HRP20010141A2 - Method for administering insulinotropic peptides - Google Patents
Method for administering insulinotropic peptidesInfo
- Publication number
- HRP20010141A2 HRP20010141A2 HR20010141A HRP20010141A HRP20010141A2 HR P20010141 A2 HRP20010141 A2 HR P20010141A2 HR 20010141 A HR20010141 A HR 20010141A HR P20010141 A HRP20010141 A HR P20010141A HR P20010141 A2 HRP20010141 A2 HR P20010141A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- glp
- molecule
- released
- val8
- patient
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 52
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title description 37
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 6
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 title description 5
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims description 186
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 claims description 129
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 claims description 129
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 36
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 32
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 30
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 22
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 238000000151 deposition Methods 0.000 claims description 10
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 10
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 claims description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 claims description 7
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 5
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 3
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 claims description 3
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 claims 3
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 claims 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 3
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 31
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 31
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 31
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 23
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical group NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 18
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 18
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 16
- -1 alkyl amide Chemical class 0.000 description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 12
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 11
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 9
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 9
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical group C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 8
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 7
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical group CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 7
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 6
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 description 6
- 102400000324 Glucagon-like peptide 1(7-37) Human genes 0.000 description 6
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical group CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 6
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 6
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 6
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 5
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 5
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 5
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 5
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 4
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 4
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 4
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Chemical group 0.000 description 3
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 3
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 231100000824 inhalation exposure Toxicity 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 2
- 101800004295 Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 description 2
- 102400000325 Glucagon-like peptide 1(7-36) Human genes 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N Lys-Gly Chemical group NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 102000035554 Proglucagon Human genes 0.000 description 2
- 108010058003 Proglucagon Proteins 0.000 description 2
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 2
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 108010064235 lysylglycine Chemical group 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 2
- 231100000062 no-observed-adverse-effect level Toxicity 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 230000006919 peptide aggregation Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 2
- 230000009325 pulmonary function Effects 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- IZUAHLHTQJCCLJ-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-1,1,2,2-tetrafluoroethyl) hypochlorite Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)OCl IZUAHLHTQJCCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJFGLTPLWPTALJ-SSDOTTSWSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-(fluoromethyl)-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoate Chemical compound FC[C@@](N)(C(O)=O)CC1=CN=CN1 AJFGLTPLWPTALJ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- MSECZMWQBBVGEN-LURJTMIESA-N (2s)-2-azaniumyl-4-(1h-imidazol-5-yl)butanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CN=CN1 MSECZMWQBBVGEN-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- UYEGXSNFZXWSDV-BYPYZUCNSA-N (2s)-3-(2-amino-1h-imidazol-5-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC(N)=N1 UYEGXSNFZXWSDV-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- OHMHBGPWCHTMQE-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloro-1,1,1-trifluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Cl OHMHBGPWCHTMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(N)CCC(O)=O OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADQOGCINABPRT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methylphenol Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1Cl WADQOGCINABPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100022712 Alpha-1-antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102400000113 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930028154 D-arginine Natural products 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical group OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229930195721 D-histidine Chemical group 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N D-melezitose Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PZOHPVWRSNXCRP-QRCCJXOFSA-N GPL-1 Chemical class C([C@@H](NC(=O)CC(O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)OC1[C@@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1)O[C@H]1[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](C)COC1[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](C)O1)O)C1=CC=CC=C1 PZOHPVWRSNXCRP-QRCCJXOFSA-N 0.000 description 1
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 1
- 101000788682 Homo sapiens GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000886868 Homo sapiens Gastric inhibitory polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 101500028774 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 101500028773 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 101100395023 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) his-7 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- HRRYYCWYCMJNGA-ZETCQYMHSA-N alpha-methyl-L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CN=CN1 HRRYYCWYCMJNGA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 210000002821 alveolar epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003872 benzethonium Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000035565 breathing frequency Effects 0.000 description 1
- 229940028978 brevital Drugs 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004298 cerebral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZCKYOWGFRHAZIQ-UHFFFAOYSA-N dihydrourocanic acid Chemical group OC(=O)CCC1=CNC=N1 ZCKYOWGFRHAZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N dimethyl-(phenylmethyl)-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethyl]ammonium Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003158 enteroendocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000002410 histidine derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical compound O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- KDXZREBVGAGZHS-UHFFFAOYSA-M methohexital sodium Chemical compound [Na+].CCC#CC(C)C1(CC=C)C(=O)N=C([O-])N(C)C1=O KDXZREBVGAGZHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940070384 ventolin Drugs 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Područje izuma
Ovaj izum se odnosi na postupke za tretiranje ljudi koji pate do dijabetesa i otpornosti na inzulin. Naročito, izum se odnosi na plućnu primjenu peptida-1 sličnog glukagonu (GLP-1) i njegovih analoga za sistemsku apsorpciju preko pluća, da se eliminira potreba za primjenom anti-dijabetičkih spojeva injekcijom.
Pozadina izuma
Peptid-1 sličan glukagonu je najprije identificiran 1987 kao hormon inkretin, peptid koji se izlučuje u crijevu nakon unošenja hrane. Peptid-1 sličan glukagonu izlučuju L-stanice crijeva nakon proteolitičke obrade iz prekursorskog proteina od 160 aminokiselina, preproglukagona. Cijepanjem preproglukagona najprije nastaje peptid-1 sličan glukagonu peptid od 37 aminokiselina koji je slabo aktivan. Subsekventno cijepanje peptidne veze između ostataka 6 i 7 daje biološki aktivan peptid-1 sličan glukagonu, označen kao GLP-1 (7-37). Trebalo bi primijetiti da ovaj opis patenta upotrebljava shemu nomenklature koja je razvijena oko tog hormona. Prema konvenciji u struci, amino kraju GLP-1(7-37) je dodijeljen broj 7 i karboksi kraju broj 37. Približno 80% sintetiziranog GLP-1(7-37) se amidira na C-kraju nakon uklanjanja terminalnog glicinskog ostatka u L-stanicama. Biološki učinci i metabolički put slobodne kiseline GLP-1(7-37), i amida, GLP-1(7-36)NH2, se ne mogu odvojiti. Kako su ovdje upotrijebljeni, ta dva oblika koja se prirodno pojavljuju će biti označeni zajednički kao GLP-1.
Za GLP-1 je poznato da stimulira sekreciju inzulina (inzulinotropno djelovanje), uzrokujući preuzimanje glukoze u stanice, što smanjuje razinu glukoze u serumu (vidi, npr., Mojsov, S., Int. J. Peptide Protein Research, 40:333-343 (1992)). U struci su poznati brojni GLP-1 analozi i derivati koji pokazuju inzulinotropno djelovanje. Također je pokazano da je N-terminalni histidinski ostatak (His 7) vrlo važan za inzulinotropnu aktivnost GLP-1 (Suzuki, S., i sur. Diabetes Res.; Clinical Practice 5 (Supp. 1):S30 (1988)).
Mnogi autori su pokazali vezu između laboratorijskog eksperimentiranja i inzulinotropnog odgovora sisavaca, naročito ljudi, na egzogenu primjenu GLP-1. Vidi, npr., Nauck, M.A., i sur., Diabetologia, 36:741-744 (1993); Gutniak, M., i sur., New England J. of Medicine, 326(20):1316-1322 (1992); Nauck, M.A., i sur., J. Clin. Invest., 91:301-307 (1993); i Thorens, B., i sur., Diabetes, 42:1219-1225 (1993).
Peptidi na bazi GLP-1 su vrlo obećavajući kao alternative inzulinskoj terapiji za pacijente s dijabetesom kod kojih nije bila uspješna terapija sulfonilureama. GLP-1 su intenzivno proučavali sveučilišni istraživači, i ovim istraživanjem je ustanovljeno sljedeće, za pacijente s dijabetesom tipa II, kod kojih nije uspjela terapija sulfonilureama:
1) GLP-1 stimulira sekreciju inzulina, ali samo za vrijeme perioda hiperglikemije. Sigurnost GLP-1 u usporedbi s inzulinom je pojačana tim svojstvom GLP-1 i opažanjem da je količina izlučenog inzulina proporcionalna jačini hiperglikemije. Dodatno, GLP-1 terapija će rezultirati otpuštanjem inzulina u gušterači i učinkom prvog prolaza inzulina kroz jetru. To rezultira nižom razinom cirkulirajućeg inzulina na periferiji, u usporedbi sa subkutanim injekcijama inzulina.
2) GLP-1 suprimira sekreciju glukagona, i to, uz dostavljanje inzulina portalnom venom, pomaže suprimiranju suvišnog izlaza glukoze iz jetre kod dijabetičkih pacijenata.
3) GLP-1 usporava pražnjenje želuca, što je poželjno jer proširuje apsorpciju hranjivih tvari preko duljeg vremenskog perioda, smanjujući vrhunac glukoze nakon obroka.
4) Nekoliko izvještaja je pokazalo da GLP-1 može pojačati osjetljivost na inzulin u perifernim tkivima, kao što je mišićno i masno.
5) Konačno, pokazalo se da je GLP-1 potencijalan regulator apetita.
Upotreba peptida na bazi GLP-1 za vrijeme obroka pruža nekoliko prednosti u odnosu na inzulinsku terapiju. Inzulinska terapija zahtijeva praćenje glukoze u krvi, što je i skupo i bolno. Ovisnost GLP-1 o glukozi pruža pojačani terapijski prozor u usporedbi s inzulinom, i trebalo bi smanjiti na minimum potrebu za praćenjem glukoze u krvi. Dobitak na težini također može biti problem kod intenzivne inzulinske terapije, naročito kod pretilih pacijenata s dijabetesom tipa II.
Terapijski potencijal nativnog GLP-1 se dalje povećava ako se razmatra njegova upotreba kod pacijenata s dijabetesom tipa I. Brojne studije su pokazale djelotvornost nativnog GLP-1 u liječenju diabetes mellitus-a ovisnog o inzulinu. Slično kao i kod pacijenata s dijabetesom tipa II, GLP-1 je djelotvoran u smanjenju hiperglikemije u gladovanju, zahvaljujući svojim glukonostatskim svojstvima. Dodatne studije su ukazale da GLP-1 također smanjuje glikemične napadaje nakon obroka kod pacijenata s dijabetesom tipa I, najvjerojatnije odgađanjem pražnjenja želuca. Ta opažanja ukazuju da GLP-1 može biti koristan kao tretman kod pacijenata s tipom I i tipom II.
Dosadašnja primjena klinički potvrđenih peptidnih hormona, kao i GLP-1, je općenito provođena subkutanom injekcijom, koja je i nespretna i neprivlačna. Zbog toga, mnogi istraživači su proučavali alternativne putove primjene peptidnih hormona kao npr. oralni, rektalni, transdermalni, i nazalni put. Do sada, međutim, ti putovi primjene nisu rezultirali klinički potvrđenom hormonskom terapijom.
Nekoliko godina je poznato da se neki proteini mogu apsorbirati preko pluća. Na primjer, inzulin primijenjen inhalacijom aerosola u pluća je prvi opisao Gaensslen 1925. Unatoč činjenici da je određeni broj ljudskih i životinjskih studija pokazao da se neki pripravci inzulina mogu apsorbirati preko pluća, nije se previše težilo za plućnom primjenom peptidnih hormona zbog vrlo niske bioraspoloživosti. Veće proteine, kao što su citokini i faktori rasta koji su općenito veći od 150 aminokiselinskih ostataka, često lako apsorbiraju stanice koje obrubljuju alveolarna područja pluća. Plućna apsorpcija manjih proteina je međutim mnogo manje predvidljiva; iako je izviješteno da se inzulin (51 ostatak), kalcitonin (32 ostatka) i paratiroidni hormon (34 ostatka) sistemski apsorbiraju plućnim putem. Vidi US Patent br. 5,607,915, ovdje uklopljen po referenci. Unatoč sistemskoj apsorpciji u plućima nekih manjih proteina, farmakodinamika povezana s plućnom primjenom peptida je nepredvidljiva.
Prema tome, postoji potreba za pružanjem pouzdanog plućnog postupka dostavljanja GLP-1 i povezanih analoga, zato što bi to ponudilo pacijentima privlačnu, neinvazivnu alternativu inzulinu. Ova potreba je naročito postojana zato što inzulin ima vrlo uzak terapijski indeks, dok tretman sa GLP-1 pruža načni normaliziranja glukoze u krvi samo kao odgovor na hiperglikemična stanja, bez opasnosti pojave hipoglikemije.
Ne mogu se svi proteinski hormoni djelotvorno apsorbirati putem pluća, i postoji mnogo faktora koji na to utječu. Apsorpcija proteina u plućima najviše ovisi o fizičkim karakteristikama proteina. Prema tome, čak iako je primijećena plućna dostava nekih proteinskih hormona, fizička svojstva i mala duljina GLP-1 i nekih povezanih peptida su učinila nejasnim da li se takvi peptidi mogu djelotvorno primijeniti plućnim putem.
Djelotvorna plućna dostava ovisi o sposobnosti dostave proteina u duboki plućni alveolarni epitel. Čestice proteina koje se odlažu u gornjem epitelu dišnih puteva se ne apsorbiraju u značajnim količinama zbog funkcija pokrovne sluzi, koja uhvati, i zatim očisti ostatke mukocilijarnim transportom uz dišne puteve. Ovaj mehanizam također bitno doprinosi niskoj bioraspoloživosti. Opseg do kojeg se proteini ne apsorbiraju, nego umjesto toga eliminiraju tim putevima, ovisi o njihovoj topljivosti, njihovoj veličini, kao i o drugim uglavnom nerazjašnjenim karakteristikama.
čak i kad se peptidni hormon može uspješno dostaviti u duboki plućni epitel, teško je predvidjeti da li će se brzo apsorbirati iz pluća i transportirati u krv. Vrijednosti apsorpcije za neke proteine primijenjene preko pluća su izračunate i kreću se od petnaest minuta za paratiroidni hormon (1-34) do 48 sati za glikozilirani α1-antitripsin. Osim toga, u plućima postoji velik broj raznih endogenih peptidaza, koje mogu degradirati peptid prije apsorpcije. Prema tome, što je duže potrebno da se peptidna čestica otopi i bude apsorbirana, veća je šansa da će doći do enzimske inaktivacije. Dakle, zbog male veličine GLP-1 i njegove urođene podložnosti određenim enzimima, najveće je iznenađenje bio pronalazak da se aerosolizirani GLP-1 analog može reproducibilno i djelotvorno primijeniti preko pluća.
Kratak opis izuma
Sadašnji izum se odnosi na postupak za primjenu molekule peptida-1 sličnog glukagonu, koji sadrži davanje djelotvorne količine peptida pacijentu kojem je to potrebno plućnim putem. Sadašnji izum se također odnosi na postupak za liječenje dijabetesa, koji sadrži davanje djelotvorne doze peptida-1 sličnog glukagonu pacijentu kojem je to potrebno, plućnim putem. Drugi aspekt izuma se odnosi na postupak za liječenje hiperglikemije, koji sadrži davanje djelotvorne doze peptida-1 sličnog glukagonu pacijentu kojem je to potrebno, plućnim putem. Poželjno, molekula peptida-1 sličnog glukagonu se dostavlja inhalacijom i u niže dišne puteve pacijenta.
Peptid-1 sličan glukagonu se može dati u nosaču, kao što je otopina ili suspenzija, ili kao suhi prašak, upotrebom bilo kojeg uređaja prikladnog za primjenu inhalacijom. Poželjno, daje se peptid-1 sličan glukagonu s veličinom čestica koja je djelotvorna za dostizanje nižih dišnih puteva pluća.
Detaljan opis izuma
Termin “GLP-1” se odnosi na ljudski peptid-1 sličan glukagonu, čije sekvence i strukture su poznate u struci. Vidi US Patent br. 5,120,712, ovdje uklopljen po referenci. Kako je ranije prodiskutirano, postoje dva prirodna oblika ljudskog GLP-1, GLP-1(7-37) i GLP-1(7-36)NH2, između kojih će biti pravljena razlika samo kad bude potrebno.
Termin “GLP-1 analog” se definira kao molekula koja ima jednu ili više supstitucija, delecija, inverzija, ili adicija aminokiselina u usporedbi sa GLP-1. Brojni GLP-1 analozi su poznati u struci i uključuju, na primjer, GLP-1(7-34) i GLP-1(7-35), GLP-1(7-36), Val8-GLP-1(7-37), Gln9-GLP-1(7-37), D-Gln9-GLP-1(7-37), Thr16-Lys18-GLP-1(7-37), i Lys18-GLP-1(7-37). Poželjni GLP-1 analozi su GLP-1(7-34) i GLP-1(7-35), koji su otkriveni u US Patentu br. 5,118,666, koji je ovdje uklopljen po referenci.
Termin “GLP-1 derivat” se definira kao molekula koja ima sekvencu aminokiselina kao GLP-1 ili GLP-1 analog, ali dodatno ima kemijsku modifikaciju jedne ili više svojih aminokiselinskih postraničnih skupina, a-ugljikovih atoma, terminalne amino skupine, ili terminalne skupine karboksilne kiseline. Kemijske modifikacije uključuju, ali nisu ograničene na, dodavanje kemijskih skupina, stvaranje novih veza, i uklanjanje kemijskih skupina. Modifikacije na aminokiselinskim postraničnim skupinama uključuju, bez ograničenja, aciliranje lizinske e-amino skupine, N-alkiliranje arginina, histidina, ili lizina, alkiliranje karboksilnih skupina glutaminske ili asparaginske kiseline, i deamidiranje glutamina ili asparagina. Modifikacije na amino terminusu uključuju, bez ograničenja, des-amino, N-niži alkil, N-di-niži alkil, i N-acil modifikacije. Modifikacije terminalne karboksi skupine uključuju, bez ograničenja, amid, niži alkil amid, dialkil amid, i niži alkil ester modifikacije. Niži alkil je C1-C4 alkil. Dalje, jedna ili više postraničnih skupina, ili terminalne skupine, mogu biti zaštićene zaštitnim skupinama koje su poznate prosječno stručnom kemičaru koji se bavi proteinima. a-ugljik aminokiseline može biti mono- ili di-metiliran.
Termin “GLP-1 molekula” znači GLP-1, GLP-1 analog, ili GLP-1 derivat.
Druga poželjna skupina GLP-1 analoga je definirana formulom:
R1-X-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Y-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Z-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-R2 (SEQ ID NO:1)
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje: R1 je odabran iz skupine koju sačinjavaju L-histidin, D-histidin, desamino-histidin, 2-amino-histidin, b-hidroksi-histidin, homohistidin, alfa-fluormetil-histidin, i alfa-metil-histidin; X je odabran iz skupine koju sačinjavaju Ala, Gly, Val, Thr, Ile, i alfa-metil-Ala; Y je odabran iz skupine koju sačinjavaju Glu, Gln, Ala, Thr, Ser, i Gly; Z je odabran iz skupine koju sačinjavaju Glu, Gln, Ala, Thr, Ser, i Gly; i R2 je odabran iz skupine koju sačinjavaju NH2, i Gly-O; pod uvjetom da, kad R1 je His, X je Ala, Y je Glu, i Z je Glu, R2 mora biti NH2.
Još jedna poželjna skupina spojeva u skladu sa sadašnjim izumom je otkrivena u WO 91/11457 (US Patent br. 5,545,618, ovdje uklopljen po referenci i sastoji se uglavnom od GLP-1(7,34), GLP-1(7-35), GLP-1(7-36), ili GLP-1(7-37), ili njihovih amidnih oblika, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, koji imaju najmanje jednu modifikaciju odabranu iz skupine koju sačinjavaju:
(a) supstitucija lizina na položaju 26 i/ili položaju 34 glicinom, serinom, cisteinom, treoninom, asparaginom, glutaminom, tirozinom, alaninom, valinom, izoleucinom, leucinom, metioninom, fenilalaninom, argininom, ili D-lizinom; ili supstitucija arginina na položaju 36 glicinom, serinom, cisteinom, treoninom, asparaginom, glutaminom, tirozinom, alaninom, valinom, izoleucinom, leucinom, metioninom, fenilalaninom, lizinom, ili D-argininom;
(b) supstitucija triptofana na položaju 31 aminokiselinom otpornom na oksidaciju;
(c) supstitucija najmanje jedne od: valina na položaju 16 tirozinom; serina na položaju 18 lizinom; glutaminske kiseline na položaju 21 asparaginskom kiselinom; glicina na položaju 22 serinom; glutamina na položaju 23 argininom; alanina na položaju 24 argininom; i lizina na položaju 26 glutaminom; i
(d) supstitucija najmanje jedne od: alanina na položaju 8 glicinom, serinom, ili cisteinom; glutaminske kiseline na položaju 9 asparaginskom kiselinom, glicinom, serinom, cisteinom, treoninom, asparaginom, glutaminom, tirozinom, alaninom, valinom, izoleucinom, leucinom, metioninom, ili fenilalaninom; glicina na položaju 10 serinom, cisteinom, treoninom, asparaginom, glutaminom, tirozinom, alaninom, valinom, izoleucinom, leucinom, metioninom, ili fenilalaninom; i asparaginske kiseline na položaju 15 glutaminskom kiselinom; i
(e) supstitucija histidina na položaju 7 glicinom, serinom, cisteinom, treoninom, asparaginom, glutaminom, tirozinom, alaninom, valinom, izoleucinom, leucinom, metioninom, ili fenilalaninom, ili D-oblikom ili N-aciliranim ili alkiliranim oblikom histidina; pritom, u supstitucijama (a), (b), (d), i (e), supstituirane aminokiseline mogu po potrebi biti u D-obliku, i supstituirane aminokiseline na položaju 7 mogu po potrebi biti u N-aciliranom ili N-alkiliranom obliku.
Budući da enzim, dipeptidil-peptidaza IV (DPP IV), može biti odgovoran za primijećeno brzo in vivo inaktiviranje primijenjenog GLP-1, [vidi, npr., Mentlein, R., i sur., Eur. J. Biochem., 214:829-835 (1993)], poželjna je primjena GLP-1 analoga i derivata koji su zaštićeni od djelovanja DPP IV, i poželjnija je primjena Gly8-GLP-1(7-36)NH2, Val8-GLP-1(7-37)OH, a-metil-Ala8-GLP-1(7-36)NH2, i Gly8-Gln21-GLP-1(7-37)OH, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Poželjna je upotreba u sadašnjem izumu molekule zaštićene u US Patentu br. 5,188,666, koji je ovdje uklopljen po referenci. Takva molekula je odabrana iz skupine koju sačinjava peptid koji ima sljedeću sekvencu aminokiselina:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-X (SEQ ID NO:2)
gdje X je odabran iz skupine koju sačinjavaju Lys i Lys-Gly; i derivata spomenutog peptida, gdje spomenuti peptid je odabran iz skupine koju sačinjavaju: farmaceutski prihvatljiva kisela adicijska sol spomenutog peptida; farmaceutski prihvatljiva karboksilatna sol spomenutog peptida; farmaceutski prihvatljivi niži alkilester spomenutog peptida; i farmaceutski prihvatljivi amid spomenutog peptida, koji je odabran iz skupine koju sačinjavaju amid, niži alkil amid, i niži dialkil amid.
Još jedna poželjna skupina molekula za upotrebu u sadašnjem izumu se sastoji od spojeva otkrivenih u US Patentu br. 5,512,549, koji je ovdje uklopljen po referenci, koji imaju opću formulu:
R1-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Xaa-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-R3 (SEQ ID NO:3)
|
R2
i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, gdje R1 je odabran iz skupine koju sačinjavaju 4-imidazopropionil, 4-imidazoacetil, ili 4-imidazo-a, a-dimetil-acetil; R2 je odabran iz skupine koju sačinjavaju C6-C10 nerazgranati acil, ili je odsutan; R3 je odabran iz skupine koju sačinjavaju Gly-OH ili NH2; i Xaa je Lys ili Arg, mogu se upotrijebiti u ovom izumu.
Poželjniji spojevi sa SEQ ID NO:3 za upotrebu u sadašnjem izumu su oni u kojima Xaa je Arg i R2 je C6-C10 nerazgranati acil.
Još poželjniji spojevi sa SEQ ID NO:3 za upotrebu u sadašnjem izumu su oni u kojima Xaa je Arg, R2 je C6-C10 nerazgranati acil, i R3 je Gly-OH.
Još više poželjni spojevi sa SEQ ID NO:3 za upotrebu u sadašnjem izumu su oni u kojima Xaa je Arg, R2 je C6-C10 nerazgranati acil, R3 je Gly-OH, i R1 je 4-imidazopropionil.
Najpoželjniji spoj sa SEQ ID NO:3 za upotrebu u sadašnjem izumu je onaj u kojem Xaa je Arg, R2 je C8 nerazgranati acil, R3 je Gly-OH, i R1 je 4-imidazopropionil.
Upotreba u sadašnjem izumu Val8-GLP-1(7-37)OH ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kako je opisano u US Patentu br. 5,705,483, koji je ovdje uklopljen po referenci, je vrlo poželjna.
Postupci za dobivanje GLP-1, GLP-1 analoga, ili GLP-1 derivata korisnih u ovom izumu su dobro poznati u struci i lako su unutar dosega prosječno stručnih kemičara ili biokemičara koji se bave proteinima. Aminokiselinski dio aktivnog spoja koji se upotrebljava u ovom izumu, ili njegov prekursor, se mogu načiniti ili sintetskom kemijom na čvrstoj fazi, pročišćavanje GLP-1 molekula iz prirodnih izvora, ili rekombinantnu DNA tehnologiju. Rutinske sintetske organske tehnike omogućuju alkiliranje i aciliranje GLP-1 derivata.
Termin “GLP-1 povezani spoj” se odnosi na bilo koji spoj koji spada unutar definicije GLP-1, GLP-1 analoga, ili GLP-1 derivata.
Termin “konzervans” se odnosi na spoj koji se dodaje farmaceutskom pripravku, i djeluje kao anti-mikrobno sredstvo. Parenteralni pripravak mora ispunjavati smjernice za djelotvornost konzervansa, da bude komercijalno sposoban proizvod za višestruku upotrebu. Među konzervansima koji su poznati u struci kao djelotvorni i prihvatljivi za parenteralne pripravke su benzalkonij klorid, benzetonij, klorheksidin, fenol, m-krezol, benzil alkohol, metilparaben, klorbutanol, o-krezol, p-krezol, klorkrezol, fenilživa nitrat, tiomersal, benzojeva kiselina, i razne njihove smjese. Vidi, npr., Wallhauser, K., Develop. Biol. Standard, 24: 9-28 (Basel, S. Krager, 1974).
Termin “pufer” ili “farmaceutski prihvatljivi pufer” se odnosi na spoj za kojeg se zna da je siguran za upotrebu u proteinskim pripravcima i koji ima učinak kontroliranja pH pripravka pri pH vrijednosti koja je poželjna za pripravak. Farmaceutski prihvatljivi puferi za kontroliranje pH pri umjereno kiselom pH do umjereno bazičnog pH uključuju, na primjer, takve spojeve kao što je fosfat, acetat, citrat, TRIS, arginin, ili histidin.
Termin “sredstvo za izotoniziranje” se odnosi na spoj koji se fiziološki može tolerirati i daje pripravku odgovarajući osmotski tlak, da spriječi neto protok vode preko stanične membrane. Spojevi, kao što je glicerin, se obično upotrebljavaju za takve svrhe u poznatim koncentracijama. Druga prihvatljiva sredstva za izotoniziranje uključuju soli i šećere, npr., NaCl, dekstrozu, manitol i laktozu. Glicerol u koncentraciji od 12 do 25 mg/mL je poželjan kao sredstvo za izotoniziranje.
skupine koju sačinjava peptid koji ima sljedeću sekvencu aminokiselina:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-X (SEQ ID NO:2)
gdje X je odabran iz skupine koju sačinjavaju Lys i Lys-Gly; i derivata spomenutog peptida, gdje spomenuti peptid je odabran iz skupine koju sačinjavaju: farmaceutski prihvatljiva kisela adicijska sol spomenutog peptida; farmaceutski prihvatljiva karboksilatna sol spomenutog peptida; farmaceutski prihvatljivi niži alkilester spomenutog peptida; i farmaceutski prihvatljivi amid spomenutog peptida, koji je odabran iz skupine koju sačinjavaju amid, niži alkil amid, i niži dialkil amid.
Još jedna poželjna skupina molekula za upotrebu u sadašnjem izumu se sastoji od spojeva otkrivenih u US Patentu br. 5,512,549, koji je ovdje uklopljen po referenci, koji imaju opću formulu:
R1-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Xaa-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-R3 (SEQ ID NO:3)
|
R2
i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, gdje R1 je odabran iz skupine koju sačinjavaju 4-imidazopropionil, 4-porasta razine inzulina u cirkulaciji, zatim slijedi brzi pad razine glukoze u krvi. Različiti inhalacijski uređaji tipično pružaju sličnu farmakokinetiku, kad se uspoređuju slične veličine čestica i slični stupnjevi odlaganja u pluća.
Prema izumu, GLP-1 i GLP-1 analozi i derivati se mogu primijeniti bilo kojim od raznih inhalacijskih uređaja poznatih u struci za primjenu terapijskog sredstva inhalacijom. Ti uređaji uključuju inhalatore s izmjerenom dozom, raspršivače, inhalatore za suhi prašak, sprejeve, i slično. Poželjno, GLP-1 i GLP-1 analozi i derivati se primjenjuju inhalatorom za suhi prašak ili sprejem. Postoji nekoliko poželjnih karakteristika inhalacijskog uređaja za primjenu GLP-1 i GLP-1 analoga i derivata. Na primjer, primjena inhalacijskim uređajem je povoljno pouzdana, reproducibilna, i točna. Inhalacijski uređaj bi trebao oslobađati male čestice, npr. manje od oko 10 µm medijana mase aerodinamičnog promjera (MMAD), poželjno oko 1-5 µm MMAD, za dobru respirabilnost. Neki specifični primjeri komercijalno dostupnih inhalacijskih uređaja, ili onih u naprednoj razvojnoj fazi, koji su prikladni za praksu iz ovog izuma su Turbohaler™ (Astra), Rotahaler® (Glaxo), Diskus® (Glaxo), Spiros™ inhalator (Dura), uređaji koje razvija Inhale Therapeutics, AERx™ (Aradigm), Ultravent® raspršivač (Mallinckrodt), Acorn II® raspršivač (Marquest Medical Products), Ventolin® inhalator s izmjerenom dozom (Glaxo), Spinhaler® inhalator za prašak (Fisons), ili slično.
Kako će stručnjaci prepoznati, formuliranje GLP-1 i GLP-1 analoga i derivata, količina primijenjenog pripravka, i trajanje primjene jedne doze ovise o tipu upotrijebljenog inhalacijskog uređaja. Za neke sustave za oslobađanje aerosola, kao što su raspršivači, frekvencija primjene i duljina vremena u kojem je sustav aktiviran, će ovisiti najviše o koncentraciji molekule GLP-1 u aerosolu. Na primjer, kraći periodi primjene se mogu primijeniti pri višim koncentracijama GLP-1 i GLP-1 analoga i derivata u otopini za raspršivanje. Uređaji kao npr. inhalatori s izmjerenom dozom mogu proizvesti više koncentracije aerosola, i mogu biti u pogonu kraće vrijeme da bi oslobodili željenu količinu GLP-1 i GLP-1 analoga i derivata. Uređaji kao npr. inhalatori za prašak oslobađaju aktivno sredstvo dok zadano punjenje sredstva ne bude izbačeno iz uređaja. U tom tipu inhalatora, količina GLP-1 i GLP-1 analoga i derivata u zadanoj količini praška određuje dozu oslobođenu u jednoj primjeni.
Veličina čestica GLP-1 i GLP-1 analoga i derivata u pripravku oslobođenom iz inhalacijskog uređaja je presudna s obzirom na sposobnost proteina da dospije u pluća, i poželjno u donje dišne puteve ili alveole. Poželjno, GLP-1 i GLP-1 analozi i derivati se formuliraju tako da se najmanje oko 10% oslobođenog peptida odlaže u pluća, poželjno oko 10% do oko 20%, ili više. Poznato je da se maksimalna efikasnost plućnog odlaganja za ljude koji dišu na usta, postiže s veličinama čestica od oko 2 µm do oko 3 µm MMAD. Kad je veličina čestica iznad oko 5 µm MMAD, plućno odlaganje se bitno smanjuje. Veličina čestica ispod oko 1 µm MMAD uzrokuje smanjenje plućnog odlaganja, i postaje teško dostaviti čestice sa dovoljnom masom da budu terapijski djelotvorne. Dakle, čestice GLP-1 i GLP-1 analoga i derivata za primjenu inhalacijom imaju veličinu čestica poželjno manju od oko 10 µm MMAD, poželjnije u opsegu od oko 1 µm do oko 5 µm MMAD, i najpoželjnije u opsegu od oko 2 µm do oko 3 µm MMAD. Pripravak GLP-1 i GLP-1 analoga i derivata se odabire tako da omogući željenu veličinu čestica u odabranom inhalacijskom uređaju.
Prikladno za primjenu kao suhi prašak, GLP-1 i GLP-1 analozi i derivati se dobivaju u čestičnom obliku, što rezultira veličinom ispuštenih čestica manjom od oko 10 µm MMAD, poželjno oko 1 do oko 5 µm MMAD, i najpoželjnije oko 2 µm do oko 3 µm MMAD. Poželjna veličina čestica je efikasna za prenošenje do alveola pacijentovih pluća. Poželjno, suhi prašak je najvećim dijelom sastavljen od čestica proizvedenih tako da većina čestica ima veličinu unutar željenog opsega. Prikladno, najmanje oko 50% suhog praška je načinjeno od čestica koje imaju promjer manji od oko 10 µm MMAD. Takvi pripravci se mogu postići sušenjem raspršivanjem, mljevenjem, ili kondenzacijom kod kritične točke otopine koja sadrži određenu GLP-1 molekulu i druge željene sastojke. Drugi postupci, koji su također prikladni za dobivanje čestica korisnih u ovom izumu su poznati u struci.
Čestice se obično odvajaju od pripravka suhog praška u spremniku i zatim transportiraju u pluća pacijenta pomoću nosača struje zraka. Tipično, u sadašnjim inhalatorima suhog praška, sila odvajanja krutine je pružena isključivo pacijentovim udisajem. Jedna prikladan inhalator suhog praška je Turbohaler™, koji proizvodi Astra (Södertalje, Švedska). U drugom tipu inhalatora, struja zraka koju razvija pacijentov udisaj aktivira rotor koji deaglomerira čestice GLP-1 molekula. Dura Spiros™ inhalator je takav uređaj.
Pripravci GLP-1 i GLP-1 analoga i derivata za primjenu pomoću inhalatora suhog praška tipično uključuju fino razdijeljeni suhi prašak koji sadrži peptid, ali prašak može također sadržavati sredstvo za povećavanje volumena, nosač, ekscipijens, drugo pomoćno sredstvo, ili slično. Aditivi se mogu uključiti u pripravak suhog praška GLP-1 i GLP-1 analoga i derivata, na primjer, da razrijede prašak koliko je potrebno za oslobađanje iz pojedinog inhalatora praška, da olakšaju rukovanje pripravkom, da pruže pripravku korisna svojstva praška, da olakšaju dispergiranje praška iz inhalacijskog uređaja, da stabiliziraju pripravak (npr., antioksidanti ili puferi), da daju okus pripravku, ili slično. Prikladno, aditiv ne utječe štetno na pacijentove dišne puteve. GLP-1 i GLP-1 analozi i derivati se mogu pomiješati s aditivom na molekularnoj razini ili čvrsti pripravak može uključivati čestice peptida pomiješane sa ili kao ovojnicu na česticama aditiva. Tipični aditivi uključuju mono-, di-, i polisaharide; šećerne alkohole i druge poliole, kao što su, na primjer, laktoza, glukoza, rafinoza, melezitoza, laktitol, maltitol, trehaloza, saharoza, manitol, škrob, ili njihove kombinacije; surfaktante (površinski aktivna sredstva), kao što su sorbitoli, difosfatidil kolin, ili lecitin; ili slično. Tipično je aditiv, kao npr. sredstvo za povećavanje volumena, prisutan u količini djelotvornoj za ranije opisanu svrhu, često kao oko 50% do oko 90% mase pripravka. Dodatna sredstva poznata u struci za formuliranje proteina se također mogu uključiti u pripravak.
U drugom aspektu izuma, može se proizvesti sprej, koji uključuje GLP-1 i GLP-1 analoge i derivate, protiskivanjem suspenzije ili otopine peptida kroz mlaznicu pod tlakom. Veličina i konfiguracija mlaznice, primijenjeni tlak, i brzina punjenja tekućinom, mogu se odabrati da se postigne željeni izlaz i veličina čestica. Može se proizvesti elektro-sprej, na primjer, električnim poljem povezanim sa kapilarnim ili mlazničnim dovodom. Prikladno, čestice GLP-1 i GLP-1 analoga i derivata oslobođene iz spreja imaju veličinu inhaliranih čestica manju od oko 10 µm MMAD, poželjno u opsegu od oko 1 µm do oko 5 µm MMAD, i najpoželjnije oko 2 µm do oko 3 µm MMAD.
Pripravci GLP-1 i GLP-1 analoga i derivata prikladni za upotrebu sa sprejem tipično imaju koncentraciju od oko 1 mg do oko 20 mg peptida po mL otopine. Pripravak može uključivati sredstva kao npr. ekscipijens, pufer, sredstvo za izotoniziranje, konzervans, surfaktant, i metalne katione. Pripravak može također uključivati ekscipijens ili sredstvo za stabilizaciju peptida, kao što je pufer, reduktivno sredstvo, protein za povećavanje volumena, ili ugljikohidrat. Proteini za povećavanje volumena korisni za formuliranje GLP-1 i GLP-1 analoga i derivata uključuju albumin, protamin, ili slično. Tipični ugljikohidrati korisni za formuliranje GLP-1 i GLP-1 analoga i derivata uključuju saharozu, manitol, laktozu, trehalozu, glukozu, ili slično. Pripravci GLP-1 i GLP-1 analoga i derivata mogu također uključivati surfaktant, koji može smanjiti ili spriječiti površinski-induciranu agregaciju peptida, uzrokovanu atomiziranjem otopine prilikom stvaranja aerosola. Mogu se upotrijebiti razni konvencionalni surfaktanti, kao npr. esteri i alkoholi masnih kiselina i polioksietilena, i esteri masnih kiselina i polioksietilen sorbitana. Količine će se općenito kretati između 0,001 i 4% mase pripravka. Također se mogu upotrijebiti drugi surfaktanti, kao npr. difosfatidil kolin ili lecitin. Naročito poželjni surfaktanti za svrhu iz ovog izuma su polioksietilen sorbitan monooleat, polisorbat 80, polisorbat 20, ili slično. U pripravak se također mogu uključiti dodatna sredstva poznata u struci za formuliranje proteina.
GLP-1 i GLP-1 analozi i derivati se mogu primijeniti raspršivačem, kao što je mlazni raspršivač ili ultrazvučni raspršivač. Tipično, u mlaznom raspršivaču, upotrebljava se izvor komprimiranog zraka da stvori struju zraka velike brzine kroz otvor. Kako se zrak širi iza mlaznice, stvara se područje niskog tlaka, što povlači otopinu peptida kroz kapilarnu cijev vezanu za rezervoar tekućine. Tekuća struja iz kapilarne cijevi se pod pritiskom savija u nestabilne filamente i kapljice kako izlazi iz cijevi, stvarajući aerosol. Može se upotrijebiti opseg konfiguracija, brzina protoka, i tipova prigušnica, da se postignu željene izvedbene karakteristike kod danog mlaznog raspršivača. Kod ultrazvučnog raspršivača, koristi se visoko-frekventna električna energija da stvori vibracijsku, mehaničku energiju, tipično upotrebom piezoelektričnog transduktora. Ova energija se prenosi na pripravak peptida ili direktno ili preko spojnog fluida, stvarajući aerosol. Prikladno, čestice GLP-1 i GLP-1 analoga i derivata oslobođene iz raspršivača imaju veličinu manju od oko 10 µm MMAD, poželjno u opsegu od oko 1 µm do oko 5 µm MMAD, i najpoželjnije oko 2 µm do oko 3 µm MMAD.
Pripravci GLP-1 i GLP-1 analoga i derivata prikladni za upotrebu sa raspršivačem, bilo mlaznim ili ultrazvučnim, tipično uključuju vodenu otopinu peptida koncentracije od oko 1 mg do oko 20 mg po mL otopine. Pripravak može također uključivati sredstva kao npr. ekscipijens, pufer, sredstvo za izotoniziranje, konzervans, surfaktant, i dvovalentni metalni kation. Pripravak može također uključivati ekscipijens ili sredstvo za stabiliziranje peptida, kao npr. pufer, reduktivno sredstvo, protein za povećavanje volumena, ili ugljikohidrat. Proteini prikladni za povećavanje volumena korisni za formuliranje GLP-1 i GLP-1 analoga i derivata uključuju albumin, protamin, ili slično. Tipični ugljikohidrati korisni za formuliranje GLP-1 povezanih proteina uključuju saharozu, manitol, laktozu, trehalozu, glukozu, ili slično. Pripravci GLP-1 i GLP-1 analoga i derivata mogu također uključivati surfaktant, koji može smanjiti ili spriječiti površinski-induciranu agregaciju peptida uzrokovanu atomiziranjem otopine prilikom stvaranja aerosola. Mogu se upotrijebiti razni konvencionalni surfaktanti, kao npr. esteri i alkoholi masnih kiselina i polioksietilena, i esteri masnih kiselina i polioksietilen sorbitana. Količine će se općenito kretati između 0,001 i 4% mase pripravka. Također se mogu upotrijebiti drugi surfaktanti, kao npr. fosfatidil kolin ili lecitin. Naročito poželjni surfaktanti za svrhu iz ovog izuma su polioksietilen sorbitan monooleat, polisorbat 80, polisorbat 20, ili slično. U pripravak se također mogu uključiti dodatna sredstva poznata u struci za formuliranje proteina kao što su GLP-1 povezane molekule.
Još jedan aspekt izuma uključuje inhalator s izmjerenom dozom (MDI). U ovom ostvarenju, propelent, GLP-1 i GLP-1 analozi i derivati, i bilo koji ekscipijens ili drugi aditiv su sadržani u spremniku kao smjesa koja uključuje tekući komprimirani plin. Pokretanje mjernog ventila oslobađa smjesu kao aerosol, koji poželjno sadrži čestice u opsegu veličine manje od oko 10 µm MMAD, poželjno od oko 1 µm do oko 5 µm MMAD, i najpoželjnije oko 2 µm do oko 3 µm MMAD. Željena veličina čestica aerosola se može postići upotrebom pripravka GLP-1 i GLP-1 analoga i derivata proizvedenog raznim postupcima poznatim stručnjacima, uključujući mlazno mljevenje, sušenje raspršivanjem, kondenzacija kod kritične točke, ili slično. Poželjni inhalatori s izmjerenom dozom uključuju one koje proizvodi 3M ili Glaxo i koji koriste hidrofluorougljični propelent.
Pripravci GLP-1 i GLP-1 analoga i derivata za upotrebu s inhalatorskim uređajem s izmjerenom dozom će općenito uključivati fino razdijeljeni prašak koji sadrži peptid kao suspenziju u ne-vodenom mediju, na primjer, suspendiran u propelentu uz pomoć surfaktanta. Propelent može biti bilo koji konvencionalni materijal koji se koristi za tu svrhu, kao npr. klorfluorugljik, hidroklorfluorugljik, hidrofluorugljik, ili ugljikovodik, uključujući triklorfluormetan, diklordifluormetan, diklortetrafluoretanol i 1,1,1,2-tetrafluoretan, HFA-134a (hidrofluoralkan-134a), HFA-227 (hidrofluoralkan-227), ili slično. Poželjno, propelent je hidrofluorugljik. Surfaktant može biti odabran tako da stabilizira GLP-1 molekulu kao suspenziju u propelentu, da zaštiti aktivno sredstvo protiv kemijske degradacije, i slično. Prikladni surfaktanti uključuju sorbitan trioleat, lecitin soje, oleinsku kiselinu, ili slično. U nekim slučajevima poželjni su aerosoli koji upotrebljavaju otapala kao npr. etanol. Također se mogu upotrijebiti drugi surfaktanti kao što je difosfatidil kolin ili lecitin. U pripravak se također mogu uključiti dodatna sredstva poznata u struci za formuliranje proteina.
Sadašnji izum se također odnosi na farmaceutski sastav ili pripravak koji uključuje GLP-1 i GLP-1 analoge i derivate i koji je prikladan za primjenu inhalacijom. Prema izumu, GLP-1 i GLP-1 analozi i derivati se može upotrijebiti za proizvodnju pripravka ili lijeka prikladnog za primjenu inhalacijom. Izum se također odnosi na postupke za proizvodnju pripravaka koji uključuju GLP-1 povezane molekule u obliku koji je prikladan za primjenu inhalacijom. Na primjer, pripravak suhog praška se može proizvesti na nekoliko načina, upotrebom konvencionalnih tehnika. Čestice sa opsegom veličina prikladnim za maksimalno odlaganje u donjem respiratornom traktu se mogu načiniti mikroniziranjem, mljevenjem, sušenjem raspršivanjem, ili slično. Tekući pripravak se može proizvesti otapanjem peptida u prikladnom otapalu, kao npr. vodi, uz prikladni pH, uključujući pufere i druge ekscipijente.
Ovaj izum se može bolje razumjeti s obzirom na sljedeće primjere. Ti primjeri su namijenjeni predstavljanju specifičnih ostvarenja izuma, i nisu namijenjeni ograničavanju opsega izuma.
PRIMJERI
Serumska farmakokinetika Val8-GLP-1 kod pasa biglova nakon plućne primjene
GPL-1 analog, Val8-GLP-1(7-37)OH (SEQ ID NO:4) je pripravljen u E. coli upotrebom konvencionalnih tehnika rekombinantne DNA i pročišćen do homogenosti.
NH2-His-Val-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-OH (SEQ ID NO:2)
Jedna skupina od 6 ženki pasa biglova je izložena inhalaciji Val8-GLP-1 15 minuta uz prosječnu koncentraciju aerosola do 77,2 µg/L, razvijenu iz otopine Val8-GLP-1 u sterilnoj vodi. Te životinje su dozirane sa 100 µg/kg subkutanom primjenom približno 1 tjedan nakon izlaganja inhalacijama. Respiracijski volumen, brzina disanja, i minutni volumen su praćeni prije i za vrijeme perioda izlaganja. Krv je uzimana za analizu koncentracije Val8-GLP-1 u plazmi u raznim vremenskim točkama nakon inhalacije i subkutane primjene. Fluid od bronhoalveolarnog ispiranja (BAL) je sakupljen približno 4 sata nakon izlaganja i analiziran na LDL, ukupne proteine, broj stanica, i diferencijale leukocita.
Nije bilo kliničkih opažanja povezanih sa tretmanom; Val8-GLP-1 nije štetno utjecao na tjelesne mase. Primijećeni su samo manji plućni efekti. Povećanja i u respiracijskom volumenu i u minutnom volumenu su primijećena za vrijeme 15-minutnih izlaganja inhalaciji, ali su podaci bili vrlo varijabilni. Nisu primijećene značajne razlike kod LDH, broja eritrocita, broja leukocita, neutrofila, limfocita, eozinofila, epitelnih stanica, makrofaga, bazofila, ili monocita. Postojalo je blago povećanje ukupnih proteina nakon primjene pomoću aerosola Val8-GLP-1.
Rezultati iz ove studije su pokazali da Val8-GLP-1 ima dobru bioraspoloživost (40%, bazirano na AUC) primjenom u pluća pasa biglova inhalacijom u odnosu na subkutanu primjenu. Val8- GLP-1 se dobro tolerira do 15 minuta s minimalnim učincima na pluća u prosječnoj dozi od 1198 µg/kg, što je bila koncentracija pri kojoj nisu primijećene nuspojave (NOAEL) u ovoj studiji.
Priprava doziranih otopina
Otopine Val8-GLP-1 su pripravljene u danima doziranja u koncentracijama od 0,5 mg/mL ili 8 mg/mL u sterilnoj vodi za subkutanu primjenu i plućnu primjenu, pojedinačno. Dodatna otopina Val8-GLP-1 (8 mg/mL je pripravljena na kraju žive faze, da bi se odredila raspodjela veličine čestica aerosoliziranog Val8-GLP-1. Otopine su filtrirane kroz filtar u kutiji, 0,22 mikrona s niskim vezanjem proteina. pH otopine je podešen pomoću otopine natrij hidroksida na 7,47.
Životinje za testiranje
Šest ženki pasa biglova (Marshall Farms, North Rose, NY) je upotrijebljeno u ovoj studiji. Svaka životinja je jedinstveno identificirana petero-znamenkastim brojem životinje i sedmero-znamenkastim tetoviranim (smještenim na unutrašnjosti uha) brojem zabilježenim na njihovim karticama na kavezima. Sve životinje su bile navikavane na omče za sprečavanje kretanja prije početka studije. Opseg mase životinja na početku studije je bio 8,4 do 11,1 kg. Dob životinja na početku studije je bila 33 do 37 tjedana.
Smještaj i njega životinja za testiranje
Životinje su u paru smještene u kaveze od nerđajućeg čelika osim u danima izlaganja. Svaka životinja je smještena pojedinačno na dan izlaganja, da bi se pratio njihov režim hranjenja. Prostorije su termostatski namještene da se održava temperatura od 70 °F (21,1 °C) i održava stvarna temperatura unutar ±4,4 °C od te namještene točke. Sustav kontrole okoliša je određen da održava relativnu vlažnost od 20% i maksimalno 80%. Svjetlost je bila u 12-satnom ciklusu, sa svjetlom između 0600 i 1800 sati. Prema tome, svjetla su bila ugašena između 1800 i 0600 sati, osim kad su bili uzimani uzorci krvi. Životinje su hranjene jednom dnevno sa Hill’s Science Diet. Životinje su postile približno 12 sati prije izlaganja. Vodovodna voda im je bila pružena ad libitum, osim tijekom izlaganja.
Tretmanske skupine i trajanje studije
Svih 6 pasa je bilo izloženo 15 minuta aerosoliziranom Val8-GLP-1. Ciljna odložena plućna doza za Val8-GLP-1 izlaganja je bila 200 µg/kg tjelesne mase. Približno 7 dana nakon plućne primjene Val8-GLP-1, svi psi su bili dozirani sa 100 µg Val8-GLP-1/kg tjelesne mase subkutanom primjenom.
Sustav izlaganja
Psi su bili testirani dok su stajali u omčama za sprečavanje kretanja. Dva sloja folije od lateksa debljine 0,03 inča (0,08 cm) su stavljena oko vratova životinja da formiraju hermetičnu brtvu koja ne ograničava. Izrađena prema specifikaciji, kupola za glavu od 11 L, slična onoj koju su opisali Allen i sur. (J Appl Toxicol 1995; 15:13-17), je stavljena na glave pasa i pričvršćena za omču. Protok zraka je bio pokretan ispustom preko transvektora smještenog na strani kupole za ispust. Budući da je kaciga bila nepropusna za zrak i vrat je bio zabrtvljen, to je predstavljalo sustav izlaganja samo glave. Ukupna brzina protoka kroz kupolu je bila približno 7,5 L/min.
Razvijanje aerosola
Aerosoli su razvijani pomoću Respirgard II raspršivača s ulazom od približno 6,5 L/min. Izlaz iz generatora je išao direktno u kupolu za glavu.
Uzimanje uzoraka atmosferske koncentracije
Uzimanje uzoraka za ukupne gravimetrijske koncentracije je provedeno s filtarskim držačima u liniji, koji su sadržavali A/E filtre sa staklenim nitima (Gelman Instruments Co., Ann Arbor, MI). Uzimanje uzoraka s filtara je izvedeno uz nominalnu brzinu uzorkovanja od 1 L/min, kalibrirano pomoću prenosivog kalibratora masenog protoka (Model 830, Sierra Instruments, Carmel Valley, CA). Uzimanje uzoraka je trajalo 15 minuta. Analiza veličine čestica je izvedena na Sierra Model 218K Ambient Cascade Impactor (Anderson Samples, Inc, Atlanta, GA). Kaskadno uzimanje uzoraka iz komore je izvedeno uz nominalnu brzinu uzimanja uzoraka do 3 L/min, kalibrirano pomoću prenosivog kalibratora masenog protoka (Model 830, Sierra Instruments, Carmel Valley, CA). Uzimanje uzoraka je trajalo 31 minutu. Filtri su ostavljeni da se suše približno 30 minuta prije ponovnog vaganja.
Određivanje doza
Doza Val8-GLP-1 inhaliranog tijekom 15-minutnog izlaganja je procijenjena kako slijedi: prosječni minutni volumen (mL) tijekom 15-minutnog izlaganja je pomnožen sa trajanjem izlaganja, da se dobije ukupni zrak udahnut (L) tijekom izlaganja inhalaciji. Ova vrijednost je pomnožena s koncentracijom aerosola (µg/L), da se odredi ukupna doza (mg). Inhalirana doza (µg/kg) je izračunata dijeljenjem ukupne doze (µg) sa tjelesnom masom životinje (kg).
Doza Val8-GLP-1 odložena u pluća je procijenjena kako slijedi: inhalirana doza (µg/kg) je pomnožena sa 20 posto, da se dobije procijenjena odložena plućna doza (µg/kg). Za aerosole sa MMEAD koji se kreće do 1-2 µm MMAD se pokazalo da se odlažu u pluća s približno 20 posto efikasnosti (Schlesinger RB. 1985. Comparative deposition of inhaled aerosols in experimental animals and humans: a review. J Toxicol Environ Health 15:197-214).
Plućna funkcija
Sve životinje su izvagane u danima -5, 0, i 7. Šablone disanja (respiracijski volumen, frekvencija disanja, i minutni volumen) su praćene pomoću pneumotahografa veličine ‘0’, spojenog na otvor na kupoli za glavu. Signali su sakupljani na osobnom računalu pomoću Buxco XA Data Acquisition System (Buxco Electronics, Inc, Sharon, CT). Podaci od najmanje 15 minuta prije izlaganja su uzimani prije početka izlaganja, zatim je slijedilo uzimanje podataka za vrijeme 15-minutnih perioda izlaganja. Svi podaci su analizirani kao 5-minutne prosječne vrijednosti.
Bronhoalveolarno ispiranje
Bronhoalveolarno ispiranje (BAL) je izvedeno približno 4 sata nakon svakog režima doziranja. Životinje su anestezirane intravenskom injekcijom 2%-tnog Brevitala prije BAL postupka. Bronhoalveolarno ispiranje je izvedeno upotrebom pedijatrijskog bronhoskopa s optičkim vlaknima (Olympus, model BF, Tip 3C10, Lake Success, NY). Vrh bronhoskopa je uguran u dišne puteve 5. do 7. generacije nižeg režnja. BAL su se izmjenjivala između desnog i lijevog plućnog režnja. Alikvoti od 10 mL su se ulijevali i lagano isisavali. Alikvoti dobivene tekućine od ispiranja u upotrijebljeni za određivanje ukupnog broja leukocita, eritrocita, diferencijala leukocita, ukupnih proteina, i laktat dehidrogenaze.
Broj stanica i diferencijali
Ukupna krvna slika je načinjena na nekoncentriranim BAL tekućinama pomoću Tehnicon H1 System (Tehnicon Instruments Corporation). Stanični diferencijali za BAL su načinjeni mikroskopskim procjenjivanjem 200 stanica obojenih pomoću Wright-a.
Sakupljanje krvi
Za analizu plazmatske farmakokinetike Val8-GLP-1, približno 2 do 3 mL krvi je sakupljano u EDTA vacutainer epruvete iz moždane ili vratne vene prije izlaganja i u periodima 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, i 12 sati nakon izlaganja. Da se dobije plazma, svaka epruveta je centrifugirana na približno 3000 okr./min 10 minuta pri 10 °C. Uzorci plazme su pohranjeni pri -70 °C do slanja na ispitivanje.
Koncentracija izlaganja/veličina čestica i plućna doza
Prosječna koncentracija izlaganja za svakog psa izloženog Val8-GLP-1 se kretala od 64,0 do 101,3 µg/kg. Srednja (± SD) koncentracija za sve životinje je bila 77,2 ± 16,9 µg/L. Veličina čestica je izmjerena kao aerodinamični promjer ekvivalentan medijanu mase (MMEAD) od 0,91 µm, s geometrijskom standardnom devijacijom (GSD) od 2,37.
Prosječna doza Val8-GLP-1 odloženog u pluća 6 pasa tretiranih sa Val8-GLP-1 je izračunata kao 240 ± 42 µg/kg (srednja vrijednost ± SD). Srednja inhalirana doza (ona koja je ušla u respiratorni trakt zanemarivši odlaganje) je bila 1198 ± 208 µg/kg (srednja vrijednost ± SD). Podaci o pojedinačnim životinjama su prikazani u tablici niže.
Procijenjena plućna doza za životinje izložene aerosolima Val8-GLP-1
[image] *Koncentracija aerosola nije određena za životinje 27682 i 27684, zbog toga je za izračunavanje procijenjene inhalirane plućne doze (µg/kg) upotrijebljena srednja koncentracija aerosola.
Nisu primijećene značajne promjene u tjelesnoj masi tijekom faze tretiranja. Početne (dan -5) i konačne (dan 7) tjelesne mase su bile 9,5 ± 0,9 (srednja vrijednost ± SD; n=6) i 9,7 ± 0,9 kg, pojedinačno. Nisu primijećene izrazite promjene u frekvenciji disanja. Izmjereno je blago povećanje u respiracijskom volumenu i minutnom volumenu, ali podaci su bili vrlo varijabilni zbog kratkog perioda navikavanja prije početka studije. Podaci o pojedinačnim životinjama su prikazani u tablici niže.
Promjene u plućnoj funkciji tijekom izlaganja Val8-GLP-1
[image]
* minute za vrijeme izlaganja (vrijednosti prikazuju prosjek tijekom 5 minuta)
** srednja vrijednost izračunata sa n=5 (umjesto n=6), zato što nije određena vrijednost za životinju #27689 u periodu od 15 minuta prije izlaganja
Usporedba farmakokinetike nakon subkutane i plućne primjene Val8-GLP-1
[image] * sve vrijednosti su predstavljene kao srednja vrijednost ± SEM (standardna pogreška srednje vrijednosti).
(1) AUC0-t’ = površina ispod krivulje koncentracije u plazmi od vremena 0 do t, gdje t=12 sati nakon doziranja
Koncentracije u plazmi imunoreaktivnog Val8-GLP-1 (tablica 3) su izmjerene pomoću kompetitivnog radioimunoispitivanja (RIA). Izgleda da je apsorpcija Val8-GLP-1 nakon oba puta primjene brza, dostiže bitne koncentracije u plazmi 15 minuta nakon doziranja. Vremenski profili plazme su bili slični za subkutane injekcije i inhalaciju. Prosječna Tmax vrijednost za inhalaciju je veća nego ona za subkutanu injekciju. Također, povišena koncentracija Val8-GLP-1 u plazmi (blizu Cmax) postignuta inhalacijom izgleda da je ostala blizu te razine u dužem vremenskom periodu nego nakon subkutane primjene.
Bazirano na prosječnim AUC vrijednostima, bioraspoloživost inhaliranog Val8-GLP-1 (prosječna inhalirana doza od 1198 µg/kg) u odnosu na subkutanu injekciju (100 µg/kg) je bila približno 7,7%. Na temelju odložene plućne doze, procijenjene kao 240 µg/kg, bioraspoloživost u odnosu na subkutanu injekciju je bila 40%.
Claims (40)
1. Postupak za primjenu molekule peptida-1 sličnog glukagonu (GLP-1), naznačen time, što sadrži davanje djelotvorne količine GLP-1 molekule odabrane iz skupine koju sačinjavaju GLP-1, GLP-1 analozi, ili GLP-1 derivati, pacijentu kojem je to potrebno, plućnim putem.
2. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, što GLP-1 molekula se dostavlja u niže dišne puteve pacijenta.
3. Postupak prema zahtjevu 2, naznačen time, što GLP-1 molekula se odlaže u alveole.
4. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, što GLP-1 molekula se inhalira kroz usta pacijenta.
5. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, što GLP-1 molekula se primjenjuje kao farmaceutski pripravak koji sadrži GLP-1 molekulu u farmaceutski prihvatljivom nosaču.
6. Postupak prema zahtjevu 5, naznačen time, što pripravak je odabran iz skupine koju sačinjavaju otopina u vodenom mediju i suspenzija u ne-vodenom mediju.
7. Postupak prema zahtjevu 6, naznačen time, što pripravak se primjenjuje kao aerosol.
8. Postupak prema zahtjevu 5, naznačen time, što pripravak je u obliku suhog praška.
9. Postupak prema zahtjevu 5, naznačen time, što GLP-1 molekula ima veličinu čestica manju od oko 10 mikrona MMAD.
10. Postupak prema zahtjevu 9, naznačen time, što GLP-1 molekula ima veličinu čestica od oko 1 do oko 5 mikrona MMAD.
11. Postupak prema zahtjevu 10, naznačen time, što GLP-1 molekula ima veličinu čestica od oko 2 do oko 3 mikrona MMAD.
12. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, što najmanje oko 10% primijenjenih GLP-1 molekula se odlaže u pluća.
13. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, što GLP-1 molekula se primjenjuje iz inhalacijskog uređaja koji je prikladan za plućnu primjenu i sposoban za odlaganje GLP-1 molekule u pluća pacijenta.
14. Postupak prema zahtjevu 13, naznačen time, što uređaj je odabran iz skupine koju sačinjavaju raspršivač, inhalator s izmjerenom dozom, inhalator za suhi prašak, i sprej.
15. Postupak prema zahtjevu 14, naznačen time, što uređaj je inhalator za suhi prašak.
16. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, što GLP-1 molekula je odabrana iz skupine koju sačinjavaju GLP-1 analozi i GLP-1 derivati.
17. Postupak prema zahtjevu 16, naznačen time, što GLP-1 molekula je GLP-1 analog.
18. Postupak prema zahtjevu 17, naznačen time, što GLP-1 analog je odabran iz skupine koju sačinjavaju Val8-GLP-1(7-37)OH, Gly8-GLP-1(7-37)OH, i Asp8-GLP-1(7-37)OH.
19. Postupak prema zahtjevu 18, naznačen time, što GLP-1 analog je Val8-GLP-1(7-37)OH.
20. Postupak prema zahtjevu 18, naznačen time, što GLP-1 analog je Gly8-GLP-1(7-37)OH.
21. Postupak za tretiranje dijabetesa, naznačen time, što sadrži davanje djelotvorne doze GLP-1 molekule pacijentu, kojem je to potrebno, plućnim putem.
22. Postupak prema zahtjevu 21, naznačen time, što GLP-1 molekula se primjenjuje kao farmaceutski pripravak koji sadrži GLP-1 molekulu u farmaceutski prihvatljivom nosaču.
23. Postupak prema zahtjevu 21, naznačen time, što GLP-1 molekula je Val8-GLP-1(7-37)OH.
24. Postupak prema zahtjevu 21, naznačen time, što GLP-1 molekula je Gly8-GLP-1(7-37)OH.
25. Postupak prema zahtjevu 21, naznačen time, što GLP-1 molekula se oslobađa iz inhalacijskog uređaja koji je prikladan za plućnu primjenu i sposoban za odlaganje GLP-1 molekule u pluća pacijenta.
26. Postupak prema zahtjevu 25, naznačen time, što uređaj je odabran iz skupine koju sačinjavaju sprej ili inhalator za suhi prašak.
27. Postupak prema zahtjevu 25, naznačen time, što stavljanjem uređaja u pogon se oslobađa oko 40 µg do oko 4.000 µg GLP-1 molekule.
28. Postupak prema zahtjevu 25, naznačen time, što stavljanjem uređaja u pogon se oslobađa oko 80 µg do oko 2.000 µg GLP-1 molekule.
29. Postupak prema zahtjevu 25, naznačen time, što stavljanjem uređaja u pogon se oslobađa oko 160 µg do oko 1.000 µg GLP-1 molekule.
30. Postupak prema zahtjevu 25, naznačen time, što stavljanjem uređaja u pogon se oslobađa oko 320 µg do oko 500 µg GLP-1 molekule.
31. Postupak za tretiranje hiperglikemije, naznačen time, što sadrži davanje djelotvorne doze GLP-1 molekule pacijentu, kojem je to potrebno, plućnim putem.
32. Postupak prema zahtjevu 31, naznačen time, što GLP-1 molekula se primjenjuje kao farmaceutski pripravak koji sadrži GLP-1 molekulu u farmaceutski prihvatljivom nosaču.
33. Postupak prema zahtjevu 31, naznačen time, što GLP-1 molekula je Val8-GLP-1(7-37)OH.
34. Postupak prema zahtjevu 31, naznačen time, što GLP-1 molekula je Gly8-GLP-1(7-37)OH.
35. Postupak prema zahtjevu 31, naznačen time, što GLP-1 molekula se oslobađa iz inhalacijskog uređaja koji je prikladan za plućnu primjenu i sposoban za odlaganje GLP-1 molekule u pluća pacijenta.
36. Postupak prema zahtjevu 35, naznačen time, što uređaj je odabran iz skupine koju sačinjavaju sprej i inhalator za suhi prašak.
37. Postupak prema zahtjevu 35, naznačen time, što stavljanjem uređaja u pogon se oslobađa oko 40 µg do oko 4.000 µg GLP-1 molekule.
38. Postupak prema zahtjevu 35, naznačen time, što stavljanjem uređaja u pogon se oslobađa oko 80 µg do oko 2.000 µg GLP-1 molekule.
39. Postupak prema zahtjevu 35, naznačen time, što stavljanjem uređaja u pogon se oslobađa oko 160 µg do oko 1.000 µg GLP-1 molekule.
40. Postupak prema zahtjevu 35, naznačen time, što stavljanjem uređaja u pogon se oslobađa oko 320 µg do oko 500 µg GLP-1 molekule.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9827398P | 1998-08-28 | 1998-08-28 | |
| US10001298P | 1998-09-11 | 1998-09-11 | |
| PCT/US1999/019348 WO2000012116A1 (en) | 1998-08-28 | 1999-08-24 | Method for administering insulinotropic peptides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20010141A2 true HRP20010141A2 (en) | 2002-02-28 |
Family
ID=26794577
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20010141A HRP20010141A2 (en) | 1998-08-28 | 2001-02-27 | Method for administering insulinotropic peptides |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0997151B1 (hr) |
| JP (1) | JP2002523466A (hr) |
| KR (1) | KR20010073033A (hr) |
| CN (1) | CN1314818A (hr) |
| AR (1) | AR022368A1 (hr) |
| AT (1) | ATE347902T1 (hr) |
| AU (1) | AU764371B2 (hr) |
| BR (1) | BR9913284A (hr) |
| CA (1) | CA2341454A1 (hr) |
| CO (1) | CO5090908A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ2001690A3 (hr) |
| DE (1) | DE69934380D1 (hr) |
| EA (1) | EA200100289A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20010141A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0103369A3 (hr) |
| IL (1) | IL141241A0 (hr) |
| NO (1) | NO20010982L (hr) |
| PE (1) | PE20001031A1 (hr) |
| PL (1) | PL346317A1 (hr) |
| TR (1) | TR200100600T2 (hr) |
| WO (1) | WO2000012116A1 (hr) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| AU2353701A (en) * | 2000-01-11 | 2001-07-24 | Novo Nordisk A/S | Transepithelial delivery of glp-1 derivatives |
| US6540983B1 (en) * | 2000-01-25 | 2003-04-01 | Aeropharm Technology Incorporated | Medical aerosol formulation |
| AU2001264789A1 (en) * | 2000-06-08 | 2001-12-17 | Eli Lilly And Company | Protein powder for pulmonary delivery |
| NZ523693A (en) * | 2000-07-10 | 2004-08-27 | Chiron Corp | Macrolide formulations for inhalation and methods of treatment of endobronchial infections |
| EP1542712A2 (en) * | 2001-06-01 | 2005-06-22 | Eli Lilly And Company | Glp-1 formulations with protracted time action |
| IL160917A0 (en) | 2001-10-18 | 2004-08-31 | Bristol Myers Squibb Co | Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| US7238671B2 (en) | 2001-10-18 | 2007-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| EP2277910A1 (en) | 2001-12-21 | 2011-01-26 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| ES2425392T3 (es) | 2002-03-20 | 2013-10-15 | Mannkind Corporation | Cartucho para un aparato de inhalación |
| CA2493478C (en) * | 2002-08-01 | 2014-11-18 | Mannkind Corporation | Cell transport compositions and uses thereof |
| US8921311B2 (en) | 2003-08-01 | 2014-12-30 | Mannkind Corporation | Method for treating hyperglycemia |
| CA2549582A1 (en) | 2003-12-18 | 2005-06-30 | Novo Nordisk A/S | Novel glp-1 compounds |
| ES2385934T3 (es) | 2004-08-20 | 2012-08-03 | Mannkind Corporation | Catálisis de la síntesis de dicetopiperazina. |
| BRPI0514293B1 (pt) | 2004-08-23 | 2022-07-19 | Mannkind Corporation | Sistema microparticulado para distribuição de droga |
| KR100704447B1 (ko) * | 2005-05-16 | 2007-04-09 | 정용현 | 3단계로 코팅되는 김치 유산균의 코팅방법 및 그로부터 제조된 코팅된 김치유산균 및 코팅된 김치 유산균이 함유된 조성물 |
| BRPI0616071B8 (pt) | 2005-09-14 | 2021-05-25 | Mannkind Corp | métodos de revestir uma micropartícula cristalina pré-formada em suspensão com um agente ativo |
| LT1965823T (lt) * | 2005-11-04 | 2016-10-10 | Glaxosmithkline Llc | Hipoglikeminių agentų skyrimo būdai |
| ES2390286T3 (es) | 2005-12-16 | 2012-11-08 | Nektar Therapeutics | Conjugados poliméricos de GLP-1 |
| MX360812B (es) | 2006-02-22 | 2018-11-16 | Mannkind Corp | Un método para mejorar las propiedades farmacéuticas de micropartículas que contienen dicetopiperazina y un agente activo. |
| PE20121528A1 (es) * | 2006-09-13 | 2012-12-12 | Smithkline Beecham Corp | Metodos para administrar agentes hipoglucemiantes de larga duracion |
| WO2008132224A2 (en) | 2007-04-30 | 2008-11-06 | Novo Nordisk A/S | Method for drying a protein composition, a dried protein composition and a pharmaceutical composition comprising the dried protein |
| JP2009019027A (ja) * | 2007-07-16 | 2009-01-29 | Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | アミノ末端のアミノ酸が変異したインスリン分泌ペプチド誘導体 |
| EP2211842B1 (en) * | 2007-10-24 | 2015-08-12 | MannKind Corporation | An inhalable dry powder formulation comprising glp-1 for use in the treatment of hyperglycemia and diabetes by pulmonary administration |
| CA3086027C (en) | 2008-06-13 | 2022-05-17 | Mannkind Corporation | A dry powder inhaler and system for drug delivery |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| EP2609954B1 (en) | 2008-06-20 | 2021-12-29 | MannKind Corporation | An interactive apparatus for real-time profiling of inhalation efforts |
| TWI532497B (zh) | 2008-08-11 | 2016-05-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| DK2379100T3 (en) | 2009-01-08 | 2014-12-01 | Mannkind Corp | Treatment of hyperglycemia with GLP-1 |
| EP2405963B1 (en) | 2009-03-11 | 2013-11-06 | MannKind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
| CN102647979B (zh) | 2009-06-12 | 2015-03-04 | 曼金德公司 | 具有确定比表面积的二酮哌嗪颗粒 |
| EP2496295A1 (en) | 2009-11-03 | 2012-09-12 | MannKind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| JP6385673B2 (ja) | 2010-06-21 | 2018-09-05 | マンカインド コーポレイション | 乾燥粉末薬物送達システム |
| KR101940832B1 (ko) | 2011-04-01 | 2019-01-21 | 맨카인드 코포레이션 | 의약 카트리지용 블리스터 패키지 |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| US9233159B2 (en) | 2011-10-24 | 2016-01-12 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
| RU2650035C2 (ru) | 2012-07-12 | 2018-04-06 | Маннкайнд Корпорейшн | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств |
| WO2014066856A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Mannkind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
| EP2970149B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-08-21 | MannKind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
| MX2020009878A (es) | 2013-07-18 | 2022-07-27 | Mannkind Corp | Composiciones farmaceuticas en polvo seco estables al calor y metodos. |
| CA2920488C (en) | 2013-08-05 | 2022-04-26 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| US11359267B2 (en) | 2017-02-21 | 2022-06-14 | Jfe Steel Corporation | High-carbon hot-rolled steel sheet and method for manufacturing the same |
| GB201917723D0 (en) | 2019-12-04 | 2020-01-15 | Nv Rose Llc | Stable liquid formulations of glucagon-like peptide 1 or analogues thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5545618A (en) * | 1990-01-24 | 1996-08-13 | Buckley; Douglas I. | GLP-1 analogs useful for diabetes treatment |
| DK36492D0 (da) * | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Novo Nordisk As | Praeparat |
| NZ250844A (en) * | 1993-04-07 | 1996-03-26 | Pfizer | Treatment of non-insulin dependant diabetes with peptides; composition |
| US5512549A (en) * | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
| UA72181C2 (uk) * | 1996-08-30 | 2005-02-15 | Ново Нордіск А/С | Похідна глюкагоноподібного пептиду-1 (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб одержання лікувального засобу (варіанти), спосіб лікування діабету (варіанти) і ожиріння |
| UA65549C2 (uk) * | 1996-11-05 | 2004-04-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція |
| EP1019031A4 (en) * | 1997-07-18 | 2003-02-05 | Infimed Inc | BIODEGRADABLE MACROMERS FOR THE REGULATED RELEASE OF BIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCES |
-
1999
- 1999-08-24 AU AU55841/99A patent/AU764371B2/en not_active Ceased
- 1999-08-24 AR ARP990104231A patent/AR022368A1/es unknown
- 1999-08-24 JP JP2000567230A patent/JP2002523466A/ja not_active Withdrawn
- 1999-08-24 IL IL14124199A patent/IL141241A0/xx unknown
- 1999-08-24 CN CN99810174A patent/CN1314818A/zh active Pending
- 1999-08-24 PL PL99346317A patent/PL346317A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-08-24 EA EA200100289A patent/EA200100289A1/ru unknown
- 1999-08-24 KR KR1020017002518A patent/KR20010073033A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-08-24 TR TR2001/00600T patent/TR200100600T2/xx unknown
- 1999-08-24 CZ CZ2001690A patent/CZ2001690A3/cs unknown
- 1999-08-24 BR BR9913284-2A patent/BR9913284A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-08-24 CA CA002341454A patent/CA2341454A1/en not_active Abandoned
- 1999-08-24 CO CO99053457A patent/CO5090908A1/es unknown
- 1999-08-24 HU HU0103369A patent/HUP0103369A3/hu unknown
- 1999-08-24 WO PCT/US1999/019348 patent/WO2000012116A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-08-25 PE PE1999000857A patent/PE20001031A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-08-25 EP EP99306733A patent/EP0997151B1/en not_active Revoked
- 1999-08-25 AT AT99306733T patent/ATE347902T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-08-25 DE DE69934380T patent/DE69934380D1/de not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-27 NO NO20010982A patent/NO20010982L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-02-27 HR HR20010141A patent/HRP20010141A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1314818A (zh) | 2001-09-26 |
| DE69934380D1 (de) | 2007-01-25 |
| EP0997151A3 (en) | 2000-09-20 |
| AR022368A1 (es) | 2002-09-04 |
| EA200100289A1 (ru) | 2001-10-22 |
| CA2341454A1 (en) | 2000-03-09 |
| NO20010982D0 (no) | 2001-02-27 |
| EP0997151B1 (en) | 2006-12-13 |
| ATE347902T1 (de) | 2007-01-15 |
| NO20010982L (no) | 2001-04-27 |
| IL141241A0 (en) | 2002-03-10 |
| PL346317A1 (en) | 2002-01-28 |
| KR20010073033A (ko) | 2001-07-31 |
| HUP0103369A2 (hu) | 2002-02-28 |
| BR9913284A (pt) | 2001-05-15 |
| TR200100600T2 (tr) | 2001-07-23 |
| AU764371B2 (en) | 2003-08-14 |
| WO2000012116A1 (en) | 2000-03-09 |
| JP2002523466A (ja) | 2002-07-30 |
| EP0997151A2 (en) | 2000-05-03 |
| PE20001031A1 (es) | 2000-10-12 |
| AU5584199A (en) | 2000-03-21 |
| HUP0103369A3 (en) | 2002-03-28 |
| CZ2001690A3 (cs) | 2002-04-17 |
| CO5090908A1 (es) | 2001-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6720407B1 (en) | Method for administering insulinotropic peptides | |
| AU764371B2 (en) | Method for administering insulinotropic peptides | |
| US6335316B1 (en) | Method for administering acylated insulin | |
| AU747619B2 (en) | Method for administering ASPB28-human insulin | |
| KR100419037B1 (ko) | 폐를통한인슐린의전달방법및그조성물 | |
| US20050043228A1 (en) | Glp-1 formulations with protracted time action | |
| WO2000064940A1 (en) | Insulin crystals for pulmonary administration | |
| JP2003519664A (ja) | Ｇｌｐ−１誘導体の経上皮送達 | |
| WO2001000674A1 (en) | Insulin crystals for pulmonary administration | |
| EP1666054A1 (en) | Method for administering insulinotropic peptides | |
| MXPA01001905A (en) | Method for administering insulinotropic peptides | |
| US20040214747A1 (en) | Method for administering monomeric insulin | |
| WO2004054606A1 (en) | Method of decreasing hepatic glucose output in diabetic patients | |
| MXPA00006645A (en) | Method for administering aspb28-human insulin | |
| MXPA00006644A (en) | Method for administering monomeric insulin analogs | |
| ZA200101541B (en) | Method for administering insulinotropic peptides. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |