JP2012524804A - モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤としてのアゼチジニルジアミド - Google Patents

モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤としてのアゼチジニルジアミド Download PDF

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Abstract

疼痛を含む、様々な疾患、症候群、病的状態及び障害を処置するための化合物、組成物及び方法が開示される。かかる化合物は以下のように式（Ｉ）で表わされる。
【化１】
Figure 2012524804

式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ1及びｓは本明細書に定義される。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、それぞれ２００９年４月２２日に出願された米国特許仮出願番号６１／１７１６５８及び６１／１７１６４９の優先権を主張し、これによりそれらの全体が参考として組み込まれるものとする。
（連邦政府支援研究又は開発に関する陳述）
下に記述される本発明の研究及び開発は、連邦政府の支援によるものではない。
アサ（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）は、長年にわたって疼痛の処置に使用されてきた。Δ9−テトラヒドロカンナビノールは、アサ由来の主要な活性成分であり、カンナビノイド受容体のアゴニストである（Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，１５３，１９９〜２１５）。カンナビノイド受容体１型（ＣＢ1、Ｍａｔｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９０，３４６，５６１〜４）及びカンナビノイド受容体２型（ＣＢ2、Ｍｕｎｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６５，６１〜５）という２つのカンナビノイドＧタンパク質結合受容体がクローン化されている。ＣＢ1は、中枢では視床下部及び側坐核などの脳領域で、並びに末梢では肝臓、胃腸管、膵臓、脂肪組織及び骨格筋で発現する（Ｄｉ Ｍａｒｚｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌ，２００７，１８，１２９〜１４０）。ＣＢ2は、単核細胞などの免疫細胞において主に発現し（Ｐａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００８，２９４，Ｈ１１３３〜Ｈ１１３４）、特定の条件下では脳（Ｂｅｎｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，１５３，２７７〜２８５）及び骨格筋（Ｃａｖｕｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，２００７，３６４，１０５〜１１０）及び心筋（Ｈａｊｒａｓｏｕｌｉｈａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，５７９，２４６〜２５２）においても発現する。合成アゴニストを用いる薬理学、解剖学及び電気生理学の豊富なデータが示すところでは、ＣＢ1／ＣＢ2を介してのカンナビノイド信号の増加は、急性侵害刺激の試験において鎮痛を促進し、慢性神経障害性及び炎症性疼痛のモデルにおいて痛覚過敏を抑制する（Ｃｒａｖａｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，２００４，６１，１４９〜６０；Ｇｕｉｎｄｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，１５３，３９１〜３３４）。
カンナビノイド受容体の合成アゴニストの有効性は、詳細に報告されている。更に、カンナビノイド受容体アンタゴニスト及びノックアウトマウスを用いる研究もまた、侵害受容の重要な調節因子としてエンドカンナビノイドシステムを示唆している。アナンダミド（ＡＥＡ）（Ｄｅｖａｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２，２５８，１９４６〜９）及び２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９５，５０，８３〜９０；Ｓｕｇｉｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，１９９５，２１５，８９〜９７）は、２つの主要なエンドカンナビノイドである。ＡＥＡは脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）により加水分解され、２−ＡＧはモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＧＬ）により加水分解される（Ｐｉｏｍｅｌｌｉ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００３，４，８７３〜８８４）。ＦＡＡＨの遺伝的除去は、内因性ＡＥＡを増加させ、急性及び炎症性疼痛のモデルにおいてＣＢ1依存性鎮痛を生じ（Ｌｉｃｈｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ，２００４，１０９，３１９〜２７）、これはエンドカンナビノイドシステムが自然に疼痛を抑制するように機能することを示す（Ｃｒａｖａｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，２００４，６１，１４９〜６０）。ＦＡＡＨノックアウトマウスを用いてエンドカンナビノイド濃度を恒常的に増加させた場合と異なり、ＦＡＡＨ特異的阻害剤を使用した場合、ＡＥＡ濃度は一次的に上昇し、インビボでの痛覚抑制を生じる（Ｋａｔｈｕｒｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ，２００３，９，７６〜８１）。エンドカンナビノイドを介した痛覚抑制トーンについての更なる証拠は、周辺での侵害刺激に続く中脳水道周囲灰白質におけるＡＥＡの形成により（Ｗａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１９９９，９６，１２１９８〜２０３）、並びに、それとは反対に、脊髄におけるＣＢ1のアンチセンスＲＮＡを介した阻害に続く痛覚過敏の誘発により（Ｄｏｇｒｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ，２００２，１００，２０３〜９）、示されている。
２−ＡＧに関しては、２−ＡＧの静脈内送達は、テイルフリック（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９５，５０，８３〜９０）及びホットプレート（Ｌｉｃｈｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ，２００２，３０２，７３〜９）アッセイにおいて鎮痛をもたらす。対照的に、単独で与えられた２−ＡＧは、ホットプレートアッセイにおいて鎮痛作用を有さないが、他の２−モノアシルグリセロール（すなわち、２−リノレオイルグリセロール及び２−パルミトイルグリセロール）と組み合わせた場合には、顕著な鎮痛が得られ、「随行効果（entourage effect）」と呼ばれる現象が生じることが実証された（Ｂｅｎ−Ｓｈａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９８，３５３，２３〜３１）。これらの「随行」２−モノアシルグリセロールは、２−ＡＧと共に放出される内因性脂質であり、部分的には２−ＡＧの分解を抑制することにより、最も可能性が高いのはＭＧＬ上の活性部位について競合することにより、エンドカンナビノイド信号を増強する。これは、ＭＧＬに対する合成阻害剤が同様の効果を有することを示唆する。実際、ＭＧＬに対する比較的弱い合成阻害剤であるＵＲＢ６０２は、急性炎症のマウスモデルにおいて痛覚抑制効果を示した（Ｃｏｍｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００７，１５２，７８７〜７９４）。
カンナビノイドに対する合成アゴニストを使用することで、カンナビノイド信号が増加し、鎮痛及び抗炎症効果がもたらされることが結論的に実証されているが、これらの利益効果をこれらの化合物の不要な副作用から分離するのは困難であった。代替的アプローチは、中枢神経系（ＣＮＳ）及び胃腸管に最も豊富に存在するエンドカンナビノイドである２−ＡＧの濃度を上昇させることにより、エンドカンナビノイドシステムの信号を強化することであり、２−ＡＧの濃度上昇はＭＧＬの阻害により達成され得る。したがって、ＭＧＬ阻害剤は、疼痛、炎症及びＣＮＳ障害に対して（Ｄｉ Ｍａｒｚｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ，２０００，６，１３６１〜８０；Ｊｈａｖｅｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００７，１５２，６２４〜６３２；ＭｃＣａｒｂｅｒｇ Ｂｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒ Ｊ Ｔｈｅｒ，２００７，１４，４７５〜８３）、並びに、緑内障及び、眼球内圧の上昇から生じる疾病状態（Ｎｊｉｅ，Ｙａ Ｆａｔｏｕ；Ｈｅ，Ｆａｎｇ；Ｑｉａｏ，Ｚｈｕａｎｈｏｎｇ；Ｓｏｎｇ，Ｚｈａｏ−Ｈｕｉ，Ｅｘｐ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．，２００８，８７（２）：１０６〜１４）に対して、潜在的に有用である。
本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び製薬上許容され得る塩を対象とする：
Figure 2012524804
 式中、
Ｙ及びＺの一方はａ）群から選択され、他方はｂ）群から選択されるよう、Ｙ及びＺは独立してａ）群又はｂ）群から選択され；
ａ）群は無置換Ｃ6〜10アリールであり；
ｂ）群は
ｉ）場合によりＣ5〜7シクロアルキルを１〜４個のメチル置換基で置換されているベンゾ縮合Ｃ5〜7シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキル；
ｉｉ）Ｃ6〜10アリール（Ｃ1〜6）アルキル；
ｉｉｉ）Ｃ6〜10アリール（Ｃ2〜6）アルケニル；
ｉｖ）フェニル（Ｃ2〜6）アルキニル；
ｖ）フェニル置換基が場合により、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルチオからなる群から選択される１〜２個の置換基で独立して置換されている、Ｃ1〜3アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、フェニル及びフェニルカルボニルからなる群から選択される１〜２個の置換基で独立して置換されているＣ3〜7シクロアルキル；又は
ｖｉ）ＱはＯ又はＳであり、フェニルは場合によりトリフルオロメチル、１〜３個のフルオロ若しくはクロロ置換基、又はトリフルオロメトキシ置換基で置換されている、フェニル−（Ｑ）−メチル；であり、
前記フェニル（Ｃ2〜6）アルキニルのフェニル基、並びに前記Ｃ6〜10アリール（Ｃ1〜6）アルキル及びＣ6〜10アリール（Ｃ2〜6）アルケニルのＣ6〜10アリールは、それぞれ場合により、次のｉ）〜ｘｖｉｉ）からなる群から選択された１〜２個の置換基で独立して置換される；
ｉ）Ｃ1〜4アルキル；
ｉｉ）Ｃ1〜4アルコキシ；
ｉｉｉ）Ｃ1〜4アルキルチオ；
ｉｖ）近接する炭素原子にて結合した−ＯＣＨ2Ｏ−；
ｖ）トリフルオロメチル；
ｖｉ）トリフルオロメトキシ；
ｖｉｉ）トリフルオロメチルチオ；
ｖｉｉｉ）Ｃ3〜8シクロアルキルアミノスルホニル；
ｉｘ）Ｃ1〜4アルコキシカルボニル；
ｘ）Ｃ1〜4アルキルカルボニルオキシ；
ｘｉ）Ｒaは水素又はＣ1〜6アルキルであり、ＲbはＣ1〜6アルキル、フェニル、Ｃ3〜8シクロアルキルカルボニル、Ｃ3〜8シクロアルキル（Ｃ1〜2アルキル）、場合により１〜３個のフルオロ置換基で置換されたＣ1〜6アルキルカルボニル、Ｃ6〜10アリール（Ｃ1〜2）アルキル、又はフェニル（Ｃ1〜2）アルキルカルボニルであり；ＲbのＣ6〜10アリール及びフェニルは、場合によりＣ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、クロロ又はフルオロから選択された１〜２個の置換基で置換されており；又はＲa及びＲbは結合している窒素原子と共に５〜８員の複素環を形成し、この複素環は場合によりオキソ又はＣ1〜3アルキルで置換され、場合により１個の追加のヘテロ原子を含有することでモルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルを形成し；複素環は場合によりベンゾ縮合環であり；複素環は、環が含有している窒素原子にてＣ1〜6アルコキシカルボニルにより場合により置換されている、ＮＲaＲb；
ｘｉｉ）場合によりＣ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、又は１〜２個のクロロ置換基で置換されているフェニルオキシ；
ｘｉｉｉ）シアノ；
ｘｉｖ）フルオロ；
ｘｖ）クロロ；
ｘｖｉ）ブロモ；及び
ｘｖｉｉ）ヨード；
ｓは０、１又は２であり；ｓが２である場合に限り、Ｒ1はフェニル、Ｃ1〜3アルキル、及びＣ6〜10アリール（Ｃ1〜3）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ1はＣ6〜10アリール、Ｃ1〜3アルキル、ベンジルオキシメチル、ヒドロキシ（Ｃ1〜3）アルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、トリフルオロメチル、スピロ縮合シクロプロピル、３−オキソ、又はアリール（Ｃ1〜3）アルキルであり；あるいはｓが２でありかつＲ1がＣ1〜3アルキルである場合には、Ｃ1〜3アルキル置換基はピペリジニル環と共に３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル又は２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル環系を形成する；
但し、Ｙがフェニルである場合、ｚには、２−（４−エトキシフェニル）エチル、２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル、２−（４−ジメチルアミノフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、４−トリフルオロメチルフェニルチオ−メチル又は２−フェニルエチニルは該当しない。
同様に、本発明はまた、製薬上許容できるキャリア、製薬上許容できる賦形剤、及び／又は製薬上許容できる希釈剤と、式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容できる塩と、を含むか、又はそれらからなり、及び／又はそれらから本質的になる製薬学的組成物を提供する。
式（Ｉ）の化合物と、製薬上許容できるキャリア、製薬上許容できる賦形剤、及び／又は製薬上許容できる希釈剤とを混合することを含むか、又はそれからなり、及び／又はそれから本質的になる製薬学的組成物の製造プロセスもまた提供される。
更に本発明は、疼痛のようにＭＧＬの調節により影響される疾患、症候群又は病的状態、並びにかかる疼痛、炎症及びＣＮＳ疾患をもたらす疾患などのような、ヒト又はその他の哺乳動物を含む患者でＭＧＬにより調節される障害を、式（Ｉ）の化合物を用いて治療する、又は寛解させる方法を提供する。
更に本発明は、とりわけ、例示的な化合物並びにその製薬学的組成物及び製薬学的組成物の製造方法を提供する。
置換基に関連して用いられる用語「独立して」は、２個以上の置換基が可能である場合に、それらの置換基が互いに同一であっても異なってもよいことを指す。
用語「アルキル」は、単独で用いられる場合であれ、置換基の一部分として用いられる場合であれ、１〜８個の炭素原子を有する直鎖及び分枝炭素鎖を指す。したがって、指定された炭素原子の数（例えばＣ1〜8）は、独立してアルキル部分の炭素原子数又はアルキルを含有するより大きな置換基のアルキル部位の炭素原子数を指す。例えば、（Ｃ1〜6アルキル）2アミノのような複数のアルキル基を有する置換基の場合、ジアルキルアミノのＣ1〜6アルキル基は、同一であっても異なっていてもよい。
用語「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル基を意味し、ここで用語「アルキル」は上記で定義されるものである。
用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、２個以上の炭素原子を有する直鎖及び分枝炭素鎖であって、アルケニル鎖は少なくとも１個の二重結合を含有し、及びアルキニル鎖は少なくとも１個の三重結合を含有する。
用語「環状アルキル」は、飽和した又は部分的に飽和した、３〜１４個の炭素原子を有する単環式又は多環式炭化水素環を指す。かかる環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びアダマンチルが挙げられる。
用語「ベンゾ縮合したシクロアルキル」としては、ベンゼン環と縮合した５〜８員の単環式シクロアルキルが挙げられる。シクロアルキル環の環を構成する炭素原子は、完全に飽和していても部分的に飽和していてもよい。
用語「複素環」は、３〜１０個の環構成原子を有する、非芳香族性単環式環系又は二環式環系であって、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子と、を含むものを指す。用語「複素環」に含まれるものは、１〜２個の構成原子が窒素である５〜７員の非芳香環、あるいは０、１又は２個の構成原子が窒素であり、かつ最大２個の構成原子が酸素又は硫黄であり、かつ少なくとも１個の構成原子が窒素、酸素又は硫黄のうちのいずれかでなければならない５〜７員の非芳香環であり、環は場合により０〜１個の不飽和結合を含有し、環が６〜７員環の場合には、場合により最大２個の不飽和結合を含有する。複素環の環を構成する炭素原子は、完全に飽和又は部分的に飽和することができる。同様に、用語「複素環」は、架橋されることで二環式の環を形成する、５員の単環式複素環状アルキル基を２個含む。かかる基は、完全に芳香族性とはみなされずヘテロアリール基とは称されない。複素環が二環式の場合、複素環の２つの環は非芳香環であり、及び少なくとも１つの環は、環の構成原子としてヘテロ原子を含む。複素環基の例としては、限定するものではないが、ピロリニル（２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル又は３−ピロリニルを含む）、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニルが挙げられる。特に指示がない限り、ペンダント基は、安定な構造をもたらす任意の複素環のヘテロ原子又は炭素原子と結合できる。
用語「ベンゾ縮合した複素環」は、ベンゼン環と縮合した５〜７員の単環式複素環を指す。複素環は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子と、を含有する。複素環の環を構成する炭素原子は完全に飽和していても部分的に飽和していてもよい。特に指示がない限り、ベンゾ縮合複素環はベンゼン環の炭素原子でペンダント基と結合する。
用語「アリール」は、構成原子として６〜１０個の炭素原子を含む不飽和の芳香族単環式又は二環式環状化合物を指す。アリール環の例としては、フェニル及びナフタレニルが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、５〜１０員環の芳香族単環式又は二環式芳香環系であって、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子とを含有するものを指す。用語「ヘテロアリール」には、環が炭素原子と少なくとも１個のヘテロ原子とから構成される、５〜６員の芳香環を含有する。好適なヘテロ原子としては窒素、酸素及び硫黄が挙げられる。５員環の場合、ヘテロアリール環は好ましくは環の構成原子として窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１個と、加えて最大３個までの窒素を含有する。６員環の場合、ヘテロアリール環は好ましくは１〜３個の窒素原子を含有する。６員環が窒素原子を３個有する場合については、最大で２個の窒素原子が隣接する。ヘテロアリールが二環式の場合、少なくとも１個のヘテロ原子がそれぞれの環に存在する。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルが挙げられる。特に指示がない限り、ペンダント基は、安定な構造をもたらすヘテロアリールの任意のヘテロ原子又は炭素原子と結合できる。
特に指示がない限り、用語「ベンゾ縮合ヘテロアリール」は、ベンゼン環と縮合した５〜６員の単環式ヘテロアリール環を指す。ヘテロアリール環は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子と、を含有する。場合によりベンゼン環と縮合したヘテロアリール基の例としては、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾイル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル及びキナゾリニルが挙げられる。特に指示がない限り、ペンダント基は安定な構造をもたらすベンゾ縮合ヘテロアリールの任意のヘテロ原子又は炭素原子とも結合できる。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
用語「ホルミル」は−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基を指す。
用語「オキソ」は、（＝Ｏ）基を指す。
用語「アルキル」若しくは「アリール」又はその接頭辞の語根のいずれかが、置換基（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）の名称に現れる場合はいつでも、それは「アルキル」及び「アリール」について上述した限定を含むものとして解釈すべきである。指定された炭素原子数（例えば、Ｃ1〜Ｃ6）は、独立してアルキル部分、アリール部分、又はアルキルが接頭辞の語根として現れるより大きな置換基のアルキル部分の、炭素原子の数を指すべきである。アルキル及びアルコキシ置換基については、指定された炭素原子数は、特定された所与の範囲内での独立した構成成分の全てを含む。例えば、Ｃ1〜6アルキルは、個別に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル、並びにこれらに属する組み合わせ（例えば、Ｃ1〜2、Ｃ1〜3、Ｃ1〜4、Ｃ1〜5、Ｃ2〜6、Ｃ3〜6、Ｃ4〜6、Ｃ5〜6、Ｃ2〜5など）を含む。
一般に、本開示全体で使用される標準的な命名法の規則の下では、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば「Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル」置換基は下式の基を示す。
Figure 2012524804
式（Ｉ）のピペラジニル環のＲ1置換基の位置に関して記載する際、以下に示す付番方式を使用する。
Figure 2012524804
立体中心において、用語「Ｒ」は、その立体中心が純粋に、当技術分野において定義されるＲ配置であることを指定し、同様に、用語「Ｓ」は、純粋にＳ配置であることを指定する。本明細書で用いるように、立体中心における用語「*Ｒ」又は「*Ｓ」は、その立体中心が純粋な立体配置であるが、どちらの配置であるか不明であることを指定する。本明細書で用いるように、用語「ＲＳ」は、その立体中心がＲ−及びＳ−配置の混合物として存在することを意味する。同様に、用語「*ＲＳ」又は「*ＳＲ」は、Ｒ−及びＳ−配置の混合物として存在し、同一分子内の別の立体中心に比較してその配置が不明である立体中心を指す。
立体化学的な結合の表記をされずに図示されている立体中心を１つ含有する化合物は、２つのエナンチオマーの混合物である。立体化学的な結合の表記をされずに図示されている立体中心を２つ含有する化合物は、４つのジアステレオマーの混合物である。「ＲＳ」と標識され、かつ立体化学的な結合の表記を付して図示されている立体中心を２つ有する化合物は、図示されているように相対的な立体化学を有する２つの化合物の混合物である。「*ＲＳ」と標識され、かつ立体化学的な結合の表記を付して図示されている立体中心を２つ有する化合物は、未知の相対的な立体化学を有する２成分性混合物である。立体化学的な結合の表記なく図示されている、未標識の立体中心は、Ｒ−及びＳ−配置の混合である。立体化学的な結合の表記を付して図示されている、未標識の立体中心は、その絶対的な立体化学が図示された通りのものである。
特に指示がない限り、分子内の特定の位置におけるいずれの置換基又はその変形物の定義は、同一分子内の他の位置におけるその定義とは独立していることが意図されている。本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物における置換基及び置換様式は、当該技術分野において周知の技術及び同時に本明細書において規定される方法によって容易に合成できる、化学的に安定な化合物を提供するよう、当業者により選択可能であることは理解される。
用語「患者」は、処置、観察又は実験に付されている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
用語「治療上有効な量」は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床専門家により探求される組織系、動物又はヒトにおいて、処置される疾患、症候群、状態又は障害の症状の緩和又は部分的緩和を含む生物学的又は薬効的応答を引き出す、本発明の化合物を含む、活性化合物又は薬剤の量を指す。
用語「組成物」は、治療上有効な量の特定の成分を含む生成物、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的に又は間接的にもたらされるいかなる生成物を指す。
用語「ＭＧＬ阻害剤」は、ＭＧＬと相互作用し、ＭＧＬの触媒活性を実質的に減少させるか、又は除去することでＭＧＬ基質の濃度を上昇させる化合物を包含することを意図する。用語「ＭＧＬにより調節される」は、ＭＧＬ酵素の調節により影響を受ける状態（例えば、疼痛、並びに、そのような疼痛、炎症及びＣＮＳ障害をもたらす疾病などの、ＭＧＬ酵素の阻害により影響を受ける状態）を指すために使用される。
本明細書で使用するとき、特に指示がない限り、用語「効果」又は「影響を受ける」には（ＭＧＬ阻害により影響を受ける疾患、症候群、状態又は障害を指す場合）、かかる疾患、症候群、状態又は障害の、１種以上の症状又は症状発現の頻度及び／又は重症度を減少させることを含み；並びに／あるいはかかる疾患、症候群、状態又は障害の１種以上の症状又は症状発現の進行を、又は疾患、状態、症候群又は障害の進行を予防することを含む。
式（Ｉ）の化合物は、ＭＧＬの阻害により影響を受ける疾患、症候群、状態又は障害を処置する、寛解させる及び／又は予防する方法に有効である。かかる方法は、かかる処置、寛解及び／又は予防を必要とする動物、哺乳動物、及びヒトなどの患者に、治療上有効な量の、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又は製薬上許容され得る塩を投与することを、含み、それからなり、及び／又は、本質的にそれからなる。具体的には、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物は、疼痛；かかる疼痛を生じる疾患、症候群、状態又は障害；炎症及び／又はＣＮＳ疾患を、処置する、寛解させる及び／又は予防するのに有効である。より具体的には、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物は、炎症性の疼痛、炎症性の過敏症状態及び／又は神経因性疼痛を処置する、寛解させる及び／又は予防するのに有効であり、処置する、寛解させる及び／又は予防することには、本明細書に定義されるような治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を、これを必要としている患者に投与することを含む。
炎症性疼痛の例としては、炎症性腸疾患、内臓痛、片頭痛、術後疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、背痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、分娩、筋骨格系疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、熱傷、日焼け、蛇咬傷、毒蛇咬傷、くも咬症、虫刺され、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染症、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、そう痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除後疼痛症候群、月経痛、子宮内膜症、身体外傷に起因する疼痛、頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、若しくはくも膜炎を含む疾患、病的状態、症候群、障害、又は疼痛状態による疼痛が挙げられる。
炎症性疼痛の１つの種は、炎症性痛覚過敏／過敏症である。炎症性痛覚過敏症の例としては、炎症、変形性関節症、関節リウマチ、背痛、関節痛、腹痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、術後疼痛、頭痛、歯痛、熱傷、日焼け、虫刺され、神経因性膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、尿路感染症、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、そう痒、湿疹、咽頭炎、腸炎、過敏性腸症候群、クローン病などの炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、尿失禁、良性前立腺肥大咳、喘息、鼻炎、鼻過敏症、そう痒、接触性皮膚炎（contact dermintisi）及び／又は皮膚アレルギー（dermal allegy）並びに慢性閉塞性肺疾患などの炎症性腸疾患などの疾患、症候群、病的状態、障害、又は疼痛状態による疼痛が挙げられる。
一実施形態では、亢進した内臓興奮性が認められる、炎症性の内臓痛覚過敏症を処置する、寛解させる及び／又は予防する方法を対象とし、この方法は、かかる処置を必要とする患者に、本明細書に定義されるような処置上有効な量の式（Ｉ）の化合物、その塩又は溶媒和物を投与する工程を含むか、それからなり、及び／又は本質的にそれからなる。更なる実施形態では、本発明は、熱的な、機械的な及び／又は化学的な刺激の存在に対する過敏症の炎症性の身体痛覚過敏を処置するための方法を対象とし、この方法には、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物又はそれらの製薬上許容され得る塩を、処置を必要としている哺乳動物に投与することを含む。
本発明の更なる実施形態は、神経因性疼痛を処置する、寛解させる及び／又は予防するための方法を対象とする。神経因性疼痛の例としては、癌、神経障害、脊椎及び末梢神経手術、脳腫瘍、脳外傷（traumatic brain injury（ＴＢＩ））、脊髄外傷、慢性疼痛症候群、線維筋痛症、慢性疲労症候群、ループス、サルコイドーシス、末梢神経障害、両側性の末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中枢性疼痛、脊髄損傷に付随する神経障害、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis（ＡＬＳ））、パーキンソン病、多発性硬化症、坐骨神経炎、舌咽神経痛、末梢神経炎、多発神経炎、断端痛、幻肢痛、骨折、神経因性の口腔疼痛、シャルコー病の痛み、複合性局所疼痛症候群Ｉ型及びＩＩ型、神経根症、ギラン・バレー症候群、異常感覚性大腿痛、口腔灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、Ｇｏｍｂａｕｌｔ神経炎、ニューロン炎、頸腕神経痛、頭部神経痛、膝状節神経痛、舌咽神経痛（glossopharyngial neuralgia）、片頭痛性神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、シャルラン症候群、後頭神経痛、疱疹症後神経痛、灼熱痛、紅神経痛、口蓋神経痛、翼口蓋神経痛（splenopalatine neuralgia）、眼窩上神経痛、三叉神経痛、外陰部痛、又はヴィディアン神経痛を含む疾患、症候群、状態、障害、又は疼痛状態に起因する疼痛が挙げられる。
神経障害性疼痛の１つの種類は、神経障害性寒冷異痛症であり、寒冷刺激に対する過敏症が認められる、神経障害に伴う異痛症状態の存在により特徴付けることができる。神経障害性寒冷異痛症の例には、神経障害性疼痛（神経痛）、脊髄及び末梢神経の手術又は外傷により生じる疼痛、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、灼熱痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脳卒中、末梢神経炎、多発性神経炎、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳＩ／ＩＩ）及び神経根障害を含む疾患、症候群、病的状態、障害、又は疼痛状態による異痛症が挙げられる。
更なる実施形態では、本発明は、寒冷刺激に対する過敏症が存在する、寒冷により生じる神経原性のアロディニアを処置する、寛解させる及び／又は予防するための方法を対象とし、この方法は、かかる処置を必要としている患者に、本明細書に定義されるような治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物又は製薬上許容され得る塩を投与する工程を含むか、この工程からなり、及び／又は本質的にこの工程からなる。
更なる実施形態では、本発明は、ＣＮＳ疾患を処置する、寛解させる及び／又は予防するための方法を対象とする。ＣＮＳ疾患の例としては、社会不安障害、外傷後ストレス障害、恐怖症、社会不安障害、特定の恐怖症、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、障害、分離不安障害、及び全般性不安障害などの、不安症、並びに大うつ病、双極性障害、季節性感情障害、産後うつ病、躁うつ病、及び双極性うつ病などの、うつ病が挙げられる。
本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び製薬上許容され得る塩を含む、製薬学的組成物を包含する：
Figure 2012524804
 式中、
ａ）ｂ）群は
ｉ）フェニル（Ｃ1〜6）アルキル；
ｉｉ）フェニル（Ｃ2〜6）アルケニル；
ｉｉｉ）場合により、フェニル及びフェニルカルボニルからなる群から独立して選択された１〜２個の置換基で置換されている、Ｃ3〜7シクロアルキル；であり、
ここで、前記フェニル（Ｃ1〜6）アルキル及びフェニル（Ｃ2〜6）アルケニルのフェニル基は、それぞれ場合により、次のｉ）〜ｘ）からなる群から選択された１〜２個の置換基で独立して置換される；
ｉ）Ｃ1〜4アルキル；
ｉｉ）Ｃ1〜4アルコキシ；
ｉｉｉ）トリフルオロメチル；
ｉｖ）トリフルオロメチルチオ；
ｖ）Ｃ3〜8シクロアルキルアミノスルホニル；
ｖｉ）Ｒaは水素又はＣ1〜6アルキルであり、ＲbはＣ1〜6アルキル、フェニル、Ｃ3〜8シクロアルキルカルボニル、Ｃ3〜8シクロアルキル（Ｃ1〜2アルキル）、フェニル（Ｃ1〜2）アルキル、又はフェニル（Ｃ1〜2）アルキルカルボニルであり、あるいは、Ｒa及びＲbは結合している窒素原子と共に５〜８員の複素環を形成する、ＮＲaＲb；
ｖｉｉ）フルオロ；
ｖｉｉｉ）クロロ；
ｉｘ）ブロモ；及び
ｘ）ヨード；
ｂ）ｂ）群は
ｉ）場合によりＣ5〜7シクロアルキルを１〜４個のメチル置換基で置換されているベンゾ縮合Ｃ5〜7シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキル；
ｉｉ）フェニル（Ｃ1〜6）アルキル；
ｉｉｉ）フェニル（Ｃ2〜6）アルケニル；又は
ｉｖ）場合により、フェニル及びフェニルカルボニルからなる群から独立して選択された１〜２個の置換基で置換されている、Ｃ3〜7シクロアルキル；であり、
ここで、フェニル（Ｃ1〜6）アルキル及びフェニル（Ｃ2〜6）アルケニルのフェニル基は、それぞれ場合により、次のｉ）〜ｘ）からなる群から選択された１〜２個の置換基で独立して置換される；
ｉ）Ｃ1〜4アルキル；
ｉｉ）Ｃ1〜4アルコキシ；
ｉｉｉ）トリフルオロメチル；
ｉｖ）トリフルオロメチルチオ；
ｖ）Ｃ3〜8シクロアルキルアミノスルホニル；
ｖｉ）Ｒaは水素又はＣ1〜6アルキルであり、ＲbはＣ1〜6アルキル、フェニル、Ｃ3〜8シクロアルキルカルボニル、Ｃ3〜8シクロアルキル（Ｃ1〜2アルキル）、フェニル（Ｃ1〜2）アルキル、又はフェニル（Ｃ1〜2）アルキルカルボニルであり、あるいは、Ｒa及びＲbは結合している窒素原子と共に５〜８員の複素環を形成する、ＮＲaＲb；
ｖｉｉ）フルオロ；
ｖｉｉｉ）クロロ；
ｉｘ）ブロモ；及び
ｘ）ヨード；
ｃ）ｂ）群は
ｉ）場合によりＣ5〜7シクロアルキルを１〜４個のメチル置換基で置換されているベンゾ縮合Ｃ5〜7シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキル；
ｉｉ）フェニル（Ｃ1〜6）アルキル；又は
ｉｉｉ）フェニル（Ｃ2〜6）アルケニル；であり、
ここで、前記フェニル（Ｃ1〜6）アルキル及びフェニル（Ｃ2〜6）アルケニルのフェニル基は、それぞれ場合により、次のｉ）〜ｖｉｉｉ）からなる群から選択された１〜２個の置換基で独立して置換される；
ｉ）Ｃ1〜4アルキル；
ｉｉ）トリフルオロメチル；
ｉｉｉ）トリフルオロメチルチオ；
ｉｖ）Ｃ3〜8シクロアルキルアミノスルホニル；
ｖ）ＲaはＣ1〜6アルキルであり、Ｒbはフェニル又はＣ3〜8シクロアルキル（Ｃ1〜2アルキル）であり、あるいは、Ｒa及びＲbは結合している窒素原子と共に５〜７員の複素環を形成する、ＮＲaＲb；
ｖｉ）フルオロ；
ｖｉｉ）クロロ；及び
ｖｉｉｉ）ブロモ；
但し、フェニルがＮＲaＲbでパラ置換されている場合、Ｒbにはフェニルは該当しない；
ｄ）ｓは０又は１であり；
ｅ）Ｒ1はフェニル又はＣ1〜3アルキルであり；
ｆ）Ｒ1はフェニル又はメチルであり；
並びに、本発明は上記実施形態ａ）〜ｆ）の任意の組み合わせに関するが、但し、同一置換基の異なる実施形態を組み合わせる組み合わせは除くと理解される；
但し、Ｙがフェニルである場合、ｚには、２−（４−エトキシフェニル）エチル、２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル、２−（４−ジメチルアミノフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、４−トリフルオロメチルフェニルチオ−メチル又は２−フェニルエチニルは該当しない。
本発明の一実施形態は、以下の式（Ｉ）の化合物、並びに、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び製薬上許容され得る塩を対象とする：
Figure 2012524804
 式中、
Ｙ及びＺの一方はａ）群から選択され、他方はｂ）群から選択されるよう、Ｙ及びＺは独立してａ）群又はｂ）群から選択され；
ａ）群は無置換Ｃ6〜10アリールであり；
ｂ）群は
ｉ）場合によりＣ5〜7シクロアルキルを１〜４個のメチル置換基で置換されているベンゾ縮合Ｃ5〜7シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキル；
ｉｉ）フェニル（Ｃ1〜6）アルキル；
ｉｉｉ）フェニル（Ｃ2〜6）アルケニル；
ｉｖ）場合により、フェニル及びフェニルカルボニルからなる群から独立して選択された１〜２個の置換基で置換されている、Ｃ3〜7シクロアルキル；であり、あるいは、
ここで、前記フェニル（Ｃ1〜6）アルキル及びフェニル（Ｃ2〜6）アルケニルのフェニル基は、それぞれ場合により、次のｉ）〜ｘ）からなる群から選択された１〜２個の置換基で独立して置換される；
ｉ）Ｃ1〜4アルキル；
ｉｉ）Ｃ1〜4アルコキシ；
ｉｉｉ）トリフルオロメチル；
ｉｖ）トリフルオロメチルチオ；
ｖ）Ｃ3〜8シクロアルキルアミノスルホニル；
ｖｉ）Ｒaは水素又はＣ1〜6アルキルであり、Ｒbは、Ｃ1〜6アルキル、フェニル、Ｃ3〜8シクロアルキルカルボニル、Ｃ3〜8シクロアルキル（Ｃ1〜2アルキル）、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、又はフェニル（Ｃ1〜2）アルキルカルボニルであり、Ｒbのフェニルは、場合により、トリフルオロメチル、フルオロ又はクロロからなる群から独立して選択された１〜２個の置換基で置換されており、あるいは、Ｒa及びＲbは結合している窒素原子と共に５〜８員の複素環を形成し、該複素環は場合によりオキソ又はＣ1〜3アルキルで置換され、場合により１個の追加のヘテロ原子を含有することでモルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルを形成し；前記複素環は場合によりベンゾ縮合環であり；前記複素環は、該環が含有している窒素原子にてＣ1〜6アルコキシカルボニルにより場合により置換されている、ＮＲaＲb；
ｖｉｉ）フルオロ；
ｖｉｉｉ）クロロ；
ｉｘ）ブロモ；及び
ｘ）ヨード；
ｓは０又は１であり；
Ｒ1はフェニル又はＣ1〜3アルキルである；
但し、Ｙがフェニルである場合、ｚには、２−（４−エトキシフェニル）エチル、２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル、２−（４−ジメチルアミノフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、４−トリフルオロメチルフェニルチオ−メチル又は２−フェニルエチニルは該当しない。
本発明の一実施形態は、以下の式（Ｉ）の化合物、並びに、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び製薬上許容され得る塩を対象とする：
Figure 2012524804
 式中、
Ｙ及びＺの一方はａ）群から選択され、他方はｂ）群から選択されるよう、Ｙ及びＺは独立してａ）群又はｂ）群から選択され；
ａ）群は
ｉ）無置換Ｃ6〜10アリール；
ｂ）群は
ｉ）場合によりＣ5〜7シクロアルキルを１〜４個のメチル置換基で置換されているベンゾ縮合Ｃ5〜7シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキル；
ｉｉ）フェニル（Ｃ1〜6）アルキル；
ｉｉｉ）フェニル（Ｃ2〜6）アルケニル；又は
ｉｖ）場合により、フェニル及びフェニルカルボニルからなる群から独立して選択された１〜２個の置換基で置換されている、Ｃ3〜7シクロアルキル；であり、
ここで、前記フェニル（Ｃ1〜6）アルキル並びに前記フェニル（Ｃ2〜6）アルケニルのフェニル基が、それぞれ場合により；
ｉ）Ｃ1〜4アルキル；
ｉｉ）Ｃ1〜4アルコキシ；
ｉｉｉ）トリフルオロメチル；
ｉｖ）トリフルオロメチルチオ；
ｖ）Ｃ3〜8シクロアルキルアミノスルホニル；
ｖｉ）Ｒaは水素又はＣ1〜6アルキルであり、ＲbはＣ1〜6アルキル、フェニル、Ｃ3〜8シクロアルキルカルボニル、Ｃ3〜8シクロアルキル（Ｃ1〜2アルキル）、フェニル（Ｃ1〜2）アルキル、又はフェニル（Ｃ1〜2）アルキルカルボニルであり、あるいは、Ｒa及びＲbは結合している窒素原子と共に５〜８員の複素環を形成する、ＮＲaＲb；
ｖｉｉ）フルオロ；
ｖｉｉｉ）クロロ；
ｉｘ）ブロモ；及び
ｘ）ヨード；
ｓは０又は１であり；
Ｒ1はフェニル又はＣ1〜3アルキルである；
但し、Ｙがフェニルである場合、ｚには、２−（４−エトキシフェニル）エチル、２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル、２−（４−ジメチルアミノフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、４−トリフルオロメチルフェニルチオ−メチル又は２−フェニルエチニルは該当しない。
本発明の一実施形態は、以下の式（Ｉ）の化合物、並びに、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び製薬上許容され得る塩を対象とする：
Figure 2012524804
 式中、
Ｙ及びＺの一方はａ）群から選択され、他方はｂ）群から選択されるよう、Ｙ及びＺは独立してａ）群又はｂ）群から選択され；
ａ）群は無置換フェニルであり；又は
ｂ）群は
ｉ）場合によりＣ5〜7シクロアルキルを１〜４個のメチル置換基で置換されているベンゾ縮合Ｃ5〜7シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキル；
ｉｉ）フェニル（Ｃ1〜6）アルキル；
ｉｉｉ）フェニル（Ｃ2〜6）アルケニル；
ｉｖ）場合により、フェニル及びフェニルカルボニルからなる群から独立して選択された１〜２個の置換基で置換されている、Ｃ3〜7シクロアルキル；であり、
ここで、ｂ）群の前記Ｃ6〜10アリール、並びに、ｂ）群の、前記フェニル（Ｃ1〜6）アルキル及び前記Ｃ2〜6アルケニル、並びに、ｂ）群の前記ヘテロアリールは、それぞれ場合により、次のｉ）〜ｘ）からなる群から選択された１〜２個の置換基で独立して置換される；
ｉ）Ｃ1〜4アルキル；
ｉｉ）Ｃ1〜4アルコキシ；
ｉｉｉ）トリフルオロメチル；
ｉｖ）トリフルオロメチルチオ；
ｖ）Ｃ3〜8シクロアルキルアミノスルホニル；
ｖｉ）Ｒaは水素又はＣ1〜6アルキルであり、ＲbはＣ1〜6アルキル、フェニル、Ｃ3〜8シクロアルキルカルボニル、Ｃ3〜8シクロアルキル（Ｃ1〜2アルキル）、フェニル（Ｃ1〜2）アルキル、又はフェニル（Ｃ1〜2）アルキルカルボニルであり、あるいは、Ｒa及びＲbは結合している窒素原子と共に５〜８員の複素環を形成する、ＮＲaＲb；
ｖｉｉ）フルオロ；
ｖｉｉｉ）クロロ；
ｉｘ）ブロモ；及び
ｘ）ヨード；
ｓは０又は１であり；
Ｒ1はフェニル又はメチルである；
但し、Ｙがフェニルである場合、ｚには、２−（４−エトキシフェニル）エチル、２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル、２−（４−ジメチルアミノフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、４−トリフルオロメチルフェニルチオ−メチル又は２−フェニルエチニルは該当しない。
本発明の一実施形態は、以下の式（Ｉ）の化合物、並びに、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び製薬上許容され得る塩を対象とする：
Figure 2012524804
 式中、
Ｙ及びＺの一方はａ）群から選択され、他方はｂ）群から選択されるよう、Ｙ及びＺは独立してａ）群又はｂ）群から選択され；
ａ）群は無置換フェニルであり；
ｂ）群は
ｉ）場合によりＣ5〜7シクロアルキルを１〜４個のメチル置換基で置換されているベンゾ縮合Ｃ5〜7シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキル；
ｉｉ）フェニル（Ｃ1〜6）アルキル；又は
ｉｉ）フェニル（Ｃ2〜6）アルケニル；
ここで、前記フェニル（Ｃ1〜6）アルキル及びフェニル（Ｃ2〜6）アルケニルのフェニルは、それぞれ場合により、次のｉ）〜ｖｉｉｉ）からなる群から選択された１〜２個の置換基で独立して置換される：
ｉ）Ｃ1〜4アルキル；
ｉｉ）トリフルオロメチル；
ｉｉｉ）トリフルオロメチルチオ；
ｉｖ）Ｃ3〜8シクロアルキルアミノスルホニル；
ｖ）ＲaはＣ1〜6アルキルであり、Ｒbはフェニル又はＣ3〜8シクロアルキル（Ｃ1〜2アルキル）であり、あるいは、Ｒa及びＲbは結合している窒素原子と共に５〜７員の複素環を形成する、ＮＲaＲb；
ｖｉ）フルオロ；
ｖｉｉ）クロロ；及び
ｖｉｉｉ）ブロモ；
ｓは０又は１であり；
Ｒ1はフェニル又はメチルである；
但し、Ｙがフェニルである場合、Ｚには２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチルは該当しない。
本発明の更なる実施形態は、以下のものからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物並びにその製薬上許容され得る塩を対象とする：
Figure 2012524804
 式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（４−メチルフェニル）−エチルでありかつｓが０である化合物；
式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（４−クロロフェニル）−エチルでありかつｓが０である化合物；
式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（４−ブロモフェニル）−エチルでありかつｓが０である化合物；
式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−エチルでありかつｓが０である化合物；
式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（３−クロロフェニル）−エチルでありかつｓが０である化合物；
式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（２−クロロフェニル）−エチルでありかつｓが０である化合物；
式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（２，６−ジクロロフェニル）−エチルでありかつｓが０である化合物；
式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）エチルでありかつｓが０である化合物；
式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（３，５−ジトリフルオロメチルフェニル）−エチルでありかつｓが０である化合物；
式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（ナフト−１−イル）エチルでありかつｓが０である化合物；
式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（３，４−ジクロロフェニル）−エチルでありかつｓが０である化合物；
式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（４−フェノキシフェニル）−エチルでありかつｓが０である化合物；
式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが４−クロロフェノキシメチルでありかつｓが０である化合物；
式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフト−２−イル）エチルでありかつｓが０である化合物；
式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エテニルでありかつｓが０である化合物；
式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（２−ブロモフェニル）−エチルでありかつｓが０である化合物；
式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが４−トリフルオロメトキシフェノキシ−メチルでありかつｓが０である化合物；
式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（４−シクロプロピルアミノスルホニル−フェニル）エチルでありかつｓが０である化合物；
式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（４−（シクロヘキシルメチル−メチル−アミノ）−フェニル）エチルでありかつｓが０である化合物；
式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（２−クロロフェニル）エテニルでありかつｓが０である化合物；
式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（２−ブロモフェニル）エテニルでありかつｓが０である化合物；
式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（ナフト−２−イル）エテニルでありかつｓが０である化合物；
式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが４−フェニル−シクロヘキシルでありかつｓが０である化合物；
式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが４−フェニルカルボニルシクロヘキシルでありかつｓが０である化合物；
式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルでありかつｓが０である化合物；
式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが４−（４−クロロフェニル）−シクロヘキシルでありかつｓが０である化合物。
薬剤での使用に関して、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物の塩は非毒性の「製薬上許容され得る塩」を指す。しかしながら他の塩も、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容され得る塩の調製に有用である場合がある。本明細書に定義されるような、製薬上許容され得る好適な式（Ｉ）の化合物の塩としては、例えば、化合物の溶液を塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような製薬上許容され得る酸の溶液と混合することにより形成できる酸付加塩が挙げられる。更に、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物が酸性部分を有する場合には、製薬上許容され得るその好適な塩としては、ナトリウム塩又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及び四級アンモニウム塩などの好適な有機リガンドと形成された塩、を挙げることができる。したがって、代表的な製薬上許容され得る塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、カルシウム・エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、２塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ハイドロバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物塩、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン・アンモニウム塩、オレイン酸塩、パモン酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩が挙げられる。
製薬上許容され得る塩を調製するのに使用してもよい、代表的な酸及び塩基としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化されたアミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−りんご酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、りん酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、こはく酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸などの酸；並びにアンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛などの塩基が挙げられる。
本発明の実施形態は、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを包含する。一般にそのようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に転化され得る化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の処置又は予防実施形態の方法においては、用語「投与する」は、具体的に開示された化合物又は具体的には開示されていないが、患者に投与後にインビボにおいて特定の化合物に転化される化合物と共に記載される様々な疾患、状態、症候群、及び障害の処置又は予防を包含する。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の従来手順については、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。
本発明の実施形態に従う化合物は少なくとも１個の不斉中心を有し、したがってそれらは鏡像異性体として存在する。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。全てのそのような異性体及びその混合物が本発明の範囲に包含される。更に、その化合物に関する結晶形態の一部は、多形体として存在でき、このようなものも本発明に含まれるものとする。加えて、化合物の中には水（すなわち水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成できるものもあり、そのような溶媒和物も本発明の範囲に包含されるものとする。当業者は、本明細書で用いる用語「化合物」が、式Ｉの化合物の溶媒和物を含むことを理解するであろう。
本発明の特定の実施形態に従う化合物の調製のプロセスが、立体異性体の混合物を生じさせる場合は、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々の鏡像異性体をエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば標準的な技術、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学的に活性な酸と共に塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行ってそれらの構成要素である鏡像異性体に分割することができる。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成と、その後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分割することもできる。あるいは、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてよい。
本発明の一実施形態は、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物の（＋）−エナンチオマーを含む、（＋）−エナンチオマーからなる、及び／又は本質的に（＋）−エナンチオマーからなる製薬学的組成物を含む組成物を対象とし、この組成物はかかる化合物の（−）−異性体を実質的に含まない。本明細書の文脈における「実質的に含まない」とは、下式により求められる（−）−異性体が約２５％未満、好ましくは約１０％、より好ましくは約５％、更に好ましくは約２％未満及び更にいっそう好ましくは約１％未満であることを意味する。
Figure 2012524804
本発明の他の実施形態は、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物の（−）−エナンチオマーを含む製薬学的組成物、（−）−エナンチオマーからなる製薬学的組成物、及び本質的に（−）−エナンチオマーからなる製薬学的組成物、を含む組成物であり、かかる組成物は化合物の（＋）−異性体を実質的に含まない。本明細書の文脈において「実質的に含まない」とは、下式により求められる（＋）−異性体が約２５％未満、好ましくは約１０％未満、より好ましくは約５％未満、更に好ましくは約２％未満、及び更にいっそう好ましくは約１％未満であることを意味する。
Figure 2012524804
本発明の様々な実施形態の化合物のいずれの調製のプロセスの間も、関係するいずれの分子に対する感応性基又は反応性基を保護することが必要であり及び／又は望ましい。保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されるもののような、従来の保護基によって達成することができる。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去されてよい。
本発明の実施形態の化合物（その製薬上許容され得る塩及び製薬上許容され得る溶媒和物を含む）は単独で投与されることができるが、それらは通常、意図された投与経路及び標準の薬学的又は獣医学的な実務の観点から選ばれる、製薬上許容され得るキャリア、製薬上許容され得る賦形剤及び／又は製薬上許容され得る希釈剤との混合物として投与される。それゆえに、本発明の特定の実施形態は、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１つの製薬上許容できるキャリア、製薬上許容できる賦形剤及び／又は製薬上許容できる希釈剤と、を含む製薬学的及び獣医学的組成物を対象とする。
一例として、本発明の実施形態の製薬学的組成物では、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物は、いかなる好適なバインダー、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤、及びそれらの組み合わせと混合することができる。
本発明の化合物を含む錠剤又はカプセルのような固体の経口投与形態は、必要に応じて１回につき少なくとも１種の投与形態で投与することができる。徐放性製剤として化合物を投与することも可能である。
本発明による化合物が投与されることのできる追加的な経口形態は、エリキシル剤、溶液、シロップ、及び懸濁物であり、そのそれぞれが任意に香料及び着色剤を含む。
代替的に、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物は、吸入（気管内又は経鼻的に）により投与することができ、又は座薬若しくはペッサリー、又は局所的にローション、溶液、クリーム、軟膏若しくは散布剤として塗布することができる。例えば、それらは、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルションを含むか、それからなるか、及び／又は本質的にそれからなるクリームの中に組み込むことができる。それらは、クリームの約１重量％〜約１０重量％の濃度で、白色ワックス又は白色軟パラフィン基剤を含むか、それからなるか、及び／若しくは本質的にそれからなる軟膏に、必要に応じていかなる安定剤及び保存料と共に組み込んでもよい。代替的な投与方法は、皮膚又は経皮パッチを使用することによる経皮投与を含む。
本発明の製薬学的組成物（本発明の化合物単独と同様に）は、非経口的に、例えば空洞内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、又は髄腔内に注入することができる。この場合、その組成物は、少なくとも１つの好適なキャリア、１つの好適な賦形剤、及び１つの好適な希釈剤を含む。
非経口投与に対して、本発明の製薬学的組成物は、例えば、溶液を血液と等張に保つ塩及び単糖のなどの他の物質を十分含む、滅菌水溶液形態での使用に最も適している。
口腔又は舌下投与に対しては、本発明の製薬学的組成物は、既存の方法で製剤される錠剤又はトローチ剤の形態で投与することができる。
更なる例として、本明細書に定義されるような少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を活性成分として含有する製薬学的組成物は、化合物を通常の製薬学的配合技術に従って、製薬上許容され得るキャリア、製薬上許容され得る希釈剤、及び／又は製薬上許容され得る賦形剤と混合することにより、調製することができる。キャリア、賦形剤、及び希釈剤は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口などの）に応じ、広範な形態を取ることができる。したがって懸濁液、シロップ、エリキシル剤及び溶液などの液体の経口用製剤では、好適なキャリア、賦形剤及び希釈剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存料、安定剤、着色剤などが挙げられ、粉剤、カプセル、及び錠剤などの経口固形製剤では、好適なキャリア、賦形剤及び希釈剤としては、でんぷん、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤などが挙げられる。その吸収及び崩壊の主要な体内部位を調節するために、固体の経口用製剤は、更に任意に糖などの物質で被覆することができ、又は経腸的に吸収されるように被覆することができる。非経口投与のための、キャリア、賦形剤及び希釈剤は、通常滅菌水を含み、及び溶解性の向上及び組成の保存のための他の成分を加えることができる。注射用懸濁液又は溶液は、水性のキャリアを、可溶化剤及び保存料のような好適な添加物と共に利用して、調製することができる。
本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的組成物の治療上有効な量としては、１日当たり約１〜約４回のレジメンで、平均的なヒト（７０ｋｇ）について約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、詳細には、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、あるいはより詳細には、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲の、有効成分が挙げられるが、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量は、処置される疾患、症候群、状態及び障害に伴ない変化することは、当業者には明白である。
経口投与については、製薬学的組成物は、好ましくは本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物を約０．０１、約１０、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、及び約５００ミリグラム含有する錠剤として提供される。
有利なことに、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物は、一日量を１回に投与してもよく、１日あたりの総量を２回、３回又は４回に分割した用量を１日の間に投与してもよい。
本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物の、投与に最適な薬量は容易に決定することができるが、使用する具体的な化合物、投与形態、製剤の強度、及び疾患、症候群、状態、又は障害の進行状態により変化する。加えて、患者の性別、年齢、体重、食事及び投与時間などの、処置される具体的な患者に関連する要因に起因し、適切な治療水準並びに所望される治療効果を得るために用量を調整する必要が生じる。投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。もちろん、より高いか又はより低い薬量範囲が有効である個別の例が存在し、このようなものも発明の範囲の中に含まれる。
本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物は、それを必要としている患者のために使用する場合はいつでも、上記のいずれかの組成物及び投与レジメン又は当技術分野で確立されたそれらの組成物及び投与レジメンで投与され得る。
ＭＧＬ阻害剤として、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物は、疾患、症候群、状態、又は障害がＭＧＬ酵素の調節により影響される動物、哺乳動物及びヒトなどの患者の疾患、症候群、状態、又は障害を処置及び予防するための方法において有用である。かかる方法は、かかる処置又は予防を必要とする、動物、哺乳動物及びヒトなどの患者に、治療上有効な量の本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物、塩、又は溶媒和物を投与することを含み、それからなり、及び／又は本質的にそれからなる。詳細には、本明細書に定義されるような式（Ｉ）の化合物は、疼痛、又はかかる疼痛を引き起こす疾患、症候群、状態若しくは障害、を予防する又は処置する、あるいは、炎症又はＣＮＳ障害を処置するのに有用である。
炎症性疼痛の例としては、炎症性腸疾患、内臓痛、偏頭痛、術後疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、背部疼痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、火傷、日焼け、蛇咬症、毒蛇咬症、蜘蛛の咬傷、虫刺され、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除後疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症、疼痛、身体外傷に起因する疼痛、頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、若しくはくも膜炎などの疾患、状態、症候群、障害又は疼痛状態に起因する疼痛が挙げられる。
ＣＮＳ疾患の例としては、社会不安障害、外傷後ストレス障害、恐怖症、社会不安障害、特定の恐怖症、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、障害、分離不安障害、及び全般性不安障害などの、不安症、並びに大うつ病、双極性障害、季節性感情障害、産後うつ病、躁うつ病、及び双極性うつ病などの、うつ病が挙げられる。
一般的な合成方法
本発明の代表的な化合物は、以下に記載し、続くスキーム及び実施例で例示する、一般的な合成法に従って合成することができる。スキームは説明図であるため、本発明はスキームに記載された化学反応及び条件により限定されたものとして解釈されるべきではない。スキーム及び実施例で用いられる様々な出発物質は、市販品として入手可能であるか、又は当業者の技能の範囲内に十分に入る方法によって調製し得るものである。変形物は、本明細書に定義されている通りである。
本明細書、特にスキーム及び実施例で用いられる略称は以下の通りである。
Figure 2012524804
スキームＡは、式（Ｉ）−Ａの化合物の合成経路を表し、式中、Ｒ1、ｓ、Ｙ及びＺは本明細書に定義している通りである。
Figure 2012524804
式Ａ１の化合物（式中、ＰＧは、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ及びこれらに類するものなどの従来のアミノ保護基である）は、市販されているか、又は科学文献に記載の既知の方法により調製され得る。式Ａ１の化合物をピリジンなどの非求核塩基の存在下でトリフルオロ酢酸無水物と反応させることで、式Ａ２の化合物を生成してもよい。従来方法により保護基（ＰＧ）を除去することで、式Ａ３の化合物を得る。式Ａ３の化合物を、ＤＩＰＥＡなどのヒンダードアミン塩基の存在下で式Ａ４の化合物で処理することで、式Ａ５の化合物を生成してもよい。式Ａ５の化合物を１−クロロエチルクロロホルマートで処理し、続いてメタノリシスすることで、式Ａ６の対応するアミンを得る。同様に、式Ａ５の化合物のＲ1置換基がヒドロキシ（Ｃ1〜3）アルキルである場合、パラジウム触媒の存在下で水素化によりベンズヒドリル基を除去することで、式Ａ６のアミンを生成してもよい。式Ａ６の化合物を、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢｒＯＰ及びこれらに類するものなどの適切なカップリング剤の存在下で、並びに場合によりＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、式Ａ７のカルボン酸（式中、Ｑはヒドロキシである）とカップリングさせることで、式Ａ８のアミドを生成してもよい。同様に、式Ａ７の酸塩化物（式中、Ｑはクロロである）を使用して、式Ａ６の化合物をアシル化してもよい。このような場合、ピリジンなどの非求核塩基を添加することで、式Ａ８のアミドを生成してもよい。メタノールなどのアルコール溶媒の存在下で式Ａ８の化合物のトリフルオロアセチル基をカルボン酸カリウム又はＴＥＡの作用により除去することで、式Ａ９の化合物が得られる。式Ａ９の化合物を式Ａ１０のカルボン酸又は酸塩化物（式中、Ｑはそれぞれヒドロキシ又は塩素である）でアシル化してもよい。式Ａ１０の化合物（式中、ＱはＯＨである）を使用するとき、好適なカップリング条件は、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢｒＯＰ及びこれらに類するものなどのカップリング剤、並びに、ＤＩＰＥＡなどの塩基を含み、この条件により式（Ｉ）−Ａの化合物が得られる。アシル化が対応する酸塩化物の添加によりもたらされる場合、ピリジンなどの非求核塩基を添加することで、式（Ｉ）−Ａの化合物が得られる。
スキームＢは、式（Ｉ）−Ａの化合物の代替合成経路を表し、式中、Ｒ1、ｓ、Ｙ及びＺは本明細書に定義している通りである。
Figure 2012524804
式Ａ１の化合物（式中、ＰＧは、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ及びこれらに類するものなどの従来のアミノ保護基である）は、市販されているか、又は科学文献に記載の既知の方法により調製され得る。スキームＡに前述した方法及び試薬を使用して、式Ａ１の化合物を式Ａ１０の化合物でアシル化することで、式Ｂ１の化合物が得られる。保護基ＰＧを従来通りに除去し、式Ｂ２の化合物を、ＤＩＰＥＡなどのヒンダードアミン塩基の存在下でスキームＡに記載の方法を使用して、式Ａ４の化合物で処理することで、式Ｂ３の化合物を生成してもよい。式Ｂ３の化合物を１−クロロエチルクロロホルマートで処理し、続いてメタノリシスすることで、式Ｂ４の対応するアミンが生じる。同様に、式Ｂ３の化合物のＲ1置換基がヒドロキシ（Ｃ1〜3）アルキルである場合、ベンズヒドリル基をパラジウム触媒の存在下で水素化により除去することで、式Ｂ４のアミンを生成してもよい。スキームＡに記載の方法を使用して、式Ａ７の化合物でアシル化反応させることで、式（Ｉ）−Ａの対応する化合物が得られる。
スキームＣは、式（Ｉ）−Ａの化合物の代替合成経路を表し、式中、Ｒ1、ｓ、Ｙ及びＺは本明細書に定義している通りである。
Figure 2012524804
式Ｂ２の化合物を、デカボランの存在下又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で、式Ｃ１のケトンで処理することで、式Ｃ２の化合物を生成してもよい。従来の試薬及び方法を使用してＢｏｃ−アミノ保護基を除去することで、式Ｂ４の化合物が得られる。本明細書に記載しているように式Ａ７の化合物とカップリングさせることで、式（Ｉ）−Ａの化合物が得られる。
スキームＤは、式（Ｉ）−Ａの化合物の合成経路を表し、式中、Ｒ1、ｓ、Ｙ及びＺは本明細書に定義している通りである。
Figure 2012524804
式Ａ１の化合物（式中、ＰＧは、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ及びこれらに類するものなどの従来のアミノ保護基である）は、市販されているか、又は科学文献に記載の既知の方法により調製され得る。式Ａ１の化合物を式Ａ４の化合物で処理することで、式Ｄ１の化合物を生成してもよい。保護基ＰＧを従来通りに除去し、式Ｄ２の化合物を、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢｒＯＰ及びこれらに類するものなどのカップリング剤の存在下で、並びに場合によりＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、式Ａ１０の化合物（式中、ＱはＯＨである）とカップリングさせることで、式Ｂ３の化合物を生成してもよい。対応する酸塩化物の添加によりアシル化がもたらされる場合、ピリジンなどの非求核塩基を添加することで、式Ｂ３の化合物が得られる。本明細書に記載しているようにベンズヒドリル基を除去し、その後、式Ａ７の化合物でアシル化することで、式（Ｉ）−Ａの化合物が得られる。
当業者であれば、スキームＡ、Ｂ、Ｃ及びＤの合成シーケンスを変更させることで、式Ａ７の化合物でのアシル化がベンズヒドリル基の除去に先行し、その後、式Ａ１０の化合物でのアシル化が続いてもよいことを、すなわちＹ及びＺ基の導入順序が逆転してもよいことを理解するであろう。
スキームＥは、式（Ｉ）−Ｅの化合物の合成経路を表し、式中、Ｒ1、ｓ及びＹは本明細書に定義している通りであり、Ｚは、本明細書に定義している通り、場合により置換されたＣ6〜10アリール又はヘテロアリール基で置換されたＣ6〜10アリール環又はヘテロアリール基である。
Figure 2012524804
式Ｃ１の化合物を、従来の方法を使用して脱保護することで、式Ｅ１の対応する遊離アミンを生成してもよい。ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢｒＯＰ及びこれらに類するものなどのカップリング剤の存在下で、並びに場合によりＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、式Ｅ２のカルボン酸（式中、ＡｒEはＣ6〜10アリール又はヘテロアリール基であり、上記ＡｒEは１個のブロモ、クロロ又はヨード置換基で置換される）とカップリングさせることで、式Ｅ３の化合物が得られる。式Ｅ３のケトンを、デカボラン、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及びこれらに類するものの存在下で、式Ａ１の化合物で還元アミノ化することで、式Ｅ４の化合物を生成してもよい。保護基ＰＧを従来通りに除去し、式Ｅ５の遊離アミンを本明細書に記載しているように式Ａ１０の化合物でアシル化することで、式Ｅ６の化合物を生成してもよい。式Ｅ６の置換されたＡｒE置換基を、好適な触媒の存在下で、並びに炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、フッ化カリウム及びこれらに類するものなどの塩基の存在下で、当業者に周知である様々なカップリング反応（例えば、鈴木、スティル及び檜山反応）のうちの１つを使用して、適切に置換されたＡｒE1−ボロン酸若しくはエステル（Ｅ７）、又は適切に置換されたトリアルキルスズ試薬、トリアルキルシラン及びこれらに類するもの（式中、ＡｒE1は、本明細書に定義している通りの場合により置換されたＣ6〜10アリール又はヘテロアリールである）で処理することで、式（Ｉ）−Ｅの化合物を生成してもよい。
スキームＦは、式（Ｉ）−Ｆの化合物の合成経路を表し、式中、それぞれ、Ｒ1、ｓ及びＹは本明細書に定義している通りであり、Ｚは場合により置換されたＣ6〜10アリール（Ｃ1〜6）アルキル基又はＣ6〜10アリール（Ｃ2〜6）アルケニル基であり、Ｌは（Ｃ1〜6）アルキル又は（Ｃ2〜6）アルケニルである。
Figure 2012524804
式Ｂ４の化合物を、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢｒＯＰ及びこれらに類するものなどのカップリング剤の存在下で、並びに場合によりＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、市販の式Ｆ２の化合物（式中、ＡｒFは、本明細書に定義している通りの場合により置換されたＣ6〜10アリール置換基である）とカップリングさせることで、式（Ｉ）−Ｆの化合物を生成してもよい。
スキームＧは、式（Ｉ）−Ｇ及び式（Ｉ）−Ｇ１の化合物の合成経路を表し、式中、Ｒ1、ｓ、及びＹは本明細書に定義している通りであり、Ｚは、フェニル（Ｃ2〜6）アルキニルで置換された場合により置換されたＣ6〜10アリール（ＡｒG）（式（Ｉ）−Ｇ）、又は、フェニル（Ｃ1〜6）アルキルで置換された場合により置換されたＣ6〜10アリール、のいずれかである。
Figure 2012524804
式Ｇ１の化合物は、本明細書に記載の方法により調製され得、式中、ＡｒGはＣ6〜10アリールであり、Ｘはブロモ又はヨードから選択される置換基である。Ｘで置換されたＡｒG環を、パラジウム触媒、ヨウ化銅の存在下及びトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、式Ｇ２の化合物とクロスカップリングさせることで、式（Ｉ）−Ｇの化合物を生成してもよい。水素ガス雰囲気下にて、パラジウム炭素、水酸化パラジウム（ＩＩ）又は白金などの遷移金属を使用して、遷移金属が触媒する水素化により、式（Ｉ）−Ｇの化合物のアルキニル官能基を、対応するアルキル基に還元することで、式（Ｉ）−Ｇ１の化合物を生成してもよい。
スキームＨは、式（Ｉ）−Ｈ、Ｈ１、Ｈ２及びＨ３の化合物の合成経路を表し、式中、Ｒ1、ｓ、及びＹは本明細書に記載している通りであり、Ｚは、ベンゾ環を介して結合されたベンゾ縮合ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリル部分は窒素原子を含有し、窒素原子は場合により置換される。例示目的のみのために、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基は、本発明の窒素含有ベンゾ縮合ヘテロシクリルを表すように選択された。
Figure 2012524804
式Ｂ４の化合物を式Ｈ１のカルボン酸置換ベンゾ縮合ヘテロシクリル（式中、ＰＧは、従来のアミノ保護基である）とカップリングさせることで、式Ｈ２の化合物を生成してもよい。式Ｈ２の化合物のアミノ官能基を脱保護することで、式（Ｉ）−Ｈの対応するアミンを生成し、これを様々な合成方法を使用して誘導体化することで、本発明の更なる化合物を生成してもよい。例えば、式（Ｉ）−Ｈの化合物を、有機塩基の存在下で、式Ｈ３の適切に置換されたスルホニル塩化物で処理することで、式（Ｉ）−Ｈ１の化合物を生成してもよい（式中、ＲH2はフェニル又はＣ1〜6アルキルである）。更に、式（Ｉ）−Ｈ２の化合物は、塩基の存在下で式（Ｉ）−Ｈの化合物のアミノ官能基を式Ｈ４のアルキル化剤（式中、ＲH3はフェニル又はＣ1〜6アルキルカルボニルである）でアルキル化することにより、調製され得る。式Ｈ４の化合物のＬＧは、ブロミド、ヨージド、トシラート、メシラート及びこれらに類するものなどの一般的な脱離基である。式（Ｉ）−Ｈ２の化合物はまた、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で、式Ｈ５の化合物により還元アミノ化することで調製され得る。式（Ｉ）−Ｈ３の化合物は、好適なカップリング剤の存在下で、式（Ｉ）−Ｈの化合物と式Ｈ６の適切に置換されたカルボン酸（式中、ＲHは、本明細書に定義している通りの、場合により置換されたシクロヘキシル、Ｃ1〜6アルキル又はフェニルである）との間のペプチドカップリング反応を介して、調製され得る。最後に、本発明の式（Ｉ）−Ｈ４の化合物（式中、ＡｒHは、ピリミジン又は適切に置換されたフェニル基である）は、酢酸パラジウムなどの遷移金属触媒、ＢＩＮＡＰなどの好適なホスフィン配位子、及びカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、式（Ｉ）−Ｈの化合物を式Ｈ７の化合物（式中、ＸHはクロロ、ブロモ又はヨードなどの基であり、ＡｒHは本明細書で定義している通りである）で処理することにより、調製され得る。
スキームＩは、式（Ｉ）−Ｉの化合物の合成経路を表し、式中、Ｒ1、ｓ及びＹは本明細書に定義している通りであり、Ｚは、本明細書に定義している通りのＣ6〜10アリール（Ｃ1〜4）アルコキシで置換されたＣ6〜10アリールである。例示目的のみのために、Ｚ−Ｃ6〜10アリール環は、フェニル基として記載される。
Figure 2012524804
式Ｉ１の市販の化合物を、塩化オキサリル、塩化チオニル及びこれらに類するものなどの塩化剤の作用により、式Ｉ２の化合物に転化させることができる。式Ｂ４の化合物を式Ｉ２の化合物でアシル化することで、式Ｉ３の化合物を生成してもよい。水酸化リチウムのような求核塩基の存在下で、式Ｉ３の化合物のアセチル官能基を除去することで、式Ｉ４の対応する化合物が得られる。式Ｉ５の化合物（式中、ＡｒIは場合により置換されたＣ6〜10アリール基であり、ＸIはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ又はトシラートである）をアルキル化することで、式（Ｉ）−Ｉの化合物が得られる。同様に、式Ｉ６の化合物（式中、ＸIはヒドロキシである）で光延化学反応を使用することで、式（Ｉ）−Ｉの化合物が調製され得る。
スキームＪは、式（Ｉ）−Ｊの化合物の合成経路を表し、式中、Ｒ1、ｓ及びＹは本明細書に定義している通りであり、Ｚは、本明細書に定義している通りのＣ6〜10アリール（Ｃ1〜4）アルキルチオで置換されたＣ6〜10アリールである。例示目的のみのために、ＺＣ6〜10アリール環は、フェニル基として記載される。
Figure 2012524804
式Ｊ１の化合物は、市販品として入手可能であり、あるいは科学的文献に記載されるような既知の方法で調製することもできる。式Ｊ１の化合物を式Ｉ５の化合物（式中、ＸIはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ又はトシラートである）でアルキル化することで、式Ｊ２の化合物を生成してもよい。式Ｊ２の化合物を鹸化することで、式Ｊ３の化合物（式中、ＱJはヒドロキシである）を得、これを式Ｂ４の化合物とカップリングさせるか、あるいは、このカルボン酸をまず式Ｊ３のその対応する酸塩化物（式中、ＱJはクロロである）に転化させ、その後、式Ｂ４の化合物のアシル化を行うことで、式（Ｉ）−Ｊの化合物が得られる。
スキームＫは、式（Ｉ）−Ｋの化合物の合成経路を表し、式中、Ｒ1、ｓ及びＹは本明細書に定義している通りであり、Ｚは、場合により置換されたＣ6〜10アリールであり、フェニルオキシで更に置換され、フェニルオキシは、本明細書に定義している通りに、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル又は１〜２個のクロロ置換基で場合により置換される。例示目的のみのために、ＺＣ6〜10アリール環は、フェニル基として記載される。
Figure 2012524804
式Ｋ１の化合物は、市販されているか、又は科学文献に記載の既知の方法により調製され得る。式Ｋ１の化合物又は場合により置換されたそれらの誘導体を、ヨウ化銅又は酢酸銅（ＩＩ）などの銅触媒、ピリジン、１，１０−フェナントロリン、エチレンジアミン及び同様物などの適切な配位子、並びにトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、式Ｋ２のアリールボロン酸（式中、ＡｒKは、場合によりＣ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、又は１〜２個のクロロ置換基で置換されているフェニルである）とカップリングさせることで、式Ｋ３の化合物を生じさせてもよい。あるいは、式Ｋ３の化合物は、塩基の存在下で、適切に置換されたハロ安息香酸メチル誘導体を求核性の芳香族で置換することにより調製されてもよく、ここで、好ましいハロゲン置換基はＡｒK−ＯＨを有するフルオロ置換基であり、式中、ＡｒKは上記に定義した通りのものである。けん化後に、場合により適切な塩化剤で処理することで、式Ｋ４の化合物（式中、ＱKはヒドロキシ又はクロロである）が生じる。式Ｋ４の化合物により式Ｂ４の化合物をアシル化すると、式（Ｉ）−Ｋの化合物が生じる。
スキームＬは、式（Ｉ）−Ｌの化合物の合成経路を表し、式中、Ｒ1、ｓ、及びＹは本明細書に定義している通りのものであり、Ｚは場合によりフェニルチオにより置換された置換Ｃ6〜10アリールであり、ここで、フェニルチオは、場合によりＣ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、又は本明細書に定義している通りの１〜２個のクロロ置換基で置換されている。例示目的のみのために、Ｚ Ｃ6〜10アリール環は、フェニル基として記載される。
Figure 2012524804
式Ｌ１の化合物は、市販されているか、又は科学文献に記載の既知の方法により調製され得る。式Ｌ１の臭化アーリル又は場合により置換されたその誘導体を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒、トリフェニルホスフィンなどの適切な配位子、及びカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、式Ｌ２の化合物（式中、ＡｒLは、場合によりＣ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、又は１〜２個のクロロ置換基で置換されたフェニルである）とクロスカップリングさせると、式Ｌ３の化合物が生じ得る。メチルエステルをけん化すると、式Ｌ４の化合物が生じる。式Ｂ４の化合物を、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢｒＯＰ、及び同様物などの適切なペプチドカップリング剤の存在下で、式Ｌ４の化合物とカップリングさせると、式（Ｉ）−Ｌの化合物が生じ得る。
スキームＭは、式（Ｉ）−Ｍの化合物の合成経路を表し、式中、Ｒ1、ｓ、及びＹは本明細書に定義している通りのものであり、Ｚはフェニルスルホニルで置換されたＣ6〜10アリールである。例示目的のみのために、ＺＣ6〜10アリール環は、フェニル基として記載される。
Figure 2012524804
式Ｍ１の化合物は、スキームＬに記載の方法に従って調製され得る。ｍＣＰＢＡ、過酸化水素、及び同様物などの適切な酸化剤の作用により、チオエーテル官能基を酸化することで、式Ｍ２の化合物が生じ得る。けん化後に、続いて式Ｂ４の化合物とペプチドカップリングさせることで、式（Ｉ）−Ｍの化合物が調製され得る。
スキームＮは、式（Ｉ）−Ｎの化合物の合成経路を表し、式中、Ｒ1、ｓ、及びＹは本明細書に定義している通りのものであり、Ｚは場合により窒素原子にてフェニルカルボニル、Ｃ1〜4アルキルカルボニル、又はＣ1〜4アルコキシカルボニルにより置換された５〜８員のヘテロシクリルオキシで置換された、Ｃ6〜10アリールである。例示目的のみのために、Ｚ−Ｃ6〜10アリール環は、フェニル基として記載される。
Figure 2012524804
式Ｉ４の化合物を、ＴＨＦなどの非プロトン性有機溶媒中で、光延条件下で、式Ｎ１の化合物（式中、ＲNはフェニル、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルキルアミノ、Ｃ1〜4ジアルキルアミノ、又は窒素原子を介して結合したＮ含有ヘテロシクリルである）とカップリングさせると、式（Ｉ）−Ｎの化合物が生じ得る。同様に、式Ｉ４の化合物と式Ｎ２の化合物に光延カップリングさせることもできる。この場合、ＰＧはＢｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、及び同様物などの従来のアミノ保護基である。続いて従来法により保護基（ＰＧ）を除去することで式Ｎ３の化合物が生じ、これを様々な合成方法を用いて誘導体化すると、本発明の更なる化合物が生じ得る。例えば、式Ｎ３の化合物を、本明細書に記載されるような式Ｎ４のカルボン酸（Ｑはヒドロキシであり、ＲNはフェニル又はＣ1〜4アルキルである）、酸塩化物（Ｑは塩化物であり、ＲNはフェニル又はＣ1〜4アルキルである）、クロロホルマート（Ｑは塩化物であり、ＲNはＣ1〜4アルコキシである）、又はカルバモイルクロリド（Ｑは塩化物であり、ＲNはＣ1〜4アルキルアミノ、Ｃ1〜4ジアルキルアミノ、又は窒素原子を介して結合したＮ含有ヘテロシクリルである）とカップリングさせると、式（Ｉ）−Ｎの化合物が生じ得る。更に、式Ｎ３の化合物を、式Ｎ５のスルファモイル塩化物（式中、ＲN2はＣ1〜4アルキルアミノ、Ｃ1〜4ジアルキルアミノ、又は窒素原子を介して結合したＮ含有ヘテロシクリルである）と反応させることで、式（Ｉ）−Ｎ２の化合物が生じ得る。
スキームＯは、式（Ｉ）−Ｏの化合物の合成経路を表し、式中、Ｒ1、ｓ及びＹは本明細書に定義している通りのものであり、Ｚは場合により更にＲOで置換された、置換Ｃ6〜10アリールであり、ここで、ＲOは（１−Ｒ2）−ピロリジン−３−イルオキシ、Ｃ1〜4アルキル、又はＣ6〜10アリール（Ｃ1〜4）アルキルである。例示目的のみのために、Ｚ−Ｃ6〜10アリール環は、フェニル基として記載される。
Figure 2012524804
式Ｏ１の化合物を、光延条件下で、式Ｏ２の化合物（式中、ＸOはヒドロキシである）とカップリングさせることで、式Ｏ３の化合物が生じ得る。同様に、塩基の存在下で、求核置換反応を介して式Ｏ２の化合物（式中、ＸOはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、又はトシラートである）によりアルキル化すると、式Ｏ３の化合物が生じ得る。式Ｏ３の化合物のメチルエステルをけん化することで、式Ｏ４の対応するカルボン酸が生じ得る。式Ｏ４の化合物を、本明細書に記載の式Ｂ４の化合物とカップリングさせることで、式（Ｉ）−Ｏの化合物が生じ得る。更に、式Ｏ３の化合物（式中、ＲOは（１−Ｒ2）−ピロリジン−３−イルオキシであり、Ｒ2は従来のアミノ保護基である）を脱保護し、更に、本明細書に記載する通りにピロリジン窒素にて誘導体化することにより、式Ｏ４の化合物へと転化した後、続いて式Ｂ４の化合物とカップリングさせることで、式（Ｉ）−Ｏの化合物が生じ得る。
スキームＰは、式（Ｉ）−Ｐの化合物の化合物の合成経路を表し、式中、Ｒ1、ｓ及びＹは本明細書に定義している通りのものであり、Ｚはフェニル−（Ｑ）−Ｃ1〜6アルキルで置換されたＣ6〜10アリールであり、式中、ＱはＯ、Ｓ、又はＮＨであり；並びにフェニル−（Ｑ）−Ｃ1〜6アルキルのフェニルは、場合により独立してブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、及びトリフルオロメチルから選択された１〜２個の置換基で置換される。
Figure 2012524804
式Ｐ１の化合物（式中、ＸPはヒドロキシ、クロロ、又はブロモである）は、市販されているか、又は科学文献に記載の既知の方法により調製され得る。式Ｐ１の化合物を、式Ｐ２の化合物により光延反応又は求核置換化学を介してアルキル化させることで、式Ｐ３の化合物が生じ得る。式Ｐ３の化合物のメチルエステルをけん化することで、式Ｐ４の対応するカルボン酸が生じ得る。式Ｐ４の化合物を、本明細書に記載の式Ｂ４の化合物とカップリングさせることで、式（Ｉ）−Ｐの化合物が生じ得る。
スキームＱは、式Ａ７（Ｑはヒドロキシである）のある種の有用な中間体の調製を表し、式中、Ｚは、場合により置換されたアリール基（ＡｒQ）で置換された、ヘテロアリールである。例示目的のみのために、ヘテロアリール環はインドールとして表わされる。
Figure 2012524804
式Ｑ１の化合物は、市販されているか、又は科学文献に記載の既知の方法により調製され得る。化合物Ｑ１を、ヨウ化銅、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、及びリン酸カリウムの存在下で、式Ｑ２のアリールヨウ化物により処理することで、式Ｑ３の化合物が生じ得る。続いてけん化することで、有用な式Ｑ４のカルボン酸中間体が生じる。
スキームＲは、式Ａ７（Ｑはヒドロキシである）のある種の有用な中間体の調製を表し、式中、Ｚはベンゾイミダゾリル又はベンゾオキサゾリルであり、Ｚは場合により、アリール若しくはヘテロアリール基（ＡｒR）により、又はＡｒR（Ｃ1〜4）アルキルにより置換されている。
Figure 2012524804
式Ｒ１の化合物は、市販されているか、又は科学文献に記載の既知の方法により調製され得る。化合物Ｒ１を、非プロトン性有機溶媒中で、ＤＣＣなどのカップリング剤、及びＤＭＡＰなどのヒンダード塩基の存在下で、アリール又はヘテロアリール置換された式Ｒ２のカルボン酸により処理することで、式Ｒ３の化合物を生じ得る。酸触媒により式Ｒ３の化合物を閉環させることで、ベンゾイミダゾール又はベンゾオキサゾール（それぞれ式Ｒ４又はＲ６）が生じる。続いてけん化することで、有用な式Ｒ５又はＲ７のカルボン酸中間体が生じる。
スキームＳは、式Ａ７（Ｑはヒドロキシである）のある種の有用な中間体の調製を表し、式中、Ｚは場合により置換されたベンゾチエニル基であり、ＲSは式（Ｉ）に定義される通りの適切な置換基を表す。
Figure 2012524804
式Ｓ１の化合物は、市販されているか、又は科学文献に記載の既知の方法により調製され得る。式Ｓ１の化合物を、チオニルクロリド／非プロトン性有機溶媒で処理し、次いでメタノールで処理すると、式Ｓ２の化合物が得られる。続いてけん化することで、有用な式Ｓ３のカルボン酸中間体が生じる。当業者であれば、非対照的に置換された式Ｓ１の化合物は、チオニルクロリドによる環化により、可能性のある異性体の混合物をもたらす場合があることを理解するであろう。次いで通常のクロマトグラフィーを用いることで、異性体を分離し、単離することができることが当業者には既知である。
スキームＴは、式Ａ７（Ｑはヒドロキシである）のある種の有用な中間体の調製を表し、式中、Ｚは、場合により置換されたＣ6〜10アリールメチル基で置換された、Ｃ6〜10アリール（ＡｒT）である。
Figure 2012524804
式Ｔ１の化合物は、市販されているか、又は科学文献に記載の既知の方法により調製され得る。式Ｔ１の化合物を、パラジウム触媒の存在下で、式Ｔ２のＡｒT1−メチル亜鉛クロリドなどの、適切に置換された有機金属剤で処理すると、式Ｔ３の化合物が生じ得る。続いてけん化することで、有用な式Ｔ４のカルボン酸中間体が生じる。
スキームＵは、式Ａ７（Ｑはヒドロキシである）のある種の有用な中間体の調製を表し、式中、Ｚはフルオロ置換基で置換されたベンゾチエニル基であり、場合によりＣ6〜10アリール又はヘテロアリール基（ＡｒE1）で置換されている。
Figure 2012524804
式Ｕ１の化合物は、市販されているか、又は科学文献に記載の既知の方法により調製され得る。式Ｕ１の化合物を、パラジウム触媒の存在下で、及び炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下で、ボロン酸又はエステル（Ｅ７）とクロスカップリングさせると、式Ｕ２の化合物が生じ得る。けん化することで対応するカルボン酸Ｕ３が得られ、このカルボン酸Ｕ３を、ｎ−ブチルリチウムなどの有機金属塩基の存在下で、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドで処理することで、フッ素化された式Ｕ４の化合物が生じ得る。
スキームＶは、式Ｖ６、Ｖ８、及びＶ１０のある種の有用な中間体の調製を表し（Ｑはヒドロキシである）、式中、ＺはＡｒV基（式中、ＡｒVは式（Ｉ）に定義している通りの場合により置換されたアリール又はヘテロアリル置換基である）で置換されたベンゾイミダゾリル基であり、場合により２位でメチル又はオキソにより置換されている。
Figure 2012524804
式Ｖ１の化合物は、市販されているか、又は科学文献に記載の既知の方法により調製され得る。式Ｖ１の化合物を式Ｖ２の化合物で処理すると、式Ｖ３の化合物が生じ得る。アミノ基を、アルコール溶媒中で塩化すずを作用させることで、又はパラジウム触媒により水素化することで、還元すると、式Ｖ４のジアミンが生じ得る。オルトぎ酸トリメチルにより処理することで式Ｖ５のベンゾイミダゾールが得られ、これをけん化することで式Ｖ６の化合物が得られる。
式Ｖ４の化合物をオルトぎ酸トリメチルで処理し、次いでけん化することで、対応する２−メチル置換されたベンゾイミダゾール、Ｖ８が生じ得る。同様にして、式Ｖ４の化合物をＤＭＦ中で１，１’−カルボニルジイミダゾールにより処理し、次いでけん化することで、対応する２−オキソ置換されたベンゾイミダゾール、Ｖ１０が生じ得る。
（実施例１）
Figure 2012524804
Ａ．４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，１ｃ．ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ、１０ｇ、５３．６９ｍｍｏｌ）とピリジン（８．７ｍＬ、１０７．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）溶液に化合物１ｂ（１０．５ｍＬ、７５．５４ｍｍｏｌ）を０℃にて滴加した。混合物を０℃で２時間にわたって撹拌した。２ＮのＨＣｌ（６０ｍＬ）を混合物に添加した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。粗化合物１ｃを、更なる精製は行わずに次の反応で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＭＨ+−Ｂｏｃ）１８３．１，（ＭＨ+−Ｃ4Ｈ9）２２７．１；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ３．４５〜３．７（ｍ，８Ｈ），１．５（ｓ，９Ｈ）。
Ｂ．２，２，２−トリフルオロ−１−ピペラジン−１−イル−エタノン，１ｄ．化合物１ｃ（１５．１５ｇ、５３．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１８ｍＬ）を室温にて添加した。混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発により除去した。残留物にエーテル（１００ｍＬ）を添加した。白色固体を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。粗化合物１ｄを、更なる精製は行わずに次の反応で使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）１８３．１。
Ｃ．１−［４−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン，１ｆ．化合物１ｄ（６ｇ、３２．９４ｍｍｏｌ）と化合物１ｅ（１２．５ｇ、３９．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（６０ｍＬ）溶液に室温にてＤＩＰＥＡ（１２ｍＬ、６８．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間にわたって還流させた。溶媒を蒸発により除去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2とＮａＨＣＯ3水溶液との間で分離した。有機層をＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し（２ｘ）、次に１ＮのＨＣｌで抽出した（２ｘ）。水層を冷却し、次に１ＮのＮａＯＨで塩基性（ｐＨ＝１０）になるまでｐＨを調整した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（２ｘ）。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。化合物１ｆを逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４０４．２。
Ｄ．１−（４−アゼチジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン，１ｇ．化合物１ｆ（２．１１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）溶液にＮ2下で０℃にて１−クロロエチルクロロホルマート（２．０ｍＬ、１８．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃にて９０分にわたって撹拌し、次にＭｅＯＨ（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間にわたって還流させた。冷却後、Ｅｔ2Ｏ（５０ｍＬ）を混合物に添加した。得られた固体を濾過により回収し、乾燥させた。粗化合物１ｇを、更なる精製は行わずに次の反応で使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２３８．１。
Ｅ．１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−ベンゾイル）−アゼチジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−エタノン，１ｉ．化合物１ｇ（２．５ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（４ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（５ｍＬ、２８．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて３０分にわたって撹拌し、次に化合物１ｈ（２ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。水（４０ｍＬ）を反応物に添加した。混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物１ｉを逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４２４．２。
Ｆ．（４−シクロヘキシル−フェニル）−（３−ピペラジン−１−イル−アゼチジン−１−イル）−メタノン，１ｊ．化合物１ｉ（０．９５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＯＨ（１６ｍＬ）及びＨ2Ｏ（４ｍＬ）溶液にＫ2ＣＯ3（０．８ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１時間にわたって撹拌した。濾過後、溶媒を蒸発により除去した。粗化合物１ｊを、更なる精製は行わずに次の反応で使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）３２８．２。
Ｇ．１−｛１−［（４−シクロヘキシルフェニル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−４−（フェニルカルボニル）ピペラジン，化合物１．化合物１ｊ（０．０８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（０．０９３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）を添加した。混合物を室温にて３０分にわたって撹拌し、次に化合物１ｋ（０．０３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。水（６ｍＬ）を混合物に加えた。混合物を酢酸エチル（２×６ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物１を逆相クロマトグラフィーにより精製した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ ７．５８（ｄ，２Ｈ），７．４４〜７．５３（ｍ，５Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，５Ｈ），３．０５（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｍ，５Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４３２．３。
上記に記載された実施例１についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
Figure 2012524804
（実施例１ａ）
Figure 2012524804
Ｈ．メチル１−（４−フルオロフェニル）−インドール−５−カルボキシラート，１ｍ．メチルインドール−５−カルボキシラート１ｊ（０．５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼン１ｋ（２ｍＬ、１８．２１ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（０．５４４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（０．５９１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の混合物を２２０℃にて２．５時間にわたってマイクロ波で加熱した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、濾過した。溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、１ｍ（０．５８ｇ）を得た。
Ｉ．１−（４−フルオロフェニル）−インドール−５−カルボン酸，１ｎ．メチル１−（４−フルオロフェニル）−インドール−５−カルボキシラート１ｍ（０．５８ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ.Ｈ2Ｏ（０．３６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）溶液を室温にて５日にわたって撹拌した。１０％ＨＣｌ水溶液を反応混合物に添加して、ｐＨ＝３〜４に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。有機溶液をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮することで１ｎ（０．５ｇ）を得た。
Ｊ．１−（４−フルオロフェニル）−５−（｛３−［４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール，化合物４８７．実施例１に従い、実施例１ａからの中間体１ｎ及び実施例１からの中間体１ｇを出発物質として使用して、標題化合物である化合物４８７を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ ８．００（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７〜７．２１（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｂｓ，１Ｈ），４．４３〜４．２０（ｍ，４Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９５〜３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．６０〜２．４０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４９０。
上記に記載された実施例１ａの工程Ｈ及びＩについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例１ａの工程Ｊについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例１ａの工程Ｈ及びＩについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
工程Ａにおいて溶媒としてジオキサンを使用したことを除き、上記に記載された実施例１ａの工程Ｊについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例１ｂ）
Figure 2012524804
Ｋ．メチル１−（３，４−ジフルオロフェニル）−インドール−５−カルボキシラート，１ｐ．メチルインドール−５−カルボキシラート１ｊ（２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）と１−ヨード−３，４−ジフルオロ−ベンゼン１ｏ（１．５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（０．２２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）とトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．５４ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）とＫ3ＰＯ4（６．０６ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（１２ｍＬ）溶液を１１０℃にて７時間にわたって加熱した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、濾過した。溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、１ｐ（３．０ｇ）を得た。
Ｌ．１−（３，４−ジフルオロフェニル）−インドール−５−カルボン酸，１ｑ．メチル１−（３，４−ジフルオロフェニル）−インドール−５−カルボキシラート１ｐ（３．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１．０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（１２０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（６０ｍＬ）溶液を室温にて５日にわたって撹拌した。１０％ＨＣｌ水溶液を反応混合物に添加して、ｐＨ＝３〜４に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。有機溶液をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮することで１ｑ（２．８５ｇ）を得た。
Ｍ．１−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（｛３−［４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール，化合物１３６２。実施例１に従い、実施例１ｂからの中間体１ｑ及び実施例１からの中間体１ｇを出発物質として使用して、標題化合物である化合物１３６２を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：ｄ＝７．９９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４〜７．６４（ｍ，３Ｈ），７．１８〜７．４４（ｍ，４Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），４．４７〜４．６３（ｍ，１Ｈ），４．１９〜４．４７（ｍ，４Ｈ），４．０７〜４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１８〜３．３３（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５０８。
上記に記載された実施例１ｂの工程Ｋ及びＬについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
Figure 2012524804
上記に記載された実施例１ｂについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
Figure 2012524804
Figure 2012524804
（実施例１ｃ）
Figure 2012524804
Ｎ．１−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（｛３−［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール，化合物１１８４．実施例１に従い、実施例１ｂからの中間体１ｒ及び実施例１からの中間体１ｇを出発物質として使用して、標題化合物である化合物１１８４を調製した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４７２．１。
上記に記載された実施例１ｃについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例１ｄ）
Figure 2012524804
Ｏ．メチル２−フェニル−ベンゾオキサゾール−６−カルボキシラート，１ｕ．メチル４−アミノ−３−ヒドロキシ−ベンゾアート１ｓ（０．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）とベンゾイルクロリド１ｔ（０．２３ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン（２．５ｍＬ）溶液を２１０℃にて１５分にわたってマイクロ波で加熱した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、１ｕ（０．３９ｇ）を得た。
Ｐ．２−フェニル−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸，１ｖ．メチル２−フェニル−ベンゾオキサゾール−６−カルボキシラート１ｕ（０．３７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（０．１０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の混合物の、ＴＨＦ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＨ2Ｏ（４ｍＬ）溶液を室温にて６時間にわたって撹拌した。１ＮのＨＣｌ水溶液を混合物に添加して、ｐＨを３〜４に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。有機溶液をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮することで１ｔ（０．３４ｇ）を得た。
上記に記載された実施例１ｄについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例１についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例１ｅ）
Figure 2012524804
Ｑ．エチル２−フェニル−ベンゾチアゾール−６−カルボキシラート，１ｙ．エチル２−ブロモ−ベンゾチアゾール−６−カルボキシラート１ｗ（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸１ｘ（１９２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（１８８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＣＨ2Ｃｌ2（４３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン（２ｍＬ）及びＨ2Ｏ（０．４ｍＬ）溶液を１２０℃にて２５分にわたってマイクロ波で加熱した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、１ｙ（２２０ｍｇ）を得た。
Ｒ．２−フェニル−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸，１ｚ．エチル２−フェニル−ベンゾチアゾール−６−カルボキシラート１ｙ（２２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をＬｉＯＨ（７４ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）溶液と共に１６時間にわたって撹拌した。１ＮのＨＣｌ水溶液を混合物に添加して、ｐＨを３〜４に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。有機溶液をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮することで１ｚ（２００ｍｇ）を得た。
上記に記載された実施例１ｅについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例１についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例１ｆ）
Figure 2012524804
Ｑ．メチル１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート，１ｂｂ．１ｊ（１．１４ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）と１ａａ（１．１４ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）とＫ2ＣＯ3（２．２８ｍｍｏｌ、３１５ｍｇ）とＮＭＰ（１．５ｍＬ）の混合物をマイクロ波反応器で２００℃にて２時間にわたって加熱した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、２９０ｍｇの１ｂｂ（２９０ｍｇ）を得た。
Ｒ．（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸，１ｃｃ．１ｂｂ（０．９４２ｍｍｏｌ、２７０ｍｇ）とＬｉＯＨ（３．７７ｍｍｏｌ、９０ｍｇ）とＴＨＦ（３ｍＬ）とＭｅＯＨ（３ｍＬ）とＨ2Ｏ（３ｍＬ）の混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５に酸性化した。固体沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させることで、２０２ｍｇの１ｃｃを得た。
上記に記載された実施例１についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例２）
Figure 2012524804
Ａ．［４−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル−メタノン，２ｂ．実施例１に記載の方法を使用し、手順Ｃにおいて化合物１ｄの代わりに化合物２ａを使って、標題化合物２ｂを調製した。粗化合物２ｂをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４１２．２。
Ｂ．（４−アゼチジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−メタノン，２ｃ．実施例１に記載の方法を使用し、手順Ｄにおいて化合物１ｆの代わりに化合物２ｂを使って、標題化合物２ｃを調製した。粗化合物２ｃを、更なる精製は行わずに次の反応で使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２４６．１。
Ｃ．１−｛１−［（４−ブロモフェニル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−４−（フェニルカルボニル）ピペラジン，化合物２７．実施例１に記載の方法を使用し、手順Ｅにおいて、化合物１ｇの代わりに化合物２ｃを使い、化合物１ｈの代わりに化合物２ｄを使って、標題化合物２７を調製した。粗化合物２７を逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４２８．１／４３０．０。
上記に記載された実施例２についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
Figure 2012524804
Figure 2012524804
Figure 2012524804
（実施例３）
Figure 2012524804
Ａ．（４−ベンジル−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン，３ｂ．化合物１ａ（１ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）と化合物３ａ（１．１４ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．３８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液にＨＢＴＵ（２．６４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶媒を減圧下で除去しながら反応物を１８時間にわたって撹拌し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後、残っている固体をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸をゆっくりと添加した（１５ｍＬ）。室温にて２時間にわたって撹拌した後、溶媒を除去し、残留物を１ＮのＮａＯＨ水溶液とＣＨＣｌ3との間で分離した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、次に濃縮することで化合物３ｂ（１．２１ｇ）を得た。
Ｂ．［４−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−４−ベンジル−フェニル−メタノン，３ｃ．実施例１に記載の方法を使用し、手順Ｃにおいて化合物１ｄの代わりに化合物３ｂを使って、標題化合物３ｃを調製した。
Ｃ．（４−アゼチジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−４−ベンジル−フェニル−メタノン，３ｄ．実施例１に記載の方法を使用し、手順Ｄにおいて化合物１ｆの代わりに化合物３ｃを使って、標題化合物３ｄを調製した。
Ｄ．１−［（４−ベンジルフェニル）カルボニル］−４−［１−（フェニルカルボニル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン，化合物６１。実施例２に記載の方法を使用し、手順Ｄにおいて、化合物２ｃの代わりに化合物３ｄを使い、化合物２ｄの代わりに安息香酸（化合物１ｋ）を使い、ＨＡＴＵの代わりにＨＢＴＵを使って、化合物３ｄを標題化合物６１に転化させた。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５１〜７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），４．５１〜４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３３〜４．５１（ｍ，２Ｈ），４．２０〜４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．８６〜３．９６（ｍ，２Ｈ），３．６９〜３．８６（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４４０．２（Ｃ28Ｈ29Ｎ3Ｏ2についての計算値、４３９．５６）。
上記の実施例３について記載された操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質、及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例４）
Figure 2012524804
Ａ．３−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，４ｂ．１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−オン（化合物４ａ）と化合物２ａのＣＨ3ＯＨ溶液に室温にてデカボランを添加した。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗化合物４ｂを、更なる精製は行わずに後続反応で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）３４６．２。
Ｂ．（４−アゼチジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−メタノン，２ｃ．実施例１に記載の方法を使用し、手順Ｂにおいて化合物１ｃの代わりに化合物４ｂを使って、標題化合物２ｃを調製した。粗化合物２ｃを、更なる精製は行わずに次の反応で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２４６．１。
Ｃ．１−｛１−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−４−（フェニルカルボニル）ピペラジン，化合物６２．実施例１に記載の方法を使用し、手順Ｅにおいて、化合物１ｇの代わりに化合物２ｃを使い、化合物１ｈの代わりに化合物４ｃを使って、標題化合物６２を調製した。粗化合物６２を逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４４７．１。
上記に記載された実施例４についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質、及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
Figure 2012524804
Figure 2012524804
Figure 2012524804
（実施例５）
Figure 2012524804
Ａ．４−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，５ａ．実施例１に記載の方法を使用し、手順Ｃにおいて化合物１ｄの代わりに化合物１ａを使って、標題化合物５ａを調製した。粗化合物５ａを、更なる精製は行わずに次の反応で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４０８．１。
Ｂ．１−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−ピペラジン，５ｂ。実施例１に記載の方法を使用し、手順Ｂにおいて化合物１ｃの代わりに化合物５ａを使って、標題化合物５ｂを調製した。粗化合物５ｂを、更なる精製は行わずに次の反応で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２０８．１。
Ｃ．［４−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−２−イル−メタノン，５ｄ。実施例１に記載の方法を使用し、手順Ｅにおいて、化合物１ｇの代わりに化合物５ｂを使い、化合物１ｈの代わりに化合物５ｃを使って、標題化合物５ｄを調製した。粗化合物５ｄをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４１９．２。
Ｄ．（４−アゼチジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−２−イル−メタノン，５ｅ．実施例１に記載の方法を使用し、手順Ｄにおいて化合物１ｆの代わりに化合物５ｄを使って、標題化合物５ｅを調製した。粗化合物５ｅを、更なる精製は行わずに次の反応で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２５３．２。
Ｅ．１−｛１−［（４−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン，化合物１３３．実施例１に記載の方法を使用し、手順Ｅにおいて、化合物１ｇの代わりに化合物５ｅを使い、化合物１ｈの代わりに化合物４ｃを使って、標題化合物１３３を調製した。粗化合物１３３を逆相クロマトグラフィーにより精製した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ ７．９８（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．４６〜７．５５（ｍ，３Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４１〜４．６９（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｍ，５Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４５４．２（Ｃ22Ｈ23Ｎ5Ｏ2Ｓ2についての計算値、４５３．５９）。
上記に記載された実施例５についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
Figure 2012524804
Figure 2012524804
Figure 2012524804
Figure 2012524804
Figure 2012524804
Figure 2012524804
Figure 2012524804
Figure 2012524804
Figure 2012524804
Figure 2012524804
Figure 2012524804
Figure 2012524804
Figure 2012524804
Figure 2012524804
Figure 2012524804
Figure 2012524804
（実施例６）
Figure 2012524804
Ａ．アゼチジン−３−オン，６ａ．実施例１に記載の方法を使用し、手順Ｂにおいて化合物１ｃの代わりに化合物４ａを使って、標題化合物６ａを調製した。粗化合物６ａを、更なる精製は行わずに次の反応で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+＋ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）１８６．１。
Ｂ．１−（４−ブロモ−ベンゾイル）−アゼチジン−３−オン，６ｂ．実施例１に記載の方法を使用し、手順Ｅにおいて、化合物１ｇの代わりに化合物６ａを使い、化合物１ｈの代わりに化合物２ｄを使って、標題化合物６ｂを調製した。粗化合物６ｂを、更なる精製は行わずに次の反応で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４１９．２。
Ｃ．４−［１−（４−ブロモ−ベンゾイル）−アゼチジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，６ｃ．実施例４に記載の方法を使用し、手順Ａにおいて、化合物４ａの代わりに化合物６ｂを使い、化合物２ａの代わりに化合物１ａを使って、標題化合物６ｃを調製した。粗生成物６ｃをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４２４．０／４２６．１。
Ｄ．（４−ブロモ−フェニル）−（３−ピペラジン−１−イル−アゼチジン−１−イル）−メタノン，６ｄ．実施例１に記載の方法を使用し、手順Ｂにおいて化合物１ｃの代わりに化合物６ｃを使って、標題化合物６ｄを調製した。粗生成物６ｄを、更なる精製は行わずに次の反応で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）３２４．０８／３２６．０８。
Ｅ．１−｛１−［（４−ブロモフェニル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン，化合物１７３．実施例１に記載の方法を使用し、手順Ｅにおいて、化合物１ｇの代わりに化合物６ｄを使い、化合物１ｈの代わりに化合物５ｃを使って、標題化合物１７３を調製した。粗生成物である化合物１７３を、更なる精製は行わずに次の反応で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４３５．０／４３７．０。
Ｆ．１−｛１−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン，化合物１７４．化合物１７３（０．０５ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）と化合物６ｅ（０．０１９３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＣｓ2ＣＯ3（０．０９４ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１ｍＬ）懸濁液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．００８４ｇ、０．０１１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にて３時間にわたって撹拌した。冷却後、固体を濾過により取り出し、ＣＨ3ＯＨで洗浄した。濾液を濃縮した。粗化合物１７４を逆相クロマトグラフィーにより精製した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ ７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．６５〜７．７９（ｍ，６Ｈ），７．２１（ｔ，２Ｈ），４．６７（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４５１．２（Ｃ24Ｈ23ＦＮ4Ｏ2Ｓについての計算値、４５０．５４）。
上記に記載された実施例６についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質、及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
Figure 2012524804
Figure 2012524804
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Figure 2012524804
Figure 2012524804
Figure 2012524804
Figure 2012524804
（実施例７）
Figure 2012524804
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（チアゾール−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン，７ａ．化合物１ｄ（５ｇ、０．０２７ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１９．５ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）溶液に化合物５ｃ（３．３ｇ、０．０２５５ｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１２．６ｇ、０．０３３ｍｏｌ）を添加した。反応物を４時間にわたって撹拌し、次に水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物にシリカゲルカラム（３０〜１０％：ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）を通過させることで、化合物７ａ（３．８ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２９４．１。
Ｂ．ピペラジン−１−イル−チアゾール−２−イル−メタノン，７ｂ．化合物７ａ（３．８ｇ、０．０１３ｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（３．５ｇ、０．０２６ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）溶液を４時間にわたって撹拌した。固体を濾過により回収し、溶媒を減圧下で蒸発させることで、化合物７ｂ（６．１２ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）１９８．１。
Ｃ．３−［４−（チアゾール−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，７ｃ．化合物７ｂ（６．１ｇ、０．０３１ｍｏｌ）と化合物４ａ（５．１ｇ、０．０３ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液を１５分にわたって撹拌した。デカボラン（１ｇ、０．００８ｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。更なる精製は行わずに、残留物を次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）３５３．１。
Ｄ．（４−アゼチジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−２−イル−メタノン，５ｅ．化合物７ｃのＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）溶液にＴＦＡ（３０ｍＬ）を添加した。反応物を３．５時間にわたって撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製することで、化合物５ｅ（５．１５ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２５３．１。
Ｅ．１−｛１−［３−（４−クロロフェニル）プロパノイル］アゼチジン−３−イル｝−４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン，化合物２６９．化合物５ｅ（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．４０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）溶液に化合物７ｄ（１２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．２５ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４時間にわたって撹拌し、次に水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮した。得た残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２６９（２０．２ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４１９．１５（Ｃ20Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ2Ｓについての計算値、４１８．９５）。
上記に記載された実施例７についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質、及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
Figure 2012524804
（実施例８）
Figure 2012524804
Ａ．４−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル，８ｂ．化合物８ａ（１．４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）と化合物１ｅ（２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（３０ｍＬ）溶液に室温にてＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間にわたって還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＣＨＣｌ3と水との間で分離した。有機層をＫ2ＣＯ3上で乾燥させ、濾過し、濃縮することで粗化合物８ｂ（２．６５ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４４２。
Ｂ．４−アゼチジン−３−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル，８ｃ．化合物８ｂ（３．４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液にＮ2雰囲気下で０℃にて１−クロロエチルクロロホルマート（２．５ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、反応物を２時間にわたって撹拌した。有機相を減圧下で濃縮し、得た残留物にＭｅＯＨを添加した。反応物を２時間にわたって還流させ、このとき、溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロロホルムとＨＣｌ水溶液（１Ｎ）との間で分離した。水層を分離し、ＮａＯＨ水溶液（３Ｎ）で塩基性にし、クロロホルムで抽出した。次に、有機層を乾燥させ（Ｋ2ＣＯ3）、濾過し、濃縮することで化合物８ｃ（２．６５ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２７６。
Ｃ．４−［１−（ビフェニル−４−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル，８ｅ．化合物８ｃ（２．６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）と化合物８ｄ（１．８７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２．４３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液にＨＢＴＵ（４．６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。溶媒を減圧下で除去しながら反応物を１８時間にわたって撹拌し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥させることで、化合物８ｅ（１．７４ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４５６．２。
Ｄ．ビフェニル−４−イル−（３−ピペラジン−１−イル−アゼチジン−１−イル）−メタノン，８ｆ．Ｐａｒｒ装置を１８時間にわたって使用して、化合物８ｅ（１．７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（３００ｍｇ）の混合物に水素添加した（０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の水素ガス）。触媒を濾過により除去し、減圧下で溶媒を濃縮することで粗化合物８ｆ（１．５ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）３２２。
Ｅ．１−［１−（ビフェニル−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］−４−［（４−フルオロフェニル）−カルボニル］ピペラジン，化合物２９９．化合物８ｆ（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と化合物８ｇ（４４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液にＨＢＴＵ（１４１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間にわたって撹拌した後、反応物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製することで、化合物２９９を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ７．９３〜８．０３（ｍ，１Ｈ），７．６１〜７．７１（ｍ，４Ｈ），７．５４〜７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４３〜７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３５〜７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２７〜７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０７〜７．２０（ｍ，２Ｈ），４．５５〜４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４３〜４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３２〜４．４３（ｍ，１Ｈ），４．１９〜４．３２（ｍ，１Ｈ），３．８９〜４．００（ｍ，１Ｈ），３．６６〜３．８９（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４４４．２（Ｃ27Ｈ26ＦＮ3Ｏ2についての計算値、４４３．５３）。
上記に記載された実施例８についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
Figure 2012524804
Figure 2012524804
（実施例９）
Figure 2012524804
Ａ．４−（チアゾール−２−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，９ａ．化合物５ｃ（２．０ｇ、１５．５０ｍｍｏｌ）と化合物１ａ（３．２ｇ、１７．２０ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（８．６ｍＬ、６１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（６．５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。次に、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、化合物９ａ（４．０ｇ）を得た。
Ｂ．ピペラジン−１−イル−チアゾール−２−イル−メタノントリフルオロ酢酸塩，９ｂ．化合物９ａ（３．５ｇ、１１．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温にて２時間にわたって撹拌した。次に、濃縮することで化合物９ｂを得、更なる精製は行わずにこれを次の反応で使用した。
Ｃ．３−［４−（チアゾール−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，７ｃ．化合物９ｂ（１１．７８ｍｍｏｌ）と化合物４ａ（２．２ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）の１，２−ＤＣＥ（３５ｍＬ）及び酢酸（２ｍＬ）溶液にＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（２．７５ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて５時間にわたって撹拌した。反応混合物に水性ＮａＨＣＯ3を添加し、得た混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、化合物７ｃ（３．７８ｇ）を得た。
Ｄ．（４−アゼチジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−２−イル−メタノン，５ｅ．化合物７ｃ（１．２ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温にて４．５時間にわたって撹拌し、濃縮し、得た残留物にＮａＨＣＯ3水溶液を添加した。混合物を２％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３ｘ）。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮することで化合物５ｅを得、これを精製せずに次の反応で使用した。
Ｄ．１−｛１−［（５−ブロモナフタレン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン、化合物３１３。化合物５ｅ（６３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と化合物９ｃ（９５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．１４ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１４３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌し、次にジエチルエーテルで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液及びＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製することで、化合物３１３を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８〜７．８５（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｂｓ，１Ｈ），４．４５（ｂｓ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９５〜３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．６０〜２．４０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４８５／４８７。
上記に記載された実施例９についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
Figure 2012524804
Figure 2012524804
Figure 2012524804
Figure 2012524804
（実施例９ｂ）
Figure 2012524804
１−｛１−［（６−ブロモナフタレン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−４−（フェニルカルボニル）ピペラジン，化合物１１８．市販のＮ−ベンゾイルピペラジンが中間体９ｂの代わりに使用されたことを除き、実施例９の化合物３１３の調製と同様の方法で、標題化合物を調製した。ＭＳ ４７８／４８０（Ｍ＋Ｈ+）。
上記に記載された実施例９ｂについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
Figure 2012524804
（実施例９ｃ）
工程Ｋにおいて配位子として、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンの代わりに１，１０−フェナントロリンを使用したことを除き、上記に記載された実施例１ｂについての手順に従い、当業者に既知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例９の工程Ｄについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例９ｄ）
Figure 2012524804
Ｅ．メチル１−（４−シアノフェニル）−インドール−５−カルボキシラート、９ｄを実施例１ａの工程Ｈに従って調製した。
Ｆ．１−（４−シアノフェニル）−インドール−５−カルボン酸、９ｅ及び１−（４−カルバモイル−フェニル）−インドール−５−カルボン酸、９ｆ。メチル１−（４−シアノフェニル）−インドール−５−カルボキシラート、９ｄ（１５６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（５４ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２ｍＬ）溶液を室温にて４日にわたって撹拌した。１０％ ＨＣｌ水溶液を反応混合物に添加して、ｐＨ＝３〜４に調整した。得た混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。有機溶液をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４〜８％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製することで、９ｅ（７５ｍｇ）、続いて９ｆ（２７ｍｇ）を得た。
上記に記載された実施例９ｄについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例９についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例９ｂについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例９ｅ）
Figure 2012524804
Ｇ．エチル１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラート、９ｉ及びエチル１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラート、９ｊ．エチル１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラート９ｇ（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−３−トリフルオロメチルベンゼン９ｈ（０．１３ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（２２．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０５６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）とＫ3ＰＯ4（０．３７ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（１．５ｍＬ）溶液を１１０℃にて１６時間にわたって加熱した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、濾過した。溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、９ｉ（１９０ｍｇ）、続いて９ｊ（３７ｍｇ）を得た。
Ｈ．１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸、９ｋ及び１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸、９ｌ．実施例１ｂの工程Ｌに従って、９ｉ及び９ｊからそれぞれ９ｋ及び９ｌを調製した。
上記に記載された実施例９ｅについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例９についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例９ｂについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例９ｆ）
Figure 2012524804
Ｉ．実施例９ｅの工程Ｈに従って、メチル１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−インドール−５−カルボキシラート、９ｍを調製した。
Ｊ．メチル１−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−インドール−５−カルボキシラート，９ｎ．９５ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の化合物９ｍの溶液を１２０ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）のＫ2ＣＯ3と８ｍＬのＭｅＯＨ中で合わせ、７５℃にて５時間にわたって加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機溶液を濃縮することで白色固体として１００ｍｇ（１００％）の９ｎを得た。
Ｋ．１−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−インドール−５−カルボン酸，９３及び１−（４−カルバモイル−フェニル）−インドール−５−カルボン酸，９ｏ．１００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の化合物９ｍとＬｉＯＨ（３１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２ｍＬ）溶液を室温にて３日にわたって撹拌した。１０％ ＨＣｌ水溶液を反応混合物に添加して、ｐＨ＝３〜４に調整した。得た混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。有機溶液をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮することで白色固体として９０ｍｇ（９４％）の化合物９ｏを得た。
上記に記載された実施例９についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例９ｇ）
Figure 2012524804
Ｌ．エチル２−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシラート，９ｑ．エチル２−ブロモ−ベンゾチアゾール−６−カルボキシラート１ｗ（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と２−トリブチルスタンニルチアゾール９ｐ（０．２５ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ3）4（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン（２ｍＬ）溶液を１３０℃にて３０分にわたってマイクロ波で加熱した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、９ｑ（１３０ｍｇ）を得た。
Ｍ．２−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸，９ｒ．エチル２−フェニル−ベンゾチアゾール−６−カルボキシラート９ｑ（１３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＬｉＯＨ（４３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２ｍＬ）溶液と共に６時間にわたって撹拌した。１ＮのＨＣｌ水溶液を混合物に添加して、ｐＨを３〜４に調整した。得た混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。有機溶液を水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、９ｒ（１１０ｍｇ）を得た。
上記に記載された実施例９ｇについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例９についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例９ｈ）
Figure 2012524804
Ｎ．メチル２−（ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシラート，９ｕ．メチル１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシラート９ｓ（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と２−ブロモピリミジン９ｔ（７７ｍｎ、０．４８ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．１３ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を室温にて一晩にわたって撹拌した。反応混合物を後処理することで、粗化合物９ｖ（１８７ｍｇ）を得た。
Ｍ．２−（ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸，９ｖ．を３ＮのＮａＯＨ水溶液（０．２５ｍＬｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を用い化合物９ｕ（１８７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）一晩にわたって還流させた。濃ＨＣｌ溶液を混合物に添加して、ｐＨを３〜４に調整した。得た混合物を濃縮することでトリスＨＣｌ塩として９ｖ（３５０ｍｇ）を得た。
上記に記載された実施例９についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例９ｉ）
Figure 2012524804
Ｎ．メチル３−アミノ−ベンゾイルアミノ−ベンゾアート，９ｙ：メチル２，３−ジアミノベンゾアート９ｗ（５００ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ））と安息香酸９ｘ（７３０ｍｇ（６．０ｍｍｏｌ））のＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）溶液に６２０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）及び４ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰを添加した。反応物を一晩にわたって撹拌し、固体を濾別した。固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜３０％の勾配のヘプタン中ＥｔＯＡＣ）により精製することで、２２０ｍｇ（２７％）のメチル３−アミノ−２−ベンゾイルアミノ−ベンゾアート、９ｙを得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２７１．２。
Ｏ．メチル２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラート，９ｚ．メチル３−アミノ−２−ベンゾイルアミノ−ベンゾアート９ｙ（８１０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ））の酢酸（１５ｍＬ）溶液を１２５℃にて１．５時間にわたって加熱した。反応物を冷却し、氷／水に注いだ。水層をＮａＨＣＯ3で塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させることで、５４０ｍｇ（７１％）のメチル２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラート、９ｚを得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２５３．２。
Ｐ．フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸，９ａａ．５４０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）のメチル２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラート９ｚと３ｍＬ（９ｍｍｏｌ）の３ＮのＮａＯＨ水溶液の混合物を８ｍＬのＴＨＦ中で一晩にわたって還流させた。冷却後、混合物を氷水に注ぎ、濃ＨＣｌで酸性化した。得た固体を濾過し、乾燥させることで、４４０ｍｇ（８６％）のフェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸、９ａａを得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２３８．９。
上記に記載された実施例９ｉについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例９についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
Figure 2012524804
（実施例９ｊ）
Figure 2012524804
Ｑ．メチル２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシ−ベンゾアート，９ｄｄ．メチル２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾアート９ｂｂ（１．０ｇ（４．９ｍｍｏｌ））と４−フルオロ安息香酸９ｃｃ（１．０３ｇ（７．４ｍｍｏｌ））のＤＭＦ（１０ｍＬ）及びＴＥＡ（２．９ｍＬ（２０．６ ｍｍｏｌ））溶液をフラスコの中に配置し、１０分にわたって撹拌した。ＨＡＴＵ（７．４ｍｍｏｌ、２．８ｇ）を添加し、反応物を一晩にわたって撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を水及び食塩水で洗浄し、溶媒を蒸発させることで、１．２ｇの粗生成物、メチル２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシ−ベンゾアート、９ｄｄを得、これを精製せずに使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２９０．１。
Ｒ．メチル２−（４−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキシラート，９ｅｅ．メチル２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシ−ベンゾアート９ｄｄ（７．４ｍｍｏｌ、１．２ｇの粗生成物）と１．３ｇ（７．５ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸とを１０ｍＬのキシレンの中で一晩にわたって還流させた。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ3を添加し、得た混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶媒を蒸発させることで、１．１ｇ（５５％）のメチル２−（４−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキシラート、９ｅｅを得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２７２．０。
Ｓ．２−（４−フルオロフェニル）−ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸，９ｆｆ．メチル２−（４−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキシラート９ｅｅ（１．１ｇ（４．０ｍｍｏｌ））と３ＮのＮａＯＨ水溶液（３．７ｍＬ）の混合物のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を一晩にわたって還流させた。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、濃ＨＣｌで酸性化した。得た固体を濾過し、乾燥させることで、８３０ｍｇ（７９％）の２−（４−フルオロフェニル）−ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸、９ｆｆを得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２５８．１。
上記に記載された実施例９ｊについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例９についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例１０）
Figure 2012524804
Ａ．６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド，１０ｂ．化合物１０ａ（０．１３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液に室温にて（ＣＯＣｌ）2（０．０５１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２滴のＤＭＦを添加した。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。次に反応混合物を濃縮することで化合物１０ｂを得、これを更なる精製は行わずに次の反応で使用した。
Ｂ．１−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）−４−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピペラジン。化合物５ｅ（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．０８ｍＬ、０．５８ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）溶液に０℃にて化合物１０ｂ（０．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）溶液を添加した。反応物を４．５時間かけてゆっくりと室温に加温し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製することで、化合物３２３を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９５〜３．８９（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｂｓ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４８１。
上記に記載された実施例１０についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例１０ａ）
Figure 2012524804
Ｃ．メチル３−クロロ−５−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラート，１０ｄ及びメチル３−クロロ−６−トリフルオロメチル−７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラート，１０ｅ．３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−ケイ皮酸１０ｃ（１．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）とＳＯＣｌ2（２．３３ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．０５ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）とピリジン（０．０５ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物のクロロベンゼン（５ｍＬ）溶液を加熱して、２４時間にわたって還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。得た残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、室温にて１６時間にわたって撹拌した。溶液を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。ヘプタンで再結晶化させ、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を行ったところ、１０ｄ（５８０ｍｇ）及び１０ｅ（３８０ｍｇ）を得た。
Ｄ．３−クロロ−５−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸，１０ｆ．ＬｉＯＨ（５５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２．５ｍＬ）溶液を用いメチル３−クロロ−５−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラート１０ｄ（１８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を４時間にわたって撹拌した。１ＮのＨＣｌ水溶液を混合物に添加して、ｐＨを３〜４に調整した。得た混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。有機溶液をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮することで１０ｆ（１５０ｍｇ）を得た。
Ｅ．３−クロロ−６−トリフルオロメチル−７−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸，１０ｇ．上記工程Ｄに記載の手順に従って、１０ｅから化合物１０ｇを調製した。
上記に記載された実施例１０についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例１０ｂ）
Figure 2012524804
Ｆ．３−クロロ−５−トリフルオロメチル−６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸，１０ｈ及び３−クロロ−６−フルオロ−７−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸，１０ｉ．実施例１０に従い、１０ｃの代わりに４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−ケイ皮酸を使用して、化合物１０ｈ及び１０ｉを調製したところ、およそ２：１の混合物として得た。
Ｇ．３−クロロ−５−トリフルオロメチル−６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド，１０ｊ及び３−クロロ−６−フルオロ−７−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド，１０ｋ．１０ｈ及び１０ｉから実施例１０に従って化合物１０ｊ及び１０ｋを調製したところ、およそ２：１の混合物として得た。
Ｈ．１−（１−｛［３−クロロ−６−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン、化合物９０１及び１−（１−｛［３−クロロ−６−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン、化合物９０２。実施例１０に従って、５ｅのビスＨＣｌ塩（０．３１ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）及び１０ｊと１０ｋの混合物（０．２４ｍｍｏｌ、７６ｍｇ）及びＥｔ3Ｎ（１．４４ｍｏｌ、０．２ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）溶液から化合物９０１及び化合物９０２を調製した。後処理を行い、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製することで、５０ｍｇ（３９％）の化合物９０１、続いて１８ｍｇ（１４％）の化合物９０２を得た。化合物９０１：ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５３３．化合物：ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５３３。
上記に記載された実施例１０ｂについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例１１）
Figure 2012524804
Ａ．１−｛４−［１−（６−ブロモ−３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−エタノン，１１ｂ．化合物１ｇ（０．１９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．５１ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）溶液に０℃にて化合物１１ａ（実施例１０の化合物１０ｂについてのものと同様の方法で調製）（０．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を１８時間かけてゆっくりと室温に加温した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製することで、化合物１１ｂ（０．３ｇ）を得た。
Ｂ．（６−ブロモ−３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（３−ピペラジン−１−イル−アゼチジン−１−イル）−メタノン，１１ｃ．化合物１１ｂ（０．３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＥｔ3Ｎ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（９ｍＬ）溶液を室温にて３日にわたって撹拌した。次に濃縮することで化合物１１ｃを得、更なる精製は行わずにこれを次の反応で使用した。
Ｃ．１−｛１−［（６−ブロモ−３−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン，化合物３２６．化合物１１ｃ（０．２ｍｍｏｌ）と化合物５ｃ（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．０８ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）溶液に室温にてＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。ジエチルエーテルで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液及びＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製することで、化合物３２６（５７ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｂｓ，１Ｈ），４．４４（ｂｓ，１Ｈ），４．３０（ｂｓ，２Ｈ），４．２１（ｂｓ，１Ｈ），４．１３（ｂｓ，１Ｈ），３．８９（ｂｓ，１Ｈ），３．８４（ｂｓ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．６０〜２．４０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５２５／５２７／５２９。
上記に記載された実施例１１についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質、及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
Figure 2012524804
（実施例１２）
Figure 2012524804
１−｛１−［（５−フェニルナフタレン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン，化合物３３８．化合物３１３（４８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と化合物１２ａ（２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の混合物のＥｔＯＨ（１ｍＬ）及びＨ2Ｏ（０．２ ｍＬ）溶液をマイクロ波反応器で１３０℃にて３０分にわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製することで、化合物３３８（２８ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６〜７．４３（ｍ，９Ｈ），４．５２（ｂｓ，１Ｈ），４．５０〜４．２０（ｍ，４Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｂｓ，１Ｈ），３．８３（ｂｓ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．６０〜２．４０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４８３。
上記に記載された実施例１２についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例１３）
Figure 2012524804
１−｛１−［（３−クロロ−６−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン，化合物３４３．実施例１２の化合物３３８についてのものと同様の方法で、１当量の化合物１２ａを使用し、化合物３１３の代わりに化合物３２６を使って、標題化合物を調製した。反応物をマイクロ波反応器で１２０℃にて２０分にわたって加熱した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｂｓ，１Ｈ），４．４６（ｂｓ，１Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｂｓ，１Ｈ），３．８４（ｂｓ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５２３。
上記に記載された実施例１３についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例１４）
Figure 2012524804
１−（フェニルカルボニル）−４−｛１−［（５−フェニルチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝ピペラジン，化合物３４６．化合物３２２（４０ｍｇ）と化合物１２ａ（１６ｍｇ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍｇ）とＮａ2ＣＯ3（１９ｍｇ）の混合物のジオキサン（０．８ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）混合溶液を蓋付きバイアル瓶に配置し、８０℃にて４時間にわたって加熱した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製することで、化合物３４６（１７ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４３２．６。
上記に記載された実施例１４についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
Figure 2012524804
（実施例１４ａ）
上記に記載された実施例１４についての手順に従い、化合物３２２の代わりに実施例５の化合物６８２を使って、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例１４ｂ）
上記に記載された実施例１４についての手順に従い、化合物３２２の代わりに実施例５の化合物７９２を使って、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例１４ｃ）
上記に記載された実施例１４についての手順に従い、化合物３２２の代わりに実施例５の化合物８６４を使って、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例１４ｄ）
上記に記載された実施例１４についての手順に従い、化合物３２２の代わりに実施例５の化合物３１５を使って、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例１５）
Figure 2012524804
１−（フェニルカルボニル）−４−（１−｛［５−（フェニルエチニル）チオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピペラジン、化合物３４８。化合物３２２（１００ｍｇ）と化合物１５ａ（０．４６ｍｍｏｌ、０．０５ｍＬ）とＣｕＩ（４．４ｍｇ）とＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１６ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液にＴＥＡ（０．２５ｍＬ）を添加し、混合物を４０℃にて１時間にわたって加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製することで、化合物３４８（７５ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４５６．６。
（実施例１６）
Figure 2012524804
１−（フェニルカルボニル）−４−（１−｛［５−（２−フェニルエチル）チオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピペラジン、化合物３４９。化合物３４８（３０ｍｇ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に１０％のＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加し、混合物を１．５時間にわたって水素添加（０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ）のＨ2）にかけた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することで化合物３４９（３０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４６０．６。
（実施例１７）
Figure 2012524804
Ａ．６−（｛３−［４−（フェニルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン，１７ａ．化合物３１９（５００ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）溶液にＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。混合物を１．５時間にわたって撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、２ＮのＮａＯＨ水溶液で塩基性にした。有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水Ｋ2ＣＯ3上で乾燥させ、濾過し、濃縮することで化合物１７ａを得、更なる精製は行わずにこれを使用した。
Ｂ．２−（シクロヘキシルカルボニル）−６−（｛３−［４−（フェニルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン，化合物３５０．化合物１７ａ（３１ｍｇ、０．０３ｍＬ）とＨＡＴＵ（１００ｍｇ）とＴＥＡ（０．１１ｍＬ）の混合物のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を室温にて５時間にわたって撹拌した。反応物をＤＣＭ及び水で希釈した。有機物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製することで、化合物３５０（６５ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．４７〜７．３９（ｍ，７Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝０．０２，１Ｈ），４．７４（ｓ，１．２Ｈ），４．４８（ｓ，０．８Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９２〜３．７１（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１．２Ｈ），２．８６（ｍ，０．８Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４２〜２．２４（ｍ，４Ｈ），１．８３〜１．５７（ｍ，８Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５１５．７。
上記に記載された実施例１７についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例１７ａ）
Figure 2012524804
Ｄ．６−｛３−［４−（チアゾール−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−アゼチジン−１−カルボニル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，１７ｃ．化合物５ｅ（６５１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，６−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１７ｂ（５５５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とＥＤＣ（４６６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）溶液にＥｔ3Ｎ（０．８４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。１ＮのＨＣｌ水溶液で水層をおよそｐＨ６に酸性化した後に、混合物をＣＨ2Ｃｌ2及びＨ2Ｏで抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製することで、１７ｃ（８２６ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５１２．１。
上記に記載された実施例１７ａについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例１７ａについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例１７ｂ）
Figure 2012524804
Ｅ．６−（｛３−［４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン，化合物９１６．化合物１７ｃ（８２６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室温にて添加した。混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。１ＮのＮａＯＨ水溶液で水層をおよそｐＨ８に塩基性化した後に、混合物をＣＨ2Ｃｌ2及びＨ2Ｏで抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製することで、化合物９１６（６７５ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０１〜４．３５（ｍ，６Ｈ），３．７５〜３．９５（ｍ，２Ｈ），３．１２〜３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４１２．０。
上記に記載された実施例１７ｂについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例１８）
Figure 2012524804
２−ベンジル−６−（｛３−［４−（フェニルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、化合物３５５。化合物１７ａ（１００ｍｇ）とＫ2ＣＯ3（６９ｍｇ）のＭｅＣＮ溶液に化合物１８ａ（０．０３５３ｍＬ）を添加し、混合物を室温にて３０分にわたって撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製することで、化合物３５５（８５ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４９５．６。
（実施例１９）
Figure 2012524804
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（｛３−［４−（フェニルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミド，化合物３５６．化合物１７ａ（７５ｍｇ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に化合物１９ａ（０．０２６ｍＬ）を０℃にて滴加した。３０分後、反応混合物を０℃にてＤＣＭ及び水でクエンチした。有機物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製することで、化合物３５６（６０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５０４．７。
（実施例２０）
Figure 2012524804
Ａ．６−（｛３−［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン，２０ｂ．化合物１ｇ（３０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と化合物２０ａ（１７７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。得た混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＋０．５％のＥｔ3Ｎ）により精製することで、化合物２０ｂ（２７９ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）３９７．０。
Ｂ．６−（［３−ピペラジン−１−イル］−アゼチジン−１−イル）カルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン，２０ｃ．化合物２０ｂ（５２９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＫ2ＣＯ3（３６８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて３０分にわたって撹拌した。得た混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、得た残留物をＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとの間で分離した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで化合物２０ｃ（３７０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）３０１．０。
Ｃ．６−（３−［４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］−アゼチジン−１−イル）カルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、化合物３５７。化合物２０ｃ（３７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）と化合物５ｃ（１６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．５１ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（７０３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。得た混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＋０．５％のＥｔ3Ｎ）により精製することで、化合物３５７（４８３ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３〜７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２４〜７．３０（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７〜４．６６（ｍ，６Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１６〜３．２６（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３９〜２．５９（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，６．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４１２．０。
（実施例２１）
Figure 2012524804
６−（３−［４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］−アゼチジン−１−イル）カルボニル１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、化合物３５８。化合物３５７（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）溶液に０℃にて化合物１ｆ（０．０１３ｍＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）、次にＥｔ3Ｎ（０．０３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で２時間にわたって撹拌した。得た混合物をＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとの間で分離した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＋０．５％のＥｔ3Ｎ）により精製することで、化合物３５８（４２ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５２〜７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４１〜７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５〜４．５９（ｍ，２Ｈ），４．１８〜４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０１〜４．１６（ｍ，２Ｈ），３．７５〜３．９５（ｍ，４Ｈ），３．１７〜３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３７〜２．５７（ｍ，４Ｈ），２．０２〜２．１２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５８４．０。
上記に記載された実施例２１についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
Figure 2012524804
（実施例２２）
Figure 2012524804
１−（フェニルスルホニル）−６−（｛３−［４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、化合物３６６。化合物３５７（６０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に化合物２２ａ（０．０２３ｍＬ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２時間にわたって撹拌した。得た混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＋０．５％のＥｔ3Ｎ）により精製することで、化合物３６６（６６ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１〜７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５２〜７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３６〜７．４７（ｍ，４Ｈ），４．０３〜４．６１（ｍ，６Ｈ），３．７８〜３．９３（ｍ，４Ｈ），３．２０〜３．３０（ｍ，１Ｈ），２．４１〜２．５８（ｍ，６Ｈ），１．６３〜１．７１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５５２．０。
上記に記載された実施例２２についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例２３）
Figure 2012524804
１−ベンジル−６−（｛３−［４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、化合物３７０。化合物３５７（３０ｍｇ、０．００７３ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（１ｍＬ）溶液に化合物１８ａ（０．０１ｍＬ、０．００８８ｍｍｏｌ）を添加し、次にＫ2ＣＯ3（２０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。得た混合物をＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとの間で分離した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＋０．５％のＥｔ3Ｎ）により精製することで、化合物３７０（１４ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０〜７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１９〜７．３０（ｍ，４Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．９７〜４．５２（ｍ，６Ｈ），３．７７〜３．９６（ｍ，２Ｈ），３．４０〜３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１５〜３．２４（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３８〜２．５９（ｍ，４Ｈ），１．９８〜２．０５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５０２．２。
上記に記載された実施例２３についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例２３ａ）
Figure 2012524804
２−ベンジル−６−（｛３−［４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、化合物６８０。化合物９１６（５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド２３ａ（０．０１４ｍＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）溶液を室温にて３０分にわたって撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３８．６ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩にわたって撹拌した。得た混合物をＣＨ2Ｃｌ2及びＨ2Ｏと合わせ、水層のｐＨを１ＮのＮａＯＨ水溶液でおよそｐＨ８に調整した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製することで、化合物６８０（３８．６ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２〜７．４４（ｍ，６Ｈ），７．３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３３〜４．６３（ｍ，２Ｈ），３．９９〜４．３４（ｍ，４Ｈ），３．７５〜３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．１６〜３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３７〜２．６０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５０２．０。
上記に記載された実施例２３ａについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例２４）
Figure 2012524804
１−フェニル−６−（｛３−［４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン，化合物３７２．乾燥したシュレンク管に、化合物ｌ１（３０ｍｇ；０．００７３ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（１ｍｇ；０．０００３７ｍｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（３ｍｇ；０．０００４４ｍｍｏｌ）とＫＯtＢｕ（１２ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。テフロンラインド隔膜を取り付けた管を排気し、アルゴンを充填した。ブロモベンゼン（１４ｍｇ；０．００８８ｍｍｏｌ）及びトルエン（０．８ｍＬ）を注射器を介して反応混合物に添加した。反応混合物を１１０℃にて２１時間にわたって加熱した。得た混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ(aq)及びＨ2Ｏで順に洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカゲル、２％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＋０．５％のＥｔ3Ｎ）により残留物を精製することで、化合物３７２（１．３ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．４５（ｍ，３Ｈ），７．１４〜７．２６（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８〜４．６４（ｍ，６Ｈ），３．７４〜３．９６（ｍ，２Ｈ），３．６１〜３．７２（ｍ，２Ｈ），３．１６〜３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３７〜２．６１（ｍ，４Ｈ），２．０５〜２．１３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４８８．０。
上記に記載された実施例２４についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例２５）
Figure 2012524804
Ａ．１−アセチル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル，２５ｂ．化合物２５ａ（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液に塩化アセチル（０．１ｍＬ）及びピリジン（０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温にて２時間にわたって撹拌した。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとの間で分離した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することで粗化合物２５ｂ（１１６ｍｇ）を得、更なる精製は行わずにこれを次の反応で使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３１２．０（Ｍ＋Ｈ+），３１４．０（Ｍ＋２Ｈ+）。
Ｂ．１−アセチル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸，２５ｃ．化合物２５ｂ（１１６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（２／２／２ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ（６２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて３時間にわたって撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとの間で分離し、２ＮのＨＣｌ（ａｑ）の添加を添加することで、水相をｐＨ５にした。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで粗化合物２５ｃを得、更なる精製は行わずにこれを次の反応で使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２９８．０（Ｍ＋Ｈ+），３００．０（Ｍ＋２Ｈ+）。
Ｃ．１−アセチル−６−ブロモ−２−（｛３−［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン，２５ｄ．化合物１ｇ（２２８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）と化合物２５ｃ（２２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．３ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（３３８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＋０．５％のＥｔ3Ｎ）により精製することで、化合物２５ｄ（２６５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+），５１７．０（Ｍ＋２Ｈ+），５１９．０。
Ｄ．１−アセチル−６−ブロモ−２−（｛３−［ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン，２５ｅ．化合物２５ｄ（２６１ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液にＫ2ＣＯ3（１４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて３０分にわたって撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとの間で分離した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで化合物２５ｅ（１５８ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４２１．０，（Ｍ＋２Ｈ+）４２３．０。
Ｅ．１−アセチル−６−ブロモ−２−（｛３−［４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン，化合物３７６．化合物３５７についてのものと同様の方法で、化合物２０ｃの代わりに化合物２５ｅを使って、標題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５３２．０，（Ｍ＋２Ｈ+）５３４．０。
上記に記載された実施例２５についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例２６）
Figure 2012524804
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−アゼチジン−１−カルボキシラート，４ｂ．化合物２ａ（５ｇ）と化合物４ａ（６．７５ｇ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液にＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）及び４Åモレキュラーシーブを添加した。得られた混合物を２時間にわたって撹拌し、このとき、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１１ｇ）を３回に分けて添加した。混合物を１８時間にわたって撹拌し、２ＮのＫＯＨ（ａｑ、５０ｍＬ）に注ぎ、次にＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製することで、化合物４ｂ（１１．６ｇ）を得た。
Ｂ．３−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−アゼチジン，ＨＣｌ塩２ｃ．化合物４ｂ（５．１ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温にて４時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）に溶解させ、これに４ＭのＨＣｌのジオキサン（３．６７ｍＬ）溶液を添加した。得られた固体を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させることで、化合物２ｃをその塩酸塩（４．０ｇ）として得た。
Ｃ．４−アセトキシベンゾイルクロリド，２６ｂ．化合物２６ａ（２００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にオキサリルジクロリド（９７μＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を０℃にて滴加し、続いて、２滴のＤＭＦを添加した。得られた混合物を０℃にて３時間にわたって撹拌し、次に、室温に１８時間にわたって加温した。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣である化合物２６ｂを減圧下で２時間にわたって乾燥させ、更なる精製は行わずに次の工程で使用した。
Ｄ．４−（｛３−［４−（フェニルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）フェニルアセタート（２６ｃ）．化合物２ｃのＨＣｌ塩（３７３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．５ｍＬ）とＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）の混合物に化合物２６ｂのＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を室温にて４時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）に溶解させ、次に、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製することで、化合物２６ｃ（４４２ｍｇ）を得た。
Ｅ．４−（｛３−［４−（フェニルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）フェノール，２６ｄ．化合物２６ｃ（４２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ混合溶媒（２／２／２ｍＬ）溶液を室温にて４時間にわたって撹拌し、このとき、２ＮのＨＣｌ（ａｑ）を添加することにより、ｐＨ５にした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣（粗化合物２６ｄ）を減圧下で１８時間にわたって乾燥させ、更なる精製は行わずにこれを後続の工程で使用した。
Ｆ．１−［１−（｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−４−（フェニルカルボニル）ピペラジン，化合物３７９．化合物２６ｄ（７０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3(５３ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）と化合物２６ｅ（６８ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３ｍＬ）を室温にて１８時間にわたって撹拌した。水を反応混合物に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、５％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で希釈することで、化合物３７９（８３ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．５９〜７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７〜７．４４（ｍ，５Ｈ），７．２３〜７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９５５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１１〜４．２７（ｍ，２Ｈ），４．００〜４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６４〜３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１８〜３．２７（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５２４．０。
上記に記載された実施例２６についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例２７）
Figure 2012524804
Ａ．メチル４−（３−クロロベンジルオキシ）−３−クロロベンゾアート，２７ｃ．化合物２７ａ（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）と化合物２７ｂ（０．５３ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（７４５ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を室温にて１８時間にわたって撹拌した。水を反応混合物に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出することで、化合物２７ｃ（６６２ｍｇ）を得た。
Ｂ．４−（３−クロロベンジルオキシ）−３−クロロ安息香酸，２７ｄ．化合物２７ｃ（６６２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１９２ｍｇ、８ｍｍｏｌ）の混合物の混合溶媒ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（３／３／３ｍＬ）溶液を室温にて４時間にわたって撹拌し、次に１５％のクエン酸のＨ2Ｏ溶液で酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ）、合わせた抽出物を水及び食塩水で順に洗浄した。抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物３ｂを減圧下で１８時間にわたって乾燥させ、更なる精製は行わずに後続の反応で使用した。
Ｃ．４−（３−クロロベンジルオキシ）−３−クロロベンゾイルクロリド，２７ｅ。化合物２７ｄ（６７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にオキサリルジクロリド（４３μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を０℃にて滴加し、続いて、２滴のＤＭＦを添加した。得られた混合物を０℃にて３時間にわたって撹拌し、次に、室温に１８時間かけて加温した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣である粗化合物２７ｅを減圧下で２時間にわたって乾燥させ、更なる精製は行わずに後続の工程で使用した。
Ｄ．１−［１−（｛３−クロロ−４−［（３−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−４−（フェニルカルボニル）ピペラジン，化合物３９７．化合物２ｃ（８４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．５ｍＬ）とＣＨ2Ｃｌ2（２．５ｍＬ）の混合物に化合物２７ｅのＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を室温にて４時間にわたって撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）に溶解させ、シリカゲルカラム上に充填し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、５％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で希釈することで、化合物３９７（３２ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．６９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．６Ｈｚ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３８〜７．４３（ｍ，５Ｈ），７．３０〜７．３５（ｍ，３Ｈ），６．９１〜６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．２６〜４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１５〜４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８４〜３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６８〜３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１８〜３．２９（ｍ，１Ｈ），２．５６〜２．１６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５２４．０。
上記に記載された実施例２７についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
Figure 2012524804
（実施例２７ａ）
Figure 2012524804
Ｅ．メチル４−（（５−クロロピリジン−３−イル）メトキシ）ベンゾアート，２７ｂ．ＤＩＡＤ（２．３５ｍｍｏｌ、０．４５ｍＬ）をメチル４−ヒドロキシベンゾアート２９ａ（２．３５ｍｍｏｌ、３５８ｍｇ）と（５−クロロピリジン−３−イル）メタノール２７ａと（１．５７ｍｍｏｌ、２２５ｍｇ）とＰｈ3Ｐ（２．３５ｍｍｏｌ、６１６ｍｇ）のＴＨＦ（８ｍＬ）氷浴溶液に添加した。混合物を０℃にて１時間にわたって、及び、室温にて一晩にわたって、撹拌した。水を添加し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、３００ｍｇ（６８％）の２７ｂを得た。
Ｆ．４−（（５−クロロピリジン−３−イル）メトキシ）安息香酸，２７ｃ．化合物２７ｂ（１．２２ｍｍｏｌ、３４０ｍｇ）をＬｉＯＨ（４．９ｍｍｏｌ、１１８ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）溶液と合わせた。混合物を室温にて４時間にわたって撹拌し、次に１５％のクエン酸水溶液と合わせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮することで２８８ｍｇの２７ｃを得た。
上記に記載された実施例１又は実施例２７についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例２７ｂ）
上記に記載された実施例１ｃについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例２８）
Figure 2012524804
Ａ．メチル４−（３−クロロベンジルスルファニル）ベンゾアート，２８ｂ．実施例２７に記載の方法を使用し、手順Ａにおいて化合物２７ａの代わりに化合物２８ａを使って、標題化合物２８ｃを調製した。
Ｂ．４−（３−クロロベンジルスルファニル）安息香酸，２８ｃ．実施例２７に記載の方法を使用し、手順Ｂにおいて化合物２７ｃの代わりに化合物２８ｂを使って、標題化合物２８ｃを調製した。
Ｃ．４−（３−クロロベンジルスルファニル）ベンゾイルクロリド，２８ｄ．実施例２７に記載の方法を使用し、手順Ｃにおいて化合物２７ｄの代わりに化合物２８ｃを使って、標題化合物２８ｄを調製した。
Ｄ．１−［１−（｛４−［（３−クロロベンジル）スルファニル］フェニル｝カルボニル）アゼチジ−３−イル］−４−（フェニルカルボニル）ピペラジン，化合物４１０．実施例２７に記載の方法を使用し、手順Ｄにおいて化合物２７ｅの代わりに化合物２８ｄを使って、標題化合物４１０を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７〜７．４４（ｍ，５Ｈ），７．２４〜７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１８〜７．２４（ｍ，３Ｈ），４．１８〜４．３３（ｍ，２Ｈ），４．０９〜４．１７（ｍ，３Ｈ），４．０１〜４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ），３．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３５〜３．６３（ｍ，２Ｈ），３．１７〜３．２９（ｍ，１Ｈ），２．２０〜２．５０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５０６．０。
上記に記載された実施例２８についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例２８ａ）
上記に記載された実施例１ｃについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例２９）
Figure 2012524804
Ａ．メチル４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゾアート．２９ｃ．化合物２９ａ（４００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）と化合物２９ｂ（１．０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２４ｍＬ）溶液にＣｕ（ＯＡｃ）2（７１４ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、４Åシーブス（４００ｍｇ、粉末、活性化）、ピリジン（２ｍＬ）及びＥｔ3Ｎ（２ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を室温にて２日にわたって撹拌した。水を混合物に添加し、混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ）、合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出することで、化合物２９ｃ（４７０ｍｇ）を得た。
Ｂ．４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−安息香酸（２９ｄ）．２９ｃ（５７７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１８７ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（４／４／４ｍＬ）溶液を４時間にわたって撹拌した。１５％クエン酸溶液（２０ｍＬ）を添加し、次に混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣である化合物２９ｄを減圧下で１８時間にわたって乾燥させ、精製せずに使用した。
Ｃ．４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゾイルクロリド，２９ｅ．化合物２９ｄ（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にオキサリルジクロリド（４６μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を０℃にて滴加し、続いて、２滴のＤＭＦを添加した。得られた混合物を０℃にて３時間にわたって撹拌し、次に室温に一晩にわたって加温した。溶媒を減圧下で除去し、残渣である化合物２９ｅを減圧下で２時間にわたって乾燥させ、次に更なる精製は行わずに次の工程で使用した。
Ｄ．１−（フェニルカルボニル）−４−［１−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン，化合物４１９．化合物２ｃ（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．５ｍＬ）とＣＨ2Ｃｌ2（２．５ｍＬ）の混合物に化合物２９ｅのＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を室温にて４時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）に溶解させ、シリカゲルカラム上に充填し、５％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物４１９（５３ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４５〜７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），７．２５〜７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１７〜７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１７〜４．３８（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．１９〜３．３２（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５１０．０。
上記に記載された実施例２９についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例２９ａ）
上記に記載された実施例１ｃについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例３０）
Figure 2012524804
Ａ．メチル４−（３−クロロ−フェニルスルファニル）−ベンゾアート（３０ｃ）．化合物３０ａ（４００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）と化合物３０ｂ（３２１ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ3）4（２１５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）とＫＯｔＢｕ（２．２３ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）とＴＨＦ（３．５ｍＬ）の混合物をマイクロ波反応器で１３０℃にて２時間にわたって加熱し、次に水（５０ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出することで、化合物３０ｃ（２２０ｍｇ）を得た。
Ｂ．４−（３−クロロ−フェニルスルファニル）安息香酸（３０ｄ）．３０ｃ（３２０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１１０ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（３／３／３ｍＬ）溶液を４時間にわたって撹拌した。１５％水性クエン酸溶液（１０ｍＬ）を添加した。次に混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣（化合物３０ｄ、２９０ｍｇ）を減圧下で１８時間にわたって乾燥させ、更なる精製は行わずに使用した。
Ｃ．４−（１−｛［４−（３−クロロ−フェニルスルファニル）フェニル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−１−（フェニルカルボニル）−ピペラジン，化合物４２７．化合物３０ｄ（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と化合物２ｃ（８３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１２９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物のＥｔ3Ｎ及びＤＭＦ（１ｍＬ／３ｍＬ）溶液を１８時間にわたって撹拌し、次に水（１０ｍＬ）に注いだ。次に混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し（２ｘ）、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上で精製し、５％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で希釈することで、化合物４２７（３３ｍｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４９２．１。
上記に記載された実施例３０についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例３０ａ）
上記に記載された実施例１ｃについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例３１）
Figure 2012524804
Ａ．４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−安息香酸メチルエステル（３１ａ）。
化合物３０ｃ（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液にｍＣＰＢＡ（３２０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。２時間後、混合物を２ＮのＫＯＨ溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出することで、化合物３１ａ（１３８ｍｇ）を得た。
Ｂ．４−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−安息香酸（３１ｂ）．３１ａ（１３８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（４２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（２／２／２ｍＬ）溶液を４時間にわたって撹拌した。１５％クエン酸溶液（１０ｍＬ）を添加した。次に混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣である化合物３１ｂ（１３０ｍｇ）を減圧下で１８時間にわたって乾燥させ、更なる精製は行わずに使用した。
Ｃ．１−［１−（｛４−［（３−クロロフェニル）スルホニル］フェニル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−４−（フェニルカルボニル）ピペラジン，化合物４３３．化合物３１ｂ（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と化合物２ｃ（４９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物のＥｔ3Ｎ（１ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を１８時間にわたって撹拌し、次に水（１０ｍＬ）に注いだ。次に混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し（２ｘ）、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。５％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出することで、残渣を、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物４２８（２９ｍｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５２４．１。
上記に記載された実施例３１についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例３１ａ）
上記に記載された実施例３１についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例３１についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例３１ｂ）
Figure 2012524804
Ｄ．１０−オキシドフェノキサチイン−２−カルボン酸，３１ｄ．フェノキサチイン−２−カルボン酸３１ｃ（０．４１ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）と過ホウ酸ナトリウム四水和物（０．８２ｍｍｏｌ、１２６ｍｇ）の混合物のＨＯＡｃ溶液（３ｍＬ）を室温にて６日にわたって撹拌した。ＴＬＣは９０％が３１ｄに転化したことを示した。水を添加し、得られた沈殿を濾過し、乾燥させることで、９０％の純度で６５ｍｇの３１ｄを得た。
上記に記載された実施例９についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例３１ｃ）
上記に記載された実施例１ｃについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例３２）
Figure 2012524804
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［４−（｛３−［４−（フェニルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボキシラート，化合物４３４．化合物２６ｄ（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシプロリンのＴＨＦ溶液に０℃にてＤＩＡＤを添加した。得られた反応混合物を１８時間にわたって撹拌した。水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）後、合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、５％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物４３４（９５ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７〜７．４４（ｍ，５Ｈ），７．２４〜７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１８〜７．２４（ｍ，３Ｈ），４．１８〜４．３３（ｍ，２Ｈ），４．０９〜４．１７（ｍ，３Ｈ），４．０１〜４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ），３．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３５〜３．６３（ｍ，２Ｈ），３．１７〜３．２９（ｍ，１Ｈ），２．２０〜２．５０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５０６．０。
上記に記載された実施例３２についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例３３）
Figure 2012524804
Ａ．（３Ｓ）−３−［４−（｛３−［４−（フェニルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）フェノキシ］ピロリジン，３３ａ．化合物４３４（８７．７ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温にて４時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで化合物３３ａを得、更なる精製は行わずにこれを使用した。
Ｂ．（３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［４−（｛３−［４−（フェニルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）フェノキシ］ピロリジン−１−スルホンアミド，化合物４３９．化合物３３ａ（０．１６４ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．５ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）溶液を室温にてＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（２６ｕＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を３時間にわたって撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をシリカゲルカラム上に直接充填し、５％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出することでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物４３９（５１．５ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，２Ｈ），７．３６〜７．４６（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１１〜４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８７〜３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７０〜３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３９〜３．５８（ｍ，４Ｈ），３．２１〜３．２６（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ），２．４２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．１９〜２．２９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５４２．０。
上記に記載された実施例３３についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例３４）
Figure 2012524804
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヨード−４−メトキシカルボニル−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボキシラート，３４ｂ．化合物３４ａ（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）と化合物３２ａ（５０４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）とＰＰｈ3（７０７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃にてＤＩＡＤ（０．５２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃にて１時間にわたって撹拌し、次に室温に加温し、１８時間にわたって撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出することで、化合物３４ｂ（７０４ｍｇ）を得た。
Ｂ．メチル３−ヨード−４−［１−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−ベンゾアート，３４ｄ．化合物３４ｂ（２１０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を室温にて添加した。得られた混合物を室温にて４時間にわたって撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣を減圧下にて２時間にわたって乾燥させた。残渣にＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）及びＥｔ3Ｎ（１ｍＬ）を添加し、続いて化合物３４ｃ（７７μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間にわたって撹拌し、次に水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出することでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物３４ｄ（１８０ｍｇ）を得た。
Ｃ．３−ヨード−４−［１−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−安息香酸，３４ｅ．化合物３４ｄ（１８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（３９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３ｍＬ）とＭｅＯＨ（３ｍＬ）とＨ2Ｏ（３ｍＬ）の混合物を室温にて４時間にわたって撹拌した。混合物を１５％水性クエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を減圧下で２時間にわたって乾燥させることで、化合物３４ｅ（１６６ｍｇ）を得た。
Ｄ．３−ヨード−４−［１−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−ベンゾイルクロリド，３４ｆ．化合物３４ｅ（１６６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液にオキサリルジクロリド（４３μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を０℃にて滴加し、続いて、２滴のＤＭＦを添加した。得られた混合物を０℃にて３時間にわたって撹拌し、次に室温に加温し、１８時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣である化合物３４ｆを減圧下で２時間にわたって乾燥させ、更なる精製は行わずに後続の工程で使用した。
Ｅ．１−｛１−［（３−ヨード−４−｛［（３Ｓ）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−４−（フェニルカルボニル）ピペラジン，化合物４５０．化合物２ｃ（６１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．５ｍＬ）とＣＨ2Ｃｌ2（２．５ｍＬ）の混合物に化合物３４ｆのＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を室温にて２時間にわたって撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）に溶解させ、シリカゲルカラム上に直接充填し、５％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出すすることでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物４５１（５６ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４〜７．４８（ｍ，５Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６６〜４．３６（ｍ，８Ｈ），３．２８〜３．６４（ｍ，８Ｈ），３．１２〜３．２７（ｍ，１Ｈ），２．０５〜２．５６（ｍ，６Ｈ），１．５５〜１．９７（ｍ，４Ｈ）。
上記に記載された実施例３４についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例３５）
Figure 2012524804
Ａ．メチル４−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾアート，３５ｃ．化合物３５ａ（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（４００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に化合物３５ｂ（２５１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて６時間にわたって撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＮａＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出することで、化合物３５ｃ（３４０ｍｇ）を得た。
Ｂ．４−［（３−クロロフェノキシ）メチル］安息香酸，３５ｄ．３５ｃ（３４０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１１４ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（３／３／３ｍＬ）溶液を４時間にわたって撹拌した。１５％クエン酸溶液（１０ｍＬ）を添加した。次に混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣である化合物３５ｄ（２３０ｍｇ）を減圧下で１８時間にわたって乾燥させ、更なる精製は行わずにこれを使用した。
Ｃ．１−［１−（｛４−［（３−クロロフェノキシ）メチル］フェニル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン，化合物４５３．化合物３５ｄ（７７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と化合物５ｅ（１０８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１６５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物のＥｔ3Ｎ（１ｍＬ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を１８時間にわたって撹拌し、次に水（１０ｍＬ）に注いだ。次に混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し（２ｘ）、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、５％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で希釈することで、化合物４５３（６７ｍｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４９７．１．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９０〜６．９８（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．３２〜４．４５（ｍ，２Ｈ），４．１５〜４．２５（ｍ，２Ｈ），４．００〜４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７０〜３．８２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．４７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。
上記に記載された実施例３５についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例３５ａ）
上記に記載された実施例３５についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例３５又は実施例１についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例３５ｂ）
上記に記載された実施例１ｃについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例３６）
Figure 2012524804
１−（フェニルカルボニル）−４−｛１−［（２−ピロリジン−３−イルフェニル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝ピペラジン，化合物４５６．化合物１１１（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に６ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。４時間にわたって撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと３ＮのＮａＯＨとの間で分離し、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製することで、化合物４５６（５２．３ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４１９．３６（Ｃ25Ｈ30Ｎ4Ｏ4についての計算値、４１８．５４）。
（実施例３７）
Figure 2012524804
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート，３７ｂ．撹拌しながら、化合物３７ａ（８１１ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を無水Ｋ2ＣＯ3（１．０７ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）懸濁液に一部添加した。混合物を室温にて１．５時間にわたって撹拌し、次いで減圧下でＭｅＯＨを除去しほとんど乾燥させた。得られた白色のスラリーをＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）で粉砕して、溶媒と多孔質ガラスフリット漏斗で濾過した。固体を追加のＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、組み合わせた濾液を濃縮し、減圧下で乾燥させたところ、白色固体の、３７ａのＨＣｌ塩の遊離塩基として化合物３７ａ（７３３ｍｇ）を得た。
この物質を、化合物１ｅ（１．０７ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）と共にＣＨ3ＣＮ（８ｍＬ）に懸濁した。ジイソプロピルエチルアミン（１．２３ｍＬ、７．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃にて１４時間にわたって加熱した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、有機層を水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、淡いオレンジ色の発泡体として粗残渣（１．４２ｇ）を得た。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム（シリカゲル、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて、この物質を中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）により精製することで、白色発泡体として化合物３７ｂ（９７９ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），７．２３〜７．３３（ｍ，４Ｈ），７．１４〜７．２３（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），３．２８〜３．５８（ｍ，８Ｈ），２．７６〜２．９５（ｍ，２Ｈ），２．２６〜２．７５（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４３８．５，（Ｍ＋Ｎａ+）４６０．５。
Ｂ．｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−ピペラジン−２−イル｝メタノール，３７ｃ．化合物３７ｂ（４５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解させ、２０℃にて２．５時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して乾燥させたところ、オレンジ色の発泡体として化合物３７ｃのＴＦＡ塩を得た。更なる精製は行わずに化合物３７ｃを以下の工程で使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）３３８．２。
Ｃ．｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−４−（フェニルカルボニル）ピペラジン−２−イル｝メタノール，３７ｅ．化合物３７ｃ（１．０３ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で０℃に冷却した。１０％ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（５ｍＬ）を添加し、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）に溶解させた化合物３７ｄ（１４３μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。得られた混合物を２０℃に加温し、次いで６２時間にわたって急速撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮したところ、オフホワイトの発泡体として化合物３７ｅを得た（４６５ｍｇ）。更なる精製は行わずに化合物３７ｅを以下の工程で使用した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．３９（ｍ，９Ｈ），７．２２〜７．３２（ｍ，４Ｈ），７．１４〜７．２３（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３０〜３．７１（ｃｏｍｐｌｅｘ，８Ｈ），２．２〜３．０（ｃｏｍｐｌｅｘ，６Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４４２．２。
Ｄ．［１−アゼチジン−３−イル−４−（フェニルカルボニル）ピペラジン−２−イル］メタノール，３７ｆ．５００ｍＬのＰａｒｒ水素添加ボトルに化合物３７ｅ（４５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、無水ＥｔＯＨ（６ｍＬ）に溶解させた。１２Ｎの濃ＨＣｌ溶液（９５μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、ボトルをＮ2でパージした。１０％のＰｄ／Ｃ（２６４ｍｇ）を添加し、０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）のＨ2下で、混合物を１４時間にわたって振とうした。追加量の１０％のＰｄ／Ｃ（４３０ｍｇ）を添加し、混合物を０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）のＨ2条件に戻し、５時間以上振とうさせた。混合物をケイソウ土パッドで濾過し、固体をＭｅＯＨでしっかりとすすいだ。濾液を減圧下で濃縮して乾燥させ、粘性の油として粗化合物３７ｆを得（４２８ｍｇ）、これを更なる精製は行わずに以下の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２７６．３。
Ｅ．［１−｛１−［（４−ベンジルフェニル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−４−（フェニルカルボニル）ピペラジン−２−イル］メタノール，化合物４５７．化合物３ａ（１４２ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２５６ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）及びＤＭＦ（０．２ｍＬ）に懸濁した。Ｅｔ3Ｎ（１９５μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃にて１５分にわたって溶液を撹拌した。粗化合物３７ｆ（２１４ｍｇ、約０．５６ｍｍｏｌ）を１：１比のＣＨ2Ｃｌ2／ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、一部を化合物３ａの溶液に添加し、混合物を６４時間にわたって撹拌した。有機溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、連続的に水（３×１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮したところ、黄色油（３１０ｍｇ）を得た。粗油をＭＰＬＣ（４ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ ＳｉＯ2カートリッジ、１５〜８０％のアセトン／ヘキサン）により精製することで、白色発泡体として化合物４５７を得た（１０４ｍｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｂｒ．ｓ，５Ｈ），７．１１〜７．３７（ｍ，７Ｈ），４．２６（ｍ，５Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．７１〜３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５４〜３．７１（ｍ，３Ｈ），３．２５〜３．５４（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４７０．５。
上記に記載された実施例３７についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質、及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例３８）
Figure 2012524804
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［４−（｛３−［４−（フェニルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］ブタンアミド，化合物４９７．化合物４９５（６５ｍｇ、実施例９に従って調製）と４，４，４−トリフルオロブタン酸（３０ｍｇ）とＨＡＴＵ（１１６ｍｇ）とＴＥＡ（０．１２ｍＬ）の、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）混合物を、室温にて５時間にわたって撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈した。標準的な後処理を行った後にクロマトグラフィー処理したところ、化合物４９７（７１ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４８９．５。
上記に記載された実施例３８についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例３９）
Figure 2012524804
Ａ．Ｎ−（ナフタレン−２−イルメチル）−４−（｛３−［４−（フェニルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）アニリン，化合物４９５．化合物４９６をＣＨ2Ｃｌ2及びＴＦＡに溶解させ、２０℃にて撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して乾燥させて化合物４９５を得、これを更なる精製は行わずに以下の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）３６５。
Ｂ．Ｎ−（ナフタレン−２−イルメチル）−４−（｛３−［４−（フェニルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）アニリン，化合物４９１．化合物４９５（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）と化合物３９ａ（７５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）の１，２ジクロロエタン（３ｍＬ）混合物を１時間にわたって撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１３６ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、次いで２ＮのＫＯＨ水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。５％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出させて、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することで、３３．２ｍｇの化合物４９１を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．７５〜７．８５（ｍ，４Ｈ），７．４３〜７．５３（ｍ，５Ｈ），７．３５〜７．４２（ｍ，５Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０８〜４．３５（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３４〜３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１０〜３．２２（ｍ，１Ｈ），２．１３〜２．４９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）５０５．３。
上記に記載された実施例３９についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例４０）
Figure 2012524804
１−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）−４−（１−｛［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝シクロプロピル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）ピペラジン，化合物６４５（ラセミ化合物、トランス体）．トリメチルスルホキソニウムヨージド４０ａ（１．１５ｍｍｏｌ，２５３ｍｇ）及び水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、１．１ｍｍｏｌ、４４ｍｇ）を３ｍＬの乾燥ＤＭＳＯに合わせ、室温にて２０分撹拌した。実施例５で調製した化合物６４８を添加し、混合物を室温にて１５分撹拌し、次いで５０℃にて一晩加熱した。冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分離し、有機層を分離し、濃縮して粗生成物を得、これを分取逆相クロマトグラフィーにより精製することで、モノＴＦＡ塩として９．１ｍｇ（２％）の化合物６４５を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４９７．２。
上記に記載された実施例４０についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例４１）
意図的に空白のままである。
（実施例４２）
Figure 2012524804
Ａ．メチル４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゾアート，４２ｂ．メチル４−ブロモベンゾアート４２ａ（９．３ｍｍｏｌ，２．０ｇ）と２ｍＬのＴＨＦと４−トリフルオロメチルベンジル亜鉛クロリド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、４６．５ｍｍｏｌ、９３ｍＬ）の混合物を、５分にわたってアルゴンバブリングした。Ｐｄ（ｄｆｆｐ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍｏｌ，４０９ｍｇ）を添加し、反応管に蓋をし、７０℃にて１６時間にわたって加熱した。混合物を冷却し、セライトで濾過した。濾液に水を添加し、得られた固体を濾別した。有機溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０〜１０％のＥｔＯＡｃ）により精製することで、１．５ｇ（５５％）のメチル４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゾアート４２ｂを得た。
Ｂ．４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）安息香酸，４２ｃ．実施例９ｉの工程Ｐに記載の手順に従って、メチル４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゾアート４２ｂ（１．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、１．３１ｇ（９２％）のメチル４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）安息香酸４２ｃへ転化させた。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２７９．１。
上記に記載された実施例４２についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
中間化合物は、場合により別の手順により合成した。
Figure 2012524804
Ｃ．メチル４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゾアート，４２ｂ．４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル４２ｄ（１．０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）と４−トリフルオロフェニルボロン酸４２ｅ（０．９９５ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ3）4（５０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１５ｍＬ）中の混合物を室温にて１時間にわたって撹拌した。次に、４ｍＬの２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液を添加した。得られた溶液を９０℃にて５時間にわたって加熱し、次いで室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ及び水を反応混合物に添加した。有機物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、メチル４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゾアート４２ｂを得た。
上記に記載された実施例２についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例９についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例４３）
Figure 2012524804
Ａ．メチル３−（４−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート，４３ｃ．４−フルオロベンゾイルクロリド４３ｂ（２ｍｍｏｌ，０．２４ｍＬ）のＤＣＥ（８ｍＬ）溶液を、メチル１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート４３ａ（１．４３ｍｍｏｌ，２５０ｍｇ）とジエチルアルミニウムクロリド（ヘキサン中１Ｍ，１．８６ｍｍｏｌ，１．８６ｍＬ）とのＤＣＥ（８ｍＬ）氷冷溶液に滴加した。０℃にて２時間後、混合物を室温に加温し一晩撹拌した。混合物に緩衝液（ｐＨ７）を添加した；得られた固体を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄したところ、１６２ｍｇ（３８％）のメチル３−（４−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート４３ｃを得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２９８．０。
Ｂ．３−（４−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸，４３ｄ．実施例９ｉの工程Ｐに記載の手順に従って、１１０ｍｇ（７２％）の３−（４−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を得た。
上記に記載された実施例４３についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例９についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例４４）
Figure 2012524804
Ａ．メチル４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾアート，４４ｂ．２９ａ（４３３ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）と４４ａ（３００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）とＣｕ（ｂｉＰｙ）2ＢＦ4(８８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とＫ3ＰＯ4（８０５ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１．５ｍＬ）の混合物を、１４０℃にて１時間にわたって加熱した。０．５時間後、混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、２９８ｍｇの４４ｂを得た。
Ｂ．４−（ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸，４４ｃ．４４ｂ（４３０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１８０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３ｍＬ）とＭｅＯＨ（３ｍＬ）とＨ2Ｏ（３ｍＬ）の混合物を、室温にて４時間にわたって撹拌した。次いで反応混合物を１５％のクエン酸（１０ｍＬ）で酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮したところ、４４ｃ（３５０ｍｇ）を得た。
Ｃ．１−（１−｛［４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン，化合物９１３．４４ｃ（６０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）と５ｅ（１０５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１５９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（１ｍＬ）とＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を、室温にて一晩撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製することで、９８ｍｇの化合物９１３を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４５０．０。
上記に記載された実施例４４の工程Ａ及びＢについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例４４の工程Ｃについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例４４ａ）
上記に記載された実施例１ｃについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例４４ｂ）
上記に記載された実施例１についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質、及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例４５）
Figure 2012524804
Ａ．メチル６−（３−クロロ−フェノキシ）−ニコチナート，５ｃ．４５ａ（２００ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）と４５ｂ（１７８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）とＣｕ（ｂｉＰｙ）2ＢＦ4（４３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とＫ3ＰＯ4（３９２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１．０ｍＬ）の混合物を、１４０℃にて１時間にわたって加熱した。次いで反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、２０２ｍｇの４５ｃを得た。
Ｂ．６−（３−クロロ−フェノキシ）−ニコチン酸，５ｄ．４５ｃ（２０２ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（７４ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）とＨ2Ｏ（２ｍＬ）の混合物を室温にて４時間にわたって撹拌した。反応混合物を１５％のクエン酸（１０ｍＬ）により酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮したところ、１７７ｍｇの４５ｂを得た。
Ｃ．１−（１−｛［６−（３−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−４−（フェニルカルボニル）ピペラジン，化合物５１９．４５ｄ（６０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）と２ｃ（１０１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１３７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．５ｍＬ）とＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を、室温にて一晩撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製することで、５０ｍｇの化合物５１９を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．３５〜８．４９（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２〜７．４９（ｍ，６Ｈ），７．１４〜７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９４〜７．１１（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．００〜４．１４（ｍ，２Ｈ），３．６５〜３．９４（ｍ，２Ｈ），３．３７〜３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１６〜３．３３（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４７７．０。
上記に記載された実施例４５の工程Ａ及びＢについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例４５の工程Ｃについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例４５ａ）
上記に記載された実施例１についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質、及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例４６）
Figure 2012524804
Ａ．１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−ペンタ−１−エン−３−オン，４６ｂ．水（４４ｍＬ）中の４−クロロベンズアルデヒド４６ａ（９９．６ｍｍｏｌ、１４ｇ）にＫＯＨ（４４．６ｍｍｏｌ，２．５ｇ）を添加した。混合物を６５℃にて加熱し、３−ペンタノン（９９．６ｍｍｏｌ、８．５８ｇ）を１０分かけて滴加した。８時間にわたって還流した後、反応混合物を室温に冷却し、一晩撹拌した。１ＮのＨＣｌ水溶液を２６０ｍＬ添加した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、８．５９ｇの４６ｂを得た。
Ｂ．エチル６−（４−クロロ−フェニル）−３，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−ヘキサ−５−エノアート，４６ｃ．−７８℃にて、ＬｉＨＭＤＳ（１ＮのＴＨＦ溶液、５．４８ｍｍｏｌ、５．１７ｍＬ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液に、４６ｂ（４．９８ｍｍｏｌ、１．０４ｇ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を滴加した。−７８℃にて１時間にわたって撹拌した後、混合物をジエチルオキサラート（４．９８ｍｍｏｌ、０．７３ｇ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液で処理した。−７８℃にて１時間にわたって撹拌した後、次いで混合物を室温に加温して一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＥｔＯＡｃに回収し、１ＮのＨＣｌ及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮したところ、１．５ｇの４６ｃを得た。
Ｃ．５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート，４６ｅ．４６ｃ（１５．６ｍｍｏｌ、４．８２ｇ）と２，４−ジクロロフェニルヒドラジン４６ｄ（１７．２ｍｍｏｌ、３．６７ｇ）とＫ2ＣＯ3（１７．２ｍｍｏｌ、２．３７ｇ）とＥｔＯＨ（１３７ｍＬ）の混合物を７０℃にて一晩撹拌した。固体を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、２．２５ｇの４６ｅを得た。
Ｄ．５−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸，４６ｆ．４６ｅ（３．３４ｍｍｏｌ、１．５ｇ）とＬｉＯＨ（１３．３ｍｍｏｌ、３１９ｍｇ）とＴＨＦ（７ｍＬ）とＭｅＯＨ（７ｍＬ）とＨ2Ｏ（３７ｍＬ）の混合物を、室温にて４時間にわたって撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌによりｐＨ＝５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮したところ、４６ｆ（２０２ｍｇ）を得た。
Ｅ．５−［２−（４−クロロフェニル）−１−メチル−ビニル］−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸，化合物１０１０．４６ｆ（０．１３８ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2及びＴＨＦ溶液に、ＳＯＣｌ2（２ＮのＴＨＦ溶液、０．４１４ｍｍｏｌ、０．２１２ｍＬ）を添加した。４時間にわたって還流した後、混合物を濃縮し、真空下で１時間にわたって乾燥させた。他のフラスコに５ｅ（０．１８ｍｍｏｌ、５２ｍｇ）とＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（０．６９ｍｍｏｌ、０．１２ｍＬ）を添加した。この溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）に溶解させた、ＳＯＣｌ2反応からの粗生成物を添加した。室温にて１時間にわたって撹拌した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）で希釈し、３ＮのＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製することで、７４ｍｇの化合物１０１０を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．８７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３３〜７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．４９〜４．６２（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４〜４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１８〜３．２６（ｍ，１Ｈ），２．４１〜２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）６５７．０。
上記に記載された実施例４６の工程Ａ〜Ｄ及びＢ〜Ｄについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例４６の工程Ｅ又は実施例１についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例４６ａ）
上記に記載された実施例１ｃについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例４７）
Figure 2012524804
４−（（（２−フルオロフェニル）アミノ）メチル）安息香酸，４７ｃ．４−ホルミル安息香酸４７ａ（３．３３ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）と２−フルオロアニリン４７ｂ（３．３３ｍｍｏｌ、３７０ｍｇ）とデカボラン（１ｍｍｏｌ、１２２ｍｇ）の、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の混合物を、室温にて１５分にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、分取逆相クロマトグラフィーにより精製することで、０．８１ｇ（９９％）の４７ｃを得た。
上記に記載された実施例４７についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例１又は実施例９についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例４８）
Figure 2012524804
４−（シクロヘキサンカルボキサミド）安息香酸，４８ｄ．４−アミノ安息香酸４８ａ（１．９８ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）とシクロヘキサンカルボニルクロリド４８ｂ（１．９８ｍｍｏｌ、２９１ｍｇ）とＥｔ3Ｎ（２．５２ｍｍｏｌ、０．４３ｍＬ）の、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の混合物を、室温にて一晩撹拌した。１ＮのＮａＯＨ水溶液（７．９ｍｍｏｌ、７．９ｍＬ）を混合物（メチル４−（シクロヘキサンカルボキサミド）ベンゾアート４８ｃを含有している）に添加し、反応混合物を室温にて５時間にわたって撹拌した。ＴＨＦを回転蒸発により除去し、１ＮのＨＣｌ水溶液を添加して生成物を沈殿させ、濾過したところ、４８０ｍｇ（９２％）の４８ｄを得た。
上記に記載された実施例９についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例４９）
Figure 2012524804
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸，４９ｄ．エチル２−ブロモ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシラート４９ａ（１．７５ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）と４，４−ジフルオロピペリジン４９ｂ（１．９２ｍｍｏｌ、３０３ｍｇ）とＣｓ2ＣＯ3（５．２４ｍｍｏｌ、１．７１ｇ）のＣＨ3ＣＮ（１５ｍＬ）混合物を一晩還流した。懸濁液を室温に冷却し、混合物（エチル２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシラート４９ｃを含有している）に１５ｍＬの水を添加した。反応混合物を、６０℃にて１８時間にわたって加熱した。冷却した後、３ＮのＨＣｌ水溶液を用いて混合物を酸性化し、得られた沈殿を濾過したところ、５７５ｍｇ（９９％）の４９ｄを得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２９９．１。
上記に記載された実施例９についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例５０）
Figure 2012524804
３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−５−（｛３−［４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール，化合物１３６５．化合物４８７（０．２ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）のＣＣｌ4（４ｍＬ）及びＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）溶液にＮＣＳ（０．２５ｍｍｏｌ、３３ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温にて４時間にわたって撹拌した。次いでこれをＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１ＮのＮａＯＨ水溶液及びＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製することで、５１ｍｇの化合物１３６５を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５２４。
（実施例５１）
Figure 2012524804
Ａ．１−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−インドール−５−カルボン酸５１ａ及び１−（３−カルバモイル−４−フルオロ−フェニル）−インドール−５−カルボン酸５１ｂ．実施例９ｅに従って中間体５１ａ及び５１ｂを調製し、約１：１比の混合物として得た。
Ｂ．２−フルオロ−５−［５−（｛３−［４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］ベンゾニトリル，化合物１４１７及び２−フルオロ−５−［５−（｛３−［４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］ベンズアミド，化合物１４１８．実施例９に従って、５ａビスＨＣｌ塩（０．２２ｍｍｏｌ，７２ｍｇ）と５１ａ及び５１ｂの約１：１比の混合物（０．１９ｍｍｏｌ，５４ｍｇ）とＨＡＴＵ（０．２２ｍｍｏｌ，８５ｍｇ）とＥｔ3Ｎ（１．１１ｍｍｏｌ，０．１５ｍＬ）とＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）から、化合物１４１７及び化合物１４１８を調製した。後処理をした後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３〜４％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製することで、２８ｍｇ（５９％）の化合物１４１７と次いで１５ｍｇ（３１％）の化合物１４１８を得た。化合物１４１７：ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５１５．化合物１４１８：ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５３３。
（実施例５２）
Figure 2012524804
Ａ．メチル５−フェニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラート，５２ｂ．化合物５２ａ（５４２．３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸１ｘ（２６８．２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＣＨ2Ｃｌ2（９８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（４１４．６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）中の混合物を、蓋をしたバイアル瓶に入れ、８０℃にて一晩加熱した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、化合物５２ｂ（５１０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２６９．１。
Ｂ．５−フェニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸，５２ｃ．化合物５２ｂ（５１０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（３１９ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１０／１０ｍＬ）溶液を、室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮し、水で希釈した。水層を１ＮのＨＣｌ水溶液によりｐＨ約４に酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮したところ、５２ｃ（４７９ｍｇ）を得、これを更なる精製は行わずに次の反応に使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２５５．０。
Ｃ．３−フルオロ−５−フェニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸，５２ｄ．−７０℃にて、化合物５２ｃ（５０７ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ（ヘキサン），２．６２ｍＬ，４．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７０℃にて１時間にわたって撹拌し、次いでＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（８１７．３ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。得られた混合物を、希釈ＨＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分離した。有機溶液を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2で粉砕し、固体を濾過し、乾燥させたところ、化合物５２ｄ（３９１．９ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２７３．０。
Ｄ．３−フルオロ−５−フェニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド，５２ｅ．室温にて、化合物５２ｄ（１３６．２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液に、（ＣＯＣｌ）2（０．０６４ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）と次いでＤＭＦ（０．０１ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。次いで反応混合物を濃縮したところ、化合物５２ｅ（明るいピンク色の粉末）を得、これを更なる精製を行わずに次の反応に使用した。
Ｅ．１−｛１−［（３−フルオロ−５−フェニル−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン，化合物１３１５．０℃の、化合物５ｅ（４２．７ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．０７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）溶液に、化合物５２ｅ（３６．３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。反応物を０℃にて２時間にわたって撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製することで、化合物１３１５（１６．７ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０〜７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２〜７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６〜７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３７〜７．４４（ｍ，１Ｈ），４．２２〜４．６７（ｍ，５Ｈ），４．０５〜４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７７〜４．０１（ｍ，２Ｈ），３．２５〜３．３７（ｍ，１Ｈ），２．４２〜２．６８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５０７．０。
上記に記載された実施例５２についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例５３）
Figure 2012524804
Ａ．１−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボキシラート，５３ｃ．化合物５３ａ（１．００ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）と４−フルオロフェニルボロン酸５３ｂ（５２３ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）2（４４．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ、２０４．７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＫ3ＰＯ4（１．０６ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の、トルエン（５ｍＬ）中の混合物を、蓋をしたバイアル瓶に入れ、Ｎ2下で９０℃にて３時間にわたって加熱した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、明るい黄色固体として化合物５３ｃを得、これを更にヘプタンにより再結晶化させたところ、白色固体（７０７ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）３７０．２。
Ｂ．メチル３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート，５３ｄ．室温にて、化合物５３ｃ（７０５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温にて２時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濃縮したところ、白色固体として化合物５３ｄ（６０３．３ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２７０．１。
Ｃ．３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸，５３ｅ．化合物５３ｄ（３０３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（１３２．７ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）溶液を、４５℃にて５時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濃縮し、水で希釈した。水層を１ＮのＨＣｌ水溶液によりｐＨ約４に酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮したところ、５３ｅ（２４９ｍｇ）を得、これを更なる精製は行わずに次の反応に使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２５６．０。
Ｄ．３−（４−フルオロフェニル）−６−（｛３−［４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール，化合物１３１７．化合物５ｅ（４２．９ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）と化合物５３ｅ（３０．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．０８４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）の、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の混合物に、室温にてＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2及びＨ2Ｏで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜４％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製することで、化合物１３１７（４５．４ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ８．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８３〜７．９４（ｍ，３Ｈ），７．５７〜７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０〜７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１３〜７．２０（ｍ，２Ｈ），４．０７〜４．６６（ｍ，６Ｈ），３．７６〜４．０１（ｍ，２Ｈ），３．２１〜３．３６（ｍ，１Ｈ），２．３８〜２．６４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４９０．２。
上記に記載された実施例５３についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例５３についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例５３ａ）
Figure 2012524804
Ｅ．メチル３−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート，５３ｆ．０℃にて、化合物５３ｄ（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、６８．９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃にて３０分にわたって撹拌し、次いでＣＨ3Ｉ（０．０５３ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、０℃にて更に１時間にわたって持続的に撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をヘプタンにより再結晶化させ、固体を濾過し、乾燥させたところ、明るい黄色固体として化合物５３ｆ（２６５ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２８４．１。
Ｆ．３−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸，５３ｇ．化合物５３ｆ（２６４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（１５６．４ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）溶液を４５℃にて５時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濃縮し、水で希釈した。水層を１ＮのＨＣｌ水溶液によりｐＨ約４に酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮したところ、化合物５３ｇ（２５２ｍｇ）を得、これを更なる精製は行わずに次の反応に使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２７０．１。
上記に記載された実施例５３ａについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例５３についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例５４）
Figure 2012524804
Ａ．エチル１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラート，５４ｂ．化合物５４ａ（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸１×（１３３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（２５１．２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の、トルエン（２ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）中の混合物を、蓋をしたバイアル瓶に入れ、９０℃にて一晩加熱した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、化合物５４ｂ（２３１ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２８１．１。
Ｂ．１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，５４ｃ．化合物５４ｂ（２３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（９８ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１０／１０ｍＬ）溶液を、４５℃にて８時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濃縮し、水で希釈した。水層を１ＮのＨＣｌ水溶液によりｐＨ約４に酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮したところ、５４ｃ（２０６ｍｇ）を得。これを更なる精製は行わずに次の反応に使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２５３．１。
Ｃ．１−メチル−３−フェニル−５−（｛３−［４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インダゾール，化合物１１３７．化合物５ｅ（４２．９ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）と化合物５４ｃ（３０．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．０８４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）の混合物に、室温にてＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2及びＨ2Ｏで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜４％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製することで、化合物１１３７（４８．１ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９〜７．５８（ｍ，３Ｈ），７．３９〜７．４８（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．０９〜４．６２（ｍ，６Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．２１〜３．３３（ｍ，１Ｈ），２．３９〜２．６３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４８７．２。
上記に記載された実施例５４についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例５４についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例５５）
Figure 2012524804
Ａ．メチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート，５５ａ．０℃にて、メチル１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート１ｊ（２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１５ｍＬ）溶液に、シアノ水素化ほう素ナトリウム（１．０８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を加温し、室温にて２時間にわたって撹拌した。０℃にて得られた混合物に水を添加し、溶液のｐＨを１ＮのＮａＯＨ水溶液で約１２に調整した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、化合物５５ａ（１．７９ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）１７８．１。
Ｂ．メチル１−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート，５５ｂ，及び１−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸，５５ｃ．化合物５５ａ（５００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼン１ｋ（０．３１ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）とＰｄ2（ｄｂａ）3（１２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（１３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とナトリウムｔ−ブトキシド（３２５ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の、トルエン（２５ｍＬ）中の混合物を、蓋をしたバイアル瓶に入れ、８０℃にて一晩加熱した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水により希釈し、１ＮのＮａＯＨ水溶液により水層をｐＨ約８に塩基化した。有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、化合物５５ｂ（１４５ｍｇ），ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２７２．１及び化合物５５ｃ（２３２ｍｇ），ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２５８．０を得た。
Ｃ．１−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸，５５ｄ．化合物５５ｂ（１４４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（８９．１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）溶液を、４５℃にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮し、水で希釈した。水層を１ＮのＨＣｌ水溶液によりｐＨ約４に酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮したところ、５５ｄ（１３８ｍｇ）を得、これを更なる精製は行わずに次の反応に使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２５８．０。
Ｄ．１−（４−フルオロフェニル）−５−（｛３−［４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール，化合物８８５．化合物５ｅ（４２．９ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）と化合物５５ｄ（３０．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．０８４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）の、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の混合物に、室温にてＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3水溶液及び食塩水で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜４％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製することで、化合物８８５（４４．４ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６〜７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０３〜７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５〜４．６７（ｍ，６Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６〜３．９４（ｍ，２Ｈ），３．２０〜３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３７〜２．６４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４９２．１。
上記に記載された実施例５５についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例５５についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例５５ａ）
Figure 2012524804
Ｅ．メチル１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート，５５ｅ．メチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラートＨＣｌ塩５５ａ（８８．６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド２３ａ（０．０６０ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）溶液を、室温にて３０分にわたって撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、２時間にわたって撹拌を続けた。０℃にて、得られた混合物に水を添加し、溶液のｐＨを１ＮのＮａＯＨ水溶液により約８に調整した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、５５ｅ（８１．３ｍｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２６８．０。
Ｆ．１−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸，５５ｆ．化合物５５ｅ（８０．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（５０．４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１．２／１．２ｍＬ）溶液を、室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮し、水で希釈した。水層を１ＮのＨＣｌ水溶液によりｐＨ約４に酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮したところ、５５ｆ（６０ｍｇ）を得、これを更なる精製は行わずに次の反応に使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２５４．１。
Ｇ．１−ベンジル−５−（｛３−［４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール，化合物９９４．化合物５ｅ（８９．５ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）と化合物５５ｆ（６０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）とＥＤＣ（６８．１ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ3Ｎ（０．１ｍＬ、０．７１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2及びＨ2Ｏで希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液により水層のｐＨを約６へと酸性化した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製することで、ＴＦＡ塩（４０．４ｍｇ）として化合物９９４を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２９〜７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２２〜７．２９（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９〜４．９１（ｍ，６Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．９９〜４．２３（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４８８．１。
上記に記載された実施例５５ａについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例５５ａについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例５５ｂ）
Figure 2012524804
Ｈ．１−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル，５５ｇ．メチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラートＨＣｌ塩５５ａ（６４．１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）とベンゾイルクロリド１ｔ（０．０４２ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）溶液に、０℃にてＥｔ3Ｎ（０．１３ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で２時間にわたって撹拌した。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏの間で分離した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、５５ｇ（８８ｍｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２８２．０。
Ｉ．１−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸，５５ｈ．化合物５５ｇ（８７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（５２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２／２ｍＬ）溶液を、室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮し、水で希釈した。水層を１ＮのＨＣｌ水溶液によりｐＨ約６に酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮したところ、５５ｈ（８２ｍｇ）を得、これを更なる精製は行わずに次の反応に使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２６８．０。
Ｊ．１−（フェニルカルボニル）−５−（｛３−［４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール，化合物７２４．化合物５ｅ（１１５．９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と化合物５５ｈ（８２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とＥＤＣ（８７．９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ3Ｎ（０．１３ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2及びＨ2Ｏで希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液により水層のｐＨを約６へと酸性化した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製することで、化合物７２４（６４．４ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１〜７．６３（ｍ，９Ｈ），４．３８〜４．６３（ｍ，２Ｈ），４．０３〜４．３７（ｍ，６Ｈ），３．７４〜３．９６（ｍ，２Ｈ），３．２０〜３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３８〜２．６１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５０２．０。
上記に記載された実施例５５ｂについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例５５ｂについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例５６）
Figure 2012524804
Ａ．メチル３−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート，５６ｃ．化合物５６ａ（５００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）とベンジルクロリド５６ｂ（０．３３ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、酸化銀（６７３．６ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃にて一晩撹拌した。得られた混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜６０％のＣＨ2Ｃｌ2／ヘプタン）により精製することで、化合物５６ｃ（１６８ｍｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２８０．２。
Ｂ．３−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸，５６ｄ．化合物５６ｃ（１６８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（１０１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（３／３ｍＬ）溶液を、室温にて６時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏで抽出し、水層を１ＮのＨＣｌ水溶液によりｐＨ約４に酸性化した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮したところ、５６ｄ（１７２．２ｍｇ）を得、これを更なる精製は行わずに次の反応に使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２６６．２。
Ｃ．３−ベンジル−１−メチル−６−（｛３−［４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール，化合物７５３．化合物５ｅ（７１．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と化合物５６ｄ（５３．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）混合物に、室温にてＨＡＴＵ（１０６．５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2及びＨ2Ｏで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜４％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製することで、化合物７５３（２０．８ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５〜７．３５（ｍ，６Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．０６〜４．６０（ｍ，８Ｈ），３．７９〜３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．１７〜３．３１（ｍ，１Ｈ），２．３５〜２．６４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５００．３。
上記に記載された実施例５６についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例５６についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例５７）
Figure 2012524804
５−（｛３−［４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１，３，３−トリス［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン，化合物１４３０．化合物９１８（実施例９）（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（１６．９ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）溶液に３−トリフルオロメチル−ベンジルブロミド（２０．４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏで抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製することで、ＴＦＡ塩として化合物１４３０，ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）８８５．９を得た（３．６ｍｇ）。
上記に記載された実施例５７についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例５８）
Figure 2012524804
５−（｛３−［４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール，化合物９１１及び１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルカルボニル）−５−（｛３−［４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール，化合物９８８．化合物５ｅ（３００ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）と２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ＨＣｌ塩５８ａ（１０１ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−インドール−５−カルボン酸ＨＣｌ塩５８ｂ（１００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）混合物とＥＤＣ（２６５ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ3Ｎ（０．３９ｍＬ，２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、Ｈ2Ｏで洗浄した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製することで、ＴＦＡ塩としての化合物９１１（８９．４ｍｇ）及びＴＦＡ塩としての化合物９８８（１３．８ｍｇ）を得た。
化合物９１１：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ １０．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５〜４．８４（ｍ，６Ｈ），３．９１〜４．１５（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）３９６．０．化合物９８８：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２７〜７．５６（ｍ，５Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９〜４．８９（ｍ，６Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９６〜４．１５（ｍ，３Ｈ），３．３２〜３．４３（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５４１．０。
（実施例５９）
Figure 2012524804
Ａ．３−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸，５９ｂ．実施例６の工程Ｆに記載の方法を使用し、化合物１７３の代わりに４−ブロモ−２−メチル安息香酸５９ａを使い、化合物６ｅの代わりにフェニルボロン酸１ｘを使って、標題化合物５９ｂを調製した。粗生成物５９ｂを逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２１３．１。
Ｂ．１−｛１−［（３−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−４−（フェニルカルボニル）ピペラジン，化合物６１９．実施例９に記載の方法を使用し、化合物９ｃの代わりに化合物５９ｂを使い、化合物５ｅの代わりに化合物２ｃを使って、標題化合物６１９を調製した。粗化合物６１９を、逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４４０．１。
上記に記載された実施例５９についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例５９についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
Figure 2012524804
Figure 2012524804
（実施例５９ａ）
上記に記載された実施例２についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例６０）
Figure 2012524804
Ａ．メチル４−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−３−ニトロベンゾアート，６０ｃ．メチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾアート６０ａ（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）と４−フルオロアニリン６０ｂ（４．３４ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．０４ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を、室温にて２時間にわたって撹拌した。水を混合物に添加し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物６０ｃは精製せずに次の反応に使用した。
Ｂ．メチル３−アミノ−４−（（４−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾアート，６０ｄ．６０ｃ（１．４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）とＳｎＣｌ2．２Ｈ2Ｏ（４．９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物を８０℃にて撹拌した。４時間後に、混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液をゆっくりと加えた。固体を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄した。固体をＥｔＯＡｃで粉砕し、濾液を濃縮した。粗生成物６０ｄを、精製せずに次の反応に使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２６１．１。
Ｃ．メチル１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシラート，６０ｅ．６０ｄ（０．１８ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）とオルトぎ酸トリメチル（０．７ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を、５時間にわたって還流し、次いで室温に冷却した。混合物に水を添加した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物６０ｅを精製せずに次の反応に使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２７１．１。
Ｄ．１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸，６０ｆ．６０ｅ（０．１８ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ水溶液（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて４日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、１ＮのＨＣｌ水溶液を添加し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物６０ｆを分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２５７．１。
Ｅ．１−（４−フルオロフェニル）−５−（｛３−［４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール，化合物１１６７．５ｅ（０．０５８ｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（０．０８１ｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）溶液に、Ｅｔ3Ｎ（０．０９９ｍＬ，０．７１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて３０分にわたって撹拌し、次いで６０ｆ（０．０５０ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。水（６ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物化合物１１６７を分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４９１．２。
上記に記載された実施例６０についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例６０についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質、及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例６０ａ）
Figure 2012524804
Ｆ．メチル２−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシラート，６０ｇ．実施例６０に記載の方法を使用し、工程Ｃにおいてオルトぎ酸トリメチルの代わりにオルト酢酸トリメチルを用いて、標題化合物６０ｇを調製した。粗生成物６０ｇを精製せずに次の反応で使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２８５．１。
Ｇ．２−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシラート，６０ｈ．実施例６０に記載の方法を使用し、工程Ｄにおいて６０ｅの代わりに６０ｇを使って、標題化合物６０ｈを調製した。粗生成物６０ｈを精製せずに次の反応で使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２７１．２。
Ｈ．化合物１２２７．実施例６０に記載の方法を使用し、工程Ｅにおいて６０ｆの代わりに６０ｈを使って、標題化合物１２２７を調製した粗生成物化合物１２２７を分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５０５．２。
上記に記載された実施例６０ａについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例６０ａについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例６０ｂ）
Figure 2012524804
Ｉ．メチル１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシラート，６０ｉ．６０ｄ（０．２０ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．５３５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）混合物を、９０℃にて２時間にわたって加熱した。溶媒を除去し、残渣を水（１５ｍＬ）で粉砕した。得られた沈殿を濾過により回収し、水で数回洗浄した。粗生成物６０ｉを、更なる精製は行わずに次の反応に使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２８７．１。
Ｊ．１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシラート，６０ｊ．実施例６０に記載の方法を使用し、工程Ｄにおいて化合物６０ｅの代わりに化合物６０ｉを使って、標題化合物６０ｊを調製した。粗生成物６０ｊを、精製せずに次の反応に使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２７３．１。
Ｋ．１−（４−フルオロフェニル）−５−（｛３−［４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン，化合物９３４．実施例６０に記載の方法を使用し、工程Ｅにおいて化合物６０ｆの代わりに化合物６０ｊを使って、標題化合物９３４を調製した。粗生成物化合物９３４を分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５０７．１。
上記に記載された実施例６０ｂについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例６０ｂについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例６１）
Figure 2012524804
Ａ．３−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸，６１ａ．−７０℃にて、６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸１０ａ（２．０３１ｍｍｏｌ，０．５０ｇ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を、１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン溶液（４．２６ｍｍｏｌ，２．６６ｍＬ）で処理した。−７０℃にて１時間後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（２．６４ｍｍｏｌ，０．８３３ｇ）／ＴＨＦ（２ｍＬ）をゆっくりと加え、反応物を室温に加温した。１時間後に、混合物を希釈ＨＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃの間で分離した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、次いで濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2で粉砕した。オフホワイトの沈殿を濾過し、回収して６１ａを得た。
Ｂ．３−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド，６１ｂ．実施例１０に記載の方法を使用し、工程Ａにおいて化合物１０ａの代わりに化合物６１ａを使って、標題化合物６１ｂを調製した。
Ｃ．１−（１−｛［３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン，化合物８９５．実施例１０に記載の方法を使用し、工程Ｂにおいて化合物１０ｂの代わりに化合物６１ｂを使って、標題化合物８９５を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４９９。
上記に記載された実施例６１についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例６２）
Figure 2012524804
Ａ．１−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル３−フェニル−１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボキシラート，６２ｂ．密閉したバイアル瓶の中で、１−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル３−ヨード−１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボキシラート６２ａ（５．０２ｍｍｏｌ，２．０１６ｇ）とフェニルボロン酸１ｘ（７．５３ｍｍｏｌ，０．９２ｇ）とＰｄ（ＯＡｃ）2（０．４０２ｍｍｏｌ，９０ｍｇ）とＳｐｈｏｓ０．９０４ｍｍｏｌ（０．３７ｇ）とＫ3ＰＯ4（１０．１ｍｍｏｌ，２．１３ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）混合物を、室温にて２分にわたって撹拌し、次いでＮ2下で４時間にわたって９０℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水でクエンチした。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。所望の生成物を明るい黄色固体として回収し、少量のヘキサンで洗浄し、白色固体として６２ｂを得た。
Ｂ．メチル３−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートＴＦＡ塩，６２ｃ．１−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル３−フェニル−１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボキシラート６２ｂ（４．０４ｍｍｏｌ、１．４２ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）溶液に６ｍＬのＴＦＡを添加した。得られた溶液を３時間にわたって撹拌した。次いで混合物を濃縮し、ヘキサンで洗浄して６２ｃを得た。
Ｃ．メチル１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート，６２ｄ．０℃にて、メチル３−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートＴＦＡ塩 ６２ｃ（２．０７ｍｍｏｌ，７５７ｍｇ）のＤＭＦ溶液にＮａＨ（６０％分散体（鉱油），４．５２ｍｍｏｌ，１８６ｍｇ）を少しずつ添加し、混合物を２０分にわたって撹拌した。よう化メチル（２．２８ｍｍｏｌ，０．１４ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間にわたって０℃に維持した。次いで水を添加し、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、６２ｄを得た。
Ｄ．１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸，６２ｅ．実施例２９に記載の方法を使用し、工程Ｂにおいて化合物２９ｃの代わりに化合物６２ｄを使って、標題化合物６２ｅを調製した。
Ｅ．１−メチル−３−フェニル−６−（｛３−［４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール，化合物１１３２．実施例９に記載の方法を使用し、工程Ｄにおいて化合物９ｃの代わりに化合物６２ｄを使って、標題化合物１１３２を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４８６。
上記に記載された実施例６２についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例６２についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例６２ａ）
Figure 2012524804
Ｆ．１−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボキシラート，６２ｇ．実施例６２に記載の方法を使用し、工程Ａにおいて１ｘの代わりに６２ｆを使って、標題化合物６２ｇを調製した。
Ｇ．メチル３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラートＴＦＡ塩，６２ｈ．実施例６２に記載の方法を使用し、工程Ｂにおいて６２ｂの代わりに６２ｇを使って、標題化合物６２ｈを調製した。
Ｈ．３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸，６２ｉ．実施例６２に記載の方法を使用し、工程Ｄにおいて化合物６２ｅの代わりに化合物６２ｈを使って、標題化合物を調製した。
Ｅ．６−（｛３−［４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール，化合物１３４１．実施例９に記載の方法を使用し、工程Ｄにおいて化合物９ｃの代わりに６２ｉを使って、標題化合物１３４１を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５４０。
上記に記載された実施例６２ａについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例６２ａについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例６３）
Figure 2012524804
Ａ．メチル４−（ヒドロキシ（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ベンゾアート，６３ｃ．Ｎ2下で−２０℃にて、メチル４−ヨードベンゾアート６３ａ（８ｍｍｏｌ，２．１ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ｉ−プロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ，８．４ｍｍｏｌ，４．２ｍＬ）を滴加した。溶液を３０分にわたって撹拌した。−４０℃にて、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（８ｍｍｏｌ，１．１ｍＬ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中に形成させたグリニャール試薬をゆっくりと加えた。２０分後に、反応混合物をゆっくりと室温に加温した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、白色固体として６３ｃを得た。
Ｂ．４メチル４−（フルオロ（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ベンゾアート，６３ｄ．Ｎ2下で−７８℃にて、６３ｃ（０．９７ｍｍｏｌ，３００ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液にＤＡＳＴ（１．０１５ｍｍｏｌ，０．１３３ｍＬ）を滴加した。反応物を３０分にわたって−７８℃に維持し、次いで低温にてＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチした。反応物に追加のＣＨ2Ｃｌ2を添加し、有機溶液を濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、６３ｄを得た。
Ｃ．４−（フルオロ（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）安息香酸，６３ｅ．実施例２９に記載の方法を使用し、工程Ｂにおいて２９ｃの代わりに６３ｄを使って、標題化合物を調製した。
Ｄ．１−｛１−［（４−｛フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝フェニル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン，化合物９８２．実施例９に記載の方法を使用し、工程Ｄにおいて９ｃの代わりに６３ｅを使って、標題化合物９８２を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５３３。
（実施例６４）
Figure 2012524804
Ａ．メチル４−（２−フェニル−１，３−ジチオラン−２−イル）ベンゾアート，６４ｂ．Ｎ2下で、メチル４−ベンゾイルベンゾアート６４ａ（２．０８ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）及びＢＦ3．（ＯＡｃ）2（５．２ｍｍｏｌ、０．７３ｍＬ）を乾燥ＣＨ2Ｃｌ2に溶解させた。エタン−１，２−ジチオール（３．９５ｍｍｏｌ、０．３３３ｍＬ）を添加し、溶液を一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2と水の間で分離した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、化合物６４ｂを得た。
Ｂ．メチル４−（ジフルオロ（フェニル）メチル）ベンゾアート，６４ｃ．ポリエチレン製のボトルの中で、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１．０７ｍｍｏｌ，３８１ｍｇ）及びＨＦ−ピリジン試薬（１．５ｍＬ，ＨＦ：ピリジン＝７０：３０重量％）をＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。６４ｂ（０．５１２ｍｍｏｌ、１６２ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、混合物を室温にて４５分にわたって撹拌した。ＴＬＣが全ての６４ｂを消費したことを示した際に、反応物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。合わせた有機物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、透明な油として化合物６４ｃを得た。
Ｃ．４−（ジフルオロ（フェニル）メチル）安息香酸，６４ｄ．実施例２９に記載の方法を使用し、工程Ｂにおいて２９ｃの代わりに６４ｃを使って、標題化合物６４ｄを調製した。
Ｄ．１−［１−（｛４−［ジフルオロ（フェニル）メチル］フェニル｝カルボニル）アゼチジン−３−イル］−４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン，化合物９８６．実施例９に記載の方法を使用し、工程Ｄにおいて９ｃの代わりに６４ｄを使って、標題化合物９８６を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４８３。
（実施例６５）
Figure 2012524804
Ａ．メチル３−シクロプロピル−６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラート，６５ｃ．密封した反応容器内で、メチル３−クロロ−６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラート６５ａ（０．６１３ｍｍｏｌ，１５０ｍｇ）とシクロプロピルボロン酸６５ｂ（０．９２ｍｍｏｌ，７９ｍｇ）とＰｄ（ＯＡｃ）2（０．０９ｍｍｏｌ，２０ｍｇ）とＳＰｈｏｓ（０．２１５ｍｍｏｌ，８８ｍｇ）とＫ3ＰＯ4（１．２３ｍｍｏｌ，０．２６ｇ）のトルエン（２ｍＬ）混合物を３時間にわたって１００℃に加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、化合物６５ｃを得た。
Ｂ．３−シクロプロピル−６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸，６５ｄ．実施例２９に記載の方法を使用し、工程Ｂにおいて２９ｃの代わりに６５ｃを使って、標題化合物６５ｄを調製した。
Ｃ．３−シクロプロピル−６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド，６５ｅ．実施例１０に記載の方法を使用し、工程Ａにおいて１０ａの代わりに６５ｄを使って、標題化合物６５ｅを調製した。
Ｄ．１−｛１−［（３−シクロプロピル−６−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン，化合物７１４．実施例１０に記載の方法を使用し、工程Ｂにおいて１０ｂの代わりに６５ｅを使って、標題化合物７１４を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４７１。
上記に記載された実施例６５についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例６５についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例６６）
Figure 2012524804
Ａ．メチル４−チオモルホリノキナゾリン−７−カルボキシラート，６６ｃ．メチル４−クロロキナゾリン−７−カルボキシラート６６ａ（１．０１ｍｍｏｌ、２２５ｍｇ）とチオモルホリン６６ｂ（２．０２ｍｍｏｌ、２０８ｍｇ）のＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）溶液を、一晩還流した。精製後に化合物６６ｃ（３０ｍｇ）を単離した。
Ｂ．４−チオモルホリノキナゾリン−７−カルボン酸，６６ｄ．実施例２９に記載の方法を使用し、工程Ｂにおいて２９ｃの代わりに６６ｃを使って、標題化合物６６ｄを調製した。
Ｃ．７−（｛３−［４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−４−チオモルホリン−４−イルキナゾリン，化合物９５１．実施例９に記載の方法を使用し、工程Ｄにおいて９ｃの代わりに６６ｄを使って、標題化合物９５１を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５１０。
（実施例６７）
Figure 2012524804
Ａ．１−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン，６７ｃ．−７８℃にて、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ，２５．３ｍｍｏｌ，１２．６ｍＬ）の乾燥ＴＨＦ溶液に、１−フルオロ−４−クロロ−ベンゼン６７ａ（２３．０ｍｍｏｌ，２．４５ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を１時間にわたって−７８℃にて撹拌し、エチルトリフルオロアセタート６７ｂ（２５．３ｍｍｏｌ，３．０２ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩室温に加温し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、化合物６７ｃと副生成物の部位異性体１−（５−フルオロ−２−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの、５：１比（６７ｃが主生成物）の混合物を得た。
Ｂ．メチル５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラート，６７ｅ．化合物６７ｃ（６．６２ｍｍｏｌ，１．５ｇ）とメチル２−メルカプトアセタート６７ｄ（６．６２ｍｍｏｌ，０．６ｍＬ）とＥｔ3Ｎ（８．６ｍｍｏｌ，１．２ｍＬ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液を、４時間にわたって７５℃に加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、化合物６７ｅを得た。
Ｃ．５−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸，６７ｆ．実施例２９に記載の方法を使用し、工程Ｂにおいて２９ｃの代わりに６０ｅを使って、標題化合物６７ｆを調製した。
Ｄ．５−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド，６７ｇ．実施例１０に記載の方法を使用し、工程Ａにおいて１０ａの代わりに６７ｆを使って、標題化合物６５ｅを調製した。
Ｅ．１−（１−｛［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン．実施例１０に記載の方法を使用し、工程Ｂにおいて１０ｂの代わりに６７ｇを使って、標題化合物８９６を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５１５。
上記に記載された実施例６７についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例６７ａ）
Figure 2012524804
Ｆ．１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン，６７ｉ．Ｎ2下で−７８℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，４．６８ｍｍｏｌ，２．９３ｍＬ）の乾燥ＴＨＦ溶液に４−クロロ−２−フルオロ−１−ヨード−ベンゼン６７ｈ（３．９ｍｍｏｌ，１．０ｇ）をゆっくりと加えた。混合物を−７８℃にて１時間にわたって撹拌し、エチルトリフルオロアセタート６７ｂ（０．５１ｍＬ，４．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩室温に加温し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、化合物６７ｉを得た。
Ｇ．メチル６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラート，６７ｊ．実施例６７に記載の同様の方法を使用し、工程Ｂにおいて６７ｃの代わりに６７ｉを使って、標題化合物６７ｊを調製した。
上記に記載された実施例６７の工程Ｃ〜Ｅについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例６７ｂ）
Figure 2012524804
Ｈ．メチル６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラート，６７ｌ．実施例６７に記載の同様の方法を使用し、工程Ｂにおいて６７ｃの代わりに６７ｋを使い、Ｅｔ3Ｎの代わりにＮａＨを使い、ＣＨ3ＣＮの代わりにＴＨＦ及びＤＭＳＯを使って、標題化合物６７Ｉを調製した。
上記に記載された実施例６７の工程Ｃ〜Ｅについての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例６８）
Figure 2012524804
Ａ．メチル３−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラート，６８ｂ．０℃にて、メチル２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾアート６８ａ（２．２５ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）とメチル２−メルカプトアセタート６７ｄ（２．２５ｍｍｏｌ、０．２１ｍＬ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（４．５ｍｍｏｌ、０．１１ｇ）を添加した。０℃にて３０分にわたって混合物を撹拌し、次いで室温に加温し、１時間にわたって撹拌した水を添加し、得られた溶液を１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し乾燥させたところ、化合物６８ｂを得た。
Ｂ．メチル３−メトキシ−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラート，６８ｃ．化合物６８ｂ（０．５４３ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）と硫酸ジメチル（０．６０８ｍｍｏｌ、０．０５８ｍＬ）と炭酸ナトリウム（０．５７ｍｍｏｌ、４８ｍｇ）の、アセトン中の混合物を、還流下で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分離した。有機溶液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、化合物６８ｃを得た。
Ｃ．３−メトキシ−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸，６８ｄ．実施例２９に記載の方法を使用し、工程Ｂにおいて２９ｃの代わりに６８ｃを使って、標題化合物６８ｄを調製した。
Ｄ．３−メトキシ−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド，６８ｅ．実施例１０に記載の方法を使用し、工程Ａにおいて１０ａの代わりに６８ｄを使って、標題化合物６８ｅを調製した。
Ｅ．１−（１−｛［３−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン，化合物６４９．実施例１０に記載の方法を使用し、工程Ｂにおいて１０ｂの代わりに６８ｅを使って、標題化合物６４９を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８３〜７．９６（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５〜４．４５（ｍ，２Ｈ），４．２４〜４．３７（ｍ，２Ｈ），４．１１〜４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５１１。
上記に記載された実施例６８についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例６８ａ）
上記に記載された実施例２についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例６９）
Figure 2012524804
Ａ．メチル３−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート，６９ａ．メチル１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート１ｊ（１１．４ｍｍｏｌ、２．０ｇ）及びＮ−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムトリフラート（１４．８ｍｍｏｌ、４．３ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、還流下で１８時間にわたって加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、オフホワイト固体として化合物６９を得た。
Ｂ．メチル３−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシラート，６９ｃ．密閉した反応管の中で化合物６９ａ（０．２６４ｍｍｏｌ、５１ｍｇ）とＣｕＩ（０．０２６４ｍｍｏｌ、５ｍｇ）とＫ3ＰＯ4（０．６６ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）を合わせ、バイアル瓶をＮ2でバックフラッシュ処理した。シリンジにより、４−フルオロ−ヨードベンゼン６９ｂ（０．２６４ｍｍｏｌ、０．０３９４ｍＬ）とＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０７９２ｍｍｏｌ、０．０１２５ｍＬ）を加え、次いでトルエンを加えた。反応混合物を９５℃にて６時間にわたって加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、化合物６９ｃを得た。
Ｃ．３−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸，６９ｄ．実施例２９に記載の方法を使用し、工程Ｂにおいて２９ｃの代わりに６９ｃを使って、標題化合物６９ｄを調製した。
Ｄ．３−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−５−（｛３−［４−（フェニルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール，化合物５７４．実施例９に記載の方法を使用し、工程Ｄにおいて９ｃの代わりに６９ｄを使い、５ｅの代わりに２ｃを使って、標題化合物５７４を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５０１。
上記に記載された実施例６９についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質、及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例７０）
Figure 2012524804
Ａ．メチル４−フルオロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート，７０ｂ．４−フルオロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸７０ａ（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６，２９５６に記載の手順を用いて調製）（８．０８ｍｍｏｌ，２．７１ｇ）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（９．６９ｍｍｏｌ，０．８２ｍＬ）と次いでＤＭＦ（０．８１ｍｍｏｌ，０．０６３ｍＬ）を添加した。反応物を室温にて３０分にわたって撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。Ｅｔ3Ｎ（４０．４ｍｍｏｌ、５．６ｍＬ）を添加し、次いでＭｅＯＨをゆっくりと添加した。反応混合物を０℃にて３０分にわたって撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分離した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、化合物７０ｂを得た。
Ｂ．メチル４−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート，７０ｃ．０℃にて、化合物７０ｂ（７．９ｍｍｏｌ、２．７６ｇ）のＴＨＦ溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１５．８ｍｍｏｌ、１５．８ｍＬ）を添加した。室温にて１０分後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水、飽和ＮａＨＣＯ3、及び水で洗浄した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、化合物７０ｃを得た。
Ｃ．メチル４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート，７０ｄ．実施例６９に記載の方法を使用し、工程Ｂにおいて６９ａの代わりに７０ｃを使って、標題化合物７０ｄを調製した。
Ｄ．４−フルオロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸，７０ｅ．実施例２９に記載の方法を使用し、工程Ｂにおいて２９ｃの代わりに７０ｄを使って、標題化合物７０ｅを調製した。
Ｅ．４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−５−（｛３−［４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール，化合物１３４８．実施例９に記載の方法を使用し、工程Ｄにおいて９ｃの代わりに７０ｅを使って、標題化合物１３４８を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．８７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９〜７．２７（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２〜４．４３（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６〜４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０５〜４．１６（ｍ，２Ｈ），３．７５〜３．９５（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．３８〜２．５８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５０８。
上記に記載された実施例７０についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例７０についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質、及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例７０ａ）
Figure 2012524804
Ｆ．７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸，７０ｈ．−６０℃の、５−ブロモ−７−フルオロインドール７０ｆ（１．７１ｍｍｏｌ，３６５ｍｇ）のＴＨＦ溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ溶液（ヘキサン），５．２ｍｍｏｌ，３．２ｍＬ）を添加した。溶液を４時間にわたって−６０℃に保持し、次いで破砕したての過剰量のドライアイスの上に注いだ。水を添加し、混合物をｐＨ＝４へと酸性化した。有機層を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、化合物７０ｈを得た。
上記に記載された実施例７０についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例７０についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質、及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例７０ｂ）
Figure 2012524804
Ｇ．メチル７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート，７０ｋ．実施例６５に記載の方法を使用し、工程Ａにおいて６５ａの代わりに７０ｉを使い、６５ｂの代わりに７０ｊを使って、標題化合物を調製した。
上記に記載された実施例７０についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例７０についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質、及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例７０ｃ）
Figure 2012524804
Ｈ．メチル４−アミノ−２−クロロ−ベンゾアート，７０ｍ．撹拌しながら、４−アミノ−２−クロロ−安息香酸７０ｌ（１２．９ｍｍｏｌ、２．２２ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（３５．２ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ）を滴加した。混合物を還流下で１８時間にわたって加熱し、冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに回収し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、化合物７０ｍを得た。
Ｉ．メチル４−アミノ−２−クロロ−５−ヨード−ベンゾアート，７０ｎ．化合物７０ｍ（１．１８ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）とＣａＣＯ3（１２．８ｍｍｏｌ、１．２８ｇ）のＭｅＯＨ（１３ｍＬ）懸濁液に、室温にて一塩化よう素（６．７０ｍｍｏｌ、１．０９ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）溶液を滴加した。得られた反応混合物を室温にて１．５時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃと水の間で分離した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、主生成物としてメチル４−アミノ−２−クロロ−５−ヨード−ベンゾアート７０ｎを、副生成物としてメチル４−アミノ−２−クロロ−３−ヨード−ベンゾアート７０ｏを得た。
Ｊ．メチル４−アミノ−２−クロロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾアート，７０ｐ．Ｎ2下で、化合物７０ｎ（０．６４２ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）とＣｕＩ（０．０６４ｍｍｏｌ、１２．２ｍｇ）とＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．０６４ｍｍｏｌ、４５ｍｇ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の混合物に、エチニルトリメチルシラン（０．９６３ｍｍｏｌ、９５ｍｇ）と次いでＥｔ3Ｎ（７．１９ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温にて１．５時間にわたって撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水の間で分離した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、化合物７０ｐを得た。
Ｋ．メチル６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート，７０ｑ．化合物７０ｐ（０．５３２ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）とＣｕＩ（０．３２ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）の、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の混合物を、１１０℃にて５時間にわたって加熱し、これらを室温に冷却した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、化合物７０ｑを得た。
上記に記載された実施例７０ｃ及び実施例７０についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例７０についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質、及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例７１）
Figure 2012524804
Ａ．メチル１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシラート，７１ｂ．ＮａＨ（鉱油中６０％の分散体、１．４８ｍｍｏｌ、５９ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）懸濁液に、０℃にて、１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル１ｊ（１．１４ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。得られた溶液を２０分にわたって０℃にて撹拌し、１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタン７１ａ（１．３７ｍｍｏｌ、２６３ｍｇ）を添加した。反応物を室温に加温し２時間にわたって撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで、化合物７１ｂを得た。
Ｂ．１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸，７１ｃ．実施例２９に記載の方法を使用し、工程Ｂにおいて２９ｃの代わりに７１ｂを使って、標題化合物７１ｃを調製した。
Ｃ．１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（｛３−［４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インドール，化合物７１１．実施例９に記載の方法を使用し、工程Ｄにおいて９ｃの代わりに７１ｃを使って、標題化合物７１１を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｍ，１Ｈ），４．５１〜４．２４（ｍ，７Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４６０。
上記に記載された実施例７１についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例７１についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質、及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
（実施例７２）
Figure 2012524804
Ａ．エチル１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラート，７２ｃ，及びエチル２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラート，７２ｄ．エチル１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラート７２ａ（０．７９ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）とＣｓ2ＣＯ3（０．９６ｍｍｏｌ、３１２ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で合わせたところ、透明な赤褐色溶液が生成した。未希釈の１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン７２ｂ（０．８７ｍｍｏｌ、０．１１ｍＬ）を滴加し、混合物を室温にて一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機層を水及び食塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で有機溶液を乾燥させ、濃縮し、２６０ｍｇのオレンジ色固体を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、オレンジ色固体として１３３ｍｇ（５７％）の化合物７２ｃと白色固体として６７ｍｇ（２８％）の化合物７２ｄを得た。
化合物７２ｃ：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄｔ，Ｊ＝８．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２９９．１。
化合物７２ｄ：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２７〜７．３４（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄｔ，Ｊ＝９．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２〜８．０６（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２９９．１。
Ｂ．１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラート，７２ｅ．化合物７２ｃ（０．４３ｍｍｏｌ、１２８ｍｇ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）溶液に、３ＮのＮａＯＨ（２．６２ｍｍｏｌ、０．８７ｍＬ）水溶液と０．５ｍＬの水を添加した。室温にて一晩撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。黄色い残渣を１０ｍＬの水に溶解させ、ＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３へと酸性化した。得られた沈殿をペーパーディスクにより真空濾過し、水で洗浄した。残留した物質を真空引きし、淡黄色固体として１０８ｍｇ（９３％）の化合物７２ｅを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２７〜７．３４（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄｔ，Ｊ＝９．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２〜８．０６（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２７１．２。
Ｃ．１−（４−フルオロベンジル）−５−（｛３−［４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インダゾール，化合物１０２９．実施例９に記載の方法を使用し、工程Ｄにおいて９ｃの代わりに７２ｅを使い、ＨＡＴＵの代わりにＨＢＴＵを使って、標題化合物１０２９を調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２７〜７．３４（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄｔ，Ｊ＝９．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２〜８．０６（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５０５．２。
上記に記載された実施例７２についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
Figure 2012524804
上記に記載された実施例７２についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質、及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
Figure 2012524804
Figure 2012524804
（実施例７２ａ）
Figure 2012524804
Ｄ．メチル１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシラート，７２ｆ．実施例７２に記載の手順を使用し、７２ａの代わりにメチル１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレートを使い、７２ｂの代わりに４−（ブロモメチル）ベンゾニトリルを使って、標題化合物７２ｆを調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ３．９５（ｓ，３Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）．（Ｍ＋Ｈ+）２９２．２
Ｅ．１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，７２ｇ及び１−（４−カルバモイルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸，７２ｈ．化合物７２ｆ（０．３５ｍｍｏｌ、１０２ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）溶液に３ＮのＮａＯＨ水溶液（２．４５ｍｍｏｌ、０．８２ｍＬ）を添加した。室温にて一晩撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。黄色残渣を１５ｍＬの水に溶解させ、ＨＣｌ水溶液でｐＨ１〜２へと酸性化した。得られた沈殿をペーパーディスクにより真空濾過し、水で洗浄した。残留した物質を真空引きし、オフホワイト固体として、化合物７２ｇと化合物７２ｈの３：１比混合物（ＬＣ／ＭＳにより示す通り）を８７ｍｇ得た。
化合物７２ｇ（極性はより低い）：ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２７８．１．化合物７２ｈ（極性はより高い）：ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２９６。
Ｆ．４−｛［５−（｛３−［４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ベンゾニトリル，化合物１０４５及び４−｛［５−（｛３−［４−（１，３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ベンズアミド，化合物１０４４．実施例９に記載の方法を使用し、９ｃの代わりに、上記工程Ｅにおいて調製した７２ｇと７２ｈの混合物を使い、工程ＤにおいてＨＡＴＵの代わりにＨＢＴＵを使って、標題化合物１０４５及び１０４４を調製した。生成物を分取逆相クロマトグラフィーにより分離することで、６４ｍｇの化合物１０４５（より極性の低い化合物）及び６．４ｍｇの化合物１０４４（より極性の高い化合物）を得た。
化合物１０４５：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）：δ３．２４〜３．４９（ｍ，４Ｈ），４．００〜４．１１（ｍ，２Ｈ），４．１１〜４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２６〜４．９６（ｍ，６Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６６〜７．７２（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）
化合物１０４４：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ アセトン−ｄ6）：δ ３．１４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．８７〜３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９６〜４．０８（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．４７〜４．８５（ｍ，４Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）
生物学的実施例
インビトロ実験
（実施例１）
ＭＧＬ酵素活性検定
全ての割合ベースのアッセイは、黒色３８４ウェルポリプロピレン製ポリメラーゼ連鎖反応（「ＰＣＲ」）マイクロプレート（Ａｂｇｅｎｅ）で合計容量３０μＬで実施した。４−メチルウンベリフェリルブチラート基質（４ＭＵ−Ｂ；Ｓｉｇｍａ）と、変異型精製ＭＧＬ（ｍｕｔ−ＭＧＬＬ１１〜３１３ Ｌ１７９Ｓ Ｌ１８６Ｓ）又は野生型精製ＭＧＬ（ｗｔ−ＭＧＬＬ ６Ｈ−１１〜３１３）のいずれかとを、１５０ｍＭのＮａＣｌと０．００１％のＴｗｅｅｎ ２０を含有している２０ｍＭの１，４−ピペラジンジエタンスルホン酸（「ＰＩＰＥＳ」）緩衝液（ｐＨ＝７．０）に別個に希釈した。４ＭＵ−Ｂ（最終濃度を１０μＭにするため１．２Ｘ溶液２５μＬ）を添加する前に、Ｃａｒｔｅｓｉａｎ Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄを用い、アッセイプレート中に式（Ｉ）の化合物をプレ分散（５０ｎＬ）させた後、酵素（最終濃度を５ｎＭにするため６Ｘ溶液５μＬ）を加えて反応を開始させた。化合物の最終濃度は、１７〜０．０００３μＭの範囲である。４ＭＵ−Ｂの開裂に起因する蛍光の変化を、３３５ｎｍ及び４４０ｎｍの波長のそれぞれ励起及び放出について、３７℃にて５分間、１０ｎｍ（Ｓａｆｉｒｅ2，Ｔｅｃａｎ）のバンド幅で監視した。
阻害濃度の関数として、分画活性の濃度応答性のプロットに等式を代入し、エクセルを用いて式（Ｉ）の化合物のＩＣ50値を算出した。
Figure 2012524804
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（実施例２）
２−ＡＧ堆積アッセイ
ＭＧＬの阻害に起因する２−ＡＧの堆積を測定するために、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ製のホモジナイザー（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ，ＰＴ３００）を用いて、ラットの脳１ｇを、１２５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＫＣｌ及び２０ｍＭのグルコースを含有している２０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ＝７．４）１０ｍＬ中でホモジナイズした。式（Ｉ）の化合物（１０μＭ）を、ラットの脳懸濁物（５０ｍｇ）と共にプレインキュベートした。３７℃で１５分のインキュベーション後、ＣａＣｌ2（最終濃度＝１０ｍＭ）を添加し、次いで合計容量５ｍＬで３７℃にて１５分間にわたってインキュベートした。反応を、６ｍＬの有機溶媒抽出溶液（２：１比クロロホルム／メタノール）で停止させた。次の等式に従い、有機層中に堆積した２−ＡＧをＨＰＬＣ／ＭＳ法により測定した。
ビヒクル百分率＝（化合物存在下での２−ＡＧの堆積／ビヒクル中での２−ＡＧの堆積）×１００。
Figure 2012524804
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（実施例３）
ＭＧＬ ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイ−変異体
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（ＴＦ）アッセイは、タンパク質1,2の熱安定性を測定する、３８４ウェルのプレートベースのアッセイである。実験は、Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＬＬＣ．から入手した装置を用いて実施した。全実験において使用されたＴＦ色素は、１，８−ＡＮＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ：Ａ−４７）であった。ＭＧＬ研究に使用した最終的なＴＦアッセイ条件は、０．０７ｍｇ／ｍｌの変異ＭＧＬ、１００μＭのＡＮＳ、２００ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＰＩＰＥＳ中０．００１％のＴｗｅｅｎ−２０（ｐＨ＝７．０）であった。
化合物のスクリーニングプレートには、単一濃度で１００％のＤＭＳＯ化合物溶液を含有させた。濃度応答研究の後に、化合物をプレ分散プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−ｏｎｅ：７８１２８０）に配置した。プレート中で、連続する１１カラムにわたって化合物を１００％のＤＭＳＯで連続希釈した。カラム１２及び２４はＤＭＳＯ参照として使用し、化合物は含有させなかった。単独化合物及び複数化合物の濃度応答性実験の両方について、Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄ ｌｉｑｕｉｄ ｈａｎｄｌｅｒを用い、化合物のアリコート（４６ｎＬ）を直接、３８４ウェル黒色アッセイプレート（Ａｂｇｅｎｅ：ＴＦ−０３８４／ｋ）に機械的に前分散させた。化合物を分散させた後、タンパク質と色素溶液を加えて、最終アッセイ容量３μＬを達成した。アッセイ溶液に１μＬのシリコーンオイル（Ｆｌｕｋａ，ｔｙｐｅ ＤＣ ２００：８５４１１）を積層し、蒸発を防いだ。
バーコード付けしたアッセイプレートを、熱制御されたＰＣＲ型サーマルブロックにロボットにより乗せ、次いで全ての実験について１℃／分のランプ速度で４０〜９０℃に加熱した。蛍光は、光ファイバーを介して供給された紫外線（Ｈａｍａｍａｔｓｕ ＬＣ６）で連続照射することにより測定し、バンドパスフィルタ（３８０〜４００ｎｍ、＞６ＯＤカットオフ）を通して選別した。３８４ウェルプレート全体の蛍光発光は、５００±２５ｎｍで発光を検出するために、フィルタを設定したＣＣＤカメラ（Ｓｅｎｓｙｓ、Ｒｏｐｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて光強度を測定することによって検出し、これにより、３８４ウェル全てを同時に、かつ独立して読み取りした。各温度で、曝露時間２０秒の単独の画像を収集し、アッセイプレートの所定の領域においてピクセル強度の合計を温度に対して記録し、Ｔm 1を得るために標準方程式に代入した。
１．Ｐａｎｔｏｌｉａｎｏ，Ｍ．Ｗ．，Ｐｅｔｒｅｌｌａ，Ｅ．Ｃ．，Ｋｗａｓｎｏｓｋｉ，Ｊ．Ｄ．，Ｌｏｂａｎｏｖ，Ｖ．Ｓ．，Ｍｙｓｌｉｋ，Ｊ．，Ｇｒａｆ，Ｅ．，Ｃａｒｖｅｒ，Ｔ．，Ａｓｅｌ，Ｅ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｌａｎｅ，Ｐ．，ａｎｄ Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．（２００１）Ｊ Ｂｉｏｍｏｌ Ｓｃｒｅｅｎ ６，４２９〜４０。
２．Ｍａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．，ａｎｄ Ｔｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４４，５２５８〜６６。
Ｔmの関数として分画活性についての濃度応答性のプロットに等式を代入し、式（Ｉ）の化合物のＫd値を算出した。一部の実験については、開始１００％ＤＭＳＯ化合物溶液の濃度を測定するために、定量ＮＭＲ分光法（ｑＮＭＲ）使用し、同様の代入法を用いてｑＫdを算出した。
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インビボ実験
（実施例４）
ＣＦＡ誘発性の肢の放射熱過敏症
各ラットを暖かいガラス表面上の試験チャンバーに入れ、約１０分間順応させた。次いでガラスを通して放射熱刺激（光線）を各後肢の足底面に順番に集中させた。足が動かされるか、停止時間（約５アンペアで２０秒の放射熱）に達したときに、熱刺激は光電リレーにより自動的に停止された。フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）を注射する前に、各ラットについて熱刺激に対する開始（ベースライン）応答潜時を記録した。足底内にＣＦＡを注射した２４時間後に、熱刺激に対するラットの応答潜時を再評価し、ラットのベースライン応答時間と比較した。応答潜時の少なくとも２５％の減少を示した（すなわち、痛覚過敏症であった）ラットのみを、以降の解析に含めた。ＣＦＡ潜時を評価した直後に、記載の試験化合物又はビヒクルを経口投与した。化合物処置後の潜時反応からの離脱は、通常、３０、６０、１２０、１８０及び３００分の固定された時間間隔で評価された。
過敏性の逆転割合（Ｒ％）を２つの異なる方法：１）群平均値を用いて又は２）ラット個々の値を用いて算出した。より具体的には以下の通りである。
方法１．全ての化合物について、以下の等式を用い、各時点でのラットの群平均値を用いて過敏性Ｒ％を算出した。
逆転％＝［（群の処置応答−群のＣＦＡ応答）／（群のベースライン応答−群のＣＦＡ応答）］×１００。
試験したいずれの時点においても、各化合物について観察された最大逆転％についての結果が与えられる。
方法２．一部の化合物については、以下の等式に従い、過敏性のＲ％が各ラットについて別個に算出された。
逆転％＝［（個体の処置応答−個体のＣＦＡ応答）／（個体のベースライン応答−個体のＣＦＡ応答）］×１００。
結果は、各ラットの個体について算出された最大逆転％値の平均として得られる。
Figure 2012524804
Figure 2012524804
（実施例５）
ＣＦＡ誘導型の肢の圧過敏症
試験前に、ラットを２日間にわたって日に２度の操作手順に順応させた。本試験は、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）（ポリテトラフルオロエチレン）コートしたプラットフォームにラットの左後肢を載せ、ラットの後肢の裏側の第３及び第４の中足骨の間に、Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ装置としても既知であるａｎａｌｇｅｓｙメーター（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）を用い、ｄｏｍｅ−ｔｉｐｐｅｄ ｐｌｉｎｔｈ（半径０．７ｍｍ）により、機械的な力を直線的に増加させながら（１．６７ｋＰａ／ｓ（１２．５ｍｍＨｇ／ｓ）の一定速度で）適用することからなる。後肢が引っ込められた時点で自動的にエンドポイントに到達したことになり、最終的な力が記録された（グラム数で）。フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）を注射する前に、各ラットについて機械刺激に対する開始（ベースライン）応答閾値を記録した。足底内にＣＦＡを注射した４０時間後に、機械刺激に対するラットの応答閾値を再評価し、ラットのベースライン応答閾値と比較した。応答は、後肢の引き込み、後肢を動かそうともがく動作又は鳴き声として定義された。応答閾値（すなわち、痛覚過敏症）の少なくとも２５％の減少を示したラットのみを、以降の解析に含めた。ＣＦＡ値を評価した直後に、ラットに記載の試験化合物又はビヒクルを経口投与した。処置の１時間後に引き込み閾値を評価した。後肢の引き込み閾値は次の等式に従い、過敏症の逆転％に変換された。
逆転％＝［（処置後の応答−投与前応答）／（ベースライン応答−投与前応答）］×１００。
Figure 2012524804
（実施例６）
絞扼性神経損傷（ＣＣＩ）により誘発された神経障害性疼痛モデル−冷アセトンによる過敏症試験
選択された化合物の、ＣＣＩにより誘発された寒冷過敏症から回復させる能力を評価するために、オスのスプラーグドーリーラット（２２５〜４５０ｇ）を使用した。Ｂｅｎｎｅｔｔらにより記載されている通りに、吸入麻酔下で４〜０クロミック・ガットによるゆるい結紮を、左坐骨神経の周囲に外科的に配置した（Ｂｅｎｎｅｔｔ ＧＪ，Ｘｉｅ ＹＫ．Ｐａｉｎ １９８８，３３（１）：８７〜１０７）。ＣＣＩ手術の１４〜３５日後に、被験動物を金網床を有する高架観察チャンバーに入れて、連続使用シリンジを用いて足底表面にアセトンを振りかけることによりアセトン投与を５回実施した（約５分間の間隔で、０．０５ｍＬ／投与）。足を急速に引っ込めるか、又は持ち上げることを正の反応とみなした。５回の試験にわたってそれぞれのラットについて正の反応数を記録した。引き込みのベースラインを決定し、記載のビヒクルで記載の経路により化合物を投与した（表６を参照されたい）。化合物の投与の１〜４時間後に引き込み数を再測定した。結果を震えの阻害率（％）として表す。これはそれぞれの被験動物について［１−（試験化合物処理後の引き込み数／試験前の引き込み）］×１００として算出され、次いで処理により平均化された。
Figure 2012524804
（実施例７）
神経因性疼痛の脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデル−接触性アロディニア試験
腰５（Ｌ5）脊髄神経結紮（ＳＮＬ）研究のため、麻酔をかけ、イソフルランの吸入を維持した。背側の骨盤領域の毛皮を刈り取り、正中線左側の皮膚を背中のＬ4〜Ｓ2脊髄分節にかけて２ｃｍ切開し、棘突起から傍脊柱筋を分離した。次いでＬ6の横突起を注意深く取り除き、Ｌ5脊髄神経を特定した。次いで６〜０のシルク糸により、左側のＬ5脊髄神経をきつく結紮し、筋肉を４〜０ ｖｉｃｒｙｌで縫合し、皮膚を創傷クリップで閉じた。手術後に、皮下注射により生理食塩水（５ｍＬ）を投与した。
結紮の４週間後に行動試験を実施した。ｖｏｎ Ｆｒｅｙ法によりベースラインを決定した後、機械的アロディニアの存在について検証した。Ｌ5ＳＮＬラットには、記載のビヒクル又は薬剤を経口投与した。投与後３０、６０、１００、１８０及び３００分にて、較正された一連のｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント（０．４、０．６、１．０、２．０、４、６、８及び１５ｇ；Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ；Ｗｏｏｄ Ｄａｌｅ，ＩＬ）の適用により、神経結紮したのと同側の肢が引っ込められた際の力を記録することにより、接触性アロディニアを定量した。中間硬さ（２．０ｇ）にて開始し、フィラメントを約５秒にわたって後肢の肢の足底の中央に適用して、応答閾値を測定した。肢の活発な引き込みは次回により弱い刺激を行うよう試験を導く一方で、引き込み応答が欠如している場合には、次回により強い刺激を行うよう試験を導くことになった。最初の閾値を検出した後、合計で４回の応答を収集する。Ｃｈａｐｌａｎ ｅｔ．ａｌ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｔａｃｔｉｌｅ ａｌｌｏｄｙｎｉａ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｐａｗ，により改良されたＤｉｘｏｎ，Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０：４４１〜４６２（１９８０）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ．５３（１）：５５〜６３（１９９４）法により５０％の引き込み閾値を内挿した。応答閾値が検出範囲を上回るか下回るかした場合には、それぞれ１５．０又は０．２５ｇの値を割り当てた。ｖｏｎ Ｆｒｅｙ式フィラメント試験の閾値データは引き込み閾値としてグラム数で記録した。データは正規化した。結果を、次の式にしたがって算出される、薬剤のＭＰＥ（maximum possible effect；最大推定効力）％として表す。
Figure 2012524804
Figure 2012524804
前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例と共に、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の「特許請求の範囲」及びそれらの等価物の範囲内に含まれるすべての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩：
    Figure 2012524804
     式中、
    Ｙ及びＺの一方はａ）群から選択され、他方はｂ）群から選択されるよう、Ｙ及びＺは独立してａ）群又はｂ）群から選択され；
    ａ）群は無置換Ｃ6〜10アリールであり；
    ｂ）群は
    ｉ）場合によりＣ5〜7シクロアルキルを１〜４個のメチル置換基で置換されているベンゾ縮合Ｃ5〜7シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキル；
    ｉｉ）Ｃ6〜10アリール（Ｃ1〜6）アルキル；
    ｉｉｉ）Ｃ6〜10アリール（Ｃ2〜6）アルケニル；
    ｉｖ）フェニル（Ｃ2〜6）アルキニル；
    ｖ）フェニル置換基が場合により、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルチオからなる群から選択される１〜２個の置換基で独立して置換されている、Ｃ1〜3アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、フェニル及びフェニルカルボニルからなる群から選択される１〜２個の置換基で独立して置換されているＣ3〜7シクロアルキル；又は
    ｖｉ）ＱはＯ又はＳであり、フェニルは場合によりトリフルオロメチル、１〜３個のフルオロ若しくはクロロ置換基、又はトリフルオロメトキシ置換基で置換されている、フェニル−（Ｑ）−メチル；であり、
    ここで、前記フェニル（Ｃ2〜6）アルキニルのフェニル基、並びに前記Ｃ6〜10アリール（Ｃ1〜6）アルキル及びＣ6〜10アリール（Ｃ2〜6）アルケニルのＣ6〜10アリールは、それぞれ場合により、次のｉ）〜ｘｖｉｉ）からなる群から選択された１〜２個の置換基で独立して置換される；
    ｉ）Ｃ1〜4アルキル；
    ｉｉ）Ｃ1〜4アルコキシ；
    ｉｉｉ）Ｃ1〜4アルキルチオ；
    ｉｖ）近接する炭素原子にて結合した−ＯＣＨ2Ｏ−；
    ｖ）トリフルオロメチル；
    ｖｉ）トリフルオロメトキシ；
    ｖｉｉ）トリフルオロメチルチオ；
    ｖｉｉｉ）Ｃ3〜8シクロアルキルアミノスルホニル；
    ｉｘ）Ｃ1〜4アルコキシカルボニル；
    ｘ）Ｃ1〜4アルキルカルボニルオキシ；
    ｘｉ）Ｒaは水素又はＣ1〜6アルキルであり、ＲbはＣ1〜6アルキル、フェニル、Ｃ3〜8シクロアルキルカルボニル、Ｃ3〜8シクロアルキル（Ｃ1〜2アルキル）、場合により１〜３個のフルオロ置換基で置換されたＣ1〜6アルキルカルボニル、Ｃ6〜10アリール（Ｃ1〜2）アルキル、又はフェニル（Ｃ1〜2）アルキルカルボニルであり；ＲbのＣ6〜10アリール及びフェニルは、場合によりＣ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、クロロ又はフルオロから選択された１〜２個の置換基で置換されており；又はＲa及びＲbは結合している窒素原子と共に５〜８員の複素環を形成し、該複素環は場合によりオキソ又はＣ1〜3アルキルで置換され、場合により１個の追加のヘテロ原子を含有することでモルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルを形成し；前記複素環は場合によりベンゾ縮合環であり；前記複素環は、該環が含有している窒素原子にてＣ1〜6アルコキシカルボニルにより場合により置換されている、ＮＲaＲb；
    ｘｉｉ）場合によりＣ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、又は１〜２個のクロロ置換基で置換されているフェニルオキシ；
    ｘｉｉｉ）シアノ；
    ｘｉｖ）フルオロ；
    ｘｖ）クロロ；
    ｘｖｉ）ブロモ；及び
    ｘｖｉｉ）ヨード；
    ｓは０、１又は２であり；ｓが２である場合に限り、Ｒ1はフェニル、Ｃ1〜3アルキル、及びＣ6〜10アリール（Ｃ1〜3）アルキルからなる群から独立して選択され；
    Ｒ1はＣ6〜10アリール、Ｃ1〜3アルキル、ベンジルオキシメチル、ヒドロキシ（Ｃ1〜3）アルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、トリフルオロメチル、スピロ縮合シクロプロピル、３−オキソ、又はアリール（Ｃ1〜3）アルキルであり；又はｓが２でありかつＲ1がＣ1〜3アルキルである場合には、Ｃ1〜3アルキル置換基はピペリジニル環と共に３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル又は２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル環系を形成する；
    但し、Ｙがフェニルである場合、ｚには、２−（４−エトキシフェニル）エチル、２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル、２−（４−ジメチルアミノフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、４−トリフルオロメチルフェニルチオ−メチル又は２−フェニルエチニルは該当しない。
  2. ｂ）群が
    ｉ）フェニル（Ｃ1〜6）アルキル；
    ｉｉ）フェニル（Ｃ2〜6）アルケニル；
    ｉｉｉ）場合により、フェニル及びフェニルカルボニルからなる群から独立して選択された１〜２個の置換基で置換されている、Ｃ3〜7シクロアルキル；であり、
    ここで、前記フェニル（Ｃ1〜6）アルキル及びフェニル（Ｃ2〜6）アルケニルのフェニル基は、それぞれ場合により、次のｉ）〜ｘ）からなる群から選択された１〜２個の置換基で独立して置換される；
    ｉ）Ｃ1〜4アルキル；
    ｉｉ）Ｃ1〜4アルコキシ；
    ｉｉｉ）トリフルオロメチル；
    ｉｖ）トリフルオロメチルチオ；
    ｖ）Ｃ3〜8シクロアルキルアミノスルホニル；
    ｖｉ）Ｒaは水素又はＣ1〜6アルキルであり、ＲbはＣ1〜6アルキル、フェニル、Ｃ3〜8シクロアルキルカルボニル、Ｃ3〜8シクロアルキル（Ｃ1〜2アルキル）、フェニル（Ｃ1〜2）アルキル、又はフェニル（Ｃ1〜2）アルキルカルボニルであり、あるいは、Ｒa及びＲbは結合している窒素原子と共に５〜８員の複素環を形成する、ＮＲaＲb；
    ｖｉｉ）フルオロ；
    ｖｉｉｉ）クロロ；
    ｉｘ）ブロモ；及び
    ｘ）ヨード；
    但し、フェニルがＮＲaＲbでパラ置換されている場合、Ｒbには、Ｃ1〜6アルキル、フェニル又はＣ6〜10アリール（Ｃ1〜2）アルキルは該当せず；
    並びに、ＲaがＣ1〜6アルキルであり、かつ、フェニルがＮＲaＲbでパラ置換されている場合、ＲbにはＣ1〜6アルキルカルボニルは該当しない、請求項１に記載の化合物。
  3. ｂ）群が
    ｉ）場合によりＣ5〜7シクロアルキルを１〜４個のメチル置換基で置換されているベンゾ縮合Ｃ5〜7シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキル；
    ｉｉ）フェニル（Ｃ1〜6）アルキル；
    ｉｉｉ）フェニル（Ｃ2〜6）アルケニル；又は
    ｉｖ）場合により、フェニル及びフェニルカルボニルからなる群から独立して選択された１〜２個の置換基で置換されている、Ｃ3〜7シクロアルキル；であり、
    ここで、フェニル（Ｃ1〜6）アルキル及びフェニル（Ｃ2〜6）アルケニルのフェニル基は、それぞれ場合により、次のｉ）〜ｘ）からなる群から選択された１〜２個の置換基で独立して置換される；
    ｉ）Ｃ1〜4アルキル；
    ｉｉ）Ｃ1〜4アルコキシ；
    ｉｉｉ）トリフルオロメチル；
    ｉｖ）トリフルオロメチルチオ；
    ｖ）Ｃ3〜8シクロアルキルアミノスルホニル；
    ｖｉ）Ｒaは水素又はＣ1〜6アルキルであり、ＲbはＣ1〜6アルキル、フェニル、Ｃ3〜8シクロアルキルカルボニル、Ｃ3〜8シクロアルキル（Ｃ1〜2アルキル）、フェニル（Ｃ1〜2）アルキル、又はフェニル（Ｃ1〜2）アルキルカルボニルであり、あるいは、Ｒa及びＲbは結合している窒素原子と共に５〜８員の複素環を形成する、ＮＲaＲb；
    ｖｉｉ）フルオロ；
    ｖｉｉｉ）クロロ；
    ｉｘ）ブロモ；及び
    ｘ）ヨード；
    但し、フェニルがＮＲaＲbでパラ置換されている場合、Ｒbには、Ｃ1〜6アルキル、フェニル又はＣ6〜10アリール（Ｃ1〜2）アルキルは該当せず；
    並びに、ＲaがＣ1〜6アルキルであり、かつ、フェニルがＮＲaＲbでパラ置換されている場合、ＲbにはＣ1〜6アルキルカルボニルは該当しない、請求項２に記載の化合物。
  4. ｂ）群が
    ｉ）場合によりＣ5〜7シクロアルキルを１〜４個のメチル置換基で置換されているベンゾ縮合Ｃ5〜7シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキル；
    ｉｉ）フェニル（Ｃ1〜6）アルキル；又は
    ｉｉｉ）フェニル（Ｃ2〜6）アルケニル；であり、
    ここで、前記フェニル（Ｃ1〜6）アルキル及びフェニル（Ｃ2〜6）アルケニルのフェニル基は、それぞれ場合により、次のｉ）〜ｖｉｉｉ）からなる群から選択された１〜２個の置換基で独立して置換される；
    ｉ）Ｃ1〜4アルキル；
    ｉｉ）トリフルオロメチル；
    ｉｉｉ）トリフルオロメチルチオ；
    ｉｖ）Ｃ3〜8シクロアルキルアミノスルホニル；
    ｖ）ＲaはＣ1〜6アルキルであり、Ｒbはフェニル又はＣ3〜8シクロアルキル（Ｃ1〜2アルキル）であり、あるいは、Ｒa及びＲbは結合している窒素原子と共に５〜７員の複素環を形成する、ＮＲaＲb；
    ｖｉ）フルオロ；
    ｖｉｉ）クロロ；及び
    ｖｉｉｉ）ブロモ；
    但し、フェニルがＮＲaＲbでパラ置換されている場合、Ｒbにはフェニルは該当しない、請求項３に記載の化合物。
  5. ｓが０又は１である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ1がフェニル又はＣ1〜3アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ1がフェニル又はメチルである、請求項６に記載の化合物。
  8. 式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩：
    Figure 2012524804
     式中、
    Ｙ及びＺの一方はａ）群から選択され、他方はｂ）群から選択されるよう、Ｙ及びＺは独立してａ）群又はｂ）群から選択され；
    ａ）群は無置換Ｃ6〜10アリールであり；
    ｂ）群は
    ｉ）場合によりＣ5〜7シクロアルキルを１〜４個のメチル置換基で置換されているベンゾ縮合Ｃ5〜7シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキル；
    ｉｉ）フェニル（Ｃ1〜6）アルキル；
    ｉｉｉ）フェニル（Ｃ2〜6）アルケニル；
    ｉｖ）場合により、フェニル及びフェニルカルボニルからなる群から独立して選択された１〜２個の置換基で置換されている、Ｃ3〜7シクロアルキル；であり、あるいは、
    ここで、前記フェニル（Ｃ1〜6）アルキル及びフェニル（Ｃ2〜6）アルケニルのフェニル基は、それぞれ場合により、次のｉ）〜ｘ）からなる群から選択された１〜２個の置換基で独立して置換される；
    ｉ）Ｃ1〜4アルキル；
    ｉｉ）Ｃ1〜4アルコキシ；
    ｉｉｉ）トリフルオロメチル；
    ｉｖ）トリフルオロメチルチオ；
    ｖ）Ｃ3〜8シクロアルキルアミノスルホニル；
    ｖｉ）Ｒaは水素又はＣ1〜6アルキルであり、Ｒbは、Ｃ1〜6アルキル、フェニル、Ｃ3〜8シクロアルキルカルボニル、Ｃ3〜8シクロアルキル（Ｃ1〜2アルキル）、Ｃ1〜6アルキルカルボニル、又はフェニル（Ｃ1〜2）アルキルカルボニルであり、Ｒbのフェニルは、場合により、トリフルオロメチル、フルオロ又はクロロからなる群から独立して選択された１〜２個の置換基で置換されており、あるいは、Ｒa及びＲbは結合している窒素原子と共に５〜８員の複素環を形成し、該複素環は場合によりオキソ又はＣ1〜3アルキルで置換され、場合により１個の追加のヘテロ原子を含有することでモルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルを形成し；前記複素環は場合によりベンゾ縮合環であり；前記複素環は、該環が含有している窒素原子にてＣ1〜6アルコキシカルボニルにより場合により置換されている、ＮＲaＲb；
    ｖｉｉ）フルオロ；
    ｖｉｉｉ）クロロ；
    ｉｘ）ブロモ；及び
    ｘ）ヨード；
    ｓは０又は１であり；
    Ｒ1はフェニル又はＣ1〜3アルキルである；
    但し、Ｙがフェニルである場合、ｚには、２−（４−エトキシフェニル）エチル、２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル、２−（４−ジメチルアミノフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、４−トリフルオロメチルフェニルチオ−メチル又は２−フェニルエチニルは該当しない。
  9. 式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩：
    Figure 2012524804
     式中、
    Ｙ及びＺの一方はａ）群から選択され、他方はｂ）群から選択されるよう、Ｙ及びＺは独立してａ）群又はｂ）群から選択され；
    ａ）群は無置換Ｃ6〜10アリールであり；
    ｂ）群は
    ｉ）場合によりＣ5〜7シクロアルキルを１〜４個のメチル置換基で置換されているベンゾ縮合Ｃ5〜7シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキル；
    ｉｉ）フェニル（Ｃ1〜6）アルキル；
    ｉｉｉ）フェニル（Ｃ2〜6）アルケニル；又は
    ｉｖ）場合により、フェニル及びフェニルカルボニルからなる群から独立して選択された１〜２個の置換基で置換されている、Ｃ3〜7シクロアルキル；であり、
    ここで、前記フェニル（Ｃ1〜6）アルキル並びに前記フェニル（Ｃ2〜6）アルケニルのフェニル基は、それぞれ場合により、次のｉ）〜ｘ）からなる群から選択された１〜２個の置換基で独立して置換される
    ｉ）Ｃ1〜4アルキル；
    ｉｉ）Ｃ1〜4アルコキシ；
    ｉｉｉ）トリフルオロメチル；
    ｉｖ）トリフルオロメチルチオ；
    ｖ）Ｃ3〜8シクロアルキルアミノスルホニル；
    ｖｉ）Ｒaは水素又はＣ1〜6アルキルであり、ＲbはＣ1〜6アルキル、フェニル、Ｃ3〜8シクロアルキルカルボニル、Ｃ3〜8シクロアルキル（Ｃ1〜2アルキル）、フェニル（Ｃ1〜2）アルキル、又はフェニル（Ｃ1〜2）アルキルカルボニルであり、あるいは、Ｒa及びＲbは結合している窒素原子と共に５〜８員の複素環を形成する、ＮＲaＲb；
    ｖｉｉ）フルオロ；
    ｖｉｉｉ）クロロ；
    ｉｘ）ブロモ；及び
    ｘ）ヨード；
    ｓは０又は１であり；
    Ｒ1はフェニル又はＣ1〜3アルキルである；
    但し、Ｙがフェニルである場合、ｚには、２−（４−エトキシフェニル）エチル、２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル、２−（４−ジメチルアミノフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、４−トリフルオロメチルフェニルチオ−メチル又は２−フェニルエチニルは該当しない。
  10. 式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩：
    Figure 2012524804
     式中、
    Ｙ及びＺの一方はａ）群から選択され、他方はｂ）群から選択されるよう、Ｙ及びＺは独立してａ）群又はｂ）群から選択され；
    ａ）群は無置換フェニルであり；
    ｂ）群は
    ｉ）場合によりＣ5〜7シクロアルキルを１〜４個のメチル置換基で置換されているベンゾ縮合Ｃ5〜7シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキル；
    ｉｉ）フェニル（Ｃ1〜6）アルキル；
    ｉｉｉ）フェニル（Ｃ2〜6）アルケニル；又は
    ｉｖ）場合により、フェニル及びフェニルカルボニルからなる群から独立して選択された１〜２個の置換基で置換されている、Ｃ3〜7シクロアルキル；であり、
    ここで、ｂ）群の前記Ｃ6〜10アリール、並びに、ｂ）群の、前記フェニル（Ｃ1〜6）アルキル及び前記Ｃ2〜6アルケニル、並びに、ｂ）群の前記ヘテロアリールは、それぞれ場合により、次のｉ）〜ｘ）からなる群から選択された１〜２個の置換基で独立して置換される；
    ｉ）Ｃ1〜4アルキル；
    ｉｉ）Ｃ1〜4アルコキシ；
    ｉｉｉ）トリフルオロメチル；
    ｉｖ）トリフルオロメチルチオ；
    ｖ）Ｃ3〜8シクロアルキルアミノスルホニル；
    ｖｉ）Ｒaは水素又はＣ1〜6アルキルであり、ＲbはＣ1〜6アルキル、フェニル、Ｃ3〜8シクロアルキルカルボニル、Ｃ3〜8シクロアルキル（Ｃ1〜2アルキル）、フェニル（Ｃ1〜2）アルキル、又はフェニル（Ｃ1〜2）アルキルカルボニルであり、あるいは、Ｒa及びＲbは結合している窒素原子と共に５〜８員の複素環を形成する、ＮＲaＲb；
    ｖｉｉ）フルオロ；
    ｖｉｉｉ）クロロ；
    ｉｘ）ブロモ；及び
    ｘ）ヨード；
    ｓは０又は１であり；
    Ｒ1はフェニル又はメチルである；
    但し、Ｙがフェニルである場合、ｚには、２−（４−エトキシフェニル）エチル、２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル、２−（４−ジメチルアミノフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、４−トリフルオロメチルフェニルチオ−メチル又は２−フェニルエチニルは該当しない。
  11. 式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩：
    Figure 2012524804
     式中、
    Ｙ及びＺの一方はａ）群から選択され、他方はｂ）群から選択されるよう、Ｙ及びＺは独立してａ）群又はｂ）群から選択され；
    ａ）群は無置換フェニルであり；
    ｂ）群は
    ｉ）場合によりＣ5〜7シクロアルキルを１〜４個のメチル置換基で置換されているベンゾ縮合Ｃ5〜7シクロアルキル（Ｃ1〜4）アルキル；
    ｉｉ）フェニル（Ｃ1〜6）アルキル；又は
    ｉｉｉ）フェニル（Ｃ2〜6）アルケニル；であり、
    ここで、前記フェニル（Ｃ1〜6）アルキル及びフェニル（Ｃ2〜6）アルケニルのフェニルは、それぞれ場合により、次のｉ）〜ｖｉｉｉ）からなる群から選択された１〜２個の置換基で独立して置換される：
    ｉ）Ｃ1〜4アルキル；
    ｉｉ）トリフルオロメチル；
    ｉｉｉ）トリフルオロメチルチオ；
    ｉｖ）Ｃ3〜8シクロアルキルアミノスルホニル；
    ｖ）ＲaはＣ1〜6アルキルであり、Ｒbはフェニル又はＣ3〜8シクロアルキル（Ｃ1〜2アルキル）であり、あるいは、Ｒa及びＲbは結合している窒素原子と共に５〜７員の複素環を形成する、ＮＲaＲb；
    ｖｉ）フルオロ；
    ｖｉｉ）クロロ；及び
    ｖｉｉｉ）ブロモ；
    ｓは０又は１であり；
    Ｒ1はフェニル又はメチルである；
    但し、Ｙがフェニルである場合、Ｚには２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチルは該当しない。
  12. 以下のものからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物並びにその製薬上許容され得る塩：
    Figure 2012524804
     式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（４−メチルフェニル）−エチルでありかつｓが０である化合物；
    式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（４−クロロフェニル）−エチルでありかつｓが０である化合物；
    式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（４−ブロモフェニル）−エチルでありかつｓが０である化合物；
    式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−エチルでありかつｓが０である化合物；
    式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（３−クロロフェニル）−エチルでありかつｓが０である化合物；
    式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（２−クロロフェニル）−エチルでありかつｓが０である化合物；
    式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（２，６−ジクロロフェニル）−エチルでありかつｓが０である化合物；
    式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）エチルでありかつｓが０である化合物；
    式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（３，５−ジトリフルオロメチルフェニル）−エチルでありかつｓが０である化合物；
    式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（ナフト−１−イル）エチルでありかつｓが０である化合物；
    式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（３，４−ジクロロフェニル）エチルでありかつｓが０である化合物；
    式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（４−フェノキシフェニル）エチルでありかつｓが０である化合物；
    式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが４−クロロフェノキシメチルでありかつｓが０である化合物；
    式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフト−２−イル）エチルでありかつｓが０である化合物；
    式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エテニルでありかつｓが０である化合物；
    式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（２−ブロモフェニル）エチルでありかつｓが０である化合物；
    式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが４−トリフルオロメトキシフェノキシ−メチルでありかつｓが０である化合物；
    式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（４−シクロプロピルアミノスルホニル−フェニル）エチルでありかつｓが０である化合物；
    式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（４−（シクロヘキシルメチル−メチル−アミノ）−フェニル）エチルでありかつｓが０である化合物；
    式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（２−クロロフェニル）エテニルでありかつｓが０である化合物；
    式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（２−ブロモフェニル）エテニルでありかつｓが０である化合物；
    式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが２−（ナフト−２−イル）エテニルでありかつｓが０である化合物；
    式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが４−フェニル−シクロヘキシルでありかつｓが０である化合物；
    式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが４−フェニルカルボニルシクロヘキシルでありかつｓが０である化合物；
    式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルでありかつｓが０である化合物；
    式中、Ｙがフェニルであり、Ｚが４−（４−クロロフェニル）−シクロヘキシルでありかつｓが０である化合物。
  13. 請求項１又は１２に記載の化合物と、製薬上許容できるキャリア、製薬上許容できる賦形剤、及び製薬上許容できる希釈剤のうちの少なくとも１つと、を含む、製薬学的組成物。
  14. 前記組成物が固形経口投与形態である、請求項１３に記載の製薬学的組成物。
  15. 前記組成物がシロップ、エリキシル剤又は懸濁物である、請求項１３に記載の製薬学的組成物。
  16. 処置上有効な量の請求項１又は１２に記載の化合物を、炎症性疼痛の処置を必要とする患者に投与することを含む、患者の炎症性疼痛の処置方法。
  17. 前記炎症性疼痛が、炎症性腸疾患、内臓性疼痛、偏頭痛、術後疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、背部疼痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、火傷、日焼け、蛇咬症、毒蛇咬症、クモの咬傷、虫刺され、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎／過敏性、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除後の疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症、疼痛、身体外傷に起因する疼痛、頭痛、副鼻腔炎による頭痛、緊張性頭痛、又はくも膜炎に起因するものである、請求項１６に記載の方法。
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