DE69330392T2 - Cytarabine Ocfosfate enthaltende harte Kapsel - Google Patents

Cytarabine Ocfosfate enthaltende harte Kapsel

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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf Hartkapseln von Cytarabine ocfosfate (4-Amino-1-β-D- arabinofuranosyl-2(1H)-pyrimidinon-5'-(natriumoctadecylphosphat)), welches als orales Anti- Leukämiemittel nützlich ist.
  • Cytarabine ocfosfate (im folgenden als COP bezeichnet) ist aus den US-Patenten mit den Nrn. 4 812 560 und 5 049 663 bekannt. Kapseln von Arabinofuranosylcytosin-5'-phosphat (Ara- CMP) sind in dem US-Patent mit der Nr. 4 542 021 beschrieben. Bei den pharmazeutischen Zubereitungen werden Kartoffelstärke und Laktose hinzugefügt, um die Kapseln herzustellen.
  • Wenn versucht wird, orale Zubereitungen von COP, wie Kapseln etc., durch die Zugabe von Stärke und Laktose nach bekannter Art herzustellen, sollte die Stärke und die Laktose in bemerkenswert großen Mengen zugesetzt werden. Muss COP in einer für die Behandlung notwendigen Dosis aufgenommen werden, wird die Größe der Zubereitungen aufgrund der schlechten Dispergierbarkeit so zunehmen, dass die COP-Zubereitungen nur mit Schwierigkeiten oral aufgenommen werden können. Um ferner die Kapseln in zufriedenstellender Weise zu desintegrieren, müssen die Stärke und die Laktose in großen Mengen zugesetzt werden, was die Stabilität von COP verschlechtert und zur Bildung von Abbauprodukten führt. In diesem Fall tritt das Problem einer abnehmenden Menge an COP auf. COP hat ferner die Eigenschaft, dass es nur extrem gering löslich in einer sauren Lösung mit einem ph von unter 4 ist. Eine reine Tablettlerung durch Kompression von COP oder durch Verkapselung von COP führt zu dem Nachteil, dass die Desintegration in einer sauren Lösung extrem verzögert ist. Unter Beachtung des physiologischen pH's im Magen ist es wünschenswert eine pharmazeutische Zubereitung bereitzustellen, die auch in einer sauren Umgebung zur vollständigen Desintegration in der Lage ist.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung einer Hartkapsel, die hinsichtlich der Stabilität von COP sehr gut ist und die auch in einer sauren Lösung ihre desintegrierende Eigenschaft behält.
  • Die Erfinder haben intensive Forschungen unternommen, um zu erkennen, ob durch Zugabe von verschiedenen Additiven zu COP eine gute Desintegrationseigenschaft und Stabilität von COP erreicht werden kann. Im Ergebnis wurde gefunden, dass durch Zugabe einer hochmolekularen Verbindung, die als Desintegrator wirkt, zu COP Hartkapseln mit einer ausgezeichneten Desintegrationseigenschaft und guter Stabilität von COP erzielt werden können, insbesondere mit einer hochmolekularen Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer niedrigsubstituierter Hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethylstärke, teilquellbarer Stärke und vernetztem Polyvinylpyrrolidon besteht. Es wurde ferner gefunden, dass die Zugabe eines Alkali die Stabilität weiter verbessert. Die vorliegende Erfindung wurde so bewerkstelligt.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich somit auf eine Cytarabine ocfosfate enthaltende Hartkapsel, die (1) Cytarabine ocfosfate, (2) eine hochmolekulare Verbindung, die als Desintegrator wirkt, und (3) ein Alkali umfasst.
  • Im folgenden wird die Erfindung in größerem Detail beschrieben. As hochmolekulare Verbindung, die in der vorliegenden Erfindung als Desintegrator wirkt, kann jede hochmolekulare Verbindung verwendet werden, so lange diese als Desintegrator wirkt und pharmazeutisch akzeptabel ist. Eine solche hochmolekulare Verbindung kann eine chemisch modifizierte Stärke, ein Cellulosederivat, ein Polyvinylpyrrolidonderivat etc. sein. Spezifische Beispiele umfassen niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethylstärke, teilquellbare Stärke, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylstärke, etc.. Unter diesen hochmolekularen Verbindungen sind niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethylstärke, teilquellbare Stärke und vernetztes Polyvinylpyrrolidon bevorzugt. Mehr bevorzugt sind ferner niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethylstärke und teilquellbare Stärke.
  • Die niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose, die ein Beispiel für die hochmolekulare Verbindung, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, darstellt, ist eine Cellulose, die mit Hydroxypropyl in einem geringen Substitutionsgrad substituiert ist, und kann die Cellulose sein, die im japanischen Arzneimittelverzeichnis (1986; Japanese Pharmacopeia)) beschrieben ist, welche eine Propylierungsrate der Hydroxygruppen im Bereich von 7 bis 16 % aufweist. Die Natriumcarboxymethylstärke ist eine wasserlösliche, hochmolekulare Stärke, welche die Stärke sein kann, die in "Standards for Ingredients of Drugs not in the Japanese Pharmacopeia (1986)" beschrieben ist und die vorzugsweise einen Carboxymethyl-Substitutionsgrad von etwa 0,3 bis 0,5 aufweist.
  • Die teilquellbare Stärke ist eine Stärke, die in die alpha-Form überführt ist und die in "Standards for Ingredients of Drugs not in the Japanese Pharmacopeia (1986)" beschrieben ist.
  • Das vernetzte Polyvinylpyrrolidon bezieht sich auf eine vernetzte, nicht in Wasser lösliche, hochmolekulare Verbindung von Polyvinylpyrrolidon und ist kommerziell beispielsweise unter dem Namen Kollidon CL (BASF) erhältlich.
  • Die vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose bezieht sich auf Natriumcarboxymethylcellulose, die teilweise selbst vernetzt ist und die beispielsweise durch Croscarmellose-Natrium dargestellt ist.
  • Die Hydroxypropylstärke bezieht sich auf einen Hydroxypropylether von Stärke und ist speziell dargestellt durch die Hydroxypropylstärke, die in "Standards for Ingredients of Drugs not in the Japanese Pharmacopeia (1986)" beschrieben ist.
  • Diese hochmolekularen Verbindungen, die als Desintegratoren wirken, werden dem COP im allgemeinen in Mengen zugesetzt, die bezogen auf 1 Gewichtsteil an COP etwa 0,5 bis 4 Gewichtsteilen, vorzugsweise 1 bis 3,5 Gewichtsteilen, mehr bevorzugt 1,3 bis 3,0 Gewichtsteilen, betragen. Die Desintegratoren können einzeln oder in Kombination von zwei oder mehr verwendet werden.
  • Hinsichtlich des nach der Erfindung zu verwendenden Alkalis gibt es keine besonderen Beschränkungen, d. h. jedes Alkali kann verwendet werden, solange es als ein Additiv für medizinische Verwendung eingesetzt werden kann. Spezifische Beispiele umfassen Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.. Diese Alkali können allein oder in Kombination von zwei oder mehr verwendet werden. Es wird allgemein bevorzugt, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat zu verwenden. Das Alkali wird dem COP im allgemeinen in einer Menge zugesetzt, die bezogen auf 1 Gewichtsteil COP etwa 0,002 bis 0,3 Gewichtsteile, vorzugsweise 0,005 bis 0,2 Gewichtsteile, mehr bevorzugt 0,007 bis 0,07 Gewichtsteile, beträgt.
  • Die Komponenten werden in die Hartkapseln nach der vorliegenden Erfindung gemäß den folgenden Anteilen gepackt: etwa 5 bis 50% (Gew./Gew.), vorzugsweise 10 bis 47% (Gew./Gew.), mehr bevorzugt 20 bis 40% (Gew./Gew.) COP; 10 bis 80% (Gew./Gew.), vorzugsweise 15 bis 75% (Gew./Gew.), mehr bevorzugt 30 bis 70% (Gew./Gew.) der hochmolekularen Verbindung, die als Desintegrator wirkt, und 0,1 bis 8,0% (Gew./Gew.), vorzugsweise 0,2 bis 4,0% (Gew./Gew.) des Alkali. Das Verhältnis von anderen Additiven zu diesen Additiven, die eingelagert werden, beträgt etwa 0 bis 84% (Gew./Gew.), vorzugsweise 1 bis 74% (Gew./Gew.).
  • Um Hartkapseln nach der Erfindung zu erzielen, können auch andere geeignete Additive in die Hartkapseln eingelagert werden, zum Beispiel Arzneimittelträger, Bindemittel und Gleitmittel. Beispiele für die Arzneimittelträger umfassen Stärke, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Weizenmehl, etc., und Zucker, wie Laktose, Mannit, Glucose, etc.. Der Arzneimittelträger kann dem COP, bezogen auf ein Gewichtsteil COP, in einer Menge von etwa 0,5 bis 7 Gewichtsteilen, vorzugsweise 1 bis 5 Gewichtsteilen zugesetzt werden.
  • Beispiele für Bindemittel umfassen wasserlösliche Celluloseesterderivate, wie Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, etc., und Polyvinylpyrrolidon, Natriumalginat, Stärkeleim, Aminoalkylniethacrylat-Copolymer (Eudragit), Gummi arabicum, etc.. Das Bindemittel kann dem COP bezogen auf ein Gewichtsteil COP in einer Menge von etwa 0,005 bis 2 Gewichtsteilen, vorzugsweise 0,01 bis 0,1 Gewichtsteilen zugesetzt werden.
  • Als Gleitmittel können Stearinsäure und Stearate, wie Magnesiumstearat, etc., Talk, Leucin Carnaubawachs, Kakaobutter, Polyethylenglycol, Cetanol, Paraffin, etc. verwendet werden. Das Bindemittel kann dem COP bezogen auf ein Gewichtsteil COP in einer Menge von etwa 0,005 bis 0,1 Gewichtsteilen, vorzugsweise 0,009 bis 0,05 Gewichtsteilen zugesetzt werden. Das für die Herstellung der Hartkapsel nach der Erfindung verwendete COP ist ein nicht-hygroskopisches und stabiles Kristall, das in den US-Patenten mit den Nrn.4 812 560 und 5 049 663 offenbart ist. Für das Verpacken der entsprechenden Komponenten in die Kapseln werden die Komponenten durch Nassgranulation oder Trockengranulation granuliert und dann in die Kapseln verpackt, um die Hartkapseln nach der Erfindung zu erzielen.
  • Die Nassgranulation ist ein Verfahren, welches das einheitliche Vermischen von COP und den Additiven, das Kneten der Mischung in einem geeigneten Lösungsmittel, die Granulation sowie das Trocknen und, falls erforderlich, das Mahlen der Körnchen auf einen geeigneten Durchmesser, im allgemeinen auf eine Maschenzahl von unter 8, vorzugsweise auf unter 20, umfasst. Als Lösungsmittel können zum Beispiel Ethanol, Methanol, Aceton, Ethylacetat, Dichlorethan, Cyclohexan, etc. verwendet werden. Hinsichtlich des Problems von Restlösungsmittel ist Ethanol wünschenswert, wobei hydratisiertes Ethanol unter dem Gesichtspunkt einer sicheren Handhabung mehr wünschenswert ist.
  • Die Trockengranulation bezieht sich auf ein Verfahren, welches das einheitliche Vermischen von COP und den Additiven, die Kompression und die Formung der Mischung zu einer floekenähnlichen oder pelletähnlichen Form sowie das Mahlen der komprimierten Formkörnchen auf einen geeigneten Durchmesser, im allgemeinen auf eine Maschenzahl von unter 8, vorzugsweise auf unter 20, umfasst.
  • Im folgenden wird die Erfindung unter Bezug auf die Beispiele weiter beschrieben werden.
    • Beispiel 1
  • 25 Teile COP, 35 Teile von niedrigsubstituierter Hydroxypropylcellulose (Shin-Etsu Kagaku: L-HPC), 55 Teile Mannit, 68 Teile Kartoffelstärke, 2 Teile Hydroxypropylcellulose und 4 Teile Natriumcarbonat werden gemischt und die Mischung wird mit 60% Ethanol geknetet und granuliert. Die Körnchen werden bei 50 ~C getrocknet. Nach dem Trocknen werden die Körnchen auf eine Maschenzahl von unter 20 vermahlen und anschließend wird 1 Teil Magnesiumstearat eingelagert. 190 mg der Mischung werden dann in eine Hartkapsel Nr. 3 verpackt, um eine Hartkapsel nach der Erfindung zu erzielen.
    • Beispiel 2
  • 50 Teile COP, 80 Teile von niedrigsubstituierter Hydroxypropylcellulose (Shin-Etsu Kagaku: L-HPC), 55 Teile Mannit, 2 Teile Methylcellulose und 2 Teile Natriumcarbonat werden gemischt und die Mischung wird mit 70% Ethanol geknetet und granuliert. Die Körnchen werden bei 60ºC getrocknet. Nach dem Trocknen werden die Körnchen auf eine Maschenzahl von unter 16 vermahlen und anschließend wird 1 Teil Magnesiumstearat eingelagert. 190 mg der Mischung werden dann in eine Hartkapsel Nr. 3 verpackt, um eine Hartkapsel nach der Erfindung zu erzielen.
    • Beispiel 3
  • SO Teile COP, 150 Teile einer teilquellbaren Stärke (Asahi Chemical: PCS), 4 Teile Polyvinylpyrrolidon und 2 Teile Natriumcarbonat werden gemischt, die Mischung wird unter Verwendung eines Trockengranulators (Turbo Industry: Roller Compacter) in eine flockenähnliche Form formgepresst und dann in Körnchen mit einer Maschenzahl von unter 20 vermahlen. Anschließend wird 1 Teil Stearinsäure den Körnchen zugesetzt. 207 mg der Mischung werden in eine Hartkapsel Nr. 3 verpackt, um eine Hartkapsel nach der Erfindung zu erzielen.
    • Beispiel 4
  • 100 Teile COP, 220 Teile von vernetztem Polvinylpyrrolidon (BASF: Kollidon CL) und 3 Teile Natriumcarbonat werden gemischt, die Mischung wird unter Verwendung eines Trockengranulators (Turbo Industry: Roller Compacter) in eine flockenähnliche Form formgepresst und dann in Körnchen mit einer Maschenzahl von unter 20 vermahlen. Anschließend werden 2 Teile Talk den Körnchen zugesetzt. 325 mg der Mischung werden in eine Hartkapsel Nr. 1 verpackt, um eine Hartkapsel nach der Erfindung zu erzielen.
    • Beispiel S
  • 100 Teile COP, 165 Teile von niedrigsubstituierter Hydroxypropylcellulose (Shin-Etsu Kagaku: L-HPC), 1 Teil Natriumcarbonat und 3 Teile Hydroxypropylcellulose werden gemischt und die Mischung wird mit 70% Ethanol geknetet und granuliert. Die Körnchen werden bei 60ºC getrocknet. Nach dem Trocknen werden die Körnchen auf eine Maschenzahl von unter 16 vermahlen und anschließend wird 1 Teil Magnesiumstearat eingelagert. 270 mg der Mischung werden dann in eine Hartkapsel Nr. 2 verpackt, um eine Hartkapsel nach der Erfindung zu erzielen.
    • Beispiel 6
  • die Mischung wird mit 60% Ethanol geknetet und granuliert. Die Körnchen werden bei 50 getrocknet. Nach dem Trocknen werden die Körnchen auf eine Maschenzahl von unter 20 vermahlen und anschließend wird 1 Teil Magnesiumstearat eingelagert. 190 mg der Mischung werden dann in eine Hartkapsel Nr. 3 verpackt, um eine Hartkapsel nach der Erfindung zu erzielen.
  • Die Desintegrationseigenschaft und die Stabilität der Hartkapseln nach der Erfindung wurden dann bestimmt.
    • Experiment 1: Test auf Desintegration
  • Der Zeitraum für die Desintegration von 6 Hartkapseln nach der Erfindung wurde für jede Gruppe gemäß einem modifizierten Verfahren des Desintegrationstest bestimmt, der in dem japanischen Arzneimittelverzeichnis (1986) beschrieben ist, wobei eine Vorrichtung für einen Desintegrationstest verwendet wurde. Als Testlösung wurde eine Flüssigkeit (hergestellt durch Zugabe von 24,0 ml verdünnter Salzsäure und Wasser zu 2,0 g Natriumchlorid, um das Natriumchlorid zu lösen, und Zugabe von Wasser bis auf ein Volumen von 1000 ml; pH war etwa 1, 2) verwendet und die Messung wurde bei 37ºC der Lösungstemperatur durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 gezeigt.
    • Tabelle 1 Probe erforderliche Zeit für die Desintegration (Durchschnitt)
  • Hartkapsel von Beispiel 1 3 Min. und 50 Sek. bis 6 Min. und 40 Sek. (5 Minuten und 13 Sekunden)
  • Hartkapsel von Beispiel 2 4 Min. und 20 Sek. bis 6 Min. und 40 Sek. (5 Minuten und 22 Sekunden)
  • Hartkapsel von Beispiel 3 3 Min. und 18 Sek. bis 3 Min. und 45 Sek. (3 Minuten und 25 Sekunden)
  • Hartkapsel von Beispiel 4 3 Min. und 35 Sek. bis 4 Min. und 20 Sek. (3 Minuten und 53 Sekunden)
  • Hartkapsel von Beispiel 5 5 Min. und 00 Sek. bis 8 Min. und 00 Sek. (6 Minuten und 15 Sekunden)
  • Hartkapsel von Beispiel 6 3 Min. und OS Sek. bis 3 Min. und 57 Sek. (3 Minuten und 29 Sekunden)
  • Die Hartkapseln nach der Erfindung zeigen alle eine ausgezeichnete Desintegrationseigenschaft, was dadurch angezeigt ist, dass die Zeit für eine Desintegration jeweils weniger als 10 Minuten betrug. Die Ergebnisse zeigen ferner, dass pharmazeutische Zusammensetzungen erzielt werden können, die selbst bei dem physiologischen pH des Magens, d. h. im sausen Bereich, eine gute Desintegrationseigenschaft besitzen.
    • Experiment 2: Test auf Stabilität
  • Zur Bestimmung der Stabilität der Hartkapseln nach der Erfindung wurden die folgenden Tests unter schweren Bedingungen und unter langen Lagerzeiträumen durchgeführt.
    • 1. Schwere Bedingungen
  • Die Hartkapseln nach der Erfindung und eine Kontrollkapsel wurden für 30 Tage unter schweren Bedingungen, d. h. bei 65ºC und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 73% gelagert. Dann wurde die Menge an Cytarabine ocfosfate überprüft. Die Menge wurde auf Basis des Prozentsatzes von Cytarabine ocfosfate zu seinen Abbauprodukten durch Flüssigkeitschromatographie bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 gezeigt.
    • Tabelle 2 Probe Gehalt (%)
  • Hartkapsel von Beispiel 1 100,0
  • Hartkapsel von Beispiel 2 100,0
  • Hartkapsel von Beispiel 3 100,0
  • Hartkapsel von Beispiel 5 100,0
  • Hartkapsel von Beispiel 6 100,0
  • Hartkapsel zum Vergleich* 87,5
  • * Zusammensetzung der Vergleichs-Hartkapsel: 10 Teile COP, 50 Teile kristalline Cellulose, 3 Teile Magnesiumstearat, 100 Teile Lactose und 100 Teile Kartoffelstärke wurden gemischt, und 263 mg der Mischung wurden in Kapseln verpackt.
  • Der Gehalt an COP in den Hartkapseln nach der Erfindung betrug 100%. Andererseits fiel der Gehalt in der Vergleichs-Hartkapsel signifikant auf 87,5%.
    • 2. Lagerung über einen längeren Zeitraum
  • Nach Lagerung der Hartkapseln nach der Erfindung bei Raumtemperatur für 42 Monate wurde der Gehalt an COP bestimmt. In keiner der Hartkapseln nach der Erfindung wurde eine Reduktion des Gehaltes beobachtet.
  • Aus obigen Ergebnissen ergibt sich deutlich, dass die Hartkapseln nach der Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereitstellen, die durch Einlagerung einer hochmolekularen Verbindung, die als Desintegrator wirkt, und eines Alkali über eine ausgezeichnete Desintegrationseigenschaft und Stabilität verfügen. Ferner kann eine hohe Dosis an COP pro Zubereitung gemäß der Erfindung bereitgestellt werden. Eine COP-Zubereitung mit hoher Dosierung ist für klinische Anwendungen nützlich.

Claims (8)

1. Cytarabine ocfosfate enthaltende Hartkapsel, umfassend (1) Cytarabine ocfosfate, (2) eine hochmolekulare Verbindung, die als Desintegrator wirkt, und (3) ein Alkali.
2. Hartkapsel nach Anspruch 1, wobei die hochmolekulare Verbindung, die als Desintegrator wirkt, aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer niedrigsubstituierter Hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethylstärke, teilquellbarer Stärke und vernetztem Polyvinylpyrrolidon besteht.
3. Hartkapsel nach Anspruch 1, wobei die hochmolekulare Verbindung, die als Desintegrator wirkt, aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer niedrigsubstituierter Hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethylstärke und teilquellbarer Stärke besteht.
4. Hartkapsel nach Anspruch 1, wobei die hochmolekulare Verbindung, die als Desintegrator wirkt, in einer Menge von 0,5 bis 4 Gewichtsteilen bezogen auf 1 Gewichtsteil Cytarabine ocfosfate eingelagert ist.
5. Hartkapsel nach Anspruch 1, wobei das Alkali in einer Menge von 0,002 bis 0,3 Gewichtsteilen bezogen auf 1 Gewichtsteil Cytarabine ocfosfate eingelagert ist
6. Hartkapsel nach Anspruch 1, wobei die hochmolekulare Verbindung, die als Desintegrator wirkt, in einer Menge von 10 bis 80% (Gew./Gew.) bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung eingelagert ist.
7. Hartkapsel nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, wobei die Anteile der Komponenten in dem Bereich von (1) 5 bis 50% (Gew./Gew.) für Cytarabine ocfosfate, (2) 10 bis 80% (Gew./Gew.) für die hochmolekulare Verbindung, die als Desintegrator wirkt, und (3) 0,1 bis 8,0% (Gew./Gew.) für das Alkali liegen.
8. Hartkapsel, umfassend (1) 5 bis 50% (Gew./Gew.) Cytarabine ocfosfate, (2) 10 bis 80% (Gew./Gew.) niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose und (3) 0,1 bis 8,0 (Gew./Gew.) Natriumcarbonat, wobei die Anteile auf das Gewicht der Zusammensetzung bezogen sind.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005074991A1 (ja) * 2004-02-09 2005-08-18 Kabushiki Kaisha Sangi 抗腫瘍剤
US7576216B2 (en) * 2004-07-30 2009-08-18 Abbott Laboratories Preparation of pyridonecarboxylic acid antibacterials
US7524831B2 (en) 2005-03-02 2009-04-28 Schering Corporation Treatments for Flaviviridae virus infection
JP5097540B2 (ja) * 2005-04-06 2012-12-12 株式会社サンギ 腸管吸収用抗腫瘍剤
JP5284777B2 (ja) * 2005-04-11 2013-09-11 アボット・ラボラトリーズ 難溶性薬剤の改善された溶解プロファイルを有する医薬組成物
RU2657833C2 (ru) 2015-12-01 2018-06-15 Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" Стабилизированная лекарственная форма конъюгата этидроната с цитарабином и её применение
EA030671B1 (ru) 2016-07-20 2018-09-28 Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" Препарат для лечения костных поражений, вызванных злокачественными новообразованиями

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3859431A (en) * 1973-01-04 1975-01-07 Lilly Industries Ltd Drug formulations
JPS552601A (en) * 1978-06-20 1980-01-10 Yamasa Shoyu Co Ltd Anti-tumor agent for non-injection use
US4681765A (en) * 1984-09-13 1987-07-21 American Home Products Corporation Rapid releasing triamterene containing gelatin capsule dosage forms for once daily antihypertensive use
DE3773716D1 (de) * 1986-03-24 1991-11-21 Nippon Kayaku Kk Verfahren zur herstellung von monosodiumsalz und dessen monohydrat von 1-beta-d-arabinofuranosylcytosin-5'stearylphosphat und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung.
EP0301006B1 (de) * 1986-04-01 1992-05-06 The Upjohn Company Methylprednisolon/natriumcarboxymethylstärke-tablettenmischung
US5223503A (en) * 1991-04-29 1993-06-29 Eli Lilly And Company 6-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines as antineoplastic agents

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