JP2598921B2 - 新規なキノリン誘導体およびその塩 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、一般式 「式中、R¹は、水素原子またはカルボキシ保護基を;R²
はハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキ
シル基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコ
キシカルボニル基、アリール基、シクロアルキル基、ア
シルアミノ基、アシルオキシ基、低級アルケニル基、ト
リハロゲノアルキル基、モノ−またジ−アルキルアミノ
基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよ
い低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまた
はアリール基を;Xは、水素原子またはハロゲン原子を;R
³は、ハロゲン原子、低級アルキル基、保護されていて
もよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ
基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されて
いてもよいヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる１つ
以上の置換基で置換されていてもよいシクロプロピルま
たはシクロブチル基を示す。」 で表わされる新規なキノリン誘導体およびその塩に関す
る。

本発明の目的は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌、
とりわけ抗生物質菌に対して強力な抗菌作用を発揮する
とともに、経口的または非経口的投与により高い血中濃
度が得られ、かつ安全性が高いなどの優れた性質を有す
る一般式［Ｉ］で表わされる新規な化合物およびその塩
を提供することにある。

［従来の技術］ 従来、キノロン系合成抗菌剤としてノルフロキサシ
ン、エノキサシン、オフロキサシンなどが広く用いられ
ている。これらの化合物はいずれも経口剤として用いら
れているが生理的条件下での溶解性に乏しく、非経口的
投与には適していない。

［発明が解決しようとする問題点］ グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して有効で広範
囲の抗菌スペクルを有すると同時に、溶解性に優れ、高
い血中濃度を持ち、かつ中枢系への作用のない安全性の
高い合成抗菌剤の開発が望まれていた。

［問題点を解決するための手段］ このような状況下において、本発明者らは鋭意研究を
行った結果、一般式［Ｉ］のキノリン誘導体およびその
塩が上記の目的を達成することを見出し、本発明を完成
するに至った。

なお、本明細書において特にことわらないかぎり、ハ
ロゲン原子としては、たとえば、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子など；アルキル基としては、
たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、オクチルなどのＣ_１〜10ア
ルキル基；低級アルキル基としては、たとえば、上記し
たアルキル基のうちのＣ_１〜５アルキル基；低級アルケ
ニル基としては、たとえば、ビニル、アリル、１−プロ
ペニル、１−ブテニルなどのＣ_２〜５アルケニル基；シ
クロアルキル基としては、たとえば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの
Ｃ_３〜６シクロアルキル基；アリール基としては、たと
えば、フェニル、ナフチルなど；アルコキシ基として
は、たとえば、−Ｏ−アルキル基（アルキル基は、上記
したＣ_１〜10アルキル基を示す。）；アルコキシカルボ
ニル基としては、たとえば、−CO−Ｏ−アルキル基（ア
ルキル基は、上記したＣ_１〜10アルキル基を示す。）；
アシルアミノ基としては、たとえば、ホルミルアミノ、
アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ
などのＣ_１〜４アシルアミノ基；アシルオキシ基として
は、たとえば、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロ
ピオニルオキシ、ブチリルオキシなどのＣ_１〜４アシル
オキシ基；トリハロゲンアルキル基としては、たとえ
ば、トリフルオロメチル、トリクロロメチルなどのトリ
ハロゲノＣ_１〜４アルキル基；モノ−またはジ−アルキ
ルアミノ基としては、たとえば、メチルアミノ、エチル
アミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノなどのモノ−またはジ−Ｃ_１〜５アルキルアミノ基
などの基をそれぞれ意味するものとする。

以下に、本発明を詳細に説明する。

一般式［Ｉ］の化合物およびその塩において、R¹のカ
ルボキシ保護基としては、たとえば、接触還元、化学的
還元またはその他の緩和な条件で処理することより脱離
するエステル形成基、または生体内において容易に脱離
するエステル形成基、または水もしくはアルコールで処
理することにより容易に脱離する有機シリル基、有機リ
ン基もしくは有機スズ基などの特開昭59−80665号に記
載されたカルボキシ保護基が挙げられる。

R³の置換基において、カルボキシル基の保護基として
は、R¹で説明したと同様の保護基が挙げられる。

アミノ基の保護基としては、通常当該分野で使用され
るものが挙げられ、たとえば、ホルミル、アセチル、te
rt−ブトキシカルボニルなどの特開昭59−80665号に記
載された通常のアミノ基の保護基が挙げられる。

また、ヒドロキシル基の保護基としては、通常当該分
野で使用されるものが挙げられ、たとえば、水もしくは
アルコールで処理することにより容易に脱離する有機シ
リル基、ホルミル、アセチル、ベンジルなどの特開昭59
−80665号に記載された通常のヒドロキシル基の保護基
が挙げられる。

一般式［Ｉ］の化合物の塩としては、通常知られてい
るアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくは
カルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることが
できる。塩基性基における塩としては、たとえば、塩
酸、硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、クエン酸、トリクロ
ロ酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との
塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンス
ルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基にお
ける塩としては、たとえば、ナトリウム、カリウムなど
のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムなど
のアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリ
ジン、N,N−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−
ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、
N,N′−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機
塩基との塩を挙げることができる。

また、一般式［Ｉ］の化合物およびその塩において、
異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性
体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異
性体を包含し、また、すべての結晶形および水和物にお
よぶものである。

つぎに、本発明化合物の製造法について説明する。

本発明化合物を製造する方法としては、たとえば、つ
ぎに示す製造ルートによって製造することができる。

「式中、R¹、R²、R³およびＸは前記したと同様の意味
を;R^1aはR¹で説明したと同様のカルボキシ保護基を;n個
のR⁴は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、またはR³の置換基で説明したと同様の保
護されていてもよいヒドロキシル、保護されていてもよ
いアミノ、保護されていてもよいカルボキシルもしくは
保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基を;X¹
およびX²は同一または異なって脱離基を;nは2,3,4およ
び５を示す。」 一般式［III］の化合物のX¹およびX²の脱離基として
は、たとえば、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原
子；メタンスルホニルオキシなどのアルカンスルホニル
オキシ基；トルエンスルホニルオキシなどのアレーンス
ルホニルオキシ基などが挙げられる。

一般式［II］、［III］および［I a］の化合物の塩と
しては、一般式［Ｉ］の化合物で説明したと同様の塩が
挙げられる。

また、一般式［II］の化合物の活性メチレンの塩とし
ては、たとえば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ
金属との塩が挙げられる。

一般式［I a］の化合物またはその塩は、塩基の存在
下または不存在下、一般式［II］の化合物またはその塩
と一般式［III］の化合物またはその塩を反応させるこ
とによって得ることができる。

本反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をお
よぼさないものであれば特に限定されないが、たとえ
ば、水；メタノール、エタノール、２−プロパノールな
どのアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;N,N−ジメチルホ
ルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが
挙げられ、これらの溶媒を二種類以上混合して使用して
もよい。

また、本反応で使用される塩基としては、たとえば、
水酸化アルカリ、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリなど
の無機塩基；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの
金属水素化物；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメト
キシドなどの金属アルコキシド;1,8−ジアザビシクロ
［5,4,0］ウンデク−７−エンなどの有機塩基が挙げら
れる。一般式［III］の化合物またはその塩の使用量
は、一般式［II］の化合物またはその塩に対して等モル
以上、好ましくは１〜５倍モルである。

塩基の使用量は、一般式［II］の化合物またはその塩
に対して等モル以上、好ましくは１〜５倍モルである。

本反応は、０℃から使用される溶媒の沸点まで、好ま
しくは20〜100℃で、通常30分から50時間、好ましくは
３〜20時間実施すればよい。

また、一般式［I a］の化合物またはその塩は、脱保
護した後、たとえば、脱炭酸反応、還元反応あるいは転
移反応などの自体公知の反応に付すことによって、一般
式［Ｉ］の化合物またはその塩に誘導することができ
る。

また、一般式［II］の化合物またはその塩は新規化合
物であり、たとえば、つぎに示す製造ルートにしたがっ
て合成することができる。

「式中、R¹、R^1a、R²およびＸは前記したと同様の意味
を;R^1bはR¹で説明したと同様のカルボキシ保護基を;X³
はハロゲン原子を示す。」 一般式［IV］および［VI］の化合物の塩としては、一
般式［Ｉ］の化合物で説明したと同様の塩が挙げられ
る。

また、一般式［Ｖ］の化合物の活性メチレンおよび一
般式［VI］の化合物の活性メチンの塩としては、ナトリ
ウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩が挙げられ
る。

一般式［II］の化合物またはその塩は、一般式［IV］
の化合物またはその塩を米国特許第3590036号の記載の
方法に準じて、一般式［Ｖ］の化合物またはその塩と反
応させることにより、一般式［VI］の化合物またはその
塩に誘導し、これを通常の方法により、脱保護および脱
炭酸反応を行い、ついで、カルボキシ保護基を導入する
ことにより得ることができる。

「式中、R¹、R²およびＸは前記したと同様の意味を示
す。」 一般式［VII］および［I b］の化合物の塩としては、
一般式［Ｉ］の化合物で説明したと同様の塩が挙げられ
る。

一般式［I b］の化合物またはその塩は、塩基の存在
下、一般式［VII］の化合物またはその塩をジヨードサ
マリウムおよびジヨードメタンと反応させることによっ
て得ることができる。

本反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をお
よぼさないものであればとくに限定されないが、たとえ
ば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの
芳香族炭化水素類；ヘキタン、ヘプタンなどの炭化水素
類などが挙げられ、これらの溶媒を二種以上混合使用し
てもよい。

また本反応で使用されるジヨードサマリウムおよびジ
ヨードメタンの使用量は、一般式［VII］の化合物また
はその塩に対して等モル以上、好ましくは１〜10倍モル
である。

また本反応で使用される塩基としては、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウムなどの金属水素化物;n−、ブチル
リチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどの有機リ
チウム化合物などが挙げられる。

また、塩基の使用量は、一般式［VII］の化合物また
はその塩に対して等モル以上、好ましくは１〜1.5倍モ
ルである。

本反応は、−100℃から使用される溶媒の沸点まで、
好ましくは−80〜30℃で、通常30分〜20時間、好ましく
は１〜10時間実施すればよい。

一般式［VII］の化合物またはその塩において、R¹＝
エチル、R²＝エチルおよびＸ＝Ｈの化合物に関しては、
特開昭59−67269号に記載されているが他の化合物は新
規化合物であり、これらは、たとえば、つぎに示す製造
ルートにしたがって合成することができる。

「式中、R¹、R^1b、R²およびＸは前記したと同様の意味
を示す。」 一般式［VIII］の化合物の塩としては、一般式［Ｉ］
の化合物で説明したと同様の塩が挙げられる。

一般式［VII］の化合物またはその塩は、一般式［V
I］の化合物またはその塩をメチル化して一般式［VII
I］の化合物またはその塩に誘導し、通常の脱保護およ
び脱炭酸反応に付した後、ジャーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサエティー（J.Am.Chem.Soc.）89巻、
第4968頁（1967年）記載の反応に付すことによって得る
ことができる。

「式中、R¹、R^1b、R²およびＸは前記したと同様の意味
を;R⁵は水素原子または低級アルキル基を示す。」 一般式［I c］の化合物の塩としては、一般式［Ｉ］
の化合物で説明したと同様の塩が挙げられる。

一般式［I c］の化合物またはその塩は、一般式［I
X］の化合物と一般式［Ｘ］の化合物を1,3−双極子付加
反応により、一般式［XI］の化合物に誘導し、これをさ
らに加熱反応させることによって得ることができる。

工程ＩおよびIIに使用される溶媒としては、反応に悪
影響をおよぼさないものであれば特に限定されことなく
使用されるが、たとえば、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフロン、ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類などが挙げ
られ、これらの溶媒を二種以上混合して使用してもよ
い。

工程Ｉにおいて、一般式［Ｘ］の化合物の使用量は、
一般式［IX］の化合物に対して等モル以上、好ましくは
１〜10倍モルである。また本反応は−20℃から使用され
る溶媒の沸点まで、好ましくは０〜30℃で、通常５分〜
50時間、好ましくは30分〜20時間実施すればよい。

工程IIにおける反応は、０℃から使用される溶媒の沸
点まで好ましくは30〜150℃で、通常５分〜50時間、好
ましくは30分〜20時間実施すればよい。

一般式［IX］の化合物は新規化合物であり、たとえ
ば、つぎに示す製造ルートにしたがって合成することが
できる。

「式中、R^1a、R^1b、R²およびＸは前記したと同様の意味
を示す。」 一般式［II a］および［XII］の化合物の塩として
は、一般式［Ｉ］の化合物で説明したと同様の塩が挙げ
られる。

一般式［II a］の化合物またはその塩はケーミシェ・ベ
リヒテ（Chem.Ber.）99巻、第2407頁（1966年）記載の
方法で一般式［XII］の化合物またはその塩に誘導し、
ついで、通常の方法により、脱保護および脱炭酸反応に
付すことにより、一般式［IX］の化合物に誘導すること
ができる。

「式中、R¹、R^1a、R²、R³、R⁴、Ｘ、X¹、X²およびｎは
前記したと同様の意味を示す。」 一般式［XIII］および［XIV］の化合物の塩として
は、一般式［Ｉ］の化合物で説明したと同様の塩が挙げ
られる。

一般式［XIII］の活性メチレンの塩としては、一般式
［II］の化合物で説明したと同様の塩が挙げられる。

一般式［XIV］の化合物またはその塩は製法１で説明
したと同様の反応条件下で実施することにより、一般式
［XIII］の化合物から誘導することができる。

一般式［XIV］の化合物またはその塩は、たとえば、
アン・ゲバンテ・ヘミ・インターナショナル・エディシ
ョン・イン・イングリィシュ（Angew.Chem.Int.Ed.Eng
l.）第18巻第72頁（1979年）および特公昭62−37006号
の記載の方法に準じて、一般式［Ｉ］の化合物またはそ
の塩に誘導することができる。

また、一般式［XIII］の化合物またはその塩は新規化
合物であり、これらは、たとえば、つぎに示す製造ルー
トにしたがって合成することができる。

「式中、R¹、R^1a、R^1b、ＸおよびX³は前記したと同様の
意味を示す。」 一般式［XV］および［XVI］の化合物の塩としては、
一般式［Ｉ］の化合物で説明したと同様の塩が挙げられ
る。

一般式［XVI］の化合物の活性メチレンの塩として
は、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩が
挙げられる。

一般式［XIII］の化合物またはその塩は、一般式［X
V］の化合物またはその塩を製法１で説明したと同様の
方法に準じて、一般式［Ｖ］の化合物またはその塩と反
応することにより、一般式［XVI］の化合物またはその
塩に誘導し、通常の脱保護および脱炭酸反応に付した
後、カルボキシル保護基を導入することにより得ること
ができる。

「式中、R¹、R^1b、R²、R⁵およびＸは前記したと同様の
意味を示す。」 一般式［XIX］の化合物の塩としては、一般式［Ｉ］
の化合物で説明したと同様の塩が挙げられる。

本反応は製法３および製法４で説明したと同様の反応
条件下で実施すればよい。

一般式［XVII］の化合物またはその塩は新規化合物で
あり、これらは、たとえば、つぎに示す製造ルートにし
たがって合成することができる。

「式中、R^1a、R^1bおよびＸは前記したと同様の意味を示
す。」 一般式［XIII a］および［XX］の化合物の塩として
は、一般式［Ｉ］の化合物で説明したと同様の塩が挙げ
られる。

一般式［XIII a］の化合物またはその塩は、製法３で
説明したと同様の方法に準じて、一般式［XX］の化合物
またはその塩に誘導し、ついで、通常の方法により、脱
保護および脱炭酸反応に付すことにより、一般式［XVI
I］の化合物に誘導することができる。

上記した各反応において、生成化合物が保護基を有す
る場合、通常の脱保護反応に付してもよい。

以上のようにして得られた本発明の一般式［Ｉ］の化
合物またはその塩は、常法にしたがって単離精製するこ
とができる。

本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に
使用される担体を適宜用い、常法にしたがって、錠剤、
カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、坐剤、軟膏
剤、注射剤などに調製すればよい。また投与方法、投与
量および投与回数は患者の症状に応じて適宜選択するこ
とができ、通常成人に対しては、経口または非経口（た
とえば、注射、点眼、直腸部位への投与など）的投与に
より、0.1〜100mg/kg/日を１〜数回に分割して投与すれ
ばよい。

［発明の効果］ つぎに、本発明の代表的化合物についての薬理作用を
示す。

1.抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法［ケモテラピー（CHEMOTHERA
PY）第29巻、第１号、第76〜79頁（1981年）］にしたが
い、ハート インフュージョン ブロース（Heart Infu
sion broth）（栄研化学社製）で37℃、20時間培養した
菌液を薬剤を含むハート インフュージョン アガー
（Heart Infusion agar）培地（栄研化学社製）に接種
し、37℃で２時間培養した後、菌の発育の有無を観察
し、菌の発育が阻止された最少濃度をもってMIC（μg/m
l）とした。ただし、接種菌量は10⁴個／プレート（10⁶
個/ml）とした。その結果を表−１に示す。

表−１中のR²,R³およびＸは、それぞれつぎの式 で表わされる化合物の置換基を示す。

2.溶解度 試験方法 化合物６を1mg精秤しpH7.0の緩衝液（0.1M−リン酸水
素ニナトリウム−0.1N−塩酸）2.88mlに溶解させる。こ
の溶液を緩衝液で適宜に希釈し吸光値（UV260nm）を求
め、別に作製した既知濃度溶液^＊の吸光値より濃度を求
めた。

その結果、化合物６のpH7での水に対する溶解度は350
μg/mlであった。

＊試料を1mg精秤し0.1N−水酸化ナトリウム水溶液で溶
解させた後、緩衝液で希釈し約５μg/ml溶液とする。

［実施例］ つぎに実施例に挙げて説明するが、本発明はこれらに
限定されるものではない。実施例中で用いられる記号は
つぎの意味を有する。

Me;メチル Et;エチル Φ；フェニル Boc;tert−ブトシカルボニル また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、キ
ーゼルゲル60、アート7734（Kieselgel 60、Art.7734
（メルク社製）を用いた。さらに溶離液における混合比
は、容量比による。

参考例１ 60％水素化ナトリウム27.8gをN,N−ジメチルホルムア
ミド１に加え、氷冷化マロン酸ジ−tert−ブチルエス
テル150gを２時間を要して滴下する。滴下終了後、１−
シクロプロピル−6,7−ジフロオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル51.0
gを加え、40〜50℃で５時間攪拌した後、さらに室温で1
2時間攪拌する。ついで、反応液を氷水1.5および酢酸
エチル１の混合液に加え、6N−塩酸でpH2に調製す
る。有機層を分取し、希塩酸、水および飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下に溶媒を留去し、得られた結晶性物質にジイソプロピ
ルエーテルを加えて取すれば、１−シクロプロピル−
７−（ジ−tert−ブトキシカルボニルメチル）−６−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸エチルエステル76.0g（収率89.3％）を得る。

融点;160〜162℃（再結溶媒；酢酸エチル） IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1475,1730 同様にして、表−２の化合物を得る。

参考例２ １−シクロプロピル−７−（ジ−tert−ブトキシカル
ボニルメチル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル55.0g
を塩化メチレン110mlに溶解させ、氷冷下トリフルオロ
酢酸110mlを加えた後、室温で24時間攪拌する。つい
で、減圧下に反応液を濃縮し、得られた結晶性物質にジ
エチルエーテルを加えて取すれば、７−カルボキシメ
チル−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエス
テル37.0g（収率98.8％）を得る。

融点;217〜220℃（分解） （再結溶媒；クロロホルム−メタノール） IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1725 同様にして、表−３の化合物を得る。

参考例３ ７−カルボキシメチル−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸エチルエステル20.0gをメタノール100mlおよび
クロロホルム300mlの混合溶媒に懸濁させ、室温で1N−
ジフェニルジアゾメタン−石油エーテル溶液70mlを滴下
する。ついで、過剰のジフェニルジアゾメタンを酢酸で
分解した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた結晶性
物質にジエチルエーテルを加えて取すれば、１−シク
ロプロピル−７−ジフェニルメトキシカルボニルメチル
−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸エチルエステル29.0g（収率96.8％）
を得る。

融点;177〜179℃（再結溶媒；酢酸エチル） IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1720 同様にして、表−４の化合物を得る。

参考例４ 60％水素化ナトリウム5.0gをN,N−ジメチルホルムア
ミド200mlに加え、氷冷下マロン酸ジ−tert−ブチルエ
ステル27.0gを１時間を要して滴下する。滴下終了後、
2,4,5−トリフルオロ安息香酸メチルエステル20.0gを加
え、室温で16時間攪拌する。ついで、反応液を酢酸エチ
ル300mlおよび400mlの混合液に加え、2N−塩酸でpH1.0
に調整する。有機層を分取し、2N−塩酸、水および飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下に溶媒を留去すれば、４−（ジ−tert−ブ
トキシカルボニルメチル）−2,5−ジフルオロ安息香酸
メチルエステル46.5gを得る。ついで、これをトリフル
オロ酢酸50mlに溶解させ、室温で12時間攪拌する。減圧
下に反応液を濃縮した後、ジエチルエーテル150mlおよ
び水100mlを加え、有機層を分取する。水および飽和食
塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた油状物をトルエン
30mlに溶解させ、１時間還流する。減圧下にに溶媒を留
去し、得られた結晶性物質にｎ−ヘキサンを加えて取
すれば、４−カルボキシメチル−2,5−ジフルオロ安息
香酸メチルエステル12.0g（収率49.6％）を得る。

融点 133〜135℃（分解） （再結溶媒；酢酸エチル−ｎ−ヘキサン） IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1720（sh）,1705 同様にして、４−カルボキシメチル−2,3,5−トリフ
ルオロ安息香酸エチルエステルを得る。

融点 96〜97℃（分解） （再結溶媒；酢酸エチル−ｎ−ヘキサン） IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1710 参考例５ ４−カルボキシメチル−2,5−ジフルオロ安息香酸メ
チルエステル6.0gをクロロホルム30mlに懸濁させ、室温
で1N−ジフェニルジアゾメタン−石油エーテル溶液30ml
を滴下し、同温度で１時間攪拌する。ついで、減圧下に
反応液を濃縮すれば、４−（ジフェニルメトキシカルボ
ニルメチル）−2,5−ジフルオロ安息香酸メチルエステ
ル10.0gを得る。ついで、これをN,N−ジメチルホルムア
ミド100mlに溶解させ、 （ａ）室温で60％水素化ナトリウム1.2gを加え、同温度
で30分間攪拌した後、1,2−ジブロモエタン5.7gを加
え、室温で12時間攪拌する。

この（ａ）操作をさらに２回繰り返した後、反応液を
酢酸エチル200mlおよび水200mlの混合液に加え、2N−塩
酸でpH1.0に調整する。有機層を分取し、2N−塩酸、水
および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン）で
精製すれば、油状の４−（１−ジフェニルメトキシカル
ボニルシクロプロピル）−2,5−ジフルオロ安息香酸メ
チルエステル7.7gを得る。さらに、４−（１−ジフェニ
ルメトキシカルボニルシクロプロピル）−2,5−ジフル
オロ安息香酸メチルエステル5.7gをジオキサン114mlに
溶解させ、1N−水酸化ナトリウム水溶液57mlを加え、室
温で15分間攪拌する。ついで、6N−塩酸でpH1.0に調整
した後、酢酸エチル100mlおよび水200mlを加え、有機層
を分取する。水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去
し、得られた油状物を石油エーテルで結晶化し、取す
れば、４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルシクロ
プロピル）−2,5−ジフルオロ安息香酸4.25g（収率53.9
％）を得る。

融点 145〜146℃ （再結溶媒；酢酸エチル−ｎ−ヘキサン） IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1715,1680（sh） 参考例６ ４−カルボキシメチル−2,3,5−トリフルオロ安息香
酸エチルエステル10.0gをクロロホルム70mlおよびメタ
ノール30mlの混合溶媒に溶解させ、室温で1N−ジフェニ
ルジアゾメタン−石油エーテル溶液42mlを加え、１時間
攪拌する。過剰のジフェニルジアゾメタンを酢酸で分解
させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に
酢酸エチル100mlおよび水100mlを加え、炭酸水素ナトリ
ウムでpH8.0に調整する。有機層を分取し、水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン:n−ヘキサン
＝1:1）で精製すれば、４−ジフェニルメトキシカルボ
ニルメチル−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエス
テル11.0g（収率67.3％）を得る。

融点;70〜71℃（再結溶媒;n−ヘキサン） IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1730 参考例７ ４−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−2,3,5−
トリフルオロ安息香酸エチルエステル7.0gをN,N−ジメ
チルホルムアミド70mlに溶解させ、室温でパラホルムア
ルデヒド490mlを加える。ついで、触媒量のナトリウム
エトキシドを加え、同温度で24時間攪拌する。反応液を
酢酸エチル70mlおよび水70mlの混合液に加え、2N−塩酸
でpH2.0に調整する。有機層に分取し、希塩酸、水およ
び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エ
チル＝20:1）で精製すれば、油状の４−（１−ジフェニ
ルメトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル）−2,3,
5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル3.60g（収率4
8.1％）を得る。

IR（ニート）cm^-1;ν_Ｃ＝０1720 参考例８ ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニル−２−ヒド
ロキシエチル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチル
エステル4.8gを塩化メチレン48mlに溶解させる。氷冷下
メタンスルホニルクロリド1.80gを加え、ついで、トリ
エチルアミン2.65gを３分間を要して滴下した後、室温
で１時間攪拌する。反応液に水50mlを加え、2N−塩酸で
pH1.0に調整する。有機層を分取し、希塩酸、水および
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン）で精製す
れば、油状の４−（１−ジフェニルメトキシカルボニ
ル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル4.0
7g（収率88.3％）を得る。

IR（ニート）cm^-1;ν_Ｃ＝０1720 参考例９ ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルビニル）−
2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル4.07gをア
ニソール20mlに溶解させ、氷冷下トリフルオロ酢酸20ml
を加えた後、室温で13時間攪拌する。ついで、減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物に冷ｎ−ヘキサンを加え
て取すれば、４−（１−カルボキシビニル）−2,3,5
−トリフルオロ安息香酸エチルエステル2.01g（収率79.
4％）を得る。

融点;66〜67℃（分解） （再結溶媒；酢酸エチル−ｎ−ヘキサン） IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1710,1695（sh） 参考例10 ４−（１−カルボキシビニル）−2,3,5−トリフルオ
ロ安息香酸エチルエステル2.25gをN,N−ジメチルホルム
アミド45mlに溶解させ、７時間還流させる。ついで、反
応液を酢酸エチル50mlおよび水50mlの混合液に加え、有
機層を分取する。水および飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を
留去し、得られ残留物をカラムクロマトグラフィー（溶
離液；トルエン）で精製すれば、油状の2,3,5−トリフ
ルオロ−４−ビニル安息香酸エチルエステル1.55g（収
率82.0％）を得る。

IR（ニート）cm^-1;ν_Ｃ＝０1720 参考例11 2,3,5−トリフルオロ−４−ビニル安息香酸エチルエ
ステル1.50gをテトラヒドロフラン15mlに溶解させ、氷
冷下、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素2.5gから調製した
ジアゾメタン−ジエチルエーテル溶液を加え、同温度で
2.5時間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた
残留物をキシレン30mlに溶解させ、１時間還流する。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー（溶離液；トルエン）で精製すれば、油状の
４−シクロプロピル−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エ
チルエステル1.50g（収率94.3％）を得る。

IR（ニート）cm^-1;ν_Ｃ＝０1715 参考例12 ４−シクロプロピル−2,3,5−トリフルオロ安息香酸
エチルエステル1.50gをエタノール15mlおよび1N−水酸
化ナトリウム水溶液15mlの混合溶液に加え、室温で18時
間攪拌する。反応液に水45mlを加え、2N−塩酸でpH1.5
に調整し、析出晶を取すれば、４−シクロプロピル−
2,3,5−トリフルオロ安息香酸1.15g（収率86.5％）を得
る。

融点;141〜142℃ （再結溶媒；酢酸エチル−ｎ−ヘキサン） IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1700 参考例13 ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロ
ピル）−2,5−ジフルオロ安息香酸4.00gをテトラヒドロ
フラン40mlに溶解させ、氷冷下、カルボニルジイミダゾ
ール2.38gを加え、同温度で30分間攪拌した後、エトキ
シカルボニル酢酸のマグネシウム塩2.10gを加え、室温
で20時間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮し、酢酸エチ
ル50mlおよび水50mlを加え、2N−塩酸でpH2.0に調整す
る。有機層を分取し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエ
ン：酢酸エチル＝10:1）で精製すれば、油状の４−（１
−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロピル）−2,
5−ジフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル4.60g（収
率98.1％）を得る。

IR（ニート）cm^-1;ν_Ｃ＝０1725,1685 同様にして、油状の４−シクロプロピル−2,3,5−ト
リフルオロベンゾイル酢酸エチルエステルを得る。

IR（ニート）cm^-1;ν_Ｃ＝０1740,1685 参考例14 ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロ
ピル）−2,5−ジフルオロベンゾイル酢酸エチルエステ
ル1.05gをベンゼン8mlに溶解させ、N,N−ジメチルホル
ムアミドジメチルアセタール570mgを加え、1.5時間還流
する。減圧下に反応液を濃縮し、エタノール5.0mlを加
えた後、２−フルオロ−４−メトキシアニリン550mgを
加え、室温で16時間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離
液；トルエン：酢酸エチル＝10:1）で精製すれば、油状
の２−［４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルシク
ロプロピル）−2,5−ジフルオロベンゾイル］−３−
（２−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）アクリ
ル酸エチルエステル1.20g（収率87.0％）を得る。

IR（ニート）cm^-1;ν_Ｃ＝０1710 同様にして、２−（４−シクロプロピル−2,3,5−ト
リフルオロベンゾイル）−３−（４−メトキシフェニル
アミノ）アクリル酸エチルエステルを得る。

融点 91〜92℃ （再結溶媒；酢酸エチル−ｎ−ヘキサン） IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1685 参考例15 １−シクロプロピル−７−（ジ−tert−ブトキシカル
ボニルメチル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル11.8g
をN,N−ジメチルホルムアミド118mlに溶解させ、炭酸カ
リウム4.00gおよびヨードメタン6.84gを加えて、70〜80
℃で６時間攪拌する。反応液を酢酸エチル200mlおよび
水200mlの混合液に加え、6N−塩酸でpH1.5に調整する。
有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を
留去し、得られた結晶性物質にジエチルエーテルで加え
て取すれば、１−シクロプロピル−７−（1,1−ジ−t
ert−ブトキシカルボニルメチル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ルエステル10.5g（収率86.5％）を得る。

融点;130〜133℃ （再結溶媒；酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル） IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1750（sh）,1720 参考例16 １−シクロプロピル−７−（1,1−ジ−tert−ブトキ
シカルボニルエチル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
10.5gを塩化メチレン52.5mlに溶解させ、氷冷下、トリ
フルオロ酢酸52.5mlを加えて室温で16時間攪拌した後、
減圧下に反応液を濃縮する。得られた残留物にジエチル
エーテルを加え、結晶を取する。得られた結晶をキシ
レン120mlに懸濁させ、100〜110℃で1.5時間攪拌する。
ついで、結晶を取すれば、７−（１−カルボキシエチ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエス
テル6.33g（収率87.4％）を得る。

融点;215〜220℃（分解） IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1720 参考例17 ７−（１−カルボキシエチル）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸エチルエステル6.30gをベンゼン100ml
に懸濁させ、無水酢酸4.63gおよびピリジンＮ−オキシ
ド6.90gを添加して27時間還流する。減圧下に反応液を
濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝1:2）で精製すれ
ば、７−アセチル−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸エチルエステル3.43g（収率59.5％）を得る。

融点;219〜220℃（再結溶媒；酢酸エチル） IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1690 参考例18 ７−アセチル−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
エチルエステル4.33gにジオキサン22mlおよび6N−塩酸4
4mlを加え、30分間還流する。反応液を室温まで冷却し
た後、析出晶を取し、水で洗浄すれば、７−アセチル
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸3.50g（収率88.
6％）を得る。

融点;217〜220℃（再結溶媒；酢酸エチル） IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1720,1685 参考例19 ７−アセチル−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
1.30gを塩化メチレン40ml、酢酸tert−ブチル40mlおよ
び60％過塩素酸水溶液0.83mlの混合液に溶解させ、室温
で14時間攪拌する。ついで、氷冷下、反応液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液でpH6に調整しながら水50mlに加
える。有機層を分取し、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物を酢酸エチル100mlに溶解させ、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝10:1）で精製すれ
ば、７−アセチル−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸tert−ブチルエステル950mg（収率61.3％）を得る。

融点224〜225℃（再結溶媒；酢酸エチル） IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1715,1685 参考例20 １−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−ジフェ
ニルメトキシカルボニルメチル1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル2.00gを
N,N−ジメチルホルムアミド40mlに溶解させ、氷冷下パ
ラホルムアルデヒド116mgを加える。ついで、触媒量の
ナトリウムエトキシドを加え、室温で48時間攪拌する。
反応液を酢酸エチル40mlおよび水40mlの混合液に加え、
2N−塩酸でpH2に調整する。有機層を分取し、希塩酸、
水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：
酢酸エチル＝2:1）で精製すれば、アモルファスの１−
シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−（２−ヒドロ
キシ−１−ジフェニルメトキシカルボニルエチル）−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チルエステル1.58g（収率74.5％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1725,1685 参考例21 １−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−（２−
ヒドロキシ−１−ジフェニルメトキシカルボニルメチ
ル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸エチルエステル1.50gを塩化メチレン15mlに溶解
させ、氷冷下、メタンスルホニルクロリド0.63gを加
え、ついで、トリエチルアミン1.11gを３分間を要して
滴下した後、室温で５時間攪拌する。反応液に水15mlを
加え、2N−塩酸でpH1に調整する。有機層を分取し、希
塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トル
エン：酢酸エチル＝3:1）で精製すれば、１−シクロプ
ロピル−6,8−ジフルオロ−７−（１−ジフェニルメト
キシカルボニルメチル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸エチルエステル820g（収率5
6.6％）を得る。

融点;220〜222℃ （再結溶媒；クロロホルム−エタノール） IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1720 参考例22 １−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−（１−
ジフェニルメトキシカルボニルメチル）−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステ
ル900mgをアニソール4.5mlに懸濁させ、氷冷下トリフル
オロ酢酸4.5mlを加えて室温で1.5時間攪拌する。つい
で、減圧下に反応液を濃縮し、得られうた残留物にジエ
チルエーテルを加えて取すれば、７−（１−カルボキ
シビニル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
エチルエステル570mg（収率92.5％）を得る。

融点;189〜190℃（分解） （再結溶媒；メタノール） IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1725,1690 参考例23 ７−（１−カルボキシビニル）−１−シクロプロピル
−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸エチルエステル570gをN,N−ジメチ
ルホルムアミド10mlに溶解させ、6.5時間還流する。反
応液を酢酸エチル15mlおよび水15mlの混合液に加え、2N
−塩酸でPH1.5に調整する。有機層を分取し、希塩酸、
水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をカラムクラマトグルィ−（溶離液；トルエン：酢
酸エチル＝2:1）で精製すれば、１−シクロプロピル−
6,8−ジフルオロ−７−ビニル−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル180mg
（収率38.6％）を得る。

融点;189〜192℃ （再結溶媒；酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル） IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1725,1690 実施例１ １−シクロプロピル−７−ジフェニルメトキシカルボ
ニルメチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル2.00gをN,N
−ジメチルホルムアミド20mlに懸濁させ、 （ａ）室温で60％水素化ナトリウム190mgを加えて同温
度で30分間攪拌した後、1,2−ジブロモエタン930mgを加
え、45〜55℃で５時間攪拌する。

この（ａ）操作をさらに２回繰り返した後、反応液を
氷水60mlおよび酢酸エチル60mlの混合液に加え、ついで
に、6N−塩酸でpH1で調整する。有機層を分取し、水お
よび飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム）
で精製すれば、１−シクロプロピル−７−（１−ジフェ
ニルメトキシカルボニルシクロプロピル）−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルエステル1.00g（47.6％）を得る。

融点;174〜175℃（再結溶媒；エタノール） IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1720,1685 NMR（CDCl₃）δ値； 0.70〜2.00（11H,m）,3.10〜3.80（1H,m）,4.40（2H,q,
J＝7.0Hz）,6.30〜7.50（11H,m）,7.82（1H,d,J＝6.0H
z）,8.13（1H,d,J＝10.0Hz）8.56（1H,s） 同様にして、表−５の化合物を得る。

実施例２ ２−［４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルシク
ロプロピル）−2,5−ジフルオロベンゾイル］−３−
（２−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）アクリ
ル酸エチルエステル1.20gをN,N−ジメチルホルムアミド
10mlに溶解させ、炭酸カリウム290mgを加えた後、95℃
で40分間攪拌する。反応液を酢酸エチル30mlおよび水50
mlの混合液に加え、2N−塩酸でpH1.0に調整する。有機
層を分取し、2N−塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶
媒を留去し、得られた油状物をジエチルエーテルで結晶
加し、取すれば、７−（１−ジフェニルメトキシカル
ボニルシクロプロピル）−６−フルオロ−１−（２−フ
ルオロ−４−メトキシフェニル）−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル710m
g（収率61.2％）を得る。

融点 198〜199℃ （再結溶媒；酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル） IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1725 同様にして、７−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ
−１−（４−メトキシフェニル）−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステルを得
る。

融点202〜203℃ （再結溶媒；酢酸エチル−ｎ−ヘキサン） IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1730,1690 実施例３ １−シクロプロピル−７−（１−ジフェニルメトキシ
カルボニルシクロプロピル）−６−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエ
ステル900mgをアニソール4.5mlに懸濁させ、室温でトリ
フルオロ酢酸4.5mlを加えて同温度で２時間攪拌する。
ついで、減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にジ
エチルエーテルを加えて取すれば、７−（１−カルボ
キシシクロプロピル）−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸エチルエステル580mg（収率94.3％）を得る。

融点;237〜239℃（分解） （再結溶媒；酢酸エチル） IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1720,1700（sh） NMR（TFA−d₁）δ値； 1.20〜2.35（11H,m）,3.90〜4.45（1H,m）,4.73（2H,q,
J＝7.0Hz）,8.37（1H,d,J＝9.0Hz）,8.70（1H,d,J＝6.0
Hz）,9.38（1H,s） 同様にして、表−６の化合物を得る。

実施例４ ７−（１−カルボキシシクロプロピル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸エチルエステル500mgをバー
ナー直火約10秒間反応させ、脱炭酸を完結させる。得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロ
ロホルム）で精製すれば、1,7−ジシクロプロピル−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチルエステル200mg（収率45.6％）を得
る。

融点;231〜233℃（再結溶媒；エタノール） IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1720 NMR（CDCl₃）δ値； 0.50〜1.70（11H,m）,1.85〜2.50（1H,m）,3.15〜3.65
（1H,m）,4.38（2H,q,J＝7.0Hz）,7.42（1H,d,J＝6.0H
z）,8.00（1H,d,J＝10.5Hz）,8.51（1H,s） 同様にして、表−７の化合物を得る。

実施例５ （１） ７−（２−ベンジルオキシメチルシクロプロピ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエス
テル250mgをエタノール10mlに懸濁させ、ついで、５％
パラジウム−炭素10mgを加え、室温下、常圧で水素気流
下５時間攪拌する。触媒を除去した後、減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加えて
取すれば、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（２−ヒドロキシメチルシクロプロピル）−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエス
テル170mg（収率85.9％）を得る。

融点;174〜175℃（再結溶媒；酢酸エチル） IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1715,1690（sh） NMR（CDCl₃）δ値； 0.70〜2.50（12H,m）,3.10〜3.85（3H,m）,4.37（2H,q,
J＝7.0Hz）， 同様にして、表−８の化合物を得る。

（２） 1,7−ジシクロプロピル−６−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
エステル150mgをエタノール3mlおよび1N−水酸化ナトリ
ウム水溶液3mlの混合溶液に加え、室温で２時間攪拌す
る。ついで、水6mlおよびクロロホルム20mlを加え、6N
−塩酸でpH1に調整する。有機層を分取し、水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶性物質に
ジエチルエーテルを加えて取すれば、1,7−ジシクロ
プロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸120mg（収率87.6％）を得
る。

融点;226〜228℃ （再結溶媒；クロロホルム−エタノール） IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1720 NMR（CDCl₃）δ値； 0.50〜1.80（8H,m）,1.95〜2.60（1H,m）,3.15〜3.85
（1H,m）,7.60（1H,d,J＝6.0Hz）,7.98（1H,d,J＝10.5H
z）,8.75（1H,s）14.66（1H,bs） 同様にして、表−９の化合物を得る。

実施例６ ７−シクロプロピル−６−フルオロ−１−（４−メト
キシフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸50.0mgを塩化メチレン5mlに溶解さ
せ、氷冷下三臭化ホウ素500mgを加えて同温度で４時間
攪拌する。ついで、反応液を氷水20ml、塩化メチレン20
mlおよびメタノール2mlの混合液に加える。有機層を分
取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた結晶性物質にジエチルエーテルを加えて取すれ
ば、７−シクロプロピル−６−フルオロ−１−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸40.0mg（収率83.3％）を得る。

融点;280℃以上（再結溶媒：エタノール） IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1700 NMR（TFA−d₁）δ値； 0.60〜1.60（4H,m）,2.10〜2.65（1H,m）,6.90〜7.60
（5H,m）,8.31（1H,d,J＝9.5Hz）,9.28（1H,s） 同様にして、表−10の化合物を得る。

実施例７ ７−（１−カルボキシシクロプロピル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸エチルエステル1.90gを塩化
メチレン19mlに懸濁させ、ジフェニルリン酸アジド2.20
gおよびトリエチルアミン800mgを加えて室温で３時間攪
拌する。ついで、2H−塩酸20mlを加え、有機層を分取す
る。2N−塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をtert−ブタノール40mlに懸濁さ
せ、３時間還流する。ついで、減圧下に反応液を濃縮
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離
液；クロロホルム：エタノール＝25:1）で精製すれば、
７−（１−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエ
ステル1.00g（収率43.9％）を得る。

融点;161〜163℃ （再結溶媒；酢酸エチル−ジイソプロピルエタノール） IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1720,1700（sh） NMR（CDCl₃）δ値； 0.80〜1.65（20H,m）,3.20〜3.70（1H,m）,4.38（2H,q,
J＝7.0Hz）,5.42（1H,bs）,8.05（1H,d,J＝10.5Hz）,8.
15（1H,d,J＝6.5Hz）8.56（1H,s） 同様にして、表−11の化合物を得る。

実施例８ ７−（２−ベンジルオキシメチル−１−tert−ブトキ
シカルボニルアミノシクロプロピル）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸エチルエステル800mgをエタノー
ル20mlに懸濁させ、ついで、５％パラジウム−炭素300m
gを加え、室温下、常圧で水素気流下2.5時間攪拌する。
触媒を除去した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた結
晶性物質にジイソプロピルエーテルを加えて取すれ
ば、７−（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−
ヒドロキシメチルシクロプロピル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボ酸エチルエステル650mg（収率97.2％）
を得る。

融点;181〜182℃（再結溶媒；酢酸エチル） IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1715,1700（sh） NMR（CDCl₃）δ値； 0.80〜2.45（20H,m）,3.00〜3.80（3H,m）,4.37（2H,q,
J＝7.0Hz）,5.53（1H,S）,8.04（1H,d,J＝10.5Hz）,8.3
5（1H,d,J＝6.0Hz）,8.56（1H,s） 実施例９ （１）７−（１−tert−ブトキシカルボニルアミノシク
ロプロピル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チルエステル390mgをトリフルオロ酢酸2mlに溶解させ、
室温で２時間攪拌する。ついで、減圧下に反応液を濃縮
し、得られた残留物に6N−塩酸10mlおよびクロロホルム
10mlを加え、水層を分取する。炭酸水素ナトリウムでpH
7.5に調整した後、クロロホルム20mlおよびエタノール1
mlを加え、有機層を分取する。水および飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下に溶媒を留去し、得られた結晶性物質にジエチルエー
テルを加えて取すれば、７−（１−アミノシクロプロ
ピル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエ
ステル230mg（収率76.9％）を得る。

融点;213〜216℃（再結溶媒；エタノール） IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1720,1685 NMR（CDCl₃）δ値； 0.80〜1.60（11H,m）,2.03（2H,bs）,3.15〜3.65（1H,
m）,4.39（2H,q,J＝7.0Hz）,7.85（1H,d,J＝6.0Hz）,8.
04（1H,d,J＝10.5Hz）8.54（1H,s） 同様にして、表−12の化合物を得る。

（２）７−（１−アミノシクロプロピル）−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸エチルエステル220mgにエタ
ノール2.2mlおよび1N−水酸化ナトリウム水溶液2.2mlを
加え、室温で４時間攪拌する。ついで、2N−塩酸でpH7.
0に調整し、析出晶を取すれば、７−（１−アミノシ
クロプロピル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸1
20mg（収率59.7％）を得る。

融点;250〜251℃（再結溶媒；エタノール） IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1720 NMR（TFA−d₁）δ値； 1.20〜2.30（8H,m）,3.90〜4.50（1H,m）,8.49（1H,d,J
＝9.5Hz）,8.93（1H,d,J＝6.0Hz）,9.51（1H,s） 同様にして、表−13の化合物を得る。

実施例10 ７−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロ−
１−（４−メトキシフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸120mgに47％臭化水素
酸2.4mlを加え、１時間還流する。反応液を室温まで冷
却した後、析出晶を取し、水およびエタノールで順次
洗浄すれば、７−（１−アミノシクロプロピル）−６−
フルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の臭化水
素酸塩100mg（収率70.4％）を得る。

融点;272〜277℃（分解） （再結溶媒；メタノール） IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1720 NMR（TFA−d₁）δ値； 1.10〜2.20（4H,m）,7.10〜7.75（4H,m）,7.98（1H,d,J
＝6.0Hz）,8.52（1H,d,J＝9.5Hz）,9.42（1H,s） 同様にして、７−（１−アミノシクロプロピル）−１
−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の臭
化水素酸塩を得る。

融点;280℃以上（再結溶媒：メタノール） IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1720（sh）,1670 NMR（TFA−d₁）δ値； 1.05〜2.25（4H,m）,6.80〜7.70（3H,m）,8.02（1H,d,J
＝6.0Hz）,8.51（1H,d,J＝9.5Hz）,9.41（1H,s） 実施例11 ７−（１−アミノ−２−ヒドロキシメチルシクロプロ
ピル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエ
ステル100mgにジオキサン1mlおよび6N−塩酸1mlを加
え、30分間還流する。ついで、減圧下に反応液を濃縮
し、得られた結晶性物質に２−プロパノールを加えて
取すれば、７−（１−アミノ−２−ヒドロキシメチルシ
クロプロピル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
の塩酸塩50mg（収率49.0％）を得る。

融点;280℃以上（再結溶媒；エタノール） IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1720,1690 NMR（TFA−d₁）δ値； 0.80〜3.15（7H,m）,3.30〜4.90（3H,m）,8.42（1H,d,J
＝9.5Hz）,8.92（1H,d,J＝6.0Hz）,9.43（1H,s） 実施例12 ジイソプロピルアミン176mgを無水テトラヒドロフラ
ン2.5mlに溶解させ、−70〜−60℃でｎ−ブチルリチウ
ムの1.5M−ｎ−ヘキサン溶液1.16mlを添加する。つい
で、同温度で、７−アセチル−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸tert−ブチルエステル500mgを含む無水テ
トラヒドロフラン溶液60mlを30分間を要して滴下する。
同温度で１時間攪拌した後、予め、サマリウム871mgお
よびジヨードエタン1.35gより調製したジヨードサマリ
ウムを−70〜−60℃でピペットを用いてすみやかに加
え、ついで、ジヨードメタン969mgを添加した後、1.5時
間を要して室温まで昇温する。反応液をクロロホルム10
0mlおよび氷水100mlの混合液に加え、2N−塩酸でpH1.5
に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液；クロロホルム：アセトン＝4:1）で
精製すれば、１−シクロプロ−６−フルオロ−７−（１
−ヒドロキシシクロプロピル）−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸tert−ブチルエステル
65mg（収率12.5％）を得る。

融点;150〜152℃ IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1715,1680 NMR（CDCl₃）δ値； 0.80〜1.80（18H,m）,3.20〜3.65（1H,m）,7.75〜8.20
（2H,m）,8.49（1H,s） 実施例13 １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−ヒド
ロキシシクロプロピル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸tert−ブチルエステル60mgを
塩化メチレン2mlに溶解させ、氷冷下、トリフルオロ酢
酸2mlを加えて室温で45分間攪拌する。反応液を減圧下
に濃縮し、水3mlを加え、クロロホルム3mlで２回抽出す
る。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物にジエチルエーテルを加えて取すれば、１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−７−（１−ヒドロキシシク
ロプロピル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸30mg（収率59.3％）を得る。

融点;165〜170℃ IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1700 NMR（CDCl₃）δ値； 0.95〜2.40（9H,m）,3.20〜4.00（1H,m）,8.06（1H,d,J
＝10.5Hz）,8.28（1H,d,J＝6.5Hz）,8.81（1H,s）,14.4
5（1H,bs） 実施例14 １−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−ビニル
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸エチルエステル170mgをテトラヒドロフラン10mlに溶
解させ、氷冷下、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素1.00g
から調製したジアゾメタン−ジエチルエーテル溶液を加
えて同温度で１時間、さらに室温で13時間攪拌する。減
圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にキシレン17ml
を加えて１時間還流する。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた結晶性物質にｎ−ヘキサンを加えて取すれば、1,
7−ジシクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステ
ル167mg（収率94.4％）を得る。

融点;176〜178℃ （再結溶媒；酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル） IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1730,1690 NMR（CDCl₃）δ値； 0.70〜1.60（11H,m）,1.70〜2.40（1H,m）,3.50〜4.10
（1H,m）,4.39（2H,q,J＝7.0Hz）,7.89（1H,dd,J＝10.5
Hz,J＝2.0Hz）,8.55（1H,s） 実施例15 1,7−ジシクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ３−キノリンカルボン酸エチルエス
テル145mgを1N−水酸化ナトリウム水溶液1.45mlおよび
エタノール2.0mlの混合液に加え、室温で1.5時間攪拌す
る。反応液を2N−塩酸でpH3に調整し、析出晶を取す
れば、1,7−ジシクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ３−キノリンカルボン酸122mg
（収率91.7％）を得る。

融点;176〜179℃（再結溶媒；酢酸エチル） IR（KBr）cm^-1;ν_Ｃ＝０1725 NMR（CDCl₃）δ値； 0.70〜1.65（8H,m）,1.75〜2.45（1H,m）,3.65〜4.30
（1H,m）,7.88（1H,dd,J＝10.5Hz,J＝2.0Hz）,8.81（1
H,s）,14.31（1H,bs）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 福岡 義和 富山県富山市城川原１―10 県営住宅４ ―204 (72)発明者 才川 勇 富山県富山市大泉中町７―52 審査官 佐野 整博

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 「式中、R¹は、水素原子またはカルボキシ保護基を;R²
   は、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロ
   キシル基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アル
   コキシカルボニル基、アリール基、シクロアルキル基、
   アシルアミノ基、アシルオキシ基、低級アルケニル基、
   トリハロゲノアルキル基、モノ−またはジ−アルキルア
   ミノ基から選ばれる１つ以上の以下の置換基で置換され
   ていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、シクロア
   ルキルまたはアリール基を;Xは、水素原子またはハロゲ
   ン原子を;R³は、ハロゲン原子、低級アルキル基、保護
   されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよ
   いアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保
   護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基から選ば
   れる１つ以上の置換基で置換されていてもよいシクロプ
   ロピルまたはシクロブチル基を示す。」 で表わされるキノリン誘導体およびその塩。