−ＳＯ₂−（Ｒ¹²は水素、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル又
はＣ₁−Ｃ₂アルコキシエチルである）である］； （３）Ｃ₁−Ｃ₂アルキルＸ⁴Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ⁵Ｃ₁−Ｃ₃アルキル［Ｘ⁴とＸ⁵ とは同じでも異なってもよく、それぞれ、−Ｏ−、−ＮＲ¹³−又は−ＳＯ₂−（ Ｒ¹³は水素、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル又はＣ₁−Ｃ₂アルコキシエチルである）である］
；及び （４）Ｃ₁−Ｃ₃アルキルＸ⁶Ｃ₁−Ｃ₃アルキル［Ｘ⁶は−Ｏ−、−ＮＲ¹⁴−又は
−ＳＯ₂−（Ｒ¹⁴は水素、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル又はＣ₁−Ｃ₂アルコキシエチルであ る）である］ の１つから選択される。

【００１９】 有利には、Ｒ²はヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂アルコ キシ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノ、ニトロ
、Ｃ₂−Ｃ₃アルカノイル、Ｃ₁−Ｃ₃アルカノイルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシカ
ルボニル、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₃ア
ルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₃アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ
−ジ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₃アル
キルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）アミノスルホニル又は
Ｃ₁−Ｃ₃アルキルスルホニルアミノであるか、又はＲ²は下記４群：

【００２０】 （１）Ｒ⁴Ｘ¹［Ｘ¹は−Ｏ−、−ＮＲ⁵−、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷ −又は−ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹−（Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁸はそれぞれ独立的に水素又はＣ₁− Ｃ₂アルキルを表し、Ｒ⁷とＲ⁹とはそれぞれ独立的にＣ₁−Ｃ₃アルキルを表し、 Ｒ⁴はＲ⁷又はＲ⁹に結合する）を表し、Ｒ⁴は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立的に選択さ
れた１個又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員複素環基を表し、該複素
環基は飽和でも不飽和でもよく、該複素環基は環の硫黄ヘテロ原子上に２個のオ
キソ置換基を有することができる］； （２）Ｘ²Ｃ₂−Ｃ₄アルキルＸ³Ｃ₁−Ｃ₃アルキル［Ｘ²は−Ｏ−又は−ＮＲ¹¹ −（Ｒ¹¹は水素若しくはＣ₁−Ｃ₂アルキルである）であり、Ｘ³は−Ｏ−、−Ｎ Ｒ¹²−又は−ＳＯ₂−（Ｒ¹²は水素若しくはＣ₁−Ｃ₂アルキルである）である］ ； （３）Ｃ₁−Ｃ₂アルキルＸ⁴Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ⁵Ｃ₁−Ｃ₃アルキル［Ｘ⁴とＸ⁵ とは同じでも異なってもよく、それぞれ、−ＮＲ¹³−又は−ＳＯ₂−（Ｒ¹³は水 素若しくはＣ₁−Ｃ₂アルキルである）である］；及び （４）Ｃ₁−Ｃ₃アルキルＸ⁶Ｃ₁−Ｃ₃アルキル［Ｘ⁶は−Ｏ−、−ＮＲ¹⁴−又は
−ＳＯ₂−（Ｒ¹⁴は水素若しくはＣ₁−Ｃ₂アルキルである）である］ の１つから選択される。

【００２１】 好ましくは、Ｒ²はハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂アルコキシ、トリ フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₃ アルカノイルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ₁− Ｃ₃アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）カルバモイル、ア ミノスルホニル、Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₃アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁− Ｃ₃アルキル）アミノスルホニル又はＣ₁−Ｃ₃アルキルスルホニルアミノである か、又はＲ²は下記４群：

【００２２】 （１）Ｒ⁴Ｘ¹［Ｘ¹は−Ｏ−、−ＮＲ⁵−、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷ −又は−ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹−（Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁸はそれぞれ独立的に水素又はＣ₁− Ｃ₂アルキルを表し、Ｒ⁷とＲ⁹とはそれぞれ独立的にＣ₁−Ｃ₃アルキルを表し、 Ｒ⁴はＲ⁷又はＲ⁹に結合する）を表し、Ｒ⁴は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立的に選択さ
れた１個又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員飽和複素環基を表し、該
複素環基は環の硫黄ヘテロ原子上に２個のオキソ置換基を有することができる］
； （２）Ｘ²Ｃ₂−Ｃ₄アルキルＸ³Ｃ₁−Ｃ₃アルキル［Ｘ²は−Ｏ−又は−ＮＲ¹¹ −（Ｒ¹¹は水素若しくはＣ₁−Ｃ₂アルキルである）であり、Ｘ³は−Ｏ−、−Ｎ Ｒ¹²−又は−ＳＯ₂−（Ｒ¹²は水素若しくはＣ₁−Ｃ₂アルキルである）である］ ； （３）Ｃ₁−Ｃ₂アルキルＸ⁴Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ⁵Ｃ₁−Ｃ₃アルキル［Ｘ⁴とＸ⁵ とは同じでも異なってもよく、それぞれ、−ＮＲ¹³−又は−ＳＯ₂−（Ｒ¹³は水 素若しくはＣ₁−Ｃ₂アルキルである）である］；及び （４）Ｃ₁−Ｃ₃アルキルＸ⁶Ｃ₁−Ｃ₃アルキル［Ｘ⁶は−Ｏ−、−ＮＲ¹⁴−又は
−ＳＯ₂−（Ｒ¹⁴は水素若しくはＣ₁−Ｃ₂アルキルである）である］ の１つから選択される。

【００２３】 より好ましくは、Ｒ²はハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂アルコキシ、 トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノ、ニトロ、Ｃ₁ −Ｃ₃アルカノイルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ− Ｃ₁−Ｃ₃アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）カルバモイル
、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₃アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ ₁ −Ｃ₃アルキル）アミノスルホニル又はＣ₁−Ｃ₃アルキルスルホニルアミノであ
るか、又はＲ²は下記４群：

【００２４】 （１）Ｒ⁴Ｘ¹［Ｘ¹は−Ｏ−、−ＮＲ⁵−、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷ −又は−ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹−（Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁸はそれぞれ独立的に水素又はＣ₁− Ｃ₂アルキルを表し、Ｒ⁷とＲ⁹とはそれぞれ独立的にＣ₁−Ｃ₃アルキルを表し、 Ｒ⁴はＲ⁷又はＲ⁹に結合する）を表し、Ｒ⁴は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立的に選択さ
れた１個又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員飽和複素環基を表し、該
複素環基は環の硫黄ヘテロ原子上に２個のオキソ置換基を有することができる］
； （２）Ｘ²Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ³メチル［Ｘ²は−Ｏ−又は−ＮＲ¹¹−（Ｒ¹¹は 水素若しくはＣ₁−Ｃ₂アルキルである）であり、Ｘ³は−Ｏ−、−ＮＲ¹²−又は −ＳＯ₂−（Ｒ¹²は水素若しくはＣ₁−Ｃ₂アルキルである）である］； （３）Ｃ₁−Ｃ₂アルキルＸ⁴Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ⁵メチル［Ｘ⁴とＸ⁵とは同じで
も異なってもよく、それぞれ、−ＮＲ¹³−又は−ＳＯ₂−（Ｒ¹³は水素若しくは Ｃ₁−Ｃ₂アルキルである）である］；及び （４）Ｃ₁−Ｃ₂アルキルＸ⁶Ｃ₁−Ｃ₂アルキル［Ｘ⁶は−Ｏ−、−ＮＲ¹⁴−又は
−ＳＯ₂−（Ｒ¹⁴は水素若しくはＣ₁−Ｃ₂アルキルである）である］ の１つから選択される。

【００２５】 特に、Ｒ²はハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂アルコキシ、トリフルオ ロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルカ
ノイルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₃アル
キルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）カルバモイル、アミノスル
ホニル、Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₃アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキ
ル）アミノスルホニル又はＣ₁−Ｃ₃アルキルスルホニルアミノである。 より詳しくは、Ｒ²はハロゲノ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフル オロエチル、シアノ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ
−Ｃ₁−Ｃ₃アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）カルバモイ
ル、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₃アルキルアミノスルホニル又はＮ，Ｎ−ジ
（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）アミノスルホニルである。 本発明の特定の態様では、Ｚが１〜３個の窒素原子を含有する６員芳香族複素
環であるが、キナゾリン環の４位置の基が４，５，７−トリアザオキシインドル
−３−イル及び４，６，７−トリアザオキシインドル−３−イルから選択された
、置換された基又は置換されない基ではない場合に、Ｒ²は、Ｒ²がフルオロでな
いかぎり、ヘテロ芳香族オキシインドール環の４位置に結合しない。

【００２６】 本発明の他の特定の態様では、Ｚが１〜３個の窒素原子を含有する６員芳香族
複素環であるが、キナゾリン環の４位置の基が４，５，７−トリアザオキシイン
ドル−３−イル及び４，６，７−トリアザオキシインドル−３−イルから選択さ
れた、置換された基又は置換されない基ではない場合に、Ｒ²はヘテロ芳香族オ キシインドール環の５−及び／又は６−位置に結合するが、Ｒ²がフルオロであ る場合には、Ｒ²はヘテロ芳香族オキシインドール環の４−、５−、６−又は７ −位置（単数又は複数）に結合することができる。

【００２７】 本発明の他の特定の態様では、Ｚが１個又は２個の窒素原子を含有する６員芳
香族複素環である場合に、Ｒ²はヘテロ芳香族オキシインドール環の５−及び／ 又は６−位置に結合するが、Ｒ²がフルオロである場合には、Ｒ²はヘテロ芳香族
オキシインドール環の４−、５−、６−又は７−位置（単数又は複数）に結合す
ることができる。

【００２８】 好ましくは、ｎは０〜２の整数である。 好ましくは、Ｒ¹は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシメチル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキ シ）メチル又はＣ₁−Ｃ₄アルカノイルを表し、特に水素を表す。 好ましくは、ｍは０〜２の整数であり、最も好ましくは１〜２の整数である。
有利には、Ｘ⁷は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ¹⁶ＣＯ−、−ＮＲ¹⁹ＳＯ₂−又は−Ｎ
Ｒ²⁰−（Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰はそれぞれ独立的に水素、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル若しく
はＣ₁−Ｃ₂アルコキシエチルを表す）を表す。 好ましくは、Ｘ⁷は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ¹⁶ＣＯ−、−ＮＲ¹⁹ＳＯ₂−（Ｒ¹⁶ とＲ¹⁹とはそれぞれ独立的に水素若しくはＣ₁−Ｃ₂アルキルを表す）又はＮＨを
表す。より好ましくは、Ｘ⁷は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ¹⁶ＣＯ−（Ｒ¹⁶は水素若 しくはＣ₁−Ｃ₂アルキルを表す）又は−ＮＨ−を表す。

【００２９】 特に、Ｘ⁷は−Ｏ−又は−ＮＲ¹⁶ＣＯ−（Ｒ¹⁶は水素若しくはＣ₁−Ｃ₂アルキ ルを表す）を表し、より詳しくは、−Ｏ−又は−ＮＨＣＯ−、特に，−Ｏ−を表
す。 有利には、Ｘ⁸は−Ｏ−又は−ＮＲ²²−（Ｒ²²は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若しく
はＣ₁−Ｃ₂アルコキシエチルを表す）を表す。

【００３０】 有利には、Ｘ⁹は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ²⁷ＣＯ−、−
ＮＲ³⁰ＳＯ₂−又は−ＮＲ³¹−（Ｒ²⁷、Ｒ³⁰及びＲ³¹はそれぞれ独立的に水素、 Ｃ₁−Ｃ₂アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₂アルコキシエチルを表す）を表す。 好ましくは、Ｘ⁹は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−又は−ＮＲ³¹−（Ｒ ³¹ は水素、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₂アルコキシエチルを表す）を表す
。 より好ましくは、Ｘ⁹は−Ｏ−、−ＳＯ₂−又は−ＮＲ³¹−（Ｒ³¹は水素若しく
はＣ₁−Ｃ₂アルキルを表す）を表す。

【００３１】 有利には、Ｘ¹⁰とＸ¹¹とは、同じでも異なってもよく、それぞれ、−Ｏ−、−
Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−又は−ＮＲ³⁷−（Ｒ³⁷は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若 しくはＣ₁−Ｃ₂アルコキシエチルを表す）を表す。 好ましくは、Ｘ¹⁰とＸ¹¹とは、同じでも異なってもよく、それぞれ、−Ｏ−、
−Ｓ−、−ＳＯ₂−又は−ＮＲ³⁷−（Ｒ³⁷は水素、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル若しくはＣ₁ −Ｃ₂アルコキシエチルを表す）を表す。 より好ましくは、Ｘ¹⁰とＸ¹¹とは、同じでも異なってもよく、それぞれ、−Ｏ
−、−ＳＯ₂−又は−ＮＨ−を表す。

【００３２】 有利には、Ｘ¹²は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−又は−ＮＲ⁴⁸−（Ｒ⁴⁸は水素、 Ｃ₁−Ｃ₂アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₂アルコキシエチルを表す）を表す。 好ましくは、Ｘ¹²は−Ｏ−、−ＳＯ₂−又は−ＮＲ⁴⁸−（Ｒ⁴⁸は水素若しくは Ｃ₁−Ｃ₂アルキルを表す）を表す。

【００３３】 有利には、Ｘ¹³は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−又は−ＮＲ⁵³−（Ｒ⁵³は水素、 Ｃ₁−Ｃ₂アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₂アルコキシエチルを表す）を表す。 好ましくは、Ｘ¹³は−Ｏ−、−ＳＯ₂−又は−ＮＲ⁵³−（Ｒ⁵³は水素若しくは Ｃ₁−Ｃ₂アルキルを表す）を表す。 有利には、Ｘ¹⁴は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−又は−ＮＲ⁵⁸−（Ｒ⁵⁸は水素、 Ｃ₁−Ｃ₂アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₂アルコキシエチルを表す）を表す。 好ましくは、Ｘ¹⁴は−Ｏ−、−ＳＯ₂−又は−ＮＲ⁵⁸−（Ｒ⁵⁸は水素若しくは Ｃ₁−Ｃ₂アルキルを表す）を表す。

【００３４】 有利には、Ｘ¹⁵は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−又は−ＮＲ⁶³−（Ｒ⁶³は水素、 Ｃ₁−Ｃ₂アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₂アルコキシエチルを表す）を表す。 好ましくは、Ｘ¹⁵は−Ｏ−、−ＳＯ₂−又は−ＮＲ⁶³−（Ｒ⁶³は水素若しくは Ｃ₁−Ｃ₂アルキルを表す）を表す。Ｒ³⁸は好ましくはピロリジニル、ピペラジニ
ル、ピペリジニル、モルホリノ又はチオモルホリノであり、この基はオキソ、ヒ
ドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂ヒドロキシアルキル及びＣ₁ −Ｃ₂アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができる。

【００３５】 より好ましくは、Ｒ³⁸は好ましくはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニ
ル、モルホリノ、チオモルホリノ、１−メチルピペラジニル又は１−エチルピペ
ラジニルであり、この基は１個又は２個のオキソ置換基を有することができる。
Ｒ³⁹は好ましくはピリドン基又は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された１〜３個のヘテ
ロ原子を有する５員又は６員芳香族複素環基を表し、ピリドン基又は複素環基は
上記で定義したように置換されることができる。

【００３６】 Ｒ³⁹が５員又は６員芳香族複素環基である場合には、該複素環基は好ましくは
Ｏ、Ｓ及びＮから選択された１個又は２個のヘテロ原子を有し、より好ましいヘ テロ原子はＮであり、該複素環基は上記で定義したように置換されることができ
る。 Ｒ³⁹は特に、上記で定義したように置換されることができる、ピリドン、ピリ
ジル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピリダジニル、ピ
ラジニル又はピリミジニル基であり、より詳しくは、上記で定義したように置換
されることができる、ピリドン、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル又はトリ
アゾリル基であり、特に、ピリドン、ピリジル、イミダゾリル又はトリアゾリル
基である。本発明の１実施態様では、Ｒ³⁹はピリドン、フェニル又は、Ｏ、Ｓ及
びＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員芳香族複素
環基を表し、該基は上記で定義した通りの置換基群から選択された置換基を好ま
しくは２個まで、より好ましくは１個まで有することができる。

【００３７】 Ｒ³⁹の定義において、好都合には、置換基はハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ₄アルコキシ、トリフルオロメチル及びシアノから選択され、より好都合に
は、置換基はクロロ、フルオロ、メチル、エチル及びトリフルオロメチルから選
択される。 好都合には、Ｒ³はヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁ −Ｃ₃アルキル、シアノ、アミノ、又はＲ¹⁵Ｘ⁷［Ｘ⁷は上記で定義した通りであ り、Ｒ¹⁵は下記１７群：

【００３８】 （１）Ｃ₁−Ｃ₅アルキル（これは非置換であっても、１個以上のフッ素原子に
よって置換されてもよい）、又はＣ₂−Ｃ₅アルキル（これは非置換であっても、
ヒドロキシ及びアミノから選択された１個以上の置換基によって置換されてもよ
い）； （２）Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ⁸ＣＯＲ²¹（Ｘ⁸は上記で定義した通りであり、Ｒ²¹ はＣ₁−Ｃ₃アルキル、−ＮＲ²³Ｒ²⁴−又は−ＯＲ²⁵−（Ｒ²³、Ｒ²⁴及びＲ²⁵は同
じでも異なってもよく、それぞれ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₂アルコキ
シエチルを表す）を表す）； （３）Ｃ₂−Ｃ₄アルキルＸ⁹Ｒ²⁶（Ｘ⁹は上記で定義した通りであり、Ｒ²⁶は水
素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は、Ｏ、Ｓ及びＮか
ら独立的に選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６
員飽和複素環基を表し、このうち、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルはオキソ、ヒドロキシ、ハ
ロゲノ及びＣ₁−Ｃ₃アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有するこ
とができ、環状基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁− Ｃ₄ヒドロキシアルキル及びＣ₁−Ｃ₄アルコキシから選択された１個又は２個の 置換基を有することができる）； （４）Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ¹⁰Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ¹¹Ｒ³²（Ｘ¹⁰とＸ¹¹は上記で
定義した通りであり、Ｒ³²は水素又はＣ₁−Ｃ₃アルキルを表す）； （５）Ｒ³⁸（Ｒ³⁸は上記で定義した通りである）；

【００３９】 （６）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルＲ⁶⁴（Ｒ⁶⁴はＯ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１
個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員飽和複素環基であり、
該複素環基は炭素原子を介してＣ₁−Ｃ₄アルキルに結合し、かつ該複素環基はオ
キソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロキシアルキル
及びＣ₁−Ｃ₄アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することがで
きる）又はＣ₂−Ｃ₅アルキルＲ⁶⁵（Ｒ⁶⁵は、１個若しくは２個のヘテロ原子を含
有し、そのうちの１個はＮであり、他方はＯ、Ｓ及びＮから独立的に選択される
５員若しくは６員飽和複素環基であり、該複素環基は窒素原子を介してＣ₂−Ｃ₅ アルキルに結合し、かつ該複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロキシアルキル及びＣ₁−Ｃ₄アルコキシから選択された
１個又は２個の置換基を有することができる）； （７）Ｃ₃−Ｃ₄アルケニルＲ⁶⁶（Ｒ⁶⁶は上記で定義した通りのＲ⁶⁴又はＲ⁶⁵を
表す）； （８）Ｃ₃−Ｃ₄アルキニルＲ⁶⁶（Ｒ⁶⁶は上記で定義した通りのＲ⁶⁴又はＲ⁶⁵を
表す）； （９）Ｒ³⁹（Ｒ³⁹は上記で定義した通りである）；

【００４０】 （１０）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルＲ³⁹（Ｒ³⁹は上記で定義した通りである）； （１１）Ｃ₃−Ｃ₄アルケニルＲ³⁹（Ｒ³⁹は上記で定義した通りである）； （１２）Ｃ₃−Ｃ₄アルキニルＲ³⁹（Ｒ³⁹は上記で定義した通りである）； （１３）Ｃ₂−Ｃ₄アルキルＸ¹²Ｒ³⁹（Ｘ¹²とＲ³⁹は上記で定義した通りである
）； （１４）Ｃ₄−Ｃ₅アルケニルＸ¹³Ｒ³⁹（Ｘ¹³とＲ³⁹は上記で定義した通りであ
る）； （１５）Ｃ₄−Ｃ₅アルキニルＸ¹⁴Ｒ³⁹（Ｘ¹⁴とＲ³⁹は上記で定義した通りであ
る）； （１６）Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ¹⁵Ｃ₁−Ｃ₂アルキルＲ³⁹［Ｘ¹⁵とＲ³⁹は上記で定
義した通りである）；及び （１７）Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ¹⁵Ｃ₁−Ｃ₂アルキルＲ³⁸（Ｘ¹⁵とＲ³⁸とは上記で
定義した通りである） の１つから選択される］を表す。

【００４１】 有利には、Ｒ³はヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−
Ｃ₃アルキル、シアノ、アミノ、又はＲ¹⁵Ｘ⁷［Ｘ⁷は上記で定義した通りであり 、Ｒ¹⁵は下記１７群：

【００４２】 （１）Ｃ₁−Ｃ₄アルキル（これは非置換であっても、１個以上のフッ素原子に
よって置換されてもよい）、又はＣ₂−Ｃ₄アルキル（これは非置換であっても、
ヒドロキシ及びアミノから選択された１個又は２個の置換基によって置換されて
もよい）； （２）Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ⁸ＣＯＲ²¹（Ｘ⁸は上記で定義した通りであり、Ｒ²¹ は−ＮＲ²³Ｒ²⁴−又は−ＯＲ²⁵−（Ｒ²³、Ｒ²⁴及びＲ²⁵は同じでも異なってもよ
く、それぞれ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₂アルコキシエチルである）を
表す）； （３）Ｃ₂−Ｃ₄アルキルＸ⁹Ｒ²⁶（Ｘ⁹は上記で定義した通りであり、Ｒ²⁶はＣ ₁ −Ｃ₃アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル及びピペリジ
ニルから選択された基であり、該基は炭素原子を介してＸ⁹に結合する、このう ちＣ₁−Ｃ₃アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ₁−Ｃ₂アルコキシ
から選択された１個又は２個の置換基を有することができ、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、ピロリジニル又はピペリジニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲ
ノ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂ヒドロキシアルキル及びＣ₁−Ｃ₂アルコキシか
ら選択された１個の置換基を有することができる）； （４）Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ¹⁰Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ¹¹Ｒ³²（Ｘ¹⁰とＸ¹¹は上記で
定義した通りであり、Ｒ³²は水素又はＣ₁−Ｃ₃アルキルを表す）； （５）Ｒ³⁸（Ｒ³⁸は上記で定義した通りである）；

【００４３】 （６）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルＲ⁶⁷（Ｒ⁶⁷はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジ
ニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，
３−ジチオラン−２−イル及び１，３−ジチアン−２−イルから選択された基で
あり、該基は炭素原子を介してＣ₁−Ｃ₄アルキルに結合し、かつ該基はオキソ、
ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂ヒドロキシアルキル及びＣ ₁ −Ｃ₂アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができる）
又はＣ₂−Ｃ₄アルキルＲ⁶⁸（Ｒ⁶⁸はモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジン−
１−イル、ピペラジン−１−イル及びピペリジノから選択された基であり、該基
はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂ヒドロキシアル
キル及びＣ₁−Ｃ₂アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有すること
ができる）； （７）Ｃ₃−Ｃ₄アルケニルＲ⁶⁹（Ｒ⁶⁹は上記で定義した通りのＲ⁶⁷又はＲ⁶⁸を
表す）； （８）Ｃ₃−Ｃ₄アルキニルＲ⁶⁹（Ｒ⁶⁹は上記で定義した通りのＲ⁶⁷又はＲ⁶⁸を
表す）； （９）Ｒ³⁹（Ｒ³⁹は上記で定義した通りである）；

【００４４】 （１０）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルＲ³⁹（Ｒ³⁹は上記で定義した通りである）； （１１）１−Ｒ³⁹プロパ−１−エン−３−イル又は１−Ｒ³⁹ブタ−２−エン−
４−イル（Ｒ³⁹は上記で定義した通りである、但し、Ｒ¹⁵が１−Ｒ³⁹プロパ−１
−エン−３−イルである場合には、Ｒ³⁹は炭素原子を介してアルケニル基に結合
する）； （１２）１−Ｒ³⁹プロパ−１−イン−３−イル又は１−Ｒ³⁹ブタ−２−イン−
４−イル（Ｒ³⁹は上記で定義した通りである、但し、Ｒ¹⁵が１−Ｒ³⁹プロパ−１
−イン−３−イルである場合には、Ｒ³⁹は炭素原子を介してアルキニル基に結合
する）； （１３）Ｃ₂−Ｃ₄アルキルＸ¹²Ｒ³⁹（Ｘ¹²とＲ³⁹は上記で定義した通りである
）； （１４）１−（Ｒ³⁹Ｘ¹³）ブタ−２−エン−４−イル（Ｘ¹³とＲ³⁹は上記で定
義した通りである）； （１５）１−（Ｒ³⁹Ｘ¹⁴）ブタ−２−イン−４−イル（Ｘ¹⁴とＲ³⁹は上記で定
義した通りである）； （１６）Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ¹⁵Ｃ₁−Ｃ₂アルキルＲ³⁹［Ｘ¹⁵とＲ³⁹は上記で定
義した通りである）；及び （１７）Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ¹⁵Ｃ₁−Ｃ₂アルキルＲ³⁸（Ｘ¹⁵とＲ³⁸とは上記で
定義した通りである） の１つから選択される］を表す。

【００４５】 好ましくは、Ｒ³はヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁ −Ｃ₃アルキル、シアノ、アミノ、又はＲ¹⁵Ｘ⁷［Ｘ⁷は上記で定義した通りであ り、Ｒ¹⁵は下記１５群：

【００４６】 （１）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル（これは非置換であっても、１個以上のフッ素原子に
よって置換されてもよい）、又はＣ₂−Ｃ₃アルキル（これは非置換であっても、
ヒドロキシ及びアミノから選択された１個又は２個の置換基によって置換されて
もよい）； （２）２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル、３−（３，３−ジメチルウ
レイド）プロピル、２−（３−メチルウレイド）エチル、３−（３−メチルウレ
イド）プロピル、２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオ
キシ）プロピル、２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ−メ
チルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（カルバモイルオキシ）エチル、３−
（カルバモイルオキシ）プロピル； （３）Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ⁹Ｒ²⁶（Ｘ⁹は上記で定義した通りであり、Ｒ²⁶はＣ ₁ −Ｃ₂アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、及びピペリ
ジニルから選択された基であり、該基は炭素原子を介してＸ⁹に結合する、該Ｃ₁ −Ｃ₂アルキル基はヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ₁−Ｃ₂アルコキシから選択され た１個又は２個の置換基を有することができ、シクロペンチル、シクロヘキシル
、ピロリジニル又はピペリジニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₂ アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂ヒドロキシアルキル及びＣ₁−Ｃ₂アルコキシから選択された
１個の置換基を有することができる）； （４）Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ¹⁰Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ¹¹Ｒ³²（Ｘ¹⁰とＸ¹¹は上記で
定義した通りであり、Ｒ³²は水素又はＣ₁−Ｃ₂アルキルを表す）； （５）Ｒ³⁸（Ｒ³⁸は上記で定義した通りである）；

【００４７】 （６）Ｃ₁−Ｃ₂アルキルＲ⁶⁷（Ｒ⁶⁷はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジ
ニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，
３−ジチオラン−２−イル及び１，３−ジチアン−２−イルから選択された基で
あり、該基はＣ₁−Ｃ₂アルキルに炭素原子を介して結合し、該基はオキソ、ヒド
ロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂ヒドロキシアルキル及びＣ₁− Ｃ₂アルコキシから選択された１個の置換基を有することができる）、又はＣ₂−
Ｃ₃アルキルＲ⁶⁸（Ｒ⁶⁸はモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジ ン−１−イル及びピロリジン−１−イルから選択された基であり、該基はオキソ
、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂ヒドロキシアルキル及び
Ｃ₁−Ｃ₂アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができる
）；

【００４８】 （７）Ｒ³⁹（Ｒ³⁹は上記で定義した通りである）； （８）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルＲ³⁹（Ｒ³⁹は上記で定義した通りである）； （９）１−Ｒ³⁹ブタ−２−エン−４−イル（Ｒ³⁹は上記で定義した通りである
）； （１０）１−Ｒ³⁹ブタ−２−イン−４−イル（Ｒ³⁹は上記で定義した通りであ
る）； （１１）Ｃ₂−Ｃ₄アルキルＸ¹²Ｒ³⁹（Ｘ¹²及びＲ³⁹は上記で定義した通りであ
る）； （１２）１−（Ｒ³⁹Ｘ¹³）ブタ−２−エン−４−イル（Ｘ¹³及びＲ³⁹は上記で
定義した通りである）； （１３）１−（Ｒ³⁹Ｘ¹⁴）ブタ−２−イン−４−イル（Ｘ¹⁴及びＲ³⁹は上記で
定義した通りである）； （１４）エチルＸ¹⁵メチルＲ³⁹（Ｘ¹⁵及びＲ³⁹は上記で定義した通りである）
；及び （１５）エチルＸ¹⁵メチルＲ³⁸（Ｘ¹⁵及びＲ³⁸は上記で定義した通りである）
の１つから選択される］を表す。

【００４９】 より好ましくは、Ｒ³はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、アミノ又はＲ¹⁵Ｘ⁷［
Ｘ⁷は上記で定義した通りであり、Ｒ¹⁵は２−メチルチアゾル−４−イルメチル 、２−アセトアミドチアゾル−４−イルメチル、１−メチルイミダゾル−２−イ
ルメチル、４−ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリ
ジル）プロピル、２−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾル−４−イルスルホニル）
−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホ
ニル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル
）アミノ）エチル、２−（４−オキシドモルホリノ）エチル、３−（４−オキシ
ドモルホリノ）プロピル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル
）エチル、３−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）プロピル、メ
チル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒ
ドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモ
イル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、（１，３−ジオキソ
ラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２
−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）
エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエ
チルアミノ）プロピル、２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、２
−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）エチル、３−（１，２，４−トリアゾ
ル−１−イル）プロピル、３−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）プロピル
、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、３−（４−ピリジルオキシ）プロピル、
２−（４−ピリジルアミノ）エチル、３−（４−ピリジルアミノ）プロピル、２
−（２−メチルイミダゾル−１−イル）エチル、３−（２−メチルイミダゾル−
１−イル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル）
エチル、３−（５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロピル、モ
ルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペラジニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチ
ル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル
、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピ
ル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロ
ピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（イミダゾル−１−イ
ル）エチル、 ２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリア
ゾル−２−イル）エチル、３−（イミダゾル−１−イル）プロピル、３−（１，
２，３−トリアゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，３−トリアゾル−２
−イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、
２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオ
モルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プ
ロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロ
ピル、２−（メチルスルフィニル）エチル又は２−（メチルスルホニル）エチル
を表す］を表す。

【００５０】 特に、Ｒ³はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、アミノ又はＲ¹⁵Ｘ⁷［Ｘ⁷は上記 で定義した通りであり、Ｒ¹⁵はメチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，
２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイ
ル）エチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオ
キソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−
（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プ
ロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−（１，２，４−ト
リアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）エチ
ル、３−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，４−
トリアゾル−４−イル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、３−（
４−ピリジルオキシ）プロピル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、３−（４
−ピリジルアミノ）プロピル、２−（２−メチルイミダゾル−１−イル）エチル
、３−（２−メチルイミダゾル−１−イル）プロピル、２−（５−メチル−１，
２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、３−（５−メチル−１，２，４−トリ
アゾル−１−イル）プロピル、モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペラジ
ニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノ
エチル、３−ピペリジノプロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−
（ピペラジン−１−イル）プロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３
−（ピロリジン−１−イル）プロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロ
ピル、２−（イミダゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−
１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）エチル、３−（
イミダゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）
プロピル、３−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）プロピル、２−チオモル
ホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモル
ホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２
−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル
、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニ
ル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、２−（メチルスルフィニル
）エチル又は２−（メチルスルホニル）エチルを表す］を表す。

【００５１】 より詳しくは、Ｒ³はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、アミノ又はＲ¹⁵Ｘ⁷［Ｘ ⁷ は上記で定義した通りであり、Ｒ¹⁵は２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル 、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モル
ホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（ピペ
ラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、２−（ピ
ロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、２−メ
トキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（イミダゾル−１−イル）エチル、
２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリア
ゾル−２−イル）エチル、３−（イミダゾル−１−イル）プロピル、３−（１，
２，３−トリアゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，３−トリアゾル−２
−イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、
２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオ
モルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プ
ロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロ
ピル、２−（メチルスルフィニル）エチル又は２−（メチルスルホニル）エチル
を表す］を表す。

【００５２】 Ｒ³置換基の１つがＲ¹⁵Ｘ⁷である場合に、置換基Ｒ¹⁵Ｘ⁷は好ましくはキナゾ リン環の６又は７位置に、より好ましくはキナゾリン環の７位置に存在する。

【００５３】 本発明の特定の態様では、式Ｉａ：

【化１３】 で示される化合物及びその塩を提供する：

【００５４】 上記式中、 Ｒ¹、Ｒ²、環Ｚ及びｎは上記で定義した通りである； Ｒ^3aは水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ニトロ又はハロゲノを表し； Ｒ^4aは水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルチオ、−ＮＲ^6aＲ^7a −（Ｒ^6a及びＲ^7aは、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素若しくはＣ₁− Ｃ₃アルキルを表す）、又は基Ｒ^8a（ＣＨ₂）_taＸ^2a （Ｒ^8a はＯ、Ｓ及びＮから
独立的に選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員
飽和複素環基であり、該複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₄ア
ルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロキシアルキル及びＣ₁−Ｃ₄アルコキシから選択された１
個若しくは２個の置換基を有することができる、ｔａは０〜４の整数であり、Ｘ ^2a は直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ^9a ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^10a−、−ＳＯ₂ＮＲ^11a−、−ＮＲ^12aＳＯ₂−又は−ＮＲ^13a −（Ｒ^9a、Ｒ^10a、Ｒ^11a、Ｒ^12a及びＲ^13aはそれぞれ独立的に水素、Ｃ₁−Ｃ₃ア
ルキル又はＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表す））を表し；

【００５５】 Ｘ^1aは直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ ^14a ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^15a−、−ＳＯ₂ＮＲ^16a−、−ＮＲ^17aＳＯ₂−又は−ＮＲ ^18a −（Ｒ^14a、Ｒ^15a、Ｒ^16a、Ｒ^17a及びＲ^18aはそれぞれ独立的に水素、Ｃ₁− Ｃ₃アルキル又はＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表す）を表し；

【００５６】 Ｒ^5aは下記１７群： （１）水素、又はＣ₁−Ｃ₅アルキル（これは非置換であることも、ヒドロキシ
、フルオロ及びアミノから選択された１つ以上の基によって置換されることもで
きる）； （２）Ｃ₁−Ｃ₅アルキルＸ^3aＣＯＲ^19a（Ｘ^3aは−Ｏ−又は−ＮＲ^20a−（Ｒ^{20 a} は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表 す）を表し、Ｒ^19aはＣ₁−Ｃ₃アルキル、−ＮＲ^21aＲ^22a−又は−ＯＲ^23a−（Ｒ ^21a 、Ｒ^22a及びＲ^23aは同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、Ｃ₁−Ｃ₃ア ルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表す）を表す）； （３）Ｃ₁−Ｃ₅アルキルＸ^4aＲ^24a［Ｘ^4aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ Ｏ₂−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ^25aＣＯ−、−ＣＯＮＲ^26a−、−ＳＯ₂ＮＲ^27a−、 −ＮＲ^28aＳＯ₂−又は−ＮＲ^29a−（Ｒ^25a、Ｒ^26a、Ｒ^27a、Ｒ^28a及びＲ^29aはそ
れぞれ独立的に水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃ア
ルキルを表す）を表し、Ｒ^24aは水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、シクロペンチル、シ クロヘキシル又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１個若しくは２個のヘ
テロ原子を含有する５員若しくは６員飽和複素環基を表し、このうち、Ｃ₁−Ｃ₃ アルキルはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ₁−Ｃ₄アルコキシから選択され
た１個又は２個の置換基を有することができ、該環状基はオキソ、ヒドロキシ、
ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロキシアルキル及びＣ₁−Ｃ₄アルコ
キシから選択された１個又は２個の置換基を有することができる］；

【００５７】 （４）Ｃ₁−Ｃ₅アルキルＸ^5aＣ₁−Ｃ₅アルキルＸ^6aＲ^30a［Ｘ^5aとＸ^6aは同じ でも異なってもよく、それぞれ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−Ｎ Ｒ^31aＣＯ−、−ＣＯＮＲ^32a−、−ＳＯ₂ＮＲ^33a−、−ＮＲ^34aＳＯ₂−又は−Ｎ
Ｒ^35a−（Ｒ^31a、Ｒ^32a、Ｒ^33a、Ｒ^34a及びＲ^35aはそれぞれ独立的に水素、Ｃ₁ −Ｃ₃アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表す）であり、 Ｒ^30aは水素又はＣ₁−Ｃ₃アルキルを表す］； （５）Ｒ^36a（Ｒ^36aはＯ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１個又は２個のヘ
テロ原子を含有する５員又は６員飽和複素環基であり、該複素環基はオキソ、ヒ
ドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロキシアルキル及びＣ₁ −Ｃ₄アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができる） ；

【００５８】 （６）Ｃ₁−Ｃ₅アルキルＲ^36a（Ｒ^36aは上記で定義した通りである）； （７）Ｃ₂−Ｃ₅アルケニルＲ^36a（Ｒ^36aは上記で定義した通りである）； （８）Ｃ₂−Ｃ₅アルキニルＲ^36a（Ｒ^36aは上記で定義した通りである）； （９）Ｒ^37a［Ｒ^37aはピリドン基、フェニル基又はＯ、Ｓ及びＮから独立的に
選択された１個〜３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員芳香族複素環基
を表し、ピリドン、フェニル又は複素環基はヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ ₁ −Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ アミノアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロキシアルコキシ、カ
ルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯＮＲ^38aＲ^39a、及び−ＮＲ^40a ＣＯＲ^41a−（Ｒ^38a、Ｒ^39a、Ｒ^40a及びＲ^41aは同じでも異なってもよく、それ ぞれ、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを
表す）から選択された５個までの置換基を有することができる］；

【００５９】 （１０）Ｃ₁−Ｃ₅アルキルＲ^37a（Ｒ^37aは上記で定義した通りである）； （１１）Ｃ₂−Ｃ₅アルケニルＲ^37a（Ｒ^37aは上記で定義した通りである）； （１２）Ｃ₂−Ｃ₅アルキニルＲ^37a（Ｒ^37aは上記で定義した通りである）； （１３）Ｃ₁−Ｃ₅アルキルＸ^7aＲ^37a［Ｘ^7aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、− ＳＯ₂−、−ＮＲ^42aＣＯ−、−ＣＯＮＲ^43a−、−ＳＯ₂ＮＲ^44a−、−ＮＲ^45aＳ
Ｏ₂−又は−ＮＲ^46a−（Ｒ^42a、Ｒ^43a、Ｒ^44a、Ｒ^45a及びＲ^46aはそれぞれ独立 的に水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表
す）であり、Ｒ^37aは上記で定義した通りである］； （１４）Ｃ₂−Ｃ₅アルケニルＸ^8aＲ^37a［Ｘ^8aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、 −ＳＯ₂−、−ＮＲ^47aＣＯ−、−ＣＯＮＲ^48a−、−ＳＯ₂ＮＲ^49a−、−ＮＲ^50a ＳＯ₂−又は−ＮＲ^51a−（Ｒ^47a、Ｒ^48a、Ｒ^49a、Ｒ^50a及びＲ^51aはそれぞれ独 立的に水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを
表す）であり、Ｒ^37aは上記で定義した通りである］；

【００６０】 （１５）Ｃ₂−Ｃ₅アルキニルＸ^9aＲ^37a［Ｘ^9aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、 −ＳＯ₂−、−ＮＲ^52aＣＯ−、−ＣＯＮＲ^53a−、−ＳＯ₂ＮＲ^54a−、−ＮＲ^55a ＳＯ₂−又は−ＮＲ^56a−（Ｒ^52a、Ｒ^53a、Ｒ^54a、Ｒ^55a及びＲ^56aはそれぞれ独 立的に水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを
表す）であり、Ｒ^37aは上記で定義した通りである］； （１６）Ｃ₁−Ｃ₃アルキルＸ^10aＣ₁−Ｃ₃アルキルＲ^37a［Ｘ^10aは−Ｏ−、− Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ^57aＣＯ−、−ＣＯＮＲ^58a−、−ＳＯ₂ＮＲ ^59a −、−ＮＲ^60aＳＯ₂−又は−ＮＲ^61a−（Ｒ^57a、Ｒ^58a、Ｒ^59a、Ｒ^60a及びＲ ^61a はそれぞれ独立的に水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂ −Ｃ₃アルキルを表す）を表し、Ｒ^37aは上記で定義した通りである］；及び （１７）Ｃ₁−Ｃ₃アルキルＸ^10aＣ₁−Ｃ₃アルキルＲ^36a（Ｘ^10aとＲ^36aとは上
記で定義した通りである） の１つから選択される。

【００６１】 好ましくは、Ｒ^3aは水素、アミノ、ニトロ又はハロゲノを表すが、特に水素を
表す。 有利には、Ｘ^2aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^9aＣＯ−、−ＮＲ^12aＳＯ₂−又は−
ＮＲ^13a−（Ｒ^9a、Ｒ^12a及びＲ^13aはそれぞれ独立的に水素、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル 又はＣ₁−Ｃ₂アルコキシエチルを表す）を表す。 好ましくは、Ｘ^2aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^9aＣＯ−、−ＮＲ^12aＳＯ₂−（Ｒ ^9a とＲ^12aとはそれぞれ独立的に水素若しくはＣ₁−Ｃ₂アルキルを表す）、又は ＮＨを表す。 より好ましくは、Ｘ^2aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^9aＣＯ−（Ｒ^9aは水素若しく
はＣ₁−Ｃ₂アルキルを表す）、又はＮＨを表す。

【００６２】 特に、Ｘ^2aは−Ｏ−又は−ＮＲ^9aＣＯ−（Ｒ^9aは水素若しくはＣ₁−Ｃ₂アルキ
ルを表す）を表し、より詳しくは−Ｏ−又は−ＮＨＣＯ−、特に−Ｏ−を表す。 好ましくは、ｔａは１〜３の整数である。 好ましくは、Ｒ^8aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ
及びチオモルホリノから選択された基であり、該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロ
ゲノ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂ヒドロキシアルキル及びＣ₁−Ｃ₂アルコキシ
から選択された１個又は２個の置換基を有することができる。

【００６３】 有利には、Ｒ^4aは水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、アミノ又はＲ^8a（ＣＨ₂）_taＸ^2a（Ｒ^{8 a} 、Ｘ^2a及びｔａは上記で定義した通りである）を表す。 好ましくは、Ｒ^4aは水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はＲ^8a（ＣＨ₂）_taＸ^2a（Ｒ^8a、Ｘ^2a 及びｔａは上記で定義した通りである）を表す。 より好ましくは、Ｒ^4aは水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメ
チル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はＲ^8a（ＣＨ₂）_taＸ^2a（Ｒ^8aは ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ及びチオモルホリノか
ら選択された基であり、該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキ
ル、Ｃ₁−Ｃ₂ヒドロキシアルキル及びＣ₁−Ｃ₂アルコキシから選択された１個又
は２個の置換基を含有することができ、Ｘ^2aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^9aＣＯ−
、−ＮＲ^12aＳＯ₂−（Ｒ^9aとＲ^12aとはそれぞれ独立的に水素若しくはＣ₁−Ｃ₂ アルキルを表す）又はＮＨであり、ｔａは１〜３の整数である）である。 特に、Ｒ^4aは水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチ
ル、メトキシ又はＲ^8a（ＣＨ₂）_taＸ^2a（Ｒ^8a、Ｘ^2a及びｔａは上記で定義した 通りである）を表す。 より詳しくは、Ｒ^4aは水素又はメトキシを表す。

【００６４】 Ｒ^4aは特にメトキシを表す。 有利には、Ｘ^1aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^14aＣＯ−、−ＮＲ^17aＳＯ₂−又は −ＮＲ^18a−（Ｒ^14a、Ｒ^17a及びＲ^18aはそれぞれ独立的に水素、Ｃ₁−Ｃ₂アルキ
ル又はＣ₁−Ｃ₂アルコキシエチルを表す）を表す。 好ましくは、Ｘ^1aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^14aＣＯ−、−ＮＲ^17aＳＯ₂−（ Ｒ^14a及びＲ^17aはそれぞれ独立的に水素若しくはＣ₁−Ｃ₂アルキルを表す）又は
ＮＨを表す。 より好ましくは、Ｘ^1aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^14aＣＯ−（Ｒ^14aは水素若し
くはＣ₁−Ｃ₂アルキルを表す）又はＮＨを表す。

【００６５】 特に、Ｘ^1aは−Ｏ−若しくは−ＮＲ^14aＣＯ−（Ｒ^14aは水素若しくはＣ₁−Ｃ₂ アルキルを表す）、より詳しくは−Ｏ−若しくは−ＮＨＣＯ−，特に−Ｏ−を表
す。 有利には、Ｘ^3aは−Ｏ−又はＮＲ^20a（Ｒ^20aは水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若しく
はＣ₁−Ｃ₂アルコキシエチルを表す）を表す。

【００６６】 有利には、Ｘ^4aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ^25aＣＯ−、
−ＮＲ^28aＳＯ₂−又は−ＮＲ^29a−（Ｒ^25a、Ｒ^28a及びＲ^29aはそれぞれ独立的に
水素、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₂アルコキシエチルを表す）を表す。 好ましくは、Ｘ^4aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−又は−ＮＲ^29a−（
Ｒ^29aは水素、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₂アルコキシエチルを表す）を 表す。 より好ましくは、Ｘ^4aは−Ｏ−、−ＳＯ₂−又は−ＮＲ^29a−（Ｒ^29aは水素、 若しくはＣ₁−Ｃ₂アルキルを表す）を表す。

【００６７】 有利には、Ｘ^5aとＸ^6aは同じでも異なってもよく、それぞれ、−Ｏ−、−Ｓ−
、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−又は−ＮＲ^35a−（Ｒ^35aは水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若し くはＣ₁−Ｃ₂アルコキシエチルを表す）を表す。 好ましくは、Ｘ^5aとＸ^6aは同じでも異なってもよく、それぞれ、−Ｏ−、−Ｓ
−、−ＳＯ₂−又は−ＮＲ^35a−（Ｒ^35aは水素、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル若しくはＣ₁−
Ｃ₂アルコキシエチルを表す）を表す。 より好ましくは、Ｘ^5aとＸ^6aは同じでも異なってもよく、それぞれ、−Ｏ−、
−ＳＯ₂−又は−ＮＨ−を表す。

【００６８】 有利には、Ｘ^7aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−又は−ＮＲ^46a−（Ｒ^46aは水素 、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₂アルコキシエチルを表す）を表す。 好ましくは、Ｘ^7aは−Ｏ−、−ＳＯ₂−又は−ＮＲ^46a−（Ｒ^46aは水素若しく はＣ₁−Ｃ₂アルキルを表す）を表す。 有利には、Ｘ^8aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−又は−ＮＲ^51a−（Ｒ^51aは水素 、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₂アルコキシエチルを表す）を表す。 好ましくは、Ｘ^8aは−Ｏ−、−ＳＯ₂−又は−ＮＲ^51a−（Ｒ^51aは水素若しく はＣ₁−Ｃ₂アルキルを表す）を表す。

【００６９】 有利には、Ｘ^9aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−又は−ＮＲ^56a−（Ｒ^56aは水素 、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₂アルコキシエチルを表す）を表す。 好ましくは、Ｘ^9aは−Ｏ−、−ＳＯ₂−又は−ＮＲ^56a−（Ｒ^56aは水素若しく はＣ₁−Ｃ₂アルキルを表す）を表す。 有利には、Ｘ^10aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−又は−ＮＲ^61a−（Ｒ^61aは水素
、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₂アルコキシエチルを表す）を表す。 好ましくは、Ｘ^10aは−Ｏ−、−ＳＯ₂−又は−ＮＲ^61a−（Ｒ^61aは水素若しく
はＣ₁−Ｃ₂アルキルを表す）を表す。

【００７０】 Ｒ^36aは好ましくはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ 又はチオモルホリノであり、該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₂ア
ルキル、Ｃ₁−Ｃ₂ヒドロキシアルキル及びＣ₁−Ｃ₂アルコキシから選択された１
個又は２個の置換基を有することができる。

【００７１】 より好ましくは、Ｒ^36aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モル ホリノ、チオモルホリノ、１−メチルピペラジニル又は１−エチルピペラジニル
であり、該基は１個又は２個のオキソ置換基を有することができる。 Ｒ^37aは好ましくは、ピリドン基又は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択された１個〜３ 個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員芳香族複素環基を表し、ピリドン基
又は複素環基は上記で定義したように置換されることができる。 Ｒ^37aが５員若しくは６員芳香族複素環基である場合には、これは好ましくは Ｏ、Ｎ及びＳから選択された１個又は２個のヘテロ原子を含有し（より好ましく
は、ヘテロ原子の１つはＮである）、上記で定義したように置換されることがで
きる。

【００７２】 Ｒ^37aは特に、上記で定義したように置換されることができる、ピリドン、ピ リジル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピリダジニル又
はピラジニル基であり、より詳しくは、上記で定義したように置換されることが
できる、ピリドン、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル又はトリアゾリル基、
特に、ピリドン、ピリジル、イミダゾリル又はトリアゾリル基である。

【００７３】 本発明の１実施態様では、Ｒ^37aはピリドン基、フェニル基又は、Ｏ、Ｎ及び Ｓから選択された１個〜３個のヘテロ原子を有する５員若しくは６員芳香族複素
環基を表し、該基は上記で定義した通りの置換基の群から選択された好ましくは ２個までの置換基、より好ましくは１個までの置換基を有することができる。

【００７４】 Ｒ^37aの定義において、好都合には、置換基はハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、 Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、トリフルオロメチル及びシアノから選択され、より好都合
には、置換基はクロロ、フルオロ、メチル、エチル及びトリフルオロメチルから
選択される。

【００７５】 好都合には、Ｒ^5aは下記１７群： （１）Ｃ₁−Ｃ₅アルキル（これは非置換であっても、１個以上のフッ素原子に
よって置換されてもよい）、又はＣ₂−Ｃ₅アルキル（これは非置換であっても、
ヒドロキシ及びアミノから選択された１個以上の基によって置換されてもよい）
； （２）Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ^3aＣＯＲ^19a［Ｘ^3aは上記で定義した通りであり、 Ｒ^19aはＣ₁−Ｃ₃アルキル、−ＮＲ^21aＲ^22a−又は−ＯＲ^23a−（Ｒ^21a、Ｒ^22a及
びＲ^23aは同じでも異なってもよく、それぞれ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル若しくはＣ₁−
Ｃ₂アルコキシエチルである）を表す］； （３）Ｃ₂−Ｃ₄アルキルＸ^4aＲ^24a（Ｘ^4aは上記で定義した通りであり、Ｒ^24a は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は、Ｏ、Ｓ及び
Ｎから独立的に選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を有する５員若しくは
６員飽和複素環基を表し、該Ｃ₁−Ｃ₃アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲ
ノ及びＣ₁−Ｃ₃アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することが
でき、該環状基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ ヒドロキシアルキル及びＣ₁−Ｃ₄アルコキシから選択された１個又は２個の置換
基を有することができる）； （４）Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ^5aＣ₂−Ｃ₃アルキルＸ^6aＲ^30a（Ｘ^5aとＸ^6aは上記 で定義した通りであり、Ｒ^30aは水素又はＣ₁−Ｃ₃アルキルを表す）； （５）Ｒ^36a（Ｒ^36aは上記で定義した通りである）；

【００７６】 （６）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルＲ^62a（Ｒ^62aはＯ、Ｓ及びＮから独立的に選択された
１個又は２個のヘテロ原子を有する５員又は６員飽和複素環基であり、該複素環
基は炭素原子を介してＣ₁−Ｃ₄アルキルに結合し、かつ該複素環基はオキソ、ヒ
ドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロキシアルキル及びＣ₁ −Ｃ₄アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができる） 又はＣ₂−Ｃ₅アルキルＲ^63a（Ｒ^63aは、１個又は２個のヘテロ原子を有し、ヘテ
ロ原子の１個はＮであり、他方はＯ、Ｓ及びＮから独立的に選択される５員又は
６員飽和複素環基であり、該複素環基は窒素原子を介してＣ₂−Ｃ₅アルキルに結
合し、かつ該複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ₄ヒドロキシアルキル及びＣ₁−Ｃ₄アルコキシから選択された１個又は２個
の置換基を有することができる）；

【００７７】 （７）Ｃ₃−Ｃ₄アルケニルＲ^64a（Ｒ^64aは上記で定義した通りのＲ^62a又はＲ^{6 3a} を表す）； （８）Ｃ₃−Ｃ₄アルキニルＲ^64a（Ｒ^64aは上記で定義した通りのＲ^62a又はＲ^{6 3a} を表す）； （９）Ｒ^37a（Ｒ^37aは上記で定義した通りである）；

【００７８】 （１０）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルＲ^37a（Ｒ^37aは上記で定義した通りである）； （１１）Ｃ₃−Ｃ₄アルケニルＲ^37a（Ｒ^37aは上記で定義した通りである）； （１２）Ｃ₃−Ｃ₄アルキニルＲ^37a（Ｒ^37aは上記で定義した通りである）； （１３）Ｃ₂−Ｃ₄アルキルＸ^7aＲ^37a（Ｘ^7aとＲ^37aは上記で定義した通りであ
る）； （１４）Ｃ₄−Ｃ₅アルケニルＸ^8aＲ^37a（Ｘ^8aとＲ^37aは上記で定義した通りで
ある）； （１５）Ｃ₄−Ｃ₅アルキニルＸ^9aＲ^37a（Ｘ^9aとＲ^37aは上記で定義した通りで
ある）； （１６）Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ^10aＣ₁−Ｃ₂アルキルＲ^37a（Ｘ^10aとＲ^37aは上記
で定義した通りである）；及び （１７）Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ^10aＣ₁−Ｃ₂アルキルＲ^36a（Ｘ^10aとＲ^36aとは上
記で定義した通りである） の１つから選択される。

【００７９】 有利には、Ｒ^5aは下記１７群： （１）Ｃ₁−Ｃ₄アルキル（これは非置換であっても、１個以上のフッ素原子に
よって置換されてもよい）、又はＣ₂−Ｃ₄アルキル（これは非置換であっても、
ヒドロキシ及びアミノから選択された１個若しくは２個の基によって置換されて
もよい）； （２）Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ^3aＣＯＲ^19a［Ｘ^3aは上記で定義した通りであり、 Ｒ^19aは−ＮＲ^21aＲ^22a−又は−ＯＲ^23a−（Ｒ^21a、Ｒ^22a及びＲ^23aは同じでも 異なってもよく、それぞれ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₂アルコキシエチ
ルである）を表す］；

【００８０】 （３）Ｃ₂−Ｃ₄アルキルＸ^4aＲ^24a（Ｘ^4aは上記で定義した通りであり、Ｒ^24a はＣ₁−Ｃ₃アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル及びピペ
リジニルから選択された基であり、該基は炭素原子を介してＸ^4aに結合し、該Ｃ ₁ −Ｃ₃アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ₁−Ｃ₃アルコキシから
選択された１個又は２個の置換基を有することができ、該シクロペンチル、シク
ロヘキシル、ピロリジニル又はピペリジニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ
、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂ヒドロキシアルキル及びＣ₁−Ｃ₂アルコキシから
選択された１個の置換基を有することができる）； （４）Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ^5aＣ₂−Ｃ₃アルキルＸ^6aＲ^30a（Ｘ^5aとＸ^6aは上記 で定義した通りであり、Ｒ^30aは水素又はＣ₁−Ｃ₃アルキルを表す）； （５）Ｒ^36a（Ｒ^36aは上記で定義した通りである）；

【００８１】 （６）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルＲ^65a（Ｒ^65aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリ
ジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１
，３−ジチオラン−２−イル及び１，３−ジチアン−２−イルから選択された基
であり、該基はＣ₁−Ｃ₄アルキルに炭素原子を介して結合し、かつ該基はオキソ
、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂ヒドロキシアルキル及び
Ｃ₁−Ｃ₂アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することができる
）、又はＣ₂−Ｃ₄アルキルＲ^66a（Ｒ^66aはモルホリノ、チオモルホリノ、ピロリ
ジン−１−イル、ピペラジン−１−イル及びピペリジノから選択された基であり
、該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂ヒドロキ
シアルキル及びＣ₁−Ｃ₂アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有す
ることができる）；

【００８２】 （７）Ｃ₃−Ｃ₄アルケニルＲ^67a（Ｒ^67aは上記で定義した通りのＲ^65a又はＲ^{6 6a} を表す）； （８）Ｃ₃−Ｃ₄アルキニルＲ^67a（Ｒ^67aは上記で定義した通りのＲ^65a又はＲ^{6 6a} を表す）； （９）Ｒ^37a（Ｒ^37aは上記で定義した通りである）；

【００８３】 （１０）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルＲ^37a（Ｒ^37aは上記で定義した通りである）； （１１）１−Ｒ^37aプロパ−１−エン−３−イル又は１−Ｒ^37aブタ−２−エン
−４−イル（Ｒ^37aは上記で定義した通りである、但し、Ｒ^5aが１−Ｒ^37aプロパ
−１−エン−３−イルである場合には、Ｒ^37aは炭素原子を介してアルケニル基 に結合する）； （１２）１−Ｒ^37aプロパ−１−イン−３−イル又は１−Ｒ^37aブタ−２−イン
−４−イル（Ｒ^37aは上記で定義した通りである、但し、Ｒ^5aが１−Ｒ^37aプロパ
−１−イン−３−イルである場合には、Ｒ^37aは炭素原子を介してアルキニル基 に結合する）；

【００８４】 （１３）Ｃ₂−Ｃ₄アルキルＸ^7aＲ^37a（Ｘ^7aとＲ^37aは上記で定義した通りであ
る）； （１４）１−（Ｒ^37aＸ^8a）ブタ−２−エン−４−イル（Ｘ^8aとＲ^37aは上記で
定義した通りである）； （１５）１−（Ｒ^37aＸ^9a）ブタ−２−イン−４−イル（Ｘ^9aとＲ^37aは上記で
定義した通りである）； （１６）Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ^10aＣ₁−Ｃ₂アルキルＲ^37a（Ｘ^10aとＲ^37aは上記
で定義した通りである）；及び （１７）Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ^10aＣ₁−Ｃ₂アルキルＲ^36a（Ｘ^10aとＲ^36aとは上
記で定義した通りである） の１つから選択される。

【００８５】 好ましくは、Ｒ^5aは下記１５群： （１）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル（これは非置換であっても、１個以上のフッ素原子に
よって置換されてもよい）、又はＣ₂−Ｃ₃アルキル（これは非置換であっても、
ヒドロキシ及びアミノから選択された１個又は２個の基によって置換されてもよ
い）； （２）２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル、３−（３，３−ジメチルウ
レイド）プロピル、２−（３−メチルウレイド）エチル、３−（３−メチルウレ
イド）プロピル、２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオ
キシ）プロピル、２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ−メ
チルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（カルバモイルオキシ）エチル、３−
（カルバモイルオキシ）プロピル；

【００８６】 （３）Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ^4aＲ^24a（Ｘ^4aは上記で定義した通りであり、Ｒ^24a はＣ₁−Ｃ₂アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル及びピペ
リジニルから選択された基であり、該基は炭素原子を介してＸ^4aに結合する、該
Ｃ₁−Ｃ₂アルキル基はヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ₁−Ｃ₂アルコキシから選択さ
れた１個又は２個の置換基を有することができ、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、ピロリジニル又はピペリジニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁− Ｃ₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂ヒドロキシアルキル及びＣ₁−Ｃ₂アルコキシから選択さ れた１個の置換基を有することができる）； （４）Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ^5aＣ₂−Ｃ₃アルキルＸ^6aＲ^30a（Ｘ^5aとＸ^6aは上記 で定義した通りであり、Ｒ^30aは水素又はＣ₁−Ｃ₂アルキルを表す）； （５）Ｒ^36a（Ｒ^36aは上記で定義した通りである）；

【００８７】 （６）Ｃ₁−Ｃ₂アルキルＲ^65a（Ｒ^65aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリ
ジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１
，３−ジチオラン−２−イル及び１，３−ジチアン−２−イルから選択された基
であり、該基はＣ₁−Ｃ₂アルキルに炭素原子を介して結合し、かつ該基はオキソ
、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂ヒドロキシアルキル及び
Ｃ₁−Ｃ₂アルコキシから選択された１個の置換基を有することができる）、又は
Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＲ^66a（Ｒ^66aはモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピ
ペラジン−１−イル及びピロリジン−１−イルから選択された基であり、該基は
オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂ヒドロキシアルキ
ル及びＣ₁−Ｃ₂アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することが
できる）；

【００８８】 （７）Ｒ^37a（Ｒ^37aは上記で定義した通りである）； （８）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルＲ^37a（Ｒ^37aは上記で定義した通りである）； （９）１−Ｒ^37aブタ−２−エン−４−イル（Ｒ^37aは上記で定義した通りであ
る）； （１０）１−Ｒ^37aブタ−２−イン−４−イル（Ｒ^37aは上記で定義した通りで
ある）； （１１）Ｃ₂−Ｃ₄アルキルＸ^7aＲ^37a（Ｘ^7a及びＲ^37aは上記で定義した通りで
ある）； （１２）１−（Ｒ^37aＸ^8a）ブタ−２−エン−４−イル（Ｘ^8a及びＲ^37aは上記
で定義した通りである）； （１３）１−（Ｒ^37aＸ^9a）ブタ−２−イン−４−イル（Ｘ^9a及びＲ^37aは上記
で定義した通りである）； （１４）エチルＸ^10aメチルＲ^37a（Ｘ^10a及びＲ^37aは上記で定義した通りであ
る）；及び （１５）エチルＸ^10aメチルＲ^36a（Ｘ^10a及びＲ^36aは上記で定義した通りであ
る） の１つから選択される。

【００８９】 より好ましくは、Ｒ^5aは２−メチルチアゾル−４−イルメチル、２−アセトア
ミドチアゾル−４−イルメチル、１−メチルイミダゾル−２−イルメチル、４−
ピリジルメチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（４−ピリジル）プロピル
、２−（（Ｎ−（１−メチルイミダゾル−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチル）
アミノ）エチル、２−（（Ｎ−（３−モルホリノプロピルスルホニル）−Ｎ−メ
チル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノ）エチ
ル、２−（４−オキシドモルホリノ）エチル、３−（４−オキシドモルホリノ）
プロピル、２−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）エチル、３−
（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ピリジル）プロピル、メチル、エチル、
トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル
、３−ヒドロキシプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、
２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル
）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキ
シエチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（
２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プ
ロピル、２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，４
−トリアゾル−４−イル）エチル、３−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）
プロピル、３−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）プロピル、２−（４−ピ
リジルオキシ）エチル、３−（４−ピリジルオキシ）プロピル、２−（４−ピリ
ジルアミノ）エチル、３−（４−ピリジルアミノ）プロピル、２−（２−メチル
イミダゾル−１−イル）エチル、３−（２−メチルイミダゾル−１−イル）プロ
ピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、３−（
５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロピル、モルホリノ、Ｎ−
メチルピペラジニル、ピペラジニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホ
リノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（ピペラ
ジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、２−（ピロ
リジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、２−メト
キシエチル、３−メトキシプロピル、２−（イミダゾル−１−イル）エチル、２
−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾ
ル−２−イル）エチル、３−（イミダゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２
，３−トリアゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，３−トリアゾル−２−
イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２
−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモ
ルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロ
ピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピ
ル、２−（メチルスルフィニル）エチル又は２−（メチルスルホニル）エチルを
表す。

【００９０】 特に、Ｒ^5aはメチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオ
ロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、（
１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル、２−（１，３−ジオキソラン−２−
イル）エチル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキ
シエチルアミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（
２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、２−（１，２，４−トリアゾル−１−
イル）エチル、２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）エチル、３−（１，
２，４−トリアゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，４−トリアゾル−４
−イル）プロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、３−（４−ピリジルオ
キシ）プロピル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、３−（４−ピリジルアミ
ノ）プロピル、２−（２−メチルイミダゾル−１−イル）エチル、３−（２−メ
チルイミダゾル−１−イル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリア
ゾル−１−イル）エチル、３−（５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イ
ル）プロピル、モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペラジニル、２−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２
−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピ
ペリジノプロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−
１−イル）プロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン
−１−イル）プロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（イ
ミダゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチ
ル、２−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）エチル、３−（イミダゾル−１
−イル）プロピル、３−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）プロピル、３−
（１，２，３−トリアゾル−２−イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、
３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル
、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエト
キシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メ
チルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、
３−（メチルスルホニル）プロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル又は２
−（メチルスルホニル）エチルを表す。

【００９１】 より詳しくは、Ｒ^5aは２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル
、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（ピペラジン−１−イ
ル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、２−（ピロリジン−１−
イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、２−メトキシエチル、
３−メトキシプロピル、２−（イミダゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，
３−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−２−イル
）エチル、３−（イミダゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，３−トリア
ゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）プロピ
ル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，１−
ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プ
ロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジン−
１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３−（
メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、２−（メ
チルスルフィニル）エチル又は２−（メチルスルホニル）エチルを表す。

【００９２】 本発明の他の態様では、式Ｉｂ：

【化１４】 で示される化合物及びその塩を提供する：

【００９３】 上記式中、 Ｒ^1bは水素を表す； Ｒ^2bはハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂アルコキシ、トリフルオロメチル
、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルカノイルア
ミノ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₃アルキルカル
バモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル、
Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₃アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）アミ
ノスルホニル又はＣ₁−Ｃ₃アルキルスルホニルアミノであるか、又はＲ^2bは下記
４群：

【００９４】 （１）Ｒ^6bＸ^2b［Ｘ^2bは−Ｏ−、−ＮＲ^7b−，Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、−ＣＯＮＲ ^8b Ｒ^9b−又は−ＳＯ₂ＮＲ^10bＲ^11b−（Ｒ^7b、Ｒ^8b及びＲ^10bはそれぞれ独立的に
水素又はＣ₁−Ｃ₂アルキルを表し、Ｒ^9bとＲ^11bとはそれぞれ独立的にＣ₁−Ｃ₃ アルキルを表し、Ｒ^6bはＲ^9b又はＲ^11bに結合する）を表し、Ｒ^6bは、Ｏ、Ｓ及 びＮから独立的に選択された１個又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員
飽和複素環基を表し、該複素環基は環の硫黄ヘテロ原子上に２個のオキソ置換基
を有することができる］；

【００９５】 （２）Ｘ^3bＣ₂−Ｃ₃アルキルＸ^4bメチル［Ｘ^3bは−Ｏ−又は−ＮＲ^12b−（Ｒ^{1 2b} は水素又はＣ₁−Ｃ₂アルキルである）であり、Ｘ^4bは−Ｏ−、−ＮＲ^13b−又 は−ＳＯ₂−（Ｒ^13bは水素又はＣ₁−Ｃ₂アルキルである）である］； （３）Ｃ₁−Ｃ₂アルキルＸ^5bＣ₂−Ｃ₃アルキルＸ^6bメチル［Ｘ^5bとＸ^6bとは同
じでも異なってもよく、それぞれ、−ＮＲ^14b−又は−ＳＯ₂−（Ｒ^14bは水素又 はＣ₁−Ｃ₂アルキルである）である］；及び （４）Ｃ₁−Ｃ₂アルキルＸ^7bＣ₁−Ｃ₂アルキル［Ｘ^7bは−Ｏ−、−ＮＲ^15b− 又は−ＳＯ₂−（Ｒ^15bは水素又はＣ₁−Ｃ₂アルキルである）である］ の１つから選択される；

【００９６】 ｎｂは０〜２の整数である； 環Ｚｂは１個又は２個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香環であり、キナゾ
リン環の４位置の置換基は７−アザオキシインドル−３−イル基及び５，７−ジ
アザオキシインドル−３−イル基から選択され、該基は上記で定義した通りの（
Ｒ^2b）_nbを有する；Ｒ^2bはヘテロ芳香族オキシインドール環の５位置及び／又は
６位置に結合するが、Ｒ^2bがフルオロである場合にはヘテロ芳香族オキシインド
ール環の４−、５−、６−又は７−位置（単数又は複数）に結合することができ
る；

【００９７】 Ｒ^3bは水素を表す； Ｒ^4bは水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、メ
トキシ又はＲ^16b（ＣＨ₂）_tbＸ^8b基（Ｒ^16bはピロリジニル、ピペラジニル、ピ ペリジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択された基を表し、該基はオ
キソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂ヒドロキシアルキル
及びＣ₁−Ｃ₂アルコキシから選択された１個若しくは２個の置換基を有すること
ができる、ｔｂは１〜３の整数であり、Ｘ^8bは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^17bＣＯ −、−ＮＲ^18bＳＯ₂−（Ｒ^17bとＲ^18bとはそれぞれ独立的に水素若しくはＣ₁− Ｃ₂アルキルを表す）又はＮＨである）； Ｘ^1bは−Ｏ−又は−ＮＲ^19bＣＯ−（Ｒ^19bは水素又はＣ₁−Ｃ₂アルキルを表す
）を表す；

【００９８】 Ｒ^5bはメチル、エチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチ
ル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
スルファモイル）エチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、（１，３
−ジオキソラン−２−イル）メチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチ
ル、２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）エチル、３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロ
キシエチルアミノ）プロピル、２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチ
ル、２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）エチル、３−（１，２，４−ト
リアゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）プ
ロピル、２−（４−ピリジルオキシ）エチル、３−（４−ピリジルオキシ）プロ
ピル、２−（４−ピリジルアミノ）エチル、３−（４−ピリジルアミノ）プロピ
ル、２−（２−メチルイミダゾル−１−イル）エチル、３−（２−メチルイミダ
ゾル−１−イル）プロピル、２−（５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−
イル）エチル、３−（５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロピ
ル、モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペラジニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モルホリ
ノエチル、３−モルホリノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプ
ロピル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）
プロピル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル
）プロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−（イミダゾル−
１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（
１，２，３−トリアゾル−２−イル）エチル、３−（イミダゾル−１−イル）プ
ロピル、３−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，
３−トリアゾル−２−イル）プロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモ
ルホリノプロピル、２−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１
，１−ジオキソチオモルホリノ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチ
ル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）プロピル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチ
ルスルホニル）プロピル、２−（メチルスルフィニル）エチル又は２−（メチル
スルホニル）エチルを表す。

【００９９】 好ましい化合物を以下に挙げる： ４−（７−アザオキシインドル−３−イル）−７−メトキシ−６−（３−モルホ
リノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（７−アザオキシインドル−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−メトキ
シエトキシ）キナゾリン、及び ４−（７−アザオキシインドル−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−（ピロ
リジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、並びに これらの塩、特に、これらの塩酸塩。

【０１００】 より好ましい化合物を以下に挙げる： ４−（７−アザオキシインドル−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホ
リノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（７−アザオキシインドル−３−イル）−７−（２−（イミダゾル−１−イ
ル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン、 ４−（５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドル−３−イル）−７−（３−モ
ルホリノプロポキシ）キナゾリン及び ４−（４−アザ−６−トリフルオロメチルオキシインドル−３−イル）−６−メ
トキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン並びに これらの塩、特にこれらの塩酸塩。

【０１０１】 他のより好ましい化合物を以下に挙げる： ４−（５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドル−３−イル）−７−（３−（
１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）キナゾリン、 ４−（７−アザ−６−クロロオキシインドル−３−イル）−７−（３−モルホリ
ノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（７−アザオキシインドル−３−イル）−７−（４−モルホリノブタ−２−
エン−１−イルオキシ）キナゾリン及び ４−（５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドル−３−イル）−７−（３−メ
チルスルホニルプロポキシ）キナゾリン 並びにこれらの塩、特にこれらの塩酸塩。

【０１０２】 本発明の特定の態様では、好ましい化合物は４−（５，７−ジアザ−６−メチ
ルオキシインドル−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン
及びその塩、特にその塩酸塩である。 本発明の他の特定の態様では、好ましい化合物は４−（７−アザオキシインド
ル−３−イル）−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン及
び４−（７−アザオキシインドル−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキ
シ）キナゾリン並びにその塩、特にその塩酸塩である。

【０１０３】 疑念を避けるために、本明細書で基を“上記で定義した”又は“前記で定義し
た”によって限定する場合に、前記基が最初に発生する広範囲な定義と、該基に
関する好ましい定義の各々及び全てを包含することを理解すべきである。

【０１０４】 本明細書では、他に指定しない限り、“アルキル”なる用語は、例えば“プロ
ピル”のような個々のアルキル基の呼称が直鎖バージョンのみに特定的である以
外は、直鎖と分枝鎖の両方を包含する。同様な取り決めは他の包括的な用語にも
適用される。他に指定しない限り、“アルキル”なる用語は有利には炭素数１〜
６の鎖を、好ましくは炭素数１〜４の鎖を意味する。本明細書で用いられる“ア
ルコキシ”なる用語は、他に指定しない限り、“アルキル”が上記で定義した通
りである“アルキル”−Ｏ−基を包含する。本明細書で用いられる“アリール”
なる用語は、他に指定しない限り、必要な場合には、ハロゲノ、アルキル、アル
コキシ、ニトロ、トリフルオロメチル及びシアノ（この場合、アルキルとアルコ
キシとは上記で定義した通りである）から選択された１個以上の置換基を有する
ことができるＣ₆−Ｃ₁₀アリールの意味を包含する。本明細書で用いられる“ア リールオキシ”なる用語は、他に指定しない限り、“アリール”が上記で定義し
た通りである“アリール”−Ｏ−基を包含する。本明細書で用いられる“スルホ
ニルオキシ”なる用語は、“アルキル”と“アリール”とが上記で定義した通り
であるアルキルスルホニルオキシとアリールスルホニルオキシとを包含する。本
明細書で用いられる“アルカノイル”なる用語は、他に指定しない限り、“アル
キル”が上記で定義した通りであるホルミル及びアルキルＣ＝Ｏ基を包含し、例
えば、Ｃ₂アルカノイルはエタノイルであり、ＣＨ₃Ｃ＝Ｏを意味する。Ｃ₁アル カノイルはホルミルであり、ＣＨＯを意味する。本明細書では、他に指定しない 限り、“アルケニル”なる用語は、例えば２−ブテニルのような個々のアルケニ
ル基の呼称が直鎖バージョンのみに特定的である以外は、直鎖と分枝鎖の両方の
アルケニル基を包含する。他に指定しない限り、“アルケニル”なる用語は有利
には炭素数２〜５の鎖を、好ましくは炭素数３〜４の鎖を意味する。本明細書で
は、他に指定しない限り、“アルキニル”なる用語は、例えば２−ブチニルのよ うな個々のアルキニル基の呼称が直鎖バージョンのみに特定的である以外は、直
鎖と分枝鎖の両方のアルキニル基を包含する。他に指定しない限り、“アルキニ
ル”なる用語は有利には炭素数２〜５の鎖を、好ましくは炭素数３〜４の鎖を意
味する。

【０１０５】 本発明の範囲内で、式Ｉ化合物又はその塩が互変異性の現象を示すことができ
、本明細書内の式図が可能な互変異性形の１つのみを表すことができるに過ぎな
いことを理解すべきである。本発明が、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性 を阻害し、ＦＧＦ Ｒ１受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する如何なる互変異
性形をも包含し、式図に用いられたいずれか１つの互変異性形のみに限定されな
いことを理解すべきである。特に、ヘテロ芳香族オキシインドール基は式ＩとＩ
Ｉの化合物を生じる少なくとも２つの形で存在しうる：

【０１０６】

【化１５】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、環Ｚ、ｍ及びｎは上記で定義した通りである］ 本明細書内の式図が可能な互変異性形の１つのみを表すことができるに過ぎない
ことを理解すべきであり、本明細書が本明細書の図形によって示すことが可能で
あったような形のみではなく、示された化合物の全ての可能な互変異性形を包含 することを理解すべきである。

【０１０７】 或る一定の式Ｉ化合物とそれらの塩が、例えば水和形のような、溶媒和形でも
、非溶媒和形でも存在しうることも理解すべきである。本発明が、ＶＥＧＦ受容 体チロシンキナーゼ活性を阻害し、ＦＧＦ Ｒ１受容体チロシンキナーゼ活性を
阻害する、このような溶媒和形の全てを包含することを理解すべきである。

【０１０８】 如何なる疑念をも避けるために、Ｘ⁷が例えば式−ＮＲ¹⁶ＣＯ−の基である場 合には、キナゾリン環に結合するのは、Ｒ¹⁶基含有窒素原子であり、カルボニル
（ＣＯ）基はＲ¹⁵に結合するが、Ｘ⁷が例えば式−ＣＯＮＲ¹⁷−の基である場合 には、キナゾリン環に結合するのは、カルボニル基であり、Ｒ¹⁷基含有窒素原子
がＲ¹⁵に結合することを理解すべきである。同様な取り決めが他の２種類の原子
Ｘ⁷結合基、例えば−ＮＲ¹⁹ＳＯ₂−及び−ＳＯ₂ＮＲ¹⁸−にも適用される。Ｘ⁷が
−ＮＲ²⁰−である場合には、キナゾリン環とＲ¹⁵とに結合するのは、Ｒ²⁰基含有
窒素原子である。同様な取り決めが他の基にも適用される。Ｘ⁷が−ＮＲ²⁰−を 表し、Ｒ²⁰がＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルである場合には、Ｘ⁷の窒素 原子に結合するのはＣ₂−Ｃ₃アルキル部分であり、同様な取り決めが他の基にも
適用されることを理解すべきである。

【０１０９】 如何なる疑念をも避けるために、式Ｉ化合物では、Ｒ¹⁵が例えば式Ｃ₁−Ｃ₅ア
ルキルＸ¹⁵Ｃ₁−Ｃ₅アルキルＲ³⁹の基である場合には、Ｘ¹⁵に結合するのは末端
Ｃ₁−Ｃ₅アルキル部分であり、同様に、Ｒ¹⁵が例えば式Ｃ₂−Ｃ₅アルケニルＲ³⁹ の基である場合には、Ｘ⁷に結合するのはＣ₂−Ｃ₅アルケニル部分であり、同様 な取り決めが他の基にも適用されることを理解すべきである。Ｒ¹⁵が基１−Ｒ³⁹ プロパ−１−エン−３−イルである場合には、基Ｒ³⁹が結合するのは第１炭素で
あり、Ｘ⁷に結合するのは第３炭素であり、同様な取り決めが他の基にも適用さ れることを理解すべきである。

【０１１０】 如何なる疑念をも避けるために、Ｒ³⁹がＣ₁−Ｃ₄アミノアルキル置換基を有す
る場合に、Ｒ³⁹に結合するのは、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル部分であり、Ｒ³⁹がＣ₁−Ｃ₄ アルキルアミノ置換基を有する場合に、Ｒ³⁹に結合するのは、アミノ部分であ り、同様な取り決めが他の基にも適用されることを理解すべきである。

【０１１１】 如何なる疑念をも避けるために、Ｘ¹がＣ₂−Ｃ₄アルカノイルである場合に、 ヘテロ芳香族オキシインドール基に結合するのは、カルボニル部分であり、Ｒ⁴ に結合するのは、アルキル部分であり、同様な取り決めが他の基にも適用される
ことを理解すべきである。

【０１１２】 如何なる疑念をも避けるために、Ｒ²が基Ｘ²Ｃ₂−Ｃ₄アルキルＸ³Ｃ₁−Ｃ₃ア ルキルである場合に、ヘテロ芳香族オキシインドール基に結合するのは、Ｘ²で あり、同様な取り決めが他の基にも適用されることを理解すべきである。Ｒ²が 基Ｃ₁−Ｃ₂アルキルＸ⁴Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ⁵Ｃ₁−Ｃ₃アルキルである場合に、ヘ
テロ芳香族オキシインドール基に結合するのは、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル部分であり、
同様な取り決めが他の基にも適用されることを理解すべきである。

【０１１３】 本発明は上記で定義した通りの式Ｉ化合物並びにその塩に関する。薬剤組成物
に用いるための塩は製薬的に受容される塩であるが、他の塩も式Ｉ化合物及びそ れらの製薬的に受容される塩の製造に有用でありうる。本発明の製薬的に受容さ
れる塩は、このような塩を形成するほど充分に塩基性である、上記で定義した通 りの式Ｉ化合物の酸付加塩を包含しうる。このような酸付加塩は、例えばハロゲ
ン化水素（特に、塩酸又は臭化水素酸、これらのうち塩酸が特に好ましい）によ
る又は硫酸若しくはリン酸による又はトリフルオロ酢酸、クエン酸若しくはマレ イン酸によるような、製薬的に受容されるアニオンを生じる無機酸又は有機酸に
よる塩を包含する。さらに、式Ｉ化合物が充分に酸性である場合には、製薬的に
受容されるカチオンを生じる無機塩基若しくは有機塩基によって製薬的に受容さ
れる塩が形成されうる。無機塩基若しくは有機塩基による、このような塩は、例
えば、ナトリウム若しくはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、例えばカルシウ
ム若しくはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、又は
例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホ
リン若しくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンによる塩を包含する。

【０１１４】 式Ｉ化合物又はその塩、及び本発明の他の化合物（以下で定義する）は、化学
的に関連する化合物の製造に適用可能であることが知られた任意の方法によって
製造することができる。このような方法は、例えば、ヨーロッパ特許出願公開第
０５２０７２２号、第０５６６２２６号、第０６０２８５１号、第０６３５４９
８号及び第０６３６６０８号に例示された方法を包含する。このような方法はま
た固相合成法を包含する。このような方法は本発明の他の態様として提供され、 以下に開示される。必要な出発物質は有機化学の標準的方法によって得ることが
できる。このような出発物質の調製は添付する非限定的な実施例によって説明す
る。或いは、必要な出発物質は有機化学者の通常の技術の範囲内である例示操作 と同様な操作によって入手可能である。 したがって、下記操作（ａ）〜（ｈ）と（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）は本発明のさら
なる態様を構成する。

【０１１５】式Ｉ化合物の合成 （ａ）式１化合物及びその塩は、式ＩＩＩ：

【化１６】 ［式中、Ｒ³とｍとは上記で定義した通りであり、Ｌ¹は置換可能な部分である］
で示される化合物を、式ＩＶ：

【化１７】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、環Ｚ及びｎは上記で定義した通りである］で示される化合物
と反応させて、式Ｉ化合物及びそれらの塩を得ることによって製造することがで
きる。好都合な置換可能な部分Ｌ¹は、例えば、ハロゲノ、アルコキシ（好まし くは、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、
アルコキシアルキルチオ若しくはスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ
、メトキシ、フェノキシ、メチルチオ、２−メトキシエチルチオ、メタンスルホ
ニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。

【０１１６】 この反応は塩基の存在下で有利に行われる。このような塩基は、例えば、有機
アミン塩基、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミ
ノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモリホリン若しくはジ
アザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、テトラメチルグァニジン、又
は例えばアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩若しくは水酸化物、例
えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム若しく
は水酸化カリウムである。或いは、このような塩基は、例えば、アルカリ金属水 素化物、例えば水素化ナトリウム、又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属 のアミド、例えばナトリウムアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミ
ド、カリウムアミド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。この
反応は好ましくは不活性な溶媒又は希釈剤の存在下、例えば、テトラヒドロフラ ン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、例えばトルエンのような芳香族炭
化水素溶媒、又は例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような
双極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。この反応は好都合には例えば１０
〜１５０℃の範囲内、好ましくは２０〜９０℃の範囲内の温度において行われる
。

【０１１７】 酸塩を得ることが望ましい場合には、遊離塩基を例えばハロゲン化水素、例えば
塩化水素、硫酸、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、又はカルボン酸、例え ば酢酸若しくはクエン酸のような酸によって慣用的な操作を用いて処理すること
ができる。

【０１１８】 （ｂ）式Ｉ化合物及びそれらの塩は、式Ｖ：

【化１８】 ［式中、Ｒ²、Ｒ³、ｎ、環Ｚ及びｍは上記で定義した通りであり、Ｐ¹は保護基 を表す］で示される化合物を脱保護することによって製造することができる。

【０１１９】 Ｎ−スルホニル誘導体（例えば、ｐ−トルエンスルホニル）、カルバメート（
例えば、ｔ−ブチルカルボニル）、Ｎ−アルキル誘導体（例えば、２−クロロエ
チル、ベンジル）及び特に、アミノアセタール誘導体（例えば、ジエトキシメチ
ル及びベンジルオキシメチル）を含めて、例えば、“有機合成における保護基”
（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＲ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、１９９
１）のような、標準的テキストに含まれるような、インドール保護基Ｐ¹を選択 することは、有機化学者の標準的知識内である。このような保護基の除去は、上
記に示したような標準的テキストに記載されたような反応条件を含めた、このよ
うな変換のために知られた操作のいずれかによって、又は関連操作によって行う ことができる。例えば、保護基Ｐ¹がジエトキシメチルである場合には、この変 換は、好ましくは非プロトン性溶媒又は補助溶剤、例えば水又はアルコール、例
えばメタノール若しくはエタノールの存在下でヘテロ芳香族オキシインドール誘
導体を酸（プロセス（ａ）において上記で定義したような）によって処理するこ
とによって好都合に行われる。このような反応は、付加的な不活性溶媒又は希釈
剤（プロセス（ａ）において上記で定義したような）の存在下で、有利には０〜
１００℃の範囲内、好都合には２０〜９０℃の範囲内の温度において行うことが
できる。

【０１２０】 （ｃ）Ｒ¹が水素である式Ｉ化合物及びそれらの塩は、式ＶＩ：

【化１９】 ［式中、Ｒ²、Ｒ³、ｍ、環Ｚ及びｎは上記で定義した通りであり、Ｙはシアノ、
カルボキシ又はＣ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニルを表す］で示される化合物を還元
し、環化することによっても製造することができる。ニトロ基の還元は好都合に
は以下のプロセス（ｉ）に述べるように行うことができる。Ｙがカルボキシ又は
Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニルを表す場合には、式Ｉ化合物への環化はニトロ基
の還元後に自然に生じるか、又は必要な場合には、例えばキシレン、トルエン若 しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような、不活性溶媒若しくは希釈剤中で
任意に酸（プロセス（ａ）において上記で定義したような）の存在下、有利には
２０〜１５０℃の範囲内、好ましくは２０〜１００℃の範囲内の温度において加
熱することによって促進することができる。Ｙがシアノを表す場合には、式Ｉ化
合物への環化を、不活性溶媒若しくは希釈剤（プロセス（ａ）において上記で定
義したような）中で、酸（プロセス（ａ）において上記で定義したような）又は
ルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素のようなハロボラン誘導体）及びアルコール
又はチオール（例えば、メタノール、エタノール若しくは２−メチル−２−プロ
パンチオール）の存在下、−２０〜５０℃の範囲内、好ましくは−５〜１０℃の
範囲内の温度において行った後に、酸水溶液（プロセス（ａ）において上記で定
義したような）によって、２０〜１５０℃の範囲内、好ましくは２０〜１００℃
の範囲内の温度において処理することができる。

【０１２１】 （ｄ）少なくとも１個のＲ²基がヒドロキシであるような式Ｉ化合物及びその 塩は、式ＶＩＩ：

【化２０】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｎ、環Ｚ及びｍは上記で定義した通りであり、Ｐ²はフ
ェノール・ヒドロキシ保護基(phenolic hydroxy protecting group)を表し、ｐ ｌは保護されたヒドロキシ基の数に等しい、１〜３の整数であり、ｎ−ｐｌは、
保護されたヒドロキシではないＲ²置換基の数に等しい］で示される化合物を脱 保護することによっても製造することができる。エーテル（例えば、メチル、メ
トキシメチル、アリル、ベンジル及び、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ及びニトロから選択
された２個までの置換基によって置換されたベンジル）、シリルエーテル（例え
ば、ｔ−ブチルジフェニルシリル及びｔ−ブチルジメチルシリル）、エステル（
例えば、アセテート及びベンゾエート）及びカーボネート（例えば、メチル、ベ
ンジル及び、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ及びニトロから選択された２個までの置換基に
よって置換されたベンジル）を含めて、例えば、“有機合成における保護基”（
Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＲ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、１９９１
）のような、標準的テキストに含まれるような、フェノール・ヒドロキシ保護基
Ｐ²を選択することは、有機化学者の標準的知識の範囲内である。このようなフ ェノール・ヒドロキシ保護基の除去は、上記に示したような標準的テキストに記
載されたような反応条件を含めた、このような変換のために知られた操作のいず
れかによって、又は関連操作によって行うことができる。例えば、保護基Ｐ²がベ
ンジルである場合には、この変換は、好ましくはエーテル又はチオエーテル、例 えばチオアニソールの存在下でヘテロ芳香族オキシインドール誘導体を酸（プロ
セス（ａ）において上記で定義したような）、特にトリフルオロ酢酸によって処
理することによって好都合に行うことができる。このような反応は他の不活性溶
媒又は希釈剤（プロセス（ａ）において上記で定義したような）の存在下で、有
利には０〜８０℃の範囲内の温度、好都合には約４０℃において行うことができ
る。

【０１２２】 （ｅ）少なくとも１個のＲ³がＲ¹⁵Ｘ⁷［Ｒ¹⁵は上記で定義した通りであり、Ｘ ⁷ は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯＮＲ¹⁷−、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁸−又は−ＮＲ^{2 0} −（Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸及びＲ²⁰はそれぞれ独立的に水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル又はＣ₁−
Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表す）である］であるような式Ｉ化合物及び その塩は、式ＶＩＩＩ：

【化２１】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｎ、環Ｚ及びＸ⁷は上記で定義した通りであり、ｓは０
〜３の整数である］で示される化合物を、式ＩＸ： Ｒ¹⁵−Ｌ¹ （ＩＸ） ［式中、Ｒ¹⁵とＬ¹は上記で定義した通りである］で示される化合物と反応させ ることによって、好都合には塩基（プロセス（ａ）において上記で定義したよう
な）の存在下で、製造することができ、Ｌ¹は置換可能な部分、例えば、ハロゲノ
若しくはスルホニルオキシ基、例えばブロモ、メタンスルホニルオキシ若しくは トルエン−４−スルホニルオキシ基である、又は標準的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条
件下（“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆
Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．１９９２、４２巻、第２章、Ｄａｖｉｄ Ｌ Ｈｕｇｈｅｓ
）でＬ¹をアルコールからその場で発生させることができる。この反応は好まし くは塩基（プロセス（ａ）において上記で定義したような）の存在下かつ有利に
は不活性溶媒又は希釈剤（プロセス（ａ）において上記で定義したような）の存
在下で、有利には例えば１０〜１５０℃の範囲内の温度、好都合には約５０℃に
おいて行われる。

【０１２３】 （ｆ）少なくとも１個のＲ³がＲ¹⁵Ｘ⁷［Ｒ¹⁵は上記で定義した通りであり、Ｘ ⁷ は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ²⁰−（Ｒ²⁰は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル又はＣ₁−Ｃ ₃ アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表す）である］であるような式Ｉ化合物及びそ の塩は、式Ｘ：

【化２２】 で示される化合物を式ＸＩ： Ｒ¹⁵−Ｘ⁷−Ｈ （ＸＩ） ［式中、Ｌ¹、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹⁵、ｎ、環Ｚ、ｓ及びＸ⁷は全て上記で定義し た通りである］で示される化合物と反応させることによって製造することができ
る。この反応は好ましくは塩基（プロセス（ａ）において上記で定義したような
）の存在下かつ有利には不活性溶媒又は希釈剤（プロセス（ａ）において上記で
定義したような）の存在下で、有利には例えば１０〜１５０℃の範囲内の温度、
好都合には約１００℃において行うことができる。

【０１２４】 （ｇ）少なくとも１個のＲ³がＲ¹⁵Ｘ⁷［Ｘ⁷は上記で定義した通りであり、Ｒ^{1 5} はＣ₁−Ｃ₅アルキルＲ⁷⁰（Ｒ⁷⁰は下記６群： （１）Ｘ¹⁶Ｃ₁−Ｃ₃アルキル（Ｘ¹⁶は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ⁷¹ ＣＯ−又は−ＮＲ⁷²ＳＯ₂−（Ｒ⁷¹とＲ⁷²は同じでも異なってもよく、それぞれ 、水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表す
）を表す）； （２）ＮＲ⁷³Ｒ⁷⁴（Ｒ⁷³とＲ⁷⁴は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、
Ｃ₁−Ｃ₃アルキル又はＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表す）； （３）Ｘ¹⁷Ｃ₁−Ｃ₅アルキルＸ¹¹Ｒ³²（Ｘ¹⁷は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−、 −ＮＲ⁷⁵ＣＯ−、−ＮＲ⁷⁶ＳＯ₂−又は−ＮＲ⁷⁷−（Ｒ⁷⁵、Ｒ⁷⁶及びＲ⁷⁷は同じ でも異なってもよく、それぞれ、水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アル
コキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表す）であり、Ｘ¹¹とＲ³²とは上記で定義した通りで
ある）； （４）Ｒ⁶⁵（Ｒ⁶⁵は上記で定義した通りである）； （５）Ｘ¹⁸Ｒ³⁹（Ｘ¹⁸は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ⁷⁸ＣＯ−、−Ｎ Ｒ⁷⁹ＳＯ₂−又は−ＮＲ⁸⁰−（Ｒ⁷⁸、Ｒ⁷⁹及びＲ⁸⁰は同じでも異なってもよく、 それぞれ、水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキ
ルを表す）であり、Ｒ³⁹は上記で定義した通りである）；及び

【０１２５】 （６）Ｘ¹⁹Ｃ₁−Ｃ₅アルキルＲ³⁹（Ｘ¹⁹は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−、−Ｎ Ｒ⁸¹ＣＯ−、−ＮＲ⁸²ＳＯ₂−又は−ＮＲ⁸³−（Ｒ⁸¹、Ｒ⁸²及びＲ⁸³は、それぞ れ、独立的に水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル又はＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキル
を表す）であり、Ｒ³⁹は上記で定義した通りである） の１つから選択される）である］である式Ｉ化合物及びその塩は、式ＸＩＩ：

【化２３】 ［式中、Ｌ¹、Ｘ⁷、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｎ、環Ｚ及びｓとは上記で定義した通りで ある］で示される化合物を式ＸＩＩＩ： Ｒ⁷⁰−Ｈ （ＸＩＩＩ） ［式中、Ｒ⁷⁰は上記で定義した通りである］で示される化合物と反応させて、式
Ｉ化合物又はその塩を得ることによって、製造することができる。この反応は好
ましくは塩基（プロセス（ａ）において上記で定義したような）の存在下かつ有
利には不活性溶媒又は希釈剤（プロセス（ａ）において上記で定義したような）
の存在下で、例えば０〜１５０℃の範囲内の温度、好都合には約５０℃において
行うことができる。プロセス（ａ）〜（ｄ）はプロセス（ｅ）〜（ｇ）よりも好
ましい。

【０１２６】 （ｈ）１個以上の置換基（Ｒ³）_mが−ＮＲ⁸⁴Ｒ⁸⁵−（Ｒ⁸⁴とＲ⁸⁵の一方又は両
方がＣ₁−Ｃ₃アルキルである）によって表されるような式I化合物及びその塩は 、置換基（Ｒ³）_mがアミノ基である式Ｉ化合物とアルキル化剤とを、好ましくは
上記で定義したような塩基の存在下で、反応させることによって製造することが
できる。このようなアルキル化剤は上記で定義したような置換可能な部分を有す
るＣ₁−Ｃ₃アルキル部分であり、例えば、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルクロリド、ブロミド 又はヨージドのような、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルハロゲン化物である。この反応は好ま
しくは不活性溶媒又は希釈剤（プロセス（ａ）において上記で定義したような）
の存在下で、例えば１０〜１００℃の範囲内の温度、好都合にはほぼ周囲温度に
おいて行われる。置換基Ｒ²又はＲ³の１つ以上がアミノ基であるような式I化合 物及びその塩は、キナゾリン及び／又はヘテロ芳香族オキシインドール基の対応
する位置（単数又は複数）における置換基（単数又は複数）がニトロ基（単数又
は複数）である対応する式I化合物を還元することによって製造することができ る。この還元は好都合には以下のプロセス（ｉ）で述べるように行うことができ
る。キナゾリン及び／又はヘテロ芳香族オキシインドール基の対応する位置（単
数又は複数）における置換基（単数又は複数）がニトロ基（単数又は複数）であ
る式I化合物及びその塩の製造は、プロセス（ａ〜ｇ、（好ましくは、ａ、ｂ又 はｄ〜ｇ、より好ましくはａ、ｂ若しくはｄ））と（ｉ〜ｖｉｉｉ）において上 記及び以下で述べるプロセスによって、キナゾリン及び／又はヘテロ芳香族オキ
シインドール基のベンズ環の対応する位置（単数又は複数）における置換基（単
数又は複数）がニトロ基（単数又は複数）である、式（Ｉ〜ＸＸＸＩＶ）化合物
から選択した化合物を用いて行うことができる。

【０１２７】中間体の合成 （ｉ）式ＩＩＩ化合物とその塩は、本発明のさらなる態様を構成する。Ｌ¹が ハロゲノである、このような化合物は例えば式ＸＩＶ：

【化２４】 ［式中、Ｒ³とｍは上記で定義した通りである］ で示される化合物をハロゲン化することによって製造することができる。

【０１２８】 好都合なハロゲン化剤は無機酸ハロゲン化物、例えば、塩化チオニル、塩化リ
ン（ＩＩＩ）、オキシ塩化リン（Ｖ）及び塩化リン（Ｖ）を包含する。ハロゲン
化反応は、例えば塩化メチレン、トリクロロメタン若しくは四塩化炭素のような ハロゲン化溶媒、又はベンゼン若しくはトルエンのような芳香族炭化水素溶媒の
ような、不活性溶媒又は希釈剤の存在下で行うことができる、又は反応を溶媒の 存在なしに行うことができる。この反応は好都合には例えば１０〜１５０℃の範
囲内の温度、好ましくは４０〜１００℃の範囲内の温度において行うことができ
る。

【０１２９】 本発明の他の態様を構成する式ＸＩＶ化合物及びその塩は例えば、式ＸＶ：

【化２５】 ［式中、Ｒ³、ｓ及びＬ¹は上記で定義した通りである］で示される化合物を、上
記で定義した通りの式ＸＩ化合物と反応させることによって製造することができ
る。この反応は好ましくは塩基（プロセス（ａ）において上記で定義したような
）の存在下かつ有利には不活性溶媒又は希釈剤（プロセス（ａ）において上記で
定義したような）の存在下で、有利には例えば１０〜１５０℃の範囲内の温度、
好都合には約１００℃において行うことができる。

【０１３０】 少なくとも１個のＲ³がＲ¹⁵Ｘ⁷であり、Ｘ⁷が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−、−
ＣＯＮＲ¹⁷−、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁸−又は−ＮＲ²⁰−（Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸及びＲ²⁰がそれぞれ
独立的に水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキル
を表す）である式ＸＩＶ化合物とその塩は例えば、式ＸＶＩ：

【化２６】 ［式中、Ｒ³、ｓ及びＸ⁷は上記で定義した通りである］で示される化合物を 上記で定義した通りの式ＩＸ化合物と反応させることによって製造することがで
きる。この反応は例えば上記でプロセス（ｅ）に関して述べたように行うことが
できる。次に、この生成物を例えばアンモニア水溶液、水中のトリエチルアミン
、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアルコキシドと、好ましく はアンモニア水溶液、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液のよう
な塩基と、例えばアルコール（例えば、メタノール又はエタノール）のような極
性プロトン性溶媒中で反応させることによって、ピバロイルオキシメチル基を切
断することができる。この反応は好都合には２０〜１００℃の範囲内の温度、好
都合には２０〜５０℃の範囲内の温度において行うことができる。

【０１３１】 式ＸＩＶ化合物及びその塩は、式ＸＶＩＩ：

【化２７】 ［Ｒ³とｍは上記で定義した通りであり、Ａ¹はヒドロキシ、アルコキシ（好まし
くはＣ₁−Ｃ₄アルコキシ）又はアミノ基である］で示される化合物を式ＸＩＶ化
合物又はその塩を形成するように環化させることによっても製造することができ
る。この環化を、Ａ¹がヒドロキシ又はアルコキシ基である式ＸＶＩＩ化合物を 、環化を惹起させるために有効なホルムアミド又はその同等物と反応させること
によって行って、例えば［３−（ジメチルアミノ）−２−アザプロパ−２−エニ
リデン］ジメチルアンモニウムクロリドのような式ＸＩＶ化合物又はその塩を得
ることができる。この環化は好都合には、溶媒としてのホルムアミドの存在下で 又はエーテル（例えば１，４−ジオキサン）のような不活性溶媒若しくは希釈剤
の存在下で行われる。この環化は好都合には高温において、好ましくは８０〜２
００℃の範囲内の温度において行うことができる。式ＸＩＶ化合物は、Ａ¹がア ミノ基である式ＸＶＩＩ化合物を、式ＸＩＶ化合物又はその塩が得られるような
環化を惹起させるために有効なギ酸又はその同等物によって環化させることによ
っても製造することができる。環化を惹起させるために有効なギ酸の同等物は、 例えばトリ−Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシメタン、例えばトリエトキシエタン及びトリメ
トキシメタンを包含する。環化は好都合には触媒量の無水酸、例えばスルホン酸
（例えばｐ−トルエンスルホン酸）の存在下かつ例えばハロゲン化溶媒（例えば
、塩化メチレン、トリクロロメタン若しくは四塩化炭素）、エーテル（例えば、
ジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフラン）又は芳香族炭化水素溶媒（例え
ば、トルエン）のような不活性溶媒又は希釈剤の存在下で行われる。この環化は
好都合には例えば１０〜１００℃の範囲内の温度、好ましくは２０〜５０℃の範
囲内の温度において行うことができる。

【０１３２】 本発明の他の態様を構成する、式ＸＶＩＩ化合物とその塩は例えば、式ＸＶＩ
ＩＩ：

【化２８】 ［式中、Ｒ³、ｍ及びＡ¹は上記で定義した通りである］で示される化合物中のニ トロ基を還元して、上記で定義した通りの式ＸＶＩＩ化合物を得ることによって 製造することができる。該ニトロ基の還元はこのような変換のために知られた操
作のいずれかによって好都合に行うことができる。この還元は例えば、上記で定
義した通りの不活性溶媒又は希釈剤の存在下、水素化反応を触媒するために有効
な金属、例えばパラジウム又は白金の存在下において１〜４気圧の水素下で該ニ トロ化合物の溶液を撹拌することによって行うことができる。他の還元剤は例え
ば、活性化鉄（例えば、塩酸のような酸の希薄な溶液によって鉄粉を洗浄するこ とによって製造）のような活性化金属である。したがって、例えば、この還元は 該ニトロ化合物を２気圧の水素下で、活性化金属及び例えば水とアルコール（例
えば、メタノール又はエタノール）のような溶媒又は希釈剤の存在下、５０〜１
５０℃の範囲内の温度、好都合には約７０℃において加熱することによって行う
ことができる。

【０１３３】 本発明の他の態様を構成する、式ＸＶＩＩＩ化合物とその塩は例えば、式ＸＩ
Ｘ：

【化２９】 ［式中、Ｒ³、ｓ、Ｌ¹及びＡ¹は上記で定義した通りである］で示される化合物を
上記で定義した通りの式ＸＩ化合物と反応させて、式ＸＶＩＩＩ化合物を得るこ
とによって製造することができる。式ＸＩＸ化合物と式ＸＩ化合物との反応は好
都合には上記プロセス（ｆ）に関して述べたような条件下で行われる。

【０１３４】 少なくとも１個のＲ³がＲ¹⁵Ｘ⁷であり、Ｘ⁷が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−、−
ＣＯＮＲ¹⁷−、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁸−又は−ＮＲ²⁰−（Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸及びＲ²⁰がそれぞれ
独立的に水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキル
を表す）である式ＸＶＩＩＩ化合物とその塩は例えば、式ＸＸ：

【化３０】 ［式中、Ｒ³、ｓ、Ａ¹及びＸ⁷は上記で定義した通りである］で示される化合物 を上記で定義した通りの式ＩＸ化合物と反応させて、上記で定義した通りの式Ｘ
ＶＩＩＩ化合物を得ることによっても製造することができる。式ＸＸ化合物と式
ＩＸ化合物との反応は例えば上記でプロセス（ｅ）に関して述べたような条件下
で好都合に行うことができる。

【０１３５】 少なくとも１個のＲ³がＲ¹⁵Ｘ⁷であり、Ｘ⁷が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−、−
ＣＯＮＲ¹⁷−、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁸−又は−ＮＲ²⁰−（Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸及びＲ²⁰がそれぞれ
独立的に水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキル
を表す）である式ＩＩＩ化合物とその塩は例えば、式ＸＸＩ：

【化３１】 ［式中、Ｒ³、Ｘ⁷及びｓは上記で定義した通りであり、Ｌ²は置換可能な保護部 分である］で示される化合物を上記で定義した通りの式ＩＸ化合物と反応させて
、Ｌ¹がＬ²によって表示される式ＩＩＩ化合物を得ることによっても製造するこ
とができる。

【０１３６】 Ｌ²が、必要な場合にはハロゲノ、ニトロ及びシアノから選択された５個まで の置換基、好ましくは２個までの置換基を有することができるフェノキシ基を表 す式ＸＸＩ化合物を好都合には用いることができる。この反応は好都合には上記
プロセス（ｅ）に関して述べたような条件下で行うことができる。

【０１３７】 本発明の他の態様を構成する式ＸＸＩ化合物とその塩は例えば、式ＸＸＩＩ：

【化３２】 ［式中、Ｒ³、Ｐ²、Ｘ⁷、ｓ及びＬ²は上記で定義した通りである、但し、Ｘ⁷は −ＣＨ₂−ではない］で示される化合物を脱保護することによって製造すること ができる。脱保護は文献において周知の方法によって行うことができ、例えば、
Ｐ²がベンジル基を表す場合には、水素化分解によって又はトリフルオロ酢酸に よる処理によって脱保護を行うことができる。

【０１３８】 式ＩＩＩ化合物の１つを、必要な場合には、部分Ｌ¹が異なる別の式ＩＩＩ化合
物に転化させることができる。したがって、例えば、Ｌ¹がハロゲノ以外である、
例えば置換されてもよいフェノキシである式ＩＩＩ化合物を、Ｌ¹がハロゲノで ある式ＩＩＩ化合物に式ＩＩＩ化合物（Ｌ¹がハロゲノ以外である）の水素化分 解によって転化させて、上記で定義した通りの式ＸＩＶ化合物を得て、このよう
にして得られた、上記で定義した通りの式ＸＩＶ化合物にハライドを導入して、
Ｌ¹がハロゲンを表す式ＩＩＩ化合物を得ることができる。

【０１３９】 （ｉｉ）本発明の他の態様を構成する式ＩＶ化合物及びその塩は、既知方法の
いずれかによって製造することができる、参考文献は“インドールの化学”Ｒ．
Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ、３４１頁、１９７０、Ａｃａｄｅｍｉｃ、Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ；ＧａｓｓｍａｎとＢｅｒｇｅｎ、１９７４、Ｊｎｌ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．９６、５５０８と５５１２；ＱｕａｌｌｉｃｈとＭｏｒｒｉｓｓｅｙ、１
９９３、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、５１；Ｃｈｅｒｅｓｔ等、１９８９、Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３０、７１５；Ｍａｒｆａｔ等、１９８７、Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２８、４０２７〜４０３０；Ｒｏｂｉ
ｎｓｏｎ等、１９９１、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６，４８０５；ヨーロッパ特
許出願公開第０４３６３３３Ａ２号；Ｄａｉｓｌｅｙ等、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ
ｕｎ．１９８１、１１（９）、７４３〜７４９；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ等、Ｊ．Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１９９６、３３、２８７を包含する。

【０１４０】 特に、５，７−ジアザオキシインドールは、塩基の存在下でのスクシネートジ
エステルとエチルホルメートとの反応によって開始する一連の工程によって製造
することができる。このような塩基は例えばアルカリ金属水素化物、例えば水素 化ナトリウム、又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属アミド、例えばナト リウムアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムアミド若
しくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド、好ましくは水素化ナトリウム
である。この反応は好ましくは、例えばベンゼン、キシレン、トルエンのような 、不活性な溶媒又は希釈剤（プロセス（ａ）において上記で定義したような）中
で、好ましくはトルエン中で、例えば２５〜１００℃の範囲内、好ましくは２５〜
８０℃の範囲内の温度において行われる。次に、混合物を例えばメタノール、エ
タノール、２−プロパノール、２−ペンタノール、２−メチル−１−プロパノー
ルのようなアルコール系溶媒中で、好ましくは２−プロパノール中で例えばアル キルアミジンのようなアミジンと反応させる。この反応は好都合には溶媒の還流
温度において行われる（参考文献：Ｂｉｇｇｓ、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．１９５９、１８４９）。次に、生成物のハロゲン化は上記の（ｉ）において 述べたような条件下で好都合に行われる。塩素原子の置換は、双極性非プロトン
性溶媒（プロセス（ａ）において上記で定義したような）中で、好都合にはＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、生成物をアジ化物誘導体（例えば、アジ化ナト
リウム、トリメチルシリルアジド）と、好ましくはアジ化ナトリウムと反応させ
ることによって行うことができる。この反応は有利には５０〜８０℃の範囲内の
温度において行うことができる。次に、得られたアジ化物をこのような変換のた
めに知られた方法のいずれかによって還元する。この還元は上記の（ｉ）におい
て述べた方法と同様な方法で行うことができる。したがって、例えば、アジ化物 を大気圧の水素下で、炭素付き１０％パラジウム触媒の存在下、アルコール（例
えばメタノール、エタノール）又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒
又は希釈剤の存在下において１５〜５０℃の範囲内の温度、好ましくは周囲温度 で撹拌することによって、還元を行うことができる。次に、生成物を例えばトル エン、キシレン、ジフェニルエーテル、Ｄｏｗｔｈｅｒｍ（Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅ
ｍｉｅ ＡＧの商標）混合物のような不活性溶媒中で、好ましくはジフェニルエ ーテル又はＤｏｗｔｈｅｒｍ混合物中で加熱することによって、環化を達成する ことができる。この環化は好都合には例えば１００〜２５０℃の範囲内、好まし
くは１５０〜２００℃の範囲内の温度において行うことができる。

【０１４１】 或いは（Ｓｅｅｌａ等、Ｌｉｅｂｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８４、２７５
〜２８２及びＳｅｅｌａ等、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ
１９９４、７７，１９４に従って）、５，７−ジアザオキシインドールを、式Ｚ
１：

【化３３】 ［式中、Ｒ⁸⁶はＣ₁−Ｃ₃アルキル又はＲ⁴の意味のいずれかを表す（Ｒ⁴は上記で
定義した通りである）］で示される化合物をエチル２−シアノ−４，４−ジエト
キシブチルカルボキシレートと反応させることによって製造することもできる。
この反応は、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属アルコキシド、例えばナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド又はカリウムエ
トキシドのような塩基の存在下で好都合に行われる。この反応は好ましくは、例
えばアルコール、好都合にはメタノール、エタノール、有利にはＲ⁸⁶置換基に対 応するアルコールのような溶媒の存在下で行われ、例えば、Ｒ⁸⁶がメトキシであ る場合には、溶媒は有利にはメタノールである。この反応は好都合には例えば５
０〜２００℃の範囲内、好ましくは５０〜１５０℃の範囲内の温度において行う
ことができる。次に、得られたアジ化物を例えば塩酸又は硫酸のような無機酸に
よって処理して、アザインドールを得ることができる。次に、アザインドールの
ハロゲン化を不活性な溶媒若しくは希釈剤中で、又は芳香族炭化水素溶媒中で、 又は芳香族アミン中でハロゲン化剤（上記（ｉ）で述べたような）によって行う
ことができ、例えば、この反応は有利には塩化メチレン、トリクロロメタン、ベ
ンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン中で
、より好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアニリン中で行うことができる。この反応は
好都合には例えば５０〜２００℃の範囲内、好ましくは８０〜１５０℃の範囲内
の温度において行われる。次に、アザインドールをニトロ基の還元に関して上記
（ｉ）で述べた条件と同様な条件下で還元することができる。例えば、この還元
はアザインドールの溶液を大気圧の水素下、炭素付き１０％パラジウム触媒の存
在下、例えばトリエチルアミン、エチルアミン又はアンモニアのようなアミンを
含有する、好ましくはアンモニアを含有するアルコール、メタノール又はエタノ ールのような溶媒の存在下、好都合には１５〜８０℃の範囲内の温度において、
好ましくは周囲温度において撹拌することによって達成することができる。次に
、得られたアザインドールの臭素化は好都合には、アザインドールを例えばアル コール（例えば、２−メチル−２−プロパノール）のようなプロトン性溶媒中で
ピリジニウムブロミドペルブロミドによって、２５〜７５℃の範囲内、好ましく は２５〜４５℃の範囲内の温度において処理することによって行うことができる
。次に、生成物の還元が上記（ｉ）で述べた方法と同様な方法で行われる。例え
ば、この還元は生成物の溶液を大気圧の水素下、炭素付き１０％パラジウム触媒
の存在下の、例えばメタノール又はエタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドのような不活性溶媒又は希釈剤の存在下において撹拌することによって達成す
ることができる。

【０１４２】 或いは（Ｙａｍａｎａｋａ等、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９３、
４１、８１〜８６に従って）、５，７−ジアザオキシインドールは、式Ｚ２：

【化３４】 ［式中、Ｒ⁸⁷は水素、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシ又は上記で定義し
た通りのＲ²の意味のいずれか（但し、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₂−Ｃ₄アルカノイ
ル及びＣ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニルを除く）を表し、Ｒ⁸⁸はブロモ又はヨード
を表し、Ｒ⁸⁹はＣ₁−Ｃ₅アルキル又はフェニルを表す］で示される化合物をトリ
アルキルスタナンと、好ましくはトリブチルスタナン（例えば、（２−エトキシ ビニル）トリブチルスズ）と、パラジウム塩、好ましくはジクロロビス（トリフ ェニルホスフィン）パラジウムの存在下、例えばテトラエチルアンモニウムクロ
リドのようなアンモニウム塩の存在下で反応させることによって製造することも
できる。この反応は双極性非プロトン性溶媒（プロセス（ａ）において上記で定
義したような）例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル又はテト
ラヒドロフラン中で、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニト リル中で行うことができる。この反応は好都合には５０〜２００℃の範囲内の温
度において、より好ましくは８０〜１５０℃の範囲内の温度において行われる。
生成物を例えばアルコール、好ましくはメタノール又はエタノールのような極性
プロトン性溶媒中で、例えば塩酸、臭化水素酸又は硫酸のような無機酸の存在下 で加熱することによって、生成物の環化を行うことができる。この反応は好都合 には５０〜２００℃の範囲内、好ましくは５０〜１５０℃の範囲内の温度におい
て行うことができる。次に、得られたアザインドールの臭素化は好都合には上述
したように行うことができる。次に、生成物の還元は上記（ｉ）で述べた方法と
同様な方法で行われる。例えば、この還元は好都合には生成物の溶液を大気圧の
水素下、炭素付き１０％パラジウム触媒の存在下、例えばメタノール、エタノー
ル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような、不活性な溶媒又は希釈剤の存在
下で撹拌することによって達成することができる。

【０１４３】 ４，６−ジアザオキシインドール（Ｙａｍａｎａｋａ等、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｂｕｌｌ．１９９３、４１、８１〜８６に従って）は、式Ｚ３：

【化３５】 ［式中、Ｒ⁹⁰は水素、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシ又は上記で定義し
た通りのＲ²の意味のいずれか（但し、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₂−Ｃ₄アルカノイ
ル及びＣ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニルを除く）を表し、Ｒ⁹¹はブロモ又はヨード
を表す］で示される化合物を、トリアルキルスタナンと、好ましくはトリブチル スタナン（例えば、（２−エトキシビニル）トリブチルスズ）と、パラジウム塩
、好ましくはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下、例 えばテトラエチルアンモニウムクロリドのようなアンモニウム塩の存在下で反応
させることによって製造することができる。この反応は好都合には双極性非プロ
トン性溶媒（プロセス（ａ）において上記で定義したような）例えばＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、アセトニトリル又はテトラヒドロフラン中で、好ましくは Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中で行うことができる。この
反応は有利には５０〜２００℃の範囲内の温度において、より好ましくは８０〜
１５０℃の範囲内の温度において行われる。得られた生成物中のニトロ基の還元
は、上記（ｉ）で述べた条件と同様な条件下で、達成することができる。例えば
、この反応は好都合には生成物を大気圧の水素下、例えばラネーニッケルのよう
な活性化金属触媒の存在下の、例えばメタノール、エタノール又はアルコールと
例えば塩化メチレンのような塩素化溶媒との混合物のような極性溶媒の存在下で
撹拌することによって達成することができる。この反応は好都合には１５〜８０
℃の範囲内の温度において、より好ましくは周囲温度において行うことができる
。生成物の環化は、例えば塩酸、臭化水素酸又は硫酸水溶液のような無機酸を含
有する、例えばメタノール又はエタノールのような、アルコール中の生成物の溶
液を５０〜１５０℃の範囲内の温度、より好ましくは溶媒の還流温度において加
熱することによって、行うことができる。この反応は好都合にはニトロ基の還元 と同時に、中間生成物を単離せずに行うことができる。次に、得られたアザイン
ドールの臭素化は好都合には上述したように行うことができる。次に、生成物の
還元は上記（ｉ）で述べた方法と同様な方法で行われる。例えば、この還元は好
都合には生成物の溶液を大気圧の水素下、炭素付き１０％パラジウム触媒の存在
下の、例えばメタノール、エタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのよう
な、不活性な溶媒又は希釈剤の存在下で撹拌することによって達成することがで
きる。

【０１４４】 ５，６−ジアザオキシインドール（Ｍａｒｑｕｅｔ等、Ｃｈｅｍｉｅ Ｔｈｅ
ｒａｐｅｕｔｉｑｕｅ １９６８、３、３４８）は、式Ｚ４：

【化３６】 ［式中、Ｒ⁹²はＣ₁−Ｃ₅アルキル、ハロ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₅アルキルアミノ、ジ
（Ｃ₁−Ｃ₅アルキル）アミノ又はアリールアミノ、好ましくはＣ₁−Ｃ₅アルコキ
シ、特にエトキシを表す］で示される化合物をヒドラジンと反応させることによ
って製造することができる。この反応は好都合には、例えばメタノール、エタノ ール、２−プロパノール、３−メチル−１−ブタノールのような極性プロトン性
溶媒中で、好ましくはエタノール中で５０〜１２０℃の範囲内の温度において、
好ましくは溶媒の還流温度において行うことができる。次に、生成物のハロゲン
化は生成物をハロゲン化剤（上記（ｉ）で述べたような）と反応させることによ
って行うことができる。この反応は好都合には溶媒なしに又は例えばハロゲン化
溶媒（例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン又は四塩化炭素）、又は芳香族
炭化水素溶媒（例えば、ベンゼン又はトルエン）のような、不活性な溶媒又は希 釈剤の存在中で行われる。この反応は好都合には１０〜１５０℃の範囲内、好ま
しくは４０〜１００℃の温度において行うことができる。次に、得られたアザイ
ンドールを上記（ｉ）で述べた方法と同様な方法で還元することができる。この
反応は好都合には、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアルコキシド、例
えばナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシドのような塩基の存在下で行
うことができる。例えば、この還元は、水酸化ナトリウムを含有するエタノール
中で炭素付き１０％パラジウム触媒の存在下において２気圧の水素下でアザイン
ドール溶液を、好都合には１５〜８０℃の範囲内の温度において、好ましくは周囲
温度において加熱することによって達成することができる。次に、得られたアザ インドールの臭素化は好都合には上述したように行うことができる。次に、生成 物の還元は上記（ｉ）で述べた方法と同様な方法で行われる。例えば、この還元
は好都合には、生成物の溶液を大気圧の水素下、炭素付き１０％パラジウム触媒
の存在下の、例えばメタノール、エタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
のような、不活性な溶媒又は希釈剤の存在下で撹拌することによって達成するこ
とができる。

【０１４５】 ４，７−ジアザオキシインドール（Ｐａｒｒｉｃｋ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．Ｐｅｒｋ Ｉ １９７６、１３６１に従って）は、式Ｚ５：

【化３７】 ［式中、Ｒ⁹³は水素、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシ又は上記で定義し
た通りのＲ²の意味のいずれか（但し、ヒドロキシ、アミノ及びＣ₂−Ｃ₄アルカ ノイルを除く）を表す］で示される化合物を、例えばメチルオルトホルメート又
はエチルオルトホルメートのようなオルトホルメートと、例えばメタノール、１
−プロパノール、２−プロパノールのようなアルコール、好ましくはメタノール
のようなプロトン性溶媒の存在下で反応させることによって製造することができ
る。この反応は好都合には、例えば塩酸、臭化水素酸又は硫酸のような無機酸の 存在下で行うことができる。この反応は好都合には、５０〜１８０℃の範囲内、 好ましくは５０〜１５０℃の範囲内の温度において行うことができる。次に、生 成物を例えばジメチルアミン、ジエチルアミン、メチルアニリン、エチルアニリ
ン、好ましくはメチルアニリンのような、アミン又はアルキルアニリンの存在下
で加熱する。この反応は好都合には、１００〜２００℃の範囲内、好ましくは１ ５０〜１８０℃の範囲内の温度において行うことができる。次に、生成物を例え ばナトリウムアミド又はリチウムアミド、好ましくはナトリウムアミドのような
、アルカリ金属アミド又はアルカリ土類金属アミドと、例えばメチルアニリン、
エチルアニリンのようなアルキルアニリン、好ましくはメチルアニリンの存在下 で反応させる。この反応は好都合には、５０〜２００℃の範囲内、好ましくは５ ０〜１５０℃の範囲内の温度において行うことができる。次に、得られたアザイ
ンドールの臭素化は好都合には上述したように行うことができる。次に、生成物 の還元は上記（ｉ）で述べた方法と同様な方法において行われる。例えば、還元
を好都合には、生成物の溶液を大気圧の水素下、炭素付き１０％パラジウム触媒
の存在下の、例えばメタノール、エタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
のような、不活性な溶媒又は希釈剤の存在下で撹拌することによって達成するこ
とができる。

【０１４６】 ４，５−ジアザオキシインドール（Ｐａｒｒｉｃｋ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．Ｐｅｒｋ Ｉ １９７６、１３６３と、Ｐ．Ｃｏｏｋ等、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅ
ｍ．１９７３、１０、８０７に従って）は、式Ｚ６：

【化３８】 ［式中、Ｒ⁹⁴は水素、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシ又は上記で定義し
た通りのＲ²の意味のいずれか（但し、ヒドロキシ、アミノ及びＣ₂−Ｃ₄アルカ ノイルを除く）を表す］で示される化合物を、例えばメチルオルトホルメート又
はエチルオルトホルメートのようなオルトホルメートと、例えばＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又は１−メチル−２−ピロリジ
ノンのような不活性な溶媒の存在下で、例えばアルコール、例えば、メタノール
、１−プロパノール、２−プロパノールのようなプロトン性溶媒、有利にはメタ
ノール、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとメタノールとの混合物の存
在下で反応させることによって製造することができる。この反応は好都合には、
例えば塩酸、臭化水素酸又は硫酸のような無機酸の存在下で行うことができる。 この反応は好都合には、５０〜１８０℃の範囲内、好ましくは５０〜１５０℃の 範囲内の温度において行うことができる。次に、生成物をジエチルオキサレート 又はジメチルオキサレートのカリウム塩と反応させることができる。この反応は
好都合には、例えばエタノール、メタノール、エーテル又はテトラヒドラフラン
、好ましくはエタノールとエーテルとの混合物のような、溶媒又は希釈剤中で行 うことができる。この反応は好都合には、１０〜４０℃の範囲内、好ましくは２ ０〜３０℃の範囲内の温度において行うことができる。次に、生成物を例えば塩 酸又は臭化水素酸のような濃無機酸の水溶液中で周囲温度において撹拌すること
によって、生成物の環化を達成することができる。次に、酸化窒素基の還元は、
酸化窒素の還元に関して文献において既知の任意の方法によって（Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｎ−ｏｘｉｄｅｓ、Ｋａｔｒｉｔｓ
ｋｙとＬａｇｏｗｓｋｉ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ １９７１）、例えば
生成物を塩化リン（ＩＩＩ）若しくは塩化リン（Ｖ）と、例えば塩化メチレン若
しくはトリクロロメタンのような塩素化溶媒中で反応させることによって、又は
生成物を無水トリフルオロ酢酸と、ヨウ化ナトリウム含有アセトニトニル中で反
応させることによって行うことができる。次に、生成物を例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムのような無機塩基の水溶液と、例えばメタノール、エタノー
ルのような不活性溶媒若しくは希釈剤の存在下で、好ましくは水とＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド若しくはメタノールとの混合物中の水酸化ナトリウムと反応さ
せることによって、アザインドールが製造される。この反応は好都合には、２５
〜１００℃の範囲内、好ましくは２５〜５０℃の範囲内の温度において行うこと ができる。次に、生成物を塩酸、臭化水素酸又は硫酸のような濃縮又は希薄な無 機酸の溶液によって、例えばメタノール、エタノール、塩化メチレン、好ましく
は水とエタノールとの混合物のような不活性溶媒の存在下で処理する。次に、得
られたアザインドールの臭素化は好都合には上述したように行うことができる。
次に、生成物の還元は上記（ｉ）で述べた方法と同様な方法において行われる。 例えば、還元を好都合には、生成物の溶液を大気圧の水素下、炭素付き１０％パ
ラジウム触媒の存在下の、例えばメタノール、エタノール又はＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドのような、不活性な溶媒又は希釈剤の存在下で撹拌することによっ
て達成することができる。

【０１４７】 本発明の他の態様では、６，７−ジアザオキシインドールを式Ｚ７：

【化３９】 ［式中、Ｒ⁹⁵は水素、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシ又は上記で定義し
た通りのＲ²の意味のいずれか（但し、ヒドロキシ、アミノ及びＣ₂−Ｃ₄アルカ ノイルを除く）を表す］で示される化合物を、式Ｚ６の化合物の代わりに、４，
５−ジアザオキシインドールの製造に関して述べた方法に用いて製造することが
できる。

【０１４８】 本発明の他の態様では、５，６，７−トリアザオキシインドールを式Ｚ８：

【化４０】 ［式中、Ｒ⁹⁶は水素、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシメチル、ジ（Ｃ₁ −Ｃ₅アルコキシ）メチル、アリール、ベンジル、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニ ル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシ）ベンジル、好ましくは水素、ベンジル又はＣ₁− Ｃ₅アルコキシカルボニルを表す］で示される化合物を例えばポリリン酸のよう な無機酸と、リン酸中で反応させることによって製造することができる。この反
応は好都合には、５０〜１５０℃の範囲内、好ましくは１００〜１５０℃の範囲 内の温度において行うことができる。環化前に、生成物を単離してもしなくても よい。リン酸中の生成物の溶液を亜硝酸ナトリウムの溶液と混合することによっ
て、生成物の環化を行うことができる。この反応は好都合には、例えば水のよう
な溶媒中で、−５〜１０℃の範囲内の温度、好ましくは０℃において行うことが できる。次に、環化生成物のハロゲン化をハロゲン化剤（上記（ｉ）で述べたよ
うな）によって、好ましくは塩化リン（Ｖ）によって行うことができる。この反 応は好都合には、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンのような不活性溶媒
若しくは希釈剤中、ベンゼン若しくはトルエンのような芳香族炭化水素溶媒中、
又はＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような芳香族アミ
ン中、より好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアニリン中で行うことができる。この反
応は好都合には、５０〜２００℃の範囲内、より好ましくは８０〜１５０℃の範 囲内の温度において行われる。次に、得られたハロゲン化アザインドールを上記
（ｉ）で述べたような方法と同様な方法で還元することができる。例えば、この 還元は好都合には、アザインドールの溶液を大気圧の水素下、炭素付き１０％パ
ラジウム触媒の存在下の、例えばトリエチルアミン、エチルアミン又はアンモニ
アのようなアミンを含有する、好ましくはアンモニアを含有する、例えばアルコ ール（例えば、メタノール又はエタノール）のような溶媒の存在下で１５〜８０
℃の範囲内の温度、好ましくは周囲温度において撹拌することによって行うこと
ができる。次に、得られたアザインドールの臭素化は好都合には、上述したよう
に行うことができる。次に、生成物の還元は上記（ｉ）で述べた方法と同様な方
法で行われる。例えば、この還元は好都合には、生成物の溶液を大気圧の水素下
で、炭素付き１０％パラジウム触媒の存在下の、例えばメタノール、エタノール
又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような、不活性溶媒又は希釈剤の存在下に
おいて撹拌することによって行うことができる。

【０１４９】 本発明の他の態様では、４，５，６−トリアザオキシインドールは、式Ｚ９：

【化４１】 ［式中、Ｒ⁹⁷は水素、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシメチル、ジ（Ｃ₁ −Ｃ₅アルコキシ）メチル、アリール、ベンジル、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニ ル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシ）ベンジル、好ましくは水素、ベンジル又はＣ₁− Ｃ₅アルコキシカルボニルを表す］で示される化合物を５，６，７−トリアザオ キシインドールの製造に関して上述した反応に式Ｚ８化合物の代わりに用いるこ
とによって製造することができる。

【０１５０】 アザオキシインドール、ジアザオキシインドール及びトリアザオキシインドー
ルの製造では、ヘテロ芳香族オキシインドール基の置換基はこのために適当であ
ると知られた任意の方法によって製造の任意の段階において加えることができる
。

【０１５１】 （ｉｉｉ）式Ｖ化合物及びその塩は本発明の他の態様を構成し、例えば、上記
で定義した通りの式ＩＩＩ化合物を、式ＸＸＩＩＩ：

【化４２】 ［式中、Ｒ²、ｎ、環Ｚ及びＰ¹は上記で定義した通りである］で示される化合物
と反応させることによって製造することができる。この反応は例えば上記プロセ
ス（ａ）に関して述べたように行うことができる。

【０１５２】 式Ｖ化合物及びその塩は式ＸＸＩＶ：

【化４３】 ［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｌ¹、ｎ、環Ｚ、ｓ及びＰ¹は上記で定義した通りである］で
示される化合物を、上記で定義した通りの式ＸＩ化合物と反応させることによっ
ても製造することができる。この反応は例えば上記プロセス（ｆ）に関して述べ
たように行うことができる。

【０１５３】 少なくとも１個のＲ³がＲ¹⁵Ｘ⁷であり、Ｘ⁷が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−、−
ＣＯＮＲ¹⁷−、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁸−又は−ＮＲ²⁰−（Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸及びＲ²⁰はそれぞ れ独立的に水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル又はＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを
表す）である式Ｖ化合物及びその塩は、式ＸＸＶ：

【化４４】 ［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｘ⁷、ｎ、環Ｚ、ｓ及びＰ¹は上記で定義した通りである］で
示される化合物を、上記で定義した通りの式ＩＸ化合物と反応させることによっ
ても製造することができる。この反応は例えば上記プロセス（ｅ）に関して述べ
たように行うことができる。

【０１５４】 式ＸＸＩＶ化合物及びその塩は本発明の他の態様を構成し、例えば、式ＸＸＶ
Ｉ：

【化４５】 ［式中、Ｒ³、ｓ及び各Ｌ¹は上記で定義した通りであり、キナゾリン環の４位置
のＬ¹と他の位置の他のＬ¹とは同じでも異なってもよい］で示される化合物を、
上記で定義した通りの式ＸＸＩＩＩ化合物と反応させることによって製造するこ
とができる。この反応は例えば上記プロセス（ａ）に関して述べたように行うこ
とができる。

【０１５５】 本発明の他の態様を構成する式ＸＸＶ化合物及びその塩は、上記で定義した通
りである式ＸＸＩＩ化合物と式ＸＸＩＩＩ化合物とを上記（ａ）で述べた条件下
で反応させて、式ＸＸＶＩＩ：

【化４６】 ［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｐ¹、Ｐ²、Ｘ⁷、ｓ、環Ｚ及びｎは上記で定義した通りであ る、但し、Ｘ⁷は−ＣＨ₂−ではない］で示される化合物を得て、次に式ＸＸＶＩ
Ｉ化合物を例えば上記（ｉ）で述べたように脱保護することによって製造するこ
とができる。

【０１５６】 （ｉｖ）式ＶＩ化合物及びその塩は本発明の他の態様を構成し、上記で定義し
た通りの式ＩＩＩ化合物を式ＸＸＶＩＩＩ：

【化４７】 ［式中、Ｒ²、ｎ、環Ｚ及びＹは上記で定義した通りである］で示される化合物 と反応させることによって製造することができる。この反応は例えば上記プロセ
ス（ａ）に関して述べたように行うことができる。

【０１５７】 （ｖ）式ＶＩＩ化合物及びその塩は本発明の他の態様を構成し、例えば、上記
で定義した通りの式ＩＩＩ化合物を式ＸＸＩＸ：

【化４８】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、ｎ、ｐｌ、環Ｚ及びＰ²は上記で定義した通りである］で示 される化合物と反応させることによって製造することができる。この反応は例え
ば上記プロセス（ａ）に関して述べたように行うことができる。

【０１５８】 式ＶＩＩ化合物及びその塩は，式ＸＸＸ：

【化４９】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｌ¹、ｎ、ｐｌ、ｓ、環Ｚ及びＰ²は上記で定義した通 りである］で示される化合物を、上記で定義した通りの式ＸＩ化合物と反応させ
ることによっても製造することができる。この反応は例えば上記プロセス（ｆ）
に関して述べたように行うことができる。

【０１５９】 少なくとも１個のＲ³がＲ¹⁵Ｘ⁷であり、Ｘ⁷が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−、−
ＣＯＮＲ¹⁷−、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁸−又は−ＮＲ²⁰−（Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸及びＲ²⁰はそれぞ れ独立的に水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル又はＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを
表す）である式ＶＩＩ化合物及びその塩は、式ＸＸＸＩ：

【化５０】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｘ⁷、ｎ、ｓ、ｐｌ、環Ｚ及びＰ²は上記で定義した通 りである］で示される化合物を、上記で定義した通りの式ＩＸ化合物と反応させ
ることによっても製造することができる。この反応は例えば上記プロセス（ｅ）
に関して述べたように行うことができる。

【０１６０】 式ＸＸＸ化合物及びその塩は例えば、上記で定義した通りの式ＸＸＶＩ化合物
を上記で定義した通りの式ＸＸＩＸ化合物と反応させることによっても製造する
ことができる。この反応は例えば上記プロセス（ａ）に関して述べたように行う
ことができる。

【０１６１】 式ＸＸＸＩ化合物及びその塩は、上記で定義した通りである式ＸＸＩＩ化合物
と式ＸＸＩＸ化合物とを上記（ａ）で述べた条件下で反応させて、式ＸＸＸＩＩ
：

【化５１】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｐ²、Ｘ⁷、ｐｌ、環Ｚ、ｎ及びｓは上記で定義した通 りである、但し、Ｘ⁷は−ＣＨ₂−ではない］で示される化合物を得て、次に式Ｘ
ＸＸＩＩ化合物を例えば上記（ｉ）で述べたように脱保護することによって製造
することができる。

【０１６２】 （ｖｉ）上記で定義した通りの式ＶＩＩＩ化合物及びその塩は本発明の他の態
様を構成し、式ＸＸＸＩＩＩ：

【化５２】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｐ²、Ｘ⁷、ｓ、環Ｚ及びｎは上記で定義した通りであ る、但し、Ｘ⁷は−ＣＨ₂−ではない］で示される化合物を例えば上記（ｉ）で述
べたようなプロセスによって脱保護することによって製造することができる。

【０１６３】 本発明の他の態様を構成する、式ＸＸＸＩＩＩ化合物及びその塩は、上記で定
義した通りの式ＸＸＩＩ化合物と式ＩＶ化合物とを、上記（ａ）で述べた条件下
で反応させて、式ＸＸＸＩＩＩ化合物又はその塩を得ることによって製造するこ
とができる。

【０１６４】 （ｖｉｉ）式Ｘ化合物及びその塩は本発明の他の態様を構成し、上記で定義し
た通りの式ＸＸＶＩ化合物と式ＩＶ化合物とを反応させることによって製造する
ことができる、この反応は例えば、上記（ａ）で述べたプロセスによって行うこ
とができる。

【０１６５】 （ｖｉｉｉ）上記で定義した通りの式ＸＩＩ化合物及びその塩は本発明の他の
態様を構成し、例えば、上記で定義した通りの式ＶＩＩＩ化合物を式ＸＸＸＩＶ
： Ｌ¹−Ｃ₁−Ｃ₅アルキル−Ｌ¹ （ＸＸＸＩＶ） ［式中、Ｌ¹は上記で定義した通りである］で示される化合物と反応させて、式 ＸＩＩ化合物又はその塩を得ることによって製造することができる。この反応は
例えば、上記（ｅ）で述べたプロセスによって行うことができる。

【０１６６】 式Ｉ化合物の製薬的に受容される塩が必要である場合には、該塩は前記化合物
を例えば、製薬的に受容されるアニオンを有する酸と慣用的な方法を用いて反応
させることによって得ることができる。 例えば式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＩ、ＸＩＶ、
ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸ
ＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸ、
ＸＸＸ，ＸＸＸＩ、ＸＸＸＩＩ及びＸＸＸＩＩＩで示されるような、本明細書で
定義する中間体の多くは新規であり、これらは本発明の他の態様として提供され
る。これらの化合物の製造は本明細書に述べる通りである、及び／又は有機化学
の分野に熟練した人に周知の方法によって行われる。

【０１６７】 例えばＦｌｔ及び／又はＫＤＲのようなＶＥＧＦ受容体に関連した及びＦＧＦ
Ｒ１受容体に関連したチロシンキナーゼ活性を強力に阻害し、血管新生及び／
又は血管透過性増強を阻害する化合物の同定が望ましく、本発明の対象である。
これらの性質は例えば以下に記載する方法の１つ以上を用いて評価することがで
きる：

【０１６８】（ａ）ｉｎ Ｖｉｔｒｏチロシンキナーゼ受容体阻害試験 この分析は、試験化合物がチロシンキナーゼ活性を阻害する能力を測定する。
ＶＥＧＦ、ＦＧＦ又はＥＧＦ受容体細胞質ドメインをコードするＤＮＡは、総遺
伝子合成（Ｅｄｗａｒｄｓ Ｍ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｔｅｃ
ｈｎｏｌｏｇｙ Ｌａｂ５（３）、１９〜２５，１９８７）によって、又はクロ
ーニングによって得ることができる。次に、これらは、チロシンキナーゼ活性を
有するポリペプチドを得るための適当な発現系に発現させることができる。例え
ば、 昆虫細胞における組換えタンパク質の発現によって得られた、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ
又はＥＧＦ受容体細胞質ドメインが固有のチロシンキナーゼ活性を示すことが判
明した。ＶＥＧＦ受容体Ｆｌｔ（Ｇｅｎｂａｎｋ受け入れ番号Ｘ５１６０２）の
場合には、Ｓｈｉｂｕｙａ等（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９０、５：５１９〜５２
４）によって述べられている、メチオニン７８３によって開始し、終止コドンを
包含する細胞質ドメインの大部分をコードする１．７ｋｂ ＤＮＡフラグメント
をｃＤＮＡから単離し、バキュロウイルス・トランスプレイスメント・ベクター
(transplacement vector)中にクローン化した（例えば、ｐＡｃＹＭ１（Ｔｈｅ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ：Ａ Ｌａｂ
ｏｒａｔｏｒｙ Ｇｕｉｄｅ、Ｌ．Ａ．ＫｉｎｇとＲ．Ｄ．Ｐｏｓｓｅｅ、Ｃｈ
ａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ、１９９２）又はｐＡｃ３６０又はｐＢｌｕｅＢ
ａｃＨｉｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能））
。この組換え構築体を昆虫細胞（例えば、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐ
ｅｒｄａ２１（Ｓｆ２１））中にウイルスＤＮＡ（例えば、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅ
ｎ ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ）と共に同時トランスフェクトして(co-transfected)
、組換えバキュロウイルスを作製した（組換えＤＮＡ分子のアセンブリー方法と 、組換えバキュロウイルスの作製及び使用方法とについての詳細は標準的テキス ト、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ等、１９８９、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉ ｎｇ−Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、第２版、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉ ｎｇ Ｈａｒｂｏｕｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓと、Ｏ’Ｒｅｉｌｌ ｙ等、１９９２、Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｖｅｃｔｏ ｒｓ−Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａ ｎｄ Ｃｏ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに見出すことができる）。分析に用いるための他 のチロシンキナーゼに関しては、メチオニン８０６（ＫＤＲ、Ｇｅｎｂａｎｋ受 け入れ番号Ｌ０４９４７）、メチオニン６６８（ＥＧＦ受容体、Ｇｅｎｂａｎｋ 受け入れ番号Ｘ００５８８）、及びメチオニン３９９（ＥＧＦ Ｒ１受容体、Ｇ ｅｎｂａｎｋ受け入れ番号Ｘ５１８０３）から出発する細胞質フラグメントを同 様な方法でクローン化して、発現させることができる。

【０１６９】 ｃＦｌｔチロシンキナーゼ活性の発現のために、Ｓｆ２１細胞をプラーク−純 粋なｃＦｌｔ組換えウイルスによって３の感染多重度で感染させ、４８時間後に 回収した。次に、回収した細胞を氷冷リン酸塩緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）（１ ０ｍＭ リン酸ナトリウムｐＨ７．４、１３８ｍＭ 塩化ナトリウム、２．７ｍ Ｍ 塩化カリウム）によって洗浄し、次に、氷冷ＨＮＴＧ／ＰＭＳＦ（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、１０％ｖ／ｖグリセロ ール、１％ｖ／ｖＴｒｉｔｏｎ Ｘ１００、１．５ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍ Ｍエチレングリコール−ビス（βアミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’− テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）、１ｍＭ ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオ リド）中に再懸濁させた；使用する直前に、細胞１０００万につき１ｍｌ ＨＮ ＴＧ／ＰＭＳＦを用いて、新たに調製したメタノール中１００ｍＭ溶液からＰＭ ＳＦを加える。この懸濁液を１３，０００ｒｐｍで４℃において１０分間遠心分 離し、上澄み液（酵素ストック）を取り出して、アリコートとして−７０℃にお いて貯蔵した。分析においてストック酵素の各新しいバッチを酵素希釈剤（１０ ０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．４、０．２ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム、 ０．１％ｖ／ｖＴｒｉｔｏｎ Ｘ１００、０．２ｍＭジチオスレイトール）で希 釈することによって滴定した。典型的なバッチでは、ストック酵素を酵素希釈剤 によって１／２０００に希釈し、５０μｌの希釈酵素を各分析穴に対して用いる 。

【０１７０】 チロシン含有ランダムコポリマー、例えばＰｏｌｙ（Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｔｙｒ ）６：３：１（Ｓｉｇｍａ Ｐ３８９９）から基質溶液のストックを調製して、 ＰＢＳ中の１ｍｇ／ｍｌストックとして−２０℃において貯蔵し、プレート(pla te coating)のためにはＰＢＳによって１／５００に希釈した。 分析の１日前に、希釈済基質溶液１００μｌを分析プレート（Ｎｕｎｃ ｍａ
ｘｉｓｏｒｐ ９６穴イムノプレート）の総ての穴に移し、これをシールし、４
℃において一晩放置した。

【０１７１】 分析の当日に、基質溶液を捨て、分析プレート穴をＰＢＳＴ（０．０５％ｖ／
ｖＴｗｅｅｎ２０含有ＰＢＳ）によって１回、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．
４によって１回洗浄した。

【０１７２】 試験化合物を１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）によって希釈し、２５
μｌの希釈済み化合物を洗浄済み分析プレートの穴に移した。“トータル(total
)”対照穴は化合物の代わりに１０％ＤＭＳＯを含有した。８μＭアデノシン− ５’−三リン酸（ＡＴＰ）を含有する４０ｍＭ塩化マンガン（ＩＩ）２５μｌを
“ブランク”対照穴以外の総ての試験穴に加えた、“ブランク”対照穴はＡＴＰ
を含有しない塩化マンガン（ＩＩ）を含有した。反応を開始させるために、５０
μｌの新たに希釈した酵素を各穴に加えて、プレートを室温において２０分間イ
ンキュベートした。次に、液体を捨て、穴をＰＢＳＴによって２回洗浄した。１
００μｌのマウスＩｇＧ抗ホスホチロシン抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃ
ｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．、製品０５−３２１）を、０．５％ｗ／ｖウシ血清ア
ルブミン（ＢＳＡ）含有ＰＢＳＴによって１／６０００濃度に希釈して、各穴に
加えて、プレートを室温において１時間インキュベートしてから、液体を捨て、
穴をＰＢＳＴによって２回洗浄した。１００μｌの西洋ワサビペルオキシダーゼ
（ＨＲＰ）結合ヒツジ抗マウスＩｇ抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ、製品ＮＸＡ９３１
）を０．５％ｗ／ｖＢＳＡ含有ＰＢＳＴによって１／５００濃度に希釈して、加
え、プレートを室温において１時間インキュベートしてから、液体を捨て、穴を
ＰＢＳＴによって２回洗浄した。１００μｌの２，２’−アジノ−ビス（３−エ
チルベンズチアゾリン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ）溶液［新たに調製された
５０ｍＭリン酸塩−クエン酸塩緩衝剤ｐＨ５．０＋０．０３％過ホウ酸ナトリウ
ム（蒸留水１００ｍｌにつきリン酸塩クエン酸塩緩衝剤＋過ホウ酸ナトリウム（
ＰＣＳＢ）カプセル（Ｓｉｇｍａ Ｐ４９２２）１個によって調製）５０ｍｌ中
にＡＢＴＳの５０ｍｇ錠剤（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ １２０４ ５２１）１個を
用いて新たに調製したもの］を各穴に加えた。次に、プレート読み取り分光光度
計を用いて４０５ｎｍにおいて測定した、“トータル”対照穴の光学濃度値が約
１．０になるまで、プレートを室温において２０〜６０分間インキュベートした
。“ブランク”（ＡＴＰなし）と“トータル”（化合物なし）対照値を用いて、
酵素活性の５０％阻害を生じる試験化合物の希釈範囲を決定した。

【０１７３】（ｂ）ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＵＶＥＣ増殖分析 この分析は、試験化合物がヒトへそ静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の増殖因子−
刺激増殖を阻害する能力を測定する。 ＨＵＶＥＣ細胞をＭＣＤＢ １３１（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）＋７．５％ｖ／ｖ
ウシ胎児血清（ＦＣＳ）中に単離し、９６穴プレートにおいて１０００細胞／穴
の濃度で、ＭＣＤＢ １３１＋２％ｖ／ｖＦＣＳ＋３μｇ／ｍｌヘパリン＋１μ
ｇ／ｍｌヒドロコルチゾン中で培養した（継代数２〜８）。少なくとも４時間後
に、これらに適当な増殖因子（即ち、ＶＥＧＦ３ｎｇ／ｍｌ、ＥＧＦ３ｎｇ／ｍ
ｌ又はｂ−ＦＧＦ０．３ｎｇ／ｍｌ）と化合物を投与した。次に、培養物を３７
℃において７．５％ＣＯ₂と共に４日間インキュベートした。４日目に、培養物 を１μＣｉ／穴のトリチウム化チミジン（Ａｍｅｒｓｈａｍ、製品ＴＲＡ６１）
によってパルス標識して、４時間インキュベートした。細胞を９６穴プレート回
収器（Ｔｏｍｔｅｋ）を用いて回収し、Ｂｅｔａプレートカウンターによってト
リチウムの取り込みに関して評価した。ｃｐｍとして表現される、細胞中への放
射能の取り込みを用いて、化合物による増殖因子刺激細胞増殖の阻害を測定した
。

【０１７４】（ｃ）ｉｎ ｖｉｔｒｏラット子宮水腫分析 この試験は、化合物がエストロゲン刺激後の最初の４〜６時間内に生じるラッ
ト子宮重量の急激な増加を減ずる能力を測定する。子宮重量のこの早期増加は、
子宮血管系の透過性増強によって惹起される水腫によるものであることが長い間
知られており、最近では、Ｃｕｌｌｉｎａｎ−ＢｏｖｅとＫｏｏｓ（Ｅｎｄｏｃ
ｒｉｎｏｌｏｇｙ、１９９３，１３３：８２９〜８３７）が子宮におけるＶＥＧ
ＦｍＲＮＡの発現増加との密接な一時的関係を実証している。本発明者らは、Ｖ
ＥＧＦに対する中和モノクローナル抗体によるラットの先行処理が子宮重量の急
激な増加を有意に低減することを発見し、重量増加がＶＥＧＦによって実質的に
仲介されることを確認した。

【０１７５】 生後２０〜２２日間のラット群を溶媒中の１回皮下投与量のエストラジオール
安息香酸（２．５μｇ／ラット）によって、又は溶媒のみによって処理した。後
者は無刺激対照として役立った。エストラジオール安息香酸を投与する前の種々
な時点において試験化合物を経口投与した。エストラジオール安息香酸を投与し
た後５時間に、ラットを人によって殺して、それらの子宮を切断し、水気を拭き
取り、秤量した。試験化合物とエストラジオール安息香酸によって処理した群と
、エストラジオール安息香酸のみによって処理した群とにおける子宮重量の増加
をＳｔｕｄｅｎｔ Ｔ検定を用いて比較した。エストラジオール安息香酸の作用
の阻害は、ｐ＜０．０５の場合に、有意であるとみなされた。

【０１７６】 本発明の他の態様によると、上記で定義した通りの式Ｉ化合物又はその製薬的に
受容される塩を、製薬的に受容される賦形剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成
物を提供する。

【０１７７】 該組成物は、例えば錠剤若しくはカプセルとして経口投与に適した形態、例え
ば無菌の溶液、懸濁液若しくはエマルジョンとして非経口注射（静脈内、皮下、
筋肉内、血管内又は注入）に適した形態、例えば軟膏若しくはクリームとして局
所投与に適した形態、又は例えば座薬として直腸投与に適した形態でありうる。
一般に、上記組成物は慣用的な賦形剤を用いて慣用的な方法で製造することがで
きる。

【０１７８】 本発明の組成物は有利には単位投与形として提供される。該化合物は通常、温
血動物に、動物の１ｍ²体表面積当り５〜５０００ｍｇ、即ち、約０．１〜１０ ０ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位投与量で投与される。例えば、１〜１００ｍｇ／ｋ
ｇ、好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位投与量が考えられ、これは
通常、治療有効量を提供する。例えば錠剤又はカプセルのような単位投与形は通
常、例えば１〜２５０ｍｇの有効成分を含有する。

【０１７９】 本発明の他の態様によると、療法によるヒト又は動物の身体の治療法に用いる
ための上記で定義した通りの式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩を提供す
る。 本発明者らは、本発明の化合物がＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性とＦＧ
Ｆ Ｒ１受容体チロシンキナーゼ活性とを阻害し、それ故、それらの抗血管新生
効果及び／又はそれらが血管透過性を低減させる能力のために重要であることを
発見している。

【０１８０】 本発明の他の態様は、薬剤として用いるための式Ｉ化合物又はその製薬的に受
容される塩であり、好都合には、例えばヒトのような温血動物に抗血管新生効果
及び／又は血管透過性低減効果を発生させるための薬剤として用いるための式Ｉ
化合物又はその製薬的に受容される塩である。

【０１８１】 したがって、本発明の他の態様によると、例えばヒトのような温血動物におけ
る抗血管新生効果及び／又は血管透過性低減効果の発生に用いるための薬剤の製
造への式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩の使用を提供する。

【０１８２】 本発明の他の態様によると、抗血管新生効果及び／又は血管透過性低減効果を
発生させる治療を必要とする、例えばヒトのような温血動物に抗血管新生効果及
び／又は血管透過性低減効果を発生させる方法であって、前記動物に上記で定義
した通りの式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩の有効量を投与することを
含む前記方法を提供する。

【０１８３】 上述したように、特定の疾患状態の治療的又は予防的処置に必要な投与量の大
きさは治療されるホスト、投与経路及び治療される疾患の重症度に依存して、必
然的に変化する。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日量が用いられ
る。しかし、該１日量は治療されるホスト、特定の投与経路及び治療される疾患
の重症度に依存して、必然的に変化する。したがって、最適投与量は、任意の特
定の患者を治療している開業医によって決定されることができる。

【０１８４】 上記で定義した抗血管新生及び／又は血管透過性低減治療は単独療法として適
用することができる、又は本発明の化合物の他に、１種類以上の他の物質又は治
療を包含することができる。このような複合治療(conjoint treatment)は治療の
個々の構成要素を同時、逐次又は別々に投与することによって達成することがで
きる。医療の腫瘍学分野では、各癌患者の治療に種々な治療形式の組み合わせを
用いることは、標準的実施である。医療の腫瘍学では、上記で定義した抗血管新
生及び／又は血管透過性低減治療の他の、このような複合治療の他の構成要素（
単数又は複数）は手術、放射線療法又は化学療法でありうる。このような化学療
法は主要な３カテゴリーの治療剤を包括しうる：

【０１８５】 （ｉ）上記で定義した抗血管新生剤とは異なる機構によって作用する他の抗血管
新生剤（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、アンギオス
タチン、ラゾキシン、サリドマイド）； （ｉｉ）例えば抗エストロゲンのような細胞増殖抑制剤（例えば、タモキシフェ
ン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン）、
プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば
、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、イクゼメスタン(exemestane)
）、抗プロゲストゲン、抗アントロゲン（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビ
カルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニスト（例
えば、酢酸ゴセレリン、ルプロリド）、テストステロン５α−ジヒドロレダクタ
ーゼ阻害剤（例えば、フィナステリド）、抗浸潤剤（例えば、マリマスタットの
ようなメタロプロテイナーゼ阻害剤と、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベ
ーター受容体機能の阻害剤）、及び増殖因子機能の阻害剤（このような増殖因子
は例えばＥＧＦ、血小板由来増殖因子と、肝細胞増殖因子を包含し、このような
阻害剤は増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリ
ン／トレオニンキナーゼ阻害剤を包含する）；及び

【０１８６】 （ｉｉｉ）医療の腫瘍学に用いられる、抗増殖／抗腫瘍薬及びこれらの組み合わ
せ、例えば、代謝拮抗物質（例えば、メトトレキセートのような葉酸拮抗薬、５
−フルオロウラシル、プリン及びアデノシン類似体のようなフルオロピリミジン
、シトシンアラビノシド）；抗腫瘍性抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウ
ノマイシン、エピルビシン及びイダルビシンのようなアントラサイクリン、ミト
マイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えば、シ
スプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタ
ード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イ
フォスファミド、ニトロソウレア、チオテパ）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビン
クリスチンのようなビンカアルカロイドと、タキソール、タキソテレのようなタ
キソイド）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドとテニポシドのよう
なエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン）。

【０１８７】 上述したように、本発明において定義した化合物はそれらの抗血管新生及び／
又は血管透過性低減効果のために重要である。本発明のこのような化合物は癌、
糖尿病、乾せん、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性のネフ
ロパシー、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫病、急性炎症、及び網膜血管増殖
を伴う眼疾患を含めた、広範囲な疾患状態に有用であると期待される。特に、本
発明のこのような化合物は、例えば結腸、胸部、前立腺、肺及び皮膚の原発性及
び再発性の固体腫瘍の増殖を有利に遅延させると期待される。より詳しくは、本
発明のこのような化合物は、ＶＥＧＦ及び／又はＦＧＦに関連した原発性及び再
発性の固体腫瘍、特に、例えば結腸、胸部、前立腺、肺、外陰部及び皮膚の或る
一定の腫瘍を含めた、それらの増殖と進展に関してＶＥＧＦ及び／又はＦＧＦに
有意に依存するような腫瘍の増殖を阻害すると期待される。

【０１８８】 式Ｉ化合物及びその製薬的に受容される塩は、治療薬へのそれらの使用の他に
、例えばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験室動物にお
けるＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性とＦＧＦ Ｒ１受容体チロシンキナー
ゼ活性との阻害剤の効果を、新規な治療剤の探求の一部として、評価するための
ｉｎ ｖｉｖｏ及びｉｎ ｖｉｔｒｏ試験系の開発と標準化における薬理学的ツ
ールとしても有用である。

【０１８９】 “エーテル”なる用語を本明細書の如何なるところでも用いる場合には、この
用語がジエチルエーテルを意味することを理解すべきである。 次に、本発明を以下の非限定的実施例において説明するが、実施例において他
に指示しない限り、次のように定める：

【０１９０】 （ｉ）蒸発は真空下での回転蒸発によって実施し、濾過によって例えば乾燥剤
のような残留固体を除去した後に、仕上げ処理を実施した； （ｉｉ）操作は、１８〜２５℃の範囲内である周囲温度において、例えばアル
ゴンのような不活性ガスの雰囲気下で実施した； （ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ操作による）と中圧液体ク
ロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）とは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇ
ｅｒｍａｎｙ）から入手した、Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ
．９３８５）又はＭｅｒｃｋ Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８（Ａｒｔ．９
３０３）逆相シリカ上で実施した；

【０１９１】 （ｉｖ）収率は例示のためにのみ記載するのであり、必ずしも達成されうる最
大値ではない； （ｖ）融点は未修正であり、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＳＰ６２自動融点装置、油浴装
置又はＫｏｆｆｌｅｒホットプレート装置を用いて測定した； （ｖｉ）式Ｉの最終生成物の構造は核（一般にはプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ
）と質量スペクトル方法とによって確認した；プロトン磁気共鳴化学シフト値は
δスケールで測定し、ピーク多重度は次のように表示する：ｓ、一重線；ｄ、二
重 線；ｔ、三重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広い；ｑ、四重線、ｑｕｉｎ、五重線；

【０１９２】 （ｖｉｉ）中間体は一般に完全には特徴付けず、純度は薄層クロマトグラフィ
ー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外（ＩＲ）又はＮ
ＭＲ分析によって評価した； （ｖｉｉｉ）石油エーテルは４０〜６０℃の範囲で沸騰する石油留分を意味す
る； （ｉＸ）下記略号が用いられている： ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン

【０１９３】実施例１ ７−アザオキシインドール臭化水素酸塩（２６９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）（
Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．１９８７、２８、４０２７）をＴＨＦ（３ｍｌ）とＤＭＦ（３
ｍｌ）との混合物中の水素化ナトリウム（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、ヘキサ
ンによって予め洗浄したもの）の懸濁液に加えた。周囲温度において４０分間撹
拌した後に、４−クロロ−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キ
ナゾリン（１６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。７５℃において１時間加熱
した後に、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した
。水層を分離し、２Ｍ塩酸によってｐＨ８に調節した。塩化メチレンによって抽
出した後に、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、揮発物を蒸発によって 除去した。残渣を塩化メチレン／メタノール中に溶解して、エーテル中の３Ｍ塩
化水素（０．５ｍｌ）を加えた。エーテルによる希釈後に、固体を濾過によって
回収し、真空下で乾燥させて、４−（７−アザオキシインドル−３−イル）−７
−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１５０ｍｇ、５９
％）を得た。

【数１】

【０１９４】 出発物質は次のように製造した： ６Ｍ塩酸（１２０ｍｌ）中の４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−７
−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（６．０ｇ、１３．
４ｍｍｏｌ）（ＷＯ９６／３３９８０）の懸濁液を６時間還流加熱した。混合物
を０℃に冷却し、冷却しながら、濃アンモニア水溶液を添加することによって細
心に中和した。得られた沈殿を濾過によって回収し、希アンモニア水溶液と水と
によって 洗浄し、真空下で乾燥させて、７−メトキシ−６−（３−モルホリ
ノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４．２ｇ、９８％収
率）を得た。

【数２】

【０１９５】 ＤＭＦ（０．１ｍｌ）を含有する塩化チオニル（１０ｍｌ）中の７−メトキシ
−６−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
（９９０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃において１．５時間加熱した。
冷却後に、トルエンを加え、溶媒を蒸発によって除去した。残渣をエーテルと共
に磨砕して、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を酢酸エチルと水とに分配し
、水層を２Ｍ水酸化ナトリウムによってｐＨ７．５に調節した。有機層をブライ
ン(brine)によって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、揮発物を蒸発によって除去
した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、塩化メチレン／メ
タノール（１／９、その後に９５／５）によって溶出した。固体を、ヘキサンと
共に磨砕し、濾過によって回収し、エーテルによって洗浄し、４−クロロ−７−
メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（６１４ｍｇ、５８％
）を得た。

【数３】

【０１９６】実施例２ ＴＨＦ（３ｍｌ）中の７−アザオキシインドール（２６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）
の溶液を、ＴＨＦ（４ｍｌ）中の水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、Ｔ
ＨＦによって予め洗浄したもの）の懸濁液に加えた。周囲温度において２０分間
撹拌した後に、ＴＨＦ（３ｍｌ）とＤＭＦ（１ｍｌ）との混合物中の４−クロロ
−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１８０ｍｇ、０．
７ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度において３０分間、次に６５℃において１時間
撹拌した後に、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を水とエーテルとに分配し
た。水層を分離し、２Ｍ塩酸によってｐＨ４に調節した。沈殿を濾過によって回
収し、真空下で乾燥させ、次に、これを塩化メチレン／メタノール（１／１）中
に懸濁させ、エーテル中の３Ｍ塩化水素を加えた。固体を濾過によって回収し、
メタノールによって洗浄し、次にエーテルによって洗浄して、真空下で乾燥させ
て、４−（７−アザオキシインドル−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−メ
トキシエトキシ）キナゾリン（３８８ｍｇ、６８％）を得た。

【数４】

【０１９７】 出発物質は次のように製造した： アセトン（６０ｍｌ）中のエチル ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾエー
ト（９．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）と、２−ブロモエチルメチルエーテル（８．４６
ｍｌ、９０ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１２．４２ｇ、９０ｍｍｏｌ）との混
合物を３０時間還流加熱した。混合物を冷却させ、固体を濾過によって除去した
。揮発物を濾液から蒸発によって除去し、残渣を、ヘキサンと共に磨砕して、エ
チル ３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゾエート（１１．３ｇ
、８９％）を白色固体として得た。

【数５】

【０１９８】 エチル ３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゾエート（９．５
ｇ、３７ｍｍｏｌ）を０℃の撹拌濃硝酸（７５ｍｌ）に少量ずつ加えた。混合物
を周囲温度に加温し、さらに９０分間撹拌した。混合物を水によって希釈し、塩
化メチレンによって抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発によって除去 した。残渣を、ヘキサンと共に磨砕し、エチル ５−メトキシ−４−（２−メト
キシエトキシ）−２−ニトロベンゾエート（１０．６ｇ、９５％）を橙色固体と
して得た。

【数６】

【０１９９】 メタノール（１５０ｍｌ）中のエチル ５−メトキシ−４−（２−メトキシエ
トキシ）−２−ニトロベンゾエート（１０．２４ｇ、３４ｍｍｏｌ）と、シクロ
ヘキサン（３０ｍｌ）と、炭素付き１０％パラジウム触媒（２．０ｇ）との混合
物を５時間還流加熱した。反応混合物を冷却させ、塩化メチレンによって希釈し
た。触媒を濾過によって除去し、揮発物を濾液から蒸発によって除去した。残渣
を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、エチル ２−アミノ−５−メトキシ−
４−（２−メトキシエトキシ）ベンゾエート（８．０ｇ）を淡黄褐色固体として
得た。ホルムアミド（８０ｍｌ）をこの生成物に加えて、混合物を１７０℃にお
いて１８時間加熱した。溶媒の約１／２を高真空下での蒸発によって除去し、残
渣を一晩放置した。固体生成物を濾過によって回収して、エーテルによって洗浄
して、乾燥させて、６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジ
ヒドロキナゾリン−４−オン（５．３ｇ、２工程を通して６２％）を灰色固体と
して得た。

【数７】

【０２００】 塩化チオニル（５０ｍｌ）中の６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）
−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物
に、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）を加えた。この混合物を３時間、撹拌し、還流加熱し
、冷却させ、過剰な塩化チオニルを蒸発によって除去した。残渣を塩化メチレン
中に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム水溶液によって洗浄した。水相を塩化メチレ
ンによって抽出し、一緒にした抽出物を乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。粗生成物を 塩化メチレン／ヘキサンから再結晶して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２
−メトキシエトキシ）キナゾリン（２．８ｇ、５１％）を純白色固体として得た
。

【数８】

【０２０１】 塩化メチレン（１０ｍｌ）中の７−アザオキシインドール臭化水素酸塩（８０
０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．１９８７、２８、４０２７）の懸
濁液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によってｐＨ９に調節した。有機層を分離
し、水層を塩化メチレンによって抽出した。有機層を一緒にして、ブラインによ
って洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を カラムクロマトグラフィーによって精製して,塩化メチレン／ヘキサン（９５／ ５）によって溶出して、７−アザオキシインドール遊離塩基（２３８ｍｇ、４８
％）を得た。

【０２０２】実施例３ ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の７−アザオキシインドール（２８４ｍｇ、２．１ｍｍ
ｏｌ）（実施例２において出発物質に関して述べたように調製）の溶液を、ＴＨ
Ｆ（６ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１１２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、石油エーテ
ルによって予め洗浄したもの）の懸濁液に加えた。周囲温度において２０分間撹
拌した後に、ＴＨＦ（３ｍｌ）とＤＭＦ（１ｍｌ）との混合物中の４−クロロ−
６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２３８ｍｇ、０
．７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。６５℃において１時間撹拌した後に、揮発物を
蒸発によって除去した。残渣を水とエーテルとに分配した。水層を分離し、２Ｍ
塩酸によってｐＨ７に調節した。水の蒸発後に、沈殿を、エーテルと共に磨砕し
、濾過によって回収して、エーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させた。残渣
をカラムクロマトグラフィーによって精製し、塩化メチレン／メタノール（９５
／５、その後に９０／１０）によって溶出した。溶媒の蒸発後に、残渣を塩化メ
チレン／メタノール（１／１）中に懸濁させ、エーテル中３Ｍ塩化水素を加えた
。溶媒を蒸発によって除去した後に、固体を濾過によって回収して、エーテルに
よって洗浄し、真空下で乾燥させて、４-（７−アザオキシインドル−３−イル ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１５０ｍｇ
，５１％）を得た。

【数９】

【０２０３】 出発物質は次のように製造した： ４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸（４．５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）と、
３−モルホリノプロピルクロリド（９．５ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４５、６７，７３６に従って調製）と、炭酸カリウム（
８．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）と、ヨウ化カリウム（１．０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）
と、ＤＭＦ（８０ｍｌ）との混合物を１００℃において３時間、撹拌し、加熱し
た。固体を濾過によって除去し、濾液から揮発物を蒸発によって除去した。残渣
をエタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）を加
え、混合物を９０℃において２時間加熱した。一部蒸発させた後に、混合物を濃
塩酸によって酸性化し、エーテルによって洗浄し、Ｄｉａｉｏｎ（Ｍｉｔｓｕｂ
ｉｓｈｉの商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラム上で精製し、水によって溶出し、次に
塩酸（ｐＨ２）中のメタノールの勾配（０〜２５％）によって溶出した。溶媒の
一部蒸発と、凍結乾燥とは３−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）安
息香酸（８.６５ｇ、９７％）を生成した。

【数１０】

【０２０４】 ＴＦＡ（２５ｍｌ）中の３−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）安
息香酸（７．７８ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、発煙硝酸（１．５ｍｌ、３
６．２ｍｍｏｌ）を０℃において徐々に加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を
周囲温度において１時間撹拌した。ＴＦＡを蒸発させ、氷を残渣に加えた。沈殿
を濾過によって回収して、最低量の水によって洗浄し、次にトルエンとエーテル
とによって洗浄した。固体を五酸化リン上で真空下において乾燥させて、５−メ
トキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸トリフルオロ
酢酸塩（７．５４ｇ、７１％収率）を得て、これをさらに精製せずに用いた。

【数１１】

【０２０５】 塩化チオニル（１５ｍｌ）とＤＭＦ（０．０５ｍｌ）とを５−メトキシ−４−
（３−モルホリノプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸トリフルオロ酢酸塩（７．
５４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を５０℃において１時間加熱
し、過剰な塩化チオニルを蒸発と、トルエンとの共沸蒸留（ｘ２）とによって除
去した。得られた固体をＴＨＦ（２００ｍｌ）中に懸濁させ、この混合物に通し
てアンモニアを３０分間バブルさせた。沈殿を濾過によって取り出し、ＴＨＦに
よって洗浄してから、捨てた。濾液を蒸発によって濃縮した後に、生成物が析出
し、これを濾過によって回収して、５−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポ
キシ）−２−ニトロベンズアミド（５．２５ｇ、９３％収率）を淡黄色結晶とし
て得て、これをさらに精製せずに用いた。

【数１２】

【０２０６】 メタノール（１５０ｍｌ）中の５−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキ
シ）−２−ニトロベンズアミド（５．６７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、
濃塩酸（３０ｍｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱した。５−メトキシ−４−（
３−モルホリノプロポキシ）−２−ニトロベンズアミドが溶解したときに、鉄粉
（５．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を少量ずつ反応混合物に加え、次に、反応混合物
を６０℃において９０分間加熱した。冷却後に、不溶物を、珪藻土に通す濾過に
よって除去し、揮発物を濾液から蒸発によって除去し、残渣をＤｉａｉｏｎ（Ｍ
ｉｔｓｕｂｉｓｈｉの商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラム上で精製して、水によって
溶出し、次に塩酸（ｐＨ２）によって溶出した。蒸発による画分の濃縮は沈殿を
生じ、この沈殿を濾過によって回収し、五酸化リン上で真空下で乾燥させて、２
−アミノ−５−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）ベンズアミドをベ
ージュ色結晶の塩酸塩（４．６７ｇ、７５％）として得た。

【数１３】

【０２０７】 ジオキサン（３５ｍｌ）中の２−アミノ−５−メトキシ−４−（３−モルホリ
ノプロポキシ）ベンズアミド（４．５７ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）とＧｏｌｄ試
薬（２.６ｇ，１５．８９ｍｍｏｌ）との混合物を５時間還流加熱した。酢酸（ ０．５５ｍｌ）と酢酸ナトリウム（１．０ｇ）とを反応混合物に加え、この反応
混合物をさらに３時間還流加熱した。混合物を周囲温度に冷却して、揮発物を蒸
発によって除去した。残渣を２Ｍ水酸化ナトリウムによってｐＨ７に調節し、Ｄ
ｉａｉｏｎ（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉの商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラム上で精製し
て、水中メタノール（０〜６０％の勾配）によって溶出した。蒸発による画分の
濃縮は沈殿を生じ、この沈殿を濾過によって回収し、五酸化リン上で真空下で乾
燥させて、４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）
キナゾリン（３．０４ｇ、７８％）を白色固体として得た。

【数１４】

【０２０８】 ４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリ
ン（６３８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（８ｍｌ）との混合物を３０分間
還流加熱した。過剰な塩化チオニルを蒸発と、トルエンとの共沸蒸留（ｘ２）と
によって除去した。残渣を塩化メチレン中に懸濁させ、炭酸水素ナトリウムの１
０％水溶液（５０ｍｌ）をこの混合物に加えた。有機層を分離して、乾燥させ（
ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発によって除去した。残渣を、エーテルと共に磨砕し、 固体を濾過によって回収して、エーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させて、
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（５
９０ｍｇ、８７％）を得た。

【数１５】

【０２０９】実施例４ ＴＨＦ（３ｍｌ）中の７−アザオキシインドール（１７０ｍｇ、１．２７ｍｍ
ｏｌ）（実施例２において出発物質に関して述べたように調製）の溶液を、ＴＨ
Ｆ（３ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、ヘキサンに
よって予め洗浄したもの）の懸濁液に加えた。周囲温度において３０分間撹拌し
た後に、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（ピロリ
ジン−１−イル）エトキシキナゾリン（１３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液
を加えた。６０℃において３０分間撹拌した後に、揮発物を蒸発によって除去し
た。残渣を塩化メチレンと水とに分配した。水層を２Ｍ塩化水素によってｐＨ２
に調節した。水層を蒸発させた。残渣を水中に懸濁させ、水層を２Ｍ水酸化ナト
リウムによってｐＨ９に調節し、塩化メチレンによって抽出した。有機層をブラ
インによって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。沈殿を、中性アル ミナ上でのクロマトグラフィーによって精製し、塩化メチレン／メタノールの勾
配（９／１０〜１／９）によって溶出した。溶媒の蒸発後に、残渣を塩化メチレ
ン／メタノール（１／１）中に溶解し、メタノール中２Ｍ塩酸を加えた。揮発物
を蒸発によって除去し、残渣を、エーテルと共に磨砕し、濾過によって回収し、
真空下で乾燥させて、４-（７−アザオキシインドル−３−イル）−６−メトキ シ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン（３３ｍｇ，１
８％）を得た。

【数１６】

【０２１０】 出発物質は次のように製造した： ジオキサン（１００ｍｌ）中の２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキ
シベンズアミド（１０ｇ、０．０４ｍｏｌ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７７
、２０巻、１４６〜１４９）と、Ｇｏｌｄ試薬（７．４ｇ、０．０５ｍｏｌ）と
の混合物を２４時間、撹拌し、還流加熱した。酢酸ナトリウム（３．０２ｇ、０
．０３７ｍｏｌ）と酢酸（１．６５ｍｌ、０．０２９ｍｏｌ）とを反応混合物に
加え、さらに３時間還流加熱した。揮発物を蒸発によって除去し、水を残渣に加
え、固体を濾過によって回収し、水によって洗浄し、乾燥させた。酢酸からの再
結晶は７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−
オン（８.７ｇ、８４％）を生成した。

【０２１１】 ７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
（２．８２ｇ、０．０１ｍｏｌ）と、塩化チオニル（４０ｍｌ）と、ＤＭＦ（０
．２８ｍｌ）との混合物を１時間、撹拌し、還流加熱した。この混合物を蒸発さ
せ、トルエンと共沸蒸留して、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシ
キナゾリン塩酸塩（３．３５ｇ）を得た。

【０２１２】 ７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（３．３５
ｇ）を塩化メチレン（２５０ｍｌ）中に溶解し、水層がｐＨ８に調節されるまで
,炭酸水素ナトリウムによって洗浄した。有機層をブラインによって洗浄し、乾 燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メ トキシキナゾリン（２．９ｇ、９６％）を得た。 水素化ナトリウム（パラフィン油中８０％懸濁液４００ｍｇ、１３．３ｍｍｏ
ｌ）を、乾燥１−メチル−２−ピロリジノン（２０ｍｌ）中のフェノール（１. ２６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、混合物を１０分間撹拌した。

【０２１３】 次に、７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（１．６ｇ
、５．３ｍｍｏｌ）を加え,反応混合物を１１０℃において２時間加熱した。混 合物を冷却させ、水を加え、混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）によって抽
出した。一緒にした抽出物を次に２Ｍ水酸化ナトリウム溶液、水及びブラインに
よって洗浄した。減圧下で溶媒を除去して、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ
−４−フェノキシキナゾリン（１．６ｇ、８４％）を黄色を帯びた固体として得
た。

【数１７】

【０２１４】 ＴＦＡ（３ｍｌ）中の７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキ
ナゾリン（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を３０分間、還流加熱した。溶媒を
蒸発によって除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液によって処理した。沈殿し
た生成物を濾過によって回収し、水によって洗浄し、乾燥させて、７−ヒドロキ
シ−６−メトキシ−４−フェノキシキナゾリン（１０５ｍｇ、８８％）を得た。

【数１８】

【０２１５】 ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−フェノキシキナ
ゾリン（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３．９ｇ、２８．３ｍｍ
ｏｌ）に、１−（２−クロロエチル）ピリジン塩酸塩（１．２７ｇ、７．５ｍｍ
ｏｌ）を加えた。この混合物を１１０℃において４時間加熱し、冷却させた。混
合物を濾過し、濾液から揮発物を蒸発によって除去した。残渣をカラムクロマト
グラフィーによって精製して、塩化メチレン／メタノール／アンモニア（１００
／８／１）によって溶出して、油状物を得て、これを酢酸エチルと共に磨砕し、
６−メトキシ−４−フェノキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ
）キナゾリン（２００ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。

【数１９】

【０２１６】 ６−メトキシ−４−フェノキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキ
シ）キナゾリン（５６５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）と２Ｍ塩酸（５ｍｌ）との混
合物を９０℃において９０分間加熱し、冷却させた。この溶液を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液によって中和し、水を蒸発によって除去した。残渣をカラムクロマト
グラフィーによって精製して、塩化メチレン／メタノール／アンモニア（１００
／８／１）によって溶出して、６−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イ
ル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４４０ｍｇ、９８％
収率）を得た。この物質をさらに特徴付けすることなく用いた。

【０２１７】 ＤＭＦ（０．５ｍｌ）を含有する塩化チオニル（１２ｍｌ）中の６−メトキシ
−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリ
ン−４−オン（９０９ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液を１時間還流させた。冷
却後に、トルエンを加え、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を塩化メチレン
と水とに分配し、水層を炭酸水素ナトリウムによってｐＨ８に調節した。有機層
を分離し、ブラインによって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、蒸発さ せた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、塩化メチレン／メ
タノール（９５／５、次に８５／１５）によって溶出した。残渣を、エーテルと
共に磨砕し、濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、４−クロロ−６−メト
キシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン（６３８ｍｇ
、６６％）を得た。

【数２０】

【０２１８】実施例５ ＤＭＦ（３ｍｌ）中の７−アザオキシインドール（１６５ｍｇ、１．２３ｍｍ
ｏｌ）（実施例２において出発物質に関して述べたように調製）の溶液を、ＤＭ
Ｆ（３ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、ヘキサンに
よって予め洗浄したもの）の懸濁液に滴加した。周囲温度において３０分間撹拌
した後に、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−クロロ−７−（２−（イミダゾル−１−イ
ル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン（１２５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を
加えた。混合物を６５℃において３０分間加熱した。冷却後に、混合物を飽和塩
化アンモニウム水溶液と塩化メチレンとに分配した。沈殿を濾過によって回収し
、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、塩化メチレン／メ
タノール（８／２）によって溶出した。溶媒の蒸発後に、固体を塩化メチレン／
メタノール中に溶解し、エーテル中２．２Ｍ塩化水素を加えた。周囲温度におい
て１０分間撹拌した後に、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を、エーテルと
共に磨砕し、濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、４-（７−アザオキシ インドル−３−イル）−７−（２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ）−６−
メトキシキナゾリン（１１０ｍｇ、５３％）を得た。

【数２１】

【０２１９】 出発物質は次のように製造した： ジオキサン（１００ｍｌ）中の２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５−メトキ
シベンズアミド（１０ｇ、０．０４ｍｏｌ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７７
、２０巻、１４６〜１４９）と、Ｇｏｌｄ試薬（７．４ｇ、０．０５ｍｏｌ）と
の混合物を２４時間、撹拌し、還流加熱した。酢酸ナトリウム（３．０２ｇ、０
．０３７ｍｏｌ）と酢酸（１．６５ｍｌ、０．０２９ｍｏｌ）とを反応混合物に
加え、さらに３時間還流加熱した。揮発物を蒸発によって除去し、水を残渣に加
え、固体を濾過によって回収し、水によって洗浄し、乾燥させた。酢酸からの再
結晶は７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−
オン（８.７ｇ、８４％）を生成した。

【０２２０】 ＤＭＦ（７０ｍｌ）中の７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒド
ロキナゾリン−４−オン（８．４６ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリ
ウム（鉱油中６０％懸濁液１．４４ｇ、３６ｍｍｏｌ）を少量ずつ２０分間にわ
たって加え、混合物を１.５時間撹拌した。クロロメチルピバレート（５．６５ ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を周囲温度において２時間撹拌した。
混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）によって希釈して、氷／水（４００ｍｌ）と
２Ｍ塩酸（４ｍｌ）上に注入した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルによって
抽出して、一緒にした抽出物をブラインによって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を,エーテルと石油エーテルの混合物 と共に磨砕して、固体を濾過によって回収して、真空下で乾燥させて、７−ベン
ジルオキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジ
ヒドロキナゾリン−４−オン（１０ｇ、８４％）を得た。

【数２２】

【０２２１】 酢酸エチル（２５０ｍｌ）、ＤＭＦ（５０ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）及
び酢酸（０．７ｍｌ）中の７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロ
イルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７ｇ、１７．
７ｍｍｏｌ）と、炭素付き１０％パラジウム触媒（７００ｍｇ）との混合物を大
気圧の水素下で４０分間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液から揮発物
を蒸発によって除去した。残渣を,エーテルと共に磨砕して、濾過によって回収 して、真空下で乾燥させて、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイ
ルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４．３６ｇ、８
０％）を得た。

【数２３】

【０２２２】 ５℃の塩化メチレン（１０ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（
（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６１
２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と、２−（イミダゾル−１−イル）エタノール（２８０ｍ
ｇ、２．５ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３、２５、４０５２〜４
０６０）と、トリフェニルホスフィン（６５５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）との懸濁
液に、 ジエチル アゾジカルボキシレート（４３５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を滴加した
。混合物を５℃において１０分間撹拌してから、周囲温度において１時間撹拌し
た。混合物をシリカカラム上に直接注入して，塩化メチレン／メタノール（９５
／５）によって溶出して、７−（２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ）−６
−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリ
ン−４−オン（６４０ｍｇ、８０％）を得た。

【数２４】

【０２２３】 飽和メタノール性アンモニア(saturated methanolic ammonia)（１０ｍｌ）中
の ７−（２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ）−６−メトキシ−３−（（ピバ
ロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６４０ｍｇ
、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度において１５時間撹拌した。揮発物を蒸発
によって除去して、固体を、エーテルと共に磨砕し、濾過によって回収し、真空
下で乾燥させて、７−（２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ）−６−メトキ
シ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４１２ｍｇ、９０％）を得た。

【数２５】

【０２２４】 ７−（２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ）−６−メトキシ−３，４−ジ
ヒドロキナゾリン−４−オン（４１２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）と、塩化チオニ
ル（５ｍｌ）と、ＤＭＦ（０．２ｍｌ）との混合物を１時間還流加熱した。混合
物をトルエンによって希釈し、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を塩化メチ
レン中に懸濁させ、０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。得られ
た沈殿を濾過によって回収して、真空下で乾燥させて、４−クロロ−７−（２−
（イミダゾル−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン（２５８ｍｇ、
５９％）を得た。

【数２６】

【０２２５】実施例６ ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５００ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ、
ヘキサンによって予め洗浄したもの）の懸濁液に、５，７−ジアザ−６−メチル
オキシインドール（１．３ｇ，８．７ｍｍｏｌ）を滴加した。周囲温度において
２０分間撹拌した後に、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−クロロ−７−（３−モルホ
リノプロポキシ）キナゾリン（１．６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を
７０℃において１時間加熱した。冷却後に、混合物を水によって希釈し、２Ｍ塩
酸によってｐＨ１に調節した。混合物をエーテルによって抽出した。水層を炭酸
水素ナトリウム水溶液によって塩基性化し、沈殿を濾過によって回収し、水、エ
ーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させた。固体をフラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製し、塩化メチレン／メタノール（９０／１０、次に８０／２０
）によって溶出して、固体を得た。固体を塩化メチレン／メタノール（１／１）
中に溶解し、メタノール中の５Ｍ塩化水素（０．５ｍｌ）を加えた。溶液を２ｍ
ｌの全体量になるまで濃縮し、エーテル（１５ｍｌ）を加えた。固体を濾過し、
エーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させて、４-（５，７−ジアザ−６−メ チルオキシインドル−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリ
ン（１．２９ｇ、５９％）を得た。

【数２７】

【０２２６】 出発物質は次のように製造した： ホルムアミド（３０ｍｌ）中の２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（３ｇ、１
９．３ｍｍｏｌ）の溶液を１５０℃で６時間加熱した。反応混合物を氷／水 １
／１（２５０ｍｌ）上に注入した。沈殿した固体を濾過によって回収し、水によ
って洗浄し、乾燥させて、７−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オ
ン（２．６ｇ、８２％）を得た。 ナトリウム金属（４．４ｇ、１９１ｍｍｏｌ）をベンジルアルコール（１００
ｍｌ）に周囲温度において加え、混合物を３０分間撹拌し、次に８０℃において
１時間加熱した。次に、混合物を４０℃に冷却して、７−フルオロ−３，４−ジ
ヒドロキナゾリン−４−オン（７．８ｇ、４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物
を１３０℃において４時間撹拌し、周囲温度に冷却し、１８時間撹拌した．溶液
を水（８００ｍｌ）によってクエンチし、濃塩酸によってｐＨ３に酸性化した。
得られた沈殿を濾過によって回収し、水とエーテルとによって洗浄し、高真空下
で６０℃において４時間乾燥させて、７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキ
ナゾリン−４−オン（７．０２ｇ，６３％）を得た。

【０２２７】 ７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７．０ｇ、２
７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に懸濁させ、水素化ナトリウム（鉱油
中６０％懸濁液１．２２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温
度に戻し、クロロメチルピバレート（４．７５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を１０分
間にわたって加え、混合物を１時間にわたって撹拌した。反応混合物を水（２５
０ｍｌ）中に入れてクエンチし、２Ｍ塩酸によってｐＨ５に調節し、エーテル（
３ｘ３００ｍｌ）によって抽出した。一緒にしたエーテル相をブラインによって
洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、揮発物を蒸発によって除去した。固体残渣を 、イソヘキサンと共に磨砕し、濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、７−
ベンジルオキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナ
ゾリン−４−オン（９．１ｇ、９０％）を得た。

【０２２８】 ７−ベンジルオキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒド
ロキナゾリン−４−オン（８．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）中に
溶解し、混合物を３時間還流加熱し、次に、周囲温度に冷却して、１８時間撹拌
した。ＴＦＡを蒸発によって除去して、残渣をエーテルと炭酸水素ナトリウム水
溶液との混合物中に再懸濁させた。固体を濾過によって回収し、水とエーテルと
によって洗浄し、高真空下で４０℃において３時間乾燥させて、７−ヒドロキシ
−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オ
ン（５．４２ｇ、９０％）を得た。

【０２２９】 トルエン（７５０ｍｌ）中の３−ブロモ−１−プロパノール（７５ｇ、０．５
４ｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（９４ｇ、１．０８ｍｏｌ）を滴加し，次に、
反応を８０℃に４時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、沈殿した固体を濾
過によって除去した。揮発物を濾液から除去し、得られた黄色油状物を０．４〜
０．７ｍｍＨｇにおける蒸留によって精製し、４−（３−ヒドロキシプロピル）
モルホリン（４０ｇ、５０％）を無色油状物として得た。

【数２８】

【０２３０】 ７−ヒドロキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキ
ナゾリン−４−オン（７５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を，５℃の塩化メチレン（
４０ｍｌ）中に懸濁させ、４−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリン（４９０
ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（８９０ｍｇ、３．４ｍｍｏ
ｌ）とを加えた。混合物を５分間撹拌し、ジエチルアゾジカルボキシレート（５
９０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を５℃において５分間にわたって加えた。反応混合
物を５℃において３０分間撹拌してから、周囲温度において１時間撹拌した。こ
の溶液を次にカラムフラッシュクロマトグラフィーによって直接，精製し、塩化
メチレンによって，次に酢酸エチルによって、アセトニトリル／酢酸エチル（２
０／８０）によって、及びアセトニトリル／酢酸エチル／アンモニア（５０／５
０／０．５）によって溶出した。精製した生成物をエーテル／イソヘキサンと共
に磨砕して，濾過によって回収して、７−（３−モルホリノプロポキシ）−３−
（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７
４５ｍｇ、６８％）を得た。

【０２３１】 ７−（３−モルホリノプロポキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−
３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を４０
℃のメタノール性アンモニア（２０ｍｌ）中で６時間撹拌し、周囲温度において
１８時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を、エーテル／イソヘキサ
ンと共に磨砕し、濾過によって回収して、７−（３−モルホリノプロポキシ）−
３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４５０ｍｇ、９２％）を得た。

【数２９】

【０２３２】 ７−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）と、塩化チオニル（１０ｍｌ）と、ＤＭＦ（０
．１ｍｌ）との混合物を２時間、還流加熱した。揮発物を蒸発によって除去し、
残渣をトルエンと共沸蒸留した。粗生成物を塩化メチレン（５０ｍｌ）と飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）とに分配し、混合物を１０分間撹拌した。
有機相を分離し、水相を塩化メチレンによって抽出した。一緒にした抽出物を乾
燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発によって除去し、４−クロロ−７−（３−モ ルホリノプロポキシ）キナゾリン（４２５ｍｇ、８０％）を得た。

【０２３３】 水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液１０ｇ、０．２５ｍｏｌ）をトルエン（
１００ｍｌ）中に懸濁させ、ジエチルスクシネート（４０ｇ、０．２３ｍｏｌ）
を加え、次にエチルホルメート（２１ｇ、０．２８５ｍｏｌ）を加えた。最初の
３０分間中は反応が生じないように見えるが、次に温度を徐々に３５℃に上昇さ
せると、この時点において、強度な発熱が記録され、温度は数分間にわたって９
０℃に上昇した。反応混合物が周囲温度に冷却したならば、２−プロパノール（
２５０ｍｌ）中のアセトアミジン塩酸塩（２１ｇ、０．２２ｍｏｌ）を加えて，
この溶液を４時間還流加熱した。反応混合物を１００ｇのシリカに直接吸着させ
て、溶媒を真空下での回転蒸発によって除去した。この自由流動性粉末を、酢酸
エチル中の５％メタノールと予め平衡させたフラッシュクロマトグラフィー・カ
ラムの頂部に注入した。溶媒の極性を酢酸エチル中１５％メタノールまで徐々に
高め、エチル（２−メチル−４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）アセテート
（２１．３ｇ、５１％）を得た。

【０２３４】 エチル（２−メチル−４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）アセテート（１
９．２ｇ、９９ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（７５ｍｌ）とを８０℃において２
時間加熱し、橙色溶液を得た。オキシ塩化リンを真空下での回転蒸発によって除
去して、残留油状物を塩化メチレン（１００ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム（飽和
溶液２５０ｍｌ）と氷とに分配した。数分間撹拌した後に、ｐＨが依然として約
８に留まるまで、さらに多くの炭酸水素ナトリウムを加えた。塩化メチレンを分
離し、水相を塩化メチレンによって再び再抽出した。有機相を一緒にし、炭酸水
素ナトリウムとブライン（１／１）の飽和溶液によって１回洗浄し、相セパレー
タ濾紙(phase separator filter paper)（Ｗｈａｔｍａｎ）に通した濾過によっ
て乾燥させた。蒸発による揮発物の除去はエチル（２−メチル−４−クロロピリ
ミジン−５−イル）アセテート（２０．３ｇ、９６％）を橙色油状物として生じ
た。

【０２３５】 エチル（２−メチル−４−クロロピリミジン−５−イル）アセテート（１９．
９ｇ、９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）中に溶解し、アジ化ナトリウム（
６．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を６０〜７０℃において３時間撹
拌した。ＤＭＦを蒸発によって除去し、残留油状物を塩化メチレン中に懸濁させ
、水（２５０ｍｌ）と、ブライン（２５０ｍｌ）とによって１回洗浄し、相セパ
レータ濾紙（Ｗｈａｔｍａｎ）に通した濾過によって乾燥させた。蒸発による揮
発物の除去はエチル（４−アジド−４−メチルピリミジン−５−イル）アセテー
ト（１９．６ｇ、９５％）を黄色／橙色油状物として生じ、これは一晩経つと結
晶化し た。

【０２３６】 エチル（４−アジド−４−メチルピリミジン−５−イル）アセテート（１９．
５ｇ、８８ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）とメタノール（１００ｍｌ）
との混合物中に溶解して、炭素付き１０％パラジウム触媒（水中５０％懸濁液１
．５ｇ）を加えた。次に，混合物を大気圧の水素下で周囲温度において６時間撹
拌した。次に、塩化メチレンを加えて、生成物を溶解して、触媒を濾過によって
除去した。溶媒を回転蒸発器を用いて蒸発させ、残渣を、エーテルと共に磨砕し
て，濾過によって回収して、エチル（４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−
イル）アセテートを橙色固体（１６．３ｇ、９５％）として得た。

【０２３７】 エチル（４−アミノ−２−メチルピリミジン−５−イル）アセテート（７．２
ｇ、３７ｍｍｏｌ）をＤｏｗｔｈｅｒｍ Ａ（１４ｍｌ）中に懸濁させ、２３０
℃において３時間加熱した．反応混合物を約１２０℃に冷却し、トルエン（１０
０ｍｌ）によって希釈し、混合物が周囲温度に戻るまで撹拌した。得られた褐色
の固体を濾過によって回収し、塩化メチレンとメタノール中に再溶解して、シリ
カ（１５ｇ）を加え、揮発物を蒸発によって除去した。自由流動性粉末を、塩化
メチレン／メタノール／アンモニア（１００／０．５／０．５）中で予め平衡さ
せたフラッシュクロマトグラフィー・カラムの頂部に注入し、生成物を塩化メチ
レン／メタノール／アンモニア（１００／１０／１）を用いて溶出した。蒸発に
よる揮発物の除去は、５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドール（３．８ｇ
、７０％）を生じた。

【０２３８】実施例７ ＤＭＦ（７ｍｌ）中の４−アザ−６−トリフルオロメチルオキシインドール（
３６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（８３ｍｇ、２．１ｍｍｏ
ｌ）を加え、真空とアルゴンとを交互に用いて、溶液を注意深く脱気した。周囲
温度において１５分間撹拌した後に、ＤＭＦ（７ｍｌ）中の４−クロロ−６−メ
トキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２００ｍｇ、５．９ｍ
ｍｏｌ）(実施例３において出発物質に関して述べたように調製）を加えて、反 応混合物を再び脱気してから、１００℃において１時間加熱した。周囲温度に冷
却したときに、ＤＭＦを蒸発によって除去して、残渣を塩化メチレン（２０ｍｌ
）とメタノール（２０ｍｌ）中に入れた。この溶液にシリカを加えて、揮発物を
蒸発によって除去した。自由流動性粉末を、１００％塩化メチレン中で予め平衡
させたフラッシュクロマトグラフィー・カラムの頂部に注入した。溶出は塩化メ
チレン／メタノール（１００／０〜１０／１の勾配）を用いて行った。生成物を
、メタノールと共に磨砕し、濾過によって回収して、４−（４−アザ−６−トリ
フルオロメチルオキシインドル−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホ
リノプロポキシ）キナゾリン（３５ｍｇ、１２％）を橙色固体として得た。

【数３０】

【０２３９】 出発物質は次のように製造した： 無水ＤＭＦ（３５ｍｌ）中のジベンジルマロネート（５．５ｍｌ、２０ｍｍｏ
ｌ）に周囲温度において水素化ナトリウム（８８０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え
た。混合物を１５分間撹拌し、２−クロロ−２−ニトロ−５−トリフルオロメチ
ルピリジン（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ、ＤＭＦ５ｍｌ中）を加えて、反応混合物
を周囲温度において１時間撹拌した。次に、暗褐色溶液を氷／水中に注入し、エ
ーテル（５００ｍｌ）によって抽出した。エーテル相を水（４ｘ２５０ｍｌ)、 ブラインによって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、揮発物を蒸発によ って除去して、赤色油状物を得た。イソヘキサン／酢酸エチル（１２／１）を用
いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、ジベンジル（３−ニトロ−５
−トリフルオロメチル−２−ピリジル）マロネートを白色固体（３．５ｇ、６７
％）として生成した。

【０２４０】 ジベンジル（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）マロネー
ト（３．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ中に溶解し、塩化リチウム（６２０
ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）と水（１３０ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混
合物を１００℃において３時間加熱してから、放置して周囲温度に冷却させた。
この溶液を酢酸エチル（５００ｍｌ）によって希釈し、水とブラインとによって
洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、揮発物を蒸発によって除去した。イ ソヘキサン／酢酸エチル（１７／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに
よる精製は、ベンジル（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）
アセテート（２．４５ｇ、７０％）をピンク色固体として生成した。

【０２４１】 ベンジル（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）アセテート
（２．４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を酢酸（１５ｍｌ）中に溶解し、鉄粉（１．５８
ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃において１時間加熱した。反応混
合物を周囲温度に冷却させ、これをメタノールと酢酸エチルとによって希釈し、
鉄塩を濾過によって除去した。シリカを濾液に加え、揮発物を蒸発によって除去
した。自由流動性粉末を、塩化メチレン中で予め平衡させたフラッシュクロマト
グラフィー・カラムの頂部に注入し、生成物を塩化メチレン／メタノール（２５
／１）を用いて溶出した。蒸発による揮発物の除去、エーテルを用いる固体の磨
砕、及び濾過は４−アザ−６−トリフルオロメチルオキシインドール（３７６ｍ
ｇ、２６％）を生成した。

【数３１】

【０２４２】実施例８ 実施例９の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、４−メチルスルフ
ァニル−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１６０ｍｇ、０．５ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍｌ）中の７−アザー６−クロロオキシインドール（１
８５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）(実施例９において出発物質に関して述べたように 調製）と反応させて、４−（７−アザ−６−クロロオキシインドル−３−イル）
−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン塩酸塩（１５０ｍｇ、６４％）
を得た。

【数３２】

【０２４３】 出発物質は次のように製造した： 五硫化リン（１２．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）を含有するピリジン（３５０ｍｌ）
中の７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７ｇ、２８
ｍｍｏｌ）（実施例６において出発物質に関して述べたように調製）の懸濁液を
８時間還流加熱した。冷却後に、混合物を水（１リットル）中に注入した。沈殿
を濾過によって回収して，水で洗浄した。固体を６Ｍ水酸化ナトリウムに溶解し
、溶液を濾過した。濾液を６Ｍ塩酸によってｐＨ２に酸性化した。沈殿を濾過に
よって回収し、水で洗浄して、６０℃において真空下で乾燥させて、７−ベンジ
ルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−チオン（７．４２ｇ、９９％）を
得た。

【数３３】

【０２４４】 １Ｍ水酸化ナトリウム（２５．７ｍｌ）を含有するＴＨＦ（１３ｍｌ）中の７
−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−チオン（３．４５ｇ、１
２．９ｍｍｏｌ）の溶液にヨウ化メチル（０．９７ｍｌ、１５．４ｍｍｏｌ）を
滴加した。周囲温度において３０分間撹拌した後に、混合物を２Ｍ塩酸によって
ｐＨ７に調節した。水による希釈後に、固体を濾過によって回収し、水によって
洗浄し，真空下で乾燥させて、７−ベンジルオキシ−４−メチルスルファニルキ
ナゾリン（３．３ｇ、９２％）を得た。

【数３４】

【０２４５】 ＴＦＡ（３０ｍｌ）中の７−ベンジルオキシ−４−メチルスルファニルキナゾ
リン（３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を５時間還流加熱した。冷却後に、揮発
物を蒸発によって除去した。残渣を水中に懸濁させ、固体の炭酸水素ナトリウム
を完全に溶解するまで加えた。エーテルによる抽出後に、水層を２Ｍ塩酸によっ
てｐＨ２に酸性化した。沈殿を濾過によって回収し、水によって洗浄し，次にエ
ーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させて、７−ヒドロキシ−４−メチルスル
ファニルキナゾリン（２ｇ、定量的）を得た。

【数３５】

【０２４６】 ７−ヒドロキシ−４−メチルスルファニルキナゾリン（２．５ｇ、１３ｍｍｏ
ｌ）を塩化メチレン（６５ｍｌ）中に懸濁させ、トリフェニルホスフィン（４．
４５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加えた後に、４−（３−ヒドロキシプロピル）モルホ
リン（２．４７ｇ、１７ｍｍｏｌ）（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９
６２、１１１７）と、ジエチルアゾジカルボキシレート（２．９２ｇ、１７ｍｍ
ｏｌ）とを滴加した。１時間撹拌した後に、揮発物を蒸発によって除去し、残渣
を酢酸エチルとエーテル（２０ｍｌ／２０ｍｌ）と、１Ｍ塩化水素（２０ｍｌ）
とに分配した。水層を分離し、固体の炭酸水素ナトリウムによってｐＨ９に調節
した。水層を塩化メチレンによって抽出した。有機層を分離し、水、ブラインに
よって洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。揮発物を蒸発によって除去し、残渣 をクロマトグラフィーによって精製し、塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール
（６／３／１その後に５／３／２と７５／０／２５）によって溶出して、４−メ
チルスルファニル−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２．０３ｇ
、４９％）を得た。

【数３６】

【０２４７】実施例９ ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の水素化ナトリウム（４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、ヘキサン
によって予め洗浄したもの）の懸濁液に、７−アザ−６−クロロオキシインドー
ル（１４８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度において１５分間撹拌
した後に、７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−４−メチルスルフ
ァニルキナゾリン（１１８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。１０５℃において
１．５時間撹拌した後に、揮発物を蒸発によって除去した。残渣を酢酸エチル／
エーテル（３ｍｌ／３ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム水溶液とに分配した。エマ
ルジョンを濾過した。固体を塩化メチレン／メタノール中に溶解し、揮発物を蒸
発によって除去した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、塩化メチレ
ン／メタノール（９０／１０）によって溶出し、溶媒を蒸発によって除去した。
固体を塩化メチレン／メタノール（１／１）中に溶解し、エーテル中３Ｍ塩化水
素（１ｍｌ）を加えた。揮発物を除去した後に、残渣を濾過によって回収し、エ
ーテルによって洗浄し，真空下で乾燥させて、４−（７−アザ−６−クロロオキ
シインドール−３−イル）−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キ
ナザリン塩酸塩（９０ｍｇ、５４％）を得た。

【数３７】

【０２４８】 出発物質は次のように製造した： ２−メチル−２−プロパノール（５０ｍｌ）中の７−アザ−６−クロロインド
ール（１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９２，６６１）の溶
液に、ピリジニウムブロミドペルブロミド（６．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え，
混合物を周囲温度において３．５時間撹拌した。揮発物を蒸発によって除去して
、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を水、ブラインによって洗浄し、
乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、揮発物を蒸発によって除去して、７−アザ−６−クロ ロ−３，３−ジブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン（２．１
ｇ、１００％）を得た。

【数３８】

【０２４９】 氷酢酸（４０ｍｌ）中の７−アザ−６−クロロ−３，３−ジブロモ−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−インドル−２−オン（２．１７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に
，亜鉛粉末（４．３ｇ、６６ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら、少量ずつ加えた
。３０分間後に、懸濁液を濾過して、残渣を酢酸によって洗浄し、揮発物を真空
下で除去した。残渣を水中に懸濁させ、混合物を固体炭酸水素ナトリウムによっ
てｐＨ６に調節した。固体を濾過によって回収し、水によって，次にエーテルに
よって洗浄して、真空下で乾燥させて、７−アザ−６−クロロオキシインドール
（８２５ｍｇ、７５％）を得た。

【数３９】

【０２５０】 ７−ヒドロキシ−４−メチルスルファニルキナゾリン（４．８ｇ、２５ｍｍｏ
ｌ)(実施例８において出発物質に関して述べたように製造）を塩化メチレン(１ ００ｍｌ)中に懸濁させ、トリフェニルホスフィン（８．５１ｇ、３２．５ｍｍ ｏｌ）を滴加し、次に、２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（３．９ｇ、
３２．５ｍｍｏｌ）を滴加し，次に、ジエチル アゾジカルボキシレート（５．
６６ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を滴加した。周囲温度において１時間撹拌した後に
、揮発物を真空下で除去した。残渣をエーテルと１Ｍ塩化水素とに分配した。水
層を固体の炭酸水素ナトリウムによってｐＨ７に調節した。水層をエーテルと酢
酸エチル(１／１)の混合物によって抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄） 、濾過し、揮発物を蒸発によって除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーに
よって精製し、塩化メチレン／酢酸エチル（１／１）によって溶出して、溶媒の
蒸発後に、７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−４−メチルスルフ
ァニルキナゾリン（４．６９ｇ、６３％）を得た。

【数４０】

【０２５１】実施例１０ ＤＭＦ（３ｍｌ）中の水素化ナトリウム（４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、ペンタンに
よって予め洗浄したもの）の懸濁液に，５，７−ジアザ−６−メチルオキシイン
ドール（１３１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）（実施例６において出発物質に関して
述べたように製造）を加えた。周囲温度において１時間撹拌した後に、４−クロ
ロ−６−メトキシ−７−（２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エトキシ
）キナゾリン（１２２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃において
２時間加熱した。冷却後に、混合物を水中に注入して、２Ｍ塩酸によってｐＨ７
に調節した。沈殿を濾過によって回収して、エーテルによって洗浄して、真空下
で乾燥させた。固体をカラムクロマトグラフィーによって精製し、塩化メチレン
／メタノール(９０／１０その後に８０／２０）によって溶出して、揮発物の蒸 発による除去後に橙色固体を得た。この固体を塩化メチレン／メタノール中に溶
解して、０．５ｍｌのエーテル中３Ｍ塩化水素を加えた。溶媒の除去後に、残渣
を濾過によって回収し、エーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（
５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドル−３−イル）−６−メトキシ−７−
（２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エトキシ）キナゾリン塩酸塩（４
０ｍｇ、２０％）を得た。

【数４１】

【０２５２】 出発物質は次のように製造した： 塩化メチレン（７０ｍｌ）中の２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エ
タノール（６０９ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ａｎｔｉｂ．１９９３、４６、
１７７）と７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル
）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）（実
施例５において出発物質に関して述べたように製造）との溶液に、トリフェニル
ホスフィン（２．８２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え，次に、ジエチルアゾジカ
ルボキシレート(６００μｌ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度において ２時間撹拌した後に、揮発物を蒸発によって除去し、残渣をカラムクロマトグラ
フィーによって精製して、塩化メチレン／メタノール(９８／２）によって溶出 して、６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−７−（２−（１，
２，３−トリアゾル−１−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４
−オン（４ｇ、９７％）を得た。

【０２５３】 メタノールの溶液（３０ｍｌ）中の６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ
）メチル）−７−（２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エトキシ）−３
，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、
メタノール中５．１Ｍアンモニア（３０ｍｌ）を加えた。周囲温度において一晩
撹拌した後に、揮発物を蒸発によって除去し、残渣をエーテルと共に磨砕し、濾
過によって回収し、エーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させて、６−メトキ
シ−７−（２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エトキシ）キナゾリン（
９４６ｍｇ、９２％）を得た。

【数４２】

【０２５４】 ＤＭＦ（０．９ｍｌ）を含有する塩化チオニル（１０ｍｌ）中の６−メトキシ
−７−（２−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エトキシ）キナゾリン（９
２０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃において１時間加熱した。揮発物の
蒸発後に、残渣をトルエンと共に共沸蒸留した。残渣を酢酸エチルと水とに分配
して、水層を固体炭酸水素ナトリウムによってｐＨ８に調節した。有機層を水、
ブラインによって洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、揮発物を蒸発によって除 去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、塩化メチレン／メ
タノール(９６／４）によって溶出して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２ −（１，２，３−トリアゾル−１−イル）エトキシ）キナゾリン（６９３ｍｇ、
７１％）を得た。

【数４３】

【０２５５】実施例１１ 窒素下で、水素化ナトリウム（２５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ；ペンタンによっ
て予め洗浄したもの）の溶液に、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の５，７−ジアザ−６−
メチルオキシインドール（１０５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）（実施例６において
出発物質に関して述べたように製造）を滴加した。周囲温度において３０分間撹
拌した後に、４−（２−メトキシエチルスルファニル）−７−（３−メチルスル
ホニルプロポキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた．混
合物を１００℃において２．５時間加熱した。冷却後に、混合物を塩化アンモニ
ウムの飽和水溶液（５ｍｌ）上に注入した。沈殿を濾過によって回収して、カラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、塩化メチレン／メタノール(９７／３ その後に９５／５と９３／７）によって溶出して，固体を得た。この固体をメタ
ノール／塩化メチレン（１／１）中に溶解して、エーテル中３．８Ｍ塩化水素（
０．５ｍｌ）を加えた。揮発物を除去した後に、残渣をエーテルと共に磨砕し，
濾過によって回収し、エーテルによって洗浄して、真空下で乾燥させて、４−（
５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドル−３−イル）−７−（３−メチルス
ルホニルプロポキシ）キナゾリン塩酸塩（４７ｍｇ、１５％）を得た。

【数４４】

【０２５６】 出発物質は次のように製造した： 炭酸カリウム（４．６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ(２７５ｍｌ)中
の７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−チオン（７．４ｇ、
２８ｍｍｏｌ）（実施例８において出発物質に関して述べたように製造）の溶液
に、２−ブロモエチルメチルエーテル（３．２ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）を滴加した
。４時間撹拌した後に、水を加え，沈殿を濾過によって回収し，水によって洗浄
し、真空下で乾燥させて、７−ベンジルオキシ−４−（２−メトキシエチルスル
ファニル）キナゾリン（８ｇ、８９％）を得た。

【数４５】

【０２５７】 ＴＦＡ（８０ｍｌ）中の７−ベンジルオキシ−４−（２−メトキシエチルスル
ファニル）キナゾリン（８ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液を５時間還流させた。
冷却し，揮発物を蒸発によって除去した後に、残渣を水と共に磨砕し、濾過によ
って回収し、水によって、次に酢酸エチルによって洗浄した。残渣を塩化メチレ
ン中に再懸濁させ、濾過し、石油エーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させて
、７−ヒドロキシ−４−（２−メトキシエチルスルファニル）キナゾリン（５．
８ｇ、定量的）を得た。

【数４６】

【０２５８】 塩化メチレン（１００ｍｌ）中の３−（メチルスルファニル）−１−プロパノ
ール（５ｍｌ、４８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（
２５ｇ、９７．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え，この間、反応混合物を２５℃に維
持した。周囲温度において１時間撹拌した後に、固体を濾過によって除去し、濾
液を水（２００ｍｌ）中の亜硫酸ナトリウム（６．５ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）の
水溶液によって希釈した。有機層を分離し、揮発物を蒸発によって除去した。白
色残渣をアセトンと共に磨砕し、揮発物を再び蒸発によって除去した。次に、固
体を塩化メチレン中に溶解し、酸化アルミニウム（９０Åメッシュ）を加えた。
１５分間放置した後に、固体を濾過によって除去し、揮発物を蒸発によって除去
して、３−（メチルスルホニル）−１−プロパノールを無色油状物（４．４６ｇ
、６６％)として得た。

【数４７】

【０２５９】 トリフェニルホスフィン（１．７ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）と、３−（メチルス
ルホニル）−１−プロパノール（０．８５ｇ、６ｍｍｏｌ）と、ジエチル アゾ
ジカルボキシレート（１．０５ｍｌ、６．３６ｍｍｏｌ）とを含有する塩化メチ
レン（２０ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−４（２−メトキシエチルスルファニル）
キナゾリン（０．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度において３時間撹拌
した。塩化メチレンを一部蒸発させた後に，酢酸エチルを加えた。沈殿を濾過に
よって回収し、エーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（２−メト
キシエチルスルファニル）−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）キナゾリ
ン（９６０ｍｇ、７１％）を得た。

【数４８】

【０２６０】実施例１２ ＤＭＳＯ(１ｍｌ)中の水素化ナトリウム（５８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ；ペン
タンによって予め洗浄したもの）の懸濁液に、ＤＭＳＯ（２．５ｍｌ）中の５，
７−ジアザ−６−メチルオキシインドール（２１５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）（
実施例６において出発物質に関して述べたように製造）を滴加した。周囲温度に
おいて３０分間撹拌した後に、７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）
−４−メチルスルファニルキナゾリン（１４０ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）（実
施例９において出発物質に関して述べたように製造）を加えた。１０５℃におい
て２時間加熱した後に、混合物を塩化メチレン／飽和塩化アンモニウム水溶液（
４０ｍｌ／４０ｍｌ）上に注入した。有機層を分離して、水層を塩化メチレンに
よって抽出した。有機層を一緒にし、ブラインによって洗浄し、乾燥させて（Ｍ
ｇＳＯ₄）、濾過し、揮発物を蒸発によって除去した。残渣をカラムクロマトグ ラフィーによって精製して、塩化メチレン／メタノール(９５／５その後に９４ ／６）によって溶出した。溶媒を一部除去した後に、エーテル中３．８Ｍ塩化水
素（１ｍｌ）を加えた。揮発物を蒸発によって除去した後に、固体をエーテルと
共に磨砕し，濾過によって回収し、エーテルによって洗浄して、真空下で乾燥さ
せて、４−（５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドル−３−イル）−７−（
２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン塩酸塩（７２ｍｇ、２８％
）を得た。

【数４９】

【０２６１】実施例１３ 実施例１２の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、ＤＭＦ(１ｍｌ)
中の水素化ナトリウム（４５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の
５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドール（１６７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）
（実施例６において出発物質に関して述べたように製造）を加え、この溶液を、
４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キ
ナゾリン（１４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と反応させて、仕上げ処理、精製及
び塩酸塩形成後に、４−（５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドル−３−イ
ル）−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリ
ン塩酸塩（７０ｍｇ、３２％）を得た。

【数５０】

【０２６２】 出発物質は次のように製造した： ７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，
４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）（実施例５に
おいて出発物質に関して述べたように製造）を、５℃に冷却した塩化メチレン（
７０ｍｌ）中に懸濁させ、２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（６５３μ
ｌ、５．５ｍｍｏｌ）を滴加し、続いて、トリフェニルホスフィン（１．４４ｇ
、５．５ｍｍｏｌ）とジエチル アゾジカルボキシレート（８６４μｌ、５．５
ｍｍｏｌ）とを滴加した。周囲温度において１．５時間撹拌した後に、揮発物を
真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、酢酸エ
チル／塩化メチレン（１／１その後８０／２０）によって溶出して、揮発物の蒸
発による除去後に、６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキ
シ）−３−（（ピバロイル）メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（
１．６ｇ、９５％）を得た。

【数５１】

【０２６３】 塩化メチレン（１５ｍｌ）とエタノール（４０ｍｌ）との混合物中の６−メト
キシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−３−（（ピバロイル）
メチル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２．２６ｇ、５．５ｍｍｏｌ
）の溶液に、メタノール（２０ｍｌ）中の飽和アンモニアの溶液を加えた。周囲
温度において２４時間撹拌した後に、メタノール（２０ｍｌ）中のアンモニアを
加えて、撹拌をさらに２４時間続けた。揮発物を真空下で除去し、残渣をエーテ
ルと共に磨砕して、濾過によって回収し、エーテルによって洗浄し、真空下で乾
燥させて、６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナ
ゾリン−４−オン（９７５ｍｇ、７８％）を得た。

【数５２】

【０２６４】 ＤＭＦ（１５０μｌ）を含有する塩化チオニル（１５ｍｌ）中の６−メトキシ
−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン−４−オン（９３
０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃において１．５時間加熱した。揮発
物を蒸発によって除去した。残渣を塩化メチレン中に溶解し、この溶液を５℃に
冷却し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ８に調節した。有機
層を分離し、ブラインによって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、揮発 物を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸
エチルによって溶出し、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（２−メトキシ
エトキシ）エトキシ）キナゾリン（８６３ｍｇ、８７％)を得た。

【数５３】

【０２６５】実施例１４ 実施例１０の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、ＤＭＦ(１．５ ｍｌ)中の水素化ナトリウム（４３．６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２ ．５ｍｌ）中の７−アザオキシインドール（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）（実
施例２において出発物質に関して述べたように製造）を加え、この溶液を、４−
クロロ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１３４ｍｇ、０．４３
ｍｍｏｌ）（実施例６において出発物質に関して述べたように製造）と反応させ
て、仕上げ処理、精製及び塩酸塩形成後に、４−（７−アザオキシインドル−３
−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン塩酸塩（１４７ｍｇ、
６６％）を得た。

【数５４】

【０２６６】実施例１５ 実施例３の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、ＤＭＳＯ(１ｍｌ)
中の水素化ナトリウム（５７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中
の７−アザオキシインドール（１９１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）（実施例２にお
いて出発物質に関して述べたように製造）を加え、この溶液を、７−（２−（２
−メトキシエトキシ）エトキシ）−４−メチルスルファニル−キナゾリン（１４
０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）（実施例９において出発物質に関して述べたように
製造）と１１０℃において４０分間反応させて、仕上げ処理、精製及び塩酸塩形
成後に、４−（７−アザオキシインドル−３−イル）−７−（２−（２−メトキ
シエトキシ）エトキシ）キナゾリン塩酸塩（１１８ｍｇ、５６％）を得た。

【数５５】

【０２６７】実施例１６ 実施例３の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、ＤＭＳＯ(１ｍｌ)
中の水素化ナトリウム（５１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中
の７−アザオキシインドール（１７１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）（実施例２にお
いて出発物質に関して述べたように製造）を加え、この溶液を、４−メチルスル
ファニル−７−（４−モルホリノブタ−２−イン−１−イルオキシ）キナゾリン
（１４０ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）と反応させて、仕上げ処理、精製及び塩酸
塩形成後に、４−（７−アザオキシインドル−３−イル）−７−（４−モルホリ
ノブタ−２−イン−１−イルオキシ）キナゾリン塩酸塩（１３８ｍｇ、５７％）
を得た。

【数５６】

【０２６８】 出発物質は次のように製造した： 塩化メチレン(３０ｍｌ)中の７−ヒドロキシ−４−メチルスルファニルキナゾ
リン（１．２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）（実施例８において出発物質に関して述べ
たように製造）の溶液に、トリフェニルホスフィン（４．０９ｇ、１．５６ｍｍ
ｏｌ）を滴加し、続いて、塩化メチレン（５ｍｌ）中の４−モルホリノブタ−２
−イン−１−オール（１．２６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．１９５７，７９，６１８４）を滴加し、ジエチル アゾジカルボキシレー
ト（２．４６ｍｌ、１．５６ｍｍｏｌ）を滴加した。周囲温度において３時間撹
拌した後に、揮発物を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによっ
て精製して、塩化メチレン／メタノール（１００／０その後９５／５）によって
溶出した。溶媒を除去した後、残渣をエーテルと共に磨砕して、濾過によって回
収し、真空下で乾燥させて、４−メチルスルファニル−７−（４−モルホリノブ
タ−２−イン−１−イルオキシ）キナゾリン（１．３ｇ、６３％）を得た。

【数５７】

【０２６９】実施例１７ 実施例３の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、ＤＭＳＯ(０．５ ｍｌ)中の水素化ナトリウム（４３．５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ （２０ｍｌ）中の７−アザオキシインドール（１４６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）
（実施例２において出発物質に関して述べたように製造）を加え、この溶液を、
４−メチルスルファニル−７−（４−モルホリノブタ−２−エン−１−イルオキ
シ）キナゾリン（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と反応させて、仕上げ処理、
精製及び塩酸塩形成後に、４−（７−アザオキシインドル−３−イル）−７−（
４−モルホリノブタ−２−エン−１−イルオキシ）キナゾリン塩酸塩（１００ｍ
ｇ、４９％）を得た。

【数５８】

【０２７０】 出発物質は次のように製造した： 実施例１６において出発物質の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて
、 ４−モルホリノブタ−２−エン−１−オール（１．２７ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７２、１５、１１０〜１１２）を、トリフェニル
ホスフィン（４．０９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）とジエチル アゾジカルボキシレ
ート（２．４６ｍｌ、１．５６ｍｍｏｌ）との存在下の塩化メチレン（３０ｍｌ
）中の７−ヒドロキシ−４−メチルスルファニルキナゾリン（１．２ｇ、６．２
５ｍｍｏｌ）と反応させて、４−メチルスルファニル−７−（４−モルホリノブ
タ−２−エン−１−イルオキシ）キナゾリン（１．１５ｇ、５５％）を得た。

【数５９】

【０２７１】実施例１８ ＤＭＦ(１．５ｍｌ)中の水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）に、ＤＭ
Ｆ（２．５ｍｌ）中の４−アザオキシインドール（２６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の
溶液を加え、この溶液を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−クロロ−７−（３−モルホ
リノプロポキシ）キナゾリン（２０１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）(実施例６にお いて出発物質に関して述べたように製造）と反応させた。７５℃において４５分
間撹拌した後に、溶媒を蒸発によって除去した。残渣をカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、塩化メチレン／メタノール(９３／７)によって溶出して、
溶媒の蒸発及び塩酸塩形成(実施例３に述べたように）後に、４−（４−アザオ キシインドル−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン塩酸
塩（９３ｍｇ、１０％）を得た。

【数６０】

【０２７２】 出発物質を次のように製造した： 水素化ナトリウム（５．６５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１００ｍｌ
）中に懸濁させ、ジエチル マロネート（１９．１５ｍｌ、１３０ｍｍｏｌ）を
３０分間にわたって滴加した。この反応を３０分間撹拌した後に、２−クロロ−
３−ニトロピリジン（９．９ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）を１回で加えると、反応混
合物が即時に赤色になった。周囲温度における３時間後に、ＤＭＦを真空下で留
去して、残渣を、最初にイソヘキサン、最後にイソヘキサン／酢酸エチル（３／
２）を用いる、徐々に大きい極性の溶媒混合物を用いたフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製した。溶媒を蒸発させて、２−（３−ニトロ−２−ピリジル
）ジエチルマロネート（１１ｇ、６２％）を黄色油状物として得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］^-２８１

【０２７３】 ２−（３−ニトロ−２−ピリジル）ジエチルマロネート(１６ｇ、５７ｍｍｏ ｌ）をＤＭＳＯ（２５０ｍｌ）中に溶解した。塩化リチウム（４．８ｇ、１１３
ｍｍｏｌ）と水（１．０２ｇ、５７ｍｍｏｌ）とを加え、混合物を１２０℃にお
いて５時間撹拌した。反応を周囲温度に冷却させ、酢酸エチル（５００ｍｌ）に
よって希釈した。有機相をブライン（２ｘ５００ｍｌ）によって洗浄し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、蒸発させた。得られた油状物を、溶離剤としてイソ ヘキサン／酢酸エチル（１／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製して、２−（３−ニトロ−２−ピリジル）エチルアセテート（１１．２ｇ
、９４％）を赤色油状物として得た。

【０２７４】 ２−（３−ニトロ−２−ピリジル）エチルアセテート（１０．１、４８ｍｍｏ
ｌ）と，塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５４．３ｇ、２４０ｍｍｏｌ）と、酢酸エ
チルとの混合物を撹拌し、５時間還流加熱した。反応混合物を一晩冷却させ、珪
藻土に通して濾過し、溶媒を蒸発によって除去した。得られた油状物を、塩化メ
チレンによって始まり、塩化メチレン／メタノール（１０／１）で終わる、徐々
に大きい極性の溶媒混合物を用いる、フラッシュクロマトグラフィーによって精
製した。蒸発による溶媒の除去は４−アザオキシインドール(２．１ｇ、３３％ ）を生成した。

【数６１】

【０２７５】実施例１９ 水素化ナトリウム（５３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をペンタンによって洗浄して
から、無水ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中に懸濁させた。５，７−ジアザ−６−プロ
ピルオキシインドール（２３４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．７ｍｌ
）中の溶液として加え、混合物をアルゴン下で１０分間撹拌した。次に、４−メ
チルスルファニル−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン
（１３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）（実施例９において出発物質に関して述べた
ように製造）を加えて、反応混合物を１００℃において４．５時間撹拌した。次
に，溶媒を回転蒸発によって一部除去して、残渣をシリカに吸着させ、溶離剤と
して塩化メチレン／メタノール（９５／５）を用いるフラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製した。得られた生成物はやや不純であり、溶離剤として塩化メ
チレン／アセトニトリル／メタノール（６０／３５／５）を用いるフラッシュク
ロマトグラフィーによってさらに精製した。得られた固体を塩化メチレン／メタ
ノール中に懸濁させ、塩化水素のエーテル溶液によって処理した。溶媒を蒸発に
よって除去して、４−（５，７−ジアザ−６−プロピルオキシインドル−３−イ
ル）−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン塩酸塩(１２ ５ｍｇ、５９％）を得た。

【数６２】

【０２７６】 出発物質は次のように製造した： ５℃に冷却した、ブチロニトリル（１０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）と無水エタノー
ル（８．６５ｍｌ、１４８ｍｍｏｌ）との混合物に通して、塩化水素ガス（約７
．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）を４５分間バブルさせた。この溶液を同じ温度にさら
に２時間維持してから、低温の室内で４℃に３日間維持すると、粘性な油状物が
得られた。この粘性な油状物に、エタノール中のアンモニア溶液（８％ｗ／ｗ、
３５ｍｌ）を加えた。反応は発熱を生じ、塩化アンモニウムが析出した。沈殿を
濾過によって除去して、さらに多くのエタノール中アンモニアを加えた（１００
ｍｌ）。無色溶液を周囲温度において一晩撹拌した．溶液を回転蒸発によって濃
縮してから，氷浴中で冷却して、ブタミジン塩酸塩を得て、これを濾過によって
回収し、エーテルによって洗浄した（９．８８ｇ、５５％，吸湿性固体）。

【０２７７】 水素化ナトリウム（２．８５ｇ、７１ｍｍｏｌ）をペンタンによって洗浄して
から、トルエン（１２８ｍｌ）中に懸濁させた。ジエチル スクシネート（１１
．５ｇ、６６ｍｍｏｌ）を加え（強く発熱）、５分間後に、エチルホルメート（
６．６ｍｌ、８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度において４５分間
撹拌した。イソプロパノール（７０ｍｌ）とブタミジン塩酸塩（８．１ｇ、６６
ｍｍｏｌ）とを加え、混合物を３時間還流加熱した。溶媒を蒸発によって除去し
，残渣を塩化メチレン（１５０ｍｌ）とメタノール（６００ｍｌ）中に溶解した
。シリカを加え、溶媒を回転蒸発によって除去した。得られた粉末をフラッシュ
クロマトグラフィーカラムの頂部に注入し、生成物を塩化メチレン／メタノール
（９５／５）を用いて，溶出して、エチル （４−ヒドロキシ）−２−プロピル
ピリミジン−５−イル）アセテート（５．３５ｇ、３６％）を白色固体として得
た。

【０２７８】 実施例６において出発物質の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、
エチル（４−ヒドロキシ−２−プロピルピリミジン−５−イル）アセテート（３
ｇ、１３ｍｍｏｌ）をエチル（４−クロロ−２−プロピルピリミジン−５−イル
）アセテート（３．２ｇ、９９％）に転化させた。

【０２７９】 実施例６において出発物質の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、
エチル（４−クロロ−２−プロピルピリミジン−５−イル）アセテート（３．２
ｇ、１３ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウムと反応させて、フラッシュクロマトグラ
フィー(石油エーテル／エーテル、１／１）による精製後に、エチル（４−アジ ド−２−プロピルピリミジン−５−イル）アセテート（２．８７ｇ、８８％）を
得た。

【０２８０】 実施例６において出発物質の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、
エチル（４−アジド−２−プロピルピリミジン−５−イル）アセテート（２．８
５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を１．２気圧，周囲温度において１．５時間にわたっ
て水素化して、エチル（４−アミノ−２−プロピルピリミジン−５−イル）アセ
テート（２．３６ｇ、９３％）を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）：[ＭＨ]⁺２２４

【０２８１】 エチル（４−アミノ−２−プロピルピリミジン−５−イル）アセテート（１ｇ
、４．５ｍｍｏｌ）をジフェニルエーテル（４ｍｌ）中に溶解し、アルゴン下で
２２０〜２４０℃に３時間加熱した。部分的に冷却した溶液（１２０℃）をトル
エン(１４ｍｌ)によって希釈してから，周囲温度に戻るまで放置して、石油エー
テル（５０ｍｌ）を加えた。形成された沈殿を濾過によって回収し、石油エーテ
ルによって洗浄して、塩化メチレン／メタノール中に再溶解した。この溶液にシ
リカを加え、溶媒を回転蒸発によって除去した。得られた粉末をシリカカラムの
頂部に注入して、溶離剤として塩化メチレン／メタノール（９６／４）を用いて
溶出した。蒸発による溶媒の除去は、５，７−ジアザ−６−プロピルオキシイン
ドール（３０７ｍｇ、３８％）をベージュ色固体として生成した。

【数６３】

【０２８２】実施例２０ 実施例１９の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、４−アザ−オキ
シインドール（１５３ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）（実施例１８において出発物質
に関して述べたように製造）をＤＭＳＯ(４ｍｌ)中の水素化ナトリウム（１２３
ｍｇ、３ｍｍｏｌ）に加え、この溶液を４−メチルスルファニル−７−（２−（
２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン（２２３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ
）（実施例９において出発物質に関して述べたように製造）と反応させて、仕上
げ処理、精製及び塩酸塩形成後に、４−（４−アザオキシインドル−３−イル）
−７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン塩酸塩（５７ｍｇ
、１６％）を得た。

【数６４】

【０２８３】実施例２１ 実施例１９の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、５，７−ジアザ
−６−プロピルオキシインドール（２８３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）（実施例１９
において出発物質に関して述べたように製造）を、４−メチルスルファニル−７
−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１７０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）
（実施例８において出発物質に関して述べたように製造）と反応させて、４−（
５，７−ジアザ−６−プロピルオキシインドル−３−イル）−７−（３−モルホ
リノプロポキシ）キナゾリン塩酸塩（１３５ｍｇ、４７％）を得た。

【数６５】

【０２８４】実施例２２ 水素化ナトリウム（５９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ，油中６０％）をＤＭＦ（５
ｍｌ）とＤＭＳＯ（１ｍｌ）中に懸濁させた。５，７−ジアザ−６−メチルオキ
シインドール（２１８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）（実施例６において出発物質に
関して述べたように製造）を１回で加えて、この溶液を、真空とアルゴンとを交
互に用いて、細心に脱気して、アルゴン下、周囲温度において２０分間撹拌した
。次に、７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）−４−（
２−メトキシエチルスルファニル）キナゾリン（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ
）を１回で加えて、反応混合物を７０℃において５時間撹拌した。次に、反応を
完成させるために、温度を１００℃に１２時間かけて上昇させた。冷却後に、真
空下での蒸発によってＤＭＦを除去して、残渣をメタノール、ジクロロメタン及
びトリエチルアミンを用いて再溶解した。シリカを加えて、溶媒を蒸発によって
除去した。得られた粉末を、ジクロロメタン／トリエチルアミン（９５／５）と
予め平衡させたフラッシュクロマトグラフィーカラムの頂部に注入した。ジクロ
ロメタン／メタノール／トリエチルアミン（８５／１０／５）までの徐々に大き
い極性の溶媒混合物を用いて溶出を行った。蒸発による溶媒の除去は、４−（５
，７−ジアザ−６−メチルオキシインドル−３−イル）−７−（３−（１，１−
ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）キナゾリン（１２６ｍｇ、５６％)を生 じた。 ジクロロメタン／メタノール中の生成物の溶液に塩化水素のエーテル溶液を加え
、次に蒸発によって溶媒を除去し、エーテル中で磨砕することによって塩酸塩を
製造した。

【数６６】

【０２８５】 出発物質を次のように製造した： ３−アミノ−１−プロパノール（６５０μｌ、８．４ｍｍｏｌ）とビニルスル
ホン（１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）との混合物を１１０℃において４５分間加熱した
。混合物を冷却させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、塩化メチレ
ン／メタノール（９５／５）によって溶出して、３−（１，１−ジオキソチオモ
ルホリノ）−１−プロパノール（８００ｍｇ、９０％）を得た。

【数６７】

【０２８６】 塩化メチレン（６ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−４−（２−メトキシエチルスル
ファニル）キナゾリン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）（実施例１１において
出発物質に関して述べたように製造）と、３−（１，１−ジオキソチオモルホリ
ノ）−１−プロパノール（９９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホス
フィン（１６７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）との溶液に、ジエチル アゾジカルボ
キシレート（１００μｌ、０．６３ｍｍｏｌ）を滴加した。４時間撹拌した後に
、トリフェニルホスフィン（１６７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）とジエチル アゾ
ジカルボキシレート（１００μｌ、０．６３ｍｍｏｌ）とを加えて、撹拌を１時
間続けた。揮発物を蒸発によって除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによ
って精製して、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し，酢酸エチル／
メタノール（１００／０その後に９２／８）によって溶出した。蒸発によって溶
媒を除去した後に、残渣をエーテルと共に磨砕し、固体を濾過によって回収し、
真空下で乾燥させて、７−（３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキ
シ）−４−（２−メトキシエチルスルファニル）キナゾリン（７２ｍｇ、４１％
）を得た。

【数６８】

【０２８７】実施例２３ ５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドール（４４０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）（
実施例６において出発物質に関して述べたように製造）を無水ＤＭＦ（１５ｍｌ
）中に溶解し、溶液を脱気し、水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を
１回で加えた。周囲温度における５分間後に、反応混合物を再び脱気して、グリ
ーン(green)溶液を得た。粗４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−（４−ピリ ジルオキシ）エトキシ）キナゾリンをＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解して、この溶
液を脱気してから、該オキシインドール・アニオン溶液に加えた。反応混合物を
９５℃において９０分間撹拌し、周囲温度に冷却し、溶媒を蒸発によって除去し
た。残渣を塩化メチレン／メタノール／アンモニア（１００／１０／１）中に再
溶解して、シリカ２ｇを加えた。溶媒を蒸発によって再び除去し、自由流動性粉
末をシリカカラムの頂部に注入して、上記溶媒系を用いて生成物を溶出した。溶
媒を蒸発させて，２１０ｇの遊離塩基を得て、これを塩化水素のエーテル溶液を
用いて塩酸塩に転化させて、４−（５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドル
−３−イル）−６−メトキシ−７−（２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ）キ
ナゾリン塩酸塩（１４５ｍｇ、２６％）を得た。

【数６９】

【０２８８】 出発物質を次のように製造した： ４−ピリジルオキシエタノール（３．５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋ Ｔｒａｎｓ ２、１９８７、１８６７）を塩化メチレン
（７５ｍｌ）とトリエチルアミン（２．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）に懸濁させて、塩
化トシル（４．７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた．反応混合物を周囲温度にお
いて１０分間撹拌してから、水によって洗浄し、有機相をＢｏｎｄ Ｅｌｕｔｅ
（Ｖａｒｉａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｃｏｒｐ．の商標）カラムに通して、
如何なる残留塩をも除去した。溶媒を蒸発によって除去して，残渣をエーテルと
共に磨砕して、２−（４−ピリジルオキシ）エチルパラトルエンスルホネート（
３．９４ｇ、５３％収率）を得た。

【０２８９】 ４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ニトロベンズアミド（２６ｇ、９１
ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７７、２０巻、１４６〜１４９）をＴ
ＦＡ中に溶解し、２時間還流加熱した。冷却後に、蒸発によってＴＦＡを除去し
、残渣を２Ｍ水酸化ナトリウムと共に撹拌して、不溶性物質を濾過によって除去
した．赤色水溶液を濃塩酸によってｐＨ１に酸性化して、周囲温度に再び冷却し
てから、濾過によって生成物を回収した。得られた固体を水とエーテルとによっ
て洗浄し、真空オーブン内で６０℃において乾燥させて、４−ヒドロキシ−５−
メトキシ−２−ニトロベンズアミド（１１．０４ｇ、６２％）を得た。

【０２９０】 ４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−ニトロベンズアミド（１．８６ｇ、９．
５ｍｍｏｌ）と２−（４−ピリジルオキシ）エチルパラトルエンスルホネート（
３．３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）とを炭酸カリウム（１．７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ
）と無水ＤＭＦ（２５ｍｌ）との存在下で混合して、８０℃において２時間加熱
した。反応混合物を一晩冷却させ、ＤＭＦを蒸発によって除去し，残渣を水（２
５０ｍｌ）中にクエンチした。固体を濾過によって除去し、アセトン／エーテル
混合物（１／１）によって洗浄して、５−メトキシ−２−ニトロ−４−（２−（
４−ピリジルオキシ）エトキシ）ベンズアミドをクリーム色固体（２．１６ｇ、
６８％）として得た。

【０２９１】 ５−メトキシ−２−ニトロ−４−（２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ）ベ
ンズアミド（２．１５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）と炭素付き１０％パラジウム触媒（
１００ｍｇ）とをメタノール（４００ｍｌ）中に懸濁させて、大気圧の水素下に
置いた。反応混合物を４０℃において１時間加熱し，周囲温度に冷却し、珪藻土
に通して濾過し、溶媒を蒸発によって除去した。沈殿をエーテルによってスラリ
ー化し、濾過によって回収して、２−アミノ−５−メトキシ−４−（２−（４−
ピリジルオキシ）エトキシ）ベンズアミドをクリーム色固体（１．９５ｇ、９９
％）として得た。

【０２９２】 ２−アミノ−５−メトキシ−４−（２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ）ベ
ンズアミド（１．９５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）とホルムアミド（１０ｍｌ）とを１
９０〜２００℃において１時間加熱した．生成物が析出するように、反応混合物
を５０℃に冷却させた。水（５０ｍｌ）を加え、固体を濾過によって回収し、さ
らに多くの水とエーテルとによって洗浄し、真空下で乾燥させて、６−メトキシ
−７−（２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン
−４−オン（０．９９ｇ、４９％）をクリーム色固体として得た。

【０２９３】 ６−メトキシ−７−（２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ）−３，４−ジヒ
ドロキナゾリン−４−オン（３１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１０ｍ
ｌ）とＤＭＦ(５滴）中で１時間還流加熱し、蒸発乾燥させて、炭酸水素ナトリ ウムの飽和水溶液と塩化メチレンとに分配した。塩化メチレン相を相セパレータ
濾紙に通した濾過によって乾燥させ、溶媒を蒸発によって除去して、粗４−クロ
ロ−６−メトキシ−７−（２−（４−ピリジルオキシ）エトキシ）キナゾリンを
得て、これをさらに精製せずに用いた。

【０２９４】実施例２４ 実施例２３の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、７−（２−（イ
ミダゾル−１−イル）エトキシ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン
−４−オン（２８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５０ｍｌ）と反応させ
て、４−クロロ−７−（２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ）−６−メトキ
シキナゾリンを得て、次に、これを５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドー
ル（４４０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ
）と反応させて、４−（５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドル−３−イル
）−７−（２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン
塩酸塩（８０ｍｇ、１５％）を得た。

【数７０】

【０２９５】 出発物質は次のように製造した： イミダゾール（２０．４ｇ、３００ｍｍｏｌ）とエチレンカーボネート（２８
．６ｇ、３２５ｍｍｏｌ）とを１２５℃において１時間加熱した。ＣＯ₂発生が 停止したならば、反応混合物を周囲温度に冷却させ、塩化メチレン／メタノール
（１０／１、５０ｍｌ）中に懸濁させてから、シリカの短いプラグ上に注入した
。塩化メチレン／メタノールの徐々に大きい極性の溶媒混合物（１００／１０か
ら１００／１５まで）を用いて溶出を行った。蒸発による溶媒の除去は粗２−（
イミダゾル−１−イル）エタノール（２０．１ｇ、６０％）を生成した。

【０２９６】 粗２−（イミダゾル−１−イル）エタノールの一部（１０ｇ、８９ｍｍｏｌ）
とトリエチルアミン（１０．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）とを塩化メチレン（２５０
ｍｌ）中に溶解して，塩化トシル（１７．５ｇ、９２ｍｍｏｌ）を固体として５
分間にわたって加えると、還流するまでの発熱が生じた。反応を周囲温度におい
て３０分間撹拌してから、１Ｍ塩化水素（２５０ｍｌ）と塩化メチレン（２５０
ｍｌ）中にクエンチした。有機相をブラインによって洗浄し、相セパレータ濾紙
に通して乾燥させた。蒸発による溶媒の除去と、塩化メチレン／メタノール／ア
ンモニア（１００／１０／１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精
製とは２−(イミダゾル−１−イル）エチルパラトルエン・スルホネート（１０ ．９５ｇ、４６％、不純）を生成した。

【０２９７】 ４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−ニトロベンズアミド（３ｇ、１５．３ｍ
ｍｏｌ）（実施例２３において出発物質に関して述べたように製造）と２−（イ
ミダゾル−１−イル）エチルパラトルエン・スルホネート（７ｇ、不純）とを、
炭酸カリウム（５ｇ、７２ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）との存在下で混
合し、１００℃において３時間加熱した．反応混合物を周囲温度に冷却させ、Ｄ
ＭＦを蒸発によって除去した．残渣を塩化メチレン／メタノール／アンモニア（
１００／１０／１）中に再び懸濁させ、シリカ（１５ｇ）を加えた。溶媒を蒸発
によって除去し，得られた粉末をシリカゲルカラムの頂部に注入し、最初に塩化
メチレンを用い、次に塩化メチレン／メタノール／アンモニア（１００／１０／
１）まで溶媒極性を徐々に高めて溶出した。蒸発による溶媒の除去は４−（２−
（イミダゾル−１−イル）エトキシ）−５−メトキシ−２−ニトロベンズアミド
をクリーム色固体（２．５３ｇ、５５％）を生成した。

【０２９８】 実施例２３の主発物質の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、４−
（２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ）−５−メトキシ−２−ニトロベンズ
アミド（２．４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のニトロ基を還元して、２−アミノ−４−
（２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ）−５−メトキシベンズアミド（２．
１２ｇ、９８％）を得た。

【０２９９】 ２−アミノ−４−（２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ）−５−メトキシ
ベンズアミド(２．１０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）とホルムアミド（１０ｍｌ）とを １９０〜２００℃において３時間加熱した．反応混合物を周囲温度に冷却させ、
水(２０ｍｌ)中にクエンチした。沈殿を濾過によって回収し、水とエーテルとに
よって洗浄し、真空下で乾燥させて、７−（２−（イミダゾル−１−イル））−
６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．４２ｇ，６５％）
を得た。

【０３００】実施例２５ 実施例１８の合成に関して述べた方法と同様な方法を用いて、５−アザオキシ
インドール（１３０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔ．１９９３，４９，２８
８５）を４−クロロ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２３４ｍ
ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）（実施例６において出発物質に関して述べたように製造
）と反応させて、仕上げ処理、精製及び塩酸塩形成後に、４−（５−アザオキシ
インドル−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン塩酸塩（
１１２ｍｇ、２７％）を得た。

【数７１】

【０３０１】実施例２６ 下記は、ヒトにおける治療的又は予防的使用のための式Ｉ化合物又はその製薬
的に受容される塩（以下では化合物Ｘ）を含有する、典型的な製薬的に受容され
る投与形を例示する：

【０３０２】 （ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠 化合物Ｘ １００ ラクトース（ヨーロッパ薬局方） １８２．７５ クロスカルメロース・ナトリウム １２．０ トウモロコシ澱粉ペースト（５％ｗ／ｖペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０

【０３０３】 （ｂ）錠剤ＩＩ ｍｇ／錠 化合物Ｘ ５０ ラクトース（ヨーロッパ薬局方） ２２３．７５ クロスカルメロース・ナトリウム ６．０ トウモロコシ澱粉 １５．０ ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０

【０３０４】 （ｃ）錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠 化合物Ｘ １．０ ラクトース（ヨーロッパ薬局方） ９３．２５ クロスカルメロース・ナトリウム ４．０ トウモロコシ澱粉ペースト（５％ｗ／ｖペースト） ０．７５ ステアリン酸マグネシウム １．０

【０３０５】 （ｄ）カプセル剤 ｍｇ／カプセル 化合物Ｘ １０ ラクトース（ヨーロッパ薬局方） ４８８．５ ステアリン酸マグネシウム １．５

【０３０６】 （ｅ）注射薬Ｉ （５０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ ５．０％ｗ／ｖ １Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 １５．０％ｗ／ｖ ０．１Ｎ塩酸 ｐＨを７．６に調節するため ポリエチレングリコール４００ ４．５％ｗ／ｖ 注射用水 １００％にするため

【０３０７】 （ｆ）注射薬ＩＩ （１０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ １．０％ｗ／ｖ リン酸ナトリウム（イギリス薬局方） ３．６％ｗ／ｖ ０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液 １５．０％ｖ／ｖ 注射用水 １００％にするため

【０３０８】 （ｇ）注射薬ＩＩＩ （１ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ６に緩衝化） 化合物Ｘ ０．１％ｗ／ｖ リン酸ナトリウム（イギリス薬局方） ２．２６％ｗ／ｖ クエン酸 ０．３８％ｗ／ｖ ポリエチレングリコール４００ ３．５％ｗ／ｖ 注射用水 １００％にするため

【０３０９】注釈 上記製剤は製薬分野において周知の、慣用的な方法によって得ることができる
。錠剤（ａ）〜（ｃ）は例えば酢酸フタル酸セルロースの被膜を与えるように慣
用的な方法によって腸溶性被覆することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９７４０１９７２．１ (32)優先日 平成９年８月22日(1997．8．22) (33)優先権主張国 欧州特許庁（ＥＰ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 プレ，パトリック フランス国エフ−51689 ランス・セデッ クス ２，ボワット・ポスタル 1050, ジ・ラ・ポンペル (72)発明者 ローマン，ジャン−ジャック・マルセル フランス国エフ−51689 ランス・セデッ クス ２，ボワット・ポスタル 1050, ジ・ラ・ポンペル (72)発明者 トーマス，アンドリュー・ピーター イギリス国チェシャー エスケイ10 ４テ ィージー，マックレスフィールド，オルダ ーレー・パーク Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 CC08 EE03 FF10 GG03 HH04 4C065 AA04 BB04 CC01 DD02 EE02 HH02 HH03 HH08 JJ02 JJ03 JJ05 KK09 LL04 PP10 PP13 PP15 PP18 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB05 MA01 NA14 ZA36 ZA45 ZA89 ZB15 ZB26

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 で示される化合物及びその塩、 上記式中、 環Ｚは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立的に選択された１〜３個のヘテロ原子を含有す
   る５−６員複素環である、但し、キナゾリン環の４-位置の基は４，５，７−ト リアザオキシインドル−３−イル及び４，６，７−トリアザオキシインドル−３
   −イルから選択された、置換された基又は置換されない基ではない； Ｒ¹は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシメチル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄ア ルコキシ）メチル又はＣ₁−Ｃ₄アルカノイルを表し； Ｒ²はヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−
   Ｃ₃アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチ ル、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ₂−Ｃ₄アルカノイル、Ｃ₁−Ｃ₄アルカノイルア
   ミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキ
   ルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₄ア
   ルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）カルバモイル、アミノス
   ルホニル、Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル−アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₄ア
   ルキル）アミノスルホニル若しくはＣ₁−Ｃ₄アルキルスルホニルアミノを表す、
   又は Ｒ²は下記４群： （１）Ｒ⁴Ｘ¹［Ｘ¹は直接結合、−Ｏ−、−ＮＲ⁵−，Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₄アルカノイル、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷−、−ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹−又は−ＳＯ₂Ｒ¹⁰− （Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁸はそれぞれ独立的に水素又はＣ₁−Ｃ₂アルキルを表し、Ｒ⁷、
   Ｒ⁹及びＲ¹⁰はそれぞれ独立的にＣ₁−Ｃ₄アルキルを表し、Ｒ⁴はＲ⁷、Ｒ⁹又はＲ ¹⁰ に結合する）を表し、Ｒ⁴はフェニル又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立的に選択さ れた１個又は２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員複素環基を表し、該
   複素環基は飽和でも、不飽和でもよく、該フェニル又は複素環基はオキソ、ヒド
   ロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルカノ
   イルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ及びＣ₁−Ｃ₄アルコ
   キシカルボニルから選択された１個又は２個の置換基を有することができる］；
   （２）Ｘ²Ｃ₂−Ｃ₄アルキルＸ³Ｃ₁−Ｃ₃アルキル［Ｘ²は−Ｏ−又は−ＮＲ¹¹ −（Ｒ¹¹は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル又はＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルで
   ある）であり、Ｘ³は−Ｏ−、−ＮＲ¹²−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ₂−（Ｒ ¹² は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル又はＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルである）
   である］； （３）Ｃ₁−Ｃ₂アルキルＸ⁴Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ⁵Ｃ₁−Ｃ₃アルキル［Ｘ⁴とＸ⁵ とは同じでも異なってもよく、それぞれ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂ −又は−ＮＲ¹³−（Ｒ¹³は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル又はＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂ −Ｃ₃アルキルである）である］；及び （４）Ｃ₁−Ｃ₃アルキルＸ⁶Ｃ₁−Ｃ₃アルキル［Ｘ⁶は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ
   −、−ＳＯ₂−又は−ＮＲ¹⁴−（Ｒ¹⁴は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル又はＣ₁−Ｃ₃ア ルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルである）である］ の１つから選択される； Ｚが６員複素環の場合には、ｎは０〜３の整数であり、Ｚが５員複素環の場合
   には、ｎは０〜２の整数である； ｍは０〜４の整数である； Ｒ³はヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₃アルキ ル、シアノ、アミノ又はＲ¹⁵Ｘ⁷［Ｘ⁷は直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、 −Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ¹⁶ＣＯ−、−ＣＯＮＲ¹⁷−、−ＳＯ₂ＮＲ ¹⁸ −、−ＮＲ¹⁹ＳＯ₂−又は−ＮＲ²⁰−（式中、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ^{2 0} はそれぞれ独立的に水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル又はＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃ アルキルを表す）を表し、Ｒ¹⁵は下記１７群： （１）水素、又はＣ₁−Ｃ₅アルキル（これは非置換であることも、ヒドロキシ
   、フルオロ及びアミノから選択された１つ以上の基によって置換されることもで
   きる）； （２）Ｃ₁−Ｃ₅アルキルＸ⁸ＣＯＲ²¹［Ｘ⁸は−Ｏ−又は−ＮＲ²²−（Ｒ²²は水
   素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表す）を
   表し、Ｒ²¹はＣ₁−Ｃ₃アルキル、−ＮＲ²³Ｒ²⁴−又は−ＯＲ²⁵−（Ｒ²³、Ｒ²⁴及
   びＲ²⁵は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若しくは
   Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表す）を表す］； （３）Ｃ₁−Ｃ₅アルキルＸ⁹Ｒ²⁶［Ｘ⁹は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂ −、−ＯＣＯ−、−ＮＲ²⁷ＣＯ−、−ＣＯＮＲ²⁸−、−ＳＯ₂ＮＲ²⁹−、−ＮＲ^{3 0} ＳＯ₂−又は−ＮＲ³¹−（Ｒ²⁷、Ｒ²⁸、Ｒ²⁹、Ｒ³⁰及びＲ³¹はそれぞれ独立的に
   水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表す）
   を表し、Ｒ²⁶は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は
   、Ｏ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有す
   る５員若しくは６員飽和複素環基を表し、このうち、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルはオキソ
   、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ₁−Ｃ₄アルコキシから選択された１個又は２個の
   置換基を有することができ、環状基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₄ アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロキシアルキル及びＣ₁−Ｃ₄アルコキシから選択された
   １個又は２個の置換基を有することができる］； （４）Ｃ₁−Ｃ₅アルキルＸ¹⁰Ｃ₁−Ｃ₅アルキルＸ¹¹Ｒ³²［Ｘ¹⁰とＸ¹¹は同じで
   も異なってもよく、それぞれ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ^{3 3} ＣＯ−、−ＣＯＮＲ³⁴−、−ＳＯ₂ＮＲ³⁵−、−ＮＲ³⁶ＳＯ₂−又は−ＮＲ³⁷− （Ｒ³³、Ｒ³⁴、Ｒ³⁵、Ｒ³⁶及びＲ³⁷はそれぞれ独立的に水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル
   若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表す）であり、Ｒ³²は水素又は
   Ｃ₁−Ｃ₃アルキルを表す］； （５）Ｒ³⁸（Ｒ³⁸はＯ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１個若しくは２個の
   ヘテロ原子を含有する５員若しくは６員飽和複素環基を表し、この複素環基はオ
   キソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロキシアルキル
   及びＣ₁−Ｃ₄アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することがで
   きる）； （６）Ｃ₁−Ｃ₅アルキルＲ³⁸（Ｒ³⁸は上記で定義した通りである）； （７）Ｃ₂−Ｃ₅アルケニルＲ³⁸（Ｒ³⁸は上記で定義した通りである）； （８）Ｃ₂−Ｃ₅アルキニルＲ³⁸（Ｒ³⁸は上記で定義した通りである）； （９）Ｒ³⁹［Ｒ³⁹はピリドン基、フェニル基又はＯ、Ｎ及びＳから独立的に選
   択された１個〜３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員芳香族複素環基を
   表し、ピリドン、フェニル又は複素環基はヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ アミノアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロキシアルコキシ、カ
   ルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯＮＲ⁴⁰Ｒ⁴¹、及び−ＮＲ⁴²ＣＯ
   Ｒ⁴³−（Ｒ⁴⁰、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴²及びＲ⁴³は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素
   、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表す）から
   選択された５個までの置換基を有することができる］； （１０）Ｃ₁−Ｃ₅アルキルＲ³⁹（Ｒ³⁹は上記で定義した通りである）； （１１）Ｃ₂−Ｃ₅アルケニルＲ³⁹（Ｒ³⁹は上記で定義した通りである）； （１２）Ｃ₂−Ｃ₅アルキニルＲ³⁹（Ｒ³⁹は上記で定義した通りである）； （１３）Ｃ₁−Ｃ₅アルキルＸ¹²Ｒ³⁹［Ｘ¹²は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
   Ｏ₂−、−ＮＲ⁴⁴ＣＯ−、−ＣＯＮＲ⁴⁵−、−ＳＯ₂ＮＲ⁴⁶−、−ＮＲ⁴⁷ＳＯ₂− 又は−ＮＲ⁴⁸−（Ｒ⁴⁴、Ｒ⁴⁵、Ｒ⁴⁶、Ｒ⁴⁷及びＲ⁴⁸はそれぞれ独立的に水素、Ｃ ₁ −Ｃ₃アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表す）であり、
   Ｒ³⁹は上記で定義した通りである］； （１４）Ｃ₂−Ｃ₅アルケニルＸ¹³Ｒ³⁹［Ｘ¹³は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
   ＳＯ₂−、−ＮＲ⁴⁹ＣＯ−、−ＣＯＮＲ⁵⁰−、−ＳＯ₂ＮＲ⁵¹−、−ＮＲ⁵²ＳＯ₂ −又は−ＮＲ⁵³−（Ｒ⁴⁹、Ｒ⁵⁰、Ｒ⁵¹、Ｒ⁵²及びＲ⁵³はそれぞれ独立的に水素、
   Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表す）であり
   、Ｒ³⁹は上記で定義した通りである］； （１５）Ｃ₂−Ｃ₅アルキニルＸ¹⁴Ｒ³⁹［Ｘ¹⁴は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
   ＳＯ₂−、−ＮＲ⁵⁴ＣＯ−、−ＣＯＮＲ⁵⁵−、−ＳＯ₂ＮＲ⁵⁶−、−ＮＲ⁵⁷ＳＯ₂ −又は−ＮＲ⁵⁸−（Ｒ⁵⁴、Ｒ⁵⁵、Ｒ⁵⁶、Ｒ⁵⁷及びＲ⁵⁸はそれぞれ独立的に水素、
   Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表す）であり
   、Ｒ³⁹は上記で定義した通りである］； （１６）Ｃ₁−Ｃ₃アルキルＸ¹⁵Ｃ₁−Ｃ₃アルキルＲ³⁹［Ｘ¹⁵は−Ｏ−、−Ｓ−
   、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ⁵⁹ＣＯ−、−ＣＯＮＲ⁶⁰−、−ＳＯ₂ＮＲ⁶¹−、
   −ＮＲ⁶²ＳＯ₂−又は−ＮＲ⁶³−（Ｒ⁵⁹、Ｒ⁶⁰、Ｒ⁶¹、Ｒ⁶²及びＲ⁶³はそれぞれ 独立的に水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキル
   を表す）であり、Ｒ³⁹は上記で定義した通りである］；及び （１７）Ｃ₁−Ｃ₃アルキルＸ¹⁵Ｃ₁−Ｃ₃アルキルＲ³⁸（Ｘ¹⁵とＲ³⁸とは上記で
   定義した通りである） の１つから選択される］を表す。
2. 【請求項２】 環Ｚは１〜３個の窒素原子を含有する６員複素環である、但
   し、キナゾリン環の４-位置の基は４，５，７−トリアザオキシインドル−３− イル及び４，６，７−トリアザオキシインドル−３−イルから選択された、置換
   された基又は置換されない基ではない、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 環Ｚは１個又は２個の窒素原子を含有する６員複素環である
   、但し、Ｒ²は基Ｒ⁴Ｘ¹であり、Ｘ¹はＣ₂−Ｃ₄アルカノイル又は−ＳＯ₂Ｒ¹⁰で はなく、Ｒ⁴は置換されてもよいフェニル又は置換されてもよい５員若しくは６ 員不飽和複素環ではない、請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹が水素である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物 。
5. 【請求項５】 Ｒ²がハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂アルコキシ、 トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノ、ニトロ、Ｃ₁ −Ｃ₃アルカノイルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ− Ｃ₁−Ｃ₃アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）カルバモイル
   、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₃アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ ₁ −Ｃ₃アルキル）アミノスルホニル又はＣ₁−Ｃ₃アルキルスルホニルアミノであ
   るか、又はＲ²が下記４群： （１）Ｒ⁴Ｘ¹［Ｘ¹は−Ｏ−、−ＮＲ⁵−，Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷ −又は−ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹−（Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁸はそれぞれ独立的に水素又はＣ₁− Ｃ₂アルキルを表し、Ｒ⁷とＲ⁹とはそれぞれ独立的にＣ₁−Ｃ₃アルキルを表し、 Ｒ⁴はＲ⁷又はＲ⁹に結合する）を表し、Ｒ⁴は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立的に選択さ
   れた１個又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員飽和複素環基を表し、該
   複素環基は環の硫黄ヘテロ原子上に２個のオキソ置換基を有することができる］
   ； （２）Ｘ²Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ³メチル［Ｘ²は−Ｏ−又は−ＮＲ¹¹−（Ｒ¹¹は 水素又はＣ₁−Ｃ₂アルキルである）であり、Ｘ³は−Ｏ−、−ＮＲ¹²−又は−Ｓ Ｏ₂−（Ｒ¹²は水素又はＣ₁−Ｃ₂アルキルである）である］； （３）Ｃ₁−Ｃ₂アルキルＸ⁴Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ⁵メチル［Ｘ⁴とＸ⁵とは同じで
   も異なってもよく、それぞれ、−ＮＲ¹³−又は−ＳＯ₂−（Ｒ¹³は水素又はＣ₁−
   Ｃ₂アルキルである）である］；及び （４）Ｃ₁−Ｃ₂アルキルＸ⁶Ｃ₁−Ｃ₂アルキル［Ｘ⁶は−Ｏ−、−ＮＲ¹⁴−又は
   −ＳＯ₂−（Ｒ¹⁴は水素又はＣ₁−Ｃ₂アルキルである）である］ の１つから選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ³がヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル 、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、シアノ、アミノ又はＲ¹⁵Ｘ⁷であり、Ｘ⁷は請求項１で定義
   した通りであり、Ｒ¹⁵は下記１５群： （１）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル（これは非置換であることも、１個以上のフッ素原子
   によって置換されてもよい）若しくはＣ₂−Ｃ₃アルキル（これは非置換であるこ
   とも、ヒドロキシ及びアミノから選択された１個若しくは２個の置換基によって
   置換されてもよい）； （２）２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル、３−（３，３−ジメチルウ
   レイド）プロピル、２−（３−メチルウレイド）エチル、３−（３−メチルウレ
   イド）プロピル、２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−
   ジメチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオ
   キシ）プロピル、２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ−メ
   チルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（カルバモイルオキシ）エチル、３−
   （カルバモイルオキシ）プロピル； （３）Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ⁹Ｒ²⁶（Ｘ⁹は請求項１で定義した通りであり、Ｒ²⁶ はＣ₁−Ｃ₂アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、及びピ
   ペリジニルから選択され、炭素原子を介してＸ⁹に結合した基であり、Ｃ₁−Ｃ₂ アルキルはヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ₁−Ｃ₂アルコキシから選択された１個の
   置換基を有することができ、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル又
   はピペリジニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、Ｃ₁− Ｃ₂ヒドロキシアルキル及びＣ₁−Ｃ₂アルコキシから選択された１個又は２個の 置換基を有することができる）； （４）Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ¹⁰Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ¹¹Ｒ³²（Ｘ¹⁰とＸ¹¹は請求項
   １で定義した通りであり、Ｒ³²は水素又はＣ₁−Ｃ₂アルキルを表 す）； （５）Ｒ³⁸（Ｒ³⁸は請求項１で定義した通りである）； （６）Ｃ₁−Ｃ₂アルキルＲ⁶⁷（Ｒ⁶⁷はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジ
   ニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，
   ３−ジチオラン−２−イル及び１，３−ジチアン−２−イルから選択された基で
   あり、この基はＣ₁−Ｃ₂アルキルに炭素原子を介して結合し、この基はオキソ、
   ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂ヒドロキシアルキル及びＣ ₁ −Ｃ₂アルコキシから選択された１個の置換基を有することができる）、又はＣ ₂ −Ｃ₃アルキルＲ⁶⁸（Ｒ⁶⁸はモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピペラ
   ジン−１−イル及びピロリジン−１−イルから選択された基であり、この基はオ
   キソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂ヒドロキシアルキル
   及びＣ₁−Ｃ₂アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することがで
   きる）； （７）Ｒ³⁹（Ｒ³⁹は請求項１で定義した通りである）； （８）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルＲ³⁹（Ｒ³⁹は請求項１で定義した通りである）； （９）１−Ｒ³⁹ブタ−２−エン−４−イル（Ｒ³⁹は請求項１で定義した通りで
   ある）； （１０）１−Ｒ³⁹ブタ−２−イン−４−イル（Ｒ³⁹は請求項１で定義した通り
   である）； （１１）Ｃ₂−Ｃ₄アルキルＸ¹²Ｒ³⁹（Ｘ¹²及びＲ³⁹は請求項１で定義した通り
   である）； （１２）１−（Ｒ³⁹Ｘ¹³）ブタ−２−エン−４−イル（Ｘ¹³及びＲ³⁹は請求項
   １で定義した通りである）； （１３）１−（Ｒ³⁹Ｘ¹⁴）ブタ−２−イン−４−イル（Ｘ¹⁴及びＲ³⁹は請求項
   １で定義した通りである）； （１４）エチルＸ¹⁵メチルＲ³⁹（Ｘ¹⁵及びＲ³⁹は請求項１で定義した通りであ
   る）；及び （１５）エチルＸ¹⁵メチルＲ³⁸（Ｘ¹⁵及びＲ³⁸は請求項１で定義した通りであ
   る） の１つから選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
7. 【請求項７】 式Ｉａ： 【化２】 で示される請求項１記載の化合物、 上記式中、 Ｒ¹、Ｒ²、環Ｚ及びｎは請求項１で定義した通りである； Ｒ^3aは水素、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ニトロ又はハロゲノを表し； Ｒ^4aは水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
   Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルチオ、−ＮＲ^6aＲ^7a −（Ｒ^6a及びＲ^7aは、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素若しくはＣ₁− Ｃ₃アルキルである）、又は基Ｒ^8a（ＣＨ₂）_taＸ^2a （Ｒ^8a はＯ、Ｓ及びＮから
   独立的に選択された１若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員飽
   和複素環基を表し、該複素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₄アル
   キル、Ｃ₁−Ｃ₄ ヒドロキシアルキル及びＣ₁−Ｃ₄アルコキシから選択された１ 個若しくは２個の置換基を有することができる、ｔａは０〜４の整数であり、Ｘ ^2a は直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ^9a ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^10a−、−ＳＯ₂ＮＲ^11a−、−ＮＲ^12aＳＯ₂−又は−ＮＲ^13a −（Ｒ^9a、Ｒ^10a、Ｒ^11a、Ｒ^12a及びＲ^13aはそれぞれ独立的に水素、Ｃ₁−Ｃ₃ア
   ルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表す）を表し； Ｘ^1aは直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ₂−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ ^14a ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^15a−、−ＳＯ₂ＮＲ^16a−、−ＮＲ^17aＳＯ₂−又は−ＮＲ ^18a −（Ｒ^14a、Ｒ^15a、Ｒ^16a、Ｒ^17a及びＲ^18aはそれぞれ独立的に水素、Ｃ₁− Ｃ₃アルキル又はＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表す）を表し； Ｒ^5aは下記１７群： （１）水素、又はＣ₁−Ｃ₅アルキル（これは非置換であることも、ヒドロキシ
   、フルオロ及びアミノから選択された１つ以上の基によって置換されることもで
   きる）； （２）Ｃ₁−Ｃ₅アルキルＸ^3aＣＯＲ^19a（Ｘ^3aは−Ｏ−又は−ＮＲ^20a−（Ｒ^{20 a} は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表 す）を表し、Ｒ^19aはＣ₁−Ｃ₃アルキル、−ＮＲ^21aＲ^22a−又は−ＯＲ^23a−（Ｒ ^21a 、Ｒ^22a及びＲ^23aは同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、Ｃ₁−Ｃ₃ア ルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表す）を表す）； （３）Ｃ₁−Ｃ₅アルキルＸ^4aＲ^24a［Ｘ^4aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ Ｏ₂−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ^25aＣＯ−、−ＣＯＮＲ^26a−、−ＳＯ₂ＮＲ^27a−、 −ＮＲ^28aＳＯ₂−又は−ＮＲ^29a−（Ｒ^25a、Ｒ^26a、Ｒ^27a、Ｒ^28a及びＲ^29aはそ
   れぞれ独立的に水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃ア
   ルキルを表す）を表し、Ｒ^24aは水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、シクロペンチル、シ クロヘキシル又は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１個若しくは２個のヘ
   テロ原子を含有する５員若しくは６員飽和複素環基を表し、このうち、Ｃ₁−Ｃ₃ アルキルはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ₁−Ｃ₄アルコキシから選択され
   た１個又は２個の置換基を有することができ、環状基はオキソ、ヒドロキシ、ハ
   ロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロキシアルキル及びＣ₁−Ｃ₄アルコキ
   シから選択された１個又は２個の置換基を有することができる］； （４）Ｃ₁−Ｃ₅アルキルＸ^5aＣ₁−Ｃ₅アルキルＸ^6aＲ^30a［Ｘ^5aとＸ^6a は同じでも異なってもよく、それぞれ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂ −、−ＮＲ^31aＣＯ−、−ＣＯＮＲ^32a−、−ＳＯ₂ＮＲ^33a−、−ＮＲ^34aＳＯ₂−
   又は−ＮＲ^35a−（Ｒ^31a、Ｒ^32a、Ｒ^33a、Ｒ^34a及びＲ^35aはそれぞれ独立的に水
   素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表す）で
   あり、Ｒ^30aは水素又はＣ₁−Ｃ₃アルキルを表す］； （５）Ｒ^36a（Ｒ^36aはＯ、Ｓ及びＮから独立的に選択された１個若しくは２個
   のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員飽和複素環基を表し、この複素環基は
   オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロキシアルキ
   ル及びＣ₁−Ｃ₄アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有することが
   できる）； （６）Ｃ₁−Ｃ₅アルキルＲ^36a（Ｒ^36aは上記で定義した通りである）； （７）Ｃ₂−Ｃ₅アルケニルＲ^36a（Ｒ^36aは上記で定義した通りである）； （８）Ｃ₂−Ｃ₅アルキニルＲ^36a（Ｒ^36aは上記で定義した通りである）； （９）Ｒ^37a［Ｒ^37aはピリドン基、フェニル基又はＯ、Ｎ及びＳから独立的に
   選択された１個〜３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員芳香族複素環基
   を表し、ピリドン、フェニル又は複素環基はヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ ₁ −Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ アミノアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロキシアルコキシ、カ
   ルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、−ＣＯＮＲ^38aＲ^39a、及び−ＮＲ^40a ＣＯＲ^41a−（Ｒ^38a、Ｒ^39a、Ｒ^40a及びＲ^41aは同じでも異なってもよく、それ ぞれ、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを
   表す）から選択された５個までの置換基を有することができる］； （１０）Ｃ₁−Ｃ₅アルキルＲ^37a（Ｒ^37aは上記で定義した通りである）； （１１）Ｃ₂−Ｃ₅アルケニルＲ^37a（Ｒ^37aは上記で定義した通りである）； （１２）Ｃ₂−Ｃ₅アルキニルＲ^37a（Ｒ^37aは上記で定義した通りである）； （１３）Ｃ₁−Ｃ₅アルキルＸ^7aＲ^37a［Ｘ^7aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、− ＳＯ₂−、−ＮＲ^42aＣＯ−、−ＣＯＮＲ^43a−、−ＳＯ₂ＮＲ^44a−、−ＮＲ^45aＳ
   Ｏ₂−又は−ＮＲ^46a−（Ｒ^42a、Ｒ^43a、Ｒ^44a、Ｒ^45a及びＲ^46aはそれぞれ独立 的に水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表
   す）であり、Ｒ^37aは上記で定義した通りである］； （１４）Ｃ₂−Ｃ₅アルケニルＸ^8aＲ^37a［Ｘ^8aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、 −ＳＯ₂−、−ＮＲ^47aＣＯ−、−ＣＯＮＲ^48a−、−ＳＯ₂ＮＲ^49a−、−ＮＲ^50a ＳＯ₂−又は−ＮＲ^51a−（Ｒ^47a、Ｒ^48a、Ｒ^49a、Ｒ^50a及びＲ^51aはそれぞれ独 立的に水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを
   表す）であり、Ｒ^37aは上記で定義した通りである］； （１５）Ｃ₂−Ｃ₅アルキニルＸ^9aＲ^37a［Ｘ^9aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、 −ＳＯ₂−、−ＮＲ^52aＣＯ−、−ＣＯＮＲ^53a−、−ＳＯ₂ＮＲ^54a−、−ＮＲ^55a ＳＯ₂−又は−ＮＲ^56a−（Ｒ^52a、Ｒ^53a、Ｒ^54a、Ｒ^55a及びＲ^56aはそれぞれ独 立的に水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを
   表す）であり、Ｒ^37aは上記で定義した通りである］； （１６）Ｃ₁−Ｃ₃アルキルＸ^10aＣ₁−Ｃ₃アルキルＲ^37a［Ｘ^10aは−Ｏ−、− Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ^57aＣＯ−、−ＣＯＮＲ^58a−、−ＳＯ₂ＮＲ ^59a −、−ＮＲ^60aＳＯ₂−又は−ＮＲ^61a−（Ｒ^57a、Ｒ^58a、Ｒ^59a、Ｒ^60a及びＲ ^61a はそれぞれ独立的に水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル若しくはＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂ −Ｃ₃アルキルを表す）であり、Ｒ^37aは上記で定義した通りである］；及び （１７）Ｃ₁−Ｃ₃アルキルＸ^10aＣ₁−Ｃ₃アルキルＲ^36a（Ｘ^10aとＲ^36aとは上
   記で定義した通りである） の１つから選択される。
8. 【請求項８】 環Ｚが１個〜３個の窒素原子を有する６員複素環である、但
   し、キナゾリン環の４-位置の基は４，５，７−トリアザオキシインドル−３− イル及び４，６，７−トリアザオキシインドル−３−イルから選択された、置換
   された又は置換されない基ではないものとする、請求項７記載の化合物。
9. 【請求項９】 環Ｚが１個又は２個の窒素原子を有する６員複素環である、
   但し、Ｒ²は基Ｒ⁴Ｘ¹であり、Ｘ¹はＣ₂−Ｃ₄アルカノイル又は−ＳＯ₂Ｒ¹⁰では なく、Ｒ⁴は置換されてもよいフェニル又は置換されてもよい５員若しくは６員 不飽和複素環ではない、請求項７記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ¹が水素である、請求項７〜９のいずれかに記載の化合 物。
11. 【請求項１１】 Ｒ²がハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂アルコキシ 、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノ、ニトロ、Ｃ ₁ −Ｃ₃アルカノイルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−
    Ｃ₁−Ｃ₃アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）カルバモイル
    、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₃アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ ₁ −Ｃ₃アルキル）アミノスルホニル又はＣ₁−Ｃ₃アルキルスルホニルアミノであ
    るか、又はＲ²が下記４群： （１）Ｒ⁴Ｘ¹［Ｘ¹は−Ｏ−、−ＮＲ⁵−，Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷ −又は−ＳＯ₂Ｒ⁸Ｒ⁹−（Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁸はそれぞれ独立的に水素又はＣ₁−Ｃ₂ アルキルを表し、Ｒ⁷とＲ⁹とはそれぞれ独立的にＣ₁−Ｃ₃アルキルを表し、Ｒ⁴ はＲ⁷又はＲ⁹に結合する）を表し、Ｒ⁴は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立的に選択され た１個又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員飽和複素環基を表し、該複
    素環基は環の硫黄ヘテロ原子上に２個のオキソ置換基を有することができる］； （２）Ｘ²Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ³メチル［Ｘ²は−Ｏ−又は−ＮＲ¹¹−（Ｒ¹¹は 水素又はＣ₁−Ｃ₂アルキルである）であり、Ｘ³は−Ｏ−、−ＮＲ¹²−又は−Ｓ Ｏ₂−（Ｒ¹²は水素又はＣ₁−Ｃ₂アルキルである）である］； （３）Ｃ₁−Ｃ₂アルキルＸ⁴Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ⁵メチル［Ｘ⁴とＸ⁵とは同じで
    も異なってもよく、それぞれ、−ＮＲ¹³−又は−ＳＯ₂−（Ｒ¹³は水素、Ｃ₁−Ｃ ₂ アルキルである）である］；及び （４）Ｃ₁−Ｃ₂アルキルＸ⁶Ｃ₁−Ｃ₂アルキル［Ｘ⁶は−Ｏ−、−ＮＲ¹⁴−又は
    −ＳＯ₂−（Ｒ¹⁴は水素又はＣ₁−Ｃ₂アルキルである）である］ の１つから選択される、請求項７〜１０のいずれかに記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ^3aが水素である、請求項７〜１１のいずれかに記載の化
    合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ^4aが水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロ
    メチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、又はＲ^8a（ＣＨ₂）_taＸ^2a［Ｒ^{8 a} はピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ及びチオモルホリ ノから選択された基であり、該基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₂ア
    ルキル、Ｃ₁−Ｃ₂ヒドロキシアルキル及びＣ₁−Ｃ₂アルコキシから選択された１
    個又は２個の置換基を含有することができ、Ｘ^2aは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^9aＣ
    Ｏ−、−ＮＲ^12aＳＯ₂−（Ｒ^9aとＲ^12aとはそれぞれ独立的に水素若しくはＣ₁−
    Ｃ₂アルキルを表す）若しくはＮＨであり、ｔａは１〜３の整数である］である 、請求項７〜１２のいずれかに記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｘ^1aが−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^14aＣＯ−、−ＮＲ^17aＳＯ ₂ −（Ｒ^14aとＲ^17aとはそれぞれ独立的に水素若しくはＣ₁−Ｃ₂アルキルを表す ）又はＮＨである、請求項７〜１３のいずれかに記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ^5aが下記１５群： （１）非置換であることも、１個以上のフッ素原子によって置換されることも
    できるＣ₁−Ｃ₃アルキル、又は非置換であることも、ヒドロキシ及びアミノから
    選択された１個若しくは２個の基によって置換されることもできるＣ₂−Ｃ₃アル
    キル； （２）２−（３，３−ジメチルウレイド）エチル、３−（３，３−ジメチルウ
    レイド）プロピル、２−（３−メチルウレイド）エチル、３−（３−メチルウレ
    イド）プロピル、２−ウレイドエチル、３−ウレイドプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−
    ジメチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオ
    キシ）プロピル、２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチル、３−（Ｎ−メ
    チルカルバモイルオキシ）プロピル、２−（カルバモイルオキシ）エチル、３−
    （カルバモイルオキシ）プロピル； （３）Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ^4aＲ^24a（Ｘ^4aは請求項７で定義した通りであり、 Ｒ^24aはＣ₁−Ｃ₂アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル及 びピペリジニルから選択された基であり、該基は炭素原子を介してＸ^4aに結合し 、該Ｃ₁−Ｃ₂アルキル基はヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ₁−Ｃ₂アルコキシから選
    択された１個又は２個の置換基を有することができ、該シクロペンチル、シクロ
    ヘキシル、ピロリジニル又はピペリジニル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、
    Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂ヒドロキシアルキル及びＣ₁−Ｃ₂アルコキシから選
    択された１個の置換基を有することができる）； （４）Ｃ₂−Ｃ₃アルキルＸ^5aＣ₂−Ｃ₃アルキルＸ^6aＲ^30a（Ｘ^5aとＸ^6aは請求 項７に記載した通りであり、Ｒ^30aは水素又はＣ₁−Ｃ₂アルキルを表す）； （５）Ｒ^36a（Ｒ^36aは請求項７で定義した通りである）； （６）Ｃ₁−Ｃ₂アルキルＲ^65a（Ｒ^65aはピロリジニル、ピペラジニル、ピペリ
    ジニル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１
    ，３−ジチオラン−２−イル及び１，３−ジチアン−２−イルから選択された基
    であり、該基は炭素原子を介してＣ₁−Ｃ₂アルキルに結合し、該基はオキソ、ヒ
    ドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂ヒドロキシアルキル及びＣ₁ −Ｃ₂アルコキシから選択された１個の置換基を有することができる）、又はＣ₂ −Ｃ₃アルキルＲ^66a（Ｒ^66aはモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピペ ラジン−１−イル及びピロリジン−１−イルから選択された基であり、該基はオ
    キソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂ヒドロキシアルキル
    及びＣ₁−Ｃ₂アルコキシから選択された１個若しくは２個の置換基を有すること
    ができる）； （７）Ｒ^37a（Ｒ^37aは請求項７で定義した通りである）； （８）Ｃ₁−Ｃ₄アルキルＲ^37a（Ｒ^37aは請求項７で定義した通りである）； （９）１−Ｒ^37aブタ−２−エン−４−イル（Ｒ^37aは請求項７で定義する通り
    である）； （１０）１−Ｒ^37aブタ−２−イン−４−イル（Ｒ^37aは請求項７で定義する通
    りである）； （１１）Ｃ₂−Ｃ₄アルキルＸ^7aＲ^37a（Ｘ^7a及びＲ^37aは請求項７で定義する通
    りである）； （１２）１−（Ｒ^37aＸ^8a）ブタ−２−エン−４−イル（Ｘ^8a及びＲ^37aは請求
    項７で定義する通りである）； （１３）１−（Ｒ^37aＸ^9a）ブタ−２−イン−４−イル（Ｘ^9a及びＲ^37aは請求
    項７で定義する通りである）； （１４）エチルＸ^10aメチルＲ^37a（Ｘ^10a及びＲ^37aは請求項７で定義する通り
    である）；及び （１５）エチルＸ^10aメチルＲ^36a（Ｘ^10a及びＲ^36aは請求項７で定義する通り
    である） の１つから選択される、請求項７〜１４のいずれかに記載の化合物。
16. 【請求項１６】 式Ｉｂ： 【化３】 で示される請求項１記載の化合物、 上記式中、 Ｒ^1bは水素を表す； Ｒ^2bはハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂アルコキシ、トリフルオロメチ
    ル、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルカノイル
    アミノ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₃アルキルカ
    ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）カルバモイル、アミノスルホニル
    、Ｎ−Ｃ₁−Ｃ₃アルキルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）ア
    ミノスルホニル又はＣ₁−Ｃ₃アルキルスルホニルアミノであるか、又はＲ^2bが下
    記４群： （１）Ｒ^6bＸ^2b［Ｘ^2bは−Ｏ−、−ＮＲ^7b−，Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、−ＣＯＮＲ ^8b Ｒ^9b−又は−ＳＯ₂ＮＲ^10bＲ^11b−（Ｒ^7b、Ｒ^8b及びＲ^10bはそれぞれ独立的に
    水素又はＣ₁−Ｃ₂アルキルを表し、Ｒ^9bとＲ^11bとはそれぞれ独立的にＣ₁−Ｃ₃ アルキルを表し、Ｒ^6bはＲ^9b又はＲ^11bに結合する）を表し、Ｒ^6bは、Ｏ、Ｓ及 びＮから独立的に選択された１個又は２個のヘテロ原子を含有する５員又は６員
    飽和複素環基を表し、該複素環基は環の硫黄ヘテロ原子上に２個のオキソ置換基
    を有することができる］； （２）Ｘ^3bＣ₂−Ｃ₃アルキルＸ^4bメチル［Ｘ^3bは−Ｏ−又は−ＮＲ^12b−（Ｒ^{1 2b} は水素又はＣ₁−Ｃ₂アルキルである）であり、Ｘ^4bは−Ｏ−、−ＮＲ^13b−又 は−ＳＯ₂−（Ｒ^13bは水素又はＣ₁−Ｃ₂アルキルである）である］； （３）Ｃ₁−Ｃ₂アルキルＸ^5bＣ₂−Ｃ₃アルキルＸ^6bメチル［Ｘ^5bとＸ^6bとは同
    じでも異なってもよく、それぞれ、−ＮＲ^14b−又は−ＳＯ₂−（Ｒ^14bは水素又 はＣ₁−Ｃ₂アルキルである）である］；及び （４）Ｃ₁−Ｃ₂アルキルＸ^7bＣ₁−Ｃ₂アルキル［Ｘ^7bは−Ｏ−、−ＮＲ^15b− 又は−ＳＯ₂−（Ｒ^15bは水素又はＣ₁−Ｃ₂アルキルである）である］ の１つから選択される； ｎｂは０〜２の整数である； 環Ｚｂは１個又は２個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香環であり、キナゾ
    リン環の４位置の置換基は７−アザオキシインドル−３−イル基及び５，７−ジ
    アザオキシインドル−３−イル基から選択され、該基は上記で定義した通りの（
    Ｒ^2b）_nbを有する；Ｒ^2bはヘテロ芳香族オキシインドール環の５位置及び／又は
    ６位置に結合するが、Ｒ^2bがフルオロである場合にはヘテロ芳香族オキシインド
    ール環の４−、５−、６−又は７−位置（単数又は複数）に結合することができ
    る； Ｒ^3bは水素を表す； Ｒ^4bは水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、メ
    トキシ又はＲ^16b（ＣＨ₂）_tbＸ^8b基（Ｒ^16bはピロリジニル、ピペラジニル、ピ ペリジニル、モルホリノ及びチオモルホリノから選択された基を表し、該基はオ
    キソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂ヒドロキシアルキル
    及びＣ₁−Ｃ₂アルコキシから選択された１個若しくは２個の置換基を有すること
    ができる、ｔｂは１〜３の整数であり、Ｘ^8bは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^17bＣＯ −、−ＮＲ^18bＳＯ₂−（Ｒ^17bとＲ^18bとはそれぞれ独立的に水素若しくはＣ₁− Ｃ₂アルキルを表す）又はＮＨである；Ｘ^1bは−Ｏ−又は−ＮＲ^19bＣＯ−（Ｒ^{19 b} は水素又はＣ₁−Ｃ₂アルキルを表す）を表す；Ｒ^5bはメチル、エチル、トリフ ルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル３−ヒ
    ドロキシプロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ
    −メチルスルファモイル）エチル、（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル
    、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル、２−（２−メトキシエチル
    アミノ）エチル、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル、３−（２−メト
    キシエチルアミノ）プロピル、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル、
    ２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，４−トリア
    ゾル−４−イル）エチル、３−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロピル
    、３−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）プロピル、２−（４−ピリジルオ
    キシ）エチル、３−（４−ピリジルオキシ）プロピル、２−（４−ピリジルアミ
    ノ）エチル、３−（４−ピリジルアミノ）プロピル、２−（２−メチルイミダゾ
    ル−１−イル）エチル、３−（２−メチルイミダゾル−１−イル）プロピル、２
    −（５−メチル−１，２，４−トリアゾル−１−イル）エチル、３−（５−メチ
    ル−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロピル、モルホリノ、Ｎ−メチルピ
    ペラジニル、ピペラジニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ
    ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロ
    ピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、２−（ピペラジン−１
    −イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロピル、２−（ピロリジン−
    １−イル）エチル、３−（ピロリジン−１−イル）プロピル、２−メトキシエチ
    ル、３−メトキシプロピル、２−（イミダゾル−１−イル）エチル、２−（１，
    ２，３−トリアゾル−１−イル）エチル、２−（１，２，３−トリアゾル−２−
    イル）エチル、３−（イミダゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，３−ト
    リアゾル−１−イル）プロピル、３−（１，２，３−トリアゾル−２−イル）プ
    ロピル、２−チオモルホリノエチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１，
    １−ジオキソチオモルホリノ）エチル、３−（１，１−ジオキソチオモルホリノ
    ）プロピル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（４−メチルピペラジ
    ン−１−イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル、３
    −（メチルスルフィニル）プロピル、３−（メチルスルホニル）プロピル、２−
    （メチルスルフィニル）エチル又は２−（メチルスルホニル）エチルを表す。
17. 【請求項１７】 下記化合物： ４−（７−アザオキシインドル−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホ
    リノプロポキシ）キナゾリン、４−（７−アザオキシインドル−３−イル）−７
    −（２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ）−６−メトキシキナゾリン、４−
    （５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドル−３−イル）−７−（３−モルホ
    リノプロポキシ）キナゾリン及び４−（４−アザ−６−トリフルオロメチルオキ
    シインドル−３−イル）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キ
    ナゾリンと、これらの塩とから選択される請求項１記載の化合物。
18. 【請求項１８】 下記化合物： ４−（５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドル−３−イル）−７−（３−（
    １，１−ジオキソチオモルホリノ）プロポキシ）キナゾリン、４−（７−アザ−
    ６−クロロオキシインドル−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キ
    ナゾリン、４−（７−アザオキシインドル−３−イル）−７−（４−モルホリノ
    ブタ−２−エン−１−イルオキシ）キナゾリン及び４−（５，７−ジアザ−６−
    メチルオキシインドル−３−イル）−７−（３−メチルスルホニルプロポキシ）
    キナゾリンと、これらの塩とから選択される請求項１記載の化合物。
19. 【請求項１９】 下記化合物： ４−（５，７−ジアザ−６−メチルオキシインドル−３−イル）−７−（３−モ
    ルホリノプロポキシ）キナゾリン、４−（７−アザオキシインドル−３−イル）
    −７−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キナゾリン及び４−（７−ア
    ザオキシインドル−３−イル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン
    と、これらの塩とから選択される請求項１記載の化合物。
20. 【請求項２０】 製薬的に受容される塩としての請求項１〜１９のいずれか
    に記載の化合物。
21. 【請求項２１】 式Ｉ化合物又はその塩（請求項１で定義される）の製造方
    法であって、 （ａ）式I化合物及びその塩を得るために、式ＩＩＩ： 【化４】 ［式中、Ｒ³とｍとは請求項１で定義した通りであり、Ｌ¹は置換可能な部分であ
    る］で示される化合物を、式ＩＶ： 【化５】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、環Ｚ及びｎは請求項１で定義した通りである］で示される化
    合物と反応させる工程と； （ｂ）式Ｖ： 【化６】 ［式中、Ｒ²、Ｒ³、ｎ、環Ｚ及びｍは請求項１で定義した通りであり、Ｐ¹は保 護基を表す］で示される化合物を脱保護する工程と； （ｃ）式ＶＩ： 【化７】 ［式中、Ｒ²、Ｒ³、ｍ、環Ｚ及びｎは請求項１で定義した通りであり、Ｙはシア
    ノ、カルボキシ又はＣ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニルを表す］で示される化合物を
    還元し、環化する工程と； （ｄ）少なくとも１個のＲ²基がヒドロキシであるような式Ｉ化合物及びその 塩を製造するためには、式ＶＩＩ： 【化８】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｎ、環Ｚ及びｍは請求項１で定義した通りであり、Ｐ² はフェノール・ヒドロキシ保護基を表し、ｐｌは保護されたヒドロキシ基の数に
    等しい、１〜３の整数であり、ｎ−ｐｌは、保護されたヒドロキシではないＲ² 置換基の数に等しい］で示される化合物を脱保護する工程と； （ｅ）少なくとも１個のＲ³がＲ¹⁵Ｘ⁷［Ｒ¹⁵は請求項１で定義した通りであり
    、Ｘ⁷は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−、−ＣＯＮＲ¹⁷−、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁸−又は− ＮＲ²⁰−（Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸及びＲ²⁰はそれぞれ独立的に水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル又は
    Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表す）である］であるような式Ｉ化合物
    及びその塩を製造するためには、式ＶＩＩＩ： 【化９】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｎ、環Ｚ及びＸ⁷は請求項１で定義した通りであり、ｓ
    は０〜３の整数である］で示される化合物を、式ＩＸ： Ｒ¹⁵−Ｌ¹ （ＩＸ） ［式中、Ｒ¹⁵は請求項１で定義した通りであり、Ｌ¹は上記で定義した通りであ る］で示される化合物と反応させる工程と； （ｆ）少なくとも１個のＲ³がＲ¹⁵Ｘ⁷［Ｒ¹⁵は請求項１で定義した通りであり
    、Ｘ⁷は−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ²⁰−（Ｒ²⁰は水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル又はＣ₁ −Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表す）である］であるような式Ｉ化合物及 びその塩を製造するためには、式Ｘ： 【化１０】 で示される化合物を式ＸＩ： Ｒ¹⁵−Ｘ⁷−Ｈ （ＸＩ） ［式中、Ｌ¹とｓは上記で定義した通りであり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹⁵、ｎ、環Ｚ
    及びＸ⁷は全て請求項１で定義した通りである］で示される化合物と反応させる 工程と； （ｇ）少なくとも１個のＲ³がＲ¹⁵Ｘ⁷［Ｘ⁷は請求項１で定義した通りであり 、Ｒ¹⁵はＣ₁−Ｃ₅アルキルＲ⁷⁰（Ｒ⁷⁰は下記６群： （１）Ｘ¹⁶Ｃ₁−Ｃ₃アルキル（Ｘ¹⁶は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ⁷¹ ＣＯ−又は−ＮＲ⁷²ＳＯ₂−（Ｒ⁷¹とＲ⁷²は同じでも異なってもよく、それぞれ 、水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル又はＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表す）で
    ある）； （２）ＮＲ⁷³Ｒ⁷⁴（Ｒ⁷³とＲ⁷⁴は同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、
    Ｃ₁−Ｃ₃アルキル又はＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表す）； （３）Ｘ¹⁷Ｃ₁−Ｃ₅アルキルＸ¹¹Ｒ³²（Ｘ¹⁷は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−、 −ＮＲ⁷⁵ＣＯ−、−ＮＲ⁷⁶ＳＯ₂−又は−ＮＲ⁷⁷−（Ｒ⁷⁵、Ｒ⁷⁶及びＲ⁷⁷は同じ でも異なってもよく、それぞれ、水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル又はＣ₁−Ｃ₃アルコキ
    シＣ₂−Ｃ₃アルキルを表す）であり、Ｘ¹¹とＲ³²とは請求項１で定義した通りで
    ある）； （４）Ｒ⁶⁵（Ｒ⁶⁵は１個若しくは２個のヘテロ原子を有し、そのうちの１個は
    Ｎであり、他方はＯ、Ｓ及びＮから独立的に選択される５員若しくは６員飽和複
    素環基であり、該複素環基は窒素原子を介してＣ₂−Ｃ₅アルキルに結合し、該複
    素環基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロキ
    シアルキル及びＣ₁−Ｃ₄アルコキシから選択された１個又は２個の置換基を有す
    ることができる）； （５）Ｘ¹⁸Ｒ³⁹（Ｘ¹⁸は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ⁷⁸ＣＯ−、−Ｎ Ｒ⁷⁹ＳＯ₂−又は−ＮＲ⁸⁰−（Ｒ⁷⁸、Ｒ⁷⁹及びＲ⁸⁰は同じでも異なってもよく、 それぞれ、水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル又はＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを
    表す）であり、Ｒ³⁹は請求項１で定義した通りである）； （６）Ｘ¹⁹Ｃ₁−Ｃ₅アルキルＲ³⁹（Ｘ¹⁹は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−、−Ｎ Ｒ⁸¹ＣＯ−、−ＮＲ⁸²ＳＯ₂−又は−ＮＲ⁸³−（Ｒ⁸¹、Ｒ⁸²及びＲ⁸³は、それぞ れ、水素、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル又はＣ₁−Ｃ₃アルコキシＣ₂−Ｃ₃アルキルを表す）
    であり、Ｒ³⁹は請求項１で定義した通りである） の１つから選択される）である］である式Ｉ化合物及びその塩を製造するために
    は、式ＸＩＩ： 【化１１】 ［式中、Ｌ¹とｓとは上記で定義した通りであり、Ｘ⁷、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｎ及び 環Ｚは請求項１で定義した通りである］で示される化合物を式ＸＩＩＩ： Ｒ⁷⁰−Ｈ （ＸＩＩＩ） ［式中、Ｒ⁷⁰は上記で定義した通りである］で示される化合物と反応させて、式
    Ｉ化合物又はその塩を得る工程と； （ｈ）１個以上の置換基（Ｒ³）_mが−ＮＲ⁸⁴Ｒ⁸⁵−（Ｒ⁸⁴とＲ⁸⁵の一方又は両
    方がＣ₁−Ｃ₃アルキルである）によって表されるような式I化合物及びその塩を 製造するためには、置換基（Ｒ³）_mがアミノ基である式Ｉ化合物をアルキル化剤
    と反応させる工程と； 置換基Ｒ²又はＲ³の１つ以上がアミノ基であるような式I化合物及びその塩を 製造するためには、キナゾリン及び／又はヘテロ芳香族オキシインドール基の対
    応する位置（単数又は複数）における置換基（単数又は複数）がニトロ基（単数
    又は複数）である対応する式I化合物を還元し、式I化合物の塩が必要である場合
    には、得られた化合物を酸又は塩基と反応させて、所望の塩を得る工程と を含む前記製造方法。
22. 【請求項２２】 有効成分としての請求項１で定義した式I化合物又はその 製薬的に受容される塩を製薬的に受容される賦形剤又はキャリヤーと共に含む薬
    剤組成物。
23. 【請求項２３】 抗血管新生及び／又は脈管透過性低減治療を必要とする温
    血動物において抗血管新生及び／又は脈管透過性低減効果を発生させる方法であ
    って、前記動物に有効量の請求項１で定義した式I化合物又はその製薬的に受容 される塩を投与することを含む前記方法。
24. 【請求項２４】 薬剤として用いるための請求項１〜１９のいずれかに記載
    の化合物又はその製薬的に受容される塩。