JP2001506887A - 液体薬剤を貯蔵するための環状炭化水素のポリマーからなる薬剤容器 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、インスリンのような活性薬剤を貯蔵するための容器に関し、この容器は、先端部および基端部、並びに壁を備え、壁の少なくとも２つの対向部分はポリマー材料で構成されている。ポリマー壁部分の厚さは、０．３ｍｍないし３ｍｍであり、ポリマー壁を通る４００ｎｍの透光率は少なくとも２５％である。ポリマー壁部分は、５ないし７員環を有する脂肪族環状もしくは２環状炭化水素とエチレンもしくはプロピレンを含むコポリマー材料を少なくとも７０重量％含む材料で構成され、該材料は、５０℃を超えるガラス転移温度と０．９５ｇ／ｃｍ3以上の密度を有する。本ポリマー材料の容器は、薬剤に対して実質的に不活性であり、さらに容器は透明であり、それにより薬剤が結晶化もしくは重合していないことを確認するために容器の内容物を視覚的に検査することが可能である。さらに、容器の壁は、ｍ−クレゾール、フェノール、ベンジルアルコール防腐剤および水それぞれに対する良好なバリヤーを提供する。本発明は、また、そのような薬剤容器の使用、および薬剤で少なくとも部分的に満たされた薬剤容器にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 液体薬剤を貯蔵するための環状炭化水素のポリマーからなる薬剤容器 本発明は、液体薬剤を貯蔵するための薬剤容器、そのような薬剤容器の使用、 および薬剤により少なくとも部分的に充填された薬剤容器に関する。 伝統的に、液体薬剤および製剤を貯蔵するための薬剤容器は、ガラスで作られ ている。経口投与用の薬剤のようなある種の薬剤については、不透明ポリエチレ ンもしくはポリスチレンの容器も使用されている。ポリグリコール酸ポリエステ ルおよびテレフタル酸ポリエステルから作られたそのようなポリマー容器は、例 えば米国特許第４，５６５，８５１号に記載されている。この容器は、酸素その 他のガスに対して良好なバリヤーを提供するが、防腐剤および水に対しては十分 なバリヤーを提供しない。 インスリンや成長ホルモンのような薬剤は、小さい容器もしくはアンプルに入 れられて配給されている。そのようなアンプルは、通常、１．５ないし１０ｍｌ のすぐに使える薬剤を収容している。これらアンプルは、病院や薬局で、あるい は使用者の手元に保管される。このことは、可使寿命は十分に長くなければなら ないことを意味している。インスリンや成長ホルモンのような薬剤の水性の溶液 もしくは懸濁液は、通常、フェノールおよび／またはベンジルアルコールおよび ／またはｍ−クレゾールのような防腐剤が付加されている。タンパク、ペプチド および／またはＤＮＡ配列を含有する薬剤の感受性故に末端での殺菌が不可能で あるために、防腐剤の添加が必要なのである。例えばペン型システムに使用する ために、１回の投与量よりも多い投与量を収容する容器中の薬剤は、汚染の高い 危険性にある。それ故、そのような薬剤、特に非経口投与用の薬剤においては、 防腐剤は必須の成分である。フェノール、ベンジルアルコールおよびｍ−クレゾ ールは、例えば筋肉内投与のための、非経口薬剤に使用するために少量が承認さ れている。防腐剤を含む薬剤の水性溶液もしくは懸濁液は、ガラス容器内で２年 間まで貯蔵することができる。 Ｔ．Ｊ．マッカーシーによる論文「水性防腐剤溶液とそのプラスチック容器と の間の相互作用、III」（Pharm．Weekblad １０７（１９７２））は、ホワイト パール顔料で着色されたポリプロピレン（ＰＰ）およびポリ（塩化ビニル）（Ｐ ＶＣ）の容器それぞれに防腐剤のある種の水溶液を貯蔵することの影響を特に溶 液からの防腐剤の損失に関して記述している。透明容器中に防腐剤の水溶液を貯 蔵することについての考察はなかった。さらに、この論文の結論は、ＰＰ中に貯 蔵された溶液から多量のいくつかのタイプの防腐剤が失われるが、ＰＶＣは、防 腐剤に体して良好なバリヤーを提供するらしいということである。その塩素含有 の帰結として、環境汚染故に、ＰＶＣは使用に受け入れられない。 タールらの「プラスチックのインスリンシリンジ中に２８日間貯蔵されたバイ オ合成ヒトインスリンの安定性と滅菌性」（病院薬剤師学会、４８巻、２６３１ 〜３４頁、１９９１）は、フェノール、ベンジルアルコールおよびｍ−クレゾー ルの水溶液をそれぞれ貯蔵することについての、特に当該溶液からのフェノール 、ベンジルアルコールおよびｍ−クレゾールそれぞれの損失に関する類似の試験 を既述している。 この試験は、わずが２８日しか行われていないが、この試験から、ポリプロピ レン−ポリエチレンシリンジは、フェノール、ベンジルアルコールおよび／また はｍ−クレゾールを含む薬剤を貯蔵するためには使用し得ないことが結論付けら れる。インスリンまたは成長ホルモンを収容する容器は、通常、棚または病院も しくは薬局で貯蔵される場合、約５℃の温度の冷蔵庫で貯蔵される。使用者の手 元で貯蔵される場合、それらは、しばしば、１ヵ月間までも室温で貯蔵される。 特にインスリンは、使用者が通常インスリンを常に携帯しなければならないので 、室温で貯蔵される。インスリンと防腐剤の濃度は、貯蔵期間中に一定に近くな ければならない。防腐剤の濃度が低すぎると、薬剤は十分に保存されないであろ う。より高い防腐剤濃度をもって薬剤を調製することを示唆することができる。 しかしながら、これは、非経口用途には受け入れらるものではない。多すぎる量 の水の損失は活性薬剤の高すぎる濃度とおそらく防腐剤の高すぎる濃度をもたら すので、水の損失も非常に少なくあるべきである。多すぎる水が失われると、使 用者はインスリンのような活性薬剤の過剰投与を受けることになりかねない。 さらに、薬剤が例えば自己会合もしくは変性により結晶化もしくは重合してい ないこと、またはその他の活性薬剤の酸化のような薬剤の目視し得る変化が生じ ていないことを確認するために使用者が薬剤を目で検査し得ることが重要である 。 本発明の目的は、薬剤に対して実質的に不活性である材料の薬剤容器であって 、透明であり、ｍ−クレゾール／フェノール／ベンジルアルコールおよび水それ ぞれに対して良好なバリヤーを提供する薬剤容器を提供することである。 本発明のもう一つの目的は、安価でかつ製造が容易である薬剤容器を提供する ことである。 本発明のさらにいま一つの目的は、インスリンやヒト成長ホルモンの水溶液の ような水性薬剤の長期貯蔵のための薬剤容器を提供することである。 本発明による、１またはそれ以上の活性薬剤、水、およびｍ−クレゾールおよ び／またはフェノールおよび／またはベンジルアルコールを含む液体薬剤を貯蔵 するための薬剤容器は、先端部および基端部、並びに壁部を備え、壁の少なくと も２つの対向部分がポリマー材料で構成されている。これらのポリマー壁部分は 、０．３ｍｍないし３ｍｍの、好ましくは０．５ｍｍないし１ｍｍの厚さを有し 、該容器に水を入れ、標準分光光度計を用い、空気を参照として前記対向する容 器壁部分の両方を通して測定して４００ｎｍの光透過率（透光率）２５％以上を 有し、前記ポリマー壁部分は、５ないし７員環を有する脂肪族環状もしくは２環 状炭化水素とエチレンもしくはプロピレンから構成されるコポリマー材料を少な くとも７０重量％含む材料で構成され、該材料は、該容器壁から片を切り出し、 アルミニウムパン中で走査速度１０℃／分で１０℃がら２７０℃まで加熱するこ とにより、差動走査型熱量測定法（differential scanning calorimetery）で測 定して５０℃を超えるガラス転移温度を有し、該ガラス転移温度は、変曲点（in flectionpoint）での温度として決定され、該材料は、０．９５ｇ／ｃｍ3以上の 密度を有する。 上記材料は、添加剤、特に抗酸化剤、ステアレートやシリコーンのような潤滑 剤、界面活性剤、核形成剤および透明化剤から選ばれる添加剤を５重量％まで、 並びにポリマー材料の屈折率とほぼ等しい屈折率を有するガラス粒子のような不 活性フィラーを３０重量％まで含有することができ、添加剤とフィラーの合計量 は３０重量％までである。 上に説明したように、本材料の可視光の散乱および吸収は、容器中の薬剤の品 質を管理するために低くなければならない。品質管理は、異粒子についての視覚 的検査、懸濁液の均質性、結晶の沈降、溶液中の析出、溶液中のペプチドもしく はタンパクのフィブリル化または重合、および薬剤溶液の吸収スペクトルの変化 であり得る。 最も重要なものは、溶液中の活性薬剤または薬の濃度に影響する変化であり、 これらの中でも、重合と析出は、特に容器が低い透光性を有する場合に、使用者 にとって観察することが非常に困難である。 インスリン製剤については、インスリンが３％を超えて重合したときに糖尿病 患者がこれを視覚的に観察することができることが重要である。重合したインス リンは、光透過性の変化として、視覚的におよび分光光度計により観察すること ができる。３％のインスリンが重合したときインスリン溶液の透過率の典型的な 変化は、１：４００Ｐｈ．Ｅｕｒ標準における透過率変化に対応し、３０％のイ ンスリンが重合したときインスリン溶液の透過率の典型的な変化は、１：４０Ｐ ｈ．Ｅｕｒ標準における透過率変化に対応する。（１９９７年欧州薬局方セクシ ョン２．２物理および物理化学的方法。２．２．１液体の透明度および乳白化の 程度）。 ガラス容器中において、透光率は、典型的に、４００ｎｍでの１：４０Ｐｈ Ｅｕｒおよび０．９ｍｍの壁厚で、約９４％から約４５％までに変化する。アモ ルファス環状ポリオレフィン中では、透光率は、典型的に、１：４０Ｐｈ．Ｅｕ ｒで、約８５％から約４１％までに変化し、変化は目により視覚的に認識し得る 。高度に透明のポリプロピレン中においては、透光率は、典型的に、約４０％か ら約１８％までに変化する。それほど透明でないポリプロピレン中において、透 光率は、典型的に、約１５％から約６％までに、約４％から約３％までにさえ変 化し、全ての変化は、１：４０Ｐｈ．Ｅｕｒを用いて決定される。 透光率が高い場合、および変化が大きい場合、患者は薬剤容器におけるそのよ うな問題を観察する最も高い可能性を有する。実際、０．９ｍｍの壁厚を有し、 アクトラピッド１００Ｕ／ｍｌ（ノボ・ノルディスクＡ／Ｓ）のような市販のイ ンスリン溶液で満たされた３ｍｌ容器における透光率は、３％を超える重合を視 覚的に観察し得るように、４００ｎｍで２５％よりも高いことが推奨されている 。 驚くことに、ｍ−クレゾールで防腐された非経口薬をパッケージするための２ 、３の好適な材料が、ポリオレフィン材料の中から見いだされた。上に説明した ように、いずれの材料も、ｍ−クレゾールおよび水が薬製剤から散逸することを 防止し得、製品品質の視覚的検査を可能とし得るためにいくつかの仕様を満たさ なければならない。 本発明の薬剤容器は、好ましくは、以下の要件を満足すべきである。 前記ポリマー壁部分は、ポリマー壁を３ｍｇ／ｍｌのｍ−クレゾール水溶液と 接触させることにより３７℃および１２％相対湿度（ＲＨ）で３ヵ月の貯蔵期間 後に測定して、０．００７２ｇ／ｍ²／２４時間未満のｍ−クレゾール透過率、 および３７℃、１２％ＲＨで３ヶ月の貯蔵期間後に測定して０．４ｇ／ｍ²／２ ４時間未満の水透過率を有し、より好ましくはポリマー壁部分は、ポリマー壁を ３ｍｇ／ｍｌのｍ−クレゾール水溶液と接触させることにより３７℃および１２ ％相対湿度（ＲＨ）で３ヵ月の貯蔵期間後に測定して、０．００５５ｇ／ｍ²／ ２４時間未満の、より好ましくは０．００２０ｇ／ｍ²／２４時間未満のｍ−ク レゾール透過率を有し、および好ましくは、ポリマー壁部分は、３７℃、１２％ ＲＨで３ヵ月の貯蔵期間後に測定して、０．３５ｇ／ｍ²／２４時間未満の、よ り好ましくは０．３０ｇ／ｍ²／２４時間未満の、さらに好ましくは０．２０ｇ ／ｍ²／２４時間未満の水透過率を有する。 好ましくは、ポリマー壁部分は、８℃、１３％ＲＨで３６ヵ月の貯蔵期間後に 測定して、０．０２５ｇ／ｍ²／２４時間未満の、より好ましくは０．０２１ｇ ／ｍ²／２４時間未満の水透過率を有する。 ｍ−クレゾール、ベンジルアルコールおよびフェノールは、全て、水中の溶解 性が非常に低い有機溶剤である。ｍ−クレゾールは、フェノールおよびベンジル アルコールよりも極性でなく、それ故、非常に疎水性の環境中にフェノールおよ びベンジルアルコールよりも迅速に拡散する。さらに、ｍ−クレゾールの溶解性 は、環状ポリマー中でより高い。フェノールとベンジルアルコールは、ｍ−クレ ゾールよりも小さい分子であり、拡散速度にとってサイズは重要であり得るけれ ども、フェノールまたはベンジルアルコールの損失は、ｍ−クレゾールの損失よ りも少なく、それ故、ｍ−クレゾールの損失を決定することで十分であることが 見いだされた。 本発明によれば、薬剤容器、特に非経口的薬適用のための容器は、以下の要件 を満足することがさらに好ましい。 水の損失は、３７℃、１２％ＲＨで３ヵ月貯蔵後１．５％未満であり、８℃、 １３％で３６ヵ月貯蔵後１％未満であるべきである。９．２５ｍｍの内径および ０．９ｍｍの壁厚を有する３ｍｌ容器については、これは、３７℃での透過率約 ０．３５ｇ／ｍ²／２４時間に相当し、８℃での透過率約０．０２１ｇ／ｍ²／２ ４時間に相当する。 ｍ−クレゾールの損失は、３７℃、１２％ＲＨで３ヵ月貯蔵後、容器全体で１ ０％未満、好ましくは容器のポリマー壁部分で７．５％未満であるべきである。 ９．２５ｍｍの内径および０．９ｍｍの壁厚を有する３ｍｌ容器については、こ れは、約０．００５３ｇ／ｍ²／２４時間の透過率に相当する。 本発明によれば、一群のポリマー容器は仕様に合致することが見出される、す なわち、容器は５から７員環を有する脂肪族環式または２環式炭化水素およびエ チレンまたはプロピレンで構成されるアモルファスポリマーを含み、材料は、容 器の壁から試験片を切断し、１０℃／分の走査速度で１０℃から２７０℃までア ルミニウムパン内でそれを加熱することにより、示差走査熱量分析で測定して、 ５０度を超えるガラス転移温度を有し、ガラス転移温度は変曲点で温度として決 定され、０．９５ｇ／ｃｍ³以上の密度である。 アモルファスコポリマー材料は、好ましくは、５から７員環を有する脂肪族環 式炭化水素およびエチレンで構成され、好ましくは、コポリマー材料は完全にア モルファスである、すなわち、それは１重量％未満の結晶性を有する。最も好ま しくは、アモルファスコポリマー材料は、スコット（Ｓｃｈｏｔｔ）およびヘキ ストにより販売される商標「トパーズ（Ｔｏｐａｓ）」の下で販売されるもので ある（表１参照）。 また、本発明による容器のアモルファスポリマー壁部分は、４００ｎｍで６０ ％以上の光透過率を有することが好ましく、より好ましくは、上記の様に測定し て、４００ｎｍで７５％以上の光透過率を有する。 本発明による容器のアモルファスポリマー壁部分の密度は好ましくは、０．９ ５ｇ／ｃｍ³ないし１．０５ｇ／ｃｍ³であり、より好ましくは約１．０２ｇ／ｃ ｍ³である。 ガラス転移温度（Ｔｇ）は、上記の様に測定して、好ましくは少なくとも７５ ℃、より好ましくは少なくとも１００℃である。水蒸気滅菌は、それらの温度を 超えるＴｇを有する容器の滅菌のために有用である。より低いＴｇを有するポリ マーの容器のためには、ガンマ滅菌が有用である。 一般的に、コポリマーにおいて環状成分対直鎖成分の比がより大きいと、ポリ マーのＴｇがより高い。ある程度まで直鎖成分に対して環状成分の量を小さくす ることにより水のバリヤが大きくなると言う点において、水のバリヤ特性はポリ マーにおける環状成分の含有量に相関する。好ましくは、ポリマー材料は、エチ レンのような少なくとも２０％の直鎖オレフィン、好ましくは少なくとも５０％ の直鎖オレフィンを含む。 従って、ガラス転移温度は、好ましくは、大きくとも１７０℃のように大きく とも２００℃、より好ましくは大きくとも１５０℃である。 アモルファスポリマーは好ましくは、少なくとも７５重量％、より好ましくは ９５重量％を超えて、そして最も好ましくは９８重量％以上のポリオレフィン材 料を含む。 材料の残りは、５重量％までの添加剤、特に抗酸化剤、ステアレートやシリコ ーンのような潤滑剤、界面活性剤、核形成剤および透明化剤から選ばれる添加剤 、並びにポリマー材料の屈折率とほぼ等しい屈折率を有するガラス粒子のような 不活性フィラーであり得、添加剤とフィラーの合計量は３０重量％までである。 本発明による結晶性材料のポリマー壁部分を有する容器は、いずれもの好適な 形状を有することができる。容器の壁の内表面、および好ましくは外表面も、実 質的に円筒形状を有することが好ましい。容器中でフレキシブルゴムピストンを ２、３度回転させたとき、容器の少なくとも内表面が実質的に円筒形状を有する ときにのみその緊密化効果を保持し得るからである。 容器は、好ましくは、カートリッジであり得、その先端部は、刺通可能なシー ルを備え、基端部は、プランジャーを備え得る。そのようなカートリッジは、当 該分野で既知である。 ポリマー壁部分は、壁の面積の好ましくは少なくとも３０％、より好ましくは ５０％を超え、より好ましくは８０％を超えて構成する。 容器は、より厚い壁部分およびより薄い壁部分を有し得る。容器壁の１または それ以上の部分の厚さを減少させることにより、改善された透光率を得ることが できる。これは、明らかに、これらの部分におけるバリヤー性に影響を及ぼし得 る。容器の改善されたバリヤー性は、容器壁の１またはそれ以上の部分の厚さを 増加させることにより得られる。 本発明の好ましい態様において、容器は、円筒状内側を有するポリマー壁を有 し、刺通可能なシールを備える先端部およびプランジャーを備える基端部を具備 し、壁が非常に透明な窓を提供するように変化する厚さを有するものである。 容器の壁は、好ましくは、特に壁の主要部分または全てがポリマー材料から作 られる場合には、射出成形により製造され得る。 本発明は、１またはそれ以上の防腐剤を含有する薬剤を貯蔵するための容器の 使用にも関する。薬剤は、好ましくは、ヒト成長ホルモンの水性溶液もしくは懸 濁液であるか、好ましくは薬剤ｍｌ当り２５ないし６００Ｕのインスリン、０１ ないし５ｍｇのフェノールもしくはベンジルアルコール、および０．５ないし５ ｍｇのｍ−クレゾールを含有するインスリンの水性溶液もしくは懸濁液である。 以下の例において、材料の物性を測定するために次の方法を使用した。 透過率 材料を成形して、１１．０５ｍｍの外径、９．２５ｍｍの内径、従って０．９ ０ｍｍの壁厚を有する３ｍｌ容器とした。これら容器を一端においてブロモブチ ルゴムストッパーで、他端においてブロモブチル／天然ゴムラミネートで密閉し た。 ｍ−クレゾールの透過率は、インスリン（アクトラピッド、１００ＩＵ／ｍｌ 、ノボ・ノルディスクＡ／Ｓ）を収容する容器を３７℃、１３％相対湿度（ＲＨ ）で３ヶ月間保存した後に測定した。 水の透過率は、インスリン製剤（アクトラピッド、１００ＩＵ／ｍｌ、ノボ・ ノルディスクＡ／Ｓ）を収容する容器を３７℃、１３％ＲＨで３ヶ月間、および ８℃、１３％ＲＨで６ヶ月、１２ヶ月および１８ヶ月保存した後に測定した。 ｍ−クレゾール透過率 ｍ−クレゾール損失は、３７℃における３ヶ月の保存期間後に、ウォーターズ ・プロテイン−パックＩ−１２５カラムに対する次の組成：６００ｇの氷酢酸、 ６００ｇのアセトニトリル、２．８ｇのＬ−アルギニンに水を加えて４０００ｇ としたものを有する移動相による定組成溶離を用いるＨＰＬＣサイズ排出法によ り測定した。ＨＰＬＣシステムにおけるドリフトを補正するために、凍結標準（ frozen standards）を用いた。ゴムストッパーおよびゴム栓を通じる損失を補正 するために、プラスチック容器と同じ寸法を有するガラス容器を用いた。透過率 を計算した。 水透過率 水透過率は、３、６および１８ヶ月の試験期間後の重量損失として測定した。 損失は、試験期間中、時問と直線関係にあり、それ故、結果を８℃での３６ヶ月 間に外挿することができる。同じ寸法を有するガラス容器を参照として用いた。 透光率 透光率は、空気を参照として用いて、標準的な分光光度計により測定した。光 線が容器壁を通り、それに収容されている水溶液もしくは水を通り、対向容器壁 を通って出て検出器に至るように、光線がプラスチック表面に直角になるように 置いた。この構成において、光は二重の壁厚を通過する。容器表面上での反射を 避けるために、容器の直径に比べて光線の直径は小さく維持した。 密度 プラスチック材料の密度は、洗剤を含有する水溶液の、既知重量のプラスチッ クを液に加えたときの体積変化を測定することにより決定した。 エチレン含有率 エチレン含有率は、プロトンＮＭＲを用いて測定することができる。 ガラス転移温度 環状ポリオレフィン材料のガラス転移温度は、示差走査熱量分析、ＤＳＣによ り評価された。試料はコンテナから切断され、アルミニウムパンに入れられた。 試料は続いて、１０℃／分の走査速度で１０℃から２７０℃まで加熱された。ガ ラス転移温度は、材料のガラス転移に関連したヒートフローにおける段階につい ての変曲点での温度として評価された。 材料 例において、表１の材料が用いられた。 表１ 用いられた材料 ＣＺ樹脂 開発中の材料は、商業的に入手可能な透明材料としてではなく、後の市場導入 のための開発の下にあるものとして会社から受け入れた。それゆえ、開発製品材 料はそれ自体商業的に入手可能ではないが、しかし、要求により販売者から入手 し得る。 例１ ４つの異なる環状ポリオレフィンのコンテナ（表１参照）が、射出成形により 製造された。３ｍｌコンテナはすべて１１．０５ｍｍの外側直径、９．２５ｍｍ の内側直径、およびしたがって０．９０ｍｍの壁厚を有する。コンテナは、一方 の末端においてはブロモブチルゴムストッパーで、および他方の末端においては 、ブロモブチル／天然ゴムラミネートで閉じられた。ヘキストにより製造される トパーズ材料は、２環モノマー要素とエチレン要素との組み合わせで構成され、 ダイキョー由来のＣＺ樹脂は単環モノマー要素により構成される。 材料における水の透過性は３つの異なる条件で測定された。ｍ−クレゾール透 過性は３７℃で測定された。おおよそのエチレン含有量は、製造者から与えられ た。ガラス転移温度（Ｔｇ）は、ＤＳＣで測定された。トパーズ６０１５および ６０１７についての２５℃での透過性データは、製造者のデータから概算され、 「^★」でマークされている。 表２ 表２において見られ得る様に、トパーズ（登録商標）８００７、トパーズ（登 録商標）５０１３およびトパーズ（登録商標）６０１３のコンテナはすべて、透 過性およびバリヤ特性の両方に関して極めて良好である。 ７６℃のガラス転移温度を有するトパーズ（登録商標）８００７の試料は、そ れぞれ１３７および１４３℃のより高いガラス転移温度を有するトパーズ（登録 商標）５０１３およびトパーズ（登録商標）６０１３の試料よりわずかにより低 い透過性を有する。 ＣＺ樹脂が比較例として試験され、ＣＺ樹脂のエチレン含有量は０であり、そ れにより環状成分はポリマーの１００％を構成する。環状成分の高い含有量は、 すべての試験された温度、特に８℃で水の透過性を損なう。また、ｍ−クレゾー ルバリヤ特性も本発明によるポリマーに比較して減少する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ (72)発明者 ボンヌ、ヨルゲンセン・アーリング デンマーク国、デーコー―3670ベクソ、ソ スム、スコフバングスベイ 24

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．１またはそれ以上の活性薬剤、水、並びにｍ−クレゾールおよび／またはフ ェノールおよび／またはベンジルアルコールを含む液体薬剤を貯蔵するための薬 剤容器であって、先端部および基端部、並びに壁を備え、壁の少なくとも２つの 対向部分はポリマー材料で構成され、該ポリマー壁部分は、０．３ｍｍないし３ ｍｍの厚さを有し、該容器に水を入れ、標準分光光度計を用い、空気を参照とし て該対向する容器壁部分の両方を通して測定して４００ｎｍの透光率２５％以上 を有し、該ポリマー壁部分は、５ないし７員環を有する環状もしくは２環状炭化 水素とエチレンもしくはプロピレンとを含むコポリマー材料を少なくとも７０重 量％含む材料で構成され、該材料は、該容器壁から片を切り出し、アルミニウム パン中で走査速度１０℃／分で１０℃から２７０℃まで加熱することにより差動 走査型熱量測定法で測定して５０℃を超えるガラス転移温度を有するとともに、 ０．９５ｇ／ｃｍ³以上の密度を有する薬剤容器。 ２．ポリマー壁材料がコポリマー材料を少なくとも７５重量％、好ましくは９５ 重量％を超えて、より好ましくは９８重量％を超えて含有する請求項１に記載の 容器。 ３．ポリマー壁材料が、添加剤、好ましくは抗酸化剤、潤滑剤、界面活性剤、核 形成剤および透明化剤から選ばれる添加剤を５重量％まで、並びに不活性フィラ ー、好ましくはポリマー材料の屈折率とほぼ等しい屈折率を有するガラス粒子を ３０重量％まで含有し、添加剤とフィラーの合計量が３０重量％までである請求 項１ないし７のいずれか１項に記載の容器。 ４．コポリマー材料が、環状５ないし７員の、好ましくは２環状環とエチレンを 含む請求項１、２または３に記載の容器。 ５．ポリマー材料が、少なくとも２０％のエチレンを、好ましくは少なくとも５ ０％のエチレンを含有する請求項１ないし４のいずれか１項に記載の容器。 ６．コポリマー材料が完全にアモルファスである請求項１ないし５のいずれか１ 項に記載の容器。 ７．ポリマー壁部分が、請求項１で規定した通りに測定して４００ｎｍで６０％ 以上、好ましくは７５％以上の透光率を有する請求項１ないし６のいずれか１項 に記載の容器。 ８．ポリマー壁材料が、０．９５ないし１．０５ｇ／ｃｍ³、好ましくは約１． ０２ｇ／ｃｍ³の密度を有する請求項１ないし７のいずれか１項に記載の容器。 ９．ポリマー壁材料が、少なくとも７５℃の、好ましくは少なくとも１００℃の ガラス転移温度を有する請求項１ないし８のいずれか１項に記載の容器。 １０．ポリマー壁材料が、２００℃以下の、好ましくは１７０℃以下の、より好 ましくは１５０℃以下のガラス転移温度を有する請求項１ないし９のいずれか１ 項に記載の容器。 １１．容器壁が、内表面と外表面を有し、該内表面が実質的に円筒形状を有する 請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の容器。 １２．容器壁が、内表面と外表面を有し、該外表面が実質的に円筒形状を有する 請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の容器。 １３．容器がカートリッジであり、その先端部が刺通可能なシールを備え、基端 部がプランジャーを備える請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の容器。 １４．ポリマー壁部分が、壁の面積の少なくとも３０％を構成し、好ましくは５ ０％を超えて構成し、より好ましくは８０％を超えて構成する請求項１ないし１ ３のいずれか１項に記載の容器。 １５．ポリマー壁部分が、ポリマー壁を３ｍｇ／ｍｌのｍ−クレゾール水溶液と 接触させることにより３７℃および１２％ＲＨで３ヵ月の貯蔵期間後に測定して 、０．００７２ｇ／ｍ²／２４時間未満のｍ−クレゾール透過率を有し、３７℃ 、１２％ＲＨで３ヵ月の貯蔵期間後に測定して、０．４ｇ／ｍ²／２４時間未満 の水透過率を有する請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の容器。 １６．ポリマー壁部分が、ポリマー壁を３ｍｇ／ｍｌのｍ−クレゾール水溶液と 接触させることにより３７℃および１２％ＲＨで３ヵ月の貯蔵期間後に測定して 、０．００７０ｇ／ｍ²／２４時間未満の、より好ましくは０．００５５ｇ／ｍ² ／２４時間未満の、さらに好ましくは０．００２０ｇ／ｍ²／２４時間未満のｍ −クレゾール透過率を有する請求項13に記載の容器。 １７．ポリマー壁部分が、３７℃、１２％ＲＨで３ヵ月の貯蔵期間後に測定して 、 ０．３５ｇ／ｍ²／２４時間未満の、好ましくは０．３０ｇ／ｍ²／２４時間未満 の、より好ましくは０．２０ｇ／ｍ²／２４時間未満の水透過率を有する請求項 １５または１６に記載の容器。 １８．ポリマー壁部分が、８℃、１３％ＲＨで３６ヶ月の貯蔵期間後に測定して ０．０２５ｇ／ｍ²／２４時間未満の未満の、好ましくは０．０２１ｇ／ｍ²／２ ４時間未満の水透過率を有する請求項１５、１６または１７に記載の容器。 １９．請求項１ないし１８のいずれか１項に記載の薬剤容器の、１またはそれ以 上の防腐剤を含む薬剤を貯蔵するための使用。 ２０．薬剤が、好ましくは薬剤のｍｌ当り２５ないし６００ＩＵのインスリン、 ０．１ないし５ｍｇのフェノールおよび／またはベンジルアルコール、並びに０ ．５ないし５ｍｇのｍ−クレゾールを含むところの、インスリン水性溶液もしく は懸濁液である請求項１９に記載の使用。 ２１．薬剤がヒト成長ホルモンの水性溶液もしくは懸濁液である請求項１９に記 載の使用。 ２２．１またはそれ以上の活性薬剤、水、並びにｍ−クレゾールおよび／または フェノールおよび／またはベンジルアルコールを含む液体薬剤で部分的に満たさ れた請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の薬剤容器。