HU217810B

HU217810B - Citarabin-okfoszfát-tartalmú kemény kapszula készítmények és eljárás előállításukra

Info

Publication number: HU217810B
Application number: HU9300974A
Authority: HU
Inventors: Minoru Aoki; Nobuharu Fukui; Minoru Nakada; Hiroshi Ohtaki; Takashi Terada
Original assignee: Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
Priority date: 1992-04-03
Filing date: 1993-04-02
Publication date: 2000-04-28
Also published as: CA2093258C; EP0563697A3; US5512298A; PL298338A1; PL171011B1; DE69330392T2; CZ57793A3; CA2093258A1; KR100267525B1; EP0563697B1; CN1039673C; KR930021206A; BR9301373A; DE69330392D1; HUT65314A; HU9300974D0; EP0563697A2; CN1077888A; AU3555893A; CZ282844B6

Abstract

A találmány citarabin-okfoszfátot tartalmazó keménykapszulakészítményekre és előállításukra vonatkozik, amelyek akövetkezőket tartalmazzák: 1 tömegrész citarabin-okfoszfátot,szétesést elősegítő hatású, nagy molekulatömegű anyagként 0,5–4tömegrész alacsony szubsztitúciós fokú hidroxi-propil-cellulózt,nátrium-- karboxi-metil-keményítőt, részlegesen előgélesítettkeményítőt vagy térhálós poli(vinil-pirrolidon)-t, 0,002– 0,3tömegrész alkálikus anyagot, és adott esetben 0,005–7 tömegrészszokásosan alkalmazott adalékanyagot. A készítmények leukémia elleniszerek. ŕ

Description

A találmány hatóanyagként citarabin-okfoszfátot [4amino-1 -P-D-arabino-furanozil-2( 1 H)-pirimidinon-5 ’(nátrium-oktadecil-foszfát)] tartalmazó kemény kapszulakészítményekre vonatkozik, amelyek orális adagolásit leukémiaellenes szerek.

A citarabin-okfoszfátot (a továbbiakban COP) a 4 812 560 és az 5 049 663 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetik. Az arabinofuranozil-citozin-5’-foszfátot (Ara-CMP) a 4 542 021 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik. A gyógyszerkészítmények előállításánál a kapszulák törléséhez burgonyakeményítőt és laktózt adagolnak.

A COP-tartalmú orális készítmények, így például kapszulakészítmények esetében a keményítőt és a laktózt igen nagy mennyiségben kell alkalmazni, így a COP kívánt dózisát biztosítandó a készítmények mérete igen nagy a COP gyenge diszpergálhatósága következtében, ily módon az orális készítményeket csak nagy nehézségek árán lehet beszedni. Továbbá a kapszulák kívánt dezintegrálódása érdekében adagolt nagy mennyiségű keményítő és laktóz rontja a COP stabilitását, így a termék bomlásával lehet számolni. A COP további hátrányos tulajdonsága, hogy különösen rosszul oldódik savas oldatokban, amelyek pH-ja 4 alatti érték. A COP egyszerű sajtolással vagy kapszulázással való formázása azzal a hátránnyal jár, hogy a savas oldatban való dezintegrálódás (szétesés) különösen gyenge. Figyelembe véve a gyomor fiziológiás pH-értékét, szükséges olyan gyógyszerkészítmények biztosítása, amelyek savas környezetben is könnyen dezintegrálódni képesek.

A fentiek alapján a találmányunk célja olyan kemény kapszulakészítmény biztosítása, amelyben a COP stabilitása kiváló, és savas közegben is megfelelő dezintegrációs tulajdonságokkal rendelkezik.

Széles körű kísérleteket végeztünk annak megállapítására, hogy a különböző adalékanyagok hogyan befolyásolják a COP stabilitási és dezintegrációs tulajdonságait. Ezek eredményeképpen azt tapasztaltuk, hogy ha dezintegrátorként egy nagy molekulatömegű vegyületet, különösen nagy molekulatömegű, alacsony szubsztitúciós fokú hidroxil-propil-cellulózt, nátrium-karboximetil-keményítőt, részlegesen előgélesitett keményítőt és/vagy térhálós poli(vinil-pirrolidon)-t adagolunk a COP-hatóanyaghoz, kiváló dezintegrációs és igen jó stabilitású kemény kapszulakészítményt biztosítunk. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy egy alkálikus anyag adagolása tovább növeli a stabilitást. Ily módon a találmány szerinti célkitűzés teljesíthető.

A fentiek alapján a találmány hatóanyagként citarabin-okfoszfátot tartalmazó kemény kapszulakészítményre, valamint ennek előállítására vonatkozik, amely 1 tömegrész citarabin-okfoszfátot, nagy molekulatömegű, szétesést elősegítő anyagként 0,5-4 tömegrész alacsony szubsztitüciós fokú hidroxi-propil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-keményítőt, részlegesen előgélesített keményítőt vagy térhálós poli(vinil-pirrolidon)-t, 0,002-0,3 tömegrész alkálikus anyagot, és adott esetben 0,005-7 tömegrész szokásosan alkalmazott adalékanyagot tartalmaz.

A találmány szerinti készítmények előállításánál nagy molekulatömegű, szétesést elősegítő, dezintegálóhatású anyagként a következőket említhetjük: kis szubsztitüciós fokú hidroxi-propil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-keményítő, részlegesen előgélesitett keményítő, térhálósított poli(vinil-pirrolidon).

Előnyösek a kis szubsztitüciós fokú hidroxi-propilcellulóz, nátrium-karboxi-metil-keményítő és részlegesen előgélesitett keményítő.

A kis szubsztitüciós fokú hidroxi-propil-cellulóz olyan cellulóz, amely kismértékben hidroxi-propil-csoportokkal van szubsztituálva, ilyeneket írnak le a japán gyógyszerkönyvben [Japanese Pharmacopeia (1986)], amelyeknél a hidroxicsoport propilezettségi foka 7-16%. A nátrium-karboxi-metil-keményítő vízben oldható típusú, nagy molekulatömegű keményítő, amelyet például a Standards fór Ingredients of Drugs című könyvben és nem a Japanese Pharmacopeia (1986) könyvben ismertetnek, és amelynél a karboxi-metil-szubsztitüciós fok körülbelül 0,3-0,5.

A részlegesen előgélesitett keményítő olyan keményítő, amely α-formába van alakítva, és amelyet például a Standards fór Ingredients of Drugs helyen [nem a Japanese Pharmacopeia (1986)] ismertetnek.

A térhálós poli(vinil-pirrolidon) olyan térhálósított, vízben nem oldható, nagy molekulatömegű vinil-pirrolidon-vegyület, amely például a kereskedelemben Kollidon CL (BASF) márkanéven szerezhető be.

A fenti nagy molekulatömegű vegyületek a COPhez adagolva dezintegrálóanyagként hatnak, adalékolt mennyiségük 0,5-4 tömegrész, előnyösen 1-3,5 tömegrész, még előnyösebben 1,3-3 tömegrész 1 tömegrész COP-re számolva. A dezintegrálóanyagokat önmagukban vagy két vagy több anyag keverékének formájában is alkalmazhatjuk.

A találmány szerinti készítményeknél felhasználásra kerülő alkalikus anyag bármilyen ismert alkalikus anyag lehet, egyetlen feltétel, hogy gyógyászati célra alkalmas legyen. Ilyen anyagként például a következőket alkalmazhatjuk: nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-hidroxid, káliumhidroxid stb. Ezen anyagokat alkalmazhatjuk önmagukban vagy kombinációban. Előnyösen nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot alkalmazunk. Az alkalikus anyag mennyisége a készítményben általában 0,002-0,3 tömegrész, előnyösen 0,005-0,2 tömegrész, még előnyösebben 0,007-0,07 tömegrész 1 tömegrész COP-re számolva.

A találmány szerinti kemény kapszulakészítmények összetétele a következő: körülbelül 5-50 tömeg%, előnyösen 10-47 tömeg%, még előnyösebben 20-40 tömeg% COP; 10-80 tömeg%, előnyösen 15-75 tömeg, még előnyösebben 30-70 tömeg% dezintegrálóhatású, nagy molekulatömegű hatóanyag; 0,1-8 tömeg%, előnyösen 0,2-4 tömeg% alkalikus anyag. A készítmények más egyéb adalékanyagokat is tartalmazhatnak, ezek mennyisége az említett adalékanyagokhoz viszonyítva 0-84 tömeg%, előnyösen 1-74 tömeg%.

A találmány szerinti kemény kapszulakészítmények esetében felhasználásra kerülő más alkalmas adalék2 anyagok közé tartoznak például a kötő-, ragasztó- és csúsztatóanyagok. Kötőanyagként például keményítőt, így például búzakeményítőt, burgonyakeményítőt, búzalisztet, továbbá cukrokat, így például laktóz-mannitot vagy glükózt alkalmazhatunk. A kötőanyagok mennyisége 1 tömegrész COP-re számolva 0,5-7, előnyösen 1-5 tömegrész.

Ragasztóanyagként például vízoldható cellulóz-észter-származékokat alkalmazhatunk, így például valamely következő anyagot: hidroxi-propil-cellulóz, metil-cellulóz stb., továbbá poli(vinil-pirrolidon), nátriumalginát, keményítőragasztó, amino-alkil-metakrilátkopolimer (Eudragit), gumiarábikum stb. Ezen anyagok mennyisége 1 tömegrész COP-re számolva például 0,005-0,2 tömegrész, előnyösen 0,01-0,1 tömegrész.

Csúsztatóanyagként például sztearinsavat, valamint sztearátokat, így például magnézium-sztearátot, továbbá talkumot, leucint, kamaubagyantát, kakaóvajat, polietilénglikolt, cetanolt vagy paraffint alkalmazhatunk. A csúsztatóanyag mennyisége 1 tömegrész COPre számolva például 0,005-0,1 tömegrész, előnyösen 0,09-0,05 tömegrész.

A találmány szerinti készítményekben felhasználásra kerülő COP-hatóanyag egy nemhigroszkópos, kristályos anyag, amelyet például a 4 812 560 és 5 049 663 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetnek. A kapszulákba való adagolás céljára a komponenseket általában nedves vagy száraz granulálással granuláljuk, és így adagoljuk a kemény kapszulakészítményekbe.

A nedves granulálásnál a COP-hatóanyagot és az adalékanyagokat egyenletesen elkeveijük, a kapott keveréket megfelelő oldószerrel összegyúrjuk, granuláljuk, szárítjuk, majd a kapott granulátumokat szükség esetén a megfelelő átmérőre őröljük, általában 2,38 mm, előnyösen 2 mm alatti szemcseméretre. Oldószerként például etanolt, metanolt, acetont, etil-acetátot, diklóretánt, vagy ciklohexánt alkalmazhatunk. A visszamaradó oldószer szempontjából előnyös az etanol és még előnyösebb a hidratált etanol alkalmazása.

A száraz granulálásnál úgy járunk el, hogy a COP-t és az adalékanyagokat egyenletesen elkeverjük, majd sajtolással vagy öntéssel a kapott keveréket tablettavagy pelletformára sajtoljuk, majd a kapott granulátumokat a kívánt átmérőjű szemcsékké, előnyösen 2,38, még előnyösebben 2 mm átmérő alatti szemcsékké őröljük.

A továbbiakban a találmány szerinti megoldást közelebbről illusztráljuk.

1. példa tömegrész COP-t, 35 tömegrész kis szubsztitúciós fokú hidroxi-propil-cellulózt (Shin Etsu Kagaku, L-HPC), 55 tömegrész mannitot, 68 tömegrész burgonyakeményítőt, 2 tömegrész hidroxi-propil-cellulózt és 4 tömegrész nátrium-karbonátot elkeverünk, a kapott keveréket összegyúrjuk 60% mennyiségű etanollal, majd granuláljuk. A granulátumokat 50°C-on szárítjuk, majd őröljük úgy, hogy 0,84 mm átmérő alatti szemcséket nyerjünk, majd beépítünk 1 tömegrész magnéziumsztearátot. Ezután 190 mg így kapott keveréket No.

méretű kemény kapszulába adagoljuk.

2. példa tömegrész COP-t, 80 tömegrész kis szubsztitúciós fokú hidroxi-propil-cellulózt (Shin Etsu Kagaku, L-HPC), 55 tömegrész mannitot, 2 tömegrész metilcellulózt és 2 tömegrész nátrium-karbonátot elkeverünk, a kapott keveréket 70% etanollal összegyúrjuk, majd granuláljuk. A granulátumokat 60°C-on szárítjuk, majd őröljük, 1,19 mm átmérő alatti szemcsékké, majd beépítünk 1 tömegrész magnézium-sztearátot. Ezután 190 mg így kapott keveréket No. 3 méretű kemény kapszulába adagolunk.

3. példa tömegrész COP-t, 150 tömegrész részlegesen előgélesített keményítőt (Asahi Chemical: PCS), 4 tömegrész poli(vinil-pirrolidon)-t és 2 tömegrész nátriumkarbonátot elkeverünk, a kapott keveréket nyomás alatti öntéssel lemezkékké alakítjuk száraz granulátor alkalmazásával (Turbo Industry: Roller Compacter), majd a kapott granulátumot 0,84 mm alatti átmérőjű szemcsékké őröljük. Ezután 2 tömegrész talkumot adagolunk a granulátumhoz, és 325 mg így kapott keveréket No. 1 méretű kemény kapszulába adagolunk.

4. példa

100 tömegrész COP-t, 220 tömegrész térhálós poli(vinil-pirrolidon)-t (BAST: kollidon CL) és 3 tömegrész nátrium-karbonátot elkeverünk, a keveréket lemezke formájú részecskékké alakítjuk száraz granulátor alkalmazásával (Turbo Industry: Roller Compacter), majd a granulátumot 0,84 mm átmérő alatti szemcsékké őröljük. Ezután 2 tömegrész talkumot keverünk hozzá, és 325 mg így kapott keveréket No. 1 méretű kemény kapszulákba töltjük.

5. példa

100 tömegrész COP-t, 165 tömegrész kis szubsztitúciós fokú hidroxi-propil-cellulózt (Shin Etsu Kagaku, L-HPC), 1 tömegrész nátrium-karbonátot és 3 tömegrész hidroxi-propil-cellulózt elkeverünk, a kapott keveréket 70% etanollal összegyúrjuk és granuláljuk. A granulátumokat 60°C-on szárítjuk, majd 1,19 mm átmérő alatti szemcsékké őröljük, majd hozzáadagolunk 1 tömegrész magnézium-sztearátot. Az így kapott 270 mg keveréket ezután No. 2 méretű kemény kapszulába töltjük.

6. példa tömegrész COP-t, 35 tömegrész nátrium-karboximetil-keményítőt, 55 tömegrész mannitot, 68 tömegrész burgonyakeményítőt, 2 tömegrész hidroxi-propil-cellulózt és 4 tömegrész nátrium-karbonátot elkeverünk, a kapott keveréket 60% etanollal összegyúrjuk és granuláljuk. A granulátumokat 50°C-on szárítjuk, majd 0,84 mm átmérő alatti szemcsékké őröljük, és hozzáadagolunk 1 tömegrész magnézium-sztearátot. 190 mg így kapott keveréket ezután No. 3 méretű kemény kapszulába adagoljuk.

HU 217 810 Β

A következő kísérletekkel a találmány szerinti kemény kapszulakészítmény dezintegrációs, valamint stabilitási tulajdonságait vizsgáljuk.

1. kísérlet: dezintegrációs vizsgálat db, találmány szerinti kemény kapszulakészítmény dezintegrációs idejét vizsgáltuk a japán gyógyszerkönyvben (1986) ismertetett dezintegrációs vizsgálat módosított változatával. A vizsgálófolyadékot úgy állítottuk elő, hogy 24 ml hígított sósavat és vizet elkevertünk 2 g nátrium-kloriddal, és a kapott oldatot vízzel 1000 ml térfogatra egészítettük ki, ennek a pH-ja 1,2. A vizsgálatot 37 °C hőmérsékleten végeztük, a kapott eredményeket a következő 1. táblázatban foglaljuk össze.

1. táblázat

Minta	Dezintegrációhoz szükséges idő (átlag)
1. példa szerinti kemény kapszulakészítmény	3 perc 50 másodperctől 6 perc 40 másodpercig (5 perc 13 másodperc)
2. példa szerinti kemény kapszulakészítmény	4 perc 20 másodperctől 6 perc 40 másodpercig (5 perc 22 másodperc)
3. példa szerinti kemény kapszulakészítmény	3 perc 18 másodperctől 3 perc 45 másodpercig (3 perc 25 másodperc)
4. példa szerinti kemény kapszulakészítmény	3 perc 35 másodperctől 4 perc 20 másodpercig (3 perc 53 másodperc)
5. példa szerinti kemény kapszulakészitmény	5 perc 00 másodperctől 8 perc 00 másodpercig (6 perc 15 másodperc)
6. példa szerinti kemény kapszulakészítmény	3 perc 05 másodperctől 3 perc 57 másodpercig (3 perc 29 másodperc)

A találmány szerinti kemény kapszulakészítmények mindegyike kiváló dezintegrációs tulajdonságot mutat, amelyet az jelez, hogy a dezintegrációhoz szükséges idő mindenhol 10 percen belüli érték. A kapott eredmények azt is mutatják, hogy a gyógyszerkészítmények a gyomor fiziológiai pH-körülményei között, azaz savas közegben is igen jól képesek dezintegrálódni.

2. kísérlet: stabilitási vizsgálat

A találmány szerinti kemény kapszulakészítményeket vizsgáltuk szigorú körülmények között, valamint hosszan tartó tárolási idő után.

1. Szigorú körülmények

A találmány szerinti kemény kapszulakészítményeket, valamint az összehasonlító kapszulakészítményeket 30 napon át szigorú körülmények között, 65 °C hőmérsékleten, 73% relatív nedvességtartalomnál tároltuk. Ezután meghatároztuk a citarabin-okfoszfát-tartalmat. Az analízist a citarabin-okfoszfát, valamint a bomlásterméke területi százalékának meghatározásával végeztük folyadékkromatográfiával. A kapott eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze.

2. táblázat

Minta	Tartalom (%)
1. példa szerinti kemény kapszulakész.	100,0
2. példa szerinti kemény kapszulakész.	100,0
3. példa szerinti kemény kapszulakész.	100,0
5. példa szerinti kemény kapszulakész.	100,0
6. példa szerinti kemény kapszulakész.	100,0
* Az összehasonlításra alkalmazott kemény kapszula	87,5

* Összehasonlításra alkalmazott kemény kapszulakészítmény, amelyet a következőképpen állítunk elő: 10 tömegrész COP-t, 50 tömegrész kristályos cellulózt, 3 tömegrész magnézium-sztearátot, 100 tömegrcsz laktózt és 100 tömegrész burgonyakeményítőt elkeverünk, az így kapott keverék 263 mg-ját töltjük a kapszulába.

A fenti adatokból kitűnik, hogy a találmány szerinti kemény kapszulakészítmények COP-tartalma 100%, míg az összehasonlító készítmények COP-tartalma 87,5%-ra csökkent.

2. Hosszan tartó tárolás

A találmány szerinti kemény kapszulakészítményeket 42 hónapon át tároltuk szobahőmérsékleten, majd meghatároztuk a COP-tartalmat. A vizsgálat alapján megállapítottuk, hogy a hatóanyag-tartalomban semmiféle változás nem történt.

A fentiek alapján látható, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítmények kiváló dezintegrációs és stabilitási tulajdonságokkal rendelkeznek a nagy molekulatömegű, dezintegrálóhatású vegyületek és az alkalikus anyag hatása révén. Továbbá, a készítményekbe nagy dózisú COP építhető be, ami igen előnyös a klinikai felhasználás esetén.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Citarabin-okfoszfát-tartalmú kemény kapszulakészítmények, amelyek 1 tömegrész citarabin-okfoszfátot, szétesést elősegítő, nagy molekulatömegű anyagként 0,5-4 tömegrész, alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-keményítőt, részlegesen előgélesített keményítőt vagy térhálós poli(vinilpirrolidon)-t, 0,002-0,3 tömegrész alkálikus anyagot, és adott esetben 0,005-7 tömegrész szokásosan alkalmazott adalékanyagot tartalmaznak.
2. Az 1. igénypont szerinti kemény kapszulakészítmény, amely szétesést elősegítő, nagy molekulatömegű anyagként alacsony szubsztitúciós fokú hidroxi-propilcellulózt, nátrium-karboxi-metil-keményítőt vagy részlegesen előgélesített keményítőt tartalmaz.
3. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti kemény kapszulakészítmény, amelyben a szétesést előse4

HU 217 810 Β gítő, nagy molekulatömegű anyagok mennyisége 10-80 tömeg% a készítmény tömegére számolva.
4. Az 1. igénypont szerinti kemény kapszulakészítmény, amely szokásosan alkalmazott adalékanyagként magnézium-sztearát, sztearinsav vagy talkum csúsztatóanyagot tartalmaz.
5. A 4. igénypont szerinti kemény kapszulakészítmény, amelyben a csúsztatóanyag mennyisége 0,005-0,1 tömegrész.
6. Az 1. igénypont szerinti kemény kapszulakészítmény, amelyben a citarabin-oktofoszfát, a nagy molekulatömegű, szétesést elősegítő anyag, illetve az alkalikus anyag mennyisége 5-50 tömeg%, 10-80 tömeg%, illetve 0,1-8 tömeg% a készítmény teljes tömegére számolva.
7. A 6. igénypont szerinti kemény kapszulakészítmény, amely szétesést elősegítő, nagy molekulatömegű anyagként alacsony szubsztitúciós fokú hidroxi-propilcellulózt és alkálikus anyagként nátrium-karbonátot tartalmaz.
8. Eljárás citarabin-okfoszfátot tartalmazó kemény kapszulakészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a kemény kapszulát 1 tömegrész citarabin-okfoszfát, szétesést elősegítő, nagy molekulatömegű anyagként 0,5-4 tömegrész, alacsony szubsztitúciós fokú hidroxi-propil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-keményítő, részlegesen előgélesített keményítő vagy térhálósított poli(vinil-pirrolidon), 0,002-0,3 tömegrész alkálikus anyag, és adott esetben 0,005-7 tömegrész, valamely szokásosan alkalmazott adalékanyag ismert módon előállított keverékével töltjük meg.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szétesést elősegítő, nagy molekulatömegú anyagként alacsony szubsztitúciós fokú hidroxi-propil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-keményítőt vagy részlegesen előgélesített keményítőt alkalmazunk.
10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szétesést elősegítő, nagy molekulatömegű anyagot 10-80 tömeg%-ban alkalmazzuk a készítmény tömegére számolva.
11. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az adott esetben jelen lévő, szokásosan alkalmazott adalékanyagként magnézium-sztearát, sztearinsav vagy talkum csúsztatóanyagot alkalmazunk.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a csúsztatóanyagot 0,005-0,1 tömegrész mennyiségben alkalmazzuk.
13. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a citarabin-oktofoszfátot, a nagy molekulatömegű, szétesést elősegítő anyagot, illetve alkalikus anyagot 5-50 tömeg%, 10-80 tömeg% és 0,1-8 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk a készítmény tömegére számolva.
14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szétesést elősegítő, nagy molekulatömegű anyagként alacsony szubsztitúciós fokú hidroxi-propilcellulóz és alkalikus anyagként nátrium-karbonátot alkalmazunk.