ES2940111T3 - Inhibidores de MAGL de pirazol - Google Patents

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ES2940111T3
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Spain
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alkyl
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ES18806431T
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English (en)
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Cheryl A Grice
John J M Wiener
Olivia D Weber
Katharine K Duncan
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H Lundbeck AS
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H Lundbeck AS
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Abstract

En la presente se proporcionan compuestos de pirazol y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Los compuestos y composiciones en cuestión son útiles como moduladores de la monoacilglicerol lipasa (MAGL). Además, los compuestos y composiciones en cuestión son útiles para el tratamiento del dolor. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de MAGL de pirazol
Antecedentes
La monoacilglicerol lipasa (MAGL) es una enzima responsable de hidrolizar endocannabinoides tales como el 2-AG (2-araquidonoilglicerol), un lípido a base de araquidonato, en el sistema nervioso. La amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) es otra enzima responsable de hidrolizar endocannabinoides como la anandamida.
El documento WO 2015/179559 describe moduladores de uno o más de MAGL, ABHD6 y FAAH en los que algunos compuestos tienen un resto pirazol.
El documento US 2006/183780 describe moduladores de 15-lipoxigenasa que tienen un resto pirazol.
El documento US 2016/318864 describe compuestos de 4-(piperazin-1 -il)-pirrolidin-2-ona como inhibidores de MAGL. El documento US 7012075 describe compuestos que son inhibidores de cisteína proteasa que incluyen pero no se limitan a inhibidores de catepsinas K, L, S y B.
El documento WO 2017/087858 describe compuestos de pirazol que son útiles como moduladores de MAGL y/o FAAH.
Breve resumen de la invención
Esta descripción proporciona, por ejemplo, compuestos y composiciones que son moduladores de MAGL y su uso como agentes medicinales, procedimientos para su preparación y composiciones farmacéuticas que incluyen compuestos descritos como al menos un ingrediente activo.
El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico) no forma parte de la invención. En un aspecto es un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
en donde:
R1 es -C(O)OR15 o -C(O)NR10R11;
R2 es H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
R3 es
Figure imgf000002_0002
Figure imgf000002_0003
A es N o C(H);
X es -O-, -N(R16)- o -CH2N(R16)CH2-;
Y es -CH2- o -C(O)-;
Z es -S-, -O- o -N(R18)-;
R4 es H, halógeno, -OR7 , alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -C(O)NR8 R9 , cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, den onde el cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14;
R5 es H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 o fenilo;
R6 es H, halógeno o alquilo C1-6;
R7 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alquil(C1-6)-OH, heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14;
cada R8 y cada R9 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-6; o R8 y R9 junto con el nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo;
R10 y R11 son cada uno independientemente H o alquilo C1-6 ;
R12 es H, halógeno o alquilo C1-6 ;
R13 es H o alquilo C1-6;
cada R14 se selecciona independientemente de halógeno, -OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -alquil(C1-6)-OH, cicloalquilo C3-8, -C(O)OH, -C(O)NR8 R9 , -SO2-alquilo C1 -6 y -N(R17)C(O)-alquilo(C1-6);
R15 es H o alquilo C1-6;
R16 es H, alquilo C1-6, -C(O)-alquilo(C1-6), -alquil(C1-6)-OH o -CH2CO2H;
R17 es H o alquilo C1-6;
R18 es H o alquilo C1-6;
v es 0 o 1;
n es 0 o 1;
m es 0 o 1;
p es 0, 1 o 2; y
q es 0, 1 o 2;
o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto es un compuesto de Fórmula (I'):
Figure imgf000003_0001
en donde:
R1 es -C(O)OR15 o -C(O)NR10R11;
R2 es H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
R3 es
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
A es N o C(H);
X es -O-, -N(R16)- o -CH2N(R16)CH2-;
Y es -CH2- o -C(O)-;
Z es -S-, -O- o -N(R18)-;
R4 es H, halógeno, -OR7 , alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -C(O)NR8R9 , heterocicloalquilo C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, -aiquil(C1-6>-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14;
R5 es H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1 - 6 o fenilo;
R6 es H, halógeno o alquilo C1-6;
R7 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10, o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14;
cada R8 y cada R9 se seleccionan independientemente de H y alquilo C 1-6; o R8 y R9 junto con el nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo;
R10 y R11 son cada uno independientemente H o alquilo C1-6;
R12 es H, halógeno o alquilo C1-6;
R13 es H o alquilo C1-6;
cada R14 se selecciona independientemente de halógeno, -OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -alquil(C1-6)-OH, cicloalquilo C3-8, -C(O)NR8R9 , -SO2-alquilo C1 -6 y -N(R17)C(O)-alquilo(C1-6);
R15 es H o alquilo C1-6;
R16 es H, alquilo C1-6, -C(O)-alquilo(C1-6) o -CH2CO2H;
R17 es H o alquilo C1-6;
R18 es H o alquilo C1-6;
v es 0 o 1;
n es 0 o 1;
m es 0 o 1;
p es 0, 1 o 2; y
q es 0, 1 o 2;
o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido,
estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
Figure imgf000005_0001
. En otra realización es un compuesto de fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es C(H). En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es N. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en donde
Figure imgf000005_0002
otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es
Figure imgf000005_0003
En otra realización es un compuesto de fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-
óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -S-. En otra realización es un compuesto de fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -N(H)-. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es
Figure imgf000005_0004
En otra realización es un compuesto de fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato,
tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es -S-. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (!'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal
Figure imgf000005_0005
farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es k ,j r . En otra realización es un compuesto de fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 1, n es 1, q es 1, y p es 1. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 0, n es 1, q es 2 y p es 1. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 1, n es 1, q es 0 y p es 2. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde m es 1, n es 1, q es 1 y p es 0. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es -CH2-. En otra realización es un compuesto de fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es -C(O)-. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (!'), o un solvato, hidrato, tautómero,
Figure imgf000005_0006
N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es . En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R13 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del
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mismo, en donde R3 es RU • En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde v es 0. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde v es 1. En otra realización, es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es -O-. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es -N(CH3)-. En otra realización es un compuesto de fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es -CH2N(CH3)CH2-. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es
Figure imgf000006_0002
otra realización es un compuesto de fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-
óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es C(H). En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es N. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno, -OR7 , alquilo C1-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -C(O)NR8 R9 , heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno, -OR7 , haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es haloalquilo C1-6, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo están opcionalmente sustituidos con halógeno o haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heterocicloalquilo C2-9 sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (!'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido,
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estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
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realización
es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heteroarilo C1-9 opcionalmente sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un heteroarilo C1-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heteroarilo C2-9 sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del
Figure imgf000007_0003
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mismo, en donde R4 es H "1 > k "j“ > <-C > IN > En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o haloalcoxi C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -C(O)OR15. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R15 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -C(O)NR10R11. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) o (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R10 y R11 son cada uno H.
En otra realización es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o (I') descrito en el presente documento, o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización es un método para tratar el dolor en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o (I') descrito en el presente documento, o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización hay un método para tratar el dolor crónico en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o (I') descrito en el presente documento, o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización es un método para tratar el dolor inflamatorio en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o (I') descrito en el presente documento, o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización es un método para tratar la migraña en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o (I') descrito en el presente documento, o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización es un método para tratar la esclerodermia en un paciente que lo necesite que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o (I') en el presente documento, o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización es un método para tratar la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NASH) en un paciente que lo necesite que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o (I') descrito en el presente documento, o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Descripción detallada de la invención
Esta descripción está dirigida, al menos en parte, a moduladores o inhibidores de MAGL. Por ejemplo, en el presente documento se proporcionan compuestos capaces de inhibir la MAGL.
Tal como se utiliza en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un/una", "y" y "el/la" incluyen referentes plurales salvo que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un agente" incluye una pluralidad de dichos agentes, y la referencia a "la célula" incluye la referencia a una o más células (o a una pluralidad de células) y equivalentes de las mismas. Cuando se usan intervalos en el presente documento para propiedades físicas, tales como el peso molecular, o propiedades químicas, tales como fórmulas químicas, se pretende que estén incluidas todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y realizaciones específicas. El término "aproximadamente" cuando se refiere a un número o intervalo numérico significa que el número o intervalo numérico al que se hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro del error experimental estadístico), y por lo tanto el número o intervalo numérico varía entre 1% y 15% del número o intervalo numérico indicado. El término "que comprende" (y términos relacionados tales como "comprender" o "comprende" o "que tiene" o "que incluye") no pretende excluir lo que en otras realizaciones determinadas, por ejemplo, una realización de cualquier composición de la materia, composición, método o procedimiento, o similar, descrito en el presente documento, puede "consistir en" o "consistir esencialmente en" las características descritas.
Definiciones
Tal como se utilizan en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado que se indica a continuación.
Como se usa en el presente documento, C1-Cx incluye C1 -C2 , C1-C3 ... C1-CX . C1-CX se refiere al número de átomos de carbono que componen el resto al que designa (excluyendo los sustituyentes opcionales).
"Amino" se refiere al radical -NH2.
"Ciano" se refiere al radical -CN.
"Nitro" se refiere al radical -NO2.
"Oxa" se refiere al radical -O-.
"Oxo" se refiere al radical =O.
"Tioxo" se refiere al radical =S.
"Imino" se refiere al radical =N-H.
"Oximo" se refiere al radical =N-OH.
"Alquilo" o "alquileno" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a quince átomos de carbono (p. ej., alquilo C1-C15). En ciertas realizaciones, un alquilo comprende de uno a trece átomos de carbono (p. ej., alquilo C1-C13). En ciertas realizaciones, un alquilo comprende de uno a ocho átomos de carbono (p. ej., alquilo C1-C8). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a seis átomos de carbono (p. ej., alquilo C1-C6). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a cinco átomos de carbono (p. ej., alquilo C1-C5). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a cuatro átomos de carbono (p. ej., alquilo C1-C4). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a tres átomos de carbono (p. ej., alquilo C1-C3). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a dos átomos de carbono (p. ej., alquilo C1-C2). En otras realizaciones, un alquilo comprende un átomo de carbono (p. ej., alquilo C1). En otras realizaciones, un alquilo comprende de cinco a quince átomos de carbono (p. ej., alquilo C5-C15). En otras realizaciones, un alquilo comprende de cinco a ocho átomos de carbono (p. ej., alquilo C5-C8). En otras realizaciones, un alquilo comprende de dos a cinco átomos de carbono (p. ej., alquilo C2-C5). En otras realizaciones, un alquilo comprende de tres a cinco átomos de carbono (p. ej., alquilo C3-C5). En otras realizaciones, el grupo alquilo se selecciona de metilo, etilo, 1 -propilo (n-propilo), 1 -metiletilo (isopropilo), 1 -butilo (n-butilo), 1 -metilpropilo (sec-butilo), 2-metilpropilo (isobutilo), 1,1­ dimetiletilo (terc-butilo) y 1 -pentilo (n-pentilo). El alquilo está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halógeno, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa , -SRa , -OC(O)-Rf, -N(Ra)2 , -C(O)Ra , -C(O)ORa , -C(O)N(Ra )2 , -N(Ra )C(O)ORf, -OC(O)-NRa Rf, -N(Ra )C(O)Rf, -N(Ra )S(O)tRf (en donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (en donde t es 1 o 2), -S(O)tRf (en donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2) en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada Rf es independientemente alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Alcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-alquilo, donde alquilo es una cadena de alquilo como se define anteriormente.
"Alquenilo" se refiere a un grupo radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene de dos a doce átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un alquenilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquenilo comprende de dos a cuatro átomos de carbono. El alquenilo está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo, etenilo (es decir, vinilo), prop-1 -enilo (es decir, alilo), but-1 -enilo, pent-1 -enilo, penta-1,4-dienilo y similares. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halógeno, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa , -SRa , -OC(O)-Rf, -N(Ra)2 , -C(O)Ra , -C(O)ORa , -C(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRa Rf, - N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf (en donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (en donde t es 1 o 2), -S(O)tRf (en donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2) donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada Rf es independientemente alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Alquinilo" se refiere a un grupo radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, que tiene de dos a doce átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un alquinilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquinilo tiene de dos a cuatro átomos de carbono. El alquinilo está unido al resto de la molécula por un enlace simple, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halógeno, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa , -SRa , -OC(O)-Rf, -N(Ra)2 , -C(O)Ra , -C(O)ORa , -C(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRa Rf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf (en donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (en donde t es 1 o 2), -S(O)tRf (en donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2) en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada Rf es independientemente alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Arilo" se refiere a un radical derivado de un sistema de anillos hidrocarbonado monocíclico o multicíclico aromático por eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo. El sistema de anillos hidrocarbonado monocíclico o multicíclico aromático contiene solo hidrógeno y carbono, de seis a dieciocho átomos de carbono, donde al menos uno de los anillos en el sistema de anillos está completamente insaturado, es decir, contiene un sistema de (4n+2) electrones n deslocalizados cíclico, de acuerdo con la teoría de Hückel. El sistema de anillos del que derivan los grupos arilo incluye, pero no se limita a, grupos tales como benceno, fluoreno, indano, indeno, tetralina y naftaleno. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (tal como en "aralquilo") se pretende que incluya radicales arilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -Rb-ORa , -Rb-OC(O)-Ra , -Rb-OC(O)-ORa , -Rb-OC(O)-N(Ra)2 , -Rb-N(Ra)2 , -Rb-C(O)Ra , -Rb-C(O)ORa , -Rb-C(O)N(Ra)2 , -Rb-ORc -C(O)N(Ra)2 , -Rb-N(Ra)C(O)ORa , -Rb-N(Ra)C(O)Ra , -Rb-N(Ra)S(O)tRa (en donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (en donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (en donde t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada.
"Ariloxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-arilo, donde arilo es como se define anteriormente.
"Aralquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc -arilo donde RC es una cadena de alquileno como se define anteriormente, por ejemplo, metileno, etileno y similares. La parte de la cadena de alquileno del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se describe anteriormente para una cadena de alquileno. La parte arilo del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se describe anteriormente para un grupo arilo.
"Aralquiloxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-aralquilo, donde aralquilo es como se define anteriormente.
"Aralquenilo" se refiere a un radical de fórmula -Rd-arilo donde Rd es una cadena de alquenileno como se define anteriormente. La parte arilo del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida como se describe anteriormente por un grupo arilo. La parte de la cadena de alquenileno del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida como se define anteriormente por un grupo alquenileno.
"Aralquinilo" se refiere a un radical de fórmula -Re -arilo, donde Re es una cadena de alquinileno como se define anteriormente. La parte arilo del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida como se describe anteriormente para un grupo arilo. La parte de la cadena de alquinileno del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida como se define anteriormente para una cadena de alquinileno.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monocíclico o policíclico no aromático estable que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que incluye sistemas de anillos condensados o con puente, que tienen de tres a quince átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a diez átomos de carbono. En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de cinco a siete átomos de carbono. El cicloalquilo está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo. Los cicloalquilos son saturados (es decir, que contienen solo enlaces simples C-C) o parcialmente insaturados (es decir, que contienen uno o más enlaces dobles o triples). Los ejemplos de cicloalquilos monocíclicos incluyen, p. ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. En ciertas realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a ocho átomos de carbono (p. ej., cicloalquilo C3-C8). En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a siete átomos de carbono (p. ej., cicloalquilo C3-C7). En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a seis átomos de carbono (p. ej., cicloalquilo C3-C6). En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a cinco átomos de carbono (p. ej., cicloalquilo C3-C5). En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a cuatro átomos de carbono (p.ej., cicloalquilo C3-C4). Un cicloalquilo parcialmente insaturado también se denomina "cicloalquenilo". Los ejemplos de cicloalquenilos monocíclicos incluyen, p. ej., ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Los radicales cicloalquilo policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo (es decir, biciclo[2.2.1]heptanilo), norbornenilo, decalinilo, 7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptanilo y similares. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el término "cicloalquilo" pretende incluir radicales cicloalquilo que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -Rb-ORa , -Rb-OC(O)-Ra , -Rb-OC(O)-ORa , -Rb-OC(O)-N(Ra)2 , -Rb-N(Ra)2 , -Rb-C(O)Ra , -Rb-C(O)ORa , -Rb-C(O)N(R)a)2 , -Rb-O-Rc -C(O)N(Ra)2 , -Rb-N(Ra )C(O)ORa , -Rb-N(Ra )C(O)Ra , -Rb-N(Ra )S(O)tRa (en donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (en donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (en donde t es 1 o 2 ) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada.
"Halo" o "halógeno" se refiere a sustituyentes bromo, cloro, fluoro o yodo.
"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se define anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halógeno, como se define anteriormente.
"Haloalcoxi" se refiere a un radical alcoxi, como se define anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halógeno, como se define anteriormente.
"Fluoroalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se define anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales fluoro, como se define anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo y similares. La parte alquilo del radical fluoroalquilo está opcionalmente sustituida como se define anteriormente para un grupo alquilo.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un radical de anillo no aromático de 3 a 18 miembros estable que comprende de dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el radical heterocicloalquilo es un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que incluye sistemas de anillos condensados, espiro o con puente. Los heteroátomos en el radical heterocicloalquilo están opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El radical heterocicloalquilo está parcial o totalmente saturado. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo está unido al resto de la molécula por cualquier átomo del anillo o anillos. Ejemplos de tales radicales heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el término "heterocicloalquilo" incluye radicales heterocicloalquilo como se definen anteriormente que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -Rb-ORa , -Rb-OC(O)-Ra , -Rb-OC(O)-ORa , -Rb-OC(O)-N(Ra)2 , -Rb-N(Ra)2 , -Rb-C(O)Ra , -Rb-C(O)ORa , -Rb-C(O)N(Ra)2 , -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2 , -Rb-N(Ra)C(O)ORa , -Rb-N(Ra)C(O)Ra , -Rb-N(Ra)S(O)tRa (en donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (en donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (en donde t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada.
"Heteroarilo" se refiere a un radical derivado de un radical de anillo aromático de 3 a 18 miembros que comprende de uno a diecisiete átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usa en el presente documento, el radical heteroarilo es un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, en donde al menos uno de los anillos en el sistema de anillos está completamente insaturado, es decir, contiene un sistema de (4n+2) electrones n deslocalizados cíclico, de acuerdo con la teoría de Hückel. El heteroarilo incluye sistemas de anillos condensados o con puente. El o los heteroátomos en el radical heteroarilo están opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El heteroarilo está unido al resto de la molécula por cualquier átomo del anillo o anillos. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el término "heteroarilo" pretende incluir radicales heteroarilo como se definen anteriormente que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (en donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (en donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (en donde t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada.
"W-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se define anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es por un átomo de nitrógeno en el radical heteroarilo. Un radical W-heteroarilo está opcionalmente sustituido como se describe anteriormente para los radicales heteroarilo.
"C-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se define anteriormente y donde el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es por un átomo de carbono en el radical heteroarilo. Un radical C-heteroarilo está opcionalmente sustituido como se describe anteriormente para los radicales heteroarilo.
"Heteroariloxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-heteroarilo, donde el heteroarilo es como se define anteriormente.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-heteroarilo, donde Rc es una cadena de alquileno como se define anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida como se define anteriormente para una cadena de alquileno. La parte heteroarilo del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida como se define anteriormente para un grupo heteroarilo.
"Heteroarilalcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-Rc-heteroarilo, donde Rc es una cadena de alquileno como se define anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida como se define anteriormente para una cadena de alquileno. La parte heteroarilo del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida como se define anteriormente para un grupo heteroarilo.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, dan lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisómeras que se definen, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. A menos que se indique lo contrario, se pretende que todas las formas estereoisómeras de los compuestos descritos en el presente documento estén contempladas en esta descripción. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces de alqueno, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que esta descripción incluya los isómeros geométricos E y Z (p. ej., cis o trans). Asimismo, también se pretende incluir todos los isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras, y todas las formas tautómeras. La expresión "isómero geométrico" se refiere a los isómeros geométricos E o Z (p. ej., cis o trans) de un doble enlace de alqueno. La expresión "isómero posicional" se refiere a isómeros estructurales alrededor de un anillo central, tales como isómeros orto-, meta- y para- alrededor de un anillo de benceno.
Un "tautómero" se refiere a una molécula en donde es posible un cambio de protón de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. En ciertas realizaciones, los compuestos presentados en el presente documento existen como tautómeros. En circunstancias en las que sea posible la tautomería, existirá un equilibrio químico de los tautómeros. La proporción exacta de los tautómeros depende de varios factores, incluidos el estado físico, la temperatura, el disolvente y el pH. Algunos ejemplos de equilibrio tautomérico incluyen:
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"Opcional" u "opcionalmente" significa que un suceso o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir o no y que la descripción incluye casos en los que ocurre el suceso o circunstancia y casos en los que no ocurre. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que los radicales arilo están o no están sustituidos y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo que no tienen sustitución.
"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición tanto de ácido como de base. Se pretende que una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos de pirazol descritos en el presente documento abarque todas y cada una de las formas de sal farmacéuticamente adecuadas. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de los compuestos descritos en el presente documento son sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y sales de adición de base farmacéuticamente aceptables.
"Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres, que no son indeseables desde el punto de vista biológico o de otro tipo, y que se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido yodhídrico, ácido fluorhídrico, ácido fosforoso y similares. También se incluyen sales que se forman con ácidos orgánicos tales como ácidos mono y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. e incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Ejemplos de sales incluyen así sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, nitratos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, succinato suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartratos, metanosulfonatos y similares. También se contemplan sales de aminoácidos, tales como arginatos, gluconatos y galacturonatos (véase, por ejemplo, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)). Las sales de adición de ácidos de compuestos básicos se preparan poniendo en contacto las formas de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal.
"Sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres, que no son indeseables biológicamente o de otro modo. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. En algunas realizaciones, las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos y alcalinotérreos o aminas orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, etilendianilina, N-metilglucamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Véase Berge et al., véase antes.
Como se usa en el presente documento, "tratamiento" o "tratar" o "paliar" o "mejorar" se usan indistintamente en el presente documento. Estos términos se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen, pero no se limitan a, un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por "beneficio terapéutico" se entiende la erradicación o mejora del trastorno subyacente que se está tratando. Además, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o la mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente de manera que se observa una mejora en el paciente, a pesar de que el paciente todavía esté afectado por el trastorno subyacente. Para beneficio profiláctico, las composiciones se administran a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un paciente que comunica uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, aunque no se haya realizado un diagnóstico de esta enfermedad.
Compuestos
Los compuestos de Fórmula (I), (I'), (la), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih) o (li) descritos en el presente documento que son moduladores de la MAGL. En algunas realizaciones, los compuestos son inhibidores de la MAGL. En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) o (Ii) descritos en el presente documento, y las composiciones que comprenden estos compuestos, son útiles para el tratamiento del dolor, la migraña, la esclerodermia o la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NASH).
En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I):
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en donde:
R1 es -C(O)OR15 o -C(O)NR10R11;
R2 es H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
R3 es
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A es N o C(H);
X es -O-, -N(R16)- o -CH2N(R16)CH2-;
Y es -CH2- o -C(O)-;
Z es -S-, -O- o -N(R18)-;
R4 es H, halógeno, -OR7 , alquilo C 1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -C(O)NR8 R9 , cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10 o heteroarilo C 1-9, en donde el cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14;
R5 es H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 o fenilo;
R6 es H, halógeno o alquilo C1-6;
R7 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alquil(C1-6)-OH, heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14;
cada R8 y cada R9 se seleccionan independientemente de H y alquilo C 1-6; o R8 y R9 junto con el nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo;
R10 y R11 son cada uno independientemente H o alquilo C i -6 ;
R12 es H, halógeno o alquilo C1-6;
R13 es H o alquilo C1-6;
cada R14 se selecciona independientemente de halógeno, -OH, alquilo C 1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -alquil(C1-6)-OH, cicloalquilo C3-8, -C(O)OH, -C(O)NR8R9 , -SO2-alquilo C1-6 y -N(R17)C(O)-alquilo(C1-6);
R15 es H o alquilo C1-6;
R16 es H, alquilo C1-6, -C(O)-alquilo(C1-6), -alquil(C1-6)-OH o -CH2CO2H;
R17 es H o alquilo C1-6;
R18 es H o alquilo C1-6;
v es 0 o 1;
n es 0 o 1;
m es 0 o 1;
p es 0, 1 o 2; y
q es 0, 1 o 2;
o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R1 es -C(O)OR15. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R1 es -C(O)OR15 y R15 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R1 es -C(O)OR15 y R15 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R1 es -C(O)OR15 y R15 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R1 es -C(O)NR10R11. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es H, y R11 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es H y R11 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es H, y R11 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es alquilo C1-6 y R11 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es -CH3 y R11 es -CH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R2 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R2 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R2 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R2 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R2 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R2 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R2 es -CF3.
Figure imgf000014_0001
N. En otra realización es un compuesto de fórmula (I), en donde A es C(H). En otra realización es un compuesto de Fórmula I, en donde
Figure imgf000015_0001
otra realización es un compuesto de Fórmula I , en donde
Figure imgf000015_0005
En otra realización es un compuesto de Fórmula I, en donde
Figure imgf000015_0002
otra realización
es un compuesto de Fórmula (I), en donde
Figure imgf000015_0003
• En otra realización es un compuesto de fórmula (I), en donde Z es -S-. En otra realización es un compuesto de fórmula (I), en donde Z es -O-. En otra realización es un compuesto de fórmula (I), en donde Z es -N(R18)-. En otra realización es un compuesto de fórmula (I), en donde Z es -N(H)-. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde Z es -N(CH3)-. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R12 es H y R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R12 es alquilo C1-6 y R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R12 es -CH3 y R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R12 es H y R13 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R12 es H y R13 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R12 es alquilo C1-6 y R13 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R12 es -CH3 y R13 es -CH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde
Figure imgf000015_0004
otra realización es un compuesto de fórmula (I), en donde A es N. En otra realización es un compuesto de fórmula (I), en donde A es
Figure imgf000015_0006
,
compuesto de fórmula (I), en donde Z es -S-. En otra realización es un compuesto de fórmula (I), en donde Z es -O-. En otra realización es un compuesto de fórmula (I), en donde Z es -N(R18)-. En otra realización es un compuesto de fórmula (I), en donde Z es -N(H)-. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde Z es -N(CH3)-. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde Y es -CH2-. En otra realización es un compuesto de fórmula (I), en donde Y es -C(O)-. En otra realización es un compuesto de fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 1, n es 1, q es 1 y p es 1. En otra realización es un compuesto de fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 0, n es 1, q es 2 y p es 1. En otra realización es un compuesto de fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 1, n es 1, q es 0 y p es 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 1, n es 1, q es 1 y p es 0. En otra realización es un compuesto de fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 0, n es 0, q es 2 y p es 1. En otra realización es un compuesto de fórmula (I), en donde R12 es H y R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R12 es alquilo C1-6 y R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R12 es -CH3 y R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R12 es H y R13 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R12 es H y R13 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R12 es alquilo C1-6 y R13 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R12 es -CH3 y R13 es -CH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R3 es
Figure imgf000016_0001
• En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R12 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R12 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R12 es F. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R12 es alquilo C 1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R12 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R12 es H y R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R12 es alquilo C1-6 y R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R12 es -CH3 y R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R12 es H y R13 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R12 es H y R13 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R12 es alquilo C1-6 y R13 es alquilo C 1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula I, en donde R12 es -CH3 y R13 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R3
Figure imgf000016_0002
otra realización es un compuesto de fórmula (I), en donde X es -O-. En otra
realización es un compuesto de fórmula (I), en donde X es -N(R16)-. En otra realización es un compuesto de fórmula (I), en donde X es -N(H)-. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde X es -N(CH3)-. En otra realización es un compuesto de fórmula (I), en donde X es -N(R16)- y R16 es -alquil(C1-6)-OH. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde X es -CH2N(R16)CH2-. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde X es -CH2N(H)CH2-. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde X es -CH2N(CH3)CH2-. En otra realización es un compuesto de fórmula (I), en donde A es N. En otra realización es un compuesto de fórmula (I), en donde A es C H . En otra realización es un compuesto de fórmula (I), en donde v es 0. En otra realización es un
Figure imgf000016_0003
otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido,
estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno, -OR7 , alquilo C1-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -C(O)NR8R9 , cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno, -OR7 , haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es haloalquilo C1-6, -alquil(C1-6)-OH, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es haloalquilo C i -6, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es -alquil(C1-6)-OH. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo están opcionalmente sustituidos con halógeno o haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo no están sustituidos. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo están sustituidos con halógeno o haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo están sustituidos con -Cl o -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un cicloalquilo C3-8 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un heterocicloalquilo C2-9 no sustituido . En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heterocicloalquilo C2-9 sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000017_0001
En otra realización es
un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heteroarilo C1-9 opcionalmente sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un heteroarilo C1-9 no sustituido . En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heteroarilo C2-9 sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000017_0002
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R5 es H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R5 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R5 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R5 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R5 es -F. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R5 es alquilo Ci -6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R5 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R5 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R5 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R5 es haloalcoxi C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R5 es -OCF3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R6 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R6 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R6 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R6 es -F. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R6 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I), en donde R6 es -CH3.
En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I'):
Figure imgf000018_0001
en donde:
R1 es -C(O)OR15 o -C(O)NR10R11;
R2 es H, halógeno, alquilo C1-, o haloalquilo C1-6;
R3 es
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0003
A es N o C(H);
X es -O-, -N(R16)-, o -CH2N(R16)CH2-;
Y es -CH2- o -C(O)-;
Z es -S-, -O- o -N(R18)-;
R4 es H, halógeno, -OR7 , alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -C(O)NR8R9 , heterocicloalquilo C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14;
R5 es H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 o fenilo;
R6 es H, halógeno o alquilo C1-6;
R7 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14;
cada R8 y cada R9 se seleccionan independientemente de H y alquilo C 1-6; o R8 y R9 junto con el nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo;
R10 y R11 son cada uno independientemente H o alquilo C1-6;
R12 es H, halógeno o alquilo C1-6;
R13 es H o alquilo C1-6;
cada R14 se selecciona independientemente de halógeno, -OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -alquil(C1-6)-OH, cicloalquilo C3-8, -C(O)NR8R9 , -SO2-alquilo C1-6 y -N(R17)C(O)-alquilo(C1-6);
R15 es H o alquilo C1-6;
R16 es H, alquilo C1-6, -C(O)-alquilo(C1-6) o -CH2CO2H;
R17 es H o alquilo C1-6;
R18 es H o alquilo C1-6;
v es 0 o 1;
n es 0 o 1;
m es 0 o 1;
p es 0, 1 o 2; y
q es 0, 1 o 2;
o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R1 es -C(O)OR15. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R1 es -C(O)OR15 y R15 es H. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde R1 es -C(O)OR15 y R15 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R1 es -C(O)OR15 y R15 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R1 es -C(O)NR10R11. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es H y R11 es H. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es H y R11 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R1 es -C(O)Nr 10R11, R10 es H y R11 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es alquilo C1-6 y R11 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es -CH3 y R11 es -CH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R2 es H. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde R2 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R2 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R2 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R2 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R2 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R2 es -CF3.
Figure imgf000019_0001
N. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde A es C(H). En otra realización es un compuesto de Fórmula I' , en donde
Figure imgf000020_0001
En otra realización es un compuesto de Fórmula I' , en donde
Figure imgf000020_0005
En otra realización es un compuesto de Fórmula I' , en donde
Figure imgf000020_0002
otra realización
es un compuesto de Fórmula (I'), en donde
Figure imgf000020_0003
otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde Z es -S-. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde Z es -O-. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde Z es -N(R18)-. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde Z es -N(H)-. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde Z es -N(CH3)-. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R12 es H y R13 es H. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde R12 es alquilo C1-6 y R13 es H. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde R12 es -CH3 y R13 es H. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde R12 es H y R13 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R12 es H y R13 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R12 es alquilo C1-6 y R13 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R12 es -CH3 y R13 es -CH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde
Figure imgf000020_0004
otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde A es N. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde A es
Figure imgf000020_0006
compuesto de fórmula (I'), en donde Z es -S-. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde Z es -O-. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde Z es -N(R18)-. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde Z es -N(H)-. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde Z es -N(CH3)-. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde Y es -CH2-. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde Y es -C(O)-. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 1, n es 1, q es 1 y p es 1 En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 0, n es 1, q es 2 y p es 1. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde m es 1, n es 1, q es 0 y p es 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 1, n es 1, q es 1 y p es 0. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 0, n es 0, q es 2, y p es 1. En otro una realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde R12 es H y R13 es H. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde R12 es alquilo C1-6 y R13 es H. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde R12 es -CH3 y R13 es H. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde R12 es H y R13 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R12 es H y R13 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R12 es alquilo C1-6 y R13 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R12 es -CH3 y R13 es -CH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde F¡3 es
Figure imgf000021_0001
• En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R12 es H. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde R12 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R12 es F. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R12 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R12 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R12 es H y R13 es H. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde R12 es alquilo C1-6 y R13 es H. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde R12 es -CH3 y R13 es H. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde R12 es H y R13 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R12 es H y R13 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R12 es alquilo C1-6 y R13 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula I' , en donde F¡12 es - C H 3 y F¡13 es - C H 3 . En otra realización es un compuesto de Fórmula
(I'), en donde
Figure imgf000021_0002
• En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde X es -O-. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde X es -N(R16)-. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde X es -N(H)-. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde X es -N(CH3)-. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde X es -CH2N(R16)CH2-. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde X es -CH2N(H)CH2-. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde X es -CH2N(CH3)CH2-. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde A es N. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde A es C(H). En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde v es 0. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde v es 1. En otra realización es un
Figure imgf000021_0003
farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno, -OR7 , alquilo C1-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -C(O)NR8 R9 , heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno, -OR7 , haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es haloalquilo C 1-6, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es haloalquilo C i -6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I’), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo están opcionalmente sustituidos con halógeno o haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo no están sustituidos. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo están sustituidos con halógeno o haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo están sustituidos con -Cl o -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heterocicloalquilo C2-9 sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4
es
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0003
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato,
tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heteroarilo C1-9 opcionalmente sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un heteroarilo C1-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heteroarilo C2-9 sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000022_0004
Figure imgf000022_0005
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R5 es H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R5 es H. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde R5 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R5 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R5 es -F. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R5 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R5 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R5 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R5 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R5 es haloalcoxi Ci -6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R5 es -OCF3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R6 es H. En otra realización es un compuesto de fórmula (I'), en donde R6 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R6 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R6 es -F. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R6 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (I'), en donde R6 es -CH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) que tiene la estructura de Fórmula (Ia):
Figure imgf000023_0001
en donde:
R1 es -C(O)OR15 o -C(O)NR10R11;
R2 es H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
A es N o C(H);
R4 es H, halógeno, -OR7 , alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -C(O)NR8 R9 , heterocicloalquilo C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10 o heteroarilo C 1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14;
R5 es H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 o fenilo;
R6 es H, halógeno o alquilo C1-6;
R7 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14;
cada R8 y cada R9 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-6; o R8 y R9 junto con el nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo;
R10 y R11 son cada uno independientemente H o alquilo C 1-6;
R12 es H, halógeno o alquilo C1-6;
R13 es H o alquilo C1-6;
cada R14 se selecciona independientemente de halógeno, -OH, alquilo C 1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquil(C1-6)-OH, cicloalquilo C3-8, -C(O)NR8 R9 , -SO2-alquilo C 1-6 y -N(R17)C(O)-alquilo(C1-6);
R15 es H o alquilo C1-6; y
R17 es H o alquilo C1-6; o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000023_0002
,
Fórmula (I), en donde
Figure imgf000024_0001
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R1 es -C(O)OR15. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R1 es -C(O)OR15 y R15 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R1 es -C(O)OR15 y R15 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R1 es -C(O)OR15 y R15 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R1 es -C(O)NR10R11. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es H y R11 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es H y R11 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es H y R11 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es alquilo C1-6 y R11 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es -CH3 y R11 es -CH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R2 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R2 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R2 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R2 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R2 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R2 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R2 es -CF3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R12 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R12 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R12 es F. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R12 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R12 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R13 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R13 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R12 es H y R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R12 es H y R13 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R12 es H y R13 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R12 es alquilo C1-6 y R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R12 es -CH3 y R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R12 es alquilo C1-6 y R13 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R12 es -CH3 y R13 es -CH3.
En otra realización es un compuesto de fórmula (Ia), en donde A es C(H). En otra realización es un compuesto de fórmula (Ia), en donde A es N.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno, -OR7 , alquilo C1-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -C(O)NR8R9 , heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno, -OR7 , haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es haloalquilo C1-6, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo están opcionalmente sustituidos con halógeno o haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo no están sustituidos. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo están sustituidos con halógeno o haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo están sustituidos con -Cl o -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heterocicloalquilo C2-9 sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4
es
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0003
En otra realización es un compuesto de Fórmula (la), o un solvato, hidrato, tautómero,
N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heteroarilo C1-9 opcionalmente sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un heteroarilo C1-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heteroarilo C2-9 sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (la), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente
Figure imgf000025_0005
aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000025_0004
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R5 es H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R5 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R5 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R5 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R5 es -F. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R5 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R5 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R5 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R5 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R5 es haloalcoxi C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R5 es -OCF3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R6 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R6 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R6 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R6 es -F. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R6 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R6 es -CH3.
En otra realización es un compuesto de fórmula (I) que tiene la estructura de fórmula (Ib):
Figure imgf000026_0001
en donde:
R1 es -C(O)OR15 o -C(O)NR10R11;
R2 es H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
Z es -S-, -O- o -N(R18)-;
R4 es H, halógeno, -OR7 , alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -C(O)NR8R9 , hete C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10, heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14;
R5 es H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1 - 6 o fenilo;
R6 es H, halógeno o alquilo C1-6;
R7 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo
C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14;
cada R8 y cada R9 se seleccionan independientemente de H y alquilo C 1-6; o R8 y R9 junto con el nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocicloalquilo;
R10 y R11 son cada uno independientemente H o alquilo C1-6;
R12 es H, halógeno o alquilo C1-6;
R13 es H o alquilo C1-6;
cada R14 se selecciona independientemente de halógeno, -OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -alquil(C1-6)-OH, cicloalquilo C3-8, -C(O)NR8R9 , -SO2-alquilo C1 -6 y -N(R17)C(O)-alquilo(C1-6);
R15 es H o alquilo C1-6;
R17 es H o alquilo C1-6; y
R18 es H o alquilo C1-6;
o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000026_0002
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R1 es -C(O)OR15. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R1 es -C(O)OR15 y R15 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde
R1 es -C(O)OR15 y R15 es alquilo C i -6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R1 es -C(O)OR15 y R15 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R1 es -C(O)NR10R11. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es H y R11 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es H y R11 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es H y R11 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es alquilo C1-6 y R11 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es -CH3 y R11 es -CH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R2 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R2 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R2 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R2 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R2 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R2 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R2 es -CF3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R12 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R12 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R12 es F. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R12 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R12 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R13 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R13 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R12 es H y R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R12 es H y R13 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R12 es H y R13 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R12 es alquilo C1-6 y R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R12 es -CH3 y R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R12 es alquilo C1-6 y R13 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R12 es -CH3 y R13 es -CH3.
En otra realización es un compuesto de fórmula (Ib), en donde Z es -S-. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ib), en donde Z es -O-. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ib), en donde Z es -N(R18)-. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ib), en donde Z es -N(H)-. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde Z es -N(CH3)-.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno, -OR7 , alquilo C1-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -C(O)NR8 R9 , heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10, heteroarilo C 1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno, -OR7 , haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es haloalquilo C1-6, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo están opcionalmente sustituidos con halógeno o haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo no están sustituidos. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo están sustituidos con halógeno o haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo están sustituidos con -Cl o -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heterocicloalquilo C2-9 sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heteroarilo C1-9 opcionalmente sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un heteroarilo C1-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heteroarilo C2-9 sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente
Figure imgf000028_0004
Figure imgf000028_0003
aceptable del mismo, en donde R4 es Hl En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R5 es H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R5 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R5 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R5 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R5 es -F. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R5 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R5 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R5 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R5 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R5 es haloalcoxi C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R5 es -OCF3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R6 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R6 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R6 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R6 es -F. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R6 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R6 es -CH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) que tiene la estructura de Fórmula (Ic):
Figure imgf000028_0005
en donde:
R1 es -C(O)OR15 o -C(O)NR10R11;
R2 es H, halógeno, alquilo C i -6 o haloalquilo C i - e ;
Z es -S-, -O- o -N(R18)-;
R4 es H, halógeno, -OR7 , alquilo C i -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -C(O)NR8R9 , heterocicloalquilo C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10, o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14;
R5 es H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 o fenilo;
R7 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14;
cada R8 y cada R9 se seleccionan independientemente de H y alquilo C 1-6; o R8 y R9 junto con el nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo;
R10 y R11 son cada uno independientemente H o alquilo C1-6;
R12 es H, halógeno o alquilo C1-6;
R13 es H o alquilo C1-6;
cada R14 se selecciona independientemente de halógeno, -OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -alquil(C1-6)-OH, cicloalquilo C3-8, -C(O)NR8R9 , -SO2-alquilo C1-6 y -N(R17)C(O)-alquilo(C1-6);
R15 es H o alquilo C1-6;
R17 es H o alquilo C1-6; y
R18 es H o alquilo C1-6;
o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000029_0001
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R1 es -C(O)OR15. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R1 es -C(O)OR15 y R15 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R1 es -C(O)OR15 y R15 es alquilo C 1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R1 es -C(O)OR15 y R15 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R1 es -C(O)NR10R11. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es H y R11 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es H y R11 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es H y R11 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es alquilo C1-6 y R11 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es -CH3 y R11 es -CH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R2 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R2 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R2 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R2 es alquilo C 1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R2 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R2 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R2 es -CF3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R12 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R12 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R12 es F. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R12 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R12 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R13 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R13 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R12 es H y R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R12 es H y R13 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R12 es H y R13 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R12 es alquilo C1-6 y R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R12 es -CH3 y R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R12 es alquilo C1-6 y R13 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R12 es -CH3 y R13 es -CH3.
En otra realización es un compuesto de fórmula (Ic), en donde Z es -S-. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ic), en donde Z es -O-. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ic), en donde Z es -N(R18)-. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ic), en donde Z es -N(H)-. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde Z es -N(CH3)-.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno, -OR7 , alquilo C1-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -C(O)NR8 R9 , heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno, -OR7 , haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es haloalquilo C 1-6, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo están opcionalmente sustituidos con halógeno o haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo no están sustituidos. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo están sustituidos con halógeno o haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo están sustituidos con -Cl o -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heterocicloalquilo C2-9 sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4
es
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0002
En otra realización es un compuesto de Fórmula (le), o un solvato, hidrato, tautómero,
N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heteroarilo C1-9 opcionalmente sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un heteroarilo C1-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heteroarilo C2-9 sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente
Figure imgf000031_0004
Figure imgf000031_0003
aceptable del mismo, en donde R4 es H) En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R5 es H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R5 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R5 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R5 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R5 es -F. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R5 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R5 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R5 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R5 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R5 es haloalcoxi C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ic), en donde R5 es -OCF3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) que tiene la estructura de Fórmula (Id):
Figure imgf000031_0005
en donde:
R1 es -C(O)OR15 o -C(O)NR10R11;
R2 es H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
A es N o C(H);
Y es -CH2- o -C(O)-;
R4 es H, halógeno, -OR7 , alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -C(O)NR8R9 , heterocicloalquilo C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14;
R5 es H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1 - 6 o fenilo;
R6 es H, halógeno o alquilo C1-6;
R7 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14;
cada R8 y cada R9 se seleccionan independientemente de H y alquilo C i -6 ; o R8 y R9 junto con el nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo;
R10 y R11 son cada uno independientemente H o alquilo C1-6 ;
R12 es H, halógeno o alquilo C1-6 ;
R13 es H o alquilo C1-6;
cada R14 se selecciona independientemente de halógeno, -OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -alquil(C1-6)-OH, cicloalquilo C3-8, -C(O)NR8 R9 , -SO2-alquilo C1-6 y -N(R17)C(O)-alquilo(C1-6);
R15 es H o alquilo C1-6;
R17 es H o alquilo C1-6;
n es 0 o 1;
m es 0 o 1;
p es 0, 1 o 2; y
q es 0, 1 o 2;
o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R1 es -C(O)OR15. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R1 es -C(O)OR15 y R15 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R1 es -C(O)OR15 y R15 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R1 es -C(O)OR15 y R15 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R1 es -C(O)NR10R11. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es H y R11 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es H y R11 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es H y R11 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es alquilo C1-6 y R11 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es -CH3 y R11 es -CH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R2 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R2 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R2 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R2 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R2 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R2 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R2 es -CF3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R12 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R12 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R12 es F. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R12 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R12 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R13 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R13 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R12 es H y R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R12 es H y R13 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R12 es H y R13 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R12 es alquilo C1-6 y R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R12 es -CH3 y R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R12 es alquilo C1-6 y R13 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R12 es -CH3 y R13 es -CH3.
En otra realización es un compuesto de fórmula (Id), en donde A es C(H). En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), donde A es N.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde Y es -CH2-. En otra realización es un compuesto de fórmula (Id), en donde Y es -C(O)-.
En otra realización es un compuesto de fórmula (Id), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 1, n es 1, q es 1 y p es 1. En otra realización es un compuesto de fórmula (Id), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 0, n es 1, q es 2 y p es 1. En otra realización es un compuesto de fórmula (Id), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 1, n es 1, q es 0 y p es 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (Id), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 1, n es 1, q es 1 y p es 0. En otra realización es un compuesto de fórmula (Id), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 0, n es 0, q es 2 y p es 1.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno, -OR7 , alquilo C1-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -C(O)NR8 R9 , heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno, -OR7 , haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es haloalquilo C 1-6, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo están opcionalmente sustituidos con halógeno o haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo no están sustituidos. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo están sustituidos con halógeno o haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo están sustituidos con -Cl o -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heterocicloalquilo C2-9 sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000033_0001
N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heteroarilo C1-9 opcionalmente sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un heteroarilo C1-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heteroarilo C2-9 sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente
Figure imgf000034_0002
aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000034_0001
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R5 es H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R5 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R5 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R5 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R5 es -F. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R5 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R5 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R5 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R5 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R5 es haloalcoxi C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R5 es -OCF3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R6 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R6 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R6 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R6 es -F. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R6 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Id), en donde R6 es -CH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) que tiene la estructura de Fórmula (Ie):
Figure imgf000034_0003
en donde:
R1 es -C(O)OR15 o -C(O)NR10R11;
R2 es H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
Y es -CH2- o -C(O)-;
Z es -S-, -O- o -N(R18)-;
R4 es H, halógeno, -OR7 , alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -C(O)NR8R9 , heterocicloalquilo C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14;
R5 es H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1 - 6 o fenilo;
R6 es H, halógeno o alquilo C1-6;
R7 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14;
cada R8 y cada R9 se seleccionan independientemente de H y alquilo C 1-6; o R8 y R9 junto con el nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo;
R10 y R11 son cada uno independientemente H o alquilo C1-6;
R12 es H, halógeno o alquilo C1-6;
R13 es H o alquilo C1-6;
cada R14 se selecciona independientemente de halógeno, -OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -alquil(C1-6)-OH, cicloalquilo C3-8, -C(O)NR8R9 , -SO2-alquilo C1-6 y -N(R17)C(O)-alquilo(C1-6);
R15 es H o alquilo C1-6;
R17 es H o alquilo C i -6 ;
R18 es H o alquilo C1-6;
n es 0 o 1;
m es 0 o 1;
p es 0, 1 o 2; y
q es 0, 1 o 2;
o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R1 es -C(O)OR15. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R1 es -C(O)OR15 y R15 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R1 es -C(O)OR15 y R15 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R1 es -C(O)OR15 y R15 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R1 es -C(O)NR10R11. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es H y R11 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es H y R11 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es H y R11 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es alquilo C1-6 y R11 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es -CH3 y R11 es -CH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R2 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R2 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R2 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R2 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R2 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R2 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R2 es -CF3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R12 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R12 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R12 es F. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R12 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R12 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R13 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R13 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R12 es H y R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R12 es H y R13 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R12 es H y R13 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R12 es alquilo C1-6 y R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R12 es -CH3 y R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R12 es alquilo C1-6 y R13 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R12 es -CH3 y R13 es -CH3.
En otra realización es un compuesto de fórmula (Ie), en donde Y es -CH2-. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ie), en donde Y es -C(O)-.
En otra realización es un compuesto de fórmula (Ie), en donde Z es -S-. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ie), en donde Z es -O-. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ie), en donde Z es -N(R18)-. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ie), en donde Z es -N(H)-. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ie), en donde Z es -N(CH3)-.
En otra realización es un compuesto de fórmula (Ie), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 1, n es 1, q es 1 y p es 1. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ie), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 0, n es 1, q es 2 y p es 1. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ie), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 1, n es 1, q es 0 y p es 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ie), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 1, n es 1, q es 1 y p es 0. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ie), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 0, n es 0, q es 2 y p es 1.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno, -OR7 , alquilo C1-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -C(O)NR8 R9 , heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno, -OR7 , haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (le), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es haloalquilo C 1-6, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo están opcionalmente sustituidos con halógeno o haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo no están sustituidos. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo están sustituidos con halógeno o haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo están sustituidos con -Cl o -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un heterocicloalquilo C2-9 no sustituido . En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heterocicloalquilo C2-9 sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4
Figure imgf000036_0003
N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heteroarilo C1-9 opcionalmente sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un heteroarilo C1-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heteroarilo C2-9 sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (le), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en donde
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000036_0001
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R5 es H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi Ci -6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (le), en donde R5 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R5 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R5 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R5 es -F. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R5 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R5 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R5 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R5 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R5 es haloalcoxi C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R5 es -OCF3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R6 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R6 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R6 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R6 es -F. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R6 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ie), en donde R6 es -CH3.
En otra realización es un compuesto de fórmula (I) que tiene la estructura de fórmula (If):
Figure imgf000037_0001
en donde:
R1 es -C(O)OR15 o -C(O)NR10R11;
R2 es H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
Y es -CH2- o -C(O)-;
Z es -S-, -O- o -N(R18)-;
R4 es H, halógeno, -OR7 , alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -C(O)NR8 R9 , heterocicloalquilo C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10 o heteroarilo C 1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9)9 , arilo C6-10 o heteroarilo C 1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14;
R5 es H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1 -6 o fenilo;
R7 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14;
cada R8 y cada R9 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-6; o R8 y R9 junto con el nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo;
R10 y R11 son cada uno independientemente H o alquilo C1-6 ;
R12 es H, halógeno o alquilo C1-6 ;
R13 es H o alquilo C1-6;
cada R14 se selecciona independientemente de halógeno, -OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -alquil(C1-6)-OH, cicloalquilo C3-8, -C(O)NR8 R9 , -SO2-alquilo C1-6 y -N(R17)C(O)-alquilo(C1-6);
R15 es H o alquilo C1-6;
R17 es H o alquilo C1-6;
R18 es H o alquilo C1-6;
n es 0 o 1;
m es 0 o 1;
p es 0, 1 o 2; y
q es 0, 1 o 2;
o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R1 es -C(O)OR15. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R1 es -C(O)OR15 y R15 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R1 es -C(O)OR15 y R15 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R1 es -C(O)OR15 y R15 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R1 es -C(O)NR10R11. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es H y R11 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es H y R11 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es H y R11 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es alquilo C1-6 y R11 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es -CH3 y R11 es -CH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R2 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R2 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R2 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R2 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R2 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R2 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R2 es -CF3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R12 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R12 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R12 es F. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R12 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R12 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R13 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R13 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R12 es H y R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R12 es H y R13 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R12 es H y R13 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R12 es alquilo C1-6 y R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R12 es -CH3 y R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R12 es alquilo C1-6 y R13 es alquilo C 1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R12 es -CH3 y R13 es -CH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde Y es -CH2-. En otra realización es un compuesto de fórmula (If), en donde Y es -C(O)-.
En otra realización es un compuesto de fórmula (If), en donde Z es -S-. En otra realización es un compuesto de fórmula (If), en donde Z es -O-. En otra realización es un compuesto de fórmula (If), en donde Z es -N(R18)-. En otra realización es un compuesto de fórmula (If), en donde Z es -N(H)-. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde Z es -N(CH3)-.
En otra realización es un compuesto de fórmula (If), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 1, n es 1, q es 1 y p es 1. En otra realización es un compuesto de fórmula (If), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 0, n es 1, q es 2 y p es 1. En otra realización es un compuesto de fórmula (If), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 1, n es 1, q es 0 y p es 2. En otra realización es un compuesto de fórmula (If), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 1, n es 1, q es 1 y p es 0. En otra realización es un compuesto de fórmula (If), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 0, n es 0, q es 2 y p es 1.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno, -OR7 , alquilo C1-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -C(O)NR8 R9 , heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno, -OR7 , haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es haloalquilo C1-6, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo están opcionalmente sustituidos con halógeno o haloalquilo C 1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo no están sustituidos. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo están sustituidos con halógeno o haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo están sustituidos con -Cl o -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heterocicloalquilo C2-9 sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4
es
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000039_0003
En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heteroarilo C1-9 opcionalmente sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un heteroarilo C1-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heteroarilo C2-9 sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000039_0004
En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R5 es H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R5 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R5 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R5 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R5 es -F. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R5 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R5 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R5 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R5 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R5 es haloalcoxi C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (If), en donde R5 es -OCF3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) que tiene la estructura de Fórmula (Ig):
Figure imgf000040_0001
en donde:
R1 es -C(O)OR15 o -C(O)NR10R11;
R2 es H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
A es N o C(H);
X es -O-, -N(R16)- o -CH2N(R16)CH2-;
R4 es H, halógeno, -OR7 , alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -C(O)NR8 R9 , heterocicloalq C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10 o heteroarilo C 1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14;
R5 es H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1 -6 o fenilo;
R6 es H, halógeno o alquilo C1-6;
R7 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo
C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14;
cada R8 y cada R9 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-6; o R8 y R9 junto con el nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo;
R10 y R11 son cada uno independientemente H o alquilo C1-6 ;
R12 es H, halógeno o alquilo C1-6 ;
R13 es H o alquilo C1-6;
cada R14 se selecciona independientemente de halógeno, -OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -alquil(C1-6)-OH, cicloalquilo C3-8, -C(O)NR8 R9 , -SO2-alquilo C1 -6 y -N(R17)C(O)-alquilo(C1-6);
R15 es H o alquilo C1-6;
R16 es H, alquilo C1-6, -C(O)-alquilo C1-6, o -CH2CO2H;
R17 es H o alquilo C1-6; y
v es 0 o 1;
o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R1 es -C(O)OR15. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R1 es -C(O)OR15 y R15 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde
R1 es -C(O)OR15 y R15 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R1 es -C(O)OR15 y R15 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R1 es -C(O)NR10R11. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es H y R11 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es H y R11 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es H y R11 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es alquilo C1-6 y R11 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es -CH3 y R11 es -CH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R2 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R2 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R2 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R2 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R2 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R2 es haloalquilo
C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R2 es -CF3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R12 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R12 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R12 es F. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R12 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R12 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R13 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R13 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R12 es H y R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R12 es H y R13 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R12 es H y R13 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R12 es alquilo C1-6 y R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R12 es -CH3 y R13 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R12 es alquilo C1-6 y R13 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R12 es -CH3 y R13 es -CH3.
En otra realización es un compuesto de fórmula (Ig), en donde A es N. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ig), en donde A es C(H).
En otra realización es un compuesto de fórmula (Ig), en donde X es -O-. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ig), en donde X es -N(R16)-. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ig), en donde X es -N(H)-. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ig), en donde X es -N(CH3)-. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde X es -CH2N(R16)CH2-. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde X es -CH2N(H)CH2-. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde X es -CH2N(CH3)CH2-.
En otra realización es un compuesto de fórmula (Ig), en donde v es 0. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ig), en donde v es 1.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno, -OR7 , alquilo C1-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -C(O)NR8 R9 , heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno, -OR7 , haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es haloalquilo C1-6, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo están opcionalmente sustituidos con halógeno o haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo no están sustituidos. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo están sustituidos con halógeno o haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo están sustituidos con -Cl o -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un heterocicloalquilo C2-9 no sustituido . En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heterocicloalquilo C2-9 sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4
Figure imgf000042_0001
N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heteroarilo C1-9 opcionalmente sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un heteroarilo C1-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heteroarilo C2-9 sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente
Figure imgf000042_0003
aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000042_0002
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R5 es H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R5 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R5 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R5 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R5 es -F. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R5 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R5 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R5 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R5 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R5 es haloalcoxi C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R5 es -OCF3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R6 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R6 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R6 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R6 es -F. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R6 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ig), en donde R6 es -CH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) que tiene la estructura de Fórmula (Ih):
Figure imgf000042_0004
en donde:
R1 es -C(O)OR15 o -C(O)NR10R11;
R2 es H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
A es N o C(H);
X es -O-, -N(R16)- o -CH2N(R16)CH2-;
R4 es H, halógeno, -OR7 , alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -C(O)NR8R9 , heterocicloalquilo C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, -alquil(C1-6)heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14;
R5 es H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1 -6 o fenilo;
R6 es H, halógeno o alquilo C1-6;
R7 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14;
cada R8 y cada R9 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-6; o R8 y R9 junto con el nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo;
R10 y R11 son cada uno independientemente H o alquilo C1-6 ;
cada R14 se selecciona independientemente de halógeno, -OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -alquil(C1-6)-OH, cicloalquilo C3-8, -C(O)NR8 R9 , -SO2-alquilo C1 -6 y -N(R17)C(O)-alquilo(C1-6);
R15 es H o alquilo C1-6;
R16 es H, alquilo C1-6, -C(O)-alquilo C1-6 o -CH2CO2 H;
R17 es H o alquilo C1-6; y
v es 0 o 1;
o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde R1 es -C(O)OR15. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde R1 es -C(O)OR15 y R15 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde R1 es -C(O)OR15 y R15 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde R1 es -C(O)OR15 y R15 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde R1 es -C(O)NR10R11. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es H y R11 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es H y R11 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es H y R11 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es alquilo C1-6 y R11 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es -CH3 y R11 es -CH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde R2 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde R2 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde R2 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde R2 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde R2 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde R2 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde R2 es -CF3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde A es N. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde A es C(H).
En otra realización es un compuesto de fórmula (Ih), en donde X es -O-. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde X es -N(R16)-. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde X es -N(H)-. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde X es -N(CH3)-. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde X es -CH2N(R16)CH2-. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde X es -CH2N(H)CH2-. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde X es -CH2N(CH3)CH2-.
En otra realización es un compuesto de fórmula (Ih), en donde v es 0. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ih), en donde v es 1.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno, -OR7 , alquilo C1-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -C(O)NR8 R9 , heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9 -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno, -OR7 , haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es haloalquilo C 1-6, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo están opcionalmente sustituidos con halógeno o haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo no están sustituidos. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo están sustituidos con halógeno o haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo están sustituidos con -Cl o -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heterocicloalquilo C2-9 sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000044_0001
N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heteroarilo C1-9 opcionalmente sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un heteroarilo C1-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heteroarilo C2-9 sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000044_0003
Figure imgf000044_0002
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde R5 es H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde R5 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde R5 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde R5 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde R5 es -F. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde R5 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde R5 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde R5 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde R5 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde R5 es haloalcoxi C i -6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde R5 es -OCF3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde R6 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde R6 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde R6 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde R6 es -F. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde R6 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ih), en donde R6 es -CH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (I) que tiene la estructura de Fórmula (Ii):
Figure imgf000045_0001
en donde:
R1 es -C(O)OR15 o -C(O)NR10R11;
R2 es H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
A es N o C(H);
R4 es H, halógeno, -OR7 , alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -C(O)NR8 R9 , heterocicloalquilo C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde heterocicloalquilo C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14;
R5 es H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1 -6 o fenilo;
R6 es H, halógeno o alquilo C1-6;
R7 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14;
cada R8 y cada R9 se seleccionan independientemente de la mano alquilo C1-6; o R8 y R9 junto con el nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo;
R10 y R11 son cada uno independientemente H o alquilo C1-6 ;
cada R14 se selecciona independientemente de halógeno, -OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -alquil(C1-6)-OH, cicloalquilo C3-8, -C(O)NR8 R9 , -SO2-alquilo C1-6 y -N(R17)C(O)-alquilo (C1-6);
R15 es H o alquilo C1-6; y
R17 es H o alquilo C1-6;
o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), en donde R1 es -C(O)OR15. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), en donde R1 es -C(O)OR15 y R15 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), en donde R1 es -C(O)OR15 y R15 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), en donde R1 es -C(O)OR15 y R15 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), en donde R1 es -C(O)NR10R11. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es H y R11 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es H y R11 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es H y R11 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es alquilo C1-6 y R11 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), en donde R1 es -C(O)NR10R11, R10 es -CH3 y R11 es -CH3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), en donde R2 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), en donde R2 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), en donde R2 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), en donde R2 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), en donde R2 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), en donde R2 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), en donde R2 es -CF3.
En otra realización es un compuesto de fórmula (Ii), en donde A es N. En otra realización es un compuesto de fórmula (Ii), en donde A es C(H).
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno, -OR7 , alquilo C1-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -C(O)NR8 R9 , heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno, -OR7 , haloalquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es haloalquilo C 1-6, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo están opcionalmente sustituidos con halógeno o haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo no están sustituidos. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo están sustituidos con halógeno o haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -OR7 y R7 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo, en donde el fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridizinilo o pirazinilo están sustituidos con -Cl o -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un heterocicloalquilo C2-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heterocicloalquilo C2-9 sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000046_0001
estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heteroarilo C1-9 opcionalmente sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un heteroarilo C1-9 no sustituido. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es heteroarilo C2-9 sustituido con 1 o 2 R14. En otra realización es un compuesto de Fórmula (li), o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en donde R4 es
Figure imgf000047_0001
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), en donde R5 es H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), en donde R5 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), en donde R5 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), en donde R5 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), en donde R5 es -F. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), en donde R5 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), en donde R5 es -CH3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), en donde R5 es haloalquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), en donde R5 es -CF3. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), en donde R5 es haloalcoxi C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), en donde R5 es -OCF3.
En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), en donde R6 es H. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), en donde R6 es halógeno. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), en donde R6 es -Cl. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), en donde R6 es -F. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), en donde R6 es alquilo C1-6. En otra realización es un compuesto de Fórmula (Ii), en donde R6 es -CH3.
Otras realizaciones proporcionadas en el presente documento incluyen combinaciones de una o más de las realizaciones particulares expuestas anteriormente.
En algunas realizaciones, el compuesto descrito en el presente documento se selecciona de los ejemplos 1-456.
En el presente documento se describen inhibidores de monoacilglicerol lipasa (MAGL) que tienen la estructura de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) o (Ii). En una realización, los inhibidores de MAGL son inhibidores covalentes de Ma Gl , es decir, los compuestos de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) o (Ii) reaccionan con un resto de serina de la MAGL para formar un resto de serina modificado, que comprende el grupo permanente de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) o (Ii); en tal realización, el grupo saliente de la Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) o (Ii) se elimina del compuesto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) o (ii). En otra realización, los inhibidores covalentes de MAGL reaccionan irreversiblemente con un resto de serina de la MAGL para formar el resto de serina modificado.
La parte de grupo permanente de los compuestos de Fórmula
Figure imgf000047_0002
La parte de grupo permanente de los compuestos de Fórmula
Figure imgf000047_0003
parte de grupo
permanente de los compuestos de Fórmula
Figure imgf000047_0004
parte de grupo permanente de los
compuestos de Fórmula (I
Figure imgf000047_0005
La parte de grupo permanente de los compuestos de Fórmula
Figure imgf000048_0001
parte de rupo permanente de los compuestos de fórmula
Figure imgf000048_0002
, ,
Preparación de Compuestos
Los compuestos utilizados en las reacciones descritas en el presente documento se preparan de acuerdo con técnicas de síntesis orgánica, a partir de productos químicos disponibles comercialmente y/o de compuestos descritos en la bibliografía química. Los "productos químicos disponibles comercialmente" se obtienen de fuentes comerciales convencionales que incluyen Acros Organics (Geel, Bélgica), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, incluidos Sigma Chemical y Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, Reino Unido), Ark Pharm, Inc. (Libertyville, IL), Avocado Research (Lancashire, Reino Unido), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, Reino Unido), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Combiblocks (San Diego, CA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), eMolecules (San Diego, CA), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, Reino Unido), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, Reino Unido), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Matrix Scientific, (Columbia, SC), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, Reino Unido), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Alemania), Ryan Scientific, Inc. (Mount Pleasant, SC), Spectrum Chemicals (Gardena, Ca ), Sundia Meditech, (Shanghai, China), TCI America (Portland, Or), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) y WuXi (Shanghai, China).
Los libros de referencia y tratados adecuados que detallan la síntesis de reaccionantes útiles en la preparación de los compuestos descritos en el presente documento, o proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations", 2.a edición, Academic Press, Nueva York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2.a edición, W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, California. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2.a edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4.a edición, Wiley-Interscience, Nueva York, 1992. Libros de referencia y tratados adicionales adecuados que detallan la síntesis de reaccionantes útiles en la preparación de los compuestos descritos en el presente documento, o proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, Fuhrhop, J. y Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", segunda edición revisada y ampliada (1994) John Wiley & Sons iSb N: 3-527-29074-5; Hoffman, R. V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2.a edición (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4.a edición (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180­ 2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry " 7a edición (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J. C., "Intermediate Organic Chemistry" 2.a edición (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, en 8 volúmenes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, en más de 55 volúmenes; y "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, en 73 volúmenes.
Los reaccionantes específicos y análogos también se identifican a través de los índices de sustancias químicas conocidas preparados por el Chemical Abstract Service de la American Chemical Society, que están disponibles en la mayoría de las bibliotecas públicas y universitarias, así como a través de bases de datos en línea (American Chemical Society, Washington, DC). Los productos químicos que son conocidos pero que no están disponibles comercialmente en los catálogos son preparados opcionalmente por casas comerciales de síntesis química personalizada, donde muchas de las casas comerciales de suministro de productos químicos convencionales (p. ej., las enumeradas anteriormente) proporcionan servicios de síntesis personalizados. Una referencia para la preparación y selección de sales farmacéuticas de los compuestos descritos en este documento es P. H. Stahl y C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zúrich, 2002.
Formas adicionales de compuestos descritos en el presente documento
Isómeros
Además, en algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento existen como isómeros geométricos. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento poseen uno o más dobles enlaces. Los compuestos presentados en el presente documento incluyen todos los isómeros cis, trans, sin, anti, entgegen (E) y zusammen (Z), así como las correspondientes mezclas de los mismos. En algunas situaciones, los compuestos existen como tautómeros. Los compuestos descritos en el presente documento incluyen todos los tautómeros posibles dentro de las fórmulas descritas en el presente documento. En algunas situaciones, los compuestos descritos en el presente documento poseen uno o más centros quirales y cada centro existe en la configuración R o configuración S. Los compuestos descritos en el presente documento incluyen todas las formas diastereoisómeras, enantiómeras y epímeras, así como sus correspondientes mezclas. En realizaciones adicionales de los compuestos y métodos proporcionados en el presente documento, las mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros, resultantes de una única etapa preparativa, combinación o interconversión, son útiles para las aplicaciones descritas en el presente documento. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se preparan como enantiómeros ópticamente puros mediante resolución cromatográfica quiral de la mezcla racémica. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se preparan como sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisómeros, separando los diastereómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. En algunas realizaciones, se prefieren los complejos disociables (p. ej., sales diastereoisómeras cristalinas). En algunas realizaciones, los diastereoisómeros tienen distintas propiedades físicas (p. ej., puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y se separan aprovechando estas diferencias. En algunas realizaciones, los diastereoisómeros se separan mediante cromatografía quiral o, preferiblemente, mediante técnicas de separación/resolución basadas en diferencias de solubilidad. En algunas realizaciones, el enantiómero ópticamente puro se recupera luego, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no dé como resultado la racemización.
Compuestos marcados
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento existen en sus formas marcadas con isótopos. En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento incluyen métodos para tratar enfermedades mediante la administración de tales compuestos marcados con isótopos. En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento incluyen métodos para tratar enfermedades mediante la administración de dichos compuestos marcados con isótopos como composiciones farmacéuticas. Por lo tanto, en algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento incluyen compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los citados en el presente documento, salvo por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que normalmente se encuentra en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se incorporan en los compuestos descritos en el presente documento incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloruro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Los compuestos descritos en el presente documento y sus sales, ésteres, profármacos, solvatos, hidratos o derivados farmacéuticamente aceptables que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados con isótopos, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritiados, es decir, 3H y de carbono-14, es decir, 14C son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos pesados tales como el deuterio, es decir, 2H, produce ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o requisitos de dosis reducidos. En algunas realizaciones, los compuestos marcados isotópicamente, sus sales, ásteres, profármacos, solvatos, hidratos o derivados farmacéuticamente aceptables se preparan por cualquier método adecuado.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se marcan por otros medios, incluyendo, pero no limitado al uso de cromóforos o restos fluorescentes, marcadores bioluminiscentes o marcadores quimioluminiscentes.
Sales farmacéuticamente aceptables
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento existen como sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento incluyen métodos para tratar enfermedades mediante la administración de tales sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento incluyen métodos para tratar enfermedades mediante la administración de tales sales farmacéuticamente aceptables como composiciones farmacéuticas.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento poseen grupos ácidos o básicos y, por lo tanto, reaccionan con cualquiera de una serie de bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos y orgánicos para formar una sal farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, estas sales se preparan en el sitio durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos descritos en el presente documento, o haciendo reaccionar por separado un compuesto purificado en su forma libre con un ácido o base adecuado, y aislando la sal así formada.
Solvatos
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento existen como solvatos. En algunas realizaciones hay métodos para tratar enfermedades mediante la administración de dichos solvatos. En el presente documento se describen además métodos para tratar enfermedades mediante la administración de tales solvatos como composiciones farmacéuticas.
Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente y, en algunas realizaciones, se forman durante el procedimiento de cristalización con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Se forman hidratos cuando el disolvente es agua, o se forman alcoholatos cuando el disolvente es alcohol. Los solvatos de los compuestos descritos en el presente documento se preparan o forman convenientemente durante los procedimientos descritos en el presente documento. Únicamente a modo de ejemplo, los hidratos de los compuestos descritos en el presente documento se preparan convenientemente por recristalización en una mezcla de disolventes acuoso/orgánico, utilizando disolventes orgánicos que incluyen, pero no se limitan a dioxano, tetrahidrofurano o MeOH. Además, los compuestos proporcionados en el presente documento existen en formas no solvatadas así como solvatadas. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas a los efectos de los compuestos y métodos proporcionados en el presente documento.
Profármacos
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento existen en forma de profármaco. También se describen en el presente documento métodos para tratar enfermedades mediante la administración de dichos profármacos. En el presente documento se describen además métodos para tratar enfermedades mediante la administración de tales profármacos como composiciones farmacéuticas.
En algunas realizaciones, los profármacos incluyen compuestos en los que un resto de aminoácido o una cadena polipeptídica de dos o más (p. ej., dos, tres o cuatro) restos de aminoácidos se une covalentemente por un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxi o ácido carboxílico libre de los compuestos descritos en el presente documento. Los restos de aminoácidos incluyen, pero no se limitan a los 20 aminoácidos naturales y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gammaaminobutírico, cirtulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. En otras realizaciones, los profármacos incluyen compuestos en los que un resto de ácido nucleico o un oligonucleótido de dos o más (p. ej., dos, tres o cuatro) restos de ácido nucleico se unen covalentemente a un compuesto descrito en el presente documento.
Los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento también incluyen, pero no se limitan a ésteres, carbonatos, tiocarbonatos, derivados de N-acilo, derivados de N-aciloxialquilo, derivados cuaternarios de aminas terciarias, bases de N-Mannich, bases de Schiff, conjugados de aminoácidos, ésteres de fosfato, sales de metales y ésteres de sulfonato. En algunas realizaciones, los compuestos que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres se convierten en profármacos. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres se derivatizan como amidas o ésteres de alquilo. En ciertos casos, todos estos restos de profármacos incorporan grupos que incluyen, pero no se limitan a, grupos funcionales éter, amina y ácido carboxílico.
Los profármacos de hidroxi incluyen ésteres, tales como, aunque no limitados a, ésteres de aciloxialquilo (p. ej., aciloximetilo, aciloxietilo), ésteres de alcoxicarboniloxialquilo, ésteres de alquilo, ésteres de arilo, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato, ésteres de sulfato y ésteres que contienen disulfuro; éteres, amidas, carbamatos, hemisuccinatos, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, como se describe en “Advanced Drug Delivery Reviews” 1996, 19, 115.
Los profármacos derivados de amina incluyen, pero no se limitan a los siguientes grupos y combinaciones de grupos:
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así como sulfonamidas y fosfonamidas.
En ciertos casos, sitios en cualquier parte del anillo aromático son susceptibles a diversas reacciones metabólicas, por lo tanto, la incorporación de sustituyentes apropiados en las estructuras del anillo aromático reduce, minimiza o elimina esta ruta metabólica.
Composiciones farmacéuticas
En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) o (Ii) como se describe en el presente documento se administra como un producto químico puro. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) o (Ii) descrito en el presente documento se combina con un vehículo farmacéuticamente adecuado o aceptable (también denominado en el presente documento como excipiente farmacéuticamente adecuado (o aceptable), excipiente fisiológicamente adecuado (o aceptable) o vehículo fisiológicamente adecuado (o aceptable)) seleccionado basándose en una vía de administración elegida y la práctica farmacéutica convencional como se describe, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21a Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))).
Por consiguiente, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) o (Ii) descrito en el presente documento, o un estereoisómero, sal, hidrato, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. El(los) vehículo(s) (o excipiente(s)) son aceptables o adecuados si el vehículo es compatible con los demás ingredientes de la composición y no es perjudicial para el receptor (es decir, el sujeto) de la composición.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Id), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Ie), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (If), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Ig), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Ih), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Ii), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Ic), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Id), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Ie), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (If), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Ig), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Ih), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Ii), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) o (Ii) como se describe en el presente documento es sustancialmente puro, ya que contiene menos de 5%, o menos de 1% o menos de 0,1% de otras moléculas orgánicas pequeñas, tales como compuestos intermedios o subproductos contaminantes que se crean, por ejemplo, en una o más de las etapas de un método de síntesis.
Estas formulaciones incluyen las adecuadas para administración oral, rectal, tópica, bucal, parenteral (p. ej., subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), vaginal, oftálmica o en aerosol, aunque la forma de administración más adecuada en un caso dado dependerá del grado y la gravedad de la afección que se está tratando y de la naturaleza del compuesto particular que se está usando. Por ejemplo, las composiciones descritas se formulan como dosis unitaria y/o se formulan para administración oral o subcutánea.
Las composiciones farmacéuticas de ejemplo se usan en forma de una preparación farmacéutica, por ejemplo, en forma sólida, semisólida o líquida, que incluye uno o más de los compuestos descritos, como un ingrediente activo, en una mezcla con un vehículo o excipiente orgánico o inorgánico adecuado para aplicaciones externas, enterales o parenterales. En algunas realizaciones, el ingrediente activo se combina, por ejemplo, con los vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos habituales para comprimidos, gránulos, cápsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones y cualquier otra forma adecuada para su uso. El compuesto activo objetivo se incluye en la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en el proceso o afección de la enfermedad.
En algunas realizaciones para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, p. ej., ingredientes de formación de comprimidos convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas y otros diluyentes farmacéuticos, p. ej., agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto descrito o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo está uniformemente disperso por toda la composición, de modo que la composición se subdivide fácilmente en formas farmacéuticas unitarias igualmente eficaces, tales como comprimidos, píldoras y cápsulas.
En formas farmacéuticas sólidas para administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos y similares), la composición objeto se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguientes: (1) cargas o diluyentes, tales como almidones, celulosa, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, hipromelosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes disgregantes, tales como crospovidona, croscarmelosa sódica, glicolato sódico de almidón, agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico; (5) agentes retardantes de disolución, tales como parafina; (6) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, docusato de sodio, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, en algunas realizaciones, las composiciones comprenden agentes de tamponamiento. En algunas realizaciones, también se emplean composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras utilizando excipientes como lactosa o azúcares de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
En algunas realizaciones, un comprimido se prepara por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. En algunas realizaciones, los comprimidos por compresión se preparan utilizando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo, glicolato sódico de almidón o carboximetilcelulosa sódica reticulada), agente tensioactivo o dispersante. En algunas realizaciones, los comprimidos por moldeo se preparan moldeando en una máquina adecuada una mezcla de la composición objetivo humedecida con un diluyente líquido inerte. En algunas realizaciones, los comprimidos y otras formas farmacéuticas sólidas, tales como grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, se ranuran o preparan con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de la composición objeto, en algunas realizaciones, las formas farmacéuticas líquidas contienen diluyentes inertes, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ciclodextrinas y mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones, las suspensiones, además de la composición objeto, contienen agentes de suspensión tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de sorbitol y sorbitano polioxietilénicos, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones, las formulaciones para la administración rectal o vaginal se presentan como supositorios, que se preparan mezclando una composición objeto con uno o más excipientes o vehículos no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorios o un salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura corporal y, por lo tanto, se fundirá en la cavidad corporal y liberará el agente activo.
Las formas farmacéuticas para la administración transdérmica de una composición objeto incluyen polvos, aerosoles, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. En algunas realizaciones, el componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampón o propulsor según se requiera.
En algunas realizaciones, las pomadas, pastas, cremas y geles contienen, además de una composición objeto, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones, los polvos y aerosoles contienen, además de una composición objeto, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y poliamida en polvo, o mezclas de estas sustancias. En algunas realizaciones, los aerosoles contienen además propulsores habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles no sustituidos, tales como butano y propano.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se formulan como colirios para administración oftálmica.
Las composiciones y los compuestos descritos en el presente documento se administran alternativamente mediante aerosol. Esto se logra preparando un aerosol acuoso, preparación liposomal o partículas sólidas que contienen el compuesto. En algunas realizaciones, se usa una suspensión no acuosa (p. ej., propulsor de fluorocarburo). En algunas realizaciones, se usan nebulizadores sónicos porque minimizan la exposición del agente al cizallamiento, lo que da como resultado la degradación de los compuestos contenidos en las composiciones objeto. Normalmente, un aerosol acuoso se prepara formulando una solución o suspensión acuosa de una composición objeto junto con vehículos y estabilizantes farmacéuticamente aceptables convencionales. Los vehículos y estabilizantes varían con los requisitos de la composición objeto en particular, pero generalmente incluyen tensioactivos no iónicos (Tweens, Pluronics o polietilenglicol), proteínas inocuas como albúmina sérica, ésteres de sorbitán, ácido oleico, lecitina, aminoácidos tales como glicina tampones, sales, azúcares o alcoholes de azúcar. Los aerosoles generalmente se preparan a partir de soluciones isotónicas.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral comprenden una composición objeto en combinación con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que se reconstituyen en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso, que, en algunas realizaciones, contienen antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto o agentes de suspensión o espesantes.
Los ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados que se emplean en las composiciones farmacéuticas incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo y ciclodextrinas. La fluidez adecuada se mantiene, por ejemplo, mediante el uso de materiales de revestimiento, tales como la lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de las dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
También se contemplan formulaciones farmacéuticas enterales que incluyen un compuesto descrito, un material entérico y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo. Los materiales entéricos se refieren a polímeros que son sustancialmente insolubles en el entorno ácido del estómago y que son predominantemente solubles en líquidos intestinales a pH específicos. El intestino delgado es la parte del tracto gastrointestinal (intestino) entre el estómago y el intestino grueso, e incluye el duodeno, el yeyuno y el íleon. El pH del duodeno es de aproximadamente 5,5, el pH del yeyuno es de aproximadamente 6,5 y el pH del íleon distal es de aproximadamente 7,5. En consecuencia, los materiales entéricos no son solubles, por ejemplo, hasta un pH de aproximadamente 5,0, de aproximadamente 5,2, de aproximadamente 5,4, de aproximadamente 5,6, de aproximadamente 5,8, de aproximadamente 6,0, de aproximadamente 6,2, de aproximadamente 6,4, de aproximadamente 6,6, de aproximadamente 6,8, de aproximadamente 7,0, de aproximadamente 7,2, de aproximadamente 7,4, de aproximadamente 7,6, de aproximadamente 7,8, de aproximadamente 8,0, de aproximadamente 8,2, de aproximadamente 8,4, de aproximadamente 8,6, de aproximadamente 8,8, de aproximadamente 9,0, de aproximadamente 9,2, de aproximadamente 9,4, de aproximadamente 9,6, de aproximadamente 9,8 o de aproximadamente 10,0. Ejemplos de materiales entéricos incluyen acetato ftalato de celulosa (CAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), ftalato de poli(acetato de vinilo) (PVAP), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), acetato trimelitato de celulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de celulosa, acetato hexahidroftalato de celulosa, propionato ftalato de celulosa, acetato maleato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa, copolímero de ácido metilmetacrílico y metacrilato de metilo, copolímero de acrilato de metilo, metacrilato de metilo y ácido metacrílico, copolímero de éter de metilo y vinilo y anhídrido maleico (serie Gantrez ES), copolímero de metacrilato de etilo-metacrilato de metiloacrilato de etilo de clorotrimetilamonio, resinas naturales tales como zeína, goma laca y copal colofonia, y varios sistemas de dispersión entérica disponibles comercialmente (p. ej., Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S 100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coateric y Aquateric). La solubilidad de cada uno de los materiales anteriores se conoce o se puede determinar fácilmente in vitro.
La dosis de la composición que comprende al menos un compuesto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) o (Ii) como se describe en el presente documento difiere, dependiendo de la afección del paciente (p. ej., ser humano), es decir, la etapa de la enfermedad, el estado de salud general, la edad y otros factores.
Las composiciones farmacéuticas se administran de manera apropiada para la enfermedad que se va a tratar (o prevenir). Una dosis apropiada y una duración y frecuencia de administración adecuadas estarán determinadas por factores tales como la afección del paciente, el tipo y la gravedad de la enfermedad del paciente, la forma particular del ingrediente activo y el método de administración. En general, una dosis y una pauta de tratamiento adecuados proporcionan la(s) composición(es) en una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico y/o profiláctico (p. ej., un resultado clínico mejorado, tal como remisiones parciales o completas más frecuentes, o una supervivencia sin enfermedad y/o global más prolongada, o una disminución de la gravedad de los síntomas. Las dosis óptimas generalmente se determinan utilizando modelos experimentales y/o ensayos clínicos. En algunas realizaciones, la dosis óptima depende de la masa corporal, peso o volumen de sangre del paciente.
Las dosis orales típicamente están en el intervalo de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 1000 mg, de una a cuatro veces, o más, por día.
Métodos
En el presente documento se describen métodos para modular la actividad de la MAGL. Los métodos contemplados, por ejemplo, comprenden exponer dicha enzima a un compuesto descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, el compuesto utilizado por uno o más de los métodos anteriores es uno de los compuestos genéricos, subgenéricos o específicos descritos en el presente documento, tal como un compuesto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) o (Ii). En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) o (Ii) en donde el compuesto es un inhibidor de MAGL. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (lg) , (Ih) o (Ii) en donde el compuesto es un inhibidor selectivo de MAGL. La capacidad de los compuestos descritos en el presente documento para modular o inhibir la MAGL se evalúa mediante procedimientos conocidos en la técnica y/o descritos en el presente documento. Otro aspecto de esta descripción proporciona métodos para tratar una enfermedad asociada con la expresión o actividad de MAGL en un paciente. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un compuesto de fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) o (Ii) en donde el compuesto es selectivo en la inhibición de MAGL en comparación con la inhibición de otras serina hidrolasas. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) o (Ii) en donde el compuesto es 10, 100 o 1000 veces más selectivo para inhibir MAGL en comparación con la inhibición de otras serina hidrolasas.
En otra realización es un método para tratar el dolor en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) o (Ii) descrito en el presente documento, o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que lo necesite para tratar dicho dolor. En otra realización es un método para tratar el dolor neuropático en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) o (Ii) descrito en el presente documento, o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que lo necesite para tratar dicho dolor neuropático. En otra realización es un método para tratar el dolor inflamatorio en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (lh) o (Ii) descrito en el presente documento, o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que lo necesite para tratar dicho dolor inflamatorio. En otra realización es un método para tratar el dolor crónico en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) o (Ii) descrito en el presente documento, o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que lo necesite para tratar dicho dolor crónico.
En otra realización es un método para tratar la migraña en un paciente que lo necesita que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) o (Ii) descrito en el presente documento, o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización es un método para tratar la esclerodermia en un paciente que lo necesita que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) o (Ii) descrito en el presente documento, o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización es un método para tratar la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NASH) en un paciente que lo necesita que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) o (Ii) descrito en este documento, o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas realizaciones, un compuesto descrito utilizado por uno o más de los métodos anteriores es uno de los compuestos genéricos, subgenéricos o específicos descritos en el presente documento, tal como un compuesto de Fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) o (Ii).
Los compuestos descritos se administran a pacientes (animales y seres humanos) que necesitan dicho tratamiento en dosis que proporcionarán una eficacia farmacéutica óptima. Se apreciará que la dosis requerida para usar en cualquier aplicación particular variará de paciente a paciente, no solo con el compuesto o composición particular seleccionada, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección que se trata, la edad y el estado del paciente, medicación concurrente o dietas especiales que el paciente sigue en ese momento, y otros factores, quedando finalmente la dosis adecuada a discreción del médico tratante. Para tratar afecciones y enfermedades clínicas mencionadas anteriormente, un compuesto contemplado descrito en el presente documento se administra por vía oral, subcutánea, tópica, parenteral, por pulverización de inhalación o por vía rectal en formulaciones de unidades de dosificación que contienen excipientes, adyuvantes y vehículos convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables. La administración parenteral incluye inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas o intramusculares o técnicas de infusión.
También se contemplan en el presente documento terapias combinadas, por ejemplo, la administración conjunta de un compuesto descrito y un agente activo adicional, como parte de un régimen de tratamiento específico destinado a proporcionar el efecto beneficioso de la acción conjunta de estos agentes terapéuticos. El efecto beneficioso de la combinación incluye, pero no se limita a, la acción conjunta farmacocinética o farmacodinámica resultante de la combinación de agentes terapéuticos. La administración de estos agentes terapéuticos en combinación normalmente se lleva a cabo durante un período de tiempo definido (normalmente semanas, meses o años dependiendo de la combinación seleccionada). La terapia de combinación pretende abarcar la administración de múltiples agentes terapéuticos de forma secuencial, es decir, en donde cada agente terapéutico se administra en un momento diferente, así como la administración de estos agentes terapéuticos, o al menos dos de los agentes terapéuticos, en una manera sustancialmente simultánea.
La administración sustancialmente simultánea se logra, por ejemplo, administrando al sujeto una sola formulación o composición, (p. ej., un comprimido o cápsula que tiene una proporción fija de cada agente terapéutico o múltiples formulaciones únicas (p. ej., cápsulas) para cada uno de los agentes terapéuticos. La administración secuencial o sustancialmente simultánea de cada agente terapéutico se efectúa por cualquier vía apropiada que incluye, pero no se limita a, vías orales, vías intravenosas, vías intramusculares y absorción directa a través de tejidos de membranas mucosas. Los agentes terapéuticos se administran por la misma vía o por vías diferentes. Por ejemplo, un primer agente terapéutico de la combinación seleccionada se administra por inyección intravenosa mientras que los otros agentes terapéuticos de la combinación se administran por vía oral. Alternativamente, por ejemplo, todos los agentes terapéuticos se administran por vía oral o todos los agentes terapéuticos se administran mediante inyección intravenosa.
La terapia de combinación también abarca la administración de los agentes terapéuticos como se describe anteriormente en combinación adicional con otros ingredientes biológicamente activos y terapias no farmacológicas. Cuando la terapia de combinación comprende además un tratamiento no farmacológico, el tratamiento no farmacológico se lleva a cabo en cualquier momento adecuado siempre que se logre un efecto beneficioso de la acción conjunta de la combinación de los agentes terapéuticos y el tratamiento no farmacológico. Por ejemplo, en casos apropiados, el efecto beneficioso aún se logra cuando el tratamiento no farmacológico se retira temporalmente de la administración de los agentes terapéuticos, quizás durante días o incluso semanas.
Los componentes de la combinación se administran a un paciente de forma simultánea o secuencial. Se apreciará que los componentes están presentes en el mismo vehículo farmacéuticamente aceptable y, por lo tanto, se administran simultáneamente. Alternativamente, los ingredientes activos que están presentes en vehículos farmacéuticos separados, tales como formas farmacéuticas orales convencionales, se administran de forma simultánea o secuencial.
En algunas realizaciones, para el tratamiento contemplado del dolor, se administra conjuntamente un compuesto descrito con otro agente terapéutico para el dolor tal como un opioide, un modulador del receptor cannabinoide (CB-1 o CB-2), un inhibidor de la COX-2, paracetamol y/o un agente antiinflamatorio no esteroideo. Los agentes terapéuticos adicionales, p. ej., para el tratamiento del dolor que se administran conjuntamente incluyen morfina, codeína, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, fentanilo, tramadol y levorfanol.
En algunas realizaciones, para el tratamiento contemplado del dolor, la coadministración de un compuesto descrito incluye aspirina, naproxeno, ibuprofeno, salsalato, diflunisal, dexibuprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno, oxaprozina, loxoprofeno, indometacina, tolmetina, sulindaco, etodolaco, ketorolaco, piroxicam, meloxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam, celecoxib, parecoxib, rimonabant y/o etoricoxib.
Los siguientes ejemplos se proporcionan meramente como ilustrativos de varias realizaciones y no deben interpretarse como limitantes de la invención de ninguna manera.
Ejemplos
Lista de abreviaturas
Como se usa anteriormente, y a lo largo de la descripción de la invención, las siguientes abreviaturas, a menos que se indique lo contrario, se entenderá que tienen los siguientes significados:
ACN o MeCN acetonitrilo
Bn bencilo
BOC o Boc carbamato de ferc-butilo
CDI 1,1'-carbonildiimidazol
Cy ciclohexilo
DCE dicloroetano (ClCH2CH2Cl)
DCM diclorometano (CH2Cl2)
DIPEA o DIEA diisopropiletilamina
DMAP 4-(W,W-dimetilamino)piridina
DMF dimetilformamida
DMA W,W-dimetilacetamida
DMSO dimetilsulfóxido
eq equivalente(s)
Et etilo
EtOH etanol
EtOAc acetato de etilo
HATU hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio HPLC cromatografía líquida de alta resolución
LAH hidruro de litio y aluminio
Me metilo
MeOH metanol
EM espectroscopia de masas
NMM W-metilmorfolina
RMN resonancia magnética nuclear
PMB para-metoxibencilo
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TLC cromatografía de capa fina
I. Síntesis química
A menos que se indique lo contrario, los reactivos y disolventes se usaron tal como se recibieron de proveedores comerciales. Se utilizaron disolventes anhidros y material de vidrio secado en horno para transformaciones sintéticas sensibles a la humedad y/o al oxígeno. No se optimizaron los rendimientos. Los tiempos de reacción son aproximados y no se optimizaron. La cromatografía en columna y la cromatografía en capa fina (TLC) se realizaron en gel de sílice a menos que se indique lo contrario. Los espectros se dan en ppm (5) y las constantes de acoplamiento (J) se expresan en hercios. Para los espectros de protón, el pico del disolvente se utilizó como pico de referencia.
Ejemplo 1: Ácido 1-(4-(4-clorobencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000057_0001
Etapa 1: Preparación de 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de di-f-butilo
Figure imgf000057_0002
Se cargó un matraz con ácido 1 H-pirazol-3-carboxílico (5,00 g, 44,6 mmol, 1,00 eq), f-butanol (50 ml), dicarbonato de di-f-butilo (39,0 g, 179 mmol, 4,01 eq), trietilamina (27,0 g, 268 mmol, 6,00 eq) y DMAP (1,10 g, 9,00 mmol, 0,20 eq). La solución resultante se agitó durante una noche a 65°C y se inactivó con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 11,2 g (bruto) del 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de di-f-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 169 [M+H-Boc]+.
Etapa 2: Preparación de 1 H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000057_0003
Se cargó un matraz con 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-f-butilo (5,00 g, 18,6 mmol, 1,00 eq), MeOH (30 ml), NaOH (2,50 g, 62,5 mmol, 3,35 eq) y agua (5 ml). La solución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 3,05 g (bruto) del 1H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo como un sólido amarillo. CLEM (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de cloruro de 4-(4-clorobencil)piperazina-1-carbonilo
Figure imgf000057_0004
Se cargó un matraz con trifosgeno (210 mg, 1,00 mmol, 1,00 eq), DCM (10 ml) y 1-[(4-clorofenil)metil]piperazina (206 mg, 0,698 mmol, 0,70 eq). Se añadió gota a gota DIPEA (516 mg, 3,99 mmol, 4,00 eq) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 horas a 0°C y se inactivó con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 250 mg (bruto) del cloruro de 4-(4-clorobencil)piperazina-1-carbonilo como un aceite amarillo.
E tap a 4: P rep a ra c ión de 1 -(4 -(4 -c lo ro b e n c il)p ip e ra z in a -1 -carbon il)-1 H -p ira zo l-3 -ca rb o x ila to de f-butilo
Figure imgf000058_0001
Se cargó un matraz con cloruro de 4-(4-clorobencil)piperazina-1-carbonilo (250 mg, 0,920 mmol, 1,00 eq), THF (10 ml), 1H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo (155 mg, 0,920 mmol, 1,01 eq), DIPEA (237 mg, 1,83 mmol, 2,00 eq) y DMAP (22,0 mg, 0,180 mmol, 0,20 eq). La solución resultante se agitó durante una noche a 60°C y se inactivó con agua (5 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 260 mg (70% de rendimiento) del 1-(4-(4-clorobencil)piperazina-1-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 405 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación del ácido 1-(4-(4-clorobencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000058_0002
Se cargó un matraz con 1-(4-(4-clorobencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo (260 mg, 0,861 mmol, 1,00 eq), DCM (10 ml) y TFA (1 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 66,6 mg (30% de rendimiento) del ácido 1-(4-(4-clorobencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxílico como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,08 (s, 1H), 7,34 - 7,39 (m, 4H), 6,75 (s, 1H), 3,68 - 4,14 (m, 4H), 3,52 - 3,77 (m, 2H), 2,47 - 2,70 (m, 4H). CLEM (ESI, m/z): 349 [M+H]+.
Ejemplo 2: Acido 1-(4-(3-fenoxibencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000058_0003
Etapa 1: Preparación de 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de di-f-butilo
Figure imgf000058_0004
Se cargó un matraz con ácido 1 H-pirazol-3-carboxílico (5,00 g, 44,6 mmol, 1,00 eq), f-butanol (50 ml), dicarbonato de di-f-butilo (39,0 g, 179 mmol, 4,01 eq), trietilamina (27,0 g, 268 mmol, 6,00 eq) y DMAP (1,10 g, 9,00 mmol, 0,20 eq). La solución resultante se agitó durante una noche a 65°C y se inactivó con agua (20 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 1, para proporcionar 11,2 g (bruto) del 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de di-f-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 169 [M+H-Boc]+.
Etapa 2: Preparación de 1 H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000058_0005
Se cargó un matraz con 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-f-butilo (5,00 g, 18,6 mmol, 1,00 eq), MeOH (30 ml), NaOH (2,50 g, 62,5 mmol, 3,35 eq) y agua (5 ml). La solución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (10 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2, para proporcionar 3,05 g (bruto) del 1 H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo como un sólido amarillo. CLEM (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
E tapa 3: P rep a ra c ión de í-butil 4 -(3 -fe n o x ib e n c il)p ip e ra z in a -1 -c a rb o x ila to
Figure imgf000059_0001
Se cargó un matraz con 3-fenoxibenzaldehído (5,00 g, 25,2 mmol, 1,00 eq), piperazina-1-carboxilato de í-butilo (4,25 g, 22,8 mmol, 0,90 eq) y DCE (100 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (10,6 g, 50,0 mmol, 1,98 eq). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (50 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 8,80 g (95% de rendimiento) del 4-(3-fenoxibencil)piperazina-1-carboxilato de í-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 369 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 1-(3-fenoxibencil)piperazina
Figure imgf000059_0002
Se cargó un matraz con 4-(3-fenoxibencil)piperazina-1 -carboxilato de í-butilo (8,80 g, 23,9 mmol, 1,00 eq), 1,4-dioxano (50 ml) y ácido clorhídrico concentrado (5 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 6,03 g (bruto) de la 1-(3-fenoxibencil)piperazina como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 269 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de cloruro de 4-(3-fenoxibencil)piperazina-1-carbonilo
Figure imgf000059_0003
Se cargó un matraz con 1 -(3-fenoxibencil)piperazina (200 mg, 0,751 mmol, 1,00 eq), DCM (10,0 ml) y trifosgeno (135 mg, 0,451 mmol, 0,70 eq). Se añadió gota a gota DIPEA (388 mg, 3,00 mmol, 4,00 eq) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 5 h a 0°C y se inactivó con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 3, para proporcionar 217 mg (bruto) del cloruro de 4-[(3-fenoxifenil)metil]piperazina-1-carbonilo como un aceite amarillo.
Etapa 6: Preparación de 1-(4-(3-fenoxibencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000059_0004
Se cargó un matraz con cloruro de 4-[(3-fenoxifenil)metil]piperazina-1-carbonilo (217 mg, 0,661 mmol, 1,00 eq), THF (10 ml), 1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo (110 mg, 0,652 mmol, 1,00 eq), Dm A p (16,2 mg, 0,131 mmol, 0,20 eq) y DIPEA (169 mg, 1,31 mmol, 2,00 eq). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C y se inactivó con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida, como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 4. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 120 mg (40% de rendimiento) de 1-(4-(3-fenoxibencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo en forma de un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 463 [M+H]+
Etapa 7: Preparación del ácido 1-(4-(3-fenoxibencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000059_0005
Se cargó un matraz con 1-(4-(3-fenoxibencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo (120 mg, 0,261 mmol, 1,00 eq), DCM (5 ml) y TFA (1 ml). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida, como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 81,6 mg (77% de rendimiento) del ácido 1 -(4-(3-fenoxibencil)piperazina-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico como un polvo blanco. RMN 1H: (400 MHz, CD3OD) 58,15 (s, 1H), 7,33 - 7,48 (m, 3H), 7,11 -7,27 (m, 2H), 7,06 - 7,11 (s, 1H), 6,99 - 7,06 (m, 2H), 6,90 - 6,99 (m, 1H), 6,75 - 6,90 (m, 1H), 3,82 - 4,13 (s, 4H), 3,70 - 3,82 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 2,60 - 2,93 (s, 4H). CLEM (ESI, m/z) : 407 [M+H]+.
Ejemplo 3: Ácido 1-(4-(2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000060_0001
Etapa 1: Preparación de 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de di-t-butilo
Figure imgf000060_0002
Se cargó un matraz con ácido 1H-pirazol-3-carboxílico (10,0 g, 89,2 mmol, 1,00 eq), DMAP (2,15 g, 17,6 mmol, 0,20 eq), trietilamina (27,0 g, 267 mmol, 3,00 eq), dicarbonato de di-t-butilo (80,0 g, 366 mmol, 4,00 equivalentes) y t-butanol (100 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 1. La solución resultante se agitó durante 4 h a 80°C y se concentró a presión reducida para proporcionar 25,0 g (bruto) del 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-t-butilo como un aceite rojo. CLEM (ESI, m/z): 269 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 1 H-pirazol-3-carboxilato de t-butilo
Figure imgf000060_0003
Se cargó un matraz con 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-t-butilo (25,0 g, 93,2 mmol, 1,00 eq), NaOH (5,60 g, 140 mmol, 1,50 eq), agua (80 ml) y MeOH (240 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida, como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 10,0 g (64% de rendimiento) del 1H- pirazol-3-carboxilato de t-butilo como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzaldehído
Figure imgf000060_0004
Se cargó un matraz con 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído (3,00 g, 15,6 mmol, 1,00 eq), carbonato de potasio (8,62 g, 62,4 mmol, 4,00 eq), morfolina (2,72 g, 31,2 mmol, 2,00 eq) y DMSO (40 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a 100°C y luego se inactivó con agua (50 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo proporcionó 1,86 g (46% de rendimiento) del 2-(morfolin-4-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído como un sólido amarillo. CLEM (ESI, m/z): 260 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 4-(2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de t -butilo
Figure imgf000060_0005
Se cargó un matraz con 2-(morfolin-4-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído (0,600 g, 2,31 mmol, 1,00 eq), piperazina-1-carboxilato de í-butilo (0,646 g, 3,47 mmol, 1,50 eq) y DCM (20 ml). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,96 g, 9,23 mmol, 4,00 eq), como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 3. El residuo se cromatografió para proporcionar 0,920 g (93% de rendimiento) del 4-(2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de í-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 430 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de 4-(2-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)morfolina
Figure imgf000061_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml con 4-(2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1 -carboxilato de í-butilo (920 mg, 2,14 mmol, 1,00 eq), ácido trifluoroacético (10 ml) y DCM (30 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5 para proporcionar 700 mg (99% de rendimiento) de la 4-(2-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)morfolina como un aceite marrón. CLEM (ESI, m/z): 330 [M+H]+.
Etapa 6: Preparación de cloruro de 4-(2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carbonilo
Figure imgf000061_0002
Se cargó un matraz con trifosgeno (226 mg, 0,760 mmol, 0,50 eq), DCM (10 ml). Se añadieron 4-(2-(piperazin-1-ilmetil)-5-(trifluorometil)fenil)morfolina (500 mg, 1,52 mmol, 1,00 eq) y DIPEA (588 mg, 4,56 mmol, 3,00 eq) a 0°C como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 3, para proporcionar 500 mg (84% de rendimiento) del cloruro de 4-(2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carbonilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 392 [M+H]+.
Etapa 7: Preparación de 1-(4-(2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000061_0003
Se cargó un matraz con cloruro de 4-(2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carbonilo (400 mg, 1,02 mmol, 1,00 eq), 1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo (190 mg, 1,13 mmol, 1,10 eq), DMAP (62,0 mg, 0,510 mmol, 0,50 eq), DIPEA (396 mg, 3,07 mmol, 3,00 eq), THF (10 ml) como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 4. El residuo se cromatografió para proporcionar 300 mg (56% de rendimiento) del 1 -(4-(2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 524 [M+H]+.
Etapa 8: Preparación de ácido 1-(4-(2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000061_0004
Se cargó un matraz con 1-(4-(2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo (140 mg, 0,270 mmol, 1,00 equivalentes), TFA (1 ml) y DCM (10 ml) como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5 para proporcionar el producto bruto (250 mg). El residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 78,2 mg (63% de rendimiento) del ácido 1-(4-(2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, metanol-a4) □□8,14 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,41 - 7,42 (m, 2H), 6,83 (d, J= 2,6 Hz, 1 H), 3,81 - 3,88 (m, 10H), 3,01 - 3,02 (m, 4H), 2,71 (ancho, 4H). CLEM (ESI, m/z)\ 468 [M+H]+.
Ejemplo 4: Ácido 1-(4-metil-4-(metil(2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000062_0001
Etapa 1: Preparación de 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de di-t-butilo
Figure imgf000062_0002
Se cargó un matraz con ácido 1H-pirazol-3-carboxílico (10,0 g, 89,2 mmol, 1,00 eq), DMAP (2,15 g, 17,6 mmol, 0,20 eq), trietilamina (27,0 g, 267 mmol, 3,00 eq), dicarbonato de di-t-butilo (80,0 g, 366 mmol, 4,00 equivalentes) en t-butanol (100 ml) como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 1, para proporcionar 25,0 g (bruto) del 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-f-butilo como un aceite rojo. CLEM (ESI, m/z): 269 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 1H-pirazol-3-carboxilato de t-butilo
Figure imgf000062_0003
Se cargó un matraz con 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-t-butilo (25,0 g, 93,2 mmol, 1,00 eq), NaOH (5,60 g, 140 mmol, 1,50 eq) en agua (80 ml) y MeOH (240 ml) como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2, para proporcionar 10,0 g (64% de rendimiento) del 1 H-pirazol-3-carboxilato de t-butilo en forma de un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 169 [M+H]+. Etapa 3: Preparación de 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-(f-butilo) y 1 -(4-nitrofenilo)
Figure imgf000062_0004
Se cargó un matraz con 1H-pirazol-3-carboxilato de t-butilo (2,42 g, 14,4 mmol, 1,00 eq), DCM (20 ml), cloroformiato de 4-nitrofenilo (2,90 g, 14,4 mmol, 1,00 eq) y trietilamina (4,36 g, 43,1 mmol, 3,00 equivalentes). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 4,80 g (bruto) del 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-(t-butilo) y 1 -(4-nitrofenilo) como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 334 [M+H]+. Etapa 4: Preparación de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzaldehído
Figure imgf000062_0005
Se cargó un matraz con 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído (5,00 g, 26,0 mmol, 1,00 eq), carbonato de potasio (10,8 g, 78,1 mmol, 3,00 eq), morfolina (6,79 g, 78,0 mmol, 3,00 eq) y DMSO (50 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante una noche a 80°C y se inactivó con agua (50 ml) como se describe en el Ejemplo 3, Etapa 3 para proporcionar 4,00 g (59% de rendimiento) del 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzaldehído como un sólido amarillo. CLEM (ESI, m/z): 260 [M+H]+.
E tapa 5: P rep a ra c ión de 4 -m e til-4 -((2 -m o rfo lin o -4 -(tr iflu o ro m e til)b e n c il)a m in o )p ip e rid in a -1 -c a rb o x ila to de í-butilo
Figure imgf000063_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzaldehído (2,50 g, 9,64 mmol, 1,00 eq), MeOH (25 ml), AcOH (1,70 g, 28,3 mmol, 3,00 eq) y 4-amino-4-metilpiperidina-1 -carboxilato de í-butilo (2,46 g, 11,5 mmol, 1,20 eq). La solución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió cianoborohidruro de sodio (1,78 g, 28,3 mmol, 3,00 equivalentes). La solución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (30 ml). La solución resultante se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para producir 3,51 g (80% de rendimiento) del 4-metil-4-((2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1-carboxilato de í-butilo como un aceite amarillo CLEM (ESI, m/z): 458 [M+H]+.
Etapa 6: Preparación de 4-metil-4-(metil(2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000063_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml con 4-metil-4-((2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1-carboxilato de í-butilo (3,51 g, 7,67 mmol, 1,00 equivalentes), paraformaldehído (2,30 g, 76,7 mmol, 10,0 eq), trietilamina (2,30 g, 22,7 mmol, 3,00 eq) y DCE (30 ml). La solución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (4,80 g, 22,6 mmol, 3,00 eq). La solución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (30 ml) como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 3, para producir 3,39 g (94% de rendimiento) de 4-metil-4-(metil(2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1-carboxilato de í-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 472 [M+H]+.
Etapa 7: Preparación de 4-metil-4-(metil(2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000063_0003
Se cargó un matraz con 4-metil-4-(metil(2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1-carboxilato de í-butilo (3,39 g, 7,19 mmol, 1,00 eq), DCM (20 ml) y TFA (5 ml) como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5 para producir 3,50 g (bruto) del 4-metil-4-(metil(2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1-carboxilato de í-butilo como un sólido blanco. CLEM (eS i, m/z): 372 [M+H]+.
Etapa 8: Preparación de 1 -(4-metil-4-(metil(2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000063_0004
Se cargó un matraz con 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-í-butilo y 1 -(4-nitrofenilo) (3,50 g, 9,43 mmol, 1,00 eq), DCM (20 ml), 4-metil-4-(metil(2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1-carboxilato de í-butilo (6,28 g, 18,7 mmol, 2,00 eq) y trietilamina (2,86 g, 28,3 mmol, 3,00 eq), como se describe en el Ejemplo 4, Etapa 3, para proporcionar 4,58 g (80% de rendimiento) del 1-(4-metil-4-(metil(2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 566 [M+H]+.
E tap a 9: P rep a ra c ión de ác ido 1 -(4 -m e til-4 -(m e til(2 -m o rfo lin o -4 -(tr if lu o ro m e til)b e n c il)a m in o )p ip e rid in a -1 -c a rb o n il)-1 H -p ira zo l-3 -ca rb o x ílico
Figure imgf000064_0001
Se cargó un matraz con 1-(4-metil-4-(metil(2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo (4,58 g, 8,10 mmol, 1,00 eq), DCM (50 ml) y TFA (10 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5. El producto bruto (3,50 g) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 694,3 mg (17% de rendimiento) del ácido 1 -(4-metil-4-(metil(2-morfolino-4-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco. Rm N 1H (300 MHz, metanol-a^) ó 8,08 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,84 d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 - 7,52 (m, 2H), 6,78 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,12 - 4,25 (m, 4H), 3,84 - 3,87 (m, 4H), 3,54 - 3,65 (m, 2H), 2,93 - 3,07 (m, 4H), 2,41 (ancho, 3H), 2,11 - 2,16 (m, 2H), 2,03 - 2,10 (m, 2H), 1,41 (ancho, 3H). CLEM (ESI, m/z): 510 [M+H]+.
Ejemplo 5: Ácido 1-(4-(2-(1 H-tetrazol-5-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000064_0002
Etapa 1: Preparación de 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de di-f-butilo
Figure imgf000064_0003
Se cargó un matraz con ácido 1H-pirazol-3-carboxílico (10,0 g, 89,2 mmol, 1,00 eq), 4-dimetilaminopiridina (2,15 g, 17,6 mmol, 0,20 eq), trietilamina (27,0 g, 267 mmol, 3,00 eq), dicarbonato de di-f-butilo (80,0 g, 366 mmol, 4,00 equivalentes) en f-butanol (100 ml) como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 1, para proporcionar 25,0 g (bruto) del 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-f-butilo como un aceite rojo. CLEM (ESI, m/z): 269 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 1 H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000064_0004
Se cargó un matraz con 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-f-butilo (25,0 g, 93,2 mmol, 1,00 eq), NaOH (5,60 g, 140 mmol, 1,50 eq) en agua (80 ml) y MeOH (240 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2, para proporcionar 10,0 g (64% de rendimiento) del 1 H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 4-(2-bromo-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1 -carboxilato de f-butilo
Figure imgf000064_0005
Se cargó un matraz con 2-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehído (500 mg, 1,98 mmol, 1,00 eq), trietilamina (600 mg, 5.93 mmol, 3,00 eq), piperazina-1-carboxilato de f-butilo (443 mg, 2,38 mmol, 1,20 equivalentes) en DCE (10 ml). La solución resultante se agitó durante 0,5 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,26 g, 5.94 mmol, 3,00 eq). La solución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (10 ml), como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 3. El residuo se cromatografió para proporcionar 680 mg (81% de rendimiento) del 4-(2-bromo-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de f-butilo como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 423 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 4-(2-ciano-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1 -carboxilato de í-butilo
Figure imgf000065_0001
Se cargó un matraz con 4-(2-bromo-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de í-butilo (680 mg, 1,61 mmol, 1,00 eq), cianuro de zinc (374 mg, 3,22 mmol, 2,00 eq), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (170 mg, 0,150 mmol, 0,10 eq) en DMF (10 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante una noche a 120°C y se inactivó con agua (10 ml). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió para proporcionar 230 mg (39% de rendimiento) del 4-(2-ciano-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de í-butilo en forma de un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 370 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de 4-(2-(1H-tetrazol-5-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de í -butilo
Figure imgf000065_0002
Se cargó un matraz con 4-(2-ciano-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de í-butilo (230 mg, 0,620 mmol, 1,00 eq), azida de sodio (203 mg, 3,12 mmol, 5,00 eq), cloruro de amonio (198 mg, 3,70 mmol, 6,00 eq) en DMF (10 ml). La solución resultante se agitó durante una noche a 120°C y se inactivó con agua (10 ml). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió para proporcionar 140 mg (55% de rendimiento) del 4-(2-(1H-tetrazol-5-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de í-butilo en forma de un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 413 [M+H]+.
Etapa 6: Preparación de 1-(2-(1H-tetrazol-5-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina
Figure imgf000065_0003
Se cargó un matraz con 4-(2-(1H-tetrazol-5-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de í-butilo (140 mg, 0,340 mmol, 1,00 eq), 1,4-dioxano (10 ml), ácido clorhídrico concentrado (3 ml), como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 4, para proporcionar 130 mg (bruto) de la 1 -(2-(1 H-tetrazol-5-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 313 [M+H]+.
Etapa 7: Preparación de 1-(4-(2-(1H-tetrazol-5-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000065_0004
Se cargó un matraz con trifosgeno (38,0 mg, 0,130 mmol, 0,40 eq), 1 H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo (70,0 mg, 0,420 mmol, 1,30 eq) en DCM (10 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota DIPEA (122 mg, 0,960 mmol, 3,00 eq) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 horas a 0°C. Se añadió 1-(2-(1H-tetrazol-5-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina (100 mg, 0,320 mmol, 1,00 eq) como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 3, para proporcionar 90,0 mg (55% rendimiento) del 1 -(4-(2-(1 H-tetrazol-5-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 507 [M+H]+.
E tap a 8: P rep a ra c ión de ác ido 1 -(4 -(2 -(1 H -te tra z o l-5 - il)-4 -( tr iflu o ro m e til)b e n c il)p ip e ra z in a -1 -c a rb o n il)-1 H -p ira z o l-3 -c a rb o x ílico
Figure imgf000066_0001
Se cargó un matraz con 1-(4-(2-(1H-tetrazol-5-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo (90,0 mg, 0,180 mmol, 1,00 eq) y TFA (3 ml) en DCM (10 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5, para proporcionar el producto bruto (100 mg), que se purificó por HPLC preparativa. La purificación dio como resultado 22,3 mg (28% de rendimiento) del ácido 1-(4-(2-(1H-tetrazol-5-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, metanol-o4) ó 8,30 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2, Hz, 1H), 7,76 - 7,87 (m, 2H), 6,78 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 4,44 (s, 2H), 4,18 (ancho, 4H), 3,24 (ancho, 4H). CLEM (ESI, m/z): 451 [M+H]+.
Ejemplo 6: Ácido 1 -(4-(2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000066_0002
Etapa 1: Preparación de 2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído
Figure imgf000066_0003
Se cargó un matraz con 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído (400 mg, 2,08 mmol, 1,00 eq), DMSO (10 ml), carbonato de potasio (861 mg, 6,24 mmol, 3,00 eq) y 1-ciclopropilpiperazina (524 mg, 4,16 mmol, 2,00 eq) en atmósfera de nitrógeno, como se describe en el Ejemplo 3, Etapa 3, para proporcionar el producto bruto. El residuo se cromatografió para proporcionar 460 mg (74% de rendimiento) del 2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 299 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de di-f-butilo
Figure imgf000066_0004
Se cargó un matraz con ácido 1H-pirazol-3-carboxílico (10,0 g, 89,3 mmol, 1,00 eq), DMAP (2,18 g, 17,9 mmol, 0,20 eq), trietilamina (27,1 g, 268 mmol, 3,00 eq), dicarbonato de di-f-butilo (77,8 g, 357 mmol, 4,00 equivalentes) y f-butanol (100 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 1, para proporcionar 25,0 g (bruto) del 1H -pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-f-butilo como un aceite rojo. CLEM (eS i, m/z): 269 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1 H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000066_0005
Se cargó un matraz con 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-í-butilo (25,0 g, 93,3 mmol, 1,00 eq), NaOH (5,60 g, 140 mmol, 1,50 eq), agua (80 ml) y MeOH (240 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2, para proporcionar el producto bruto. El residuo se cromatografió para proporcionar 10,0 g (64% de rendimiento) de 1 H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo en forma de un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 169 [M+H]+
Etapa 4: Preparación de 1-(4-bencilpiperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000067_0001
Se cargó un matraz con trifosgeno (1,24 g, 4,18 mmol, 0,70 eq) y DCM (20 ml). Se añadió 1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo (1,00 g, 5,95 mmol, 1,00 eq) a 0°C. Se añadió DIPEA (3,07 g, 23,8 mmol, 4,00 eq) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h a 0°C. Se añadió 1 -bencilpiperazina (1,26 g, 7,15 mmol, 1,20 equivalentes) a 0°C, como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 3, para proporcionar el producto bruto. El residuo se cromatografió para proporcionar 1,35 g (61% de rendimiento) de 1-(4-bencilpiperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 371 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de 1-(piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000067_0002
Se cargó un matraz con 1-(4-bencilpiperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo (1,00 g, 2,70 mmol, 1,00 eq), MeOH (10 ml), EtOAc (10 ml) y paladio sobre carbono (0,400 g). Se introdujo hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y los catalizadores se separaron por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 0,690 g (bruto) de 1-(piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo como un aceite incoloro. CLEM (ESI, m/z): 281 [M+H]+.
Etapa 6: Preparación de 1 -(4-(2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000067_0003
Se cargó un matraz con 2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído (92,2 mg, 0,309 mmol, 1,00 eq), 1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo (130 mg, 0,464 mmol, 1,50 equivalentes), DCE (10 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (262 mg, 1,24 mmol, 4,00 eq), como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 3, para proporcionar el producto bruto. El residuo se cromatografió para proporcionar 140 mg (81% de rendimiento) del 1-(4-(2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 563 [M+H]+.
Etapa 7: Preparación de ácido 1-(4-(2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000067_0004
Se cargó un matraz con 1-(4-(2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo (140 mg , 0,250 mmol, 1,00 eq), d Cm (12 ml) y TFA (2 ml) como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5. El producto bruto (127 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 53,2 mg (42% de rendimiento) del ácido 1 -(4-(2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco. Rm N 1H (400 MHz, metanol-a4) 58,14 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 - 7,44 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 3,99 (ancho, 4H), 3,87 (s, 2H), 3,15 (ancho, 8H), 2,69 - 2,70 (m, 4H), 2,28 - 2,34 (m, 1H), 0,65 - 0,84 (m, 4H). CLEM (ESI, m/z): 507 [M+H]+.
Ejemplo 7: Ácido 1-(4-(3-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000068_0001
Etapa 1: Preparación de 3-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído
Figure imgf000068_0002
Se cargó un matraz con 3-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehído (380 mg, 1,50 mmol, 1,00 eq), pirrolidina (160 mg, 2,25 mmol, 1,50 eq), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (77,6 mg, 0,0750 mmol, 0,05 eq), diciclohexilfosfino-2',6'-di-ipropoxi-1,1 '-bifenilo (52,5 mg, 0,110 mmol, 0,07 eq), carbonato de cesio (978 mg, 3,00 mmol, 3,00 eq) y tolueno (10 ml) en atmósfera de N2. La solución resultante se agitó durante una noche a 80°C y se inactivó con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió para proporcionar 84,0 mg (23% de rendimiento) del 3-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 244 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de di-f-butilo
Figure imgf000068_0003
Se cargó un matraz con ácido 1 H-pirazol-3-carboxílico (20,0 g, 179 mmol, 1,00 eq), dicarbonato de di-f-butilo (158 g, 714 mmol, 4,00 eq), DMAP (4,35 g, 35,7 mmol, 0,20 eq), trietilamina (54,1 g, 536 mmol, 3,00 eq) y f-butanol (200 ml) como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 1, para proporcionar 20,0 g (bruto) del 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-f-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESl, m/z): 169 [M+H-Boc]+.
Etapa 3: Preparación de 1H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000068_0004
Se cargó un matraz con 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-f-butilo (20,0 g, 74,6 mmol, 1,00 eq), MeOH (80 ml), NaOH (10,0 g, 250 mmol, 3,35 eq) y agua (40 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2, para proporcionar 6,70 g (bruto) del 1H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo como un sólido amarillo. CLEM (ESl, m/z): 169 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 1-(4-bencilpiperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000068_0005
Se cargó un matraz con 1 H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo (1,68 g, 10,0 mmol, 1,00 eq), trifosgeno (1,49 g, 5,00 mmol, 0,50 eq) y DCM (20 ml). Luego se añadió gota a gota DIPEA (3,87 g, 30,0 mmol, 3,00 eq) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Luego se añadió 1 -bencilpiperazina (1,76 g, 10,0 mmol, 1,00 eq) como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 3, para proporcionar el producto bruto. El residuo se cromatografió para proporcionar 2,20 g (59% de rendimiento) del 1-[(4-bencilpiperazin-1-il)carbonil]-1H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 371 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de 1-(piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000069_0001
Se cargó un matraz con 1 -[(4-bencilpiperazin-1 -il)carbonil]-1 H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo (2,20 g, 5,94 mmol, 1,00 eq), paladio sobre carbono (200 mg) y THF (20 ml) en atmósfera de hidrógeno, como se describe en el Ejemplo 6, Etapa 2, para proporcionar 1,37 g (bruto) del 1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 281 [M+H]+.
Etapa 6: Preparación de 1 -(4-(3-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000069_0002
Se cargó un matraz con 3-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído (84,0 mg, 0,350 mmol, 1,00 eq), 1-[(piperazin-1 -il)carbonil]-1 H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo (106 mg, 0,380 mmol, 1,10 eq) y DCE (10 ml). La solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (148 mg, 0,700 mmol, 2,00 eq), como se describe en el Ejemplo 2, Etapa ,3 para proporcionar el producto bruto. El residuo se cromatografió para proporcionar 83,0 mg (47% de rendimiento) del 1 -(4-(3-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1 -carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo como un aceite blanco. CLEM (ESI, m/z): 508 [M+H]+.
Etapa 7: Preparación de ácido 1 -(4-(3-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000069_0003
Se cargó un matraz con 1 -(4-(3-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo (83,0 mg, 0,160 mmol, 1,00 eq), TFA (1 ml) y DCM (4 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 32,0 mg (43% de rendimiento) del ácido 1-(4-(3-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, metanol-04) 58,08 - 8,15 (m, 1H), 7,45 - 7,56 (m, 1H), 7,13 (s, 1 H), 6,73 - 6,94 (m, 2H), 3,71 - 3,94 (m, 6H), 3,26 - 3,34 (m , 4H), 2,71 - 2,87 (m, 4H), 1,74 - 2,01 (m, 4H). CLEM (ESI, m/z): 452 [M+H]+.
Ejemplo 8: Ácido 1-(4-(3-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000069_0004
E tapa 1: P rep a ra c ión de 1 H -p ira zo l-1 ,3 -d ica rb o x ila to de d i-í-b u tilo
Figure imgf000070_0001
Se cargó un matraz con ácido 1H-pirazol-3-carboxílico (20,0 g, 179 mmol, 1,00 eq), dicarbonato de di-í-butilo (158 g, 714 mmol, 4,00 eq), DMAP (4,35 g, 35,7 mmol, 0,20 eq), trietilamina (54,1 g, 536 mmol, 3,00 eq) y í-butanol (200 ml) como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 1, para proporcionar 20,0 g (bruto) del 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-í-butilo como un aceite amarillo. CLEM (eSi, m/z): 169 [M+H-Boc]+.
Etapa 2: Preparación de 1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000070_0002
Se cargó un matraz con 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-í-butilo (20,0 g, 74,6 mmol, 1,00 eq), MeOH (80 ml), NaOH (10,0 g, 250 mmol, 3,35 eq) y agua (40 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2, para proporcionar 6,70 g (bruto) del 1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo como un sólido amarillo. CLEM (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 4-(3-bromo-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de í-butilo
^ N ' Boc
Figure imgf000070_0003
ta, una noche
Se cargó un matraz con 3-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehído (1,80 g, 7,11 mmol, 1,10 eq), piperazina-1-carboxilato de í-butilo (1,20 g, 6,44 mmol, 1,00 eq) y DCE (50 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,74 g, 12,9 mmol, 2,00 eq), como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 3, para proporcionar el producto bruto. El residuo se cromatografió para proporcionar 1,52 g (56% de rendimiento) del 4-(3-bromo-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de í-butilo en forma de un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 423 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 4-(3-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000070_0004
Se cargó un matraz con 4-(3-bromo-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de í-butilo (423 mg, 1,00 mmol, 1,00 eq), 2-(tributilestannil)-1,3-tiazol (374 mg, 1,00 mmol, 1,20 eq), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (115 mg, 0,100 mmol, 0,10 eq) y tolueno (10 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante una noche a 80°C y se diluyó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 10 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió para proporcionar 188 mg (44% de rendimiento) del 4-(3-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de í-butilo en forma de un sólido amarillo. CLEM (ESI, m/z): 428 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de 2-(5-(piperazin-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil)tiazol
Figure imgf000070_0005
Se cargó un matraz con 4-(3-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de í-butilo (188 mg, 0,440 mmol, 1,00 eq), HCl (1 ml) y 1,4-dioxano (4 ml), como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 4, para proporcionar 144 mg (bruto) de 2-(5-(piperazin-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil)tiazol como un sólido blanco. Cl e M (ESI, m/z): 328 [M+H]+.
Etapa 6: Preparación de 1-(4-(3-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000071_0001
Se cargó un matraz con 1 H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo (74,0 mg, 0,440 mmol, 1,00 eq), trifosgeno (65,0 mg, 0,220 mmol, 0,50 eq) y DCM (10 ml). Luego se añadió DIPEA (170 mg, 1,32 mmol, 3,00 eq) a 0°C y la solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Luego se añadió 2-(5-(piperazin-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil)tiazol (144 mg, 0,440 mmol, 1,00 eq), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 3, para proporcionar el producto bruto. El residuo se cromatografió para proporcionar 119 mg (52% de rendimiento) del 1-(4-(3-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo como un aceite incoloro. CLEM (ESI, m/z): 522 [M+H]+.
Etapa 7: Preparación de ácido 1 -(4-(3-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000071_0002
Se cargó un matraz con 1-(4-(3-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de fbutilo (119 mg, 0,231 mmol, 1,00 eq), TFA (1 ml) y DCM (4 ml), como se describe en la Etapa 5 del Ejemplo 1 para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 31,2 mg (29% de rendimiento) del ácido 1-(4-(3-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carbonil)-1 H- pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, metanol-aL) ó 8,13 (s, 1 h ), 7,70 - 7,90 (m, 5H), 6,80 - 6,85 (m, 1H), 3,70 - 3,90 (m, 6H), 2,60 - 2,70 (m, 4H). CLEM (ESI, m/z): 466 [M+H]+.
Ejemplo 9: Ácido 1 -(4-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000071_0003
Etapa 1: Preparación de 4-(3-bromo-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1 -carboxilato de f-butilo
Figure imgf000071_0004
Se cargó un matraz con piperazina-1-carboxilato de f-butilo (0,800 g, 4,30 mmol, 1,00 eq), 3-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehído (1,20 g, 4,74 mmol, 1,10 eq) y DCE (20 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,83 g, 8,63 mmol, 2,00 eq), como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 3. El residuo se cromatografió para proporcionar 1,56 g (86% de rendimiento) del 4-(3-(metoxicarbonil)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de f-butilo como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 423 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4-(3-(metoxicarbonil)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000071_0005
Un reactor de tanque a presión se cargó con 4-(3-(metoxicarbonil)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de f-butilo (600 mg, 1,42 mmol, 1,00 eq), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (203 mg, 0,280 mmol, 0,20 eq), trietilamina (421 mg, 4,16 mmol, 3,00 eq) y MeOH (10 ml). La solución resultante se agitó durante 3 días a 100°C en atmósfera de monóxido de carbono (10 atm) y se inactivó con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió para proporcionar 560 mg (98% de rendimiento) del 4-(3-(metoxicarbonil)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de f-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 403 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 4-(3-(hidrazinacarbonil)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1 -carboxilato de f-butilo
Figure imgf000072_0001
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 4-(3-(metoxicarbonil)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de f-butilo (560 mg, 1,39 mmol, 1,00 eq), hidrato de hidrazina (209 mg, 4,17 mmol, 3,00 eq) y EtOH (10 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a 100°C y se concentró a presión reducida para proporcionar 560 mg (bruto) del 4-(3-(hidrazinacarbonil)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de f-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 403 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 4-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1 -carboxilato de f-butilo
Figure imgf000072_0002
Se cargó un matraz con 4-(3-(hidrazinacarbonil)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de f-butilo (560 mg, 1,34 mmol, 1,00 eq) y trietoximetano (10 ml). La solución resultante se agitó durante 5 h a 140°C y se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió para proporcionar 540 mg (94% de rendimiento) del 4-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de f-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 413 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de 2-(5-(piperazin-1 -ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil)-1,3,4-oxadiazol
Figure imgf000072_0003
Se cargó un matraz con 4-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1 -carboxilato de f-butilo (540 mg, 1,26 mmol, 1,00 eq), HCl (3 ml) y 1,4-dioxano (10 ml), como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 4, para proporcionar 409 mg (bruto) del 2-(5-(piperazin-1 -ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil)-1,3,4-oxadiazol como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 313 [M+H]+.
Etapa 6: Preparación de 1-(4-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000072_0004
Se cargó un matraz con 2-(5-(piperazin-1 -ilmetil)-2-(trifluorometil)fenil)-1,3,4-oxadiazol (264 mg, 1,57 mmol, 1,20 eq), trifosgeno (235 mg, 0,790 mmol, 0,60 equivalentes) y DCM (10 ml). Luego se añadió gota a gota DIPEA (676 mg, 5,23 mmol, 4,00 eq) a 0°C y la solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Después se añadió 1H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo (409 mg, 1,31 mmol, 1,00 eq), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 3. El residuo se cromatografió para proporcionar 302 mg (46% de rendimiento) del 1-(4-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo como un sólido amarillo. CLEM (ESI, m/z): 507 [M+H]+.
Etapa 7: Preparación de ácido 1 -(4-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000073_0001
Se cargó un matraz con 1-(4-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo (302 mg, 0,600 mmol, 1,00 eq), TFA (1 ml) y DCM (4 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 60,3 mg (22% de rendimiento) del ácido 1-(4-(3-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, metanol-ak) 59,14 (s, 1H), 8,08 - 8,15 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,88 - 7,99 (m, 1H), 7,76 -7,88 (m, 1 H), 6,74 - 6,87 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,69 - 3,78 (m, 2H), 2,54 - 2,67 (m, 4H). CLEM (ESI, m/z): 451 [M+H]+. Ejemplo 10: Ácido 1 -(4-metil-4-(metil(2-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000073_0002
Etapa 1: Preparación de 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de di-f-butilo
Figure imgf000073_0003
Se cargó un matraz con ácido 1H-pirazol-3-carboxílico (10,0 g, 89,2 mmol, 1,00 eq), DMAP (2,15 g, 17,6 mmol, 0,20 eq), trietilamina (27,0 g, 267 mmol, 3,00 eq), dicarbonato de di-f-butilo (80,0 g, 366 mmol, 4,00 eq) en f-butanol (100 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 1, para proporcionar 25,0 g (bruto) del 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-f-butilo como un aceite rojo. CLEM (ESI, m/z): 269 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 1 H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000073_0004
Se cargó un matraz con 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-f-butilo (25,0 g, 93,2 mmol, 1,00 eq), NaOH (5,60 g, 140 mmol, 1,50 eq) en agua (80 ml) y MeOH (240 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2, para proporcionar 10,0 g (64% de rendimiento) del 1 H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 169 [M+H]+. Etapa 3: Preparación de 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-(t-butilo) y 1 -(4-nitrofenilo)
Figure imgf000073_0005
Se cargó un matraz con cloroformiato de 4-nitrofenilo (448 mg, 2,22 mmol, 1,05 equivalentes), 1 H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo (356 mg, 2,12 mmol, 1,00 eq), DCM (5 ml) y trietilamina (642 mg, 6,34 mmol, 3,00 eq), como se describe en el Ejemplo 4, Etapa 3, para proporcionar 500 mg (bruto) de 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-f-butilo y 1-(4-nitrofenilo) como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 334 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 4-((2-bromo-4-(trifluorometil)bencil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000074_0001
Se cargó un matraz con 2-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehído (970 mg, 3,83 mmol, 1,00 eq), 4-amino-4-metilpiperidina-1 -carboxilato de í-butilo (1,07 g, 4,99 mmol, 1,30 eq), MeOH (10 ml) y AcOh (696 mg, 11,6 mmol, 3,00 eq). La solución resultante se agitó durante 1 h a 60°C. Se añadió borohidruro de sodio (441 mg, 11,6 mmol, 3,00 eq). El residuo se cromatografió para proporcionar 1,41 g (81% de rendimiento) de 4-((2-bromo-4-(trifluorometil)bencil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de í-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 451 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de 4-((2-bromo-4-(trifluorometil)bencil)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000074_0002
Se cargó un matraz con 4-((2-bromo-4-(trifluorometil)bencil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de í-butilo (1,41 g, 3,12 mmol, 1,00 eq), paraformaldehído (939 mg, 31,2 mmol, 10,0 eq), trietilamina (948 mg, 9,36 mmol, 3,00 equivalentes) y DCE (20 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,99 g, 9,36 mmol, 3,00 eq) como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 3. El residuo se cromatografió para proporcionar 1,10 g (76% de rendimiento) del 4-((2-bromo-4-(trifluorometil)bencil)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de í-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 465 [M+H]+.
Etapa 6: Preparación de 4-metil-4-(metil(2-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)amino)piperidin-1-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000074_0003
Se cargó un matraz con 4-((2-bromo-4-(trifluorometil)bencil)(metil)amino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de í-butilo (417 mg, 0,899 mmol, 1,00 eq), 2-(tributilestannil)-1,3-tiazol (506 mg, 1,35 mmol, 1,50 eq), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (104 mg, 0,0899 mmol, 0,10 eq) y tolueno (10 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 110°C y se inactivó con agua (10 ml), como se describe en el Ejemplo 8, Etapa 4. El residuo se cromatografió para proporcionar 400 mg (95% de rendimiento) de 4-metil-4-(metil(2-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)amino)piperidin-1-carboxilato de í-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 470 [M+H]+.
Etapa 7: Preparación de W,4-dimetil-N-(2-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperidin-4-amina
Figure imgf000074_0004
Se cargó un matraz con 4-metil-4-(metil(2-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1-carboxilato de í-butilo (495 mg, 1,05 mmol, 1,00 eq), 1,4- dioxano (5 ml), HCl concentrado (1 ml), como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 4, para proporcionar 500 mg (bruto) de la W,4-dimetil-N-(2-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperidin-4-amina como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 370 [M+H]+.
Etapa 8: Preparación de 1-(4-metil-4-(metil(2-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000074_0005
Se cargó un matraz con 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-í-butilo y 1 -(4-nitrofenilo) (708 mg, 2,12 mmol, 2,00 equivalentes), W,4-dimetil-N-(2-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperidin-4-amina (391 mg, 1,06 mmol, 1,00 eq), d Cm (10 ml) y trietilamina (321 mg, 3,17 mmol, 3,00 eq). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se inactivó con agua (10 ml), como se describe en el Ejemplo 4, Etapa 3. El residuo se cromatografió para proporcionar 560 mg (94% de rendimiento) de 1-(4-metil-4-(metil(2-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo como un amarillo aceite. CLEM (ESI, m/z): 564 [M+H]+.
Etapa 9: Preparación de ácido 1-(4-metil-4-(metil(2-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000075_0001
Se cargó un matraz con 1-(4-metil-4-(metil(2-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1-carbonil)-1H-pirazol- 3-carboxilato de í-butilo (560 mg, 0,990 mmol, 1,00 eq), DCM (10 ml) y TFA (2 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5. El producto bruto (400 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 132,0 mg (26% de rendimiento) del ácido 1 -(4-metil-4-(metil(2-(tiazol-2-il)-4-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, metanol-a^) 58,00 - 8,10 (m, 4H), 7,84 - 7,88 (m, 2 H), 6,80 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,20 - 4,30 (m, 4H), 3,62 (ancho, 2H), 2,38 (ancho, 3H), 2,14 (ancho, 2H), 1,91 (ancho, 2H), 1,36 (ancho, 3H). CLEM (ESI, m/z): 508 [M+H]+.
Ejemplo 11: Ácido 1 -(4-(4-cloro-2-(pirrolidin-1 -il)fenoxi)piperidina-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000075_0002
Etapa 1: Preparación de 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de di-í-butilo
Figure imgf000075_0003
Se cargó un matraz con ácido 1 H-pirazol-3-carboxílico (20,0 g, 179 mmol, 1,00 eq), dicarbonato de di-í-butilo (158 g, 714 mmol, 4,00 eq), DMAP (4,35 g, 35,7 mmol, 0,20 eq), trietilamina (54,1 g, 536 mmol, 3,00 eq) y í-butanol (200 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 1, para proporcionar 20,0 g (bruto) del 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-í-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 169 [M+H-Boc]+.
Etapa 2: Preparación de 1 H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000075_0004
Se cargó un matraz con 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-í-butilo (20,0 g, 74,6 mmol, 1,00 eq), MeOH (80 ml), NaOH (10,0 g, 250 mmol, 3,35 eq) y agua (40 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (40 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2, para proporcionar 6,70 g (bruto) del 1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo como un sólido amarillo. CLEM (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 4-((metilsulfonil)oxi)piperidina-1 -carboxilato de í-butilo
Figure imgf000075_0005
Se cargó un matraz con 4-hidroxipiperidina-l -carboxilato de í-butilo (1,00 g, 4,97 mmol, 1,00 eq), DCM (20 ml), cloruro de metanosulfonilo (629 mg, 5,47 mmol, 1,10 eq). Se añadió gota a gota trietilamina (1,51 g, 14,9 mmol, 3,00 eq) a 0°C. La solución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 1,29 g (bruto) del 4-(metanosulfoniloxi)piperidin-1-carboxilato de í-butilo como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 280 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 4-(2-bromo-4-clorofenoxi)piperidina-1-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000076_0001
Se cargó un matraz con 2-bromo-4-clorofenol (367 mg, 1,77 mmol, 1,10 eq), DMSO (15 ml), 4-(metanosulfoniloxi)piperidin-1-carboxilato de í-butilo (450 mg, 1,61 mmol, 1,00 eq) y carbonato de potasio (667 mg, 4,83 mmol, 3,00 eq). La solución resultante se agitó durante una noche a 80°C y se inactivó con agua (30 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió para proporcionar 400 mg (64% de rendimiento) del 4-(2-bromo-4-clorofenoxi)piperidin-1-carboxilato de í-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 390 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de 4-(4-cloro-2-(pirrolidin-1-il)fenoxi)piperidina-1-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000076_0002
Se cargó un matraz con 4-(2-bromo-4-clorofenoxi)piperidina-1-carboxilato de í-butilo (400 mg, 1,02 mmol, 1,00 eq), tolueno (15 ml), pirrolidina (109 mg, 1,53 mmol, 1,50 eq), carbonato de cesio (665 mg, 2,04 mmol, 2,00 eq), tris(dibenilidenacetona)dipaladio-cloroformo (52,8 mg, 0,0510 mmol, 0,05 eq) y diciclohexilfosfino-2',6'-di-i-propoxi-1,1 '-bifenilo (35,7 mg, 0,0714 mmol, 0,07 eq), como se describe en el Ejemplo 7, Etapa 1. El residuo se cromatografió para proporcionar 220 mg (56% de rendimiento) del 4-(4-cloro-2-(pirrolidin-1 -il)fenoxi)piperidin-1 -carboxilato de í-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 381 [M+H]+.
Etapa 6 : Preparación de 4-(4-cloro-2-(pirrolidin-1-il)fenoxi)piperidina
Figure imgf000076_0003
Se cargó un matraz con 4-(4-cloro-2-(pirrolidin-1 -il)fenoxi)piperidina-1 -carboxilato de í-butilo (220 mg, 0,582 mmol, 1,00 eq), 1,4-dioxano (10 ml) y HCl (2 ml), como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 4, para proporcionar 150 mg (bruto) del 4-(4-cloro-2-(pirrolidin-1-il)fenoxi)piperidina como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 281 [M+H]+.
Etapa 7: Preparación de cloruro de 4-(4-cloro-2-(pirrolidin-1 -il)fenoxi)piperidina-1 -carbonilo
Figure imgf000076_0004
Se cargó un matraz con 4-(4-cloro-2-(pirrolidin-1-il)fenoxi)piperidina (150 mg, 0,532 mmol, 1,00 eq), DCM (10 ml) y trifosgeno (79,3 mg, 0,266 mmol, 0,50 equivalente). Se añadió gota a gota DMAP (207 mg, 1,60 mmol, 3,00 eq) a 0°C, como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 3, para proporcionar 183 mg (bruto) del cloruro de 4-(4-cloro-2-(pirrolidin-1-il)fenoxi)piperidina-1 -carbonilo como un aceite amarillo.
Etapa 8: Preparación de 1 -(4-(4-cloro-2-(pirrolidin-1 -il)fenoxi)piperidina-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000077_0001
Se cargó un matraz con cloruro de 4-(4-cloro-2-(pirrolidin-1-il)fenoxi)piperidin-1-carbonilo (183 mg, 0,530 mmol, 1,00 eq), THF (10 ml), 1 H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo (89,7 mg, 0,530 mmol, 1,00 eq), DIPEA (138 mg, 1,07 mmol, 2,00 eq) y DMAP (13,1 mg, 0,107 mmol, 0,20 eq). La solución resultante se agitó durante la noche a 60eC y se inactivó con agua (20 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 4. El residuo se cromatografió para proporcionar 135 mg (53% de rendimiento) del 1-(4-(4-cloro-2-(pirrolidin-1-il)fenoxi)piperidina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 475 [M+H]+.
Etapa 9: Preparación de ácido 1-(4-(4-cloro-2-(pirrolidin-1-il)fenoxi)piperidina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000077_0002
Se cargó un matraz con 1 -(4-(4-cloro-2-(pirrolidin-1 -il)fenoxi)piperidina-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo (135 mg, 0,282 mmol, 1,00 eq), DCM (5 ml) y TFA (1 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 12,6 mg (11% de rendimiento) del ácido 1-(4-(4-cloro-2-(pirrolidin-1 -il)fenoxi)piperidin-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido amarillo. RMN 1H: (300 MHz, metanol-aL) 58,12 (s, 1H), 6,87 - 6,95 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,66 - 6,75 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 3,92 - 4,11 (m, 2H), 3,60 - 3,80 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,00 - 2,20 (m, 2H), 1,80 - 2,00 (m, 6H). CLEM (ESI, m/z): 419 [M+H]+.
Ejemplo 12: Ácido 1-(4-(2-(4-metoxipiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000077_0003
Etapa 1: Preparación de 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de di-í-butilo
Figure imgf000077_0004
Se cargó un matraz con ácido 1H-pirazol-3-carboxílico (10,0 g, 89,3 mmol, 1,00 eq), DMAP (2,18 g, 17,9 mmol, 0,20 eq), trietilamina (27,1 g, 268 mmol, 3,00 eq), dicarbonato de di-í-butilo (77,8 g, 357 mmol, 4,00 eq), í-butanol (100 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 1, para proporcionar 25,0 g (bruto) de 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-dií-butilo como un aceite rojo. CLEM (ESI, m/z): 269 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000077_0005
Se cargó un matraz con 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-í-butilo (25,0 g, 93,3 mmol, 1,00 eq), NaOH (5,60 g, 140 mmol, 1,50 eq), agua (80 ml) y MeOH (240 ml), como se describe en Ejemplo 1, Etapa 2. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 10,0 g (64% de rendimiento) del 1 H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 4-(2-bromo-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000078_0001
Se cargó un matraz con 2-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehído (2,00 g, 7,90 mmol, 1,00 eq), piperazina-1-carboxilato de í-butilo (2,94 g, 15,8 mmol, 2,00 eq) y DCM (30 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (6,70 g, 31,6 mmol, 4,00 eq), como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 3. El residuo se cromatografió para proporcionar 3,25 g (97% de rendimiento) del 4-(2-bromo-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de í-butilo como un aceite incoloro. CLEM (ESI, m/z): 423 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 4-(2-(4-metoxipiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000078_0002
Se cargó un matraz con 4-(2-bromo-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de í-butilo (0,500 g, 1,18 mmol, 1,00 eq), 4-metoxipiperidina (0,271 g, 2,36 mmol, 2,00 eq), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0,162 g, 0,177 mmol, 0,15 eq), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo (0,331 g, 0,531 mmol, 0,45 eq), carbonato de cesio (1,73 g, 5,31 mmol, 4,50 eq), y tolueno (15 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a 100°C y luego se inactivó con agua (30 ml). La solución resultante se extrajo con DCM (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 0,200 g (37% de rendimiento) del 4-(2-(4-metoxipiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de í-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 458 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de 1-(2-(4-metoxipiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina
Figure imgf000078_0003
Se cargó un matraz con 4-(2-(4-metoxipiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de í-butilo (200 mg, 0,438 mmol, 1,00 eq), 1,4-dioxano (5 ml) y HCl concentrado (1 ml), como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 4, para proporcionar 210 mg (bruto) de la 1-(2-(4-metoxipiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 358 [M+H]+.
Etapa 6: Preparación de 1-(4-(2-(4-metoxipiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000078_0004
Se cargó un matraz con trifosgeno (90,9 mg, 0,306 mmol, 0,70 equivalentes) y DCM (10 ml). Se añadió 1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo (147 mg, 0,874 mmol, 2,00 eq) a 0°C. Se añadió DIPEA (283 mg, 2,19 mmol, 5,00 eq) a 0°C. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió 1-(2-(4-metoxipiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina (156 mg, 0,437 mmol, 1,00 eq). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se inactivó con agua (15 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 3, para proporcionar 220 mg (92% de rendimiento) del 1-(4-(2-(4-metoxipiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 552 [M+H]+.
Etapa 7: Preparación de ácido 1 -(4-(2-(4-metoxipiperidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000079_0001
Se cargó un matraz con 1-(4-(2-(4-metoxipiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo (220 mg, 0,400 mmol, 1,00 eq), dCm (5 ml) y TFA (2 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5. El producto bruto (195 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 68,4 mg (35% de rendimiento) del ácido 1-(4-(2-(4-metoxipiperidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, metanol-o4) 58,14 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 - 7,38 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 3,70 - 3,99 (m, 6H), 3,39 - 3,48 (m, 4H), 3,12 - 3,15 (m, 2H), 2,66 - 2,82 (m, 6H), 2,05 - 2,08 (m, 2H), 1,69 - 1,77 (m, 2H). CLEM (ESI, m/z): 496 [M+H]+.
Ejemplo 13: Ácido 1 -(4-(3-cloro-2-(pirrolidin-1 -il)fenoxi)piperidina-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000079_0002
Etapa 1: Preparación de 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de di-f-butilo
Figure imgf000079_0003
Se cargó un matraz con ácido 1 H-pirazol-3-carboxílico (20,0 g, 179 mmol, 1,00 eq), dicarbonato de di-f-butilo (158 g, 714 mmol, 4,00 eq), DMAP (4,35 g, 35,7 mmol, 0,20 eq), trietilamina (54,1 g, 536 mmol, 3,00 eq) y f-butanol (200 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 1, para proporcionar 20,0 g (bruto) del 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-f-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 169 [M+H-Boc]+.
Etapa 2: Preparación de 1 H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000079_0004
Se cargó un matraz con 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-f-butilo (20,0 g, 74,6 mmol, 1,00 eq), MeOH (80 ml), NaOH (10,0 g, 250 mmol, 3,35 eq) y agua (40 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (40 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2, para proporcionar 6,70 g (bruto) del 1H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo como un sólido amarillo. CLEM (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 4-((metilsulfonil)oxi)piperidina-1 -carboxilato de f-butilo
Figure imgf000079_0005
Se cargó un matraz con 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de f-butilo (2,00 g, 9,94 mmol, 1,00 eq), trietilamina (3,01 g, 29,8 mmol, 3,00 eq) y DCM (30 ml). Luego se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,71 g, 14,9 mmol, 1,50 eq) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se inactivó con agua (30 ml), como se describe en el Ejemplo 11, Etapa 3, para proporcionar 2,50 g (bruto) del 4-((metilsulfonil)oxi)piperidina-1-carboxilato de f-butilo como un sólido blanco.
Etapa 4: Preparación de 4-(3-cloro-2-nitrofenoxi)piperidina-1-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000080_0001
Se cargó un vial con 3-cloro-2-nitrofenol (0,500 g, 2,88 mmol, 1,00 eq), 4-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de f-butilo (0,804 g, 2,88 mmol, 1,00 eq), carbonato de cesio (1,88 g, 5,77 mmol, 2,00 eq) y DMF (15 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C y se inactivó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 0,714 g (69% de rendimiento) del 4-(3-cloro-2-nitrofenoxi)piperidin-1-carboxilato de f-butilo como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 357 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de 4-(2-amino-3-clorofenoxi)piperidina-1-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000080_0002
Se cargó un vial con 4-(3-cloro-2-nitrofenoxi)piperidina-1-carboxilato de f-butilo (0,400 g, 1,12 mmol, 1,00 eq), hierro (0,628 g, 11,2 mmol, 10,00 eq), cloruro de amonio (1,21 g, 22,6 mmol, 20,00 equivalentes) y EtOH (15 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a 80°C y se inactivó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con d Cm (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 0,327 g (89% de rendimiento) del 4-(2-amino-3-clorofenoxi)piperidina-1-carboxilato de f-butilo como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 327 [M+H]+.
Etapa 6: Preparación de 4-(3-cloro-2-(pirrolidin-1 -il)fenoxi)piperidina-1 -carboxilato de f-butilo
Figure imgf000080_0003
Se cargó un vial con 4-(2-amino-3-clorofenoxi)piperidina-1-carboxilato de f-butilo (327 mg, 1,00 mmol, 1,00 eq), 1,4-diyodobutano (324 mg, 1,05 mmol, 1,50 eq) y THF (15 ml). Se añadió gota a gota hidruro de sodio (486 mg, 20,3 mmol, 3,00 eq) a 0°C. La solución resultante se agitó durante una noche a 60°C y se inactivó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 270 mg (71% de rendimiento) de 4-(3-cloro-2-(pirrolidin-1-il)fenoxi)piperidina-1-carboxilato de f-butilo como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 381 [M+H]+.
Etapa 7: Preparación de 4-(3-cloro-2-(pirrolidin-1 -il)fenoxi)piperidina
Figure imgf000080_0004
Se cargó un vial con 4-(3-cloro-2-(pirrolidin-1 -il)fenox¡)p¡peridina-1 -carboxilato de f-butilo (270 mg, 0,710 mmol, 1,00 eq), TFA (1 ml) y DCM (5 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5, para proporcionar 200 mg (bruto) de 4-(3-cloro-2-(pirrolidin-1-il)fenoxi)piperidina como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 281 [M+H]+.
Etapa 8: Preparación de 1-(4-(3-cloro-2-(pirrolidin-1-il)fenoxi)piperidina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000081_0001
Se cargó un vial con 1 H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo (120 mg, 0,710 mmol, 1,00 eq), trietilamina (287 mg, 2,84 mmol, 4,00 eq) y DCM (15 ml). Se añadió gota a gota cloroformiato de 4-nitrofenilo (174 mg, 0,860 mmol, 1,20 eq) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Luego se añadió 4-(3-cloro-2-(pirrolidin-1-il)fenoxi)piperidina (200 mg, 0,710 mmol, 1,00 eq). La solución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (10 ml), como se describe en el Ejemplo 4, Etapa 3. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 180 mg (53% de rendimiento) del 1-(4-(3-cloro-2-(pirrolidin-1-il)fenoxi)piperidina-1-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 475 [M+H]+. Etapa 9: Preparación de ácido 1 -(4-(3-cloro-2-(pirrolidin-1 -il)fenoxi)piperidina-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000081_0002
Se cargó un vial con 1 -(4-(3-cloro-2-(pirrolidin-1-il)fenoxi)piperidina-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo (180 mg, 0,380 mmol, 1,00 eq), TFA (1 ml) y DCM (5 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto bruto se disolvió en solución saturada de NaHCÜ3 (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 65,1 mg (41% de rendimiento) del ácido 1 -(4-(3-cloro-2-(pirrolidin-1 -il)fenoxi)piperidina-1 -carbonil)-1H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco. RMN 1H (400 m Hz , metanol-aL) ó 7,92 - 8,22 (m, 1H), 6,88 - 7,12 (m, 3H), 6,58 - 6,85 (m, 1H), 4,66 - 4,75 (m, 1H), 3,61 - 4,20 (m, 4H), 3,18 - 3,29 (m, 4H), 2,04 - 2,25 (m, 2H), 1,77 - 2,02 (m, 6H). CLEM (ESI, m/z): 419 [M+H]+.
Ejemplo 14: Acido 1-(4-(4-carbamoil-3-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000081_0003
Etapa 1: Preparación de 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de di-í-butilo
Figure imgf000081_0004
Se cargó un matraz con ácido 1H-pirazol-3-carboxílico (10,0 g, 89,3 mmol, 1,00 eq), DMAP (2,18 g, 17,9 mmol, 0,20 eq), trietilamina (27,1 g, 268 mmol, 3,00 eq), di- dicarbonato de í-butilo (77,8 g, 357 mmol, 4,00 eq), í-butanol (100 ml). La solución resultante se agitó durante 4 h a 80°C y se inactivó con agua (50 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 1, para proporcionar 25,0 g (bruto) del 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-í-butilo como un aceite rojo. CLEM (ESI, m/z): 269 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 1 H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000081_0005
Se cargó un matraz con 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-í-butilo (25,0 g, 93,3 mmol, 1,00 eq), hidróxido de sodio (5,60 g, 140 mmol, 1,50 eq), agua (80 ml) y MeOH (240 ml). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se inactivó con agua (30 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2. El residuo se cromatografió para proporcionar 10,0 g (64% de rendimiento) del 1H-pirazol-3-carboxilato de -butilo como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-(í-butilo) y 1 -(4-nitrofenilo)
Figure imgf000082_0001
Se cargó un matraz con 1 H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo (2,00 g, 11,9 mmol, 1,00 eq), cloroformiato de 4-nitrofenilo (2,87 g, 14,2 mmol, 1,20 eq), trietilamina (3,61 g, 35,7 mmol, 3,00 eq) y DCM (20 ml), como se describe en el Ejemplo 4, Etapa 3, para proporcionar 3,90 g (bruto) del 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-í-butilo y 1 -(4-nitrofenilo) como un sólido amarillo. CLe M (ESI, m/z): 334 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 4-formil-2-(trifluorometil)benzoato de metilo
Figure imgf000082_0002
Se cargó un matraz con 4-bromo-3-(trifluorometil)benzaldehido (1,61 g, 6,36 mmol, 1,00 eq), dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (0,466 g, 0,636 mmol, 0,10 eq), trietilamina (1,93 g, 19,1 mmol, 3,00 equivalentes) y MeOH (15 ml). Se introdujo monóxido de carbono (10 atm). La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C y luego se inactivó con agua (30 ml), como se describe en el Ejemplo 9, Etapa 2. El residuo se cromatografió para proporcionar 1,00 g (68% de rendimiento) del 4-formil-2-(trifluorometil)benzoato de metilo como un aceite amarillo.
Etapa 5: Preparación de 4-(4-(metoxicarbonil)-3-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000082_0003
Se cargó un matraz con 4-formil-2-(trifluorometil)benzoato de metilo (0,800 g, 3,45 mmol, 1,00 eq), piperazina-1-carboxilato de í-butilo (0,962 g, 5,17 mmol, 1,50 eq) y DCM (15 ml). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,93 g, 13,8 mmol, 4,00 eq). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se inactivó con agua (30 ml), como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 3. El residuo se cromatografió para proporcionar 1,26 g (91% de rendimiento) del 4-(4-(metoxicarbonil)-3-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de í-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 403 [M+H]+.
Etapa 6: Preparación de ácido 4-((4-(t-butoxicarbonil)piperazin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)benzoico
Figure imgf000082_0004
Se cargó un matraz con 4-(4-(metoxicarbonil)-3-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de í-butilo (1,21 g, 3,01 mmol, 1,00 eq), THF (10 ml), agua (2 ml) y NaOH (2,41 g, 60,2 mmol, 20,00 eq). La solución resultante se agitó durante una noche a 60°C. El pH de la solución se ajustó a 6 con HCl (1 M). La solución resultante se extrajo con DCM (3 x 80 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 1,40 g (bruto) del ácido 4-((4-(íbutoxicarbonil)piperazin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)benzoico como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 389 [M+H]+.
Etapa 7: Preparación de 4-(4-carbamoil-3-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000082_0005
Se cargó un matraz con ácido 4-((4-(f-butoxicarbonil)piperazin-1-il)metil)-2-(trifluorometil)benzoico (1,24 g, 3,19 mmol, 1,00 eq), hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (2,43 g, 6,39 mmol, 2,00 eq), DIPEA (1,24 g, 12,8 mmol, 4,00 eq), DMF (10 ml) y amoníaco (solución 0,5 M en 1,4-dioxano, 63,8 ml, 31,9 mmol, 10,00 eq). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 1,00 g (81% de rendimiento) del 4-(4-carbamoil-3-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de f-butilo como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 388 [M+H]+.
Etapa 8: Preparación de 4-(piperazin-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)benzamida
Figure imgf000083_0001
Se cargó un matraz con 4-(4-carbamoil-3-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carboxilato de f-butilo (520 mg, 1,34 mmol, 1,00 eq), DCM (10 ml) y TFA (3 ml), como se describe en el Ejemplo 1 , Etapa 5, para proporcionar 550 mg (bruto) de 4-(piperazin-1-ilmetil)-2-(trifluorometil)benzamida como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 288 [M+H]+.
Etapa 9: Preparación de 1-(4-(4-carbamoil-3-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000083_0002
Se cargó un matraz con 4-(piperazin-1 -ilmetil)-2-(trifluorometil)benzamida (185 mg, 0,645 mmol, 1,00 eq), 1 H-pirazol-,3-dicarboxilato de 3-f-butilo y 1 -(4-nitrofenilo) (322 mg, 0,968 mmol, 1,50 eq), DCM (10 ml) y trietilamina (261 mg, 2,58 mmol, 4,00 eq), como se describe en el Ejemplo 4, Etapa 3. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 200 mg (67% de rendimiento) del 1-(4-(4-carbamoil-3-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 466 [M+H]+.
Etapa 10: Preparación de ácido 1-(4-(4-carbamoil-3-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000083_0003
Se cargó un matraz con 1-(4-(4-carbamoil-3-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de fbutilo (200 mg, 0,430 mmol, 1,00 equivalentes), DCM (15 ml), TFA (4 ml) como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5. El producto bruto (280 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 25,6 mg (14% de rendimiento) de ácido 1-(4-(4-carbamoil-3-(trifluorometil)bencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, m etano ld) ó 8,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,87 (ancho, 4H), 3,72 (s, 2H), 2,63 - 2,64 (m, 4H). CLEM (ESI, m/z): 424 [M-H]-.
Ejemplo 15: Ácido 1-(frans-5-((2-clorobencil)oxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000083_0004
Etapa 1: Preparación de 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de di-f-butilo
Figure imgf000083_0005
Se cargó un matraz con ácido 1H-pirazol-3-carboxílico (10,0 g, 89,3 mmol, 1,00 eq), DMAP (2,18 g, 17,9 mmol, 0,20 eq), trietilamina (27,1 g, 268 mmol, 3,00 eq), dicarbonato de di-í-butilo (77,8 g, 357 mmol, 4,00 eq), í-butanol (100 ml). La solución resultante se agitó durante 4 h a 80°C y se inactivó con agua (50 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 1, para proporcionar 25,0 g (bruto) del 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-í-butilo como un aceite rojo. CLEM (ESI, m/z): 269 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000084_0001
Se cargó un matraz con 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-í-butilo (25,0 g, 93,3 mmol, 1,00 eq), hidróxido de sodio (5,60 g, 140 mmol, 1,50 eq), agua (80 ml) y MeOH (240 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se inactivó con agua (30 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2. El residuo se cromatografió para proporcionar 10,0 g (64% de rendimiento) del 1H-pirazol- 3-carboxilato de í-butilo como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-(í-butilo) y 1 -(4-nitrofenilo)
Figure imgf000084_0002
Se cargó un matraz con 1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo (225 mg, 1,34 mmol, 1,00 eq), DCM (10 ml) y trietilamina (406 mg, 4,01 mmol, 3,00 eq). Se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (296 mg, 1,47 mmol, 1,10 equivalentes) a 0°C, como se describe en el Ejemplo 4, Etapa 3, para proporcionar 500 mg (bruto) del 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-(íbutilo) y 1 -(4-nitrofenilo) como un sólido amarillo. Cl Em (ESI, m/z): 334 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de írans-5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000084_0003
Se cargó un matraz con (3aR,6aS)-5-oxohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de -butilo (1,00 g, 4,44 mmol, 1,00 eq) y MeOH (15 ml). Se añadió borohidruro de sodio (0,507 g, 13,4 mmol, 3,00 eq) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se inactivó con agua (20 ml). La solución resultante se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 0,950 g (94% de rendimiento) del írans-5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de í-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 228 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de írans-5-((4-nitrobenzoil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000084_0004
Se cargó un matraz con írans-5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo (0,500 g, 2,20 mmol, 1,00 eq), ácido 4-nitrobenzoico (0,735 g, 4,40 mmol, 2,00 eq), trifenilfosfina (1,15 g, 4,40 mmol, 2,00 eq) y t Hf (10 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió azodicarboxilato de dietilo (0,766 g, 4,40 mmol, 2,00 equivalentes) a 0°C. La solución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (20 ml). La solución resultante se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió para proporcionar 0,540 g (65% de rendimiento) del írans-5-((4-nitrobenzoil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 377 [M+H]+.
Etapa 6: Preparación de írans-5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000085_0001
Se cargó un matraz con írans-5-((4-nitrobenzoil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo (540 mg, 1,43 mmol, 1,00 eq), carbonato de potasio (396 mg, 2,87 mmol, 2,00 eq), MeOH (15 ml) y agua (5 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (15 ml). La solución resultante se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió para proporcionar 270 mg (83% de rendimiento) del írans-5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de í-butilo como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 228 [M+H]+.
Etapa 7: Preparación de írans-5-((2-clorobencil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000085_0002
Se cargó un matraz con írans-5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo (270 mg, 1,19 mmol, 1,00 eq) y DMF (10 ml). Se añadió hidruro de sodio (95,2 mg, 60% en aceite mineral, 2,38 mmol, 2,00 eq) a 0°C. La mezcla se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. Se añadió 1-(bromometil)-2-clorobenceno (291 mg, 1,42 mmol, 1,20 eq). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (15 ml). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 380 mg (91% de rendimiento) del írans-5-((2-clorobencil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 352 [M+H]+.
Etapa 8: Preparación de trans-5-((2-clorobencil)oxi)octahidrociclopenta[c]pirrol
Figure imgf000085_0003
Se cargó un matraz con írans-5-((2-clorobencil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo (380 mg, 1,08 mmol, 1,00 eq), DCM (10 ml) y TFA (2 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5, para proporcionar 450 mg (bruto) del írans-5-((2-clorobencil)oxi)octahidrociclopenta[c]pirrol como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 252 [M+H]+.
Etapa 9: Preparación de 1-(írans-5-((2-clorobencil)oxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000085_0004
Se cargó un matraz con írans-5-((2-clorobencil)oxi)octahidrociclopenta[c]pirrol (260 mg, 1,03 mmol, 1,00 eq), 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-(t-butilo) y 1 -(4-nitrofenilo) (448 mg, 1,34 mmol, 1,30 eq), trietilamina (314 mg, 3,10 mmol, 3,00 eq) y DCM (10 ml), como se describe en el Ejemplo 4, Etapa 3. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 340 mg (74% de rendimiento) del 1-(írans-5-((2-clorobencil)oxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo como un aceite incoloro.
CLEM (ESI, m/z): 446 [M+H]+.
E tap a 10: P rep a ra c ión de ác ido 1 -(fra n s -5 -((2 -c lo ro b e n c il)o x i)o c ta h id ro c ic lo p e n ta [c ]p irro l-2 -c a rb o n il)-1 H -p ira z o l-3 -ca rb o x ílico
Figure imgf000086_0001
Se cargó un matraz con 1-(frans-5-((2-clorobencil)oxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo (210 mg, 0,470 mmol, 1,00 eq), DCM (10 ml) y TFA (2 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida, como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5, para proporcionar 66,2 mg (36% de rendimiento) del ácido 1-(frans-5-((2-clorobencil)oxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco. r Mn 1H (300 MHz, metanol-a*) ó 8,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,47 - 7,50 (m, 1 H), 7,32 - 7,38 (m, 1 H), 7,23 - 7,30 (m, 2H), 6,74 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 4,56 (s, 2H), 4,23 - 4,29 (m, 1 H), 3,40 - 4,20 (m, 4H), 2,92 (ancho, 2H), 2,10 - 2,16 (m, 2H), 1,76 - 1,84 (m, 2H). CLEM (ESI, m/z): 412 [M+Na]+.
Ejemplo 16: Ácido 1 -(4-((3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)piperazina-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000086_0002
Etapa 1: Preparación de 3-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbaldehido
Figure imgf000086_0003
Se cargó un matraz con 4-bromo-2-metilbenzaldehído (5,00 g, 25,1 mmol, 1,00 eq), ácido fenilborónico (3,98 g, 32,6 mmol, 1,30 eq), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (2,90 g, 2,51 mmol, 0,10 eq), carbonato de potasio (10,4 g, 75,3 mmol, 3,00 eq), 1,4-dioxano (200 ml) y agua (40 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante una noche a 80°C y luego se inactivó con agua (250 ml). La solución resultante se extrajo con DCM (3 x 250 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 150 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 4,79 g (97% de rendimiento) del 3-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbaldehído como un aceite incoloro. CLEM (ESI, m/z): 197 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4-((3-metil-[1,1 '-bifenil]-4-il)metil)piperazina-1 -carboxilato de f-butilo
Figure imgf000086_0004
Se cargó un matraz con 3-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbaldehído (0,700 g, 3,57 mmol, 1,00 eq), piperazina-1 -carboxilato de f-butilo (0,797 g, 4,28 mmol, 1,20 eq) y DCM (20 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,27 g, 10,7 mmol, 3,00 eq). La solución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (30 ml), como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 3. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 1,00 g (76% de rendimiento) del 4-((3-metil-[1,1 '-bifenil]-4-il)metil)piperazina-1-carboxilato de f-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 367 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1-((3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)piperazina
Figure imgf000086_0005
Se cargó un matraz con 4-((3-metil-[1,1 '-bifenil]-4-il)metil)piperazina-1 -carboxilato de f-butilo (300 mg, 0,820 mmol, 1,00 eq), DCM (8 ml) y TFA (3 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5, para proporcionar 218 mg (bruto) de la 1 -((3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)piperazina como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 267 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de di-í-butilo
Figure imgf000087_0001
Se cargó un matraz con ácido 1H-pirazol-3-carboxílico (10,0 g, 89,3 mmol, 1,00 eq), DMAP (2,18 g, 17,9 mmol, 0,20 eq), trietilamina (27,1 g, 268 mmol, 3,00 eq), dicarbonato de di-í-butilo (77,8 g, 357 mmol, 4,00 eq), í-butanol (100 ml). La solución resultante se agitó durante 4 h a 80°C y se inactivó con agua (50 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 1, para proporcionar 25,0 g (bruto) del 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-í-butilo como un aceite rojo. CLEM (ESI, m/z): 269 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de 1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000087_0002
Se cargó un matraz con 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-í-butilo (25,0 g, 93,3 mmol, 1,00 eq), hidróxido de sodio (5,60 g, 140 mmol, 1,50 eq), agua (80 ml) y MeOH (240 ml). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se inactivó con agua (30 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2. El residuo se cromatografió para proporcionar 10,0 g (64% de rendimiento) del 1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
Etapa 6: Preparación de 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-(í-butilo) y 1 -(4-nitrofenilo)
Figure imgf000087_0003
Se cargó un matraz con 1 H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo (2,00 g, 11,9 mmol, 1,00 eq), cloroformiato de 4-nitrofenilo (2,87 g, 14,2 mmol, 1,20 eq), trietilamina (3,61 g, 35,7 mmol, 3,00 eq) eq) y d Cm (20 ml), como se describe en el Ejemplo 4, Etapa 3, para proporcionar 4,50 g (bruto) del 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-(í-butilo) y 1 -(4-nitrofenilo) como un sólido amarillo. CLEM (ESI, m/z): 334 [M+H]+.
Etapa 7: Preparación de 1-(4-((3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000087_0004
Se cargó un matraz con 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-(í-butilo) y 1 -(4-nitrofenilo) (218 mg, 0,820 mmol, 1,00 eq), 1-((3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)piperazina (410 mg, 1,23 mmol, 1,50 eq), DCM (5 ml) y trietilamina (331 mg, 3,27 mmol, 4,00 eq), como se describe en el Ejemplo 4, Etapa 3. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 200 mg (53% de rendimiento) del 1-(4-((3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 461 [M+H]+.
Etapa 8: Preparación de ácido 1-(4-((3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000087_0005
Se cargó un matraz con 1-(4-((3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)piperazina-1-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo (200 mg, 0,430 mmol, 1,00 eq), DCM (5 ml) y TFA (2 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto bruto se disolvió en solución saturada de NaHCO3 (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5, para proporcionar 87,1 mg (50% de rendimiento) del ácido 1-(4-((3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, metanol-d*) 58,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,29 - 7,46 (m, 6H), 6,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,97 (ancho, 4H), 3,74 (s, 2H), 2,76 (ancho, 4H), 2,48 (s, 3H). CLEM (ESI, m/z): 405 [M+H]+.
Ejemplo 17: 1-(5-(4-morfolino-2-(trifluorometil)bencil)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000088_0001
Etapa 1: Preparación de 4-morfolino-2-(trifluorometil)benzaldehído
Figure imgf000088_0002
Se cargó un matraz con ACN (100 ml), morfolina (4,50 g, 51,7 mmol, 1,00 eq), 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzaldehido (10,0 g, 51,7 mmol, 1,00 eq) y carbonato de potasio (14,0 g, 101 mmol, 2,00 eq) en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante una noche a 80°C y se inactivó con agua (150 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 10,0 g (75% de rendimiento) de 4-morfolino-2-(trifluorometil)benzaldehído como un sólido amarillo. CLEM (ESI, m/z): 260 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 5-(4-morfolino-2-(trifluorometil)bencil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000088_0003
Se cargó un matraz con 4-morfolino-2-(trifluorometil)benzaldehído (5,00 g, 19,3 mmol, 1,00 eq), octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de í-butilo (4,10 g, 19,3 mmol, 1,00 eq) y DCE (100 ml). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (8,20 g, 38,7 mmol, 2,00 eq), como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 3. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 6,00 g (68% de rendimiento) del 5-(4-morfolino-2-(trifluorometil)bencil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de í-butilo como un aceite amarillo claro. CLEM (ESI, m/z): 456 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 4-(4-((hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)morfolina
Figure imgf000088_0004
Se cargó un matraz con 5-(4-morfolino-2-(trifluorometil)bencil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de í-butilo (6,00 g, 13,2 mmol, 1,00 eq), 1,4-dioxano (100 ml) y HCl concentrado (20 ml), como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 4, para proporcionar 4,00 g (bruto) de la 4-(4-((hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)morfolina como un sólido rosa. CLEM (ESI, m/z): 356 [M+H]+.
E tap a 4: P rep a ra c ión de c lo ru ro de 5 -(4 -m o rfo lin o -2 -(tr if lu o ro m e til)b e n c il)h e xa h id ro p irro lo [3 ,4 -c ]p irro l-2 (1 H )-ca rbon ilo
Figure imgf000089_0001
Se cargó un matraz con 4-(4-((hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)morfolina (1,00 g, 2,81 mmol, 1,00 eq), DCM (10 ml) y trifosgeno (0,335 g, 1,14 mmol, 0,40 eq). Se añadió gota a gota DIPEA (1,09 g, 8,45 mmol, 3,00 eq) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a 0°C y se inactivó con agua (5 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 3, para proporcionar 1,12 g (bruto) del cloruro de 5-(4-morfolino-2-(trifluorometil)bencil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carbonilo como un aceite amarillo.
Etapa 5: Preparación de 1-(5-(4-morfolino-2-(trifluorometil)bencil)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000089_0002
Se cargó con cloruro de 5-(4-morfolino-2-(trifluorometil)bencil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carbonilo (235 mg, 0,560 mmol, 1,00 eq), 1H-pirazol- 3-carboxamida (62,0 mg, 0,560 mmol, 1,00 eq), DIPEA (147 mg, 1,14 mmol, 2,00 eq), DMAP (14,0 mg, 0,110 mmol, 0,20 eq) y THF (10 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C y se inactivó con agua (10 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 4. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 35,8 mg (13% de rendimiento) de la 1-(5-(4-morfolino-2-(trifluorometil)bencil)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxamida como un aceite amarillo. RMN 1H (300 MHz, cloroformo-a) 58,30 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,50 -7,60 (m, 1 H), 6,80 - 7,20 (m, 3H), 6,60 -6,80 (m ancho 1H), 5,56 - 5,70 (ancho, 1H), 4,00 - 4,30 (m, 2H), 3,60 -3,90 (m, 8H), 3,18 - 2,26 (m, 4H), 2,80 - 3,00 (m, 2H), 2,50 -2,76 (m, 4H). CLEM (ESI, m/z): 493 [M+H]+.
Ejemplo 18: Acido 1 -(4-(3-(piridin-3-iloxi)bencil)piperazina-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000089_0003
Etapa 1: Preparación de 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de di-f-butilo
Figure imgf000089_0004
Se cargó un matraz con ácido 1H-pirazol-3-carboxílico (10,0 g, 89,3 mmol, 1,00 eq), DMAP (2,18 g, 17,9 mmol, 0,20 eq), trietilamina (27,1 g, 268 mmol, 3,00 eq), dicarbonato de di-f-butilo (77,8 g, 357 mmol, 4,00 eq), f-butanol (100 ml). La solución resultante se agitó durante 4 h a 80°C y se inactivó con agua (50 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 1, para proporcionar 25,0 g (bruto) del 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-f-butilo como un aceite rojo. CLEM (ESI, m/z): 269 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 1 H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000089_0005
Se cargó un matraz con 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-f-butilo (25,0 g, 93,3 mmol, 1,00 eq), hidróxido de sodio (5,60 g, 140 mmol, 1,50 eq), agua (80 ml) y MeOH (240 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se inactivó con agua (30 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2. El residuo se cromatografió para proporcionar 10,0 g (64% de rendimiento) del 1H-pirazol- 3-carboxilato de í-butilo como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-(í-butilo) y 1 -(4-nitrofenilo)
Figure imgf000090_0001
Se cargó un matraz con 1 H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo (2,00 g, 11,9 mmol, 1,00 eq), cloroformiato de 4-nitrofenilo (2,87 g, 14,2 mmol, 1,20 eq), trietilamina (3,61 g, 35,7 mmol, 3,00 eq) y DCM (20 ml), como se describe en el Ejemplo 4, Etapa 3, para proporcionar 3,90 g (bruto) del 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-í-butilo y 1 -(4-nitrofenilo) como un sólido amarillo. CLeM (ESI, m/z): 334 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 3-(piridin-3-iloxi)benzaldehído
Figure imgf000090_0002
Se cargó un matraz con 3-yodobenzaldehído (0,928 g, 4,00 mmol, 1,00 eq), yoduro de cobre (I) (0,152 g, 0,800 mmol, 0,20 eq), L-prolina (0,184 g, 1,60 mmol, 0,40 eq), cesio carbonato (3,91 g, 12,0 mmol, 3,00 eq), piridin-3-ol (0,570 g, 6,00 mmol, 1,50 eq) y DMF (15 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a 120°C y luego se inactivó con agua (15 ml). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 0,160 g (20% de rendimiento) de 3-(piridin-3-iloxi)benzaldehído como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 200 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de 4-(3-(piridin-3-iloxi)bencil)piperazina-1-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000090_0003
ta, una noche
Se cargó un matraz con 3-(piridin-3-iloxi)benzaldehído (160 mg, 0,800 mmol, 1,00 eq), piperazina-1-carboxilato de í-butilo (179 mg, 0,960 mmol, 1,20 eq) y DCM (15 ml). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (678 mg, 3,20 mmol, 4,00 eq). La solución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y luego se inactivó con agua (20 ml), como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 3. El residuo se cromatografió para proporcionar 270 mg (91% de rendimiento) del 4-(3-(piridin-3-iloxi)bencil)piperazina-1-carboxilato de í-butilo como un aceite pardo.
Etapa 6: Preparación de 1-(3-(piridin-3-iloxi)bencil)piperazina
Figure imgf000090_0004
Se cargó un matraz con 4-(3-(piridin-3-iloxi)bencil)piperazina-1-carboxilato de í-butilo (270 mg, 0,730 mmol, 1,00 eq), DCM (15 ml) y TFA (3 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5, para proporcionar 197 mg (cuantitativo) de 1-(3-(piridin-3-iloxi)bencil)piperazina como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 270 [M+H]+.
E tap a 7: P rep a ra c ión de 1 -(4 -(3 -(p ir id in -3 -ilo x i)b e n c il)p ip e ra z in a -1 -ca rb o n il)-1 H -p ira zo l-3 -ca rb o x ila to de í-bu tilo
Figure imgf000091_0001
Se cargó un matraz con 1-(3-(piridin-3-iloxi)bencil)piperazina (197 mg, 0,730 mmol, 1,00 eq), 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-í-butilo y 1 -(4-nitrofenilo) (340 mg, 1,02 mmol, 1,40 eq), DCM (15 ml) y trietilamina (222 mg, 2,19 mmol, 3,00 eq). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se inactivó con agua (20 ml), como se describe en el Ejemplo 4, Etapa 3. El residuo se cromatografió para proporcionar 200 mg (59% de rendimiento) del 1 -(4-(3-(piridin-3-iloxi)bencil)piperazina-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 464 [M+H]+.
Etapa 8: Preparación de ácido 1-(4-(3-(piridin-3-iloxi)bencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000091_0002
Se cargó un matraz con 1-(4-(3-(piridin-3-iloxi)bencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo (200 mg, 0,430 mmol, 1,00 eq), DCM (15 ml) y TFA (3 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5. El producto bruto (200 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 17,9 mg (10% de rendimiento) del ácido 1-(4-(3-(piridin-3-iloxi)bencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, metanol-d*) 5 8,28 - 8,30 (m, 2H), 8,06 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,36 - 7,44 (m, 3H), 7,20 - 7,22 (m, 1H), 7,11 - 7,12 (m, 1H), 6,96 - 7,00 (m, 1 H), 6,74 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,86 (ancho, 4H), 3,60 (s, 2H), 2,57 - 2,60 (m, 4H). CLEM (ESI, m/z): 408 [M+H]+.
Ejemplo 19: Acido 1-(4-(3-cloro-5-(4-clorofenoxi)bencil)piperazina-1-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000091_0003
Etapa 1: Preparación de tetrafluoroborato de bis(4-clorofenil)yodonio
Figure imgf000091_0004
Se cargó un matraz con ácido m-cloroperoxibenzoico (1,60 g, 9,27 mmol, 1,10 eq), DCM (10 ml), complejo de éter y trifluoruro de boro (3,58 g, 25,2 mmol, 3,00 eq) y 1-cloro-4-yodobenceno (2,00 g, 8,39 mmol, 1,00 eq). La solución resultante se agitó durante 0,5 h a temperatura ambiente. Luego se añadió ácido (4-clorofenil)borónico (1,44 g, 9,22 mmol, 1,10 equivalentes) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 20 min a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto bruto se trituró para proporcionar 3,00 g (78% de rendimiento) de tetrafluoroborato de bis(4-clorofenil)yodonio como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 349 [M-BF4]+.
Etapa 2: Preparación de 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de di-í-butilo
Figure imgf000091_0005
Se cargó un matraz con ácido 1H-pirazol-3-carboxílico (10,0 g, 89,3 mmol, 1,00 eq), DMAP (2,18 g, 17,9 mmol, 0,20 eq), trietilamina (27,1 g, 268 mmol, 3,00 eq), dicarbonato de di-í-butilo (77,8 g, 357 mmol, 4,00 eq), í-butanol (100 ml). La solución resultante se agitó durante 4 h a 80°C y se inactivó con agua (50 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 1, para proporcionar 25,0 g (bruto) del 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-í-butilo como un aceite rojo. CLEM (ESI, m/z): 269 [M+H]+.
E tapa 3: P rep a ra c ión de 1 H -p ira zo l-3 -ca rb o x ila to de í-butilo
Figure imgf000092_0001
Se cargó un matraz con 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-í-butilo (25,0 g, 93,3 mmol, 1,00 eq), hidróxido de sodio (5,60 g, 140 mmol, 1,50 eq), agua (80 ml) y MeOH (240 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se inactivó con agua (30 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2. El residuo se cromatografió para proporcionar 10,0 g (64% de rendimiento) del 1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-(t-butilo) y 1-(4-nitrofenilo)
Figure imgf000092_0002
Se cargó un matraz con 1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo (208 mg, 1,24 mmol, 1,00 eq), DCM (10 ml), cloroformiato de 4-nitrofenilo (264 mg, 1,30 mmol, 1,05 eq) y trietilamina (378 mg, 3,72 mmol, 3,00 eq), como se describe en el Ejemplo 4, Etapa 3, para proporcionar 450 mg (bruto) del 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-t-butilo y 1 -(4-nitrofenilo) como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 334 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de 4-(3-cloro-5-hidroxibencil)piperazina-1-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000092_0003
Se cargó un matraz con 3-cloro-5-hidroxibenzaldehído (300 mg, 1,92 mmol, 1,00 eq), DCE (10 ml), piperazina-1-carboxilato de í-butilo (536 mg, 2,88 mmol, 1,50 eq) y trietilamina (582 mg, 5,76 mmol, 3,00 eq). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,21 g, 5,76 mmol, 3,00 eq). La solución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (20 ml), como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 3. El residuo se cromatografió para proporcionar 460 mg (73% de rendimiento) del 4-(3-cloro-5-hidroxibencil)piperazina-1-carboxilato de í-butilo como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 327 [M+H]+.
Etapa 6: Preparación de 4-(3-cloro-5-(4-clorofenoxi)bencil)piperazina-1-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000092_0004
Se cargó un matraz de fondo redondo de 50 ml con 4-(3-cloro-5-hidroxibencil)piperazina-1-carboxilato de í-butilo (300 mg, 0,920 mmol, 1,00 eq), THF (10 ml) y NaOH (40,4 mg, 1,01 mmol, 1,10 eq). La solución resultante se agitó durante 15 min a 0°C. Luego se añadió tetrafluoroborato de bis(4-clorofenil)yodonio (440 mg, 1,01 mmol, 1,10 eq). La solución resultante se agitó durante una noche a 40°C y se inactivó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 15 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 100 mg (25% de rendimiento) del 4-(3-cloro-5-(4-clorofenoxi)bencil)piperazina-1-carboxilato de í-butilo como un aceite incoloro. CLEM (ESI, m/z): 437 [M+H]+.
Etapa 7: Preparación de 1-(3-cloro-5-(4-clorofenoxi)bencil)piperazina
Figure imgf000092_0005
Se cargó un matraz con 4-(3-cloro-5-(4-clorofenoxi)bencil)piperazina-1-carboxilato de í-butilo (100 mg, 0,229 mmol, 1,00 eq), DCM (5 ml) y TFA (1 ml), como se describe en Ejemplo 1, Etapa 5, para proporcionar 80,0 mg (bruto) de 1 -(3-cloro-5-(4-clorofenoxi)bencil)piperazina como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 337 [M+H]+.
E tapa 8: P reparac ión de 1 -(4 -(3 -c lo ro -5 -(4 -c lo ro feno x i)b enc il)p ipe raz in a -1 -ca rbo n il)-1H -p irazo l-3 -ca rbo x ila to de f-butilo
Figure imgf000093_0001
Se cargó un matraz con 1-[[3-cloro-5-(4-clorofenoxi)fenil]metil]piperazina (80,0 mg, 0,238 mmol, 1,00 eq), DCM (10 ml), 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-f-butilo y 1 -(4-nitrofenilo) (159 mg, 0,476 mmol, 2,00 eq) y trietilamina (72,1 mg, 0,714 mmol, 3,00 eq). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (10 ml), como se describe en el Ejemplo 4, Etapa 3. El residuo se cromatografió para proporcionar 100 mg (79% de rendimiento) del 1-(4-(3-cloro-5-(4-clorofenoxi)bencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo como un aceite amarillo. Cl Em (ESI, m/z): 531 [M+H]+.
Etapa 9: Preparación del ácido 1-(4-(3-cloro-5-(4-clorofenoxi)bencil)piperazina-1-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000093_0002
Se cargó un matraz con 1 -(4-(3-cloro-5-(4-clorofenoxi)bencil)piperazina-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo (70,0 mg, 0,132 mmol, 1,00 equivalentes), DCM (5 ml) y TFA (1 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto bruto se disolvió en DCM (10 ml). El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con solución saturada de NaHCO3, como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5. El producto bruto (200 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 15,4 mg (25% de rendimiento) del ácido 1-(4-(3-cloro-5-(4-clorofenoxi)bencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, metanol-04) 58,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,35 - 7,43 (m, 2H), 7,19 (ancho, 1H), 7,02 - 7,06 (m, 2H), 6,93 -6,97 (m, 1 H), 6,92 (s, 1H), 6,82 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,86 (ancho, 4H), 3,60 (s, 2H), 2,57 - 2,67 (m, 4H). CLEM (ESI, m/z): 475 [M+H]+.
Ejemplo 20: Ácido 4-cloro-1-(5-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-(trifluorometil)bencil)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000093_0003
Etapa 1: Preparación de 4-cloro-1 H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000093_0004
Se cargó un matraz con ácido 4-cloro-1 H-pirazol-3-carboxílico (2,00 g, 13,6 mmol, 1,00 eq), dicarbonato de di-f-butilo (11,9 g, 54,5 mmol, 4,00 eq), DMAP (332 mg, 2,72 mmol, 0,20 eq), trietilamina (4,12 g, 40,8 mmol, 3,00 eq), f-BuOH (20 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C y se inactivó con agua (50 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 1. El residuo se cromatografió para proporcionar 260 mg (9% de rendimiento) del 4-cloro-1H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo como un sólido amarillo. CLEM (ESI, m/z): 203 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)benzaldehído
Figure imgf000093_0005
Se cargó un matraz con 4-bromo-2-(trifluorometil)benzaldehído (2,00 g, 7,90 mmol, 1,00 eq), dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (578 mg, 0,790 mmol, 0,10 eq), acetato de potasio (2,32 g, 23,7 mmol, 3,00 eq), DMSO (30 ml), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (2,40 g, 9,45 mmol, 1,20 eq) en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C y se inactivó con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió para proporcionar 2,00 g (84% de rendimiento) del 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)benzaldehído como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 301 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-(trifluorometil)benzaldehído
Figure imgf000094_0001
Se cargó un matraz con 4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)-2-(trifluorometil)benzaldehído (900 mg, 3,00 mmol, 1,00 eq), 3-bromoimidazo[1,2-a]piridina (886 mg, 4,50 mmol, 1,50 eq), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (173 mg, 0,151 mmol, 0,05 eq), carbonato de potasio (1,24 g, 8,97 mmol, 3,00 eq), 1,4-dioxano (10 ml) y agua (10 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C y se inactivó con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió para proporcionar 740 mg (85% de rendimiento) de 4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-(trifluorometil)benzaldehído como un sólido amarillo. CLEM (ESI, m/z): 291 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 5-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-(trifluorometil)bencil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000094_0002
Se cargó un matraz con 4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-(trifluorometil)benzaldehido (290 mg, 1,00 mmol, 1,00 eq), DCE (5 ml) y octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de í-butilo (233 mg, 1,10 mmol, 1,10 eq). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (636 mg, 3,00 mmol, 3,00 eq), como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 3. El residuo se cromatografió para proporcionar 430 mg (88% de rendimiento) del 5-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-(trifluorometil)bencil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de í-butilo como un aceite amarillo claro. CLEM (ESI, m/z): 487 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de 3-(4-((hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina
Figure imgf000094_0003
Se cargó un matraz con 5-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-(trifluorometil)bencil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo (430 mg, 0,881 mmol, 1,00 eq), dioxano (6 ml) y HCl concentrado (1 ml), como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 4. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 341 mg (bruto) de la 3-(4-((hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 387 [M+H]+.
Etapa 6: Preparación de 4-cloro-1-(5-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-(trifluorometil)bencil)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000095_0001
Se cargó un matraz con carbonocloridato de 4-nitrofenilo (212 mg, 1,05 mmol, 1,20 eq), 4-cloro-1H-pirazol-3-carboxilato de terc-butilo (212 mg, 1,05 mmol, 1,20 eq) y DCM (5 ml). Se añadió DIPEA (340 mg, 2,64 mmol, 3,00 eq) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió 3-(4-((hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridina (340 mg, 0,881 mmol, 1,00 eq). La solución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (20 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 4. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 274 mg (51% de rendimiento) del 4-cloro-1-(5-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-(trifluorometil)bencil)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 615 [M+H]+.
Etapa 7: Preparación de ácido 4-cloro-1-(5-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-(trifluorometil)bencil)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000095_0002
Se cargó un matraz con 4-cloro-1-(5-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-(trifluorometil)bencil)octahidropirrolo[3,4-c ]pirrol-2-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo (274 mg, 0,45 mmol, 1,00 eq), DCM (5 ml) y TFA (1 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5. El producto bruto (301 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 101,1 mg (41% de rendimiento) del ácido 4-cloro-1-(5-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-(trifluorometil)bencil)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,23 - 8,29 (m, 2H), 7,92 - 8,02 (m, 2H), 7,75 - 7,79 (m, 3H), 7,27 - 7,32 (m, 1 H), 6,93 - 7,00 (m, 1 H), 3,86 - 4,37 (m, 4H), 3,72 (ancho, 2H), 2,62 - 3,04 (m, 5H), 2,40 (ancho, 1H). CLEM (ESI, m/z): 559 [M+H]+.
Ejemplo 21: Acido 1-(2-(4-cloro-3-etoxibencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000095_0003
Etapa 1: Preparación de 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de di-f-butilo
Figure imgf000095_0004
Se cargó un matraz con ácido 1H-pirazol-3-carboxilico (22,4 g, 200 mmol, 1,00 eq), f-butanol (100 ml), trietilamina (60,6 g, 599 mmol, 3,00 eq), DMAP (4,88 g, 39,9 mmol, 0,20 eq) y dicarbonato de di-f-butilo (174 g, 797 mmol, 4,00 eq). La solución resultante se agitó durante 2 h a 80°C y se inactivó con agua (100 ml) como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 1, para proporcionar 62,5 g (bruto) del 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-f-butilo como un aceite marrón. CLEM (ESI, m/z): 269 [M+H]+.
E tapa 2: P rep a ra c ión de 1 H -p ira zo l-3 -ca rb o x ila to de t-butilo
Figure imgf000096_0001
Se cargó un matraz con 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-t-butilo (62,5 g, 233 mmol, 1,00 eq), MeOH (240 ml), agua (80 ml) e hidróxido de sodio (14,0 g, 350 mmol, 1,50 eq). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida, como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 16,2 g (41% de rendimiento) del 1 H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 8-(3-(í-butoxicarbonil)-1H-pirazol-1-carbonil)-2,8-diazaespiro [4.5] decano-2-carboxilato de t-butilo
Figure imgf000096_0002
Se cargó un matraz con 1 H-pirazol-3-carboxilato de t-butilo (2,52 g, 15,0 mmol, 1,50 eq), cloroformiato de 4-nitrofenilo (3,02 g, 15,0 mmol, 1,50 eq), DCM (50 ml) y trietilamina (3,03 g, 29,9 mmol, 3,00 equivalente). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de t-butilo (2,40 g, 9,99 mmol, 1,00 eq). La solución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (30 ml), como se describe en el Ejemplo 4, Etapa 3. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 4,16 g (96% de rendimiento) del 8-(3-(t-butoxicarbonil)-1H-pirazol-1-carbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de t-butilo como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 435 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación del ácido 1-(2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000096_0003
Se cargó un matraz con 8-(3-(í-butoxicarbonil)-1H-pirazol-1-carbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de t-butilo (1740 mg, 4,00 mmol, 1,00 eq), DCM (15 ml) y TFA (5 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 1116 mg (cuantitativo) de ácido 1 -(2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxílico como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 279 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de 4-cloro-3-etoxibenzaldehído
Figure imgf000096_0004
Se cargó un matraz con 4-cloro-3-hidroxibenzaldehido (785 mg, 5,01 mmol, 1,00 eq), DMF (10 ml), yodoetano (1560 mg, 10,0 mmol, 2,00 eq) y carbonato de cesio (4890 mg, 15,0 mmol, 3,00 eq). La solución resultante se agitó durante la noche a 40°C y se inactivó con agua (10 ml). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 710 mg (77% de rendimiento) de 4-cloro-3-etoxibenzaldehído como un aceite amarillo. RMN 1H (300 MHz, cloroformod) 59,94 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 1,51 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Etapa 6 : Preparación de ácido 1-(2-(4-cloro-3-etoxibencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000097_0001
Se cargó un matraz con 4-cloro-3-etoxibenzaldehído (92,5 mg, 0,501 mmol, 1,00 eq) en DCE (10 ml), ácido 1 -(2,8­ diazaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico (278 mg, 1,00 mmol, 2,00 eq) y trietilamina (152 mg, 1,50 mmol, 3,00 eq). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (318 mg, 1,50 mmol, 3,00 eq). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con una solución saturada de NaHCO3 (10 ml), como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 3. El producto bruto (500 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 92,9 mg (41% de rendimiento) de ácido 1-(2-(4-cloro-3-etoxibencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 58,06 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,08 - 7,05 (m, 1H), 6,76 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,14 - 4,07 (m, 2H), 3,86 - 3,69 (m, 4H), 3,44 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,28 (s, 2H), 2,07 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 1,89 - 1,77 (m, 4H), 1,41 (t, J = 6,9 Hz, 3H). CLEM (ESI, m/z): 447 [M+H]+.
Ejemplo 22: 1 -(1 -((6-(T rifluorometil)benzo[b]tiofen-2-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000097_0002
Etapa 1: Preparación de 4-nitrofenil 3-carbamoil-1 H-pirazol-1-carboxilato
Figure imgf000097_0003
Se cargó un matraz con 1 H-pirazol-3-carboxamida (73,4 mg, 0,660 mmol, 1,00 eq), cloroformiato de 4-nitrofenilo (159 mg, 0,790 mmol, 1,20 eq), DCM (10 ml) y trietilamina (200 mg, 1,98 mmol, 3,00 eq), como se describe en el Ejemplo 4, Etapa 3, para proporcionar 182 mg (bruto) de 3-carbamoil-1 H-pirazol-1-carboxilato de 4-nitrofenilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 277 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 1-(6-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000097_0004
Se cargó un matraz con ácido 6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2-carboxílico (0,492 g, 2,00 mmol, 1,00 eq), 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de f-butilo (0,720 g, 3,00 mmol, 1,50 eq), DMF (10 ml), N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol)-1 -il)uronio (1,52 g, 4,00 mmol, 2,00 eq) y DIPEA (0,774 g, 6,00 mmol, 3,00 eq). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (10 ml), como se describe en el Ejemplo 14, Etapa 7. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 800 mg (85% de rendimiento) del 1-(6-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de f-butilo como un sólido amarillo. CLEM (ESI, m/z): 469 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1-((6-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-2-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000098_0001
Se cargó un matraz con 1 -(6-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de fbutilo (300 mg, 0,640 mmol, 1,00 eq), THF (3 ml) y borano (solución 1 M en THF, 2,56 ml, 2,56 mmol, 4,00 eq). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió MeOH (20 ml) y la mezcla resultante se agitó a 60°C durante 1 h y se inactivó con agua (20 ml). La solución resultante se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 200 mg (69% de rendimiento) del 1-((6-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-2-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de f-butilo como un aceite incoloro. CLEM (ESI, m/z): 455 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 1-((6-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-2-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano
Figure imgf000098_0002
Se cargó un matraz con 1-((6-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-2-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de f-butilo (200 mg, 0,440 mmol, 1,00 eq), DCM (10 ml) y TFA (2 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 156 mg (cuantitativo) de 1 -((6-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-2-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 355 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de 1-(1-((6-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-2-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-1H-pirazol-3 -carboxamida
Figure imgf000098_0003
Se cargó un matraz con 1-((6-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-2-il)metil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano (156 mg, 0,440 mmol, 1,00 eq), 3-carbamoil-1H-pirazol-1-carboxilato de 4-nitrofenilo (182 mg, 0,660 mmol, 1,50 eq), DCM (10 ml) y trietilamina (133 mg, 1,32 mmol, 3,00 eq). La solución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y luego se inactivó con agua (20 ml), como se describe en el Ejemplo 4, Etapa 3. El producto bruto (200 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 80,6 mg (37% de rendimiento) de la 1-[(1-[[6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2-il]metil]-1,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)carbonil]-1H-pirazol-3-carboxamida como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, cloroformo-d) 58,09 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,04 (s, 1 H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,91 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,64 (ancho, 1H), 5,47 (ancho, 1 H), 4,60 - 4,47 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,15 (t, J = 12,9 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,01 - 1,78 (m, 6H), 1,62 - 1,57 (m, 2H). CLEM (ESI, m/z): 492 [M+H]+.
Ejemplo 23: Ácido 1-(frans-5-(3-(pirimidin-5-il)fenoxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000098_0004
E tapa 1: P rep a ra c ión de 1 H -p ira zo l-1 ,3 -d ica rb o x ila to de d i-í-b u tilo
Figure imgf000099_0001
Se cargó un matraz con ácido 1H-pirazol-3-carboxílico (20,0 g, 179 mmol, 1,00 eq), dicarbonato de di-í-butilo (158 g, 714 mmol, 4,00 eq), DMAP (4,35 g, 35,7 mmol, 0,20 eq), trietilamina (54,1 g, 536 mmol, 3,00 eq) y í-butanol (200 ml). La solución resultante se agitó durante una noche a 65°C y se inactivó con agua (200 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 1, para proporcionar 20,0 g (bruto) del 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-í-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 169 [M+H-Boc]+.
Etapa 2: Preparación de 1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000099_0002
Se cargó un matraz con 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-í-butilo (20,0 g, 74,6 mmol, 1,00 eq), MeOH (80 ml), hidróxido de sodio (10,0 g, 250 mmol, 3,35 eq) y agua (40 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (40 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2, para proporcionar 6,70 g (bruto) del 1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo como un sólido amarillo. CLEM (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-(t-butilo) y 1-(4-nitrofenilo)
Figure imgf000099_0003
Se cargó un matraz con 1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo (1,68 g, 9,99 mmol, 1,00 eq), DCM (20 ml) y trietilamina (3,03 g, 29,9 mmol, 3,00 eq). Se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (2,42 g, 12,0 mmol, 1,20 eq) a 0°C como se describe en el Ejemplo 4, Etapa 3, para proporcionar 3,33 g (bruto) del 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-í-butilo y 1-(4-nitrofenilo) como un sólido amarillo.
Etapa 4: Preparación de (3aR,5r,6aS)-5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000099_0004
Se cargó un matraz con (3aR,6aS)-5-oxohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo (3,00 g, 13,3 mmol, 1,00 eq), MeOH (20 ml) y borohidruro de sodio (0,760 g, 20,1 mmol, 1,50 eq). La solución resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. La mezcla resultante se diluyó con agua (40 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida como se describe en el Ejemplo 15, Etapa 4, para proporcionar 3,01 g (bruto) de (3aR,5r,6aS)-5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 228 [m +H]+.
Etapa 5: Preparación de (3aR,5r,6aS)-5-((metilsulfonil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000099_0005
Se cargó un matraz con (3aR,5r,6aS)-5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo (1,00 g, 4,40 mmol, 1,00 eq), DCM (20 ml) y trietilamina (1,34 g, 13,2 mmol, 3,00 eq). Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,608 g, 5,28 mmol, 1,20 eq) a 0°C como se describe en el Ejemplo 11, Etapa 3, para proporcionar 1,34 g (bruto) del (3aR,5r,6aS)-5-((metilsulfonil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 306 [M+H]+.
Etapa 6 : Preparación de 3-(pirimidin-5-il)fenol
Figure imgf000100_0001
Se cargó un vial con 5-bromopirimidina (1,58 g, 10,0 mmol, 1,00 eq), ácido (3-hidroxifenil)borónico (2,07 g, 15,0 mmol, 1,50 eq), dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (0,731 g , 1,00 mmol, 0,10 eq), carbonato de potasio (4,14 g, 30,0 mmol, 3,00 eq), éter dimetílico del etilenglicol (16 ml) y agua (4 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C y se inactivó con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice (1/1) para proporcionar 1,27 g (74% de rendimiento) de 3-(pirimidin-5-il)fenol como un sólido amarillo. CLEM (ESI, m/z): 173 [M+H]+.
Etapa 7: Preparación de (3aR,5s,6aS)-5-(3-(pirimidin-5-il)fenoxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000100_0002
Se cargó un vial con 3-(pirimidin-5-il)fenol (206 mg, 1,20 mmol, 1,00 eq), (3aR,5r,6aS)-5-(metanosulfoniloxi)-octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboxilato de í-butilo (366 mg, 1,20 mmol, 1,00 eq), carbonato de cesio (782 mg, 2,40 mmol, 2,00 eq) y d Mf (15 ml). La solución resultante se agitó durante una noche a 100°C y se inactivó con agua (10 ml), como se describe en el Ejemplo 13, Etapa 4. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 320 mg (70% de rendimiento) del (3aR,5s,6aS)-5-(3-(pirimidin-5-il)fenoxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 382 [M+H]+.
Etapa 8 : Preparación de (3aR,5s,6aS)-5-(3-(pirimidin-5-il)fenoxi)octahidrociclopenta[c]pirrol
Figure imgf000100_0003
Se cargó un vial con (3aR,5s,6aS)-5-(3-(pirimidin-5-il)fenoxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo (200 mg, 0,520 mmol, 1,00 eq), TFA (2 ml) y DCM (5 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida, como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5, para proporcionar 147 mg (cuantitativo) del (3aR,5s,6aS)-5-(3-(pirimidin-5-il)fenoxi)octahidrociclopenta[c]pirrol como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 282 [M+H]+.
Etapa 9: Preparación de 1-(írans-5-(3-(pirimidin-5-il)fenoxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000100_0004
Se cargó un vial con (3aR,5s,6aS)-5-(3-(pirimidin-5-il)fenoxi)octahidrociclopenta[c]pirrol (147 mg, 0,520 mmol, 1,00 eq), trietilamina (263 mg, 2,60 mmol, 5,00 eq), 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-í-butilo y 1 -(4-nitrofenilo) (260 mg, 0,780 mmol, 1,50 eq) y DCM (15 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente como se describe en el Ejemplo 4, Etapa 3. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 166 mg (67% de rendimiento) del 1-(írans-5-(3-(pirimidin-5-il)fenoxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1H-pirazol-3carboxilato de f-butilo como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 476 [M+H]+.
Etapa 10: Preparación de ácido 1-(frans-5-(3-(pirimidin-5-il)fenoxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000101_0001
Se cargó un vial con 1-((3afi,5s,6aS)-5-(3-(pirimidin-5-il)fenoxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo (166 mg, 0,350 mmol, 1,00 eq), TFA (2 ml) y DCM (5 ml). La solución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 82,1 mg (56% de rendimiento) del ácido 1-(frans-5-(3-(pirimidin-5-il)fenoxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco. RMN 1H: (300 MHz, MeOH-d4) 59,14 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 8,17 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 2H), 7,08 - 6,98 (m, 1H), 6,80 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,17 - 5,08 (m, 1H), 4,35 - 3,51 (m, 4H), 3,08 - 2,88 (m, 2H), 2,28 -2,15 (m, 2H), 2,08 - 1,92 (m, 2H)). CLEM (ESI, m/z): 420 [M+H]+.
Ejemplo 24: 1 -((2S,4S)-2-metil-4-(metil(3-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000101_0002
Etapa 1: Preparación de (2S,4S)-4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de f-butilo y (2S,4R)-4-hidroxi-2-metilpiperidina-1 -carboxilato de f-butilo
Figure imgf000101_0003
Se cargó un matraz con (2S)-2-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de f-butilo (10,0 g, 46,9 mmol, 1,00 eq) y THF (36 ml). Se añadieron gota a gota borohidruro de sodio (1,07 g, 28,2 mmol, 0,60 eq) y MeOH (12 ml) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 1 h a 0°C y se inactivó con agua (50 ml), como se describe en el Ejemplo 15, Etapa 4. El producto bruto (11,0 g) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 4,90 g (49% de rendimiento) del (2S,4S)-4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de f-butilo como un aceite amarillo (LCMS (ESI, m/z): 216 [M+H]+) y 4,10 g (41% de rendimiento) del (2S,4R)-4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de f-butilo como un sólido blanco LCMS (ESI, m/z): 216 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de (2S,4fi)-2-metil-4-((metilsulfonil)oxi)piperidina-1-carboxilato de f -butilo
Figure imgf000101_0004
Se cargó un matraz con (2S,4fi)-4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de f-butilo (600 mg, 2,79 mmol, 1,00 eq), DCM (15 ml) y trietilamina (845 mg, 8,35 mmol, 3,00 eq). Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (417 mg, 3,63 mmol, 1,30 eq) a 0°C como se describe en el Ejemplo 11, Etapa 3, para proporcionar 817 mg (bruto) del (2S,4R)-2-metil-4-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de f-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 294 [M+H]+. Etapa 3: Preparación de (2S,4S)-2-metil-4-(metilamino)piperidina-1-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000101_0005
Se cargó un matraz con (2S,4R)-4-(metanosulfoniloxi)-2-metilpiperidina-1-carboxilato de f-butilo (817 mg, 2,78 mmol, 1,00 eq), ACN (10 ml) y metilamina (2,2 ml, 27,8 mmol, 10,0 equiv, 40% en agua). La solución resultante se agitó durante 3 días a 60°C y se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 420 mg (66% de rendimiento) del (2S,4S)-2-metil-4-(metilamino)piperidina-1-carboxilato de f-butilo como un aceite amarillo. c Le M (ESI, m/z): 229 [M+h ]+.
E tap a 4: P rep a ra c ión de (2 S ,4 S )-2 -m e til-4 -(m e til(3 -( tr iflu o ro m e til)b e n c il)a m in o )p ip e rid in a -1 -c a rb o x ila to de í-bu tilo
Figure imgf000102_0001
Se cargó un matraz con 3-(trifluorometil)benzaldehído (264 mg, 1,52 mmol, 1,00 eq), (2S,4S)-2-metil-4-(metilamino)piperidina-1 -carboxilato de í-butilo (380 mg, 1,66 mmol, 1,10 eq), DCE (10 ml) y trietilamina (460 mg, 4,55 mmol, 3,00 eq). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (967 mg, 4,56 mmol, 3,00 eq) como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 3, para proporcionar el producto bruto. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 400 mg (68% de rendimiento) del (2S,4S)-2-metil-4-(metil(3-(trifluorometil)bencil)amino)piperidin-1-carboxilato de í-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 387 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de (2S,4S)-W,2-dimetil-W-(3-(trifluorometil)bencil)piperidin-4-amina
Figure imgf000102_0002
Se cargó un matraz con (2S,4S)-2-metil-4-(metil(3-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1 -carboxilato de í-butilo (400 mg, 1,04 mmol, 1,00 eq), 1,4-dioxano (10 ml) y ácido clorhídrico concentrado (2,5 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 296 mg (cuantitativo) de (2S,4S)-A/,2-dimetil-A/-(3-(trifluorometil)bencil)piperidin-4-amina como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 287 [M+H]+.
Etapa 6 : Preparación de cloruro de (2S,4S)-2-metil-4-(metil(3-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1-carbonilo
Figure imgf000102_0003
Se cargó un matraz con (2S,4S)-W,2-dimetil-W-(3-(trifluorometil)bencil)piperidin-4-amina (296 mg, 1,03 mmol, 1,00 eq), DCM (10 ml) y trifosgeno (154 mg, 0,520 mmol, 0,50 eq) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota DIPEA (402 mg, 3,12 mmol, 3,00 eq) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se inactivó con agua (10 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 3, para proporcionar 362 mg (bruto) del cloruro de (2S,4S)-2-metil-4-(metil(3-(trifluorometil)bencil)amino)piperidin-1-carbonilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 349 [M+H]+.
Etapa 7: Preparación de 1-((2S,4S)-2-metil-4-(metil(3-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000102_0004
Se cargó un matraz con cloruro de (2S,4S)-2-metil-4-(metil(3-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1-carbonilo (181 mg, 0,520 mmol, 1,00 eq), 1H-pirazol-3-carboxamida (86,6 mg, 0,780 mmol, 1,50 eq), THF (10 ml), DMAP (12,7 mg, 0,104 mmol, 0,20 eq) y DIPEA (201 mg, 1,56 mmol, 3,00 eq). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C y se inactivó con agua (10 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 4. El producto bruto (300 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 54,6 mg (25% de rendimiento) de la 1-((2S,4S)-2-metil-4-(metil(3-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxamida como un semisólido blanco. RMN 1H (300 MHz, cloroformo-d) 58,09 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,53 - 7,51 (m, 2H), 7,46 - 7,41 (m, 1H), 6,90 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,68 (ancho, 1H), 5,61 (ancho, 1H), 4,32 - 4,21 (m, 1H), 4,14 - 4,07 (m, 1H), 3,64 (ancho, 2H), 3,52 - 3,42 (m, 1H), 2,82 (ancho, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,07 - 2,03 (m, 2H), 1,83 - 1,73 (m, 2H), 1,48 (d, J = 6,3 Hz, 3H). CLEM (ESI, m/z): 424 [M+H]+.
Ejemplo 25: Ácido 1-(frans-5-(3-(oxazol-2-il)fenoxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000103_0001
Etapa 1: Preparación de 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de di-f-butilo
Figure imgf000103_0002
Se cargó un matraz con ácido 1 H-pirazol-3-carboxílico (20,0 g, 179 mmol, 1,00 eq), dicarbonato de di-f-butilo (158 g, 714 mmol, 4,00 eq), DMAP (4,35 g, 35,7 mmol, 0,20 eq), trietilamina (54,1 g, 536 mmol, 3,00 eq) y f-butanol (200 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 65°C y se inactivó con agua (200 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 1, para proporcionar 20,0 g (bruto) del 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de di-f-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 169 [M+H-Boc]+.
Etapa 2: Preparación de 1H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000103_0003
Se cargó un matraz con 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de di-f-butilo (20,0 g, 74,6 mmol, 1,00 eq), MeOH (80 ml), hidróxido de sodio (10,0 g, 250 mmol, 3,35 eq) y agua (40 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (40 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2, para proporcionar 6,70 g (bruto) de 1H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo como un sólido amarillo. CLEM (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-(t-butilo) y 1 -(4-nitrofenilo)
Figure imgf000103_0004
Se cargó un matraz con 1 H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo (1,68 g, 9,99 mmol, 1,00 eq), DCM (20 ml) y trietilamina (3,03 g, 29,9 mmol, 3,00 eq). Se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (2,42 g, 12,0 mmol, 1,20 eq) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida como se describe en el Ejemplo 4, Etapa 3, para proporcionar 3,33 g (bruto) del 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-(f-butilo) y 1 -(4-nitrofenilo) como un sólido amarillo.
Etapa 4: Preparación de (3afi,5r,6aS)-5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000103_0005
Se cargó un matraz con (3afi,6aS)-5-oxo-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de f-butilo (3,00 g, 13,3 mmol, 1,00 eq), MeOH (20 ml) y borohidruro de sodio (0,760 g, 20,1 mmol, 1,50 eq). La solución resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida, como se describe en el Ejemplo 15, Etapa 4, para proporcionar 3,01 g (bruto) del (3afi,5r,6aS)-5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de f-butilo como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 228 [M+H]+.
E tap a 5: P rep a ra c ión de (3 a fi,5 r,6 a S )-5 -((m e tils u lfo n il)o x i)h e x a h id ro c ic lo p e n ta [c ]p irro l-2 (1 H )-ca rb o x ila to de f-butilo
Figure imgf000104_0001
Se cargó un vial con (3afi,5r,6aS)-5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de f-butilo (200 mg, 0,881 mmol, 1,00 eq), trietilamina (267 mg, 2,64 mmol, 3,00 eq) y DCM (15 ml). Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (152 mg, 1,32 mmol, 1,50 eq) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con agua (10 ml), se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida como se describe en Ejemplo 11, Etapa 3, para proporcionar 268 mg (bruto) del (3aR,5r,6aS)-5-((metilsulfonil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de f-butilo como un aceite amarillo.
Etapa 6: Preparación de 3-(oxazol-2-il)fenol
Figure imgf000104_0002
Se cargó un matraz con 1,3-oxazol (1,00 g, 14,5 mmol, 1,00 eq), 3-bromofenol (1,25 g, 7,25 mmol, 0,50 eq), carbonato de potasio (6,00 g, 43,5 mmol, 3,00 eq), ácido piválico (0,592 g, 5,80 mmol, 0,40 eq) y tolueno (100 ml). Se añadieron acetato de paladio (II) (0,326 g, 1,45 mmol, 0,10 eq) y 2-diciclohexilfosfino-2',6'-di-i-propoxi-1,1 '-bifenilo (1,35 g, 2,90 mmol, 0,20 eq) en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a 110°C. La mezcla se inactivó con agua (20 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 0,220 g (9% de rendimiento) del 3-(oxazol-2-il)fenol como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 162 [M+H]+.
Etapa 7: Preparación de (3aR,5s,6aS)-5-(3-(oxazol-2-il)fenoxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000104_0003
Se cargó un vial con 3-(oxazol-2-il)fenol (142 mg, 0,88 mmol, 1,00 eq), carbonato de cesio (860 mg, 2,63 mmol, 3,00 eq), (3aR,5r,6aS)-5-((metilsulfonil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de f-butilo (268 mg, 0,881 mmol, 1,00 eq) y DMF (15 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a 80°C. La mezcla se inactivó con agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida como se describe en el Ejemplo 13, Etapa 4. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 105 mg (32% de rendimiento) del (3aR,5s,6aS)-5-(3-(oxazol-2-il)fenoxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de f-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 371 [M+H]+.
Etapa 8: Preparación de 2-(3-(((3aR,5s,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)oxi)fenil)oxazol
Figure imgf000104_0004
Se cargó un vial con (3aR,5s,6aS)-5-(3-(oxazol-2-il)fenoxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de f-butilo (105 mg, 0,284 mmol, 1,00 eq), TFA (2 ml) y DCM (10 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5, para proporcionar 76,6 mg (cuantitativo) de 2-(3-(((3aR,5s,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)oxi)fenil)oxazol como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 271 [M+H]+.
Etapa 9: Preparación de 1-((3afl,5s,6aS)-5-(3-(oxazol-2-il)fenoxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000105_0001
Se cargó un vial con 2-(3-(((3afl,5s,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)oxi)fenil)oxazol (76,6 mg, 0,284 mmol, 1,00 eq), trietilamina (115 mg, 1,14 mmol, 4,00 eq), 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-(t-butilo) y 1-(4-nitrofenilo) (142 mg, 0,426 mmol, 1,50 eq) y DCM (15 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con agua (10 ml), se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida, como se describe en el Ejemplo 4, Etapa 3. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 108 mg (82% de rendimiento) del 1-((3afi,5s,6aS)-5-(3-(oxazol-2-il)fenoxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 465 [M+H]+.
Etapa 10: Preparación de ácido 1-(frans-5-(3-(oxazol-2-il)fenoxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000105_0002
Se cargó un vial con 1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-(oxazol-2-il)fenoxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo (108 mg, 0,232 mmol, 1,00 eq), TFA (2 ml) y DCM (10 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 71,0 mg (75% de rendimiento) del ácido 1 -(rans-5-(3-(oxazol-2-il)fenoxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco. RMN 1H: (300 MHz, MeOH-ck) 58,17 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,02 - 7,95 (m, 1H), 7,67 - 7,56 (m, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 1H), 7,45 - 7,37 (m, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 1H), 7,10 - 6,99 (m, 1H), 6,76 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,14 - 5,05 (m, 1H), 4,30 - 3,82 (ancho, 3H), 3,82 -3,57 (ancho, 1 H), 3,11 - 2,84 (ancho, 2H), 2,30 - 2,11 (m, 2H), 2,11 - 1,89 (m, 2H). CLEM (ESI, m/z): 409 [M+H]+.
Ejemplo 26: Ácido 4-cloro-1-(2-(3-cloro-2-(trifluorometil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000105_0003
Etapa 1: Preparación de 3-cloro-2-(trifluorometil)benzaldehído
Figure imgf000105_0004
Se cargó un matraz con 1-bromo-3-cloro-2-(trifluorometil)benceno (500 mg, 1,94 mmol, 1,00 eq) y THF (20 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota n-butillitio (0,93 ml, 2,32 mmol, 1,20 equivalentes, 2,5 M en hexano) a -78°C. La solución resultante se agitó durante 2 horas a -78°C. Se añadió DMF (10 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a -78°C y se inactivó con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 25 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 130 mg (32% de rendimiento) del 3-cloro-2-(trifluorometil)benzaldehído como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 209 [M+H]+.
E tap a 2: P rep a ra c ión de 4 -c lo ro -1 H -p ira z o l-3 -c a rb o x ila to de í-bu tilo
Figure imgf000106_0001
Se cargó un matraz con ácido 4-cloro-1 H-pirazol-3-carboxílico (4,00 g, 27,4 mmol, 1,00 eq), í-butanol (50 ml), dicarbonato de di-í-butilo (21,5 g, 98,6 mmol, 3,60 eq), DMAP (468 mg, 3,83 mmol, 0,14 eq) y trietilamina (8,30 g, 82,2 mmol, 3,00 eq). La solución resultante se agitó durante la noche a 65°C y se inactivó con agua (50 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 1. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 520 mg (9% de rendimiento) del 4-cloro-1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo como un sólido amarillo. CLEM (ESI, m/z): 203 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 8-(3-(í-butoxicarbonil)-4-cloro-1H-pirazol-1-carbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000106_0002
Se cargó un matraz con 4-cloro-1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo (355 mg, 1,75 mmol, 1,20 eq), DCM (20 ml), cloroformiato de 4-nitrofenilo (442 mg, 2,19 mmol, 1,50 eq) y DIPEA (565 mg, 4,38 mmol, 3,00 eq). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Se añadió 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de í-butilo (350 mg, 1,46 mmol, 1,00 eq). La solución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 25 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en gel de sílice para proporcionar 650 mg (95% de rendimiento) del 8-(3-(t-butoxicarbonil)-4-cloro-1H-pirazol-1-carbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de í-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 469 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de ácido 4-cloro-1 -(2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000106_0003
Se cargó un matraz con 8-(3-(t-butoxicarbonil)-4-cloro-1 H-pirazol-1 -carbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de í-butilo (650 mg, 1,39 mmol, 1,00 eq), DCM (10 ml) y TFA (3 ml) como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5, para proporcionar 433 mg (cuantitativo) de ácido 4-cloro-1 -(2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 313 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de ácido 4-cloro-1 -(2-(3-cloro-2-(trifluorometil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000106_0004
Se cargó un matraz con 3-cloro-2-(trifluorometil)benzaldehído (77,8 mg, 0,374 mmol, 1,00 eq), DCE (20 ml), ácido 4-cloro-1-(2,8-diazaespiro[4.5]decano-8 -carbonil)-1H-pirazol-3-carboxílico (140 mg, 0,449 mmol, 1,20 eq) y trietilamina (113 mg, 1,12 mmol, 3,00 eq). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (238 mg, 1,12 mmol, 3,00 eq). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con una solución saturada de NaHCÜ3 (20 ml), como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 3. El producto bruto (200 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 10,8 mg (6% de rendimiento) del ácido 4-cloro-1 -(2-(3-cloro-2-(trifluorometil)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, MeOH-o^) 58,13 (s, 1H), 7,90 - 7,88 (m, 1H), 7,82 - 7,80 (m, 1H), 7,57 -7,52 (m, 1H), 4,26 (ancho, 2H), 3,93 - 3,79 (m, 2H), 3,69 - 3,57 (m, 2H), 3,14 - 3,07 (m, 2H), 2,99 - 2,84 (m, 2H), 1,94 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,84 - 1,72 (m, 4H). CLEM (ESI, m/z): 505 [M+H]+.
Ejemplo 27: Acido 1 -(4-((3-cloro-5-(4-clorofenoxi)bencil)oxi)piperidina-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000107_0001
Etapa 1: Preparación de 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de di-f-butilo
Figure imgf000107_0002
Se cargó un matraz con ácido 1H-pirazol-3-carboxílico (10,0 g, 89,3 mmol, 1,00 eq), DMAP (2,18 g, 17,9 mmol, 0,20 eq), trietilamina (27,1 g, 268 mmol, 3,00 eq), dicarbonato de di-f-butilo (77,8 g, 357 mmol, 4,00 eq) y f-butanol (100 ml). La solución resultante se agitó durante 4 h a 80°C y se inactivó con agua (50 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 1, para proporcionar 25,0 g (bruto) del 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-f-butilo como un aceite rojo. CLEM (ESI, m/z): 269 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 1 H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000107_0003
Se cargó un matraz con 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-f-butilo (25,0 g, 93,3 mmol, 1,00 eq), hidróxido de sodio (5,60 g, 140 mmol, 1,50 eq), agua (80 ml) y MeOH (240 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se inactivó con agua (30 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 10,0 g (64% de rendimiento) de 1H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-(t-butilo) y 1 -(4-nitrofenilo)
Figure imgf000107_0004
Se cargó un matraz con 1 H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo (2,00 g, 11,9 mmol, 1,00 eq), cloroformiato de 4-nitrofenilo (2,87 g, 14,2 mmol, 1,20 eq), trietilamina (3,61 g, 35,7 mmol, 3,00 eq) y DCM (20 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 3,90 g (bruto) del 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-f-butilo como un sólido amarillo. CLEM (ESI, m/z): 334 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de tetrafluoroborato de bis(4-clorofenil)yodonio
Figure imgf000107_0005
Se cargó un matraz con m-CPBA (3,18 g, 18,4 mmol, 1,10 eq) y DCM (25 ml). Se añadieron complejo de éter y trifluoruro de boro (7,16 g, 50,4 mmol, 3,00 eq) y 1 -cloro-4-yodobenceno (4,00 g, 16,8 mmol, 1,00 eq) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 0,5 h a temperatura ambiente. Se añadió ácido (4-clorofenil)borónico (2,89 g, 18,5 mmol, 1,10 eq) a 0°C, como se describe en el Ejemplo 19, Etapa 1. La solución resultante se agitó durante 0,5 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto bruto se trituró con éter etílico para proporcionar 5,50 g (75% de rendimiento) del tetrafluoroborato de bis(4-clorofenil)yodonio en forma de un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 349 [M-BF4]+ .
Etapa 5: Preparación de 3-cloro-5-(4-clorofenoxi)benzaldehído
Figure imgf000108_0001
Se cargó un matraz con í-butóxido de potasio (0,840 g, 7,50 mmol, 1,50 eq) y THF (20 ml). Se añadió 3-cloro-5-hidroxibenzaldehído (780 mg, 5,00 mmol, 1,00 eq) a 0°C y la reacción se agitó durante 20 min. Se añadió tetrafluoroborato de bis(4-clorofenil)yodonio (2,62 g, 6,00 mmol, 1,20 eq) a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a 40°C y se inactivó con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 40 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 300 mg (19% de rendimiento) de 3-cloro-5-(4-clorofenoxi)benzaldehído como un aceite incoloro. CLEM (ESI, m/z): 267 [M+H]+.
Etapa 6 : Preparación de (3-cloro-5-(4-clorofenoxi)fenil)MeOH
Figure imgf000108_0002
Se cargó un matraz con 3-cloro-5-(4-clorofenoxi)benzaldehído (310 mg, 1,16 mmol, 1,00 eq), MeOH (15 ml) y borohidruro de sodio (129 mg, 3,41 mmol, 3,00 eq). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y luego se inactivó con agua (20 ml), como se describe en el Ejemplo 15, Etapa 4, para proporcionar 303 mg (97% de rendimiento) del (3-cloro-5-(4-clorofenoxi)fenil)MeOH como un aceite incoloro. CLEm (ESI, m/z): 269 [M+H]+.
Etapa 7: Preparación de 1-(bromometil)-3-cloro-5-(4-clorofenoxi)benceno
Figure imgf000108_0003
Se cargó un matraz con (3-cloro-5-(4-clorofenoxi)fenil)MeOH (303 mg, 1,13 mmol, 1,00 eq) y DCM (15 ml). Se añadió tribromuro de fósforo (610 mg, 2,25 mmol, 2,00 eq) a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se inactivó con agua (20 ml). La solución resultante se extrajo con DCM (3 x 40 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 200 mg (54% de rendimiento) del 1-(bromometil)-3-cloro-5-(4-clorofenoxi)benceno como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 331 [M+H]+.
Etapa 8 : Preparación de 4-((3-cloro-5-(4-clorofenoxi)bencil)oxi)piperidina-1-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000108_0004
Se cargó un matraz con 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de í-butilo (183 mg, 0,910 mmol, 1,50 eq) y DMF (5 ml). Se añadió hidruro de sodio (72,8 mg, 60% en aceite mineral, 1,82 mmol, 3,00 eq) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 5 min. Se añadió 1-(bromometil)-3-cloro-5-(4-clorofenoxi)benceno (200 mg, 0,606 mmol, 1,00 eq) a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se inactivó con agua (10 ml), como se describe en el Ejemplo 15, Etapa 7. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 150 mg (55% de rendimiento) del 4-((3-cloro-5-(4-clorofenoxi)bencil)oxi)piperidin-1-carboxilato de í-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 452 [M+H]+.
Etapa 9: Preparación de 4-((3-cloro-5-(4-clorofenoxi)bencil)oxi)piperidina
Figure imgf000109_0001
Se cargó un matraz con 4-((3-cloro-5-(4-clorofenoxi)bencil)oxi)piperidina-1-carboxilato de f-butilo (150 mg, 0,330 mmol, 1,00 eq), DCM (10 ml) y TFA (3 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 117 mg (cuantitativo) de la 4-((3-cloro-5-(4-clorofenoxi)bencil)oxi)piperidina como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 352 [M+H]+.
Etapa 10: Preparación de 1-(4-((3-cloro-5-(4-clorofenoxi)bencil)oxi)piperidina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000109_0002
Se cargó un matraz con 4-((3-cloro-5-(4-clorofenoxi)bencil)oxi)piperidina (117 mg, 0,330 mmol, 1,00 eq), 1H- pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-f-butilo y 1 -(4-nitrofenilo) (166 mg, 0,500 mmol, 1,50 eq), DCM (10 ml) y trietilamina (100 mg, 0,990 mmol, 3,00 eq). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (10 ml), como se describe en el Ejemplo 4, Etapa 3. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 160 mg (88% de rendimiento) del 1-(4-((3-cloro-5-(4-clorofenoxi)bencil)oxi)piperidina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z) : 546 [M+H]+.
Etapa 11: Preparación de ácido 1-(4-((3-cloro-5-(4-clorofenoxi)bencil)oxi)piperidina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000109_0003
Se cargó un matraz con 1-(4-((3-cloro-5-(4-clorofenoxi)bencil)oxi)piperidina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de fbutilo (160 mg, 0,290 mmol, 1,00 eq), DCM (10 ml) y TFA (3 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5. El producto bruto (200 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 60,7 mg (42% de rendimiento) del ácido 1-(4-((3-cloro-5-(4-clorofenoxi)bencil)oxi)piperidina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxílico como un aceite amarillo. RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) 58,05 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,04 - 6,99 (m, 2H), 6,92 - 6,89 (m, 2H), 6,76 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,00 (ancho, 2H), 3,76 - 3,71 (m, 1H), 3,70 - 3,54 (m, 2H), 2,03 - 1,96 (m, 2H), 1,79 - 1,68 (m, 2H). CLEM (ESI, m/z): 490 [M+H]+.
Ejemplo 28: Ácido 1-(frans-5-((3-cloro-2-(trifluorometil)bencil)oxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000109_0004
E tap a 1: P rep a ra c ión de 1 H -p ira zo l-1 ,3 -d ica rb o x ila to de d i-í-b u tilo
Figure imgf000110_0001
Se cargó un matraz con ácido 1H-pirazol-3-carboxílico (20,0 g, 179 mmol, 1,00 eq), dicarbonato de di-í-butilo (158 g, 714 mmol, 4,00 eq), DMAP (4,35 g, 35,7 mmol, 0,20 eq), trietilamina (54,1 g, 536 mmol, 3,00 eq) y í-butanol (200 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 65°C y se inactivó con agua (200 ml) como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 1, para proporcionar 20,0 g (bruto) del 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-í-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 169 [M+H-Boc]+.
Etapa 2: Preparación de 1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000110_0002
Se cargó un matraz con 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-í-butilo (20,0 g, 74,6 mmol, 1,00 eq), MeOH (80 ml), hidróxido de sodio (10,0 g, 250 mmol, 3,35 eq) y agua (40 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (40 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2, para proporcionar 6,70 g (bruto) del 1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo como un sólido amarillo. CLEM (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-(t-butilo) y 1-(4-nitrofenilo)
Figure imgf000110_0003
Se cargó un matraz con 1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo (1,68 g, 9,99 mmol, 1,00 eq), DCM (20 ml) y trietilamina (3,03 g, 29,9 mmol, 3,00 eq). Se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (2,42 g, 12,0 mmol, 1,20 eq) a 0°C), como se describe en el Ejemplo 4, Etapa 3, para proporcionar 3,33 g (bruto) del 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-í-butilo y 1-(4-nitrofenilo) como un sólido amarillo.
Etapa 4: Preparación de (3aR,5r,6aS)-5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000110_0004
Se cargó un matraz con (3aR,6aS)5-oxo-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo (3,00 g, 13,3 mmol, 1,00 eq), MeOH (20 ml) y borohidruro de sodio (0,760 g, 20,1 mmol, 1,50 eq). La solución resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida como se describe en el Ejemplo 15, Etapa 4, para proporcionar 3,01 g (bruto) del (3aR,5r,6aS)-5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo como un sólido blanco. Cl Em (ESI, m/z): 228 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de (3aR,5s,6aS)-5-((4-nitrobenzoil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000110_0005
Se cargó un matraz con (3aR,5r,6aS)-5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo (2,27 g, 9,99 mmol, 1,00 eq), ácido 4-nitrobenzoico (6,68 g, 40,0 mmol, 4,00 eq), trifenilfosfina (10,5 g, 40,0 mmol, 4,00 eq) y THF (30 ml). Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (6,96 g, 40,0 mmol, 4,00 eq) a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno y se inactivó con agua (50 ml), como se describe en el Ejemplo 15, Etapa 5. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 2,36 g (62% de rendimiento) del (3aR,5s,6aS)-5-((4-nitrobenzoil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 377 [M+H]+.
Etapa 6 : Preparación de (3aR,5s,6aS)-5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000111_0001
Se cargó un matraz con (3aR,5s,6aS)-5-((4-nitrobenzoil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo (2,36 g, 6,27 mmol, 1,00 eq), MeOH (30 ml), carbonato de potasio (2,60 g, 18,8 mmol, 3,00 eq) y agua (5 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida como se describe en el Ejemplo 15, Etapa 6, para proporcionar 1,31 g (bruto) del (3aR,5s,6aS)-5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 228 [M+H]+.
Etapa 7: Preparación de 1-(bromometil)-3-metil-2-(trifluorometil)benceno
Figure imgf000111_0002
Se cargó un vial con 1-cloro-3-metil-2-(trifluorometil)benceno (800 mg, 4,11 mmol, 1,00 eq), peróxido de dibenzoilo (264 mg, 1,03 mmol, 0,250 eq), 1-bromo-2,5-pirrolidindiona (956 mg, 5,37 mmol, 1,30 eq) y tetracloruro de carbono (15 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C y se inactivó con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 400 mg (36% de rendimiento) de 1-(bromometil)-3-metil-2-(trifluorometil)benceno como un aceite amarillo. RMN 1H (300 MHz, cloroformo-d) 57,60 - 7,38 (m, 3H), 4,67 (ancho, 2H).
Etapa 8 : Preparación de (3aR,5s,6aS)-5-((3-cloro-2-(trifluorometil)bencil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000111_0003
Se cargó un matraz con (3aR,5s,6aS)-5-hidroxi-octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboxilato de í-butilo (227 mg, 1,00 mmol, 1,00 eq) y DMF (15 ml). Luego se añadió hidruro de sodio (60% en aceite, 80,0 mg, 2,00 mmol, 2,00 eq) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 0,5 h a temperatura ambiente. Luego se añadió 1-(bromometil)-3-metil-2-(trifluorometil)benceno (228 mg, 0,830 mmol, 0,800 eq). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (20 ml), como se describe en el Ejemplo 15, Etapa 7. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 85,0 mg (24% de rendimiento) del (3aR,5s,6aS)-5-((3-cloro-2-(trifluorometil)bencil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de í-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 420 [M+H]+.
Etapa 9: Preparación de (3aR,5s,6aS)-5-((3-cloro-2-(trifluorometil)bencil)oxi)octahidrociclopenta[c]pirrol
Figure imgf000111_0004
Se cargó un matraz con (3aR,5s,6aS)-5-((3-cloro-2-(trifluorometil)bencil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo (85,0 mg, 0,200 mmol, 1,00 eq), TFA (2 ml) y DCM (5 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Esto dio como resultado 65,0 mg (cuantitativo) del (3aR,5s,6aS)-5-((3-cloro-2-(trifluorometil)bencil)oxi)octahidrociclopenta[c]pirrol como un sólido amarillo. CLEM (ESI, m/z): 320 [M+H]+.
Etapa 10: Preparación de 1-((3aR,5s,6aS)-5-((3-cloro-2-(trifluorometil)bencil)oxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1 H-pirazol -3-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000112_0001
Se cargó un vial con (3aR,5s,6aS)-5-((3-cloro-2-(trifluorometil)bencil)oxi)octahidrociclopenta[c]pirrol (65,0 mg, 0,200 mmol, 1,00 eq), trietilamina (124 mg, 1,23 mmol, 6,00 eq), 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-f-butilo y 1 -(4-nitrofenilo) (99,9 mg, 0,300 mmol, 1,50 eq) y DCM (15 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con agua (10 ml) como se describe en el Ejemplo 4, Etapa 3. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 50,0 mg (48% de rendimiento) del 1-((3aR,5s,6aS)-5-((3-cloro-2-(trifluorometil)bencil)oxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 514 [M+H]+.
Etapa 11: Preparación de ácido 1-(frans-5-((3-cloro-2-(trifluorometil)bencil)oxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000112_0002
Se cargó un vial con 1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-cloro-2-(trifluorometil)benciloxi)-octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1H-pirazol-3 -carboxilato de f-butilo (50,0 mg, 0,100 mmol, 1,00 eq), TFA (2 ml) y DCM (5 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 30,3 mg (68% de rendimiento) del ácido 1-(frans-5-((3-cloro-2-(trifluorometil)bencil)oxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, M eO H d) ó 8,15 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 1H), 7,55 - 7,48 (m, 2H), 6,74 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 4,25 - 4,19 (m, 1H), 4,15 - 3,48 (m, 4H), 2,90 (ancho, 2H), 2,15 - 2,05 (m, 2H), 1,85 - 1,75 (m, 2H). CLEM (ESI, m/z): 458 [M+H]+.
Ejemplo 29: Ácido 1-(frans-5-(2-(1 H-pirazol-1-il)fenoxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000112_0003
Etapa 1: Preparación de 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de di-f-butilo
Figure imgf000112_0004
Se cargó un matraz con ácido 1 H-pirazol-3-carboxílico (20,0 g, 179 mmol, 1,00 eq), dicarbonato de di-f-butilo (158 g, 714 mmol, 4,00 eq), DMAP (4,35 g, 35,7 mmol, 0,20 eq), trietilamina (54,1 g, 536 mmol, 3,00 eq) y f-butanol (200 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 65°C y se inactivó con agua (200 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 1, para proporcionar 20,0 g (bruto) del 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-f-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 169 [M+H-Boc]+.
E tap a 2: P rep a ra c ión de 1 H -p ira zo l-3 -ca rb o x ila to de í-bu tilo
Figure imgf000113_0001
Se cargó un matraz con 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 1,3-di-í-butilo (20,0 g, 74,6 mmol, 1,00 eq), MeOH (80 ml), hidróxido de sodio (10,0 g, 250 mmol, 3,35 eq) y agua (40 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (40 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2, para proporcionar 6,70 g (bruto) del 1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo como un sólido amarillo. CLEM (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-(í-butilo) y 1-(4-nitrofenilo)
Figure imgf000113_0002
Se cargó un matraz con N-(1 H-pirazol-3-il)metanosulfonamida (1,68 g, 9,99 mmol, 1,00 eq), DCM (20 ml) y trietilamina (3,03 g, 29,9 mmol, 3,00 eq). Se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (2,42 g, 12,0 mmol, 1,20 eq) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 3,33 g (bruto) del 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-(í-butilo) y 1 -(4-nitrofenilo) como un amarillo sólido.
Etapa 4: Preparación de 2-(1 H-pirazol-1 -il)fenol
Figure imgf000113_0003
Se cargó un vial con 2-yodofenol (2,00 g, 9,09 mmol, 1,00 eq), 1 H-pirazol (0,741 g, 10,9 mmol, 1,20 eq), carbonato de potasio (3,15 g, 22,8 mmol, 2,50 eq), yoduro de cobre (I) (433 mg, 2,27 mmol, 0,25 eq), dioxano (8 ml) y agua (8 ml) en atmósfera de N2. La solución resultante se agitó durante 5 h a 100°C y se inactivó con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 700 mg (48% de rendimiento) del 2-(1 H-pirazol-1 -il)fenol como un aceite amarillo claro. CLEM (ESI, m/z): 161 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de (3aR,5r,6aS)-5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000113_0004
Se cargó un matraz con (3aR,6aS)- 5-oxo-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de í-butilo (3,00 g, 13,3 mmol, 1,00 eq), MeOH (20 ml) y borohidruro de sodio (0,760 g, 20,1 mmol, 1,50 eq). La solución resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida como se describe en el Ejemplo 15, Etapa 4, para proporcionar 3,01 g (bruto) del (3aR,5r,6aS)-5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo como un sólido blanco. Cl Em (ESI, m/z): 228 [M+H]+.
Etapa 6 : Preparación de (3aR,5r,6aS)-5-((metilsulfonil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000113_0005
Se cargó un matraz con (3aR,5r,6aS)-5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo (1,00 g, 4,40 mmol, 1,00 eq), DCM (20 ml) y trietilamina (1,34 g, 13,2 mmol, 3,00 eq). Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,608 g, 5,28 mmol, 1,20 eq) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 1,34 g (bruto) del (3aR,5r,6aS)-5-((metilsulfonil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de t-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 306 [M+H]+.
Etapa 7: Preparación de (3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-pirazol-1-il)fenoxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000114_0001
Se cargó un vial con 2-(1 H-pirazol-1 -il)fenol (160 mg, 1,00 mmol, 1,00 eq), (3aR,5r,6a,S)-5-(metilsulfoniloxi)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de t- butilo (305 mg, 1,00 mmol, 1,00 eq), carbonato de potasio (652 mg, 2,00 mmol, 2,00 eq) y DMF (15 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 100°C y se inactivó con agua (20 ml), como se describe en el Ejemplo 13, Etapa 4. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 313 mg (85% de rendimiento) del (3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-pirazol-1-il)fenoxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de t-butilo como un aceite amarillo claro. CLe M (ESI, m/z): 370 [M+H]+.
Etapa 8 : Preparación de (3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-pirazol-1-il)fenoxi)octahidrociclopenta[c]pirrol
Figure imgf000114_0002
Se cargó un matraz con (3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-pirazol-1-il)fenoxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de t-butilo (313 mg, 0,850 mmol, 1,00 eq), TFA (2 ml) y DCM (5 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida, como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5, proporcionando 228 mg (cuantitativo) de (3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-pirazol-1-il)fenoxi)octahidrociclopenta[c]pirrol como un aceite amarillo claro. CLEM (ESI, m/z): 270 [M+H]+.
Etapa 9: Preparación de 1-((3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-pirazol-1-il)fenoxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de t-butilo
Figure imgf000114_0003
Se cargó un vial con (3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-pirazol-1-il)fenoxi)-octahidrociclopenta[c]pirrol (228 mg, 0,850 mmol, 1,00 eq), trietilamina (429 mg , 4,25 mmol, 5,00 eq), 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-(í-butilo) y 1 -(4-nitrofenilo) (426 mg, 1,28 mmol, 1,50 eq) y DCM (15 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con agua (10 ml), se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida como se describe en el Ejemplo 4, Etapa 3. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 295 mg (75% de rendimiento) del 1-((3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-pirazol-1-il)fenoxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de t-butilo como un aceite incoloro. CLEM (ESI, m/z):464 [M+H]+.
Etapa 10: Preparación de ácido 1 -(trans-5-(2-(1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000114_0004
Se cargó un vial con 1-((3afl,5s,6aS)-5-(2-(1H-pirazol-1-il)fenoxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de t-butilo (166 mg, 0,360 mmol, 1,00 eq), TFA (2 ml) y DCM (5 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto bruto se disolvió en solución saturada de NaHCÜ3 (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida, como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 61,2 mg (42% de rendimiento) del ácido 1 -(trans-5-(2-(1 H-pirazol-1 -il)fenoxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco. RMN 1H: (300 MHz, MeÜH-ó^) ó 8,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,57 - 7,54 (m, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 1H), 7,24 - 7,19 (m, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 1H), 6,79 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,50 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 5,13 - 5,08 (m, 1H), 4,35 - 3,41 (m, 4H), 2,82 (ancho, 2H), 2,21 - 2,11 (m, 2H), 2,01 - 1,89 (m, 2H). CLEM (ESI, m/z): 430 [M+Na]+.
Ejemplo 30: Acido 1-(frans-5-(3-(pirimidin-4-il)fenoxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000115_0001
Etapa 1: Preparación de 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de di-t-butilo
Figure imgf000115_0002
Se cargó un matraz con ácido 1 H-pirazol-3-carboxílico (20,0 g, 179 mmol, 1,00 eq), dicarbonato de di-t-butilo (158 g, 714 mmol, 4,00 eq), DMAP (4,35 g, 35,7 mmol, 0,20 eq), trietilamina (54,1 g, 536 mmol, 3,00 eq) y t-butanol (200 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 65°C y se inactivó con agua (200 ml) como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 1, para proporcionar 20,0 g (bruto) del 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de di-t-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 169 [M+H-Boc]+.
Etapa 2: Preparación de 1 H-pirazol-3-carboxilato de t-butilo
Figure imgf000115_0003
Se cargó un matraz con 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de di-t-butilo (20,0 g, 74,6 mmol, 1,00 eq), MeÜH (80 ml), hidróxido de sodio (10,0 g, 250 mmol, 3,35 eq) y agua (40 ml). La solución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (40 ml) como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2, para proporcionar 6,70 g (bruto) del 1H-pirazol-3-carboxilato de t-butilo como un sólido amarillo. CLEM (ESI, m/z): 169 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-(t-butilo) y 1-(4-nitrofenilo)
Figure imgf000115_0004
Se cargó un matraz con 1H-pirazol-3-carboxilato de t-butilo (1,68 g, 9,99 mmol, 1,00 eq), DCM (20 ml) y trietilamina (3,03 g, 29,9 mmol, 3,00 eq). Se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (2,42 g, 12,0 mmol, 1,20 eq) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida como se describe en el Ejemplo 4, Etapa 3, para proporcionar 3,33 g (bruto) del 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-(t-butilo) y 1-(4-nitrofenilo) como un sólido amarillo.
E tap a 4: P rep a ra c ión de (3 a fl,5 r,6 a S )-5 -h id ro x ih e x a h id ro c ic lo p e n ta [c ]p irro l-2 (1 H )-ca rb o x ila to de f-bu tilo
Figure imgf000116_0001
Se cargó un matraz con (3afl,6aS)-5-oxohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de f-butilo (3,00 g, 13,3 mmol, 1,00 eq), MeOH (20 ml) y borohidruro de sodio (0,760 g, 20,1 mmol, 1,50 eq). La solución resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. La mezcla resultante se diluyó con agua (40 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida como se describe en el Ejemplo 15, Etapa 4, para proporcionar 3,01 g (bruto) del (3afl,5r,6aS)-5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de f-butilo en forma de un sólido blanco. Cl Em (ESI, m/z): 228 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de (3afi,5r,6aS)-5-((metilsulfonil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000116_0002
Se cargó un matraz con (3afl,5r,6aS)-5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de f-butilo (1,00 g, 4,40 mmol, 1,00 eq), DCM (20 ml) y trietilamina (1,34 g, 13,2 mmol, 3,00 eq). Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,608 g, 5,28 mmol, 1,20 eq) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida como se describe en el Ejemplo 4, Etapa 3, para proporcionar 1,34 g (bruto) del (3afi,5r,6aS)-5-((metilsulfonil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de f-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 306 [M+H]+.
Etapa 6: Preparación de 4-(3-bromofenil)pirimidina
Figure imgf000116_0003
Se cargó un vial con N-(diformamidometil)formamida (1,45 g, 9,99 mmol, 1,00 eq), 1-(3-bromofenil)etan-1-ona (4,00 g, 20,10 mmol, 2,00 eq), ácido 4-metilbencenosulfónico (172 mg, 1,00 mmol, 0,05 eq) y DMF (10 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a 160°C y se inactivó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 1,05 g (45% de rendimiento) de la 4-(3-bromofenil)pirimidina como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 235 [M+H]+.
Etapa 7: Preparación de 3-(pirimidin-4-il)fenol
Figure imgf000116_0004
Se cargó un vial con 4-(3-bromofenil)pirimidina (940 mg, 4,00 mmol, 1,00 eq), 2-di-f-butilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1 '-bifenilo (339 mg, 0,800 mmol, 0,20 eq), hidróxido de potasio (896 mg, 16,0 mmol, 4,00 eq), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (414 mg, 0,450 mmol, 0,10 eq), dioxano (10 ml) y agua (10 ml) en atmósfera de N2. La solución resultante se agitó durante una noche a 80°C y se inactivó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 460 mg (67% de rendimiento) de 3-(pirimidin-4-il)fenol como un sólido amarillo. CLEM (ESI, m/z): 173 [M+H]+.
Etapa 8 : Preparación de (3aR,5s,6aS)-5-(3-(pirimidin-4-il)fenoxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000117_0001
Se cargó un matraz con 3-(pirimidin-4-il)fenol (172 mg, 1,00 mmol, 1,00 eq), (3aR,5r,6aS)-5-((metilsulfonil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo (305 mg, 1,00 mmol, 1,00 eq), carbonato de cesio (978 mg, 3,00 mmol, 3,00 eq) y DMF (15 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 100°C y se inactivó con agua (40 ml) como se describe en el Ejemplo 13, Etapa 4. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 263 mg (69% de rendimiento) del (3aR,5s,6aS)-5-(3-(pirimidin-4-il)fenoxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de í-butilo como un aceite incoloro. CLEM (ESI, m/z): 382 [M+H]+.
Etapa 9: Preparación de (3aR,5s,6aS)-5-(3-(pirimidin-4-il)fenoxi)octahidrociclopenta[c]pirrol
Figure imgf000117_0002
Se cargó un matraz con (3aR,5s,6aS)-5-(3-(pirimidin-4-il)fenoxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo (263 mg, 0,690 mmol, 1,00 eq), TFA (2 ml) y DCM (10 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5, para proporcionar 267 mg (cuantitativo) del (3aR,5s,6aS)-5-(3-(pirimidin-4-il)fenoxi)octahidrociclopenta[c]pirrol como un aceite amarillo claro. CLEM (ESI, m/z): 282 [M+H]+.
Etapa 10: Preparación de 1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-(pirimidin-4-il)fenoxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilatode í-butilo
Figure imgf000117_0003
Se cargó un vial con (3aR,5s,6aS)-5-(3-(pirimidin-4-il)fenoxi)octahidrociclopenta[c]pirrol (267 mg, 0,950 mmol, 1,00 eq), trietilamina (576 mg, 5,70 mmol, 6,00 eq), 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-(í-butilo) y 1 -(4-nitrofenilo) (476 mg, 1,43 mmol, 1,50 eq) y DCM (15 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con agua (10 ml), se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida como descrito en el Ejemplo 4, Etapa 3. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 302 mg (67% de rendimiento) del 1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-(pirimidin-4-il)fenoxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo como un aceite incoloro. CLEM (ESI, m/z): 476 [M+H]+.
Etapa 11: Preparación de ácido 1-(írans-5-(3-(pirimidin-4-il)fenoxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000117_0004
Se cargó un vial con 1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-(pirimidin-4-il)fenoxi)-octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo (238 mg, 0,500 mmol, 1,00 eq), TFA (2 ml) y DCM (5 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 131,3 mg (63% de rendimiento) del ácido 1-(írans-5-(3-(pirimidin-4-il)fenoxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco. RMN 1H: (400 MHz, MeOH-aL) 59,16 (s, 1H), 8,78 - 8,72 (m, 1H), 8,18 - 8,12 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,01 - 7,91 (m, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 2H), 7,44 - 7,37 (m, 1H), 7,12 - 7,08 (m, 1H), 6,78 - 6,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,12 - 5,08 (m, 1H), 4,28 - 3,61 (m, 4H), 2,98 (ancho, 2H), 2,25 - 2,11 (m, 2H), 2,09 - 1,95 (m, 2H). CLEM (ESI, m/z): 420 [M+H]+.
Ejemplo 31: Ácido 1-(2-(3-(pirimidin-5-iloxi)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000118_0001
Etapa 1: Preparación de 3-(pirimidin-5-iloxi)benzaldehído
Figure imgf000118_0002
Se cargó un vial con 5-bromopirimidina (500 mg, 3,14 mmol, 1,00 eq), yoduro de cobre (I) (30,0 mg, 0,160 mmol, 0,05 eq), ácido picolínico (38,9 mg, 0,320 mmol, 0,10 eq), 3-hidroxibenzaldehído (463 mg, 3,79 mmol, 1,20 eq), fosfato de potasio tribásico (1,30 g, 6,13 mmol, 2,00 eq) y Dm So (15 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C y se inactivó con agua (20 ml). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 130 mg (21% de rendimiento) del 3-(pirimidin-5-iloxi)benzaldehído como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 201 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 8-(3-(f-butoxicarbonil)-1H-pirazol-1-carbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000118_0003
Se cargó un matraz con 1 H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo (3,15 g, 18,8 mmol, 1,50 eq), DCM (20 ml), cloroformiato de 4-nitrofenilo (3,80 g, 18,8 mmol, 1,50 eq) y DIPEA (4,83 g, 37,5 mmol, 3,00 eq). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Se añadió 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de f-butilo (3,00 g, 12,5 mmol, 1,00 eq). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 25 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 4,00 g (74% de rendimiento) del 8-(3-(fbutoxicarbonil)-1H-pirazol-1-carbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de f-butilo como un sólido amarillo claro. CLEM (ESI, m/z): 435 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de ácido 1-(2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000118_0004
Se cargó un matraz con 8-(3-(f-butoxicarbonil)-1H-pirazol-1-carbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de f-butilo (380 mg, 0,870 mmol, 1,00 eq), DCM (10 ml) y TFA (3 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 242 mg (cuantitativo) del ácido 1-(2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxílico como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 279 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de ácido 1-(2-(3-(pirimidin-5-iloxi)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000119_0001
Se cargó un matraz con 3-(pirimidin-5-iloxi)benzaldehído (130 mg, 0,650 mmol, 1,00 eq), ácido 1 -(2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico (217 mg, 0,780 mmol, 1,20 eq), trietilamina (196 mg, 1,94 mmol, 3,00 eq) y DCE (10 ml). La mezcla se agitó durante 0,5 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (413 mg, 1,95 mmol, 3,00 eq). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con una solución saturada de NaHCO3 (20 ml), como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 3, para proporcionar el producto bruto. El producto bruto (400 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 30,7 mg (10% de rendimiento) del ácido 1-(2-(3-(pirimidin-5-iloxi)bencil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco. Rm N 1H (300 MHz, MeOH-o4) ó 8,90 (s, 1H), 8,54 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,50 (m, 1 H), 7,39 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,34 (s, 1H), 7,21 - 7,18 (m, 1H), 6,72 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 4,26 (s, 2H), 3,83 - 3,65 (m, 4H), 3,33 - 3,28 (m, 2H), 3,15 (s, 2H), 2,01 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,82 - 1,72 (m, 4H). CLEM (ESI, m/z): 463 [M+H]+.
Ejemplo 32: Ácido 1 -(1 -(3-(1 H-pirazol-1 -il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000119_0002
Etapa 1: Preparación de 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-(f-butilo) y 1 -(4-nitrofenilo)
Figure imgf000119_0003
Se cargó un matraz con 1 H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo (70,0 mg, 0,420 mmol, 1,00 eq), DCM (10 ml), trietilamina (126 mg, 1,25 mmol, 3,00 eq). Se añadió carbonocloridato de 4-nitrofenilo (92,1 mg, 0,460 mmol, 1,10 eq) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida como se describe en el Ejemplo 4, Etapa 3, para proporcionar 137 mg (bruto) del 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-(f-butilo) y 1-(4-nitrofenilo) como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 334 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 1-(3-bromo-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000119_0004
Se cargó un matraz con 3-bromo-5-(trifluorometil)benzaldehído (0,504 g, 1,99 mmol, 1,00 eq), 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de f-butilo (0,576 g, 2,40 mmol, 1,20 eq) y DCE (20 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,27 g, 5,99 mmol, 3,00 eq). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (20 ml), como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 3. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 0,790 g (83% de rendimiento) del 1-(3-bromo-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de f-butilo como un aceite amarillo. CLe M (ESI, m/z): 477 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1-(3-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000120_0001
Se cargó un tubo de microondas con 1-(3-bromo-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de í-butilo (0,600 g, 1,26 mmol, 1,00 eq), 1 H-pirazol (0,128 g, 1,88 mmol, 1,50 eq), yoduro de cobre (I) (0,0479 g, 0,250 mmol, 0,20 eq), carbonato de cesio (1,23 g, 3,78 mmol, 3,00 eq), 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano (0,0333 g, 0,130 mmol, 0,10 eq) y sulfóxido de dimetilo (10 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante 6 h a 120°C en microondas y se inactivó con agua (20 ml). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 0,100 g (17% de rendimiento) del 1-(3-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de í-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 465 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 1-(3-(1 H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano
Figure imgf000120_0002
Se cargó un matraz con 1-[[3-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil]metil]-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de í-butilo (100 mg , 0,220 mmol, 1,00 eq), DCM (15 ml) y TfA (1 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 78,4 mg (cuantitativo) del 1 -(3-(1 H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano como un aceite amarillo. CLEm (ESI, m/z): 365 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de 1-(1-(3-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000120_0003
Se cargó un matraz con 1-(3-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano (78,4 mg, 0,220 mmol, 1,00 eq), 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-(í-butilo) y 1 -(4-nitrofenilo) (108 mg, 0,320 mmol, 1,50 eq), trietilamina (65,3 mg, 0,650 mmol, 3,00 eq) y DCM (10 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se inactivó con agua (15 ml), como se describe en el Ejemplo 4, Etapa 3. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 96,0 mg (80% de rendimiento) del 1-(1-(3-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 559 [M+H]+.
Etapa 6 : Preparación de ácido 1-(1-(3-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000120_0004
Se cargó un matraz con 1-(1-(3-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo (96,0 mg, 0,170 mmol, 1,00 eq), DCM (7 ml) y TFA (1 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto bruto se disolvió en DCM (15 ml). El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con solución saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 15 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida, como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5. El producto bruto (230 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 46,1 mg (53% de rendimiento) del ácido 1 -(1 -(3-(1 H-pirazol-1 -il)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, MeOH-cfc) 58,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,13 - 8,11 (m, 2H), 7,79 - 7,74 (m, 2H), 6,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,63 (ancho, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,33 - 3,20 (m, 2H), 3,10 - 3,08 (m, 2H), 2,24 - 2,15 (m, 4H), 2,04 - 1,99 (m, 2H), 1,79 - 1,76 (m, 2H). CLEM (ESI, m/z): 503 [M+H]+.
Ejemplo 33: Ácido 4-cloro-1-((2S)-2-metil-4-(metil(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000121_0001
Etapa 1: Preparación de 4-cloro-1 H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000121_0002
Se cargó un matraz con ácido 4-cloro-1H-pirazol-3-carboxílico (1,60 g, 10,9 mmol, 1,00 eq), f-butanol (100 ml), dicarbonato de di-f-butilo (9,50 g, 43,6 mmol, 4,00 eq) eq), trietilamina (3,30 g, 32,7 mmol, 3,00 eq). La solución resultante se agitó durante la noche a 90°C y se inactivó con agua (100 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 1. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 800 mg (36% de rendimiento) del 4-cloro-1 H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo como un sólido amarillo. CLEM (ESI, m/z): 405 [2M+H]+.
Etapa 2: Preparación de (2S)-2-metil-4-(metilamino)piperidina-1-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000121_0003
Se cargó un matraz con (2S)-2-metil-4-oxopiperidina-1 -carboxilato de f-butilo (300 mg, 1,41 mmol, 1,00 eq), metilamina (5,00 ml, 2,82 mmol, 2,00 eq, 2 M en THF), DIPEA (545 mg, 4,23 mmol, 3,00 eq) y tetraisopropóxido de titanio (4 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió tetrahidroborato de sodio (54,0 mg, 1,41 mmol, 1,00 eq). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (30 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 250 mg (78% de rendimiento) del (2S)-2-metil-4-(metilamino)piperidina-4-carboxilato de f-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 229 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)benzaldehído
Figure imgf000121_0004
Se cargó un matraz con 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído (4,00 g, 20,8 mmol, 1,00 eq), ACN (15 ml), pirrolidina (2,21 g, 31,0 mmol, 1,50 eq) y bicarbonato de sodio (4,37 g , 52,0 mmol, 2,50 eq). La solución resultante se agitó durante una noche a 80°C y se inactivó con agua (30 ml). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (3 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 2,20 g (43% de rendimiento) del 2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 244 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de (2S)-2-metil-4-(metil(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000122_0001
Se cargó un matraz con 2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)benzaldehído (200 mg, 0,820 mmol, 1,00 eq), DCE (10 ml), (2S)-2-metil-4-(metilamino)piperidina-1-carboxilato de í-butilo (225 mg, 0,990 mmol, 1,20 eq), trietilamina (249 mg, 2,46 mmol, 3,00 eq). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (523 mg, 2,46 mmol, 3,00 eq). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (30 ml), como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 3. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 300 mg (80% de rendimiento) del (2S)-2-metil-4-(metil(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)amino)piperidin-1-carboxilato de í-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 456 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de (2S)-N,2-dimetil-N-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperidin-4-amina
Figure imgf000122_0002
Se cargó un matraz con (2S)-2-metil-4-(metil(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1 -carboxilato de í-butilo (300 mg, 0,660 mmol, 1,00 eq), 1,4- dioxano (8 ml) y ácido clorhídrico concentrado (2 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto bruto se disolvió en una solución de NaOH 1 M (30 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 4, para proporcionar 200 mg (85% de rendimiento) del (2S)-N,2-dimetil-N-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperidin-4-amina como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 356 [M+H]+.
Etapa 6 : Preparación de cloruro de (2S)-2-metil-4-(metil(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1-carbonilo
Figure imgf000122_0003
Se cargó un matraz con (2S)-N,2-dimetil-N-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperidin-4-amina (200 mg, 0,560 mmol, 1,00 eq), DCM (5 ml) y trifosgeno (84,0 mg, 0,280 mmol, 0,50 eq). Se añadió DIPEA (218 mg, 1,68 mmol, 3,00 eq) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 3, para proporcionar 234 mg (bruto) del cloruro de (2S)-2-metil-4-(metil(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)amino)piperidin-1-carbonilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 418 [M+H]+.
Etapa 7: Preparación de 4-cloro-1-((2S)-2-metil-4-(metil(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000122_0004
Se cargó un matraz con cloruro de (2S)-2-metil-4-(metil(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1-carbonilo (150 mg, 0,360 mmol, 1,00 eq), THF (5 ml), 4-cloro-1 H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo (87,0 mg, 0,430 mmol, 1,20 eq), DMAP (9,00 mg, 0,0700 mmol, 0,20 eq), DIPEA (201 mg, 1,08 mmol, 3,00 eq). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C y se inactivó con agua (10 ml), se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida, como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 4. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 100 mg (48% de rendimiento) del 4-cloro-1-((2S)-2-metil-4-(metil(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 584 [M+H]+.
Etapa 8 : Preparación de ácido 4-cloro-1-((2S)-2-metil-4-(metil(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000123_0001
Se cargó un matraz con 4-cloro-1-((2S)-2-metil-4-(metil(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxilato (100 mg, 0,170 mmol, 1,00 eq), DCM (3 ml) y TFA (1 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto bruto se disolvió en DCM (20 ml). El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con solución saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida, como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5. El producto bruto (150 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 8,70 mg (10% de rendimiento) del ácido 4-cloro-1 -((2S)-2-metil-4-(metil(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)amino)piperidin-1-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, MeOH-o4) 58,21 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,11 (ancho, 1H), 4,58 - 4,43 (m, 3H), 4,27 - 3,41 (m, 2H), 3,36 - 3,19 (m, 4H), 2,73 - 2,71 (m, 3H), 2,20 - 1,89 (m, 8H), 1,45 - 1,35 (m, 3H). CLEM (ESI, m/z): 528 [M+H]+.
Ejemplo 34: Ácido 1 -(frans-5-((3-ciclopentilbencil)oxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure imgf000123_0002
Etapa 1: Preparación de (3-(ciclopent-1-en-1-il)fenil)metanol
Figure imgf000123_0003
Se cargó un vial con 2-(ciclopent-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (747 mg, 3,85 mmol, 1,50 eq), (3­ yodofenil)MeOH (600 mg, 2,56 mmol, 1,00 eq), dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (365 mg, 0,500 mmol, 0,20 eq), carbonato de potasio (704 mg, 5,09 mmol, 2,00 eq), éter dimetílico del etilenglicol (16 ml) y agua (4 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C y se inactivó con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida, como se describe en el Ejemplo 23, Etapa 6. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 350 mg (78% de rendimiento) del (3-(ciclopent-1 -en-1-il)fenil)MeOH como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 175 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de (3-ciclopentilfenil)metanol
Figure imgf000123_0004
Se cargó un vial con (3-(ciclopent-1 -en-1 -il)fenil)metanol (0,525 g, 3,01 mmol, 1,00 eq), 4-metilbencenosulfonhidrazida (1,12 g, 6,02 mmol, 2,00 eq), acetato de sodio anhidro (0,738 g, 9,00 mmol, 3,00 eq), dioxano (8 ml) y agua (2 ml) en atmósfera de N2. La solución resultante se agitó durante la noche a 90°C y se inactivó con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 0,130 g (24% de rendimiento) del (3-ciclopentilfenil)metanol como un aceite amarillo.
Etapa 3: Preparación de 1-(bromometil)-3-ciclopentilbenceno
Figure imgf000124_0001
Se cargó un vial con (3-ciclopentilfenil)metanol (0,130 g, 0,740 mmol, 1,00 eq) y DCM (15 ml). Luego se añadió gota a gota tribromofosfina (1,00 g, 3,69 mmol, 5,00 eq) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se inactivó con agua (20 ml), como se describe en el Ejemplo 27, Etapa 7. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 0,095 g (54% de rendimiento) del 1 -(bromometil)-3-ciclopentilbenceno como un aceite amarillo.
Etapa 4: Preparación de (3aR,5r,6aS)-5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000124_0002
Se cargó un matraz con (3aR,6aS)- 5-oxo-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de í-butilo (3,00 g, 13,3 mmol, 1,00 eq), MeOH (20 ml) y borohidruro de sodio (0,760 g, 20,1 mmol, 1,50 eq). La solución resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. La mezcla resultante se diluyó con agua (40 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida como se describe en el Ejemplo 15, Etapa 4, para proporcionar 3,01 g (bruto) del (3aR,5r,6aS)-5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo en forma de un sólido blanco. Cl Em (ESI, m/z): 228 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de (3aR,5s,6aS)-5-((4-nitrobenzoil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000124_0003
Se cargó un matraz con (3aR,5r,6aS)-5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo (2,27 g, 9,99 mmol, 1,00 eq), ácido 4-nitrobenzoico (6,68 g, 40,0 mmol, 4,00 eq), trifenilfosfina (10,5 g, 40,0 mmol, 4,00 eq) y THF (30 ml). Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (6,96 g, 40,0 mmol, 4,00 eq) a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno y se inactivó con agua (50 ml), como se describe en el Ejemplo 15, Etapa 5. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 2,36 g (62% de rendimiento) del (3aR,5s,6aS)-5-((4-nitrobenzoil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo como un sólido blanco. c Le M (ESl, m/z): 377 [M+H]+.
Etapa 6 : Preparación de (3aR,5s,6aS)-5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000124_0004
Se cargó un matraz con (3aR,5s,6aS)-5-((4-nitrobenzoil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo (2,36 g, 6,27 mmol, 1,00 eq), MeOH (30 ml), carbonato de potasio (2,60 g, 18,8 mmol, 3,00 eq) y agua (5 ml). La solución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Luego, la reacción se diluyó con agua (30 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (3 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida como se describe en el Ejemplo 3, Etapa 3, para proporcionar 1,31 g (bruto) del (3aR,5s,6aS)-5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo en forma de un sólido blanco. CLEM (ESl, m/z): 228 [M+H]+.
Etapa 7: Preparación de (3aR,5s,6aS)-5-((3-ciclopentilbencil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo
Figure imgf000125_0001
Se cargó un matraz con (3aR,5s,6aS)-5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo (135 mg, 0,590 mmol, 1,50 eq) y DMF (15 ml). Luego se añadió hidruro de sodio (60% en aceite, 32,0 mg, 0,800 mmol, 2,00 eq) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 0,5 h a temperatura ambiente, seguido de la adición de 1-(bromometil)-3-ciclopentilbenceno (95 mg, 0,400 mmol, 1,00 eq). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (20 ml) como se describe en el Ejemplo 15, Etapa 7. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 135 mg (88% de rendimiento) del (3aR,5s,6aS)-5-((3-ciclopentilbencil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de í-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 386 [M+H]+.
Etapa 8 : Preparación de (3aR,5s,6aS)-5-((3-ciclopentilbencil)oxi)octahidrociclopenta[c]pirrol
Figure imgf000125_0002
Se cargó un matraz con (3aR,5s,6aS)-5-((3-ciclopentilbencil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo (135 mg, 0,350 mmol, 1,00 eq), TFA (2 ml) y DCM (5 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida, como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5, para proporcionar 100 mg (cuantitativo) del (3aR,5s,6aS)-5-((3-ciclopentilbencil)oxi)octahidrociclopenta[c]pirrol como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 286 [M+H]+.
Etapa 9: Preparación de 1 -((3aR,5s,6aS)-5-((3-ciclopentilbencil)oxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1 H-pirazol--carboxilato de í-butilo
Figure imgf000125_0003
Se cargó un vial con (3aR,5s,6aS)-5-((3-ciclopentilbencil)oxi)octahidrociclopenta[c]pirrol (100 mg, 0,350 mmol, 1,00 eq), trietilamina (212 mg, 2,10 mmol, 6,00 eq), 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-í-butilo y 1 -(4-nitrofenilo) (175 mg, 0,525 mmol, 1,50 eq) y DCM (15 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con agua (10 ml), se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida como se describe en el Ejemplo 4, Etapa 3. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 144 mg (86% de rendimiento) del 1-((3aR,5s,6aS)-5-((3-ciclopentilbencil)oxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2- carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo como un sólido amarillo. CLEM (ESI, m/z): 480 [M+H]
Etapa 10: Preparación de ácido 1-(írans-5-((3-ciclopentilbencil)oxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1H-pirazol-3- carboxílico
Figure imgf000125_0004
Se cargó un vial con 1-((3aR,5s,6aS)-5-((3-ciclopentilbencil)oxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo (144 mg, 0,300 mmol, 1,00 eq), TFA (2 ml) y DCM (5 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto bruto se disolvió en solución saturada de NaHCÜ3 (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 47,6 mg (37% rendimiento) del ácido 1-(fr'ans-5-((3-ciclopentilbencil)oxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco. RMN 1H: (400 MHz, MeOH-d4) 58,16 (s, 1H), 7,23 - 7,18 (m, 2H), 7,16 - 7,07 (m, 2H), 6,75 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 4,41 (s, 2H), 4,25 - 4,15 (m, 1H), 4,11 - 3,48 (m, 4H), 3,01 - 2,91 (m, 1H), 2,88 (ancho, 2H), 2,15 - 1,98 (m, 4H), 1,85 - 1,51 (m, 8H). CLEM (ESI, m/z): 424 [M+H]+.
Ejemplo 35: Ácido 4-(4-((5-(3-carbamoil-1 H-pirazol-1-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)tetrahidro-2H-pirano-4-carboxílico
Figure imgf000126_0001
Etapa 1: Preparación de 3-carbamoil-1 H-pirazol-1-carboxilato de 4-nitrofenilo
Figure imgf000126_0002
Se cargó un matraz con 1 H-pirazol-3-carboxamida (64,0 mg, 0,580 mmol, 1,00 eq), cloroformiato de 4-nitrofenilo (129 mg, 0,640 mmol, 1,10 eq), trietilamina (176 mg, 1,74 mmol, 3,00 eq) y DCM (10 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 160 mg (bruto) de 3-carbamoil-1H-pirazol-1-carboxilato de 4-nitrofenilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 277 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de ((5-(terc-butoxicarbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metil)trifluoroborato de potasio
Figure imgf000126_0003
Se cargó un matraz con octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de terc-butilo (1,20 g, 5,65 mmol, 1,00 eq), (bromometil)trifluoroboranuida de potasio (1,13 g, 5,63 mmol, 1,00 eq) y THF (15 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante la noche a 80°C y se concentró a presión reducida. Se añadieron carbonato de potasio (0,781 g, 5,65 mmol, 1,00 eq) y acetona (10 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, se disolvió en acetona (2 x 200 ml) y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 1,40 g (75% de rendimiento) del ((5-(terc-butoxicarbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metil)trifluoroborato de potasio como un amarillo sólido. CLEM (ESI, m/z): 293 [M-K]-.
Etapa 3: Preparación de 2-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)acetato de f-butilo
Figure imgf000126_0004
Se cargó un matraz con ácido 2-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)acético (1,00 g, 4,19 mmol, 1,00 eq), f-butanol (25 ml), trietilamina (1,27 g, 12,6 mmol, 3,00 eq) y dicarbonato de di-f-butilo (4,58 g, 20,9 mmol, 5,00 eq). La solución resultante se agitó durante la noche a 90°C y luego se inactivó con agua (25 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 1. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 0,810 g (66% de rendimiento) del 2-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)acetato de f-butilo como un aceite amarillo. RMN 1H (300 MHz, cloroformo-a) 57,60 (s, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 1,45 (s, 9H).
Etapa 4: Preparación de 4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de t-butilo
Figure imgf000127_0001
Se cargó un matraz con 2-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)acetato de í-butilo (500 mg, 1,70 mmol, 1,00 eq) y DMF (10 ml). Se añadió hidruro de sodio (340 mg, 8,50 mmol, 5,00 equivalentes, 60% en aceite mineral) a 02C. Se añadió 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (782 mg, 3,37 mmol, 2,00 eq). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se inactivó con agua (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 190 mg (31% de rendimiento) de 4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de t-butilo como un aceite amarillo. RMN 1H (300 MHz, cloroformo-d) 57,69 (s, 1H), 7,48 (ancho, 2H), 3,97 - 3,93 (m, 2H), 3,61 - 3,55 (m, 2H), 2,48 - 2,44 (m, 2H), 1,92 - 1,85 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
Etapa 5: Preparación de 5-(4-(4-(t-butoxicarbonil)tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)bencil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de t-butilo
Figure imgf000127_0002
Se cargó un matraz 4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de t-butilo (364 mg, 1,00 mmol, 1,00 eq), ((5-(t-butoxicarbonil)hexah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1 H)-il)metil)trifluoroborato de potasio (398 mg, 1,20 mmol, 1,20 eq), acetato de paladio (22,4 mg, 0,100 mmol, 0,10 eq), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (95,0 mg, 0,200 mmol, 0,20 eq), carbonato de cesio (978 mg, 3,00 mmol, 3,00 eq), 1,4-dioxano (10 ml) y agua (2 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a 90°C y luego se inactivó con agua (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 15 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 250 mg (45% de rendimiento) del 5-(4-(4-(tbutoxicarbonil)tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)bencil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de t-butilo como un aceite amarillo. Cl Em (ESI, m/z): 555 [M+H]+.
Etapa 6 : Preparación de ácido 4-(4-((hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico
Figure imgf000127_0003
Se cargó un matraz con 5-(4-(4-(t-butoxicarbonil)tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)bencil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de t-butilo (250 mg, 0,450 mmol, 1,00 eq), ácido clorhídrico concentrado (4 ml) y 1,4-dioxano (10 ml). La solución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 4, para proporcionar 180 mg (cuantitativo) del ácido 4-(4-((hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)tetrahidro-2H-pirano-4-carboxílico como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 399 [M+H]+.
Etapa 7: Preparación de ácido 4-(4-((5-(3-carbamoil-1H-pirazol-1-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)tetrahidro-2H-pirano-4-carboxílico
Figure imgf000128_0001
Se cargó un matraz con ácido 4-(4-((hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)tetrahidro-2H-pirano-4-carboxílico (180 mg, 0,450 mmol, 1,00 eq), 3-carbamoil-1H-pirazol-1-carboxilato de 4-nitrofenilo (138 mg, 0,500 mmol, 1,10 eq), trietilamina (137 mg, 1,35 mmol, 3,00 eq) y DCM (10 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y luego se inactivó con agua (10 ml), como se describe en el Ejemplo 4, Etapa 3. El producto bruto (300 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 126,1 mg (52% de rendimiento) del ácido 4-(4-((5-(3-carbamoil-1 H-pirazol-1-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)tetrahidro-2H-pirano-4-carboxílico como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, metanol-a^) ó 8,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,77 - 7,72 (m, 2H), 7,67 - 7,65 (m, 1 H), 6,88 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 4,23 - 3,83 (m, 8H), 3,65 - 3,56 (m, 2H), 2,98 (ancho, 2H), 2,74 - 2,67 (m, 4H), 2,55 - 2,51 (m, 2H), 1,94 - 1,87 (m, 2H). CLEM (ESI, m/z) : 536 [M+H]+.
Ejemplo 36: 1 -(4-((2-Hidroxi-2-metilpropil)(3-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000128_0002
Etapa 1: Preparación de 4-((3-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000128_0003
Se cargó un matraz con 3-(trifluorometil)benzaldehído (522 mg, 3,00 mmol, 1,00 eq), 4-aminopiperidina-1-carboxilato de f-butilo (1,20 g, 6,00 mmol, 2,00 eq) y MeOH (15 ml). La mezcla se agitó durante 4 h a 60°C. Se añadió borohidruro de sodio (456 mg, 12,0 mmol, 4,00 eq). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C y se inactivó con agua (20 ml), como se describe en el Ejemplo 15, Etapa 4. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 0,800 g (74% de rendimiento) del 4-((3-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1-carboxilato de f-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 359 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4-((2-hidroxi-2-metilpropil)(3-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000128_0004
Se cargó un matraz con 4-((3-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1-carboxilato de f-butilo (358 mg, 1,00 mmol, 1,00 eq), 2,2-dimetiloxirano (360 mg, 5,00 mmol, 5,00 eq), MeOH (10 ml) y bromuro de litio (258 mg, 3,00 mmol, 3,00 eq). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C y se inactivó con agua (20 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 230 mg (53% de rendimiento) del 4-((2-hidroxi-2-metilpropil)(3-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1-carboxilato de f-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 431 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 2-metil-1-(piperidin-4-il(3-(trifluorometil)bencil)amino)propan-2-ol
Figure imgf000129_0001
Se cargó un matraz con 4-((2-hidroxi-2-metilpropil)(3-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1-carboxilato de í-butilo (215 mg, 0,500 mmol, 1,00 eq), DCM (10 ml) y TFA (2 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida, como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5, para proporcionar 165 mg (cuantitativo) de 2-metil-1 -(piperidin-4-il(3-(trifluorometil)bencil)amino)propan-2-ol como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 331 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de cloruro de 4-((2-hidroxi-2-metilpropil)(3-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1-carbonilo
Figure imgf000129_0002
Se cargó un matraz con trifosgeno (104 mg, 0,350 mmol, 0,70 eq) y DCM (10 ml). Se añadieron 2-metil-1 -(piperidin-4-il(3-(trifluorometil)bencil)amino)propan-2-ol (165 mg, 0,500 mmol, 1,00 eq) y DIPEA (258 mg, 2,00 mmol, 4,00 eq) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se inactivó con agua (20 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 3, para proporcionar 196 mg (bruto) del cloruro de 4-((2-hidroxi-2-metilpropil)(3-(trifluorometil)bencil)amino)piperidin-1-carbonilo como un aceite marrón. CLEM (ESI, m/z): 393 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de 1-(4-((2-hidroxi-2-metilpropil)(3-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000129_0003
Se cargó un matraz con cloruro de 4-((2-hidroxi-2-metilpropil)(3-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1 -carbonilo (196 mg, 0,500 mmol, 1,00 eq), 1H-pirazol-3-carboxamida (66,6 mg, 0,600 mmol, 1,20 eq), THF (10 ml), DIPEA (258 mg, 2,00 mmol, 4,00 eq) y DMAP (6,1 mg, 0,0500 mmol, 0,10 eq) en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C y luego se inactivó con agua (20 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 4. El producto bruto (280 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 106,9 mg (46% de rendimiento) de 1-(4-((2-hidroxi-2-metilpropil)(3-(trifluorometil)bencil)amino)piperidina-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxamida como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, metanol-a^) ó 8,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 6,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,49 - 4,46 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,00 - 2,86 (m, 3H), 2,56 (s, 2H), 1,97 -1,94 (m, 2H), 1,75 - 1,64 (m, 2H), 1,17 (s, 6H). CLEM (ESI, m/z): 468 [M+H]+.
Ejemplo 37: 1 -(4-(2-Cloro-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)bencil)piperazina-1 -carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000129_0004
Etapa 1: Preparación de 2-cloro-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)benzaldehído
Figure imgf000129_0005
Se cargó un matraz con 2-cloro-3-hidroxibenzaldehído (0,624 g, 4,00 mmol, 1,00 eq), 2,2-dimetiloxirano (0,576 g, 8,00 mol, 2,00 eq), DMSO (10 ml) y carbonato de potasio (1,66 g, 12,0 mmol, 3,00 eq). La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C y se inactivó con agua (30 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió para proporcionar 550 mg (60% de rendimiento) del 2-cloro-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)benzaldehído como un aceite incoloro. CLEM (ESI, m/z): 229 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 3-carbamoil-1H-pirazol-1-carboxilato de 4-nitrofenilo
Figure imgf000130_0001
Se cargó un matraz con 1H-pirazol-3-carboxamida (0,555 g, 5,00 mmol, 1,00 eq), cloroformiato de 4-nitrofenilo (1,21 g, 6,00 mmol, 1,20 eq), DCM (20 ml) y trietilamina (1,51 g, 15,0 mmol, 3,00 eq). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 1,38 g (bruto) del 3-carbamoil-1H-pirazol-1-carboxilato de 4-nitrofenilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 277 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 4-(3-carbamoil-1H-pirazol-1-carbonil)piperazina-1-carboxilato de f-butilo
Figure imgf000130_0002
Se cargó un matraz con 3-carbamoil-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 4-nitrofenilo (1,38 g, 5,00 mmol, 1,00 eq), piperazina-1-carboxilato de f-butilo (0,930 g, 5,00 mol, 1,00 eq), DCM (15 ml) y trietilamina (1,51 g, 15,0 mmol, 3,00 eq). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (30 ml), como se describe en el Ejemplo 4, Etapa 3. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 0,500 g (31% de rendimiento) del 4-(3-carbamoil-1H-pirazol-1-carbonil)piperazina-1-carboxilato de f-butilo como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 324 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 1-(piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000130_0003
Se cargó un matraz con 4-(3-carbamoil-1 H-pirazol-1 -carbonil)piperazina-1 -carboxilato de f-butilo (150 mg, 0,460 mmol, 1,00 eq), DCM (10 ml) y TFA (2 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5, para proporcionar 110 mg (cuantitativo) de 1-(piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxamida como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z): 224 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de 1-(4-(2-cloro-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)bencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxamida
Figure imgf000130_0004
Se cargó un matraz con 1-(piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxamida (75,8 mg, 0,340 mmol, 1,20 eq), 2-cloro-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)benzaldehído (64,7 mg, 0,280 mmol, 1,00 eq) y DCM (15 ml). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (241 mg, 1,14 mmol, 4,00 eq). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se inactivó con agua (20 ml), como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 3. El producto bruto (200 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 52,7 mg (36% de rendimiento) de la 1-(4-(2-cloro-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)bencil)piperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxamida como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, cloroformo-a) 58,09 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12 (ancho, 1 H), 6,90 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,65 (ancho, 1H), 5,47 (ancho, 1H), 3,85 (s, 6H), 3,71 (s, 2H), 2,65 (ancho, 4H), 2,40 (s, 1 H), 1,39 (s, 6H). CLEM (ESI, m/z): 436 [M+H]+.
Ejemplo 38: Ácido 1 -(frans-5-((2-cloro-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)bencil)oxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
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Etapa 1: Preparación de 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-(f-butilo) y 1 -(4-nitrofenilo)
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Se cargó un matraz con 1H-pirazol-3-carboxilato de f-butilo (138 mg, 0,822 mmol, 1,00 eq), carbonocloridato de 4-nitrofenilo (198 mg, 0,986 mmol, 1,20 eq), trietilamina (249 mg, 2,46 mmol, 3,00 eq) eq) y DCM (10 ml), como se describe en el Ejemplo 4, Etapa 3. La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar 274 mg (bruto) del 1 H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-terc-butilo y 1 -(4-nitrofenilo) como un aceite amarillo. c Le M (ESI, m/z): 334 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de (3aR,5r,6aS)-5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de f-butilo
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Se cargó un matraz con (3aR, 6aS)-5-oxo-octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboxilato de f-butilo (1,00 g, 4,44 mmol, 1,00 eq) y MeOH (15 ml). Se añadió borohidruro de sodio (0,507 g, 13,4 mmol, 3,00 eq) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se inactivó con agua (20 ml), como se describe en el Ejemplo 15, Etapa 4, para proporcionar 0,950 g (94% de rendimiento) del (3aR,5r,6aS)-5-hidroxi-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo. CLEM (ESI, m/z) : 228 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de (3aR,5s,6aS)-5-((4-nitrobenzoil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de f-butilo
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Se cargó un matraz con (3aR,5r,6aS)-5-hidroxi-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de f-butilo (2,00 g, 8,81 mmol, 1,00 eq), ácido 4-nitrobenzoico (1,470 g, 8,80 mmol, 2,00 eq), trifenilfosfina (2,30 g, 8,80 mmol, 2,00 eq) y THF (20 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió azodicarboxilato de dietilo (1,53 g, 8,80 mmol, 2,00 eq) a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (40 ml), como se describe en el Ejemplo 15, Etapa 5. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 1,8 g (54% de rendimiento) del (3aR,5s,6aS)-5-((4-nitrobenzoil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de f-butilo como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 377 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de (3aR,5s,6aS)-5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de f-butilo
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Se cargó un matraz con (3aR,5s,6aS)-5-((4-nitrobenzoil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de f-butilo (1,8 g, 4,79 mmol, 1,00 eq), carbonato de potasio (1,32 g, 9,58 mmol, 2,00 eq), MeOH (30 ml) y agua (10 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (30 ml), como se describe en el Ejemplo 15, Etapa 6. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 900 mg (82% de rendimiento) del (3aR,5s,6aS)-5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 228 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de (3aR,5s,6aS)-5-((3-bromo-2-clorobencil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de í-butilo
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Se cargó un matraz con (3aR,5s,6aS)-5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo (600 mg, 2,64 mmol, 1,00 eq), 1-bromo-3-(bromometil)-2-clorobenceno (820 mg, 2,91 mmol, 1,10 eq), NaH (211 mg, 5,28 mmol, 2,00 eq) y DMF (10 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (20 ml), como se describe en el Ejemplo 15, Etapa 7. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 660 mg (60% de rendimiento) del (3aR,5s,6aS)-5-((3-bromo-2-clorobencil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo como un sólido amarillo. CLEM (ESI, m/z): 430 [M+H]+.
Etapa 6 : Preparación de (3aR,5s,6aS)-5-((2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de í-butilo
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Se cargó un matraz con (3aR,5s,6aS)-5-((3-bromo-2-clorobencil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo (500 mg, 1,16 mmol, 1,00 eq), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (444 mg, 1,75 mmol, 1,50 eq), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (246 mg, 0,35 mmol, 0,30 eq), acetato de potasio (341 mg, 3,48 mmol, 3,00 eq), 1,4-dioxano (10 ml) y nitrógeno. La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C y se inactivó con agua (20 ml). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 480 mg (86% de rendimiento) del (3aR,5s,6aS)-5-((2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de í-butilo como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 478 [M+H]+.
Etapa 7: Preparación de (3aR,5s,6aS)-5-((2-cloro-3-hidroxibencil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de í-butilo
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Se cargó un matraz con (3aR,5s,6aS)-5-((2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de í-butilo (430 mg, 0,90 mmol, 1,00 eq), hidróxido de sodio (72 mg, 1,80 mmol, 2,00 eq), peróxido de hidrógeno (1,80 ml, 1,80 mmol, 2,00 eq) y THF (10 ml). La solución resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y se inactivó con agua (5 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (1 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 260 mg (cuantitativo) del (3aR,5s,6aS)-5-((2-cloro-3-hidroxibencil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo como un sólido blanco. CLEM (ESl, m/z): 368 [M+H]+.
Etapa 8 : Preparación de (3aR,5s,6aS)-5-((2-cloro-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)bencil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo
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Se cargó un matraz con (3aR,5s,6aS)-5-((2-cloro-3-hidroxibencil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo (260 mg, 0,708 mmol, 1,00 eq), 2,2-dimetiloxirano (61 mg, 0,850 mmol, 1,20 eq), carbonato de potasio (294 mg, 2,12 mmol, 3,00 eq) y DMSO (5 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a 100°C y se inactivó con agua (5 ml), como se describe en el Ejemplo 41, Etapa 1. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 200 mg (64% de rendimiento) del (3aR,5s,6aS)-5-((2-cloro-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)bencil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo como un sólido blanco. CLEM (ESI, m/z): 440 [M+H]+.
Etapa 9: Preparación de 1-(2-cloro-3-((((3aR,5s,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)oxi)metil)fenoxi)-2-metilpropan-2 -ol
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Se cargó un matraz con (3aR,5s,6aS)-5-((2-cloro-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)bencil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de í-butilo (200 mg, 0,456 mmol, 1,00 eq), DCM (8 ml) y TFA (2 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto bruto se trató como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5, para proporcionar 136 mg (cuantitativo) de 1-(2-cloro-3-((((3aR,5s,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)oxi)metil)fenoxi)-2-metilpropan-2-ol como un sólido blanco. Cl Em (ESI, m/z): 340 [M+H]+.
Etapa 10: Preparación de 1-(írans-5-((2-cloro-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)bencil)oxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1 H-pirazol -3-carboxilato de í-butilo
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Se cargó un matraz con 1 -(2-cloro-3-((((3aR,5s,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)oxi)metil)fenoxi)-2-metilpropan-2-ol (136 mg, 0,401 mmol, 1,00 eq), 1H-pirazol-1,3-dicarboxilato de 3-í-butilo y 1 -(4-nitrofenilo) (160 mg, 0,481 mmol, 1,20 eq), trietilamina (121 mg, 1,20 mmol, 3,00 eq) y DCM (5 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (20 ml), como se describe en el Ejemplo 4, Etapa 3. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 180 mg (82% de rendimiento) del 1-((3aR,5s,6aS)-5-((2-cloro-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)bencil)oxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo como un sólido blanco. Cl Em (ESI, m/z): 534 [M+H]+.
Etapa 11: Preparación de ácido 1-(írans-5-((2-cloro-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)bencil)oxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1 H-pirazol-3-carboxílico
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Se cargó un matraz con 1-((3aR,5s,6aS)-5-((2-cloro-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)bencil)oxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxilato de í-butilo (180 mg, 0,338 mmol, 1,00 eq), DCM (8 ml) y TFA (1 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida, como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 5. El producto bruto (200 mg) se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 32,8 mg (21% de rendimiento) del ácido 1 -(írans-5-((2-cloro-3-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)bencil)oxi)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-1H-pirazol-3-carboxílico como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, metanol-aL) 58,16 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,28 (t, J = 4,1 Hz, 1 H), 3,85 (s, 6H), 2,94 (s, 2H), 2,14 (s, 2H), 1,84 (dd, J = 13,1,6,4 Hz, 2H), 1,38 (s, 6H). CLEM (ESI, m/z): 495 [M+NH4]+.
Ejemplos 39-456: Los ejemplos 39-456 se prepararon por procedimientos similares a los descritos en los ejemplos 1-38
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II. Evaluación biológica
Perfiles competitivos de proteínas basados en la actividad in vitro.
Se preincubaron proteomas (fracción de membrana de cerebro de ratón para ensayos de ratón; fracciones de membrana de corteza prefrontal humana para ensayos humanos) (50 ml, concentración de proteína total 1,0 mg/ml) con concentraciones variables de inhibidores a 37°C. Después de 30 min, se añadió FP-Rh (1,0 ml, 50 mM en DMSO) y la mezcla se incubó durante otros 30 min a 37°C. Las reacciones se inactivaron con tampón de carga de SDS (15 pl - 4X) y se ejecutaron en SDS-PAGE. Después de la formación de imágenes del gel, se determinó la actividad de la serina hidrolasa midiendo la intensidad fluorescente de las bandas del gel correspondientes a MAGL y FAAH utilizando el software ImageJ 1.43u. Los datos de CI50 de este ensayo se muestran en la Tabla 1. Todos los compuestos de la Tabla 1 fueron inhibidores más potentes de MAGL que FAAH
Preparación de proteomas de cerebro de ratón de ratones tratados con inhibidores.
Los inhibidores se administraron a C57B1/6J silvestres por sonda oral en un vehículo de polietilenglicol. Cada animal se sacrificó 4 h después de la administración y los proteomas cerebrales se prepararon y analizaron de acuerdo con los métodos previamente establecidos (Véase Niphakis, M.J., et al. (2011) ACS Chem. Neurosci. y Long, J. Z., et al. Nat. Chem. Biol. 5:37-44). Los compuestos demostraron actividad en los ensayos descritos en el presente documento como se indica en la Tabla 1.
Tabla 1
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Figure imgf000196_0001
Figure imgf000197_0001
Figure imgf000198_0001
Figure imgf000199_0001
Figure imgf000200_0001
*** CI50 es menor o igual a 100 nM; ** CI50 es mayor que 100 nM y menor que 1 gM; * CI50 es mayor o igual a 1 gM y menor o igual a 10 gM.
A =% de inhibición es mayor o igual a 75%; B =% de inhibición es mayor o igual a 50% y menor de 75%; C =% de inhibición es mayor o igual a 25% y menor de 50%; D =% de inhibición es mayor o igual a 0% y menor de 25%.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000201_0001
en donde:
R1 es -C(O)OR15 o -C(O)NR10R11;
R2 es H, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;
R3 es
Figure imgf000201_0002
Figure imgf000201_0003
A es N o C(H);
X es -O-, -N(R16)- o -CH2N(R16)CH2-;
Y es -CH2- o -C(O)-;
Z es -S-, -O- o -N(R18)-;
R4 es H, halógeno, -OR7 , alquilo C 1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -C(O)NR8 R9 , cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10 o heteroarilo C 1-9, en donde el cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14;
R5 es H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 o fenilo;
R6 es H, halógeno o alquilo C1-6;
R7 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alquil(C1-6)-OH, heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14;
cada R8 y cada R9 se seleccionan independientemente de H y alquilo C 1-6; o R8 y R9 junto con el nitrógeno al que están unidos se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo;
R10 y R11 son cada uno independientemente H o alquilo C1-6;
R12 es H, halógeno o alquilo C1-6;
R13 es H o alquilo C1-6;
cada R14 se selecciona independientemente de halógeno, -OH, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -alquil(C1-6)OH, cicloalquilo C3-8, -C(O)OH, -C(O)NR8 R9 , -SO2-alquilo C1-6 y -N(R17)C(O)-alquilo(Ci -6);
R15 es H o alquilo C1-6;
R16 es H, alquilo C1-6, -C(O)-alquilo(C1-6), -alquil(C1-6)-OH o -CH2CO2H;
R17 es H o alquilo C1-6;
R18 es H o alquilo C1-6;
v es 0 o 1;
n es 0 o 1;
m es 0 o 1;
p es 0, 1 o 2; y
q es 0, 1 o 2;
o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o un solvato, hidrato, tautómero, A/-óxido, estereoisómero o sal
R 4
farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es
Figure imgf000202_0001
•
3. El compuesto de la reivindicación 2, o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 1, n es 1, q es 0 y p es 2.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2-3, o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es -CH2-.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R13 es H y R12 es H.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2-5, o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es C(H).
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2-6, o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es H.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno, -OR7, alquilo C1-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -C(O)NR8R9, heterocicloalquilo C2-9, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9, en donde el heterocicloalquilo C2-9, -alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C2-9), arilo C6-10, heteroarilo C1-9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R14.
9. El compuesto de la reivindicación 8, o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno o R4 es heterocicloalquilo C2-9 opcionalmente sustituido con 1 o 2 R14.
10. El compuesto de la reivindicación 9, o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es un heterocicloalquilo C2-9 no sustituido.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o haloalcoxi C1-6.
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es H.
13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es -C(O)OR15 y R15 es H.
14. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de:
Figure imgf000203_0001
Figure imgf000204_0001
Figure imgf000205_0001
Figure imgf000206_0001
Figure imgf000207_0001
Figure imgf000208_0001
Figure imgf000209_0001
o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de:
Figure imgf000209_0002
Figure imgf000210_0001
Figure imgf000211_0001
Figure imgf000212_0001
Figure imgf000213_0001
Figure imgf000214_0001
Figure imgf000215_0001
Figure imgf000216_0001
Figure imgf000217_0001
o un solvato, hidrato, tautómero, N-óxido, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es
Figure imgf000217_0002
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es
Figure imgf000217_0003
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es
Figure imgf000217_0004
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es
Figure imgf000217_0005
20. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es
Figure imgf000217_0006
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-20, o un solvato, hidrato, tautómero, W-óxido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
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