EA047826B1

EA047826B1 - Ингибиторы magl на основе пиразола

Info

Publication number: EA047826B1
Application number: EA202291877
Authority: EA
Inventors: Шерил А. Грайс; Джон Дж.М. Винер; Оливия Д. Вебер; Катарина К. Дункан
Original assignee: Х. Лундбекк А/С
Priority date: 2017-05-23
Filing date: 2018-05-22
Publication date: 2024-09-17

Description

Перекрестная ссылка

Изобретение испрашивает преимущество предварительной заявки на патент США №62/510213, поданной 23 мая 2017 г., которая включена в данный документ посредством ссылки в полном ее объеме.

Уровень техники

Моноацилглицероллипаза (MAGL) представляет собой фермент, ответственный за гидролиз эндоканнабиноидов, таких как 2-AG (2-арахидоноилглицерин), липид на основе арахидоната, в нервной системе. Гидролаза амидов жирных кислот (FAAH) представляет собой другой фермент, ответственный за гидролиз эндоканнабиноидов, таких как анандамид.

Краткое описание настоящего изобретения

В настоящем изобретении предусмотрены, например, соединения и композиции, которые являются модуляторами MAGL, и их применение в качестве медицинских средств, способы их получения и фармацевтические композиции, которые содержат раскрытые соединения в качестве по меньшей мере одного активного ингредиента. В настоящем изобретении также предусмотрено применение раскрытых соединений в качестве лекарственных препаратов и/или в изготовлении лекарственных препаратов для ингибирования активности MAGL у теплокровных животных, таких как люди. В одном аспекте представлено соединение имеющее структуру

О

или его фармацевтически приемлемая соль.

В другом аспекте представлена фармацевтическая композиция, содержащая указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

В некоторых вариантах осуществления представлен способ лечения хронической боли, боли, обусловленной воспалением, мигрени, склеродермии или неалкогольной жировой болезни печени (NASH) у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий введение пациенту терапевтически эффективного количества указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте осуществления представлен способ лечения мигрени у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий введение пациенту терапевтически эффективного количества указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится, по меньшей мере частично, к модуляторам или ингибиторам MAGL. Например, в данном документе предусмотрены соединения, способные ингибировать MAGL.

При использовании в данном документе и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают определяемые объекты в форме множественного числа, если в контексте явно не указано иное. Таким образом, например, ссылка на средство включает множество таких средств, и ссылка на клетку включает ссылку на одну или несколько клеток (или множество клеток) и их эквиваленты. Если в данном документе используются диапазоны для описания физических свойств, таких как молекулярная масса, или химических свойств, таких как химические формулы, подразумевается, что включены все комбинации и подкомбинации диапазонов и конкретные варианты их осуществления. Термин приблизительно, если он относится к числу или к числовому диапазону, означает, что число или числовой диапазон, к которым он относится, являются приближением в пределах колебания показаний от эксперимента к эксперименту (или в пределах статистической погрешности эксперимента), и, таким образом, число или числовой диапазон варьируются в пределах от 1 до 15% от указанного числа или числового диапазона. Подразумевается, что термин содержащий (и родственные термины, такие как содержать, или содержит, или имеющий, или включающий) не исключает элемента, который в некоторых других вариантах осуществления, например, в варианте осуществления любых композиции в соответствии с настоящим изобретением, состава, способа или процесса или т.п., описанных в данном документе, может состоять из или по сути состоять из описанных признаков.

Определения.

При использовании в данном описании и прилагаемой формуле изобретения, если не указано противоположное, следующие выражения имеют значение, указанное ниже. Необязательный или необязательно подразумевает, что далее описанное событие или обстоятельство может происходить или не происходить, и что описание включает и случаи, когда событие или обстоятельство происходит, и случаи, в которых оно не происходит. Например, необязательно замещенный арил подразумевает, что арильный радикал является замещенным или не является замещенным, и что описание включает как замещенные арильные радикалы, так и арильные радикалы, не имеющие замещения. Фармацевтически приемлемая соль включает как соли присоединения кислоты, так и соли присоединения основания.

- 1 047826

Подразумевается, что фармацевтически приемлемая соль любого из пиразольных соединений, описанных в данном документе, охватывает все без исключения формы подходящих с точки зрения фармации солей. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений, описанных в данном документе, являются фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и фармацевтически приемлемые соли присоединения основания.

Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты означает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, которые не являются нежелательными с биологической или другой точки зрения, и которые образованы с использованием неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, йодистоводородная кислота, фтористоводородная кислота, фосфорная кислота и т.п. Также включены соли, образованные с использованием органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты, алкандиовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты и т.д., и они включают, например, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т.п. Таким образом, иллюстративные соли включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, нитраты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, иодиды, ацетаты, трифторацетаты, пропионаты, каприлаты, изобутираты, оксалаты, малонаты, сукцинат, субераты, себацаты, фумараты, малеаты, манделаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, фталаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, фенилацетаты, цитраты, лактаты, манаты, тартраты, метансульфонаты и т.п. Также рассматриваются соли аминокислот, такие как аргинаты, глюконаты и галактуронаты (см., например, Berge S.m. et al., Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)). Соли присоединения кислоты основных соединений получают путем приведения форм свободного основания в контакт с достаточным количеством требуемой кислоты для получения соли.

Фармацевтически приемлемая соль присоединения основания означает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые не являются нежелательными с биологической или другой точки зрения. Такие соли получают при добавлении неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемые соли присоединения основания образуют с использованием металлов или аминов, таких как щелочные и щелочноземельные металлы или органические амины. Соли, полученные из неорганических оснований, включают без ограничения соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Соли, полученные из органических оснований, включают без ограничения соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, в том числе встречающихся в природе замещенных аминов, циклических аминов и основных ионообменных смол, например, изопропиламина, триметиламина, диэтиламина, триэтиламина, трипропиламина, этаноламина, диэтаноламина, 2-диметиламиноэтанола, 2-диэтиламиноэтанола, дициклогексиламина, лизина, аргинина, гистидина, кофеина, прокаина, N.N-дибензилэтилендиамина. хлорпрокаина, гидрабамина, холина, бетаина, этилендиамина, этилендианилина, N-метилглюкамина, глюкозамина, метилглюкамина, теобромина, пуринов, пиперазина, пиперидина, N-этилпиперидина, полиаминных смол и т.п. См. Berge et al., выше.

При использовании в данном документе лечение, или осуществление лечения, или смягчение, или облегчение используют взаимозаменяемо в данном документе. Такие термины означают подход к получению благоприятных или желаемых результатов, в том числе без ограничения терапевтической пользы и/или профилактической пользы. Под терапевтической пользой подразумевается устранение или уменьшение интенсивности лежащего в основе расстройства, лечение которого осуществляют. Также терапевтическая польза достигается при устранении или уменьшении интенсивности одного или нескольких физиологических симптомов, ассоциированных с лежащим в основе расстройством, так, что у пациента наблюдается улучшение, несмотря на то, что пациент все еще поражен лежащим в основе расстройством. В случае профилактической пользы композиции вводят пациенту, подверженному риску развития конкретного заболевания, или пациенту, проявляющему один или несколько физиологических симптомов заболевания, несмотря на то, что диагноз данного заболевания не был поставлен.

Соединения.

Соединения формул (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) или (li), описанные в данном документе, которые являются модуляторами MAGL. В некоторых вариантах осуществления соединения являются ингибиторами MAGL. В некоторых вариантах осуществления соединения формул (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) или (Ii), описанные в данном документе, и композиции, содержащие такие соединения, являются пригодными для устранения боли, лечения мигрени, склеродермии или неалкогольной жировой болезни печени (NASH).

- 2 047826

В некоторых вариантах осуществления представлено соединение формулы

О

или его фармацевтически приемлемая соль.

В другом варианте осуществления представлена фармацевтическая композиция, содержащая указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В другом варианте осуществления представлен способ лечения хронической боли, боли, обусловленной воспалением, мигрени, склеродермии или неалкогольной жировой болезни печени (NASH) у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий введение пациенту терапевтически эффективного количества указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли. В другом варианте осуществления представлен способ лечения мигрени у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий введение пациенту терапевтически эффективного количества указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

Дополнительные варианты осуществления, предусмотренные в данном документе, включают комбинации из одного или нескольких конкретных вариантов осуществления, изложенных выше.

Получение соединений.

Соединения, применяемые в реакциях, описанных в данном документе, получают в соответствии с методиками органического синтеза, используя коммерчески доступные химические вещества и/или соединения, описанные в химической литературе. Коммерчески доступные химические вещества получают из стандартных коммерческих источников, в том числе от Acros Organics (Гел, Бельгия), Aldrich Chemical (Милуоки, Висконсин, в том числе Sigma Chemical and Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Милтон Парк, Великобритания), Ark Pharm, Inc. (Либертивилл, Иллинойс), Avocado Research (Ланкашир, Великобритания), BDH Inc. (Торонто, Канада), Bionet (Корнуолл, Великобритания), Chemservice Inc. (УэстЧестер, Пенсильвания), Combi-blocks (Сан-Диего, Калифорния), Crescent Chemical Co. (Хопог, НьюЙорк), eMolecules (Сан-Диего, Калифорния), Fisher Scientific Co. (Питтсбург, Пенсильвания), Fisons Chemicals (Лестершир, Великобритания), Frontier Scientific (Логан, Юта), ICN Biomedicals, Inc. (КостаМеса, Калифорния), Key Organics (Корнуолл, Великобритания), Lancaster Synthesis (Виндхэм, НьюГэмпшир), Matrix Scientific, (Колумбия, Южная Каролина), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Корнуолл, Великобритания), Parish Chemical Co. (Орем, Юта), Pfaltz & Bauer, Inc. (Уотербери, Коннектикут), Polyorganix (Хьюстон, Техас), Pierce Chemical Co. (Рокфорд, Иллинойс), Riedel de Haen AG (Ганновер, Германия), Ryan Scientific, Inc. (Маунт Плезант, Южная Каролина), Spectrum Chemicals (Гардина, Калифорния), Sundia Meditech, (Шанхай, Китай), TCI America (Портленд, Орегон), Trans World Chemicals, Inc. (Роквилл, Мэриленд) и WuXi (Шанхай, Китай).

Подходящие справочники и научные труды, в которых подробно описан синтез реагентов, применимых в получении соединений, описанных в данном документе, или в которых приведены ссылки на статьи, в которых описано получение, включают, например, Synthetic Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandier et al., Organic Functional Group Preparations, 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, Modern Synthetic Reactions, 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, Heterocyclic Chemistry, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992. Дополнительные подходящие справочники и научные труды, в которых подробно описан синтез реагентов, применимых в получении соединений, описанных в данном документе, или в которых приведены ссылки на статьи, в которых описано получение, включают, например, Fuhrhop, J. and Penzlin G. Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials, Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. Organic Chemistry, An Intermediate Text (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0471-60180-2; Otera, J. (редактор) Modern Carbonyl Chemistry (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. Organic Chemistry 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., Intermediate Organic Chemistry 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, в 8 томах; Organic Reactions (1942-2000) John Wiley & Sons, в более чем 55 томах и Chemistry of Functional Groups John Wiley & Sons, в 73 томах.

Конкретные и аналогичные реагенты также можно идентифицировать с помощью индексов известных химических веществ, присваиваемых Химической реферативной службой Американского химиче

- 3 047826 ского общества, которые доступны во многих общественных и университетских библиотеках, а также посредством баз данных, доступных онлайн (Американское химическое общество, Вашингтон, округ Колумбия). Химические вещества, которые являются известными, но не являются коммерчески доступными в каталогах, необязательно получают под заказ на предприятиях химического синтеза, при этом многие из стандартных химических предприятий (например, перечисленных выше) предоставляют услуги синтеза под заказ. В качестве ссылки на получение и выбор фармацевтических солей соединений, описанных в данном документе, можно привести P. H. Stahl & C. G. Wermuth Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta, Цюрих, 2002. Дополнительные формы соединений, раскрытых в данном документе.

Изомеры.

Кроме того, в некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, находятся в виде геометрических изомеров. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, содержат одну или несколько двойных связей. Соединения, представленные в данном документе, включают все цис-, транс-, син-, анти-, entgegen- (-E-), и zusammen- (Z-) изомеры, а также их соответствующие смеси. В некоторых ситуациях соединения находятся в виде таутомеров. Соединения, описанные в данном документе, включают все возможные таутомеры, соответствующие формулам, описанным в данном документе. В некоторых ситуациях соединения, описанные в данном документе, содержат один или несколько хиральных центров, и каждый центр находится в Rконфигурации или в S-конфигурации. Соединения, описанные в данном документе, включают все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также их соответствующие смеси. В дополнительных вариантах осуществления соединений и способов, предусмотренных в данном документе, смеси энантиомеров и/или диастереоизомеров, полученные на одной стадии получения, при смешивании или при взаимном превращении, являются применимыми в применениях, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, получают в виде оптически чистых энантиомеров в результате хирального хроматографического разделения рацемической смеси. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, получают в виде их отдельных стереоизомеров путем проведения реакции рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим средством с образованием пары диастереомерных соединений, разделения диастереомеров и извлечения оптически чистых энантиомеров. В некоторых вариантах осуществления предпочтительными являются диссоциируемые комплексы (например, кристаллические диастереомерные соли). В некоторых вариантах осуществления диастереомеры имеют различные физические свойства (например, значения температуры плавления, температуры кипения, растворимости, реакционная способность и т.д.), и их разделяют с использованием таких различий. В некоторых вариантах осуществления диастереомеры разделяют с помощью хиральной хроматографии или предпочтительно с помощью методик отделения/разделения, основанных на отличиях в растворимости. В некоторых вариантах осуществления оптически чистый энантиомер затем извлекают, вместе с разделяющим средством, с помощью любого практического способа, который не приводит к рацемизации.

Меченые соединения.

В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, существуют в их меченных изотопами формах. В некоторых вариантах осуществления способы, раскрытые в данном документе, включают способы лечения заболеваний, осуществляемые путем введения таких меченных изотопами соединений. В некоторых вариантах осуществления способы, раскрытые в данном документе, включают способы лечения заболеваний, осуществляемые путем введения таких меченных изотопами соединений в виде фармацевтических композиций. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления соединения, раскрытые в данном документе, включают меченные изотопами соединения, которые являются идентичными указанным в данном документе, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом с атомной массой или массовым числом, отличными от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые включают в соединения, описанные в данном документе, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl соответственно. Соединения, описанные в данном документе, и их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, пролекарства, сольваты, гидраты или производные, которые содержат вышеуказанные изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся в пределах объема настоящего изобретения. Некоторые меченные изотопами соединения, например, такие, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как ³H и ¹⁴C, являются пригодными для анализа распределения в ткани лекарственного средства и/или субстрата. Изотопы тритий, т. е. ³H, и углерод-14, т. е. ¹⁴C, являются особенно предпочтительными вследствие легкости их получения и возможности выявления. Кроме того, замещение тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т. е. ²H, обеспечивает некоторые терапевтические преимущества, вследствие более высокой метаболической стабильности, например, увеличения периода полувыведения in vivo или уменьшения необходимой дозы. В некоторых вариантах осуществления меченные изотопами соединения, их фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, пролекарство, сольват, гидрат или производное получают с помощью любого подходящего способа.

- 4 047826

В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, метят с помощью других способов, в том числе без ограничения с применением хромофоров или флуоресцентных фрагментов, биолюминесцентных меток или хемилюминесцентных меток.

Фармацевтически приемлемые соли.

В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, находятся в виде их фармацевтически приемлемых солей. В некоторых вариантах осуществления способы, раскрытые в данном документе, включают способы лечения заболеваний, осуществляемые путем введения таких фармацевтически приемлемых солей. В некоторых вариантах осуществления способы, раскрытые в данном документе, включают способы лечения заболеваний, осуществляемые путем введения таких фармацевтически приемлемых солей в виде фармацевтических композиций.

В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, содержат кислотные или основные группы и, следовательно, вступают в реакцию с любым из ряда неорганических или органических оснований и неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления такие соли получают in situ в ходе конечного выделения и очистки соединений, описанных в данном документе, или путем отдельного проведения реакции очищенного соединения в его свободной форме с подходящими кислотой или основанием и выделения образованной таким образом соли.

Сольваты.

В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, находятся в виде сольватов. В некоторых вариантах осуществления представлены способы лечения заболеваний, осуществляемые путем введения таких сольватов. Кроме того, в данном документе описаны способы лечения заболеваний, осуществляемые путем введения таких сольватов в виде фармацевтических композиций.

Сольваты содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя, и в некоторых вариантах осуществления образуются в ходе процесса кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Гидраты образуются, если растворителем является вода, или алкоголяты получают, если растворителем является спирт. Сольваты соединений, описанных в данном документе, в целях удобства получают или образуют в ходе процессов, описанных в данном документе. Исключительно в качестве примера, гидраты соединений, описанных в данном документе, в целях удобства получают путем перекристаллизации из смеси водных/органических растворителей с применением органических растворителей, в том числе без ограничения диоксана, тетрагидрофурана или MeOH. Кроме того, соединения, предусмотренные в данном документе, находятся в несольватированной, а также в сольватированной формах. Как правило, для целей соединений и способов, предусмотренных в данном документе, сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам.

Пролекарства.

В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в данном документе, находится в форме пролекарства. Также в данном документе описаны способы лечения заболеваний, осуществляемые путем введения таких пролекарств. Кроме того, в данном документе описаны способы лечения заболеваний, осуществляемые путем введения таких пролекарств в виде фармацевтических композиций.

В некоторых вариантах осуществления пролекарства включают соединения, где аминокислотный остаток или полипептидная цепь из двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков ковалентно связаны посредством амидной или сложноэфирной связи со свободной амино-, гидроксигруппой или группой в виде остатка карбоновой кислоты в соединениях, описанных в данном документе. Аминокислотные остатки включают без ограничения 20 встречающихся в природе аминокислот, а также включают 4-гидроксипролин, гидроксилизин, десмозин, изодесмозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионин-сульфон. В других вариантах осуществления пролекарства включают соединения, в которых остаток нуклеиновой кислоты или олигонуклеотид из двух или более (например, двух, трех или четырех) остатков нуклеиновой кислоты ковалентно связаны с соединением, описанным в данном документе.

Фармацевтически приемлемые пролекарства соединения, описанного в данном документе, также включают без ограничения сложные эфиры, карбонаты, тиокарбонаты, N-ацильные производные, Nацилоксиалкильные производные, четвертичные производные третичных аминов, N-замещенные основания Манниха, основания Шиффа, конъюгаты аминокислот, сложные эфиры фосфорной кислоты, соли металлов и сложные эфиры сульфоновой кислоты. В некоторых вариантах осуществления соединения, имеющие свободные амино-, амидо-, гидрокси- или карбоксильные группы, превращают в пролекарства. Например, свободные карбоксильные группы являются дериватизованными в виде амидов или сложных алкиловых эфиров. В некоторых случаях все такие фрагменты пролекарств включают группы, включающие без ограничения функциональные группы в виде остатков простого эфира, амина и карбоновой кислоты.

Пролекарства, содержащие гидроксигруппу, включают сложные эфиры, такие как без ограничения ацилоксиалкиловые (например, ацилоксиметиловые, ацилоксиэтиловые) сложные эфиры, алкоксикарбо

- 5 047826 нилоксиалкиловые сложные эфиры, алкиловые сложные эфиры, ариловые сложные эфиры, сложные эфиры фосфорной кислоты, сложные эфиры сульфоновой кислоты, сложные эфиры серной кислоты и дисульфидсодержащие сложные эфиры; простые эфиры, амиды, карбаматы, гемисукцинаты, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, указанные в Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 79, 115.

Пролекарства, которые являются производными амина, включают без ограничения следующие группы и комбинации групп:

а также сульфонамиды и фосфонамиды.

В некоторых случаях участки в любых частях ароматического кольца подвержены различным метаболическим реакциям, следовательно, введение соответствующих заместителей при ароматических кольцевых структурах уменьшает, сводит к минимуму или исключает данный метаболический путь.

Фармацевтические композиции.

В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в данном документе, вводят в виде химически чистого вещества. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в данном документе, объединяют с фармацевтически подходящим или приемлемым носителем (также называемым в данном документе фармацевтически подходящим (или приемлемым) вспомогательным веществом, физиологически подходящим (или приемлемым) вспомогательным веществом или физиологически подходящим (или приемлемым) носителем), выбранным в зависимости от выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики, как описано, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21^st Ed. Mack Pub. Co., Истон, Пенсильвания (2005)).

Соответственно, в данном документе предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение, описанное в данном документе, или его стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или N-оксид вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. Носитель(-и) (или вспомогательное(-ые) вещество(-а)) является(являются) приемлемым(-и) или подходящим(-и), если носитель является совместимым с другими ингредиентами композиции и не является вредным для реципиента (т.е. субъекта) композиции.

В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в данном документе, является практически чистым, то есть оно содержит менее приблизительно 5%, или менее приблизительно 1%, или менее приблизительно 0,1% других органических малых молекул, таких как контаминирующие промежуточные соединения или побочные продукты, которые образуются, например, на одной или нескольких стадиях способа синтеза. Такие составы включают подходящие для перорального, ректального, местного, трансбуккального, парентерального (например, подкожного, внутримышечного, внутрикожного или внутривенного), вагинального, офтальмологического или аэрозольного введения, хотя наиболее подходящая форма введения в любом конкретном случае будет зависеть от степени и тяжести состояния, подлежащего лечению, и от природы конкретного применяемого соединения. Например, раскрытые композиции составляют в виде стандартной дозы и/или составляют для перорального или подкожного введе ния.

Иллюстративные фармацевтические композиции применяют в форме фармацевтического препарата, например, в твердой, полутвердой или жидкой форме, который содержит одно или несколько раскрытых соединений в качестве активного ингредиента, в смеси с органическим или неорганическим носителем или вспомогательным веществом, подходящим для внешних, энтеральных или парентеральных вариантов применения. В некоторых вариантах осуществления активный ингредиент составляют, например, со стандартными нетоксичными, фармацевтически приемлемыми носителями для таблеток, пеллет, капсул, суппозиториев, растворов, эмульсий, суспензий и любой другой формы, подходящей для применения. Активное соединение по настоящему изобретению включают в фармацевтическую композицию в количестве, достаточном для обеспечения желаемого эффекта в отношении процесса или состояния заболевания.

В некоторых вариантах осуществления для получения твердых композиций, таких как таблетки, ос

- 6 047826 новной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, например, с традиционными ингредиентами для таблетирования, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, фосфат дикальция или камеди, и с другими фармацевтическими разбавителями, например, с водой, с образованием твердой предварительно составленной композиции, содержащей однородную смесь на основе раскрытого соединения или его нетоксичной фармацевтически приемлемой соли. При упоминании таких предварительно составленных композиций как гомогенные, это означает, что активный ингредиент равномерно распределен по всей композиции, так что композиция легко разделяется на одинаково эффективные стандартные дозированные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы.

В твердых лекарственных формах для перорального введения (капсулы, таблетки, пилюли, драже, порошки, гранулы и т.п.) композицию по настоящему изобретению смешивают с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или фосфат дикальция, и/или с любым из следующего: (1) наполнители или разбавители, такие как крахмалы, целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, силикатированная микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; (2) связующие, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, гипромеллоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или аравийская камедь; (3) увлажняющие средства, такие как глицерин; (4) разрыхлители, такие как кросповидон, кроскармеллоза натрия, натрия крахмалгликолят, агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; (5) замедлители растворения, такие как парафин; (6) ускорители поглощения, такие как соединения четвертичного аммония; (7) смачивающие средства, такие как, например, докузат натрия, цетиловый спирт и глицеринмоностеарат; (8) абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина; (9) смазочные средства, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси; и (10) красящие средства. В случае капсул, таблеток и пилюль, в некоторых вариантах осуществления композиции содержат буферные средства. В некоторых вариантах осуществления твердые композиции подобного типа также используют в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с применением вспомогательных веществ, таких как лактоза или молочные сахара, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.

В некоторых вариантах осуществления таблетку получают путем прессования или формования, необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. В некоторых вариантах осуществления прессованные таблетки получают с применением связующего (например, желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), смазочного средства, инертного разбавителя, консерванта, разрыхлителя (например, натрия крахмалгликолята или сшитой натрия карбоксиметилцеллюлозы), поверхностноактивного или диспергирующего средства. В некоторых вариантах осуществления формованные таблетки получают путем формования в подходящем устройстве смеси композиции по настоящему изобретению, увлажненной инертным жидким разбавителем. В некоторых вариантах осуществления таблетки и другие твердые лекарственные формы, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, имеют линию разлома или получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия. Композиции для ингаляции или инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях или в их смесях и порошки. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и настойки. В дополнение к композиции по настоящему изобретению, в некоторых вариантах осуществления жидкие лекарственные формы содержат инертные разбавители, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие средства и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, из зародышей, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, циклодекстрины и их смеси.

В некоторых вариантах осуществления суспензии, в дополнение к композиции по настоящему изобретению, содержат суспендирующие средства, как например, этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита или сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар, трагакант и их смеси.

В некоторых вариантах осуществления составы для ректального или вагинального введения представлены в виде суппозитория, который получают путем смешивания композиции по настоящему изобретению с одним или несколькими подходящими, не вызывающими раздражения вспомогательными веществами или носителями, предусматривающими, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск для суппозиториев или салицилат, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и, следовательно, будут плавиться в полости тела и высвобождать активное средство.

Лекарственные формы для трансдермального введения композиции по настоящему изобретению включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и средства для ингаляции. В некоторых вариантах осуществления активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми необходимыми консервантами, буферами или

- 7 047826 пропеллентами. В некоторых вариантах осуществления мази, пасты, кремы и гели содержат, в дополнение к композиции по настоящему изобретению, вспомогательные вещества, такие как жиры животного и растительного происхождения, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевая кислота, тальк и оксид цинка или их смеси.

В некоторых вариантах осуществления порошки и спреи содержат, в дополнение к композиции по настоящему изобретению, вспомогательные вещества, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и порошкообразный полиамид или смеси таких веществ. В некоторых вариантах осуществления спреи дополнительно содержат традиционные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.

В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, составляют в форме глазных капель для офтальмологического введения. Композиции и соединения, раскрытые в данном документе, альтернативно вводят в виде аэрозоля. Это обеспечивают путем получения водного аэрозоля, липосомального препарата или твердых частиц, содержащих соединение. В некоторых вариантах осуществления применяют неводную суспензию (например, с фторуглеродным пропеллентом). В некоторых вариантах осуществления применяют ультразвуковые небулайзеры, поскольку они сводят к минимуму воздействие усилия сдвига на средство, которое приводит к разложению соединений, содержащихся в композициях по настоящему изобретению. Обычно водный аэрозоль получают путем составления водного раствора или суспензии композиции по настоящему изобретению вместе с традиционными фармацевтически приемлемыми носителями и стабилизаторами. Носители и стабилизаторы варьируются в зависимости от требований для конкретной композиции по настоящему изобретению, но, как правило, включают неионогенные поверхностно-активные вещества (виды Tween, виды Pluronic или полиэтиленгликоль), безвредные белки, такие как сывороточный альбумин, сложные эфиры сорбитана, олеиновую кислоту, лецитин, аминокислоты, такие как глицин, буферы, соли, сахара или сахарные спирты. Аэрозоли обычно получают из изотонических растворов.

Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, предусматривают композицию по настоящему изобретению в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми стерильными изотоническими водными или неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями, или стерильными порошками, которые ресуспендируют в стерильные инъекционные растворы или дисперсии непосредственно перед применением, которые в некоторых вариантах осуществления содержат антиоксиданты, буферы, бактериостаты, растворенные компоненты, которые придают составу изотоничность с кровью предполагаемого пациента, или суспендирующие средства или загустители.

Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые используются в фармацевтических композициях, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.) и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и органические сложные эфиры для инъекций, такие как этилолеат и циклодекстрины. Надлежащую текучесть поддерживают, например, путем применения материалов для покрытия, таких как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсий и путем применения поверхностно-активных веществ. Также рассматриваются фармацевтические составы для энтерального применения, содержащие раскрытое соединение, энтеросолюбильный материал и соответствующие им фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество. Энтеросолюбильные материалы означают полимеры, которые являются по сути нерастворимыми в кислотной среде желудка, и которые являются преимущественно растворимыми в кишечном соке при конкретных значениях pH Тонкая кишка является частью желудочно-кишечного тракта (кишечника) от желудка до толстой кишки и включает двенадцатиперстную кишку, тощую кишку и повздошную кишку. Значение pH двенадцатиперстной кишки составляет приблизительно 5,5, значение pH тощей кишки составляет приблизительно 6,5, и значение pH дистальной повздошной кишки составляет приблизительно 7,5. Соответственно, энтеросолюбильные материалы являются нерастворимыми, например, при pH до приблизительно 5,0, приблизительно 5,2, приблизительно 5,4, приблизительно 5,6, приблизительно 5,8, приблизительно 6,0, приблизительно 6,2, приблизительно 6,4, приблизительно 6,6, приблизительно 6,8, приблизительно 7,0, приблизительно 7,2, приблизительно 7,4, приблизительно 7,6, приблизительно 7,8, приблизительно 8,0, приблизительно 8,2, приблизительно 8,4, приблизительно 8,6, приблизительно 8,8, приблизительно 9,0, приблизительно 9,2, приблизительно 9,4, приблизительно 9,6, приблизительно 9,8 или приблизительно 10,0. Иллюстративные энтеросолюбильные материалы включают ацетат фталат целлюлозы (CAP), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP), фталат поливинилацетата (PVAP), ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), ацетат тримеллитат целлюлозы, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат сукцинат целлюлозы, ацетат гексагидрофталат целлюлозы, пропионат фталат целлюлозы, ацетат малеат целлюлозы, ацетат бутират целлюлозы, ацетат пропионат целлюлозы, сополимер метилметакриловой кислоты и метилметакрилата, сополимер метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты, сополимер метилвинилового простого эфира и малеинового ангидрида (серия Gantrez ES), сополимер этилметилакрилатметилметакрилат-хлортриметиламмония этилакрилат, природные смолы, такие как зеин, шеллак и камедь, канифоль, и некоторые коммерчески доступные энтеросолюбильные дисперсные системы (напри

- 8 047826 мер, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coateric и Aquateric). Растворимость каждого из указанных выше материалов является либо известной, либо легко определяемой in vitro.

Доза композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение, описанное в данном документе, отличается, в зависимости от состояния пациента (например, человека), то есть стадии заболевания, общего состояния здоровья, возраста и других факторов. Фармацевтические композиции вводят способом, подходящим при заболевании, подлежащем лечению (или предупреждению). Подходящая доза и подходящие продолжительность и частота введения будут определяться такими факторами как состояние пациента, тип и тяжесть заболевания пациента, конкретная форма активного ингредиента и способ введения. В целом, подходящие доза и схема лечения обеспечивают композицию(композиции) в количестве, достаточном для обеспечения терапевтической и/или профилактической пользы (например, улучшенного клинического результата, такого как более частые полные или частичные ремиссии, или более длительная продолжительность жизни без заболевания и/или выживаемость в целом, или уменьшение тяжести симптома). Оптимальные дозы обычно определяют с применением экспериментальных моделей и/или клинических испытаний. В некоторых вариантах осуществления оптимальная доза зависит от массы тела, веса или объема крови пациента.

Пероральные дозы обычно находятся в диапазоне от приблизительно 1,0 мг до приблизительно 1000 мг, от одного до четырех раз в сутки или больше.

Способы.

В данном документе раскрыты способы модулирования активности MAGL. Рассматриваемые способы, например, предусматривают приведение указанного фермента в контакт с соединением, описанным в данном документе. В некоторых вариантах осуществления соединение, используемое в одном или нескольких из вышеуказанных способов, является одним из общей группы, подгруппы или конкретных соединений, описанных в данном документе, таких как соединение. В некоторых вариантах осуществления в данном документе предусмотрено соединение, где соединение представляет собой ингибитор MAGL. В некоторых вариантах осуществления в данном документе предусмотрено соединение, где соединение представляет собой селективный ингибитор MAGL. Способность соединений, описанных в данном документе, модулировать или ингибировать MAGL оценивается с помощью процедур, известных в данной области техники и/или описанных в данном документе. В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрены способы лечения заболевания, ассоциированного с экспрессией или активностью MAGL у пациента. В некоторых вариантах осуществления в данном документе предусмотрено соединение, где соединение является селективным в отношении ингибирования MAGL по сравнению с ингибированием других серингидролаз. В некоторых вариантах осуществления в данном документе предусмотрено соединение, где соединение является в 10, 100 или 1000 раз более селективным в отношении ингибирования MAGL по сравнению с ингибированием других серингидролаз.

В другом варианте осуществления представлен способ устранения боли у пациента, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном документе, или его сольвата, гидрата, таутомера, N-оксида или фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом, для устранения указанной боли. В другом варианте осуществления представлен способ устранения невропатической боли у пациента, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном документе, или его сольвата, гидрата, таутомера, N-оксида или фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом, для лечения указанной невропатической боли. В другом варианте осуществления представлен способ устранения боли, обусловленной воспалением у пациента, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном документе, или его сольвата, гидрата, таутомера, N-оксида или фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом, для лечения указанной боли, обусловленной воспалением. В другом варианте осуществления представлен способ лечения хронической боли у пациента, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном документе, или его сольвата, гидрата, таутомера, N-оксида или фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом, для лечения указанной хронической боли.

В другом варианте осуществления представлен способ лечения мигрени у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном документе, или его сольвата, гидрата, таутомера, N-оксида или фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте осуществления представлен способ лечения склеродермии у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном документе, или его сольвата, гидрата, таутомера, N-оксида или фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте осуществления представлен способ лечения неалкогольной жировой болезни печени (NASH) у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном документе, или его сольвата, гидрата, таутомера, N-оксида или фармацевтически приемлемой соли.

- 9 047826

В определенных вариантах осуществления раскрытое соединение, используемое в одном или нескольких из вышеуказанных способов, является одним из общей группы, подгруппы или конкретных соединений, описанных в данном документе, таких как соединение.

Раскрытые соединения вводят пациентам (животным и людям), нуждающимся в таком лечении, в дозах, которые будут обеспечивать оптимальную фармацевтическую эффективность. Будет понятно, что необходимая доза для применения в любом конкретном варианте применения будет варьироваться от пациента к пациенту, не только в зависимости от выбранных конкретных соединения или композиции, но также в зависимости от пути введения, природы состояния, лечение которого осуществляют, возраста и состояния пациента, параллельного применения лекарственных препаратов или особого рациона, которого после этого будет придерживаться пациент, и других факторов, при этом соответствующая доза будет окончательно определяться лечащим врачом. Для лечения клинических состояний и заболеваний, указанных выше, рассматриваемое соединение, раскрытое в данном документе, вводится перорально, подкожно, местно, парентерально, в виде спрея путем ингаляции или ректально в виде составов в стандартной дозе, содержащих традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные средства и среды-носители. Парентеральное введение включает подкожные инъекции, внутривенные или внутримышечные инъекции или методики инфузии.

Также в данном документе рассматриваются виды комбинированной терапии, например, совместное введение раскрытого соединения и дополнительного активного средства в виде части конкретной схемы лечения, предназначенной для обеспечения благоприятного эффекта от совместного действия таких терапевтических средств. Благоприятный эффект комбинации включает без ограничения фармакокинетическое или фармакодинамическое совместное действие, обусловленное комбинацией терапевтических средств. Введение таких терапевтических средств в комбинации, как правило, проводят в течение определенного периода времени (обычно недель, месяцев или лет, в зависимости от выбранной комбинации). Подразумевается, что комбинированная терапия охватывает введение множества терапевтических средств последовательно, то есть когда каждое терапевтическое средство вводят в различное время, а также введение таких терапевтических средств, или по меньшей мере двух терапевтических средств, по сути одновременно. По сути одновременное введение осуществляют, например, путем введения субъекту одиночного состава или композиции, (например, таблетки или капсулы с установленным соотношением каждого терапевтического средства или множества одиночных составов (например, капсул) для каждого из терапевтических средств. Последовательное или по сути одновременное введение каждого терапевтического средства зависит от любого подходящего пути, в том числе без ограничения пероральных путей, внутривенных путей, внутримышечных путей и прямой абсорбции через слизистую оболочку ткани. Терапевтические средства вводят тем же путем или различными путями. Например, первое терапевтическое средство из выбранной комбинации вводят путем внутривенной инъекции, тогда как другие терапевтические средства из комбинации вводят перорально. Альтернативно, например, все терапевтические средства вводят перорально или все терапевтические средства вводят путем внутривенной инъекции.

Комбинированная терапия также охватывает введение терапевтических средств, описанных выше, в дополнительной комбинации с другими биологически активными ингредиентами и средствами немедикаментозной терапии. Если комбинированная терапия дополнительно предусматривает немедикаментозное лечение, немедикаментозное лечение проводят в любое подходящее время при условии, что достигается благоприятный эффект от совместного действия комбинации терапевтических средств и немедикаментозного лечения. Например, в соответствующих случаях благоприятный эффект достигается, если немедикаментозное лечение является удаленным во времени от введения терапевтических средств, возможно на дни или даже недели.

Компоненты комбинации вводят пациенту одновременно или последовательно. Будет понятно, что компоненты присутствуют в том же фармацевтически приемлемом носителе и, следовательно, вводятся одновременно. Альтернативно, активные ингредиенты присутствуют в отдельных фармацевтических носителях, таких как традиционные пероральные лекарственные формы, которые вводят либо одновременно, либо последовательно.

В некоторых вариантах осуществления для рассматриваемого устранения боли раскрытое соединение вводят совместно с другим терапевтическим средством для устранения боли, таким как модулятор опиоидных, каннабиноидных рецепторов (CB-1 или CB-2), ингибитор COX-2, ацетаминофен и/или нестероидное противовоспалительное средство.

Дополнительные терапевтические средства, например, для устранения боли, которые вводят совместно, включают морфин, кодеин, гидроморфон, гидрокодон, оксиморфон, фентанил, трамадол и леворфанол.

В некоторых вариантах осуществления для рассматриваемого устранения боли раскрытое соединение вводят совместно с аспирином, напроксеном, ибупрофеном, салсалатом, дифлунисалом, дексибупрофеном, фенопрофеном, кетопрофеном, оксапрозином, локсопрофеном, индометацином, толметином, сулиндаком, этодолаком, кеторолаком, пироксикамом, мелоксикамом, теноксикамом, дроксикамом, лорноксикамом, целекоксибом, парекоксибом, римонабантом и/или эторикоксибом.

- 10 047826

Следующие примеры приведены исключительно в иллюстративных целях в отношении различных вариантов осуществления и не должны рассматриваться какограничивающие настоящее изобретение каким-либо образом.

Примеры

Список сокращений.

Как используется выше и по всему описанию настоящего изобретения, следует понимать, что следующие сокращения имеют следующие значения, если не указано иное.

ACN или MeCN	ацетонитрил
Bn	бензил
ВОС или Вос	mpem-бутилкарбамат
CDI	1,1 '-карбонилдиимидазол
Су	циклогексил
DCE	дихлорэтан (CICH2CH2CI)
DCM	дихлорметан (CH2CI2)
DIPEA или DIEA	диизопропилэтиламин
DMAP	4-(А,А-диметиламино)пиридин
DMF	диметилформамид
DMA	ΛζΑ-диметилацетамид
DMSO	д иметил су л ьф оксид
экв.	эквивалент(эквиваленты)
Et	этил
EtOH	этанол
EtOAc	этилацетат
HATU	1 - [бис(д иметил амино)метил ей] -1 Η-1,2,3 -триазоло[4,5 - Ь]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат
HPLC	высокоэффективная жидкостная хроматография
LAH	алюмогидрид лития
Me	метил
MeOH	метанол
MS	масс-спектрометрия
NMM	/V-метилморфолин
NMR	ядерный магнитный резонанс
PMB	//цра-метоксибензил
TEA	триэтиламин
TFA	трифторуксусная кислота
THF	тетрагидрофуран
TLC I. Химический синтез.	тонкослойная хроматография

Если не указано иное, реагенты и растворители применяли в таком виде, в котором их получали от коммерческих поставщиков. Для синтетических превращений, чувствительных к влаге и/или кислороду, использовали безводные растворители и высушенную в печи стеклянную посуду. Значения выхода не были оптимизированы. Значения времени реакции являются примерными и не были оптимизированы. Колоночную хроматографию и тонкослойную хроматографию (TLC) проводили на силикагеле, если не указано иное. Спектры указаны в ppm (δ), а константы взаимодействия (J) приведены в герцах. Для протонных спектров в качестве контрольного пика использовали пик растворителя.

Пример 1: 1-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоновая кислота

- 11 047826

Стадия 1: получение ди-трет-бутил-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилата

Вос₂О, DMAP ^ВосEt₃N, трет-BuOH 65°С, в течение ночи

В колбу помещали Ш-пиразол-3-карбоновую кислоту (5,00 г, 44,6 ммоль, 1,00 экв.), трет-бутанол (50 мл), ди-трет-бутил-дикарбонат (39,0 г, 179 ммоль, 4,01 экв.), триэтиламин (27,0 г, 268 ммоль, 6,00 экв.) и DMAP (1,10 г, 9,00 ммоль, 0,20 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 65°C и гасили с помощью воды (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x50 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью воды (3x20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 11,2 г ди-трет-бутилШ-пиразол-1,3-дикарбоксилата (неочищенного) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 169 [М+Н-Вос]⁺.

Стадия 2: получение трет-бутил-Ш-пиразол-3-карбоксилата

В колбу помещали 1,3-ди-трет-бутил-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилат (5,00 г, 18,6 ммоль, 1,00 экв.), MeOH (30 мл), NaOH (2,50 г, 62,5 ммоль, 3,35 экв.) и воду (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помощью воды (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x30 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью воды (3x10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3,05 г трет-бутил-Ш-пиразол-3-карбоксилата (неочищенного) в виде твердого веществ желтого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 169 [M+H]+.

Стадия 3: получение 4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-карбонилхлорида

О трифосген, DIPEA CI

DCM, 0°С, 2 ч.

В колбу помещали трифосген (210 мг, 1,00 ммоль, 1,00 экв.), DCM (10 мл) и 1-[(4хлорфенил)метил]пиперазин (206 мг, 0,698 ммоль, 0,70 экв.). Добавляли по каплям DIPEA (516 мг, 3,99 ммоль, 4,00 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 0°C и гасили с помощью воды (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (3x30 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью воды (3x10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 250 мг 4-(4-хлорбензил)пиперазин-1карбонилхлорида (неочищенного) в виде желтого масла.

Стадия 4: получение трет-бутил-1-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-карбонил)-Ш-пиразол-3карбоксилата

60°С, в течение ночи

В колбу помещали 4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-карбонилхлорид (250 мг, 0,920 ммоль, 1,00 экв.), THF (10 мл), трет-бутил-Ш-пиразол-3-карбоксилат (155 мг, 0,920 ммоль, 1,01 экв.), DIPEA (237 мг, 1,83 ммоль, 2,00 экв.) и DMAP (22,0 мг, 0,180 ммоль, 0,20 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 60°C и гасили с помощью воды (5 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x30 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью воды (3x10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 260 мг (выход 70%) трет-бутил-1-(4-(4хлорбензил)пиперазин-1-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 405 [M+H]+.

Стадия 5: получение 1-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоновой кислоты

- 12 047826

В колбу помещали трет-бутил-1-(4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-карбонил)-1Н-пиразол-3карбоксилат (260 мг, 0,861 ммоль, 1,00 экв.), DCM (10 мл) и TFA (1 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением 66,6 мг (выход 30%) 1-(4-(4хлорбензил)пиперазин-1-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,08 (s, 1H), 7,34 - 7,39 (m, 4H), 6,75 (s, 1H), 3,68 - 4,14 (m, 4H), 3,52 3,77 (m, 2H), 2,47 - 2,70 (m, 4H). LCMS (ESI, масса/заряд): 349 [M+H]+.

Пример 2: 1-(4-(3-феноксибензил)пиперазин-1-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоновая кислота

О

Вос₂Р, DMAP ^ВосEt₃N, трет-BuOH 65°С, в течение ночи

В колбу помещали Ш-пиразол-3-карбоновую кислоту (5,00 г, 44,6 ммоль, 1,00 экв.), трет-бутанол (50 мл), ди-трет-бутил-дикарбонат (39,0 г, 179 ммоль, 4,01 экв.), триэтиламин (27,0 г, 268 ммоль, 6,00 экв.) и DMAP (1,10 г, 9,00 ммоль, 0,20 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 65°C и гасили с помощью воды (20 мл), как описано в примере 1, стадия 1 с получением 11,2 г ди-третбутил-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилата (неочищенного) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 169 [М+Н-Вос]⁺.

Стадия 2: получение трет-бутил-Ш-пиразол-3-карбоксилата |^В°%Л__л° NaOH, МеОН, Н₂<3 ΗΙ\Γ^Να__Р q Z к.т., в течение ночи q—/—

В колбу помещали 1,3-ди-трет-бутил-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилат (5,00 г, 18,6 ммоль, 1,00 экв.), MeOH (30 мл), NaOH (2,50 г, 62,5 ммоль, 3,35 экв.) и воду (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помощью воды (10 мл), как описано в примере 1, стадия 2 с получением 3,05 г трет-бутил-Ш-пиразол-3-карбоксилата (неочищенного) в виде твердого вещества желтого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 169 [M+H]+.

Стадия 3: получение трет-бутил-4-(3-феноксибензил)пиперазин-1-карбоксилата

И^-Воо ^N'^B°^C

NaBH(OAc)₃, DCE N

к.т., в течение ночи

В колбу помещали 3-феноксибензальдегид (5,00 г, 25,2 ммоль, 1,00 экв.), трет-бутил-пиперазин-1карбоксилат (4,25 г, 22,8 ммоль, 0,90 экв.) и DCE (100 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (10,6 г, 50,0 ммоль, 1,98 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помощью воды (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (3x50 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью воды (3x30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 8,80 г (выход 95%) трет-бутил-4-(3-феноксибензил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 369 [M+H]+.

Стадия 4: получение 1-(3-феноксибензил)пиперазина

В колбу помещали трет-бутил-4-(3-феноксибензил)пиперазин-1-карбоксилат (8,80 г, 23,9 ммоль, 1,00 экв.), 1,4-диоксан (50 мл) и концентрированную хлористоводородную кислоту (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном

- 13 047826 давлении с получением 6,03 г 1-(3-феноксибензил)пиперазина (неочищенного) в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 269 [M+H]+.

Стадия 5: получение 4-(3-феноксибензил)пиперазин-1-карбонилхлорида

DCM, 0°C, 5 ч.

трифосген, DIPEA

Cl

В колбу помещали 1-(3-феноксибензил)пиперазин (200 мг, 0,751 ммоль, 1,00 экв.), DCM (10,0 мл) и трифосген (135 мг, 0,451 ммоль, 0,70 экв.). Добавляли по каплям DIPEA (388 мг, 3,00 ммоль, 4,00 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч при 0°C и гасили с помощью воды (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (3x30 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью воды (3x10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 1, стадия 3, с получением 217 мг 4-[(3феноксифенил)метил]пиперазин-1-карбонилхлорида (неочищенного) в виде желтого масла.

Стадия 6: получение трет-бутил-1-(4-(3-феноксибензил)пиперαзин-1-карбонил)-1H-пuрαзол-3карбоксилата

DIPEA, DMAP, THF 60°C, в течение ночи

В колбу помещали 4-[(3-феноксифенил)метил]пиперазин-1-карбонилхлорид (217 мг, 0,661 ммоль, 1,00 экв.), THF (10 мл), трет-бутил-1H-пирaзол-3-карбоксилат (110 мг, 0,652 ммоль, 1,00 экв.), DMAP (16,2 мг, 0,131 ммоль, 0,20 экв.) и DIPEA (169 мг, 1,31 ммоль, 2,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 60°C и гасили с помощью воды (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x30 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью воды (3x10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 1, стадия 4. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 120 мг (выход 40%) трет-бутил-1-(4-(3-феноксибензил)пиперαзин-1-карбонил)-1H-пuрαзол-3-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 463 [M+H]⁺.

Стадия 7: получение 1-(4-(3-феноксибензил)пиперαзин-1-карбонил)-1H-пирαзол-3-карбоновой кислоты

В колбу помещали трет-бутил-1-(4-(3-феноксибензил)пиперазин-1-карбонил)-1H-пuразол-3карбоксилат (120 мг, 0,261 ммоль, 1,00 экв.), DCM (5 мл) и TFA (1 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 1, стадия 5. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением 81,6 мг (выход 77%) 1-(4-(3-феноксибензил)пиперaзин-1-карбонил)-1H-пuрaзол-3-карбоновой кислоты в виде белого порошка. 1H ЯМР: (400 МГц, CD3OD) δ 8,15 (s, 1H), 7,33 - 7,48 (m, 3H), 7,11 - 7,27 (m, 2H), 7,06 - 7,11 (s, 1H), 6,99 - 7,06 (m, 2H), 6,90 - 6,99 (m, 1H), 6,75 - 6,90 (m, 1H), 3,82 - 4,13 (s, 4H), 3,70 - 3,82 (d, J=8,2 Гц, 2H), 2,60 - 2,93 (s, 4H). LCMS (ESI, масса/заряд): 407 [M+H]+.

Пример 3: 1-(4-(2-морфолино-4-(трифторметил)бензил)пиперaзин-1-карбонил)-1H-пuрaзол-3-карбоновая кислота

Стадия 1: получение ди-трет-бутил-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилата Вос₂О, DMAP ^Вос%

EtsN, трет-BuOH 80°С, 4 ч.

- 14 047826

В колбу помещали Ш-пиразол-3-карбоновую кислоту (10,0 г, 89,2 ммоль, 1,00 экв.), DMAP (2,15 г, 17,6 ммоль, 0,20 экв.), триэтиламин (27,0 г, 267 ммоль, 3,00 экв.), ди-трет-бутил-дикарбонат (80,0 г, 366 ммоль, 4,00 экв.) и трет-бутанол (100 мл), как описано в примере 1, стадия 1. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при 80°C и концентрировали при пониженном давлении с получением 25,0 г 1,3ди-трет-бутил-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилата (неочищенного) в виде красного масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 269 [M+H]+.

Стадия 2: получение трет-бутил-Ш-пиразол-3-карбоксилата ^BoC'_N-N__О NaOH, МеОН, Н₂О HN'^Na__л°

О—К.Т., 2 ч. О—

В колбу помещали 1,3-ди-трет-бутил-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилат (25,0 г, 93,2 ммоль, 1,00 экв.), NaOH (5,60 г, 140 ммоль, 1,50 экв.), воду (80 мл) и MeOH (240 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 1, стадия 2. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 10,0 г (выход 64%) трет-бутил-Ш-пиразол-3-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 169 [M+H]+.

Стадия 3: получение 2-морфолино-4-(трифторметил)бензальдегида

В колбу помещали 2-фтор-4-(трифторметил)бензальдегид (3,00 г, 15,6 ммоль, 1,00 экв.), карбонат калия (8,62 г, 62,4 ммоль, 4,00 экв.), морфолин (2,72 г, 31,2 ммоль, 2,00 экв.) и DMSO (40 мл) в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 100°C и затем гасили с помощью воды (50 мл). Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x50 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Из остатка получали 1,86 г (выход 46%) 2(морфолин-4-ил)-4-(трифторметил)бензальдегида в виде твердого вещества желтого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 260 [M+H]+.

Стадия 4: получение трет-бутил-4-(2-морфолино-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1карбоксилата

В колбу помещали 2-(морфолин-4-ил)-4-(трифторметил)бензальдегид (0,600 г, 2,31 ммоль, 1,00 экв.), трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (0,646 г, 3,47 ммоль, 1,50 экв.) и DCM (20 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,96 г, 9,23 ммоль, 4,00 экв.), как описано в примере 2, стадия 3. Остаток хроматографировали с получением 0,920 г (выход 93%) трет-бутил-4-(2-морфолино-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 430 [M+H]+.

Стадия 5: получение 4-(2-(пиперазин-1-илметил)-5-(трифторметил)фенил)морфолина

В 250-мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-4-(2-морфолино-4(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбоксилат (920 мг, 2,14 ммоль, 1,00 экв.), трифторуксусную кислоту (10 мл) и DCM (30 мл), как описано в примере 1, стадия 5, с получением 700 мг (выход 99%) 4-(2(пиперазин-1-илметил)-5-(трифторметил)фенил)морфолина в виде коричневого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 330 [M+H]+.

Стадия 6: получение 4-(2-морфолино-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбонилхлорида

- 15 047826

В колбу помещали трифосген (226 мг, 0,760 ммоль, 0,50 экв.), DCM (10 мл). 4-(2-(пиперазин-1илметил)-5-(трифторметил)фенил)морфолин (500 мг, 1,52 ммоль, 1,00 экв.) и DIPEA (588 мг, 4,56 ммоль, 3,00 экв.) добавляли при 0°C, как описано в примере 1, стадия 3, с получением 500 мг (выход 84%) 4-(2морфолино-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбонилхлорида в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 392 [M+H]+.

Стадия 7: получение трет-бутил-1-(4-(2-морфолино-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбонил)-Ш-пиразол-3 -карбоксилата

В колбу помещали 4-(2-морфолино-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбонилхлорид (400 мг, 1,02 ммоль, 1,00 экв.), трет-бутил-Ш-пиразол-3-карбоксилат (190 мг, 1,13 ммоль, 1,10 экв.), DMAP (62,0 мг, 0,510 ммоль, 0,50 экв.), DIPEA (396 мг, 3,07 ммоль, 3,00 экв.), THF (10 мл), как описано в примере 1, стадия 4. Остаток хроматографировали с получением 300 мг (выход 56%) трет-бутил-1-(4-(2-морфолино4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 524 [M+H]+.

Стадия 8: получение 1-(4-(2-морфолино-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоновой кислоты

В колбу помещали трет-бутил-1-(4-(2-морфолино-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбонил)Ш-пиразол-3-карбоксилат (140 мг, 0,270 ммоль, 1,00 экв.), TFA (1 мл) и DCM (10 мл), как описано в примере 1, стадия 5 с получением неочищенного продукта (250 мг). Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением 78,2 мг (выход 63%) 1-(4-(2-морфолино-4(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, Меганол-ф) δ 8,14 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,73 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,41 7,42 (m, 2H), 6,83 (d, J=2,6 Гц, 1H), 3,81 - 3,88 (m, 10H), 3,01 - 3,02 (m, 4H), 2,71 (br, 4H). LCMS (ESI, масса/заряд): 468 [M+H]+.

Пример 4: 1-(4-метил-4-(метил(2-морфолино-4-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1-карбонил)-Ш-пиразол-3 -карбоновая кислота

- 16 047826

В колбу помещали Ш-пиразол-3-карбоновую кислоту (10,0 г, 89,2 ммоль, 1,00 экв.), DMAP (2,15 г, 17,6 ммоль, 0,20 экв.), триэтиламин (27,0 г, 267 ммоль, 3,00 экв.), ди-трет-бутил-дикарбонат (80,0 г, 366 ммоль, 4,00 экв.) в трет-бутаноле (100 мл), как описано в примере 1, стадия 1, с получением 25,0 г 1,3-дитрет-бутил-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилата (неочищенного) в виде красного масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 269 [M+H]+.

В колбу помещали 1,3-ди-трет-бутил-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилат (25,0 г, 93,2 ммоль, 1,00 экв.), NaOH (5,60 г, 140 ммоль, 1,50 экв.) в воде (80 мл) и MeOH (240 мл), как описано в примере 1, стадия 2, с получением 10,0 г (выход 64%) трет-бутил-Ш-пиразол-3-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 169 [M+H]+.

Стадия 3: получение 3-(трет-бутил)-1-(4-нитрофенил)-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилата

В колбу помещали трет-бутил-Ш-пиразол-3-карбоксилат (2,42 г, 14,4 ммоль, 1,00 экв.), DCM (20 мл), 4-нитрофенил-хлорформиат (2,90 г, 14,4 ммоль, 1,00 экв.) и триэтиламин (4,36 г, 43,1 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении с получением 4,80 г 3-(трет-бутил)-1-(4-нитрофенил)-Ш-пиразол-1,3дикарбоксилата (неочищенного) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 334 [M+H]+.

Стадия 4: получение 2-морфолино-4-(трифторметил)бензальдегида

В колбу помещали 2-фтор-4-(трифторметил)бензальдегид (5,00 г, 26,0 ммоль, 1,00 экв.), карбонат калия (10,8 г, 78,1 ммоль, 3,00 экв.), морфолин (6,79 г, 78,0 ммоль, 3,00 экв.) и DMSO (50 мл) в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C и гасили с помощью воды (50 мл), как описано в примере 3, стадия 3, с получением 4,00 г (выход 59%) 2-морфолино-4(трифторметил)бензальдегида в виде твердого вещества желтого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 260 [M+H]+.

Стадия 5: получение трет-бутил-4-метил-4-((2-морфолино-4-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1карбоксилата

В 100-мл круглодонную колбу помещали 2-морфолино-4-(трифторметил)бензальдегид (2,50 г, 9,64 ммоль, 1,00 экв.), MeOH (25 мл), AcOH (1,70 г, 28,3 ммоль, 3,00 экв.) и трет-бутил-4-амино-4метилпиперидин-1-карбоксилат (2,46 г, 11,5 ммоль, 1,20 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. при комнатной температуре. Добавляли цианоборгидрид натрия (1,78 г, 28,3 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помо

- 17 047826 щью воды (30 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью DCM (3x30 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (2x30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 3,51 г (выход 80%) трет-бутил-4-метил-4-((2-морфолино-4(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 458 [M+H]+.

Стадия 6: получение трет-бутил-4-метил-4-(метил(2-морфолино-4-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1 -карбоксилата

В 100-мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-4-метил-4-((2-морфолино-4(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (3,51 г, 7,67 ммоль, 1,00 экв.), параформальдегид (2,30 г, 76,7 ммоль, 10,0 экв.), триэтиламин (2,30 г, 22,7 ммоль, 3,00 экв.) и DCE (30 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (4,80 г, 22,6 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помощью воды (30 мл), как описано в примере 2, стадия 3, с получением 3,39 г (выход 94%) трет-бутил-4-метил-4-(метил(2-морфолино-4-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 472 [M+H]+.

Стадия 7: получение трет-бутил-4-метил-4-(метил(2-морфолино-4-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1 -карбоксилата

В колбу помещали трет-бутил-4-метил-4-(метил(2-морфолино-4-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин1-карбоксилат (3,39 г, 7,19 ммоль, 1,00 экв.), DCM (20 мл) и TFA (5 мл), как описано в примере 1, стадия 5, с получением 3,50 г трет-бутил-4-метил-4-(метил(2-морфолино-4(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (неочищенного) в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 372 [M+H]+.

Стадия 8: получение трет-бутил-1-(4-метил-4-(метил(2-морфолино-4-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1 -карбонил)-Ш-пиразол-3 -карбоксилата

В колбу помещали 3-трет-бутил-1-(4-нитрофенил)-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилат (3,50 г, 9,43 ммоль, 1,00 экв.), DCM (20 мл), трет-бутил-4-метил-4-(метил(2-морфолино-4(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (6,28 г, 18,7 ммоль, 2.00 экв.) и триэтиламин (2,86 г, 28,3 ммоль, 3,00 экв.), как описано в примере 4, стадия 3, с получением 4,58 г (выход 80%) третбутил-1 -(4-метил-4-(метил(2-морфолино-4-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1 -карбонил)-Шпиразол-3-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 566 [M+H]+.

Стадия 9: получение 1-(4-метил-4-(метил(2-морфолино-4-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин1 -карбонил)-Ш-пиразол-3 -карбоновой кислоты

- 18 047826

В колбу помещали трет-бутил-1-(4-метил-4-(метил(2-морфолино-4-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1-карбонил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат (4,58 г, 8,10 ммоль, 1,00 экв.), DCM (50 мл) и TFA (10 мл), как описано в примере 1, стадия 5. Неочищенный продукт (3,50 г) очищали с помощью препаративной HPLC с получением 694,3 мг (выход 17%) 1-(4-метил-4-(метил(2-морфолино-4(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (300 МГц, Метанол^₄) δ 8,08 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,84 d, J=8,4 Гц, 1H), 7,49 - 7,52 (m, 2H), 6,78 (d, J=2,6 Гц, 1H), 4,12 - 4,25 (m, 4H), 3,84 - 3,87 (m, 4H), 3,54 - 3,65 (m, 2H), 2,93 3,07 (m, 4H), 2,41 (br, 3H), 2,11-2,16 (m, 2H), 2,03 - 2,10 (m, 2H), 1,41 (br, 3H). LCMS (ESI, масса/заряд): 510 [M+H]+.

Пример 5: 1-(4-(2-(Ш-тетразол-5-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбонил)-Ш-пиразол3 -карбоновая кислота

В колбу помещали Ш-пиразол-3-карбоновую кислоту (10,0 г, 89,2 ммоль, 1,00 экв.), 4диметиламинопиридин (2,15 г, 17,6 ммоль, 0,20 экв.), триэтиламин (27,0 г, 267 ммоль, 3,00 экв.), ди-третбутил-дикарбонат (80,0 г, 366 ммоль, 4,00 экв.) в трет-бутаноле (100 мл), как описано в примере 1, стадия 1 с получением 25,0 г 1,3-ди-трет-бутил-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилата (неочищенного) в виде красного масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 269 [M+H]+.

Стадия 3: получение трет-бутил-4-(2-бром-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбоксилата

к.т., в течение ночи

В колбу помещали 2-бром-4-(трифторметил)бензальдегид (500 мг, 1,98 ммоль, 1,00 экв.), триэтиламин (600 мг, 5,93 ммоль, 3,00 экв.), трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (443 мг, 2,38 ммоль, 1,20 экв.) в DCE (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,26 г, 5,94 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помощью воды (10 мл), как описано в примере 2, стадия 3. Остаток хроматографировали с получением 680 мг (выход 81%) трет-бутил-4-(2-бром-4- (трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 423 [M+H]+.

Стадия 4: получение трет-бутил-4-(2-циано-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбоксилата ___~ R_nr F->CR .Вос

Zn(CN)₂, Pd(PPh₃)₄ f N

L 1 n J ----------- %A/N₄J

DMF,120°C, в течение ночи

Br CN

В колбу помещали трет-бутил-4-(2-бром-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбоксилат (680 мг, 1,61 ммоль, 1,00 экв.), цианид цинка (374 мг, 3,22 ммоль, 2,00 экв.), тетра

- 19 047826 кис(трифенилфосфин)палладий (170 мг, 0,150 ммоль, 0,10 экв.) в DMF (10 мл) в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 120°C и гасили с помощью воды (10 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью EtOAc (3x30 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (2x30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали с получением 230 мг (выход 39%) трет-бутил-4-(2-циано-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 370 [M+H]+.

Стадия 5: получение трет-бутил-4-(2-(Ш-тетразол-5-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1карбоксилата

В колбу помещали трет-бутил-4-(2-циано-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбоксилат (230 мг, 0,620 ммоль, 1,00 экв.), азид натрия (203 мг, 3,12 ммоль, 5,00 экв.), хлорид аммония (198 мг, 3,70 ммоль, 6,00 экв.) в DMF (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 120°C и гасили с помощью воды (10 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью EtOAc (3x30 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (2x20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали с получением 140 мг (выход 55%) трет-бутил-4-(2-(Ш-тетразол-5-ил)-4(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 413 [M+H]+.

Стадия 6: получение 1-(2-(Ш-тетразол-5-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазина

В колбу помещали трет-бутил-4-(2-(Ш-тетразол-5-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1карбоксилат (140 мг, 0,340 ммоль, 1,00 экв.), 1,4-диоксан (10 мл), концентрированную хлористоводородную кислоту (3 мл), как описано в примере 2, стадия 4, с получением 130 мг 1-(2-(Ш-тетразол-5-ил)-4(трифторметил)бензил)пиперазина (неочищенного) в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 313 [M+H]+. Стадия 7: получение трет-бутил-1-(4-(2-(Ш-тетразол-5-ил)-4(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоксилата

B колбу помещали трифосген (38,0 мг, 0,130 ммоль, 0,40 экв.), трет-бутил-Ш-пиразол-3карбоксилат (70,0 мг, 0,420 ммоль, 1,30 экв.) в DCM (10 мл) в атмосфере азота. Добавляли по каплям DIPEA (122 мг, 0,960 ммоль, 3,00 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 0°C. Добавляли 1-(2-(Ш-тетразол-5-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин (100 мг, 0,320 ммоль, 1,00 экв.), как описано в примере 1, стадия 3, с получением 90,0 мг (выход 55%) трет-бутил-1-(4-(2-(Ш-тетразол-5ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 507 [M+H]+.

Стадия 8: получение 1-(4-(2-(Ш-тетразол-5-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбонил)Ш-пиразол-3-карбоновой кислоты

В колбу помещали трет-бутил-1-(4-(2-(Ш-тетразол-5-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1- 20 047826 карбонил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат (90,0 мг, 0,180 ммоль, 1,00 экв.) и TFA (3 мл) в DCM (10 мл), как описано в примере 1, стадия 5 с получением неочищенного продукта (100 мг), который очищали с помощью препаративной HPLC. Очистка обеспечивала получение 22,3 мг (выход 28%) 1-(4-(2-(Ш-тетразол5-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (300 МГц, Метанол^₄) δ 8,30 (s, 1H), 8,14 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,76 - 7,87 (m, 2H), 6,78 (d, J=2,7 Гц, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,18 (br, 4H), 3,24 (br, 4H). LCMS (ESI, масса/заряд): 451 [M+H]+.

Пример 6: 1-(4-(2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбонил)Ш-пиразол-3-карбоновая кислота

Стадия 1: получение 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)бензальдегида

В колбу помещали 2-фтор-4-(трифторметил)бензальдегид (400 мг, 2,08 ммоль, 1,00 экв.), DMSO (10 мл), карбонат калия (861 мг, 6,24 ммоль, 3,00 экв.) и 1-циклопропилпиперазин (524 мг, 4,16 ммоль, 2,00 экв.) в атмосфере азота, как описано в примере 3, стадия 3, с получением неочищенного продукта. Остаток хроматографировали с получением 460 мг (выход 74%) 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-4(трифторметил)бензальдегида в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 299 [M+H]+

Стадия 2: получение ди-трет-бутил-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилата

В колбу помещали Ш-пиразол-3-карбоновую кислоту (10,0 г, 89,3 ммоль, 1,00 экв.), DMAP (2,18 г, 17,9 ммоль, 0,20 экв.), триэтиламин (27,1 г, 268 ммоль, 3,00 экв.), ди-трет-бутил-дикарбонат (77,8 г, 357 ммоль, 4,00 экв.) и трет-бутанол (100 мл), как описано в примере 1, стадия 1, с получением 25,0 г 1,3-дитрет-бутил-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилата (неочищенного) в виде красного масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 269 [M+H]+.

Стадия 3: получение трет-бутил-Ш-пиразол-3-карбоксилата

В колбу помещали 1,3-ди-трет-бутил-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилат (25,0 г, 93,3 ммоль, 1,00 экв.), NaOH (5,60 г, 140 ммоль, 1,50 экв.), воду (80 мл) и MeOH (240 мл), как описано в примере 1, стадия 2, с получением неочищенного продукта. Остаток хроматографировали с получением 10,0 г (выход 64%) трет-бутил-Ш-пиразол-3-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 169 [M+H]+.

Стадия 4: получение трет-бутил-1-(4-бензилпиперазин-1-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоксилата

В колбу помещали трифосген (1,24 г, 4,18 ммоль, 0,70 экв.) и DCM (20 мл). Добавляли трет-бутил

- 21 047826

1Н-пиразол-3-карбоксилат (1,00 г, 5,95 ммоль, 1,00 экв.) при 0°C. Добавляли DIPEA (3,07 г, 23,8 ммоль, 4,00 экв.) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч при 0°C. Добавляли 1бензилпиперазин (1,26 г, 7,15 ммоль, 1,20 экв.) при 0°C, как описано в примере 1, стадия 3, с получением неочищенного продукта. Остаток хроматографировали с получением 1,35 г (61% выход) трет-бутил-1-(4бензилпиперазин-1-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 371 [M+H]+.

Стадия 5: получение трет-бутил-1-(пиперαзин-1-карбонил)-1H-пиразол-3-карбоксилата

В колбу помещали трет-бутил-1-(4-бензилпиперазин-1-карбонил)-1H-пиразол-3-карбоксилат (1,00 г, 2,70 ммоль, 1,00 экв.), MeOH (10 мл), EtOAc (10 мл) и палладий на угле (0,400 г). Вводили водород. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и катализаторы отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 0,690 г трет-бутил-1(пиперазин-1-карбонил)-1H-пиразол-3-карбоксилата (неочищенного) в виде бесцветного масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 281 [M+H]+.

Стадия 6: получение трет-бутил-1-(4-(2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперαзин-1-карбонил)-1H-пиразол-3-карбоксилата

В колбу помещали 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)бензальдегид (92,2 мг, 0,309 ммоль, 1,00 экв.), трет-бутил-1-[(пиперазин-1-ил)карбонил]-1H-пирαзол-3-карбоксилат (130 мг, 0,464 ммоль, 1,50 экв.), DCE (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (262 мг, 1,24 ммоль, 4,00 экв.), как описано в примере 2, стадия 3, с получением неочищенного продукта. Остаток хроматографировали с получением 140 мг (выход 81%) трет-бутил-1-(4-(2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 563 [M+H]+.

Стадия 7: получение 1-(4-(2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1карбонил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты

В колбу помещали трет-бутил-1-(4-(2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-4(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоксилат (140 мг, 0,250 ммоль, 1,00 экв.), DCM (12 мл) и TFA (2 мл), как описано в примере 1, стадия 5. Неочищенный продукт (127 мг) очищали с помощью препаративной HPLC с получением 53,2 мг (выход 42%) 1-(4-(2-(4циклопропилпиперазин-1-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбонил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, Метанол^₄) δ 8,14 (s, 1H), 7,70 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,42 - 7,44 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 3,99 (br, 4H), 3,87 (s, 2H), 3,15 (br, 8H), 2,69 - 2,70 (m, 4H), 2,28 - 2,34 (m, 1H), 0,65 - 0,84 (m, 4H). LCMS (ESI, масса/заряд): 507 [M+H]+.

Пример 7: 1 -(4-(3 -(пирролидин-1 -ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1 -карбонил)-Ш-пиразол3-карбоновая кислота

- 22 047826

Стадия 1: получение 3-(пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)бензальдегида

В колбу помещали 3-бром-4-(трифторметил)бензальдегид (380 мг, 1,50 ммоль, 1,00 экв.), пирролидин (160 мг, 2,25 ммоль, 1,50 экв.), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (77,6 мг, 0,0750 ммоль, 0,05 экв.), дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил (52,5 мг, 0,110 ммоль, 0,07 экв.), карбонат цезия (978 мг, 3,00 ммоль, 3,00 экв.) и толуол (10 мл) в атмосфере N2. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C и гасили с помощью воды (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (3x30 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью воды (3x10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали с получением 84,0 мг (выход 23%) 3-(пирролидин-1-ил)-4(трифторметил)бензальдегида в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 244 [M+H]+.

В колбу помещали Ш-пиразол-3-карбоновую кислоту (20,0 г, 179 ммоль, 1,00 экв.), ди-трет-бутилдикарбонат (158 г, 714 ммоль, 4,00 экв.), DMAP (4,35 г, 35,7 ммоль, 0,20 экв.), триэтиламин (54,1 г, 536 ммоль, 3,00 экв.) и трет-бутанол (200 мл), как описано в примере 1, стадия 1, с получением 20,0 г 1,3-дитрет-бутил-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилата (неочищенного) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 169 [М+Н-Вос]⁺.

В колбу помещали 1,3-ди-трет-бутил-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилат (20,0 г, 74,6 ммоль, 1,00 экв.), MeOH (80 мл), NaOH (10,0 г, 250 ммоль, 3,35 экв.) и воду (40 мл), как описано в примере 1, стадия 2, с получением 6,70 г трет-бутил-Ш-пиразол-3-карбоксилата (неочищенного) в виде твердого вещества желтого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 169 [M+H]⁺.

Стадия 4: получение трет-бутил-1-(4-бензилпиперαзин-1-карбонил)-1H-пиразол-3-карбоксилата

О

В колбу помещали Ίрет-бутил-1H-пuрαзол-3-карбоксилат (1,68 г, 10,0 ммоль, 1,00 экв.), трифосген (1,49 г, 5,00 ммоль, 0,50 экв.) и DCM (20 мл). Затем по каплям добавляли DIPEA (3,87 г, 30,0 ммоль, 3,00 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляли 1-бензилпиперазин (1,76 г, 10,0 ммоль, 1,00 экв.), как описано в примере 1, стадия 3, с получением неочищенного продукта. Остаток хроматографировали с получением 2,20 г трет-бутил-1-[(4бензилпиперазин-1-ил)карбонил]-Ш-пиразол-3-карбоксилата (выход 59%) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 371 [M+H]+.

- 23 047826

В колбу помещали трет-бутил-1-[(4-бензилпиперазин-1-ил)карбонил]-1И-пиразол-3-карбоксилат (2,20 г, 5,94 ммоль, 1,00 экв.), палладий на угле (200 мг) и THF (20 мл) в атмосфере водорода, как описано в примере 6, стадия 2, с получением 1,37 г трет-бутил-1-[(пиперазин-1-ил)карбонил]-1И-пиразол-3карбоксилата (неочищенного) в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 281 [M+H]+.

Стадия 6: получение трет-бутил-1-(4-(3-(пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1карбонил)-1 И-пиразол-3 -карбоксилата

В колбу помещали 3-(пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)бензальдегид (84,0 мг, 0,350 ммоль, 1,00 экв.), трет-бутил-1-[(пиперазин-1-ил)карбонил]-Ш-пиразол-3-карбоксилат (106 мг, 0,380 ммоль, 1,10 экв.) и DCE (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (148 мг, 0,700 ммоль, 2,00 экв.), как описано в примере 2, стадия 3, с получением неочищенного продукта. Остаток хроматографировали с получением 83,0 мг (выход 47%) трет-бутил-1-(4-(3-(пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбонил)-1Ипиразол-3-карбоксилата в виде белого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 508 [M+H]⁺.

Стадия 7: получение 1-(4-(3-(пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбонил)1И-пиразол-3-карбоновой кислоты

В колбу помещали трет-бутил-1-(4-(3-(пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1карбонил)-1И-пиразол-3-карбоксилат (83,0 мг, 0,160 ммоль, 1,00 экв.), TFA (1 мл) и DCM (4 мл), как описано в примере 1, стадия 5. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением 32,0 мг (выход 43%) 1-(4-(3-(пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1карбонил)-1И-пиразол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. 1И ЯМР (300 МГц,

Метанол-^) δ 8,08 - 8,15 (m, 1И), 7,45 - 7,56 (m, 1И), 7,13 (s, 1И), 6,73 - 6,94 (m, 2И), 3,71 - 3,94 (m, 6И), 3,26 - 3,34 (m, 4И), 2,71 - 2,87(m, 4И), 1,74 - 2,01 (m, 4И). LCMS (ESI, масса/заряд): 452 [M+H]⁺.

Пример 8: 1 -(4-(3 -(тиазол-2-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1 -карбонил)-1И-пиразол-3 карбоновая кислота

Стадия 1: получение ди-трет-бутил-1И-пиразол-1,3-дикарбоксилата

В колбу помещали 1И-пиразол-3-карбоновую кислоту (20,0 г, 179 ммоль, 1,00 экв.), ди-трет-бутилдикарбонат (158 г, 714 ммоль, 4,00 экв.), DMAP (4,35 г, 35,7 ммоль, 0,20 экв.), триэтиламин (54,1 г, 536 ммоль, 3,00 экв.) и трет-бутанол (200 мл), как описано в примере 1, стадия 1, с получением 20,0 г 1,3-дитрет-бутил-1И-пиразол-1,3-дикарбоксилата (неочищенного) в виде желтого масла. LCMS (ESI, мас- 24 047826 са/заряд): 169 [M+H-Boc]+.

В колбу помещали 1,3-ди-трет-бутил-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилат (20,0 г, 74,6 ммоль, 1,00 экв.), MeOH (80 мл), NaOH (10,0 г, 250 ммоль, 3,35 экв.) и воду (40 мл), как описано в примере 1, стадия 2, с получением 6,70 г трет-бутил-Ш-пиразол-3-карбоксилата (неочищенного) в виде твердого вещества желтого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 169 [M+H]+.

Стадия 3: получение трет-бутил-4-(3-бром-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбоксилата

к.т., в течение ночи

В колбу помещали 3-бром-4-(трифторметил)бензальдегид (1,80 г, 7,11 ммоль, 1,10 экв.), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (1,20 г, 6,44 ммоль, 1,00 экв.) и DCE (50 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,74 г, 12,9 ммоль, 2,00 экв.), как описано в примере 2, стадия 3, с получением неочищенного продукта. Остаток хроматографировали с получением 1,52 г (выход 56%) трет-бутил-4-(3-бром-4(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 423 [M+H]+.

Стадия 4: получение трет-бутил-4-(3-(тиазол-2-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбоксилата

В колбу помещали трет-бутил-4-(3-бром-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбоксилат (423 мг, 1,00 ммоль, 1,00 экв.), 2-(трибутилстаннил)-1,3-тиазол (374 мг, 1,00 ммоль, 1,20 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладий (115 мг, 0,100 ммоль, 0,10 экв.) и толуол (10 мл) в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C и разбавляли с помощью воды (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (3x30 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (3x10 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали с получением 188 мг (выход 44%) трет-бутил-4-(3-(тиазол-2-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбоксил ата в виде твердого вещества желтого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 428 [M+H]+.

Стадия 5: получение 2-(5-(пиперазин-1-илметил)-2-(трифторметил)фенил)тиазола

В колбу помещали трет-бутил-4-(3-(тиазол-2-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбоксилат (188 мг, 0,440 ммоль, 1,00 экв.), HCl (1 мл) и 1,4-диоксан (4 мл), как описано в примере 2, стадия 4 с получением 144 мг 2-(5-(пиперазин-1-илметил)-2-(трифторметил)фенил)тиазола в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 328 [M+H]+.

Стадия 6: получение трет-бутил-1-(4-(3-(тиазол-2-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1карбонил)-1 ^пиразол^ -карбоксилата

В колбу помещали трет-бутил-1H-пиразол-3-карбоксилат (74,0 мг, 0,440 ммоль, 1,00 экв.), трифосген (65,0 мг, 0,220 ммоль, 0,50 экв.) и DCM (10 мл). Затем добавляли DIPEA (170 мг, 1,32 ммоль, 3,00

- 25 047826 экв.) при 0°C и полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляли 2-(5-(пиперазин-1-илметил)-2-(трифторметил)фенил)тиазол (144 мг, 0,440 ммоль, 1,00 экв.), как описано в примере 1, стадия 3, с получением неочищенного продукта. Остаток хроматографировали с получением 119 мг (выход 52%) трет-бутил-1-(4-(3-(тиазол-2-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоксилата в виде бесцветного масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 522 [M+H]+.

Стадия 7: получение 1-(4-(3-(тиазол-2-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбонил)-Шпиразол-3-карбоновой кислоты

В колбу помещали трет-бутил-1-(4-(3-(тиазол-2-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоксилат (119 мг, 0,231 ммоль, 1,00 экв.), TFA (1 мл) и DCM (4 мл), как описано в примере 1, стадия 5, с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением 31,2 мг (выход 29%) 1-(4-(3-(тиазол-2-ил)-4(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (300 МГц, Метанол^) δ 8,13 (s, 1H), 7,70 - 7,90 (m, 5H), 6,80 - 6,85 (m, 1H), 3,70 - 3,90 (m, 6H), 2,60 - 2,70 (m, 4H). LCMS (ESI, масса/заряд): 466 [M+H]+.

Пример 9: 1-(4-(3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбонил)-Шпиразол-3-карбоновая кислота

Стадия 1: получение трет-бутил-4-(3-бром-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбоксилата

к.т., в течение ночи

В колбу помещали трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (0,800 г, 4,30 ммоль, 1,00 экв.), 3-бром-4(трифторметил)бензальдегид (1,20 г, 4,74 ммоль, 1,10 экв.) и DCE (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,83 г, 8,63 ммоль, 2,00 экв.), как описано в примере 2, стадия 3. Остаток хроматографировали с получением 1,56 г (выход 86%) трет-бутил-4-(3-(метоксикарбонил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 423 [M+H]+.

Стадия 2: получение трет-бутил-4-(3-(метоксикарбонил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1карбоксилата

В бак реактора под давлением загружали трет-бутил-4-(3-(метоксикарбонил)-4(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбоксилат (600 мг, 1,42 ммоль, 1,00 экв.), [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (203 мг, 0,280 ммоль, 0,20 экв.), триэтиламин (421 мг, 4,16 ммоль, 3,00 экв.) и MeOH (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 дней при 100°C в атмосфере монооксида углерода (10 атм.) и гасили с помощью воды (20 мл). Смесь экстрагиро вали с помощью DCM (3x30 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью воды (3x10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали с получением 560 мг (выход 98%) трет-бутил-4-(3(метоксикарбонил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 403 [M+H]+.

Стадия 3: получение трет-бутил-4-(3-(гидразинкарбонил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1карбоксилата

- 26 047826

В 50-мл круглодонную колбу загружали трет-бутил-4-(3-(метоксикарбонил)-4(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбоксилат (560 мг, 1,39 ммоль, 1,00 экв.), гидрат гидразина (209 мг, 4,17 ммоль, 3,00 экв.) и EtOH (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 100°C и концентрировали при пониженном давлении с получением 560 мг трет-бутил-4-(3-(гидразинкарбонил)-4(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбоксилата (неочищенного) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 403 [M+H]+.

Стадия 4: получение трет-бутид-4-(3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-(трифторметил)бензид)пиперазин-1карбоксилата

В колбу помещали трет-бутил-4-(3-(гидразинкарбонил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1карбоксилат (560 мг, 1,34 ммоль, 1,00 экв.) и триэтоксиметан (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч при 140°C и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали с получением 540 мг (выход 94%) трет-бутил-4-(3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 413 [M+H]+.

Стадия 5: получение 2-(5-(пиперазин-1-илметил)-2-(трифторметил)фенил)-1,3,4-оксадиазола

F,CL

F₃CL ,Вос ³ Nrf % { NH

Il I Г HC1, 1,4-диоксан II J. j < Й k.t., 2 ч. * Д

N'ⁿ

В колбу помещали трет-бутил-4-(3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1карбоксилат (540 мг, 1,26 ммоль, 1,00 экв.), HCl (3 мл) и 1,4-диоксан (10 мл), как описано в примере 2, стадия 4, с получением 409 мг 2-(5-(пиперазин-1-илметил)-2-(трифторметил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (неочищенного) в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 313 [M+H]⁺.

Стадия 6: получение трет-бутил-1-(4-(3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперαзин-1-карбонил)-1H-пирαзол-3-карбоксилата

В колбу помещали 2-(5-(пиперазин-1-илметил)-2-(трифторметил)фенил)-1,3,4-оксадиазол (264 мг, 1,57 ммоль, 1,20 экв.), трифосген (235 мг, 0,790 ммоль, 0,60 экв.) и DCM (10 мл). Затем по каплям добавляли DIPEA (676 мг, 5,23 ммоль, 4,00 экв.) при 0°C и полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляли трет-бутил-1H-nирαзол-3-карбоксилат (409 мг, 1,31 ммоль, 1,00 экв.), как описано в примере 1, стадия 3. Остаток хроматографировали с получением 302 мг (выход 46%) трет-бутил-1-(4-(3-(1,3,4-оксадиαзол-2-ил)-4-(трифторметил)бензил)nиперαзин-1-карбонид)-1Hпиразол-3-карбоксилата в виде твердого вещества желтого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 507 [M+H]⁺.

Стадия 7: получение 1-(4-(3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбонил)-1H-nирaзол-3-карбоновой кислоты

В колбу помещали трет-бутил-1-(4-(3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин1-кaрбонил)-1H-пиразол-3-кaрбоксилaт (302 мг, 0,600 ммоль, 1,00 экв.), TFA (1 мл) и DCM (4 мл), как

- 27 047826 описано в примере 1, стадия 5. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением 60,3 мг (выход 22%) 1-(4-(3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1карбонил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР (300 МГц, метанол^) δ 9,14 (s, 1H), 8,08 - 8,15 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,88 - 7,99 (m, 1H), 7,76 -7,88 (m, 1H), 6,74 6,87 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,69 - 3,78 (m, 2H), 2,54 - 2,67 (m, 4H). LCMS (ESI, масса/заряд): 451 [M+H]+.

Пример 10: 1 -(4-метил-4-(метил(2-(тиазол-2-ил)-4-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1 карбонил)-1 Н-пиразол-3 -карбоновая кислота

Стадия 1: получение ди-трет-бутил-1Н-пиразол-1,3-дикарбоксилата

В колбу помещали 1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (10,0 г, 89,2 ммоль, 1,00 экв.), DMAP (2,15 г, 17,6 ммоль, 0,20 экв.), триэтиламин (27,0 г, 267 ммоль, 3,00 экв.), ди-трет-бутил-дикарбонат (80,0 г, 366 ммоль, 4,00 экв.) в трет-бутаноле (100 мл), как описано в примере 1, стадия 1, с получением 25,0 г 1,3-дитрет-бутил-1Н-пиразол-1,3-дикарбоксилата (неочищенного) в виде красного масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 269 [M+H]+.

Стадия 2: получение трет-бутил-1Н-пиразол-3-карбоксилата

В колбу помещали 1,3-ди-трет-бутил-1Н-пиразол-1,3-дикарбоксилат (25,0 г, 93,2 ммоль, 1,00 экв.), NaOH (5,60 г, 140 ммоль, 1,50 экв.) в воде (80 мл) и MeOH (240 мл), как описано в примере 1, стадия 2, с получением 10,0 г (выход 64%) трет-бутил-1Н-пиразол-3-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 169 [M+H]+.

Стадия 3: получение 3-(трет-бутил)-1-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-1,3-дикарбоксилата

В колбу помещали 4-нитрофенилхлорформиат (448 мг, 2,22 ммоль, 1,05 экв.), трет-бутил-1Нпиразол-3-карбоксилат (356 мг, 2,12 ммоль, 1,00 экв.), DCM (5 мл) и триэтиламин (642 мг, 6,34 ммоль, 3,00 экв.), как описано в примере 4, стадия 3, с получением 500 мг 3-трет-бутил-1-(4-нитрофенил)-1Нпиразол-1,3-дикарбоксилата (неочищенного) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 334 [M+H]⁺.

Стадия 4: получение трет-бутил-4-((2-бром-4-(трифторметил)бензил)амино)-4-метилпиперидин-1карбоксилата

60°С, в течение ночи

В колбу помещали 2-бром-4-(трифторметил)бензальдегид (970 мг, 3,83 ммоль, 1,00 экв.), третбутил-4-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат (1,07 г, 4,99 ммоль, 1,30 экв.), MeOH (10 мл) и AcOH (696 мг, 11,6 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 60°C. Добавляли боргидрид натрия (441 мг, 11,6 ммоль, 3,00 экв.). Остаток хроматографировали с получением 1,41 г (выход 81%) трет-бутил-4-((2-бром-4-(трифторметил)бензил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 451 [M+H]+.

- 28 047826

Стадия 5: получение трет-бутил-4-((2-бром-4-(трифторметил)бензил)(метил)амино)-4метилпиперидин-1 -карбоксилата F₃C

Et₃N, DCE к.т., в течение ночи

.Вос

_Вос НСНО, NaBH(OAc)₃ ^F3

В колбу помещали трет-бутил-4-((2-бром-4-(трифторметил)бензил)амино)-4-метилпиперидин-1карбоксилат (1,41 г, 3,12 ммоль, 1,00 экв.), параформальдегид (939 мг, 31,2 ммоль, 10,0 экв.), триэтиламин (948 мг, 9,36 ммоль, 3,00 экв.) и DCE (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,99 г, 9,36 ммоль, 3,00 экв.), как описано в примере 2, стадия 3. Остаток хроматографировали с получением 1,10 г (выход 76%) третбутил-4-((2-бром-4-(трифторметил)бензил)(метил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 465 [M+H]+.

Стадия 6: получение трет-бутил-4-метил-4-(метил(2-(тиазол-2-ил)-4-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1 -карбоксилата

Sn(n-Bu)_{3 РзС}

F₃

, Вос In S

Pd(PPh₃)₄, толуол

Вос

В колбу помещали трет-бутил-4-((2-бром-4-(трифторметил)бензил)(метил)амино)-4 метилпиперидин-1-карбоксилат (417 мг, 0,899 ммоль, 1,00 экв.), 2-(трибутилстаннил)-1,3-тиазол (506 мг, 1,35 ммоль, 1,50 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладий (104 мг, 0,0899 ммоль, 0,10 экв.) и толуол (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 110°C и гасили с помощью воды (10 мл), как описано в примере 8, стадия 4. Остаток хроматографировали с получением 400 мг (выход 95%) третбутил-4-метил-4-(метил(2-(тиазол-2-ил)-4-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 470 [M+H]+.

Стадия 7: получение К,4-диметил-К-(2-(тиазол-2-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-амина

В колбу помещали трет-бутил-4-метил-4-(метил(2-(тиазол-2-ил)-4-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (495 мг, 1,05 ммоль, 1,00 экв.), 1,4-диоксан (5 мл), концентрированную HCl (1 мл), как описано в примере 2, стадия 4, с получением 500 мг К,4-диметил-К-(2-(тиазол-2-ил)-4(трифторметил)бензил)пиперидин-4-амина (неочищенного) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 370 [M+H]+.

Стадия 8: получение трет-бутил-1-(4-метил-4-(метил(2-(тиазол-2-ил)-4-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1-карбонил)-Ш-пиразол-3 -карбоксилата

В колбу помещали 3-трет-бутил-1-(4-нитрофенил) Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилат (708 мг, 2,12 ммоль, 2,00 экв.), К,4-диметил-К-(2-(тиазол-2-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-амин (391 мг, 1,06 ммоль, 1,00 экв.), DCM (10 мл) и триэтиламин (321 мг, 3,17 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и гасили с помощью воды (10 мл), как описано в примере 4, стадия 3. Остаток хроматографировали с получением 560 мг (выход 94%) трет-бутил-1-(4метил-4-(метил(2-(тиазол-2-ил)-4-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1-карбонил)-Ш-пиразол-3карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 564 [M+H]+.

Стадия 9: получение 1-(4-метил-4-(метил(2-(тиазол-2-ил)-4-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоновой кислоты

- 29 047826

В колбу помещали трет-бутил-1-(4-метил-4-(метил(2-(тиазол-2-ил)-4-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1-карбонил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат (560 мг, 0,990 ммоль, 1,00 экв.), DCM (10 мл) и TFA (2 мл), как описано в примере 1, стадия 5. Неочищенный продукт (400 мг) очищали с помощью препаративной HPLC с получением 132,0 мг (выход 26%) 1-(4-метил-4-(метил(2-(тиазол-2-ил)-4(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1-карбонил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, Метанол-с14) δ 8,00 - 8,10 (m, 4H), 7,84 - 7,88 (m, 2H), 6,80 (d, J=2,7 Гц, 1H), 4,20 - 4,30 (m, 4H), 3,62 (br, 2H), 2,38 (br, 3H), 2,14 (br, 2H), 1,91 (br, 2H), 1,36 (br, 3H). LCMS (ESI, масса/заряд): 508 [M+H]+.

Пример 11: 1 -(4-(4-хлор-2-(пирролидин-1 -ил)фенокси)пиперидин-1 -карбонил)-1 И-пиразол-3 карбоновая кислота

В колбу помещали 1И-пиразол-3-карбоновую кислоту (20,0 г, 179 ммоль, 1,00 экв.), ди-трет-бутилдикарбонат (158 г, 714 ммоль, 4,00 экв.), DMAP (4,35 г, 35,7 ммоль, 0,20 экв.), триэтиламин (54,1 г, 536 ммоль, 3,00 экв.) и трет-бутанол (200 мл), как описано в примере 1, стадия 1, с получением 20,0 г 1,3-дитрет-бутил-1И-пиразол-1,3-дикарбоксилата (неочищенного) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 169 [М+И-Вос]⁺.

Стадия 2: получение трет-бутил-1И-пиразол-3-карбоксилата

В колбу помещали 1,3-ди-трет-бутил-1И-пиразол-1,3-дикарбоксилат (20,0 г, 74,6 ммоль, 1,00 экв.), MeOH (80 мл), NaOH (10,0 г, 250 ммоль, 3,35 экв.) и воду (40 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помощью воды (40 мл), как описано в примере 1, стадия 2, с получением 6,70 г трет-бутил-1И-пиразол-3-карбоксилата (неочищенного) в виде твердого вещества желтого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 169 [M+H]⁺.

Стадия 3: получение трет-бутил-4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилата

Et₃N, DCM

к.т., в течение ночи

В колбу помещали трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (1,00 г, 4,97 ммоль, 1,00 экв.), DCM (20 мл), метансульфонилхлорид (629 мг, 5,47 ммоль, 1,10 экв.). По каплям добавляли триэтиламин (1,51 г, 14,9 ммоль, 3,00 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,29 г трет-бутил-4(метансульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилата (неочищенного) в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 280 [M+H]⁺.

Стадия 4: получение трет-бутил-4-(2-бром-4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоксилата

- 30 047826

В колбу помещали 2-бром-4-хлорфенол (367 мг, 1,77 ммоль, 1,10 экв.), DMSO (15 мл), трет-бутил4-(метансульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат (450 мг, 1,61 ммоль, 1,00 экв.) и карбонат калия (667 мг, 4,83 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C и гасили с помощью воды (30 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x50 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью воды (3x20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали с получением 400 мг (выход 64%) трет-бутил-4-(2-бром-4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 390 [M+H]+.

Стадия 5: получение трет-бутил-4-(4-хлор-2-(пирролидин-1-ил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилата

В колбу помещали трет-бутил-4-(2-бром-4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоксилат (400 мг, 1,02 ммоль, 1.00 экв.), толуол (15 мл), пирролидин (109 мг, 1,53 ммоль, 1,50 экв.), карбонат цезия (665 мг, 2,04 ммоль, 2,00 экв.), трис(дибензилиденацетон)дипалладий-хлороформ (52,8 мг, 0,0510 ммоль, 0,05 экв.) и дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил (35,7 мг, 0,0714 ммоль, 0,07 экв.), как описано в примере 7, стадия 1. Остаток хроматографировали с получением 220 мг (выход 56%) трет-бутил-4-(4хлор-2-(пирролидин-1-ил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 381 [M+H]⁺.

Стадия 6: получение 4-(4-хлор-2-(пирролидин-1-ил)фенокси)пиперидина

В колбу помещали трет-бутил-4-(4-хлор-2-(пирролидин-1-ил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилат (220 мг, 0,582 ммоль, 1,00 экв.), 1,4-диоксан (10 мл) и HCl (2 мл), как описано в примере 2, стадия 4, с получением 150 мг 4-(4-хлор-2-(пирролидин-1-ил)фенокси)пиперидина (неочищенного) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 281 [M+H]⁺.

Стадия 7: получение 4-(4-хлор-2-(пирролидин-1-ил)фенокси)пиперидин-1-карбонилхлорида

В колбу помещали 4-(4-хлор-2-(пирролидин-1-ил)фенокси)пиперидин (150 мг, 0,532 ммоль, 1,00 экв.), DCM (10 мл) и трифосген (79,3 мг, 0,266 ммоль, 0,50 экв.). По каплям добавляли DMAP (207 мг, 1,60 ммоль, 3,00 экв.) при 0°C, как описано в примере 1, стадия 3, с получением 183 мг 4-(4-хлор-2(пирролидин-1-ил)фенокси)пиперидин-1-карбонилхлорида (неочищенного) в виде желтого масла.

Стадия 8: получение трет-бутил-1-(4-(4-хлор-2-(пирролидин-1-ил)фенокси)пиперидин-1-карбонил)Ш-пиразол-3-карбоксилата

В колбу помещали 4-(4-хлор-2-(пирролидин-1-ил)фенокси)пиперидин-1-карбонилхлорид (183 мг, 0,530 ммоль, 1,00 экв.), THF (10 мл), трет-бутил-Ш-пиразол-3-карбоксилат (89,7 мг, 0,530 ммоль, 1,00

- 31 047826 экв.), DIPEA (138 мг, 1,07 ммоль, 2,00 экв.) и DMAP (13,1 мг, 0,107 ммоль, 0,20 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 60°C и гасили с помощью воды (20 мл), как описано в примере 1, стадия 4. Остаток хроматографировали с получением 135 мг (выход 53%) трет-бутил-1-(4-(4-хлор-2(пирролидин-1-ил)фенокси)пиперидин-1-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоксил ата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 475 [M+H]+.

Стадия 9: получение 1-(4-(4-хлор-2-(пирролидин-1-ил)фенокси)пиперидин-1-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоновой кислоты

В колбу помещали трет-бутил-1-(4-(4-хлор-2-(пирролидин-1-ил)фенокси)пиперидин-1-карбонил)Ш-пиразол-3-карбоксилат (135 мг, 0,282 ммоль, 1,00 экв.), DCM (5 мл) и TFA (1 мл), как описано в примере 1, стадия 5. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением 12,6 мг (выход 11%) 1-(4-(4-хлор-2-(пирролидин-1-ил)фенокси)пиперидин-1-карбонил)-1H-пиразол-3карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета. Ή ЯМР: (300 МГц, МетанолЩ) δ 8,12 (s, 1H), 6,87 -6,95 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,66 - 6,75 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 3,92 - 4,11 (m, 2H), 3,60 - 3,80 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,00 - 2,20 (m, 2H), 1,80 - 2,00 (m, 6H). LCMS (ESI, масса/заряд): 419 [M+H]+.

Пример 12: 1-(4-(2-(4-метоксипиперидин-1-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбонил)Ш-пиразол-3-карбоновая кислота

Botx

ВосгО, DMAP

Et₃N, w^w-BuOH

60°C, в течение ночи

В колбу помещали Ш-пиразол-3-карбоновую кислоту (10,0 г, 89,3 ммоль, 1,00 экв.), DMAP (2,18 г, 17,9 ммоль, 0,20 экв.), триэтиламин (27,1 г, 268 ммоль, 3,00 экв.), ди-трет-бутил-дикарбонат (77,8 г, 357 ммоль, 4,00 экв.), трет-бутанол (100 мл), как описано в примере 1, стадия 1, с получением 25,0 г 1,3-дитрет-бутил-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилата (неочищенного) в виде красного масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 269 [M+H]+.

В колбу помещали 1,3-ди-трет-бутил-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилат (25,0 г, 93,3 ммоль, 1,00 экв.), NaOH (5,60 г, 140 ммоль, 1,50 экв.), воду (80 мл) и MeOH (240 мл), как описано в примере 1, стадия 2. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 10,0 г (выход 64%) трет-бутил-Шпиразол-3-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 169 [M+H]+.

В колбу помещали 2-бром-4-(трифторметил)бензальдегид (2,00 г, 7,90 ммоль, 1,00 экв.), трет-бутил- 32 047826 пиперазин-1-карбоксилат (2,94 г, 15,8 ммоль, 2,00 экв.) и DCM (30 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (6,70 г, 31,6 ммоль, 4,00 экв.), как описано в примере 2, стадия 3. Остаток хроматографировали с получением 3,25 г (выход 97%) третбутил-4-(2-бром-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 423 [M+H]+.

Стадия 4: получение трет-бутил-4-(2-(4-метоксипиперидин-1-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1 -карбоксилата

В колбу помещали трет-бутил-4-(2-бром-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбоксилат (0,500 г, 1,18 ммоль, 1,00 экв.), 4-метоксипиперидин (0,271 г, 2,36 ммоль, 2,00 экв.), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,162 г, 0,177 ммоль, 0,15 экв.), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'бинафтил (0,331 г, 0,531 ммоль, 0,45 экв.), карбонат цезия (1,73 г, 5,31 ммоль, 4,50 экв.) и толуол (15 мл) в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 100°C и затем гасили с помощью воды (30 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью DCM (3x50 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (1x50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 0,200 г (выход 37%) трет-бутил-4-(2-(4-метоксипиперидин-1-ил)-4(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 458 [M+H]⁺.

Стадия 5: получение 1-(2-(4-метоксипиперидин-1-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазина

°\ °\

В колбу помещали трет-бутил-4-(2-(4-метоксипиперидин-1-ил)-4(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбоксилат (200 мг, 0,438 ммоль, 1,00 экв.), 1,4-диоксан (5 мл) и концентрированную HCl (1 мл), как описано в примере 2, стадия 4, с получением 210 мг (неочищенного) 1-(2-(4-метоксипиперидин-1-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазина в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 358 [M+H]⁺.

Стадия 6: получение трет-бутил-1-(4-(2-(4-метоксипиперидин-1-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоксилата

О

В колбу помещали трифосген (90,9 мг, 0,306 ммоль, 0,70 экв.) и DCM (10 мл). Добавляли третбутил-Ш-пиразол-3-карбоксилат (147 мг, 0,874 ммоль, 2,00 экв.) при 0°C. Добавляли DIPEA (283 мг, 2,19 ммоль, 5,00 экв.) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли 1-(2-(4-метоксипиперидин-1-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин (156 мг, 0,437 ммоль, 1,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем гасили с помощью воды (15 мл), как описано в примере 1, стадия 3, с получением 220 мг (выход 92%) трет-бутил-1-(4(2-(4-метоксипиперидин-1 -ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1 -карбонил)-1I Ι-ι 1иразол-3 -карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 552 [M+H]⁺.

Стадия 7: получение 1-(4-(2-(4-метоксипиперидин-1-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1карбонил)-1 ^пиразол-3 -карбоновой кислоты

- 33 047826

В колбу помещали трет-бутил-1-(4-(2-(4-метоксипиперидин-1-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбонил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат (220 мг, 0,400 ммоль, 1,00 экв.), DCM (5 мл) и TFA (2 мл), как описано в примере 1, стадия 5. Неочищенный продукт (195 мг) очищали с помощью препаративной HPLC с получением 68,4 мг (выход 35%) 1-(4-(2-(4-метоксипиперидин-1-ил)-4(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбонил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 8,14 (s, 1H), 7,69 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,36 - 7,38 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 3,70 - 3,99 (m, 6H), 3,39 - 3,48 (m, 4H), 3,12-3,15 (m, 2H), 2,66 - 2,82 (m, 6H), 2,05 - 2,08 (m, 2H), 1,69 - 1,77 (m, 2H). LCMS (ESI, масса/заряд): 496 [M+H]+.

Пример 13: 1-(4-(3-хлор-2-(пирролидин-1-ил)фенокси)пиперидин-1-карбонил)-1H-пиразол-3-карбоновая кислота

Вос^

ВосгО, DMAP

ΕίβΝ, ш/jem-BuOH 65 °C, в течение ночи

В колбу помещали 1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (20,0 г, 179 ммоль, 1,00 экв.), ди-трет-бутилдикарбонат (158 г, 714 ммоль, 4,00 экв.), DMAP (4,35 г, 35,7 ммоль, 0,20 экв.), триэтиламин (54,1 г, 536 ммоль, 3,00 экв.) и трет-бутанол (200 мл), как описано в примере 1, стадия 1, с получением 20,0 г 1,3-дитрет-бутил-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилата (неочищенного) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 169 [М+Н-Вос]+.

В колбу помещали 1,3-ди-трет-бутил-1Н-пиразол-1,3-дикарбоксилат (20,0 г, 74,6 ммоль, 1,00 экв.), MeOH (80 мл), NaOH (10,0 г, 250 ммоль, 3,35 экв.) и воду (40 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помощью воды (40 мл), как описано в примере 1, стадия 2, с получением 6,70 г трет-бутил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (неочищенного) в виде твердого вещества желтого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 169 [M+H]+.

Вос MsCI, Et₃N

DCM, к.т., 2 ч. О

Ms

В колбу помещали трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (2,00 г, 9,94 ммоль, 1,00 экв.), триэтиламин (3,01 г, 29,8 ммоль, 3,00 экв.) и DCM (30 мл). Затем по каплям добавляли метансульфонилхлорид (1,71 г, 14,9 ммоль, 1,50 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и гасили с помощью воды (30 мл), как описано в примере 11, стадия 3, с получением 2,50 г трет-бутил-4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (неочищенного) в виде твердого вещества белого цвета.

Стадия 4: получение трет-бутил-4-(3-хлор-2-нитрофенокси)пиперидин-1-карбоксилата

- 34 047826

В сосуд помещали 3-хлор-2-нитрофенол (0,500 г, 2,88 ммоль, 1,00 экв.), трет-бутил-4 ((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (0,804 г, 2,88 ммоль, 1,00 экв.), карбонат цезия (1,88 г, 5,77 ммоль, 2,00 экв.) и DMF (15 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C и гасили с помощью воды (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (3x20 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью воды (3x10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 0,714 г (выход 69%) трет-бутил-4-(3-хлор-2-нитрофенокси)пиперидин-1карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 357 [M+H]+.

Стадия 5: получение трет-бутил-4-(2-амино-3-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоксилата

В сосуд помещали трет-бутил-4-(3-хлор-2-нитрофенокси)пиперидин-1-карбоксилат (0,400 г, 1,12 ммоль, 1,00 экв.), железо (0,628 г, 11,2 ммоль, 10,00 экв.), хлорид аммония (1,21 г, 22,6 ммоль, 20,00 экв.) и EtOH (15 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 80°C и гасили с помощью воды (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (3x20 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью воды (3x10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 0,327 г (выход 89%) трет-бутил-4-(2-амино-3-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 327 [M+H]+.

Стадия 6: получение трет-бутил-4-(3-хлор-2-(пирролидин-1-ил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилата

В сосуд помещали трет-бутил-4-(2-амино-3-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоксилат (327 мг, 1,00 ммоль, 1,00 экв.), 1,4-дийодбутан (324 мг, 1,05 ммоль, 1,50 экв.) и THF (15 мл). По каплям добавляли гидрид натрия (486 мг, 20,3 ммоль, 3,00 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 60°C и гасили с помощью воды (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (3x20 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью воды (3x10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 270 мг (выход 71%) трет-бутил-4-(3-хлор-2-(пирролидин-1ил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 381 [M+H]⁺.

Стадия 7: получение 4-(3-хлор-2-(пирролидин-1-ил)фенокси)пиперидина

В сосуд помещали трет-бутил-4-(3-хлор-2-(пирролидин-1-ил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилат (270 мг, 0,710 ммоль, 1,00 экв.), TFA (1 мл) и DCM (5 мл), как описано в примере 1, стадия 5, с получением 200 мг 4-(3-хлор-2-(пирролидин-1-ил)фенокси)пиперидина (неочищенного) в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 281 [M+H]+.

Стадия 8: получение трет-бутил-1-(4-(3-хлор-2-(пирролидин-1-ил)фенокси)пиперидин-1-карбонил)1 H-i и 1разо. 1-3 -карбоксилата

- 35 047826

0°С, в течение ночи

В сосуд помещали трет-бутил-Ш-пиразол-3-карбоксилат (120 мг, 0,710 ммоль, 1,00 экв.), триэтиламин (287 мг, 2,84 ммоль, 4,00 экв.) и DCM (15 мл). По каплям добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (174 мг, 0,860 ммоль, 1,20 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляли 4-(3-хлор-2-(пирролидин-1-ил)фенокси)пиперидин (200 мг, 0,710 ммоль, 1,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помощью воды (10 мл), как описано в примере 4, стадия 3. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 180 мг (выход 53%) трет-бутил-1-(4-(3-хлор-2-(пирролидин-1ил)фенокси)пиперидин-1-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 475 [M+H]+.

Стадия 9: получение 1-(4-(3-хлор-2-(пирролидин-1-ил)фенокси)пиперидин-1-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоновой кислоты

О О

В сосуд помещали трет-бутил-1-(4-(3-хлор-2-(пирролидин-1-ил)фенокси)пиперидин-1-карбонил)Ш-пиразол-3-карбоксилат (180 мг, 0,380 ммоль, 1,00 экв.), TFA (1 мл) и DCM (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в насыщенном растворе NaHCO₃ (10 мл) и экстрагировали с помощью DCM (3x20 мл). Органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением 65,1 мг (выход 41%) 1-(4-(3-хлор-2-(пирролидин-1-ил)фенокси)пиперидин-1-карбонил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, Метанол^₄) δ 7,92 - 8,22 (m, 1H), 6,88 - 7,12 (m, 3H), 6,58 - 6,85 (m, 1H), 4,66 - 4,75 (m, 1H), 3,61 - 4,20 (m, 4H), 3,18 - 3,29 (m, 4H), 2,04 2,25 (m, 2H), 1,77 - 2,02 (m, 6H). LCMS (ESI, масса/заряд): 419 [M+H]+.

Пример 14: 1 -(4-(4-карбамоил-3 -(трифторметил)бензил)пиперазин-1 -карбонил)-Ш-пиразол-3 карбоновая кислота

О

В колбу помещали Ш-пиразол-3-карбоновую кислоту (10,0 г, 89,3 ммоль, 1,00 экв.), DMAP (2,18 г, 17,9 ммоль, 0,20 экв.), триэтиламин (27,1 г, 268 ммоль, 3,00 экв.), ди-трет-бутил-дикарбонат (77,8 г, 357 ммоль, 4,00 экв.), трет-бутанол (100 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при 80°C и гасили с помощью воды (50 мл), как описано в примере 1, стадия 1, с получением 25,0 г 1,3-ди-третбутил-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилата (неочищенного) в виде красного масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 269 [M+H]+.

- 36 047826

В колбу помещали 1,3-ди-трет-бутил-1Н-пиразол-1,3-дикарбоксилат (25,0 г, 93,3 ммоль, 1,00 экв.), гидроксид натрия (5,60 г, 140 ммоль, 1,50 экв.), воду (80 мл) и MeOH (240 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и гасили с помощью воды (30 мл), как описано в примере 1, стадия 2. Остаток хроматографировали с получением 10,0 г (выход 64%) трет-бутил-Шпиразол-3-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 169 [M+H]+.

Стадия 3: получение 3-(трет-бутил)-1-(4-нитрофенил)-1H-пиразол-1,3-дикарбоксилата

В колбу помещали трет-бутил-1H-пиразол-3-карбоксилат (2,00 г, 11,9 ммоль, 1,00 экв.), 4нитрофенилхлорформиат (2,87 г, 14,2 ммоль, 1,20 экв.), триэтиламин (3,61 г, 35,7 ммоль, 3,00 экв.) и DCM (20 мл), как описано в примере 4, стадия 3, с получением 3,90 г 3-трет-бутил-1-(4-нитрофенил)-1Hпиразол-1,3-дикарбоксилата (неочищенного) в виде твердого вещества желтого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 334 [M+H]+.

Стадия 4: получение метил-4-формил-2-(трифторметил)бензоата

В колбу помещали 4-бром-3-(трифторметил)бензальдегид (1,61 г, 6,36 ммоль, 1,00 экв.), 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорид (0,466 г, 0,636 ммоль, 0,10 экв.), триэтиламин (1,93 г, 19,1 ммоль, 3,00 экв.) и MeOH (15 мл). Вводили монооксид углерода (10 атм). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C и затем гасили с помощью воды (30 мл), как описано в примере 9, стадия 2. Остаток хроматографировали с получением 1,00 г (выход 68%) метил-4-формил-2-(трифторметил)бензоата в виде желтого масла.

Стадия 5: получение трет-бутил-4-(4-(метоксикарбонил)-3-(трифторметил)бензил)пиперазин-1карбоксилата

В колбу помещали метил-4-формил-2-(трифторметил)бензоат (0,800 г, 3,45 ммоль, 1,00 экв.), третбутил-пиперазин-1-карбоксилат (0,962 г, 5,17 ммоль, 1,50 экв.) и DCM (15 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,93 г, 13,8 ммоль, 4,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем гасили с помощью воды (30 мл), как описано в примере 2, стадия 3. Остаток хроматографировали с получением 1,26 г (выход 91%) трет-бутил-4-(4-(метоксикарбонил)-3-(трифторметил)бензил)пиперазин-1карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 403 [M+H]+.

Стадия 6: получение 4-((4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)метил)-2-(трифторметил)бензойной кислоты

В колбу помещали трет-бутил-4-(4-(метоксикарбонил)-3-(трифторметил)бензил)пиперазин-1карбоксилат (1,21 г, 3,01 ммоль, 1,00 экв.), THF (10 мл), воду (2 мл) и NaOH (2,41 г, 60,2 ммоль, 20,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 60°C. pH раствора доводили до 6 с помощью HCl (1 М). Полученный раствор экстрагировали с помощью DCM (3x80 мл). Органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,40 г 4-((4-(третбутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)метил)-2-(трифторметил)бензойной кислоты (неочищенной) в виде

- 37 047826 твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 389 [M+H]+.

Стадия 7: получение трет-бутил-4-(4-карбамоил-3-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбоксилата

В колбу помещали 4-((4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)метил)-2(трифторметил)бензойную кислоту (1,24 г, 3,19 ммоль, 1,00 экв.), N,N,N',N'-тетраметил-O-(7азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат (2,43 г, 6,39 ммоль, 2,00 экв.), DIPEA (1,24 г, 12,8 ммоль, 4,00 экв.), DMF (10 мл) и аммиак (0,5 М в растворе 1,4-диоксана, 63,8 мл, 31,9 ммоль, 10,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 1,00 г (выход 81%) трет-бутил-4-(4-карбамоил-3-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 388 [M+H]⁺.

Стадия 8: получение 4-(пиперазин-1-илметил)-2-(трифторметил)бензамида

В колбу помещали трет-бутил-4-(4-карбамоил-3-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбоксилат (520 мг, 1,34 ммоль, 1,00 экв.), DCM (10 мл) и TFA (3 мл), как описано в примере 1, стадия 5, с получением 550 мг 4-(пиперазин-1-илметил)-2-(трифторметил)бензамида (неочищенного) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 288 [M+H]⁺.

Стадия 9: получение трет-бутил-1-(4-(4-карбамоил-3-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбонил)-1H-пиразол-3-карбоксилата

В колбу помещали 4-(пиперазин-1-илметил)-2-(трифторметил)бензамид (185 мг, 0,645 ммоль, 1,00 экв.), 3-трет-бутил-1-(4-нитрофенил)-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилат (322 мг, 0,968 ммоль, 1,50 экв.), DCM (10 мл) и триэтиламин (261 мг, 2,58 ммоль, 4,00 экв.), как описано в примере 4, стадия 3. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 200 мг (выход 67%) трет-бутил-1-(4-(4карбамоил-3-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбонил)-1H-пиразол-3-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 466 [M+H]⁺.

Стадия 10: получение 1-(4-(4-карбамоил-3-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбонил)-1Hпиразол-3-карбоновой кислоты

В колбу помещали трет-бутил-1-(4-(4-карбамоил-3-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбонил)Ш-пиразол-3-карбоксилат (200 мг, 0,430 ммоль, 1,00 экв.), DCM (15 мл), TFA (4 мл), как описано в примере 1, стадия 5. Неочищенный продукт (280 мг) очищали с помощью препаративной HPLC с получением 25,6 мг (выход 14%) 1-(4-(4-карбамоил-3-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбонил)-Ш-пиразол3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (300 МГц, Метанол^₄) δ 8,14 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,57 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6,83 (d, J=2,7 Гц, 1H), 3,87 (br, 4H), 3,72 (s, 2H), 2,63 - 2,64 (m, 4H). LCMS (ESI, масса/заряд): 424 [M-Н]^-.

Пример 15: ^транс^-^-хлорбензил^кси^ктагидроциклопента^пирролШкарбонилфШпиразол-3-карбоновая кислота

- 38 047826

Стадия 2: получение трет-бутил-1H-пиразол-3-карбоксилата

В колбу помещали 1,3-ди-трет-бутил-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилат (25,0 г, 93,3 ммоль, 1,00 экв.), гидроксид натрия (5,60 г, 140 ммоль, 1,50 экв.), воду (80 мл) и MeOH (240 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и гасили с помощью воды (30 мл), как описано в примере 1, стадия 2. Остаток хроматографировали с получением 10,0 г (выход 64%) трет-бутил-Шпиразол-3-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 169 [M+H]⁺.

О

В колбу помещали трет-бутил-1H-пиразол-3-карбоксилат (225 мг, 1,34 ммоль, 1,00 экв.), DCM (10 мл) и триэтиламин (406 мг, 4,01 ммоль, 3,00 экв.). Добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (296 мг, 1,47 ммоль, 1,10 экв.) при 0°C, как описано в примере 4, стадия 3, с получением 500 мг 3-(трет-бутил)-1-(4нитрофенил)-1H-пиразол-1,3-дикарбоксилата (неочищенного) в виде твердого вещества желтого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 334 [M+H]⁺.

Стадия 4: получение трет-бутил-транс-5-гидроксигексагидроциклопента[е]пиррол-2(Ш)-карбок силата

В колбу помещали трет-бутил-(3aR,6aS)-5-оксогексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилат (1,00 г, 4,44 ммоль, 1,00 экв.) и MeOH (15 мл). Боргидрид натрия (0,507 г, 13,4 ммоль, 3,00 экв.) добавляли при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и гасили с помощью воды (20 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью DCM (3x30 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (1x50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 0,950 г (выход 94%) трет-бутил-транс^-гидроксигексагидроциклопентаИпиррол^ШДкарбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 228 [M+H]⁺.

Стадия 5: получение трет-бутил-транс-5-((4-нитробензоил)окси)гексагидроциклопента[е]пиррол2( 1 ^-карбоксилата

- 39 047826

В колбу помещали трет-бутил-транс-5-гидроксигексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат (0,500 г, 2,20 ммоль, 1,00 экв.), 4-нитробензойную кислоту (0,735 г, 4,40 ммоль, 2,00 экв.), трифенилфосфин (1,15 г, 4,40 ммоль, 2,00 экв.) и THF (10 мл) в атмосфере азота. Добавляли диэтилазодикарбоксилат (0,766 г, 4,40 ммоль, 2,00 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помощью воды (20 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью DCM (3x30 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (1x50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали с получением 0,540 г (выход 65%) трет-бутил-транс-5-((4нитробензоил)окси)гексагидроциклопента[е]пиррол-2(Ш)-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 377 [M+H]+.

Стадия 6: получение трет-бутил-транс^-гидроксигексагидроциклопентаИпиррол^Ш)карбоксилата

В колбу помещали трет-бутил-транс-5-((4-нитробензоил)окси)гексагидроциклопента[е]пиррол2(Ш)-карбоксилат (540 мг, 1,43 ммоль, 1,00 экв.), карбонат калия (396 мг, 2,87 ммоль, 2,00 экв.), MeOH (15 мл) и воду (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помощью воды (15 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью DCM (3x30 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (1x50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали с получением 270 мг (выход 83%) трет-бутил-транс-5гидроксигексагидроциклопента[е]пиррол-2(Ш)-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 228 [M+H]⁺.

Стадия 7: получение трет-бугил-транс-5-((2-хлорбензил)окси)гексагидроциклопента[е]пиррол2( 1Н)-карбоксилата

CI

В колбу помещали трет-бутил-транс-5-гидроксигексагидроциклопента[е]пиррол-2(1Н)-карбоксилат (270 мг, 1,19 ммоль, 1,00 экв.) и DMF (10 мл). Добавляли гидрид натрия (95,2 мг, 60% в минеральном масле, 2,38 ммоль, 2,00 экв.) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре. Добавляли 1-(бромметил)-2-хлорбензол (291 мг, 1,42 ммоль, 1,20 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помощью воды (15 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью EtOAc (3x20 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (1x30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 380 мг (выход 91%) трет-бутил-транс-5-((2-хлорбензил)окси)гексагидроциклопента[е]пиррол2(1Н)-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 352 [M+H]+.

Стадия 8: получение транс-5-((2-хлорбензил)окси)октагидроциклопента[е]пиррола

В колбу помещали трет-бутил-транс-5-((2-хлорбензил)окси)гексагидроциклопента[е]пиррол-2(1Н)карбоксилат (380 мг, 1,08 ммоль, 1,00 экв.), DCM (10 мл) и TFA (2 мл), как описано в примере 1, стадия 5, с получением 450 мг транс-5-((2-хлорбензил)окси)октагидроциклопента[е]пиррола (неочищенного) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 252 [M+H]+.

- 40 047826

Стадия 9: получение трет-бутил-1-(транс-5-((2-хлорбензил)окси)октагидроциклопента[с]пиррол-2карбонил)-1Н-пиразол-3-карбоксилата

В колбу помещали транс-5-((2-хлорбензил)окси)октагидроциклопента[с]пиррол (260 мг, 1,03 ммоль, 1,00 экв.), 3-(трет-бутил)-1-(4-нитрофенил)-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилат (448 мг, 1,34 ммоль, 1,30 экв.), триэтиламин (314 мг, 3,10 ммоль, 3,00 экв.) и DCM (10 мл), как описано в примере 4, стадия 3. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 340 мг (выход 74%) трет-бутил-1(транс-5-((2-хлорбензил)окси)октагидроциклопента[c]пиррол-2-карбонил)-1H-пиразол-3-карбоксилата в виде бесцветного масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 446 [M+H]+.

Стадия 10: получение 1-(транс-5-((2-хлорбензил)окси)октагидроциклопента[с]пиррол-2-карбонил)Ш-пиразол-3-карбоновой кислоты

В колбу помещали трет-бутил-1-(транс-5-((2-хлорбензил)окси)октагидроциклопента[с]пиррол-2карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоксилат (210 мг, 0,470 ммоль, 1,00 экв.), DCM (10 мл) и TFA (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 1, стадия 5, с получением 66,2 мг (выход 36%) 1-(транс-5((2-хлорбензил)окси)октагидроциклопента[с]пиррол-2-карбонил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, Метанол^₄) δ 8,14 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,47 - 7,50 (m, 1H), 7,32 - 7,38 (m, 1H), 7,23 - 7,30 (m, 2H), 6,74 (d, J=2,7 Гц, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,23 - 4,29 (m, 1H), 3,40 - 4,20 (m, 4H), 2,92 (br, 2H), 2,10 - 2,16 (m, 2H), 1,76 - 1,84 (m, 2H). LCMS (ESI, масса/заряд): 412 [M+Na]⁺.

Пример 16: 1-(4-((3-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)пиперазин-1-карбонил)-1Н-пиразол-3-карбо новая кислота

Стадия 1: получение 3-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбальдегида

В колбу помещали 4-бром-2-метилбензальдегид (5,00 г, 25,1 ммоль, 1,00 экв.), фенилбороновую кислоту (3,98 г, 32,6 ммоль, 1,30 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладий (2,90 г, 2,51 ммоль, 0,10 экв.), карбонат калия (10,4 г, 75,3 ммоль, 3,00 экв.), 1,4-диоксан (200 мл) и воду (40 мл) в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C и затем гасили с помощью воды (250 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью DCM (3x250 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (2x150 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 4,79 г (выход 97%) 3-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбальдегида в виде бесцветного масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 197 [M+H]⁺.

Стадия 2: получение трет-бутил-4-((3-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата

- 41 047826

B колбу помещали 3-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбальдегид (0,700 г, 3,57 ммоль, 1,00 экв.), третбутил-пиперазин-1-карбоксилат (0,797 г, 4,28 ммоль, 1,20 экв.) и DCM (20 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,27 г, 10,7 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помощью воды (30 мл), как описано в примере 2, стадия 3. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 1,00 г (выход 76%) трет-бутил-4-((3-метил-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 367 [M+H]+.

Стадия 3: получение 1-((3-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)пиперазина

В колбу помещали трет-бутил-4-((3-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (300 мг, 0,820 ммоль, 1,00 экв.), DCM (8 мл) и TFA (3 мл), как описано в примере 1, стадия 5, с получением 218 мг 1-((3-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)пиперазина (неочищенного) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 267 [M+H]+.

Стадия 4: получение ди-трет-бутил-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилата

Bog^

Вос₂О, DMAP N ----------------------»- h EtaN, игрет-BuOH θΗ 65°C, в течение ночи

В колбу помещали Ш-пиразол-3-карбоновую кислоту (10,0 г, 89,3 ммоль, 1,00 экв.), DMAP (2,18 г, 17,9 ммоль, 0,20 экв.), триэтиламин (27,1 г, 268 ммоль, 3,00 экв.), ди-трет-бутил-дикарбонат (77,8 г, 357 ммоль, 4,00 экв.), трет-бутанол (100 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при 80°C и гасили с помощью воды (50 мл), как описано в примере 1, стадия 1, с получением 25,0 г 1,3-ди-третбутил-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилата (неочищенного) в виде красного масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 269 [M+H]⁺.

Стадия 5: получение трет-бутил-1H-пиразол-3-карбоксилата

В колбу помещали 1,3-ди-трет-бутил-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилат (25,0 г, 93,3 ммоль, 1,00 экв.), гидроксид натрия (5,60 г, 140 ммоль, 1,50 экв.), воду (80 мл) и MeOH (240 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и гасили с помощью воды (30 мл), как описано в примере 1, стадия 2. Остаток хроматографировали с получением 10,0 г (выход 64%) трет-бутил-Шпиразол-3-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 169 [M+H]+.

Стадия 6: получение 3-(трет-бутил)-1-(4-нитрофенил)-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилата

В колбу помещали трет-бутил-Ш-пиразол-3-карбоксилат (2,00 г, 11,9 ммоль, 1,00 экв.), 4нитрофенилхлорформиат (2,87 г, 14,2 ммоль, 1,20 экв.), триэтиламин (3,61 г, 35,7 ммоль, 3,00 экв.) и DCM (20 мл), как описано в примере 4, стадия 3, с получением 4,50 г 3-(трет-бутил)-1-(4-нитрофенил)Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилата (неочищенного) в виде твердого вещества желтого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 334 [M+H]+.

Стадия 7: получение трет-бутил-1-(4-((3-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)пиперазин-1-карбонил)111-ι 1иразол-3 -карбоксилата

- 42 047826

к.т., в течение ночи

В колбу помещали 3-(трет-бутил)-1-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-1,3-дикарбоксилат (218 мг, 0,820 ммоль, 1,00 экв.), 1-((3-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)пиперазин (410 мг, 1,23 ммоль, 1,50 экв.), DCM (5 мл) и триэтиламин (331 мг, 3,27 ммоль, 4,00 экв.), как описано в примере 4, стадия 3. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 200 мг (выход 53%) трет-бутил-1-(4-((3-метил[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)пиперазин-1-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 461 [M+H]+.

Стадия 8: получение 1-(4-((3-метил-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)пиперазин-1-карбонил)-Ш-пиразол3-карбоновой кислоты

В колбу помещали трет-бутил-1-(4-((3-метил-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)пиперазин-1-карбонил)-Шпиразол-3-карбоксилат (200 мг, 0,430 ммоль, 1,00 экв.), DCM (5 мл) и TFA (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в насыщенном растворе NaHCO₃ (10 мл) и экстрагировали с помощью DCM (3x20 мл), как описано в примере 1, стадия 5, с получением 87,1 мг (выход 50%) 1-(4-((3метил-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)пиперазин-1-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (300 МГц, Метанол^₄) δ 8,12 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,59 (d, J=7,2 Гц, 2H), 7,29 - 7,46 (m, 6H), 6,81 (d, J=2,4 Гц, 1H), 3,97 (br, 4H), 3,74 (s, 2H), 2,76 (br, 4H), 2,48 (s, 3H). LCMS (ESI, масса/заряд): 405 [M+H]⁺.

Пример 17: Ь^-О-морфолино^Дтрифторметил^ензил^ктагидропирроло^Д-^пиррол^-карбонил)- Ш-пиразол-3-карбоксамид

CF₃

Стадия 1: получение 4-морфолино-2-(трифторметил)бензальдегида

В колбу помещали ACN (100 мл), морфолин (4,50 г, 51,7 ммоль, 1,00 экв.), 4-фтор-2(трифторметил)бензальдегид (10,0 г, 51,7 ммоль, 1,00 экв.) и карбонат калия (14,0 г, 101 ммоль, 2,00 экв.) в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C и гасили с помощью воды (150 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (3x50 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью воды (3x50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 10,0 г (выход 75%) 4-морфолино-2-(трифторметил)бензальдегида в виде твердого вещества желтого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 260 [M+H]⁺.

Стадия 2: получение трет-бутил-5-(4-морфолино-2-(трифторметил)бензил)гексагидропирроло[3,4^пиррол^ДЩ-карбоксилата

- 43 047826

В колбу помещали 4-морфолино-2-(трифторметил)бензальдегид (5,00 г, 19,3 ммоль, 1,00 экв.), третбутил-октагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоксилат (4,10 г, 19,3 ммоль, 1,00 экв.) и DCE (100 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (8,20 г, 38,7 ммоль, 2,00 экв.), как описано в примере 2, стадия 3. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 6,00 г (выход 68%) трет-бутил-5-(4-морфолино-2(трифторметил)бензил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(Ш)-карбоксилата в виде светло-желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 456 [M+H]+.

Стадия 3: получение 4-(4-((гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)морфолина

В колбу помещали трет-бутил-5-(4-морфолино-2-(трифторметил)бензил)гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2(Ш)-карбоксилат (6,00 г, 13,2 ммоль, 1,00 экв.), 1,4-диоксан (100 мл) и концентрированную HCl (20 мл), как описано в примере 2, стадия 4, с получением 4,00 г 4-(4-((гексагидропирроло[3,4c]пиррол-2(1H)-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)морфолина (неочищенного) в виде розового твердого вещества. LCMS (ESI, масса/заряд): 356 [M+H]⁺.

Стадия 4: получение 5-(4-морфолино-2-(трифторметил)бензил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(Ш)-карбонилхлорида

В колбу помещали 4-(4-((гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)-3(трифторметил)фенил)морфолин (1,00 г, 2,81 ммоль, 1,00 экв.), DCM (10 мл) и трифосген (0,335 г, 1,14 ммоль, 0,40 экв.). По каплям добавляли DIPEA (1,09 г, 8,45 ммоль, 3,00 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 0°C и гасили с помощью воды(5 мл), как описано в примере 1, стадия 3, с получением 1,12 г 5-(4-морфолино-2-(трифторметил)бензил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(Ш)-карбонилхлорида(неочищенного) в виде желтого масла.

Стадия 5: получение 1-(5-(4-морфолино-2- (трифторметил)бензил)октагидропирроло[3,4-с]пиррол2-карбонил)-1H-пирαзол-3-карбоксамида

CF₃

Загружали 5-(4-морфолино-2-(трифторметил)бензил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбонилхлорид (235 мг, 0,560 ммоль, 1,00 экв.), Ш-пиразол-3-карбоксамид (62,0 мг, 0,560 ммоль, 1,00 экв.), DIPEA (147 мг, 1,14 ммоль, 2,00 экв.), DMAP (14,0 мг, 0,110 ммоль, 0,20 экв.) и THF (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 60°C и гасили с помощью воды (10 мл), как описано в примере 1, стадия 4. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением 35,8 мг (выход 13%) 1-(5-(4-морфолино-2-(трифторметил)бензил)октагидропирроло[3,4-с]пиррол-2карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоксамида в виде желтого масла. 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 8,30 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,50 -7,60 (m, 1H), 6,80 - 7,20 (m, 3H), 6,60 -6,80 (brm, 1H), 5,56 - 5,70 (br, 1H), 4,00 - 4,30 (m, 2H), 3,60 -3,90 (m, 8H), 3,18 - 2,26 (m, 4H), 2,80 - 3,00 (m, 2H), 2,50 - 2,76 (m, 4H). LCMS (ESI, масса/заряд): 493 [M+H]+.

Пример 18: 1-(4-(3-(пиридин-3-илокси)бензил)пиперαзин-1-карбонил)-1H-пиразол-3-карбоновая ки слота

- 44 047826

Стадия 2: получение трет-бутил-Ш-пиразолА-карбоксилата

В колбу помещали трет-бутил-Ш-пиразолА-карбоксилат (2,00 г, 11,9 ммоль, 1,00 экв.), 4нитрофенилхлорформиат (2,87 г, 14,2 ммоль, 1,20 экв.), триэтиламин (3,61 г, 35,7 ммоль, 3,00 экв.) и DCM (20 мл), как описано в примере 4, стадия 3, с получением 3,90 г 3-трет-бутил-1-(4-нитрофенил)-Шпиразол-1,3-дикарбоксилата (неочищенного) в виде твердого вещества желтого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 334 [M+H]⁺.

Стадия 4: получение 3-(пиридин-3-илокси)бензальдегида

80°С, в течение ночи

В колбу помещали 3-йодбензальдегид (0,928 г, 4,00 ммоль, 1,00 экв.), иодид меди(Г) (0,152 г, 0,800 ммоль, 0,20 экв.), L-пролин (0,184 г, 1,60 ммоль, 0,40 экв.), карбонат цезия (3,91 г, 12,0 ммоль, 3,00 экв.), пиридин-3-ол (0,570 г, 6,00 ммоль, 1,50 экв.) и DMF (15 мл) в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 120°C и затем гасили с помощью воды (15 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью EtOAc (3x20 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 0,160 г (выход 20%) 3-(пиридин-3-ил-окси)бензальдегида в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 200 [M+H]⁺.

Стадия 5: получение трет-бутил-4-(3-(пиридин-3-илокси)бензил)пиперазин-1-карбоксилата

к.т„ в течение ночи

В колбу помещали 3-(пиридин-3-илокси)бензальдегид (160 мг, 0,800 ммоль, 1,00 экв.), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (179 мг, 0,960 ммоль, 1,20 экв.) и DCM (15 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (678 мг, 3,20 ммоль, 4,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем гасили с помощью воды (20 мл), как описано в примере 2, стадия 3. Остаток хроматографировали с получением 270 мг

- 45 047826 (выход 91%) трет-бутил-4-(3-(пиридин-3-илокси)бензил)пиперазин-1-карбоксилата в виде коричневого масла.

Стадия 6: получение 1-(3-(пиридин-3-илокси)бензил)пиперазина

В колбу помещали трет-бутил-4-(3-(пиридин-3-илокси)бензил)пиперазин-1-карбоксилат (270 мг, 0,730 ммоль, 1,00 экв.), DCM (15 мл) и TFA (3 мл), как описано примере 1, стадия 5 с получением 197 мг 1-(3-(пиридин-3-илокси)бензил)пиперазина (количественно) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 270 [M+H]+.

Стадия 7: получение трет-бутил-1-(4-(3-(пиридин-3-илокси)бензил)пиперазин-1-карбонил)-Шпиразол-3 -карбоксилата

Et₃N. DCM

к.т., в течение ночи

В колбу помещали 1-(3-(пиридин-3-илокси)бензил)пиперазин (197 мг, 0,730 ммоль, 1,00 экв.), 3трет-бутил-1-(4-нитрофенил)-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилат (340 мг, 1,02 ммоль, 1,40 экв.), DCM (15 мл) и триэтиламин (222 мг, 2,19 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем гасили с помощью воды (20 мл), как описано в примере 4, стадия 3. Остаток хроматографировали с получением 200 мг (выход 59%) трет-бутил-1-(4-(3-(пиридин-3илокси)бензил)пиперазин-1-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 464 [M+H]+.

Стадия 8: получение 1-(4-(3-(пиридин-3-илокси)бензил)пиперазин-1-карбонил)-1H-пиразол-3карбоновой кислоты

В колбу помещали трет-бутил-1-(4-(3-(пиридин-3-илокси)бензил)пиперазин-1-карбонил)-1Hпиразол-3-карбоксилат (200 мг, 0,430 ммоль, 1,00 экв.), DCM (15 мл) и TFA (3 мл), как описано в примере 1, стадия 5. Неочищенный продукт (200 мг) очищали с помощью препаративной HPLC с получением 17,9 мг (выход 10%) 1-(4-(3-(пиридин-3-илокси)бензил)пиперазин-1-карбонил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (300 МГц, Метанол^₄) δ 8,28 - 8,30 (m, 2H), 8,06 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,36 - 7,44 (m, 3H), 7,20 - 7,22 (m, 1H), 7,11 - 7,12 (m, 1H), 6,96 - 7,00 (m, 1H), 6,74 (d, J=2,7 Гц, 1H), 3,86 (br, 4H), 3,60 (s, 2H), 2,57 - 2,60 (m, 4H). LCMS (ESI, масса/заряд): 408 [M+H]+.

Пример 19: 1-(4-(3-хлор-5-(4-хлорфенокси)бензил)пиперазин-1-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоновая кислота

Стадия 1: получение бис(4-хлорфенил)йодоний-тетрафторбората

B колбу помещали м-хлорпероксибензойную кислоту (1,60 г, 9,27 ммоль, 1,10 экв.), DCM (10 мл), комплекс простого эфира трифторида бора (3,58 г, 25,2 ммоль, 3,00 экв.) и 1-хлор-4-йодбензол (2,00 г, 8,39 ммоль, 1,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Затем добавляли (4-хлорфенил)бороновую кислоту (1,44 г, 9,22 ммоль, 1,10 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растирали в порошок с получением 3,00 г (выход 78%) бис(4

- 46 047826 хлорфенил)йодоний-тетрафторбората в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 349 [M-BF4]⁺.

Стадия 4: получение 3-(трет-бутил)-1-(4-нитрофенил)-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилата

В колбу помещали трет-бутил-Ш-пиразол-3-карбоксилат (208 мг, 1,24 ммоль, 1,00 экв.), DCM (10 мл), 4-нитрофенилхлорформиат (264 мг, 1,30 ммоль, 1,05 экв.) и триэтиламин (378 мг, 3,72 ммоль, 3,00 экв.), как описано в примере 4, стадия 3, с получением 450 мг 3-трет-бутил-1-(4-нитрофенил)-Шпиразол-1,3-дикарбоксилата (неочищенного) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 334 [M+H]⁺.

Стадия 5: получение трет-бутил-4-(3-хлор-5-гидроксибензил)пиперазин-1-карбоксилата

к.т., в течение ночи

В колбу помещали 3-хлор-5-гидроксибензальдегид (300 мг, 1,92 ммоль, 1,00 экв.), DCE (10 мл), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (536 мг, 2,88 ммоль, 1,50 экв.) и триэтиламин (582 мг, 5,76 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,21 г, 5,76 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помощью воды (20 мл), как описано в примере 2, стадия 3. Остаток хроматографировали с получением 460 мг (73% выход) трет-бутил-4-(3-хлор-5гидроксибензил)пиперазин-1-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 327 [M+H]⁺.

Стадия 6: получение трет-бутил-4-(3-хлор-5-(4-хлорфенокси)бензил)пиперазин-1-карбоксилата

40°С, в течение ночи

В 50-мл круглодонную колбу загружали трет-бутил-4-(3-хлор-5-гидроксибензил)пиперазин-1карбоксилат (300 мг, 0,920 ммоль, 1,00 экв.), THF (10 мл) и NaOH (40,4 мг, 1,01 ммоль, 1,10 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 15 мин при 0°C. Затем добавляли бис(4

- 47 047826 хлорфенил)йоданийтетрафторборат (440 мг, 1,01 ммоль, 1,10 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 40°C и гасили с помощью воды (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x10 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (2x15 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 100 мг (выход 25%) трет-бутил-4-(3-хлор-5(4-хлорфенокси)бензил)пиперазин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 437 [M+H]⁺.

Стадия 7: получение 1-(3-хлор-5-(4-хлорфенокси)бензил)пиперазина

В колбу помещали трет-бутил-4-(3-хлор-5-(4-хлорфенокси)бензил)пиперазин-1-карбоксилат (100 мг, 0,229 ммоль, 1,00 экв.), DCM (5 мл) и TFA (1 мл), как описано в примере 1, стадия 5, с получением 80,0 мг 1-(3-хлор-5-(4-хлорфенокси)бензил)пиперазина (неочищенного) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 337 [M+H]+.

Стадия 8: получение трет-бутил-1-(4-(3-хлор-5-(4-хлорфенокси)бензил)пиперазин-1-карбонил)-Шпиразол-3 -карбоксилата

Cl

EI3IN, UVLVI

к.т., в течение ночи

В колбу помещали 1-[[3-хлор-5-(4-хлорфенокси)фенил]метил]пиперазин (80,0 мг, 0,238 ммоль, 1,00 экв.), DCM (10 мл), 3-трет-бутил-1-(4-нитрофенил)-1H-пиразол-1,3-дикарбоксилат (159 мг, 0,476 ммоль, 2,00 экв.) итриэтиламин (72,1 мг, 0,714 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помощью воды (10 мл), как описано в примере 4, стадия 3. Остаток хроматографировали с получением 100 мг (выход 79%) трет-бутил-1-(4-(3-хлор-5-(4хлорфенокси)бензил)пиперазин-1-карбонил)-1H-пиразол-3-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 531 [M+H]+.

Стадия 9: получение 1-(4-(3-хлор-5-(4-хлорфенокси)бензил)пиперазин-1-карбонил)-1H-пиразол-3карбоновой кислоты

В колбу помещали трет-бутил-1-(4-(3-хлор-5-(4-хлорфенокси)бензил)пиперазин-1-карбонил)-1Hпиразол-3-карбоксилат (70,0 мг, 0,132 ммоль, 1,00 экв.), DCM (5 мл) и TFA (1 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в DCM (10 мл). Значение pH раствора доводили до 8 с помощью насыщенного раствора NaHCO₃, как описано в примере 1, стадия 5. Неочищенный продукт (200 мг) очищали с помощью препаративной HPLC с получением 15,4 мг (выход 25%) 1-(4-(3-хлор-5-(4хлорфенокси)бензил)пиперазин-1-карбонил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (300 МГц, Метанол-ф) δ 8,14 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,35 - 7,43 (m, 2H), 7,19 (br, 1H), 7,02 - 7,06 (m, 2H), 6,93 - 6,97 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,82 (d, J=2,7 Гц, 1H), 3,86 (br, 4H), 3,60 (s, 2H), 2,57 2,67 (m, 4H). LCMS (ESI, масса/заряд): 475 [M+H]+.

Пример 20: 4-хлор-1 -(5 -(4-(имидазо[1,2-а]пиридин-3 -ил)-2-(трифторметил)бензил)октагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)-1H-пиразол-3-карбоновая кислота

Стадия 1: получение трет-бутил-4-хлор-1Н-пиразол-3-карбоксилата

- 48 047826

ΗΝ^Ν<κ^° (Boc)₂O, Et₃N, DMAP, t-BuOH HN'^N-x

1^/ OH \ 80°C, в течение ночи \

Cl Cl

В колбу помещали 4-хлор-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (2,00 г, 13,6 ммоль, 1,00 экв.), дитрет-бутил-дикарбонат (11,9 г, 54,5 ммоль, 4,00 экв.), DMAP (332 мг, 2,72 ммоль, 0,20 экв.), триэтиламин (4,12 г, 40,8 ммоль, 3,00 экв.), трет-BuOH (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C и гасили с помощью воды (50 мл), как описано в примере 1, стадия 1. Остаток хроматографировали с получением 260 мг (выход 9%) трет-бутил-4-хлор-1Н-пиразол-3-карбоксилата в виде твердого вещества желтого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 203 [M+H]+.

Стадия 2: получение 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)бензальдегида

80°С, в течение ночи CF₃

В колбу помещали 4-бром-2-(трифторметил)бензальдегид (2,00 г, 7,90 ммоль, 1,00 экв.), 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроценпалладийдихлорид (578 мг, 0,790 ммоль, 0,10 экв.), ацетат калия (2,32 г, 23,7 ммоль, 3,00 экв.), DMSO (30 мл), 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2диоксаборолан (2,40 г, 9,45 ммоль, 1,20 экв.) в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C и гасили с помощью воды (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x30 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (3x30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали с получением 2,00 г (выход 84%) 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)2-(трифторметил)бензальдегида в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 301 [M+H]+.

Стадия 3: получение 4-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-(трифторметил)бензальдегида

В колбу помещали 4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)бензальдегид (900 мг, 3,00 ммоль, 1,00 экв.), 3-бромимидазо[1,2-a]пиридин (886 мг, 4,50 ммоль, 1,50 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладий (173 мг, 0,151 ммоль, 0,05 экв.), карбонат калия (1,24 г, 8,97 ммоль, 3,00 экв.), 1,4-диоксан (10 мл) и воду (10 мл) в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C и гасили с помощью воды (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (3x30 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (3x30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.

Остаток хроматографировали с получением 740 мг (выход 85%) 4-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-2(трифторметил)бензальдегида в виде твердого вещества желтого цвета. LCMS (ESI,масса/заряд): 291 [M+H]+.

Стадия 4: получение трет-бутил-5-(4-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-2-(трифторметил)бензил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата

В колбу помещали 4-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-(трифторметил)бензальдегид (290 мг, 1,00 ммоль, 1,00 экв.), DCE (5 мл) и трет-бутил-октагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоксилат (233 мг, 1,10 ммоль, 1,10 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (636 мг, 3,00 ммоль, 3,00 экв.), как описано в примере 2, стадия 3. Остаток хроматографировали с получением 430 мг (выход 88%) трет-бутил-5-(4-(имидазо[1,2-а]пиридин3-ил)-2-(трифторметил)бензил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата в виде светло

- 49 047826 желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 487 [M+H]+.

Стадия 5: получение 3-(4-((гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)-3-(mрифторметил)фенил)имидазо [ 1 Д^пиридина

В колбу помещали трет-бутил-5-(4-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-(трифторметил)бензил)гексагидропирроло^Д-Дпиррол^Шфкарбоксилат (430 мг, 0,881 ммоль, 1,00 экв.), диоксан (6 мл) и концентрированную HCl (1 мл), как описано в примере 2, стадия 4. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении с получением 341 мг 3 -(4-((гексагидропирроло[3,4-c] пиррол-2(1 H)-ил)метил)-3 -(трифторметил)фенил)имидазо [1,2a]пиридина (неочищенного) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 387 [M+H]⁺.

Стадия 6: получение mрет-бутил-4-хлор-1-(5-(4-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-(трифторметил)бензил)октагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)-1H-пиразол-3-карбоксилата

В колбу помещали 4-нитрофенилхлорформиат (212 мг, 1,05 ммоль, 1,20 экв.), трет-бутил-4-хлорШ-пиразол-3-карбоксилат (212 мг, 1,05 ммоль, 1,20 экв.) и DCM (5 мл). Добавляли DIPEA (340 мг, 2,64 ммоль, 3,00 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли 3 -(4-((гексагидропирроло[3,4<]пиррол-2(1 H)-ил)метил)-3 -(трифторметил)фенил)имидазо [1,2a]пиридин (340 мг, 0,881 ммоль, 1,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помощью воды (20 мл), как описано в примере 1, стадия 4. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 274 мг (выход 51%) трет-бутил-4-хлор-1-(5-(4(имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-(mрифторметил)бензил)октагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)-1Hпиразол-3-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 615 [M+H]⁺.

Стадия 7: получение 4-хлор-1-(5-(4-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-(трифторметил)бензил)октагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты

В колбу помещали трет-бутил-4-хлор-1-(5-(4-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-(трифторметил)бензил)октагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)-1H-пиразол-3-карбоксилат (274 мг, 0,45 ммоль, 1,00 экв.), DCM (5 мл) и TFA (1 мл), как описано в примере 1, стадия 5. Неочищенный продукт (301 мг) очищали с помощью препаративной HPLC с получением 101,1 мг (выход 41%) 4-хлор-1-(5-(4-(имидазо[1,2a]пиридин-3-ил)-2-(трифторметил)бензил)октагидропирроло[3,4-c]пиррол-2-карбонил)-1H-пиразол-3карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,23 8,29 (m, 2H), 7,92 - 8,02 (m, 2H), 7,75 - 7,79 (m, 3H), 7,27 - 7,32 (m, 1H), 6,93 - 7,00 (m, 1H), 3,86 - 4,37 (m, 4H), 3,72 (br, 2H), 2,62 - 3,04 (m, 5H), 2,40 (br, 1H). LCMS (ESI, масса/заряд): 559 [M+H]⁺.

Пример 21: 1-(2-(4-хлор-3-этоксибензил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоновая кислота

Стадия 1: получение ди-mрет-бутил-1H-пиразол-1,3-дикарбоксилата

- 50 047826

(Вос)₂О, DMAP, Et₃N, трет-BuOH

80°С, 2 ч.

Вос

Ви

В колбу помещали 1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (22,4 г, 200 ммоль, 1,00 экв.), трет-бутанол (100 мл), триэтиламин (60,6 г, 599 ммоль, 3,00 экв.), DMAP (4,88 г, 39,9 ммоль, 0,20 экв.) и ди-третбутил-дикарбонат (174 г, 797 ммоль, 4,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 80°C и гасили с помощью воды (100 мл), как описано в примере 1, стадия 1, с получением 62,5 г 1,3-дитрет-бутил-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилата (неочищенного) в виде коричневого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 269 [M+H]+.

NaOH, МеОН, Н₂О

к.т., 2 ч.

В колбу помещали 1,3-ди-трет-бутил-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилат (62,5 г, 233 ммоль, 1,00 экв.), MeOH (240 мл), воду (80 мл) и гидроксид натрия (14,0 г, 350 ммоль, 1,50 экв.). Полученный раствор пе ремешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 1, стадия 2. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 16,2 г (выход 41%) трет-бутил-1H-пиразол-3-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 169 [M+H]⁺.

Стадия 3: получение трет-бутил-8-(3-(трет-бутоксикарбонил)-1H-пиразол-1-карбонил)-2,8диазаспиро [4.5] декан-2 -карбоксилата

В колбу помещали трет-бутил-Ш-пиразол-3-карбоксилат (2,52 г, 15,0 ммоль, 1,50 экв.), 4нитрофенилхлорформиат (3,02 г, 15,0 ммоль, 1,50 экв.), DCM (50 мл) и триэтиламин (3,03 г, 29,9 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли трет-бутил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилат (2,40 г, 9,99 ммоль, 1,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помощью воды (30 мл), как описано в примере 4, стадия 3. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 4,16 г (выход 96%) трет-бутил-8-(3-(трет-бутоксикарбонил)-Ш-пиразол-1-карбонил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан2-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 435 [M+H]+.

Стадия 4: получение 1-(2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоновой кислоты

В колбу помещали трет-бутил-8-(3-(трет-бутоксикарбонил)-1H-пиразол-1-карбонил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилат (1740 мг, 4,00 ммоль, 1,00 экв.), DCM (15 мл) и TFA (5 мл). Полу ченный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении с получением 1116 мг 1-(2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбонил)-1H-пиразол-3карбоновой кислоты (количественно) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 279 [M+H]+.

Стадия 5: получение 4-хлор-3-этоксибензальдегида

В колбу помещали 4-хлор-3-гидроксибензальдегид (785 мг, 5,01 ммоль, 1,00 экв.), DMF (10 мл), йо дэтан (1560 мг, 10,0 ммоль, 2,00 экв.) и карбонат цезия (4890 мг, 15,0 ммоль,3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 40°C и гасили с помощью воды (10 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью EtOAc (3x20 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью

- 51 047826 солевого раствора (2x20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 710 мг (выход 77%) 4-хлор-3-этоксибензальдегида в виде желтого масла. 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформd) δ 9,94 (s, 1H), 7,55 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,39 (d, J=7,8 Гц, 1H), 4,20 (m, 2H), 1,51 (t, J=6,9 Гц, 3H).

Стадия 6: получение 1-(2-(4-хлор-3-этоксибензил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоновой кислоты

В колбу помещали 4-хлор-3-этоксибензальдегид (92,5 мг, 0,501 ммоль, 1,00 экв.) в DCE (10 мл), 1(2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоновую кислоту (278 мг, 1,00 ммоль, 2,00 экв.) и триэтиламин (152 мг, 1,50 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (318 мг, 1,50 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помощью насыщенного раствора NaHCO₃ (10 мл), как описано в примере 2, стадия 3. Неочищенный продукт (500 мг) очищали с помощью препаративной HPLC с получением 92,9 мг (выход 41%) 1-(2-(4-хлор-3этоксибензил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, MeOH-d4) δ 8,06 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,43 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,29 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,08 - 7,05 (m, 1H), 6,76 (d, J=2,7 Гц, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,14 - 4,07 (m, 2H), 3,86 - 3,69 (m, 4H), 3,44 (t, J=6,9 Гц, 2H), 3,28 (s, 2H), 2,07 (t, J=4,2 Гц, 2H), 1,89 - 1,77 (m, 4H), 1,41 (t, J=6,9 Гц, 3H). LCMS (ESI, масса/заряд): 447 [M+H]+.

Пример 22: 1-(1-((6-(трифторметил)бензо[b]тиофен-2-ил)метил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-8карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоксамид

Стадия 1: получение 4-нитрофенил-3-карбамоил-Ш-пиразол-1-карбоксилата

В колбу помещали Ш-пиразол-3-карбоксамид (73,4 мг, 0,660 ммоль, 1,00 экв.), 4нитрофенилхлорформиат (159 мг, 0,790 ммоль, 1,20 экв.), DCM (10 мл) и триэтиламин (200 мг, 1,98 ммоль, 3,00 экв.), как описано в примере 4, стадия 3, с получением 182 мг 4-нитрофенил-3-карбамоилШ-пиразол-1-карбоксилата (неочищенного) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 277 [M+H]+.

Стадия 2: получение трет-бутил-1-(6-(трифторметил)бензо[b]тиофен-2-карбонил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата

В колбу помещали 6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-карбоновую кислоту (0,492 г, 2,00 ммоль, 1,00 экв.), трет-бутил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (0,720 г, 3,00 ммоль, 1,50 экв.), DMF (10 мл), N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)уроний (1,52 г, 4,00 ммоль, 2,00 экв.) и DIPEA (0,774 г, 6,00 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помощью воды (10 мл), как описано в примере 14, стадия 7. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 800 мг (выход 85%) трет-бутил-1-(6

- 52 047826 (трифторметил)бензо[Ь]тиофен-2-карбонил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата в виде твердого вещества желтого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 469 [M+H]+.

Стадия 3: получение трет-бутил-1-((6-(трифторметил)бензо[b]тиофен-2-ил)метил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат

В колбу помещали трет-бутил-1-(6-(трифторметил)бензо[b]тиофен-2-карбонил)-1,8диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (300 мг, 0,640 ммоль, 1,00 экв.), THF (3 мл) и боран (1 М в растворе THF, 2,56 мл, 2,56 ммоль, 4,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли MeOH (20 мл) и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. и гасили с помощью воды (20 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью DCM (3x30 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (1x30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 200 мг (выход 69%) трет-бутил-1-((6(трифторметил^ензоВДтиофен^-ил^етилф^-диазаспиро^^декан^-карбоксилата в виде бесцветного масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 455 [M+H]⁺.

Стадия 4: получение 1-((6-(трифторметил)бензо[b]тиофен-2-ил)метил)-1,8-диазаспиро[4.5]декана

В колбу помещали трет-бутил-1-((6-(трифторметил)бензо[b]тиофен-2-ил)метил)-1,8диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (200 мг, 0,440 ммоль, 1,00 экв.), DCM (10 мл) и TFA (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении с получением 156 мг 1-((6-(трифторметил)бензо[b]тиофен-2-ил)метил)-1,8диазаспиро[4.5]декана (количественно) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 355 [M+H]+.

Стадия 5: получение 1-(1-((6-(трифторметил)бензо[b]тиофен-2-ил)метил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан8-карбонил)-1H-пирαзол-3-карбоксамида

В колбу помещали 1-((6-(трифторметил)бензо[b]тиофен-2-ил)метил)-1,8-диαзаспиро[4.5]декан (156 мг, 0,440 ммоль, 1,00 экв.), 4-нитрофенил-3-карбамоил-1H-пирαзол-1-карбоксилат (182 мг, 0,660 ммоль, 1,50 экв.), DCM (10 мл) и триэтиламин (133 мг, 1,32 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем гасили с помощью воды (20 мл), как описано в примере 4, стадия 3. Неочищенный продукт (200 мг) очищали с помощью препаративной HPLC с получением 80,6 мг (37% выход) 1-[(1-[[6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]метил]-1,8диαзаспиро[4.5]декан-8-ил)карбонил]-1H-пиразол-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 8,09 (d, J=2,7 Гц, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,53 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,91 (d, J=2,7 Гц, 1H), 6,64 (br, 1H), 5,47 (br, 1H), 4,60 - 4,47 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,15 (t, J=12,9 Гц, 2H), 2,85 (t, J=6,3 Гц, 2H), 2,01 - 1,78 (m, 6H), 1,62 - 1,57 (m, 2H). LCMS (ESI, масса/заряд): 492 [M+H]+.

Пример 23: 1-(транс-5-(3-(пиримидин-5-ил)фенокси)октагидроциклопента[c]пиррол-2-карбонил)Ш-пиразол-3-карбоновая кислота

О

- 53 047826

В колбу помещали Ш-пиразол-3-карбоновую кислоту (20,0 г, 179 ммоль, 1,00 экв.), ди-трет-бутил дикарбонат (158 г, 714 ммоль, 4,00 экв.), DMAP (4,35 г, 35,7 ммоль, 0,20 экв.), триэтиламин (54,1 г, 536 ммоль, 3,00 экв.) и трет-бутанол (200 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 65°C и гасили с помощью воды (200 мл), как описано в примере 1, стадия 1, с получением 20,0 г 1,3-ди-третбутил-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилата (неочищенного) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 169 [М+Н-Вос]⁺.

В колбу помещали 1,3-ди-трет-бутил-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилат (20,0 г, 74,6 ммоль, 1,00 экв.), MeOH (80 мл), гидроксид натрия (10,0 г, 250 ммоль, 3,35 экв.) и воду (40 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помощью воды (40 мл), как описано в примере 1, стадия 2, с получением 6,70 г трет-бутил-Ш-пиразол-3-карбоксилата (неочищенного) в виде твердого вещества желтого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 169 [M+H]+.

Стадия 3: получение 3-(трет-бутил)-1-(4-нитрофенил)-1H-пиразол-1,3-дикарбоксилата Ο₂Νγ^ ₀ °^2ΝΑ О

О / Et₃N, DCM / —

k.t., 3 ч. // θ

В колбу помещали трет-бутил-Ш-пиразол-3-карбоксилат (1,68 г, 9,99 ммоль, 1,00 экв.), DCM (20 мл) и триэтиламин (3,03 г, 29,9 ммоль, 3,00 экв.). Добавляли 4- нитрофенилхлорформиат (2,42 г, 12,0 ммоль, 1,20 экв.) при 0°C как описано в примере 4, стадия 3, с получением 3,33 г 3-трет-бутил-1-(4нитрофенил)-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилата (неочищенного) в виде твердого вещества желтого цвета.

Стадия 4: получение трет-бутил-(3aR,5r,6aS)-5-гидроксигексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилата

В колбу помещали трет-бутил-(3aR,6aS)-5-оксогексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилат (3,00 г, 13,3 ммоль, 1,00 экв.), MeOH (20 мл) и боргидрид натрия (0,760 г, 20,1 ммоль, 1,50 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь разбавляли с помощью воды (40 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (3x50 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью воды (3x20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 15, стадия 4, с получением 3,01 г трет-бутил-(3aR,5r,6aS)-5гидроксигексагидроциклопентаИпиррол^Ш^карбоксилата (неочищенного) в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 228 [M+H]+.

Стадия 5: получение трет-бутил-(3aR,5r,6aS)-5-((метилсульфонил)окси)гексагидроциклопентаИпиррол^Шфкарбоксилата

В колбу помещали трет-бутил-(3aR,5r,6aS)-5-гидроксигексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)карбоксилат (1,00 г, 4,40 ммоль, 1,00 экв.), DCM (20 мл) и триэтиламин (1,34 г, 13,2 ммоль, 3,00 экв.). По каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,608 г, 5,28 ммоль, 1,20 экв.) при 0°C, как описано в примере 11, стадия 3, с получением 1,34 г трет-бутил-(3aR,5r,6aS)-5-((метилсульфонил)окси)гексагидроцикло- 54 047826 пента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата (неочищенного) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 306 [M+H]+.

Стадия 6: получение 3-(пиримидин-5-ил)фенола

80°С, в течение ночи

В сосуд помещали 5-бромпиримидин (1,58 г, 10,0 ммоль, 1,00 экв.), (3-гидроксифенил)бороновую кислоту (2,07 г, 15,0 ммоль, 1,50 экв.), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорид (0,731 г, 1,00 ммоль, 0,10 экв.), карбонат калия (4,14 г, 30,0 ммоль, 3,00 экв.), диметиловый эфир этиленгликоля (16 мл) и воду (4 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C и гасили с помощью воды (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x20 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью воды (3x20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля (1/1) с получением 1,27 г (выход 74%) 3-(пиримидин-5-ил)фенола в виде твердого вещества желтого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 173 [M+H]+.

Стадия 7: получение трет-бутил-(3aR,5s,6aS)-5-(3-(пиримиgин-5-ил)фенокси)гексагиgроциклопентаМпиррол^ДЩ-карбоксилата

В сосуд помещали 3-(пиримидин-5-ил)фенол (206 мг, 1,20 ммоль, 1,00 экв.), трет-бутил(3aR,5r,6aS)-5-(метансульфонилокси)-октагидроциклопента[c]пиррол-2-карбоксилат (366 мг, 1,20 ммоль, 1,00 экв.), карбонат цезия (782 мг, 2,40 ммоль, 2,00 экв.) и DMF (15 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 100°C и гасили с помощью воды (10 мл), как описано в примере 13, стадия 4. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 320 мг (выход 70%) трет-бутил(3aR,5s,6aS)-5-(3-(пиримиgин-5-ил)фенокси)гексагиgроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 382 [M+H]⁺.

Стадия 8: получение (3aR,5s,6aS)-5-(3-(пиримиgин-5-ил)фенокси)октагидроциклопента[c]пиррола

В сосуд помещали трет-бутил-(3aR,5s,6aS)-5-(3-(пиримиgин-5-ил)фенокси)гексагиgроциклопентаИпиррол-ЗДЩ-карбоксилат (200 мг, 0,520 ммоль, 1,00 экв.), TFA (2 мл) и DCM (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 1, стадия 5, с получением 147 мг (3aR,5s,6aS)-5-(3-(пиримиgин-5ил^енокси^ктагидроциклопентаИпиррола в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 282 [M+H]+.

Стадия 9: получение трет-бутил-1-(транс-5-(3-(пиримидин-5-ил)фенокси)октагидроциклопента[c]пиррол-2-карбонил)-1H-пирαзол-3-карбоксилата

В сосуд помещали (3aR,5s,6aS)-5-(3-(пиримиgин-5-ил)фенокси)октагиgроциклопента[c]пиррол (147 мг, 0,520 ммоль, 1,00 экв.), триэтиламин (263 мг, 2,60 ммоль, 5,00 экв.), 3-трет-бутил-1-(4-нитрофенил)Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилат (260 мг, 0,780 ммоль, 1,50 экв.) и DCM (15 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, как описано в примере 4, стадия 3. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 166 мг (выход 67%) трет-бутил-1-(транс-5-(3(пиримидин-5-ил)фенокси)октагидроциклопента[c]пиррол-2-карбонил)-1H-пирαзол-3-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 476 [M+H]+.

- 55 047826

Стадия 10: получение 1-(транс-5-(3-(пиримидин-5-ил)фенокси)октагидроциклопента[с]пиррол-2карбонил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты

В сосуд помещали трет-бутил-1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-(пиримидин-5-ил)фенокси)октагидроциклопента[c]пиррол-2-карбонил)-1H-пиразол-3-карбоксилат (166 мг, 0,350 ммоль, 1,00 экв.), TFA (2 мл) и DCM (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 1, стадия 5. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением 82,1 мг (выход 56%) 1-(транс-5-(3-(пиримидин-5ил)фенокси)октагидроциклопента[c]пиррол-2-карбонил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР: (300 МГц, MeOH-d₄) δ 9,14 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 8,17 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,43 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 2H), 7,08 - 6,98 (m, 1H), 6,80 (d, J=2,7 Гц, 1H), 5,17 - 5,08 (m, 1H), 4,35 - 3,51 (m, 4H), 3,08 - 2,88 (m, 2H), 2,28 - 2,15 (m, 2H), 2,08 - 1,92 (m, 2H). LCMS (ESI, масса/заряд): 420 [M+H]+.

Пример 24: 1 -((2 S,4 S)-2-метил-4-(метил(3 -(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1 -карбонил)1 ^пиразол-3 -карбоксамид

Стадия 1: получение трет-бутил-(^^)-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилата и третбутил-(2S,4R)-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилата

В колбу помещали трет-бутил-(2S)-2-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (10,0 г, 46,9 ммоль, 1,00 экв.) и THF (36 мл). По каплям добавляли боргидрид натрия (1,07 г, 28,2 ммоль, 0,60 экв.) и MeOH (12 мл) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°C и гасили с помощью воды (50 мл), как описано в примере 15, стадия 4. Неочищенный продукт (11,0 г) очищали с помощью препаративной HPLC с получением 4,90 г (выход 49%) трет-бутил-(2S,4S)-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1карбоксилата в виде желтого масла (LCMS (ESI, масса/заряд): 216 [M+H]+) и 4,10 г (выход 41%) третбутил-(2S,4R)-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета LCMS (ESI, масса/заряд): 216 [M+H]⁺.

Стадия 2: получение трет-бутил-(2S,4R)-2-метил-4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилата

В колбу помещали трет-бутил-(2S,4R)-4-гидрокси-2-метилпиперидин-1-карбоксилат (600 мг, 2,79 ммоль, 1,00 экв.), DCM (15 мл) и триэтиламин (845 мг, 8,35 ммоль, 3,00 экв.). По каплям добавляли метансульфонилхлорид (417 мг, 3,63 ммоль, 1,30 экв.) при 0°C, как описано в примере 11, стадия 3, с получением 817 мг трет-бутил-(2S,4R)-2-метил-4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (неочищенного) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 294 [M+H]⁺.

Стадия 3: получение трет-бутил-(2S,4S)-2-метил-4-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилата

В колбу помещали трет-бутил-(2S,4R)-4-(метансульфонилокси)-2-метилпиперидин-1-карбоксилат (817 мг, 2,78 ммоль, 1,00 экв.), ACN (10 мл) и метиламин (2,2 мл, 27,8 ммоль, 10,0 экв., 40% в воде). Полученный раствор перемешивали в течение 3 дней при 60°C и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 420 мг (выход 66%) третбутил-(2S,4S)-2-метил-4-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 229 [M+H]⁺.

- 56 047826

Стадия 4: получение mрет-бутил-(2S,4S)-2-метил-4-(метил(3-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1 -карбоксилата

к.т., в течение ночи

В колбу помещали 3-(трифторметил)бензальдегид (264 мг, 1,52 ммоль, 1,00 экв.), трет-бутил(2S,4S)-2-метил-4-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилат (380 мг, 1,66 ммоль, 1,10 экв.), DCE (10 мл) и триэтиламин (460 мг, 4,55 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (967 мг, 4,56 ммоль, 3,00 экв.), как описано в примере 2, стадия 3, с получением неочищенного продукта. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 400 мг (выход 68%) трет-бутил-(2S,4S)-2-метил-4-(метил(3(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 387 [M+H]+.

Стадия 5: получение ДО^)-Х,2-диметил-Х-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-амина

В колбу помещали трет-бутил-(2S,4S)-2-метил-4-(метил(3-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (400 мг, 1,04 ммоль, 1,00 экв.), 1,4-диоксан (10 мл) и концентрированную хлористоводородную кислоту (2,5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении с получением 296 мг (2S,4S)-N,2-диметил-N(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-амина (количественно) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 287 [M+H]⁺.

Стадия 6: получение (2S,4S)-2-метил-4-(метил(3-(mрифторметил)бензил)амино)пиперидин-1карбонилхлорида

В колбу помещали (2S,4S)-N,2-диметил-N-(3-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-амин (296 мг, 1,03 ммоль, 1,00 экв.), DCM (10 мл) и трифосген (154 мг, 0,520 ммоль, 0,50 экв.) в атмосфере азота. По каплям добавляли DIPEA (402 мг, 3,12 ммоль, 3,00 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и гасили с помощью воды (10 мл), как описано в примере 1, стадия 3, с получением 362 мг (2S,4S)-2-метил-4-(метил(3-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1карбонилхлорида (неочищенного) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 349 [M+H]+.

Стадия 7: получение 1-((2S,4S)-2-метил-4-(метил(3-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоксамида

В колбу помещали (2S,4S)-2-метил-4-(метил(3-(mрифторметил)бензил)амино)пиперидин-1карбонилхлорид (181 мг, 0,520 ммоль, 1,00 экв.), Ш-пиразол-3-карбоксамид (86,6 мг, 0,780 ммоль, 1,50 экв.), THF (10 мл), DMAP (12,7 мг, 0,104 ммоль, 0,20 экв.) и DIPEA (201мг, 1,56 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 60°C и гасили с помощью воды (10 мл), как описано в примере 1, стадия 4. Неочищенный продукт (300 мг) очищали с помощью препаративной HPLC с получением 54,6 мг (выход 25%) 1-((2S,4S)-2-метил-4-(метил(3-(mрифторметил)бензил)амино)пиперидин-1карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоксамида в виде полутвердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 8,09 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,53 - 7,51 (m, 2H), 7,46 - 7,41 (m, 1H), 6,90 (d, J=2,7 Гц, 1H), 6,68 (br, 1H), 5,61 (br, 1H), 4,32 - 4,21 (m, 1H), 4,14 - 4,07 (m, 1H), 3,64 (br, 2H), 3,52 - 3,42 (m, 1H), 2,82 (br, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,07 - 2,03 (m, 2H), 1,83 - 1,73 (m, 2H), 1,48 (d, J=6,3 Гц, 3H). LCMS (ESI, масса/заряд): 424 [M+H]+.

- 57 047826

Пример 25: 1-(транс-5-(3-(оксазол-2-ил)фенокси)октагидроциклопента[с]пиррол-2-карбонил)-1Нпиразол-3-карбоновая кислота

В колбу помещали Ш-пиразол-3-карбоновую кислоту (20,0 г, 179 ммоль, 1,00 экв.), ди-трет-бутилдикарбонат (158 г, 714 ммоль, 4,00 экв.), DMAP (4,35 г, 35,7 ммоль, 0,20 экв.), триэтиламин (54,1 г, 536 ммоль, 3,00 экв.) и трет-бутанол (200 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 65°C и гасили с помощью воды (200 мл), как описано в примере 1, стадия 1, с получением 20,0 г (неочищенного) ди-трет-бутил-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 169 [М+Н-Вос]⁺.

В колбу помещали ди-трет-бутил-1H-пиразол-1,3-дикарбоксилат (20,0 г, 74,6 ммоль, 1,00 экв.), MeOH (80 мл), гидроксид натрия (10,0 г, 250 ммоль, 3,35 экв.) и воду (40 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помощью воды (40 мл), как описано в примере 1, стадия 2, с получением 6,70 г трет-бутил-Ш-пиразол-3-карбоксилата (неочищенного) в виде твердого вещества желтого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 169 [M+H]+.

В колбу помещали трет-бутил-Ш-пиразол-3-карбоксилат (1,68 г, 9,99 ммоль, 1,00 экв.), DCM (20 мл) и триэтиламин (3,03 г, 29,9 ммоль, 3,00 экв.). Добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (2,42 г, 12,0 ммоль, 1,20 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 4, стадия 3, с получением 3,33 г 3(трет-бутил)-1-(4-нитрофенил)-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилата (неочищенного) в виде твердого вещест ва желтого цвета.

В колбу помещали (3aR,6aS)-трет-бутил-5-оксо-гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилат (3,00 г, 13,3 ммоль, 1,00 экв.), MeOH (20 мл) и боргидрид натрия (0,760 г, 20,1 ммоль, 1,50 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 15, стадия 4, с получением 3,01 г Ίрет-бутил-(3aR,5r,6aS)-5гидроксигексагидроциклопентаИпиррол^Шфкарбоксилата (неочищенного) в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 228 [M+H]+.

- 58 047826

В сосуд помещали трет-бутил-(3aR,5r,6aS)-5-гидроксигексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)карбоксилат (200 мг, 0,881 ммоль, 1,00 экв.), триэтиламин (267 мг, 2,64 ммоль, 3,00 экв.) и DCM (15 мл). По каплям добавляли метансульфонилхлорид (152 мг, 1,32 ммоль, 1,50 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь гасили с помощью воды (10 мл), экстрагировали с помощью DCM (3x20 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 11, стадия 3, с получением 268 мг трет-бутил(3aR,5r,6aS)-5-((метилсульфонил)окси)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилата (неочищенного) в виде желтого масла.

Стадия 6: получение 3-(оксазол-2-ил)фенола

В колбу помещали 1,3-оксазол (1,00 г, 14,5 ммоль, 1,00 экв.), 3-бромфенол (1,25 г, 7,25 ммоль, 0,50 экв.), карбонат калия (6,00 г, 43,5 ммоль, 3,00 экв.), пивалевую кислоту (0,592 г, 5,80 ммоль, 0,40 экв.) и толуол (100 мл). Добавляли ацетат палладия(П) (0,326 г, 1,45 ммоль, 0,10 экв.) и 2дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил (1,35 г, 2,90 ммоль, 0,20 экв.) в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 110°C. Смесь гасили с помощью воды (20 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (3x50 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (3x30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 0,220 г (выход 9%) 3-(оксазол-2-ил)фенола в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 162 [M+H]+.

Стадия 7: получение трет-бутил-(3aR,5s,6aS)-5-(3-(оксазол-2-ил)фенокси)гексагидроциклопентаИ пиррол-2( 1 ^-карбоксилата

80°С, 2 ч.

В сосуд помещали 3-(оксазол-2-ил)фенол (142 мг, 0,88 ммоль, 1,00 экв.), карбонат цезия (860 мг, 2,63 ммоль, 3,00 экв.), трет-бутил-(3aR,5r,6aS)-5-((метилсульфонил)окси)гексагидроциклопента^пиррол^Ш^карбоксилат (268 мг, 0,881 ммоль, 1,00 экв.) и DMF (15 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 80°C. Смесь гасили с помощью воды (10 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (3x20 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (2x20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 13, стадия 4. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 105 мг (выход 32%) трет-бутил-(3aR,5s,6aS)-5-(3-(оксазол-2ил^еноксиУексагидроциклопента^пиррол^Ш^карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 371 [M+H]+.

Стадия 8: получение 2-(3-(((3aR,5s,6aS)-октагидроциклопента[c]пиррол-5-ил)окси)фенил)оксазола

В сосуд помещали трет-бутил-(3aR,5s,6aS)-5-(3-(оксазол-2ил^еноксиУексагидроциклопента^пиррол^Ш^карбоксилат (105 мг, 0,284 ммоль, 1,00 экв.), TFA (2 мл) и DCM (10 мл), как описано в примере 1, стадия 5, с получением 76,6 мг 2-(3-(((3aR,5s,6aS)октагидроциклопента^пирролА-ил^кс^фенил^ксазола (количественно) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 271 [M+H]+.

Стадия 9: получение трет-бутил-1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-(оксазол-2- 59 047826 ил)фенокси)октагидроциклопента[с]пиррол-2-карбонил)-1Н-пиразол-3-карбоксилата

к.т., в течение ночи

В сосуд помещали 2-(3-(((3aR,5s,6aS)-октагидроциклопента[c]пиррол-5-ил)окси)фенил)оксазол (76,6 мг, 0,284 ммоль, 1,00 экв.), триэтиламин (115 мг, 1,14 ммоль, 4,00 экв.), 3-(трет-бутил)-1-(4нитрофенил)-1Н-пиразол-1,3-дикарбоксилат (142 мг, 0,426 ммоль, 1,50 экв.) и DCM (15 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь гасили с помощью воды (10 мл), экстрагировали с помощью DCM (3x20 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 4, стадия 3. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 108 мг (выход 82%) трет-бутил-1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-(оксазол-2ил)фенокси)октагидроциклопента[c]пиррол-2-карбонил)-1H-пиразол-3-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 465 [M+H]+.

Стадия 10: получение 1-(транс-5-(3-(оксазол-2-ил)фенокси)октагидроциклопента[с]пиррол-2карбонил)-1 И-пиразол-3 -карбоновой кислоты

В сосуд помещали трет-бутил-1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-(оксазол-2ил)фенокси)октагидроциклопента[с]пиррол-2-карбонил)-1И-пиразол-3-карбоксилат (108 мг, 0,232 ммоль, 1,00 экв.), TFA (2 мл) и DCM (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 1, стадия 5. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением 71,0 мг (выход 75%) 1-(транс5-(3-(оксазол-2-ил)фенокси)октагидроциклопента[с]пиррол-2-карбонил)-1И-пиразол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. 1И ЯМР: (300 МГц, MeOH-d₄) δ 8,17 (d, J=2,7 Гц, 1И), 8,02 - 7,95 (m, 1И), 7,67 - 7,56 (m, 1И), 7,56 - 7,49 (m, 1И), 7,45 - 7,37 (m, 1И), 7,31 - 7,27 (m, 1И), 7,10 - 6,99 (m, 1И), 6,76 (d, J=2,7 Гц, 1И), 5,14 - 5,05 (m, 1И), 4,30 - 3,82 (br, 3И), 3,82 - 3,57 (br, 1И), 3,11 - 2,84 (br, 2И), 2,30 - 2,11 (m, 2И), 2,11 - 1,89 (m, 2И). LCMS (ESI, масса/заряд): 409 [M+H]+.

Пример 26: 4-хлор-1-(2-(3-хлор-2-(трифторметил)бензил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбонил)1И-пиразол-3-карбоновая кислота

О

Стадия 1: получение 3-хлор-2-(трифторметил)бензальдегида

В колбу помещали 1-бром-3-хлор-2-(трифторметил)бензол (500 мг, 1,94 ммоль, 1,00 экв.) и THF (20 мл) в атмосфере азота. По каплям добавляли н-бутиллитий (0,93 мл, 2,32 ммоль, 1,20 экв., 2,5 М в гексане) при -78°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при -78°C. Добавляли DMF (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при -78°C и гасили с помощью воды (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x20 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (2x25 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 130 мг (выход 32%) 3-хлор-2-(трифторметил)бензальдегида в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 209 [М+И]+.

Стадия 2: получение трет-бутил-4-хлор-1И-пиразол-3-карбоксилата

- 60 047826

В колбу помещали 4-хлор-1И-пиразол-3-карбоновую кислоту (4,00 г, 27,4 ммоль, 1,00 экв.), третбутанол (50 мл), ди-трет-бутил-дикарбонат (21,5 г, 98,6 ммоль, 3,60 экв.), DMAP (468 мг, 3,83 ммоль, 0,14 экв.) и триэтиламин (8,30 г, 82,2 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 65°C и гасили с помощью воды (50 мл), как описано в примере 1, стадия 1. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 520 мг (выход 9%) трет-бутил-4-хлор-1И-пиразол3-карбоксилата в виде твердого вещества желтого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 203 [M+H]+.

Стадия 3: получение трет-бутил-8-(3-(трет-бутоксикарбонил)-4-хлор-1И-пиразол-1-карбонил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-2-карбоксилата

В колбу помещали трет-бутил-4-хлор-1И-пиразол-3-карбоксилат (355 мг, 1,75 ммоль, 1,20 экв.),

DCM (20 мл), 4-нитрофенилхлорформиат (442 мг, 2,19 ммоль, 1,50 экв.) и DIPEA (565 мг, 4,38 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Добавляли трет-бутил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилат (350 мг, 1,46 ммоль, 1,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помощью воды (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (3x20 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (2x25 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле с получением 650 мг (выход 95%) трет-бутил-8-(3-(трет-бутоксикарбонил)-4-хлор-1И-пиразол-1-карбонил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан2-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 469 [M+H]⁺.

Стадия 4: получение 4-хлор-1-(2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбонил)-1И-пиразол-3-карбоновой кислоты

В колбу помещали трет-бутил-8-(3-(трет-бутоксикарбонил)-4-хлор-1И-пиразол-1-карбонил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилат (650 мг, 1,39 ммоль, 1,00 экв.), DCM (10 мл) и TFA (3 мл), как описано в примере 1, стадия 5, с получением 433 мг 4-хлор-1-(2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбонил)-1Ипиразол-3-карбоновой кислоты (количественно) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 313 [M+H]⁺.

Стадия 5: получение 4-хлор-1-(2-(3-хлор-2-(трифторметил)бензил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8карбонил)-1 И-пиразол-3 -карбоновой кислоты

В колбу помещали 3-хлор-2-(трифторметил)бензальдегид (77,8 мг, 0,374 ммоль, 1,00 экв.), DCE (20 мл), 4-хлор-1-(2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбонил)-1И-пиразол-3-карбоновую кислоту (140 мг, 0,449 ммоль, 1,20 экв.) и триэтиламин (113 мг, 1,12 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (238 мг, 1,12 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помощью насыщенного раствора NaHCO₃ (20 мл), как описано в примере 2, стадия 3. Неочищенный продукт (200 мг) очищали с помощью препаративной HPLC с получением 10,8 мг (выход 6%) 4-хлор-1(2-(3-хлор-2-(трифторметил)бензил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбонил)-1И-пиразол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. 1И ЯМР (300 МГц, MeOH-d₄) δ 8,13 (s, 1И), 7,90 - 7,88 (m, 1И), 7,82 - 7,80 (m, 1И), 7,57 - 7,52 (m, 1И), 4,26 (br, 2И), 3,93 - 3,79 (m, 2И), 3,69 - 3,57 (m, 2И), 3,14

- 61 047826

3,07 (m, 2H), 2,99 - 2,84 (m, 2H), 1,94 (t, J=7,2 Гц, 2H), 1,84 - 1,72 (m, 4H). LCMS (ESI, масса/заряд): 505 [M+H]+.

Пример 27: 1-(4-((3-хлор-5-(4-хлорфенокси)бензил)окси)пиперидин-1-карбонил)-Ш-пиразол-3карбоновая кислота

В колбу помещали Ш-пиразол-3-карбоновую кислоту (10,0 г, 89,3 ммоль, 1,00 экв.), DMAP (2,18 г,

17,9 ммоль, 0,20 экв.), триэтиламин (27,1 г, 268 ммоль, 3,00 экв.), ди-трет-бутил-дикарбонат (77,8 г, 357 ммоль, 4,00 экв.) и трет-бутанол (100 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при 80°C и гасили с помощью воды (50 мл), как описано в примере 1, стадия 1, с получением 25,0 г 1,3-ди-третбутил-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилата (неочищенного) в виде красного масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 269 [M+H]+.

В колбу помещали 1,3-ди-трет-бутил-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилат (25,0 г, 93,3 ммоль, 1,00 экв.), гидроксид натрия (5,60 г, 140 ммоль, 1,50 экв.), воду (80 мл) и MeOH (240 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и гасили с помощью воды (30 мл), как описано в примере 1, стадия 2. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 10,0 г (выход 64%) трет-бутил-Ш-пиразол-3-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 169 [M+H]+.

В колбу помещали трет-бутил-Ш-пиразол-3-карбоксилат (2,00 г, 11,9 ммоль, 1,00 экв.), 4нитрофенилхлорформиат (2,87 г, 14,2 ммоль, 1,20 экв.), триэтиламин (3,61 г, 35,7 ммоль, 3,00 экв.) и DCM (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении с получением 3,90 г 3-трет-бутил-1-(4-нитрофенил)-Ш-пиразол1,3-дикарбоксилата (неочищенного) в виде твердого вещества желтого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 334 [M+H]⁺.

Стадия 4: получение бис(4-хлорфенил)йодоний-тетрафторбората

B колбу помещали т-CPBA (3,18 г, 18,4 ммоль, 1,10 экв.) и DCM (25 мл). Добавляли комплекс простого эфира трифторида бора (7,16 г, 50,4 ммоль, 3,00 экв.) и 1-хлор-4-йодбензол (4,00 г, 16,8 ммоль, 1,00 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Добавляли (4-хлорфенил)бороновую кислоту (2,89 г, 18,5 ммоль, 1,10 экв.) при 0°C, как описано в примере 19, стадия 1. Полученный раствор перемешивали в течение 0,5 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растирали в порошок с этиловым эфиром с получением 5,50 г (выход 75%) бис(4-хлорфенил)йодоний-тетрафторбората в виде твердого вещества

- 62 047826 белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 349 [M-BF4]⁺.

Стадия 5: получение 3-хлор-5-(4-хлорфенокси)бензальдегида нп

40°С, в течение ночи

В колбу помещали трет-бутоксид калия (0,840 г, 7,50 ммоль, 1,50 экв.) и THF (20 мл). Добавляли 3хлор-5-гидроксибензальдегид (780 мг, 5,00 ммоль, 1,00 экв.) при 0°C и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Добавляли бис(4-хлорфенил)йодоний-тетрафторборат (2,62 г, 6,00 ммоль, 1,20 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 40°C и гасили с помощью воды (20 мл).

Смесь экстрагировали с помощью DCM (3x40 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 300 мг (выход 19%) 3-хлор-5-(4-хлорфенокси)бензальдегида в виде бесцветного масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 267 [M+H]⁺.

Стадия 6: получение (3-хлор-5-(4-хлорфенокси)фенил)-MeOH

В колбу помещали 3-хлор-5-(4-хлорфенокси)бензальдегид (310 мг, 1,16 ммоль, 1,00 экв.), MeOH (15 мл) и боргидрид натрия (129 мг, 3,41 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем гасили с помощью воды (20 мл), как описано в примере 15, стадия 4, с получением 303 мг (выход 97%) (3-хлор-5-(4-хлорфенокси)фенил)-MeOH в виде бесцветного масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 269 [M+H]⁺.

Стадия 7: получение 1-(бромметил)-3-хлор-5-(4-хлорфенокси)бензола

В колбу помещали (3-хлор-5-(4-хлорфенокси)фенил)-MeOH (303 мг, 1,13 ммоль, 1,00 экв.) и DCM (15 мл). Добавляли трибромид фосфора (610 мг, 2,25 ммоль, 2,00 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем гасили с помощью воды (20 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью DCM (3x40 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 200 мг (выход 54%) 1-(бромметил)-3-хлор-5(4-хлорфенокси)бензола в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 331 [M+H]⁺.

Стадия 8: получение трет-бутил-4-((3-хлор-5-(4-хлорфенокси)бензил)окси)пиперидин-1-карбоксилата

В колбу помещали трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (183 мг, 0,910 ммоль, 1,50 экв.) и DMF (5 мл). Добавляли гидрид натрия (72,8 мг, 60% в минеральном масле, 1,82 ммоль, 3,00 экв.) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 5 мин. Добавляли 1-(бромметил)-3-хлор-5-(4хлорфенокси)бензол (200 мг, 0,606 ммоль, 1,00 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем гасили с помощью воды (10 мл), как описано в примере 15, стадия 7. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 150 мг (выход 55%) третбутил-4-((3-хлор-5-(4-хлорфенокси)бензил)окси)пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 452 [M+H]⁺.

Стадия 9: получение 4-((3-хлор-5-(4-хлорфенокси)бензил)окси)пиперидина

- 63 047826

В колбу помещали трет-бутил-4-((3-хлор-5-(4-хлорфенокси)бензил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (150 мг, 0,330 ммоль, 1,00 экв.), DCM (10 мл) и TFA (3 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении с получением 117 мг 4-((3-хлор-5-(4-хлорфенокси)бензил)окси)пиперидина (количественно) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 352 [M+H]+.

Стадия 10: получение трет-бутил-1-(4-((3-хлор-5-(4-хлорфенокси)бензил)окси)пиперидин-1карбонил)-1 ^пиразола-карбоксилата

к.т., в течение ночи

В колбу помещали 4-((3-хлор-5-(4-хлорфенокси)бензил)окси)пиперидин (117 мг, 0,330 ммоль, 1,00 экв.), 3-трет-бутил-1-(4-нитрофенил)-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилат (166 мг, 0,500 ммоль, 1,50 экв.), DCM (10 мл) и триэтиламин (100 мг, 0,990 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помощью воды (10 мл), как описано в примере 4, стадия 3. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 160 мг (выход 88%) трет-бутил1-(4-((3-хлор-5-(4-хлорфенокси)бензил)окси)пиперидин-1-карбонил)-1H-пиразол-3-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 546 [M+H]⁺.

Стадия 11: получение 1-(4-((3-хлор-5-(4-хлорфенокси)бензил)окси)пиперидин-1-карбонил)-Шпиразол-3-карбоновой кислоты

О О

В колбу помещали трет-бутил-1-(4-((3-хлор-5-(4-хлорфенокси)бензил)окси)пиперидин-1-карбонил)Ш-пиразол-3-карбоксилат (160 мг, 0,290 ммоль, 1,00 экв.), DCM (10 мл) и TFA (3 мл), как описано в примере 1, стадия 5. Неочищенный продукт (200 мг) очищали с помощью препаративной HPLC с получением 60,7 мг (выход 42%) 1-(4-((3-хлор-5-(4-хлорфенокси)бензил)окси)пиперидин-1-карбонил)-Шпиразол-3-карбоновой кислоты в виде желтого масла. 1H ЯМР (300 МГц, MeOH-d₄) δ 8,05 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,04 - 6,99 (m, 2H), 6,92 - 6,89 (m, 2H), 6,76 (d, J=2,7 Гц, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,00 (br, 2H), 3,76 - 3,71 (m, 1H), 3,70 - 3,54 (m, 2H), 2,03 - 1,96 (m, 2H), 1,79 - 1,68 (m, 2H). LCMS (ESI, масса/заряд): 490 [M+H]⁺.

Пример 28: 1-(транс-5-((3-хлор-2-(трифторметил)бензил)окси)октагидроциклопента[c]пиррол-2карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоновая кислота

В колбу помещали Ш-пиразол-3-карбоновую кислоту (20,0 г, 179 ммоль, 1,00 экв.), ди-трет-бутилдикарбонат (158 г, 714 ммоль, 4,00 экв.), DMAP (4,35 г, 35,7 ммоль, 0,20 экв.), триэтиламин (54,1 г, 536

- 64 047826 ммоль, 3,00 экв.) и трет-бутанол (200 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 65°C и гасили с помощью воды (200 мл), как описано в примере 1, стадия 1, с получением 20,0 г 1,3-ди-третбутил-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилата (неочищенного) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 169 [М+Н-Вос]⁺.

В колбу помещали трет-бутил-Ш-пиразол-3-карбоксилат (1,68 г, 9,99 ммоль, 1,00 экв.), DCM (20 мл) и триэтиламин (3,03 г, 29,9 ммоль, 3,00 экв.). Добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (2,42 г, 12,0 ммоль, 1,20 экв.) при 0°C), как описано в примере 4, стадия 3, с получением 3,33 г 3-трет-бутил-1-(4нитрофенил)-1H-пиразол-1,3-дикарбоксилата (неочищенного) в виде твердого вещества желтого цвета.

Стадия 4: получение трет-бутил-(3aR,5r,6aS)-5-гидроксигексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)карбоксилата

В колбу помещали (3aR,6aS)-трет-бутил-5-оксо-гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилат (3,00 г, 13,3 ммоль, 1,00 экв.), MeOH (20 мл) и боргидрид натрия (0,760 г, 20,1 ммоль, 1,50 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 15, стадия 4, с получением 3,01 г трет-бутил-(3aR,5r,6aS)-5гидроксигексагидроциклопентаИпиррол^Ш^карбоксилата (неочищенного) в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 228 [M+H]+.

Стадия 5: получение трет-бутил-(3aR,5s,6aS)-5-((4-нитробензоил)окси)гексагидроциклопентаИпиррол^ШУкарбоксилата

В колбу помещали трет-бутил-(3aR,5r,6aS)-5-гидроксигексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)карбоксилат(2,27 г, 9,99 ммоль, 1,00 экв.), 4-нитробензойную кислоту (6,68 г, 40,0 ммоль, 4,00 экв.), трифенилфосфин (10,5 г, 40,0 ммоль, 4,00 экв.) и THF (30 мл). По каплям добавляли диэтилазодикарбоксилат (6,96 г, 40,0 ммоль, 4,00 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота и гасили с помощью воды (50 мл), как описано в примере 15, стадия 5. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 2,36 г (выход 62%) третбутил-(3aR,5s,6aS)-5-((4-нитробензоил)окси)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 377 [M+H]+.

Стадия 6: получение трет-бутил-(3aR,5s,6aS)-5-гидроксигексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)карбоксилата

- 65 047826

В колбу помещали трет-бутил-(3aR,5s,6aS)-5-((4-нuгробензоил)окси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат (2,36 г, 6,27 ммоль, 1,00 экв.), MeOH (30 мл), карбонат калия (2,60 г, 18,8 ммоль, 3,00 экв.) и воду (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 15, стадия 6, с получением 1,31 г (3aR,5s,6aS)-5-гидроксигексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилата (неочищенного) в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 228 [M+H]+.

Стадия 7: получение 1-(бромметил)-3-метил-2-(трифторметил)бензола

В колбу загружали 1-хлор-3-метил-2-(трифторметил)бензол (800 мг, 4,11 ммоль, 1,00 экв.), дибензоилпероксид (264 мг, 1,03 ммоль, 0,250 экв.), 1-бром-2,5-пирролидиндион (956 мг, 5,37 ммоль, 1,30 экв.) и тетрахлорметан (15 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 60°C и гасили с помощью воды (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x20 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью воды (3x20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 400 мг (выход 36%) 1-(бромметил)-3-метил-2-(трифторметил)бензола в виде желтого масла. 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 7,60 - 7,38 (m, 3H), 4,67 (br, 2H).

Стадия 8: получение трет-бутил-(3aR,5s,6aS)-5-((3-хлор-2-(трифторметил)бензил)окси)гексагидроциклопентайпиррол^ОЩ-карбоксилата

В колбу помещали трет-бутил-(3aR,5s,6aS)-5-гидрокси-октагидроциклопента[c]пиррол-2карбоксилат (227 мг, 1,00 ммоль, 1,00 экв.) и DMF (15 мл). Затем добавляли гидрид натрия (60% в масле, 80,0 мг, 2,00 ммоль, 2,00 экв.) при 0°C.

Полученный раствор перемешивали в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Затем добавляли 1(бромметил)-3-метил-2-(трифторметил)бензол (228 мг, 0,830 ммоль, 0,800 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помощью воды (20 мл), как описано в примере 15, стадия 7. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 85,0 мг (выход 24%) трет-бутил-(3aR,5s,6aS)-5-((3-хлор-2-(трифторметил)бензил)окси)гексагuдроциклопентаИпиррол^ОЩ-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 420 [M+H]+.

Стадия 9: получение (3aR,5s,6aS)-5-((3-хлор-2-(трифторметил)бензил)окси)октагидроциклопента^пиррола

В колбу помещали трет-бутил-(3aR,5s,6aS)-5-((3-хлор-2(трифторметил^ензил^кси^ексагидроциклопентаИпиррол^ОЩ-карбоксилат (85,0 мг, 0,200 ммоль, 1,00 экв.), TFA (2 мл) и DCM (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении. Это приводило к образованию 65,0 мг (3aR,5s,6aS)-5-((3-хлор-2-(трифторметил)бензил)окси)октагидроциклопента[c]пиррола (количественно) в виде твердого вещества желтого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 320 [M+H]+.

Стадия 10: получение трет-бутил-1-((3aR,5s,6aS)-5-((3-хлор-2-(трифторметил)бензил)окси)октагuдроциклопента[c]пиррол-2-карбонил)-1H-пuрαзол-3-карбоксилата

- 66 047826

В сосуд помещали (3aR,5s,6aS)-5-((3-хлор-2(трифторметил)бензил)окси)октагидроциклопента[с]пиррол (65,0 мг, 0,200 ммоль, 1,00 экв.), триэтиламин (124 мг, 1,23 ммоль, 6,00 экв.), 3-трет-бутил-1-(4-нитрофенил)-1И-пиразол-1,3-дикарбоксилат (99,9 мг, 0,300 ммоль, 1,50 экв.) и DCM (15 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь гасили с помощью воды (10 мл), как описано в примере 4, стадия 3. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 50,0 мг (выход 48%) трет-бутил-1((3aR,5s,6aS)-5-((3-хлор-2-(трифторметил)бензил)окси)октагидроциклопента[c]пиррол-2-карбонил)-1Ипиразол-3-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 514 [M+H]+.

Стадия 11: получение 1-(транс-5-((3-хлор-2-(трифторметил)бензил)окси)октагидроциклопента[с]пиррол-2-карбонил)-1 И-пиразол-3 -карбоновой кислоты

В сосуд помещали трет-бутил-1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-хлор-2-(трифторметил)бензилокси)октагидроциклопента[с]пиррол-2-карбонил)-1И-пиразол-3-карбоксилат (50,0 мг, 0,100 ммоль, 1,00 экв.), TFA (2 мл) и DCM (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 1, стадия 5. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением 30,3 мг (выход 68%) 1-(транс-5-((3-хлор-2(трифторметил)бензил)окси)октагидроциклопента[с]пиррол-2-карбонил)-1И-пиразол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. 1И ЯМР (400 МГц, MeOH-d₄) δ 8,15 (d, J=4,0 Гц, 1И), 7,67 7,61 (m, 1И), 7,55 - 7,48 (m, 2И), 6,74 (d, J=2,8 Гц, 1И), 4,64 (d, J=2,0 Гц, 2И), 4,25 - 4,19 (m, 1И), 4,15 3,48 (m, 4И), 2,90 (br, 2И), 2,15 - 2,05 (m, 2И), 1,85 -1,75 (m, 2И). LCMS (ESI, масса/заряд): 458 [M+H]⁺.

Пример 29: 1-(транс-5-(2-(1И-пиразол-1-ил)фенокси)октагидроциклопента[с]пиррол-2-карбонил)1И-пиразол-3-карбоновая кислота

В колбу помещали 1И-пиразол-3-карбоновую кислоту (20,0 г, 179 ммоль, 1,00 экв.), ди-трет-бутилдикарбонат (158 г, 714 ммоль, 4,00 экв.), DMAP (4,35 г, 35,7 ммоль, 0,20 экв.), триэтиламин (54,1 г, 536 ммоль, 3,00 экв.) и трет-бутанол (200 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 65°C и гасили с помощью воды (200 мл), как описано в примере 1, стадия 1, с получением 20,0 г 1,3-ди-третбутил-1И-пиразол-1,3-дикарбоксилата (неочищенного) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 169 [М+И-Вос]+.

В колбу помещали 1,3-ди-трет-бутил-1И-пиразол-1,3-дикарбоксилат (20,0 г, 74,6 ммоль, 1,00 экв.), MeOH (80 мл), гидроксид натрия (10,0 г, 250 ммоль, 3,35 экв.) и воду (40 мл). Полученный раствор пере

- 67 047826 мешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помощью воды (40 мл), как описано в примере 1, стадия 2, с получением 6,70 г трет-бутил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (неочищенного) в виде твердого вещества желтого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 169 [M+H]+.

В колбу помещали №(1Н-пиразол-3-ил)метансульфонамид (1,68 г, 9,99 ммоль, 1,00 экв.), DCM (20 мл) и триэтиламин (3,03 г, 29,9 ммоль, 3,00 экв.). Добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (2,42 г, 12,0 ммоль, 1,20 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении с получением 3,33 г 3-(трет-бутил)-1-(4-нитрофенил)-1Нпиразол-1,3-дикарбоксилата (неочищенного) в виде твердого вещества желтого цвета.

Стадия 4: получение 2-(Ш-пиразол-1-ил)фенола

В сосуд помещали 2-йодфенол (2,00 г, 9,09 ммоль, 1,00 экв.), Ш-пиразол (0,741 г, 10,9 ммоль, 1,20 экв.), карбонат калия (3,15 г, 22,8 ммоль, 2,50 экв.), иодид меди(!) (433 мг, 2,27 ммоль, 0,25 экв.), диоксан (8 мл) и воду (8 мл) в атмосфере N₂. Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч при 100°C и гасили с помощью воды (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x20 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью воды (3x20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 700 мг (выход 48%) 2-(Ш-пиразол-1-ил)фенола в виде светло-желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 161 [M+H]⁺.

Стадия 5: получение трет-бутил-(3aR,5r,6aS)-5-гидроксигексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилата

В колбу помещали (3aR,6aS)-трет-бутил-5-оксо-гексагидроциkлопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилат (3,00 г, 13,3 ммоль, 1,00 экв.), MeOH (20 мл) и боргидрид натрия (0,760 г, 20,1 ммоль, 1,50 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 15, стадия 4, с получением 3,01 г трет-бутил-(3aR,5r,6aS)-5гидроксигексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата (неочищенного) в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 228 [M+H]+.

Стадия 6: получение трет-бутил-(3aR,5r,6aS)-5-((метилсульфонил)окси)гексагидроциkлопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата

ClV /V Et₃N, DCM S.

^H0 H к.т., 3ч. / o h

В колбу помещали трет-бутил-(3aR,5r,6aS)-5-гидроксигексагидроциkлопента[c]пиррол-2(1H)карбоксилат (1,00 г, 4,40 ммоль, 1,00 экв.), DCM (20 мл) и триэтиламин (1,34 г, 13,2 ммоль, 3,00 экв.). По каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,608 г, 5,28 ммоль, 1,20 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,34 г трет-бутил-(3aR,5r,6aS)-5-((метилсульфонил)окси)гексагидроциклопента[c]пиррол2(1Н)-карбоксилата (неочищенного) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 306 [M+H]+.

Стадия 7: получение трет-бутил-(3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-пиразол-1-ил)фенокси)гексагидроциkлопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата

- 68 047826

В сосуд помещали 2-(1Н-пиразол-1-ил)фенол (160 мг, 1,00 ммоль, 1,00 экв.), (3aR,5r,6aS)-mpemбутил-5-(метилсульфонилокси)-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат (305 мг, 1,00 ммоль, 1,00 экв.), карбонат калия (652 мг, 2,00 ммоль, 2,00 экв.) и DMF (15 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 100°C и гасили с помощью воды (20 мл), как описано в примере 13, стадия 4. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 313 мг (выход 85%) трет-бутил(3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-пиразол-1-ил)фенокси)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилата в виде светло-желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 370 [M+H]+.

Стадия 8: получение (3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-пиразол-1-ил)фенокси)октагидроциклопента[c]пиррола

В колбу помещали трет-бутил-(3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-пиразол-1-ил)фенокси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат (313 мг, 0,850 ммоль, 1,00 экв.), TFA (2 мл) и DCM (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 1, стадия 5, с получением 228 мг (3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-пиразол-1ил)фенокси)октагидроциклопента[с]пиррола (количественно) в виде светло-желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 270 [M+H]⁺.

Стадия 9: получение трет-бутил-1-((3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-пиразол-1ил)фенокси)октагидроциклопента[c]пиррол-2-карбонил)-1H-пиразол-3-карбоксилата

В сосуд помещали (3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-пиразол-1-ил)фенокси)-октагидроциклопента[c]пиррол (228 мг, 0,850 ммоль, 1,00 экв.), триэтиламин (429 мг, 4,25 ммоль, 5,00 экв.), 3-(трет-бутил)-1-(4нитрофенил)-1H-пиразол-1,3-дикарбоксилат (426 мг, 1,28 ммоль, 1,50 экв.) и DCM (15 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь гасили с помощью воды (10 мл), экстрагировали с помощью DCM (3x20 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (2x20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 4, стадия 3. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 295 мг (выход 75%) трет-бутил-1-((3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-пиразол-1ил)фенокси)октагидроциклопента[c]пиррол-2-карбонил)-1H-пиразол-3-карбоксилата в виде бесцветного масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 464 [M+H]⁺.

Стадия 10: получение 1-(транс-5-(2-(1Н-пиразол-1-ил)фенокси)октагидроциклопента[с]пиррол-2карбонил)-1 Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты

В сосуд помещали трет-бутил-1-((3aR,5s,6aS)-5-(2-(1H-пиразол-1-ил)фенокси)октагидроциклопента[с]пиррол-2-карбонил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат (166 мг, 0,360 ммоль, 1,00 экв.), TFA (2 мл) и DCM (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в насыщенном растворе NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали с помощью DCM (3x20 мл). Органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 1, стадия 5. Неочищенный продукт

- 69 047826 очищали с помощью препаративной HPLC с получением 61,2 мг (выход 42%) 1-(транс-5-(2-(1Н-пиразол1-ил)фенокси)октагидроциклопента[с]пиррол-2-карбонил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР: (300 МГц, MeOH-d₄) δ 8,25 (d, J=2,7 Гц, 1H), 8,14 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,71 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,57 - 7,54 (m, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 1H), 7,24 - 7,19 (m, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 1H), 6,79 (d, J=2,7 Гц, 1H), 6,50 (t, J=2,1 Гц, 1H), 5,13 - 5,08 (m, 1H), 4,35 - 3,41 (m, 4H), 2,82 (br, 2H), 2,21 - 2,11 (m, 2H), 2,01 - 1,89 (m, 2H). LCMS (ESI, масса/заряд): 430 [M+Na]+.

Пример 30: 1-(транс-5-(3-(пиримидин-4-ил)фенокси)октагидроциклопента[с]пиррол-2-карбонил)Ш-пиразол-3-карбоновая кислота

В колбу помещали 1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (20,0 г, 179 ммоль, 1,00 экв.), ди-трет-бутилдикарбонат (158 г, 714 ммоль, 4,00 экв.), DMAP (4,35 г, 35,7 ммоль, 0,20 экв.), триэтиламин (54,1 г, 536 ммоль, 3,00 экв.) и трет-бутанол (200 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 65°C и гасили с помощью воды (200 мл), как описано в примере 1, стадия 1, с получением 20,0 г ди-трет-бутил1Н-пиразол-1,3-дикарбоксилата (неочищенного) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 169 [M+H-Boc]+.

В колбу помещали ди-трет-бутил-1Н-пиразол-1,3-дикарбоксилат (20,0 г, 74,6 ммоль, 1,00 экв.), MeOH (80 мл), гидроксид натрия (10,0 г, 250 ммоль, 3,35 экв.) и воду (40 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помощью воды (40 мл), как описано в примере 1, стадия 2, с получением 6,70 г трет-бутил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (неочищенного) в виде твердого вещества желтого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 169 [M+H]+.

В колбу помещали трет-бутил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (1,68 г, 9,99 ммоль, 1,00 экв.), DCM (20 мл) и триэтиламин (3,03 г, 29,9 ммоль, 3,00 экв.). Добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (2,42 г, 12,0 ммоль, 1,20 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 4, стадия 3, с получением 3,33 г 3(трет-бутил)-1-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-1,3-дикарбоксилата (неочищенного) в виде твердого вещест ва желтого цвета.

В колбу помещали трет-бутил-(3aR,6aS)-5-оксогексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилат (3,00 г, 13,3 ммоль, 1,00 экв.), MeOH (20 мл) и боргидрид натрия (0,760 г, 20,1 ммоль, 1,50 экв.). Полу- 70 047826 ченный раствор перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь разбавляли с помощью воды (40 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (3x50 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью воды (3x20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 15, стадия 4, с получением 3,01 г трет-бутил-(3aR,5r,6aS)-5-гидроkсигеkсагидроциклопентаИпиррол^ШУкарбоксилата (неочищенного) в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 228 [M+H]+.

Стадия 5: получение трет-бутил-(3aR,5r,6aS)-5-((метилсульфонил)окси)гексагидроциκлопентаИпиррол^ШУкарбоксилата

В колбу помещали трет -бутил-(3aR,5r,6aS)-5-гидроксигексагидроцuклопента[c]пиррол-2(1H)карбоксилат (1,00 г, 4,40 ммоль, 1,00 экв.), DCM (20 мл) и триэтиламин (1,34 г, 13,2 ммоль, 3,00 экв.). По каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,608 г, 5,28 ммоль, 1,20 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 4, стадия 3, с получением 1,34 г ((метилсульфонил^ксЮгексагидроциклопентаИпиррол^ШЕкарбоксилата желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 306 [M+H]+.

Стадия 6: получение 4-(3-бромфенил)пиримидина

О трет-бутил-(3 aR,5r, 6aS)-5(неочищенного) в виде

_Br о NH NH

NH

TsOH, DMF 160°С,2ч.

В сосуд помещали ^(диформамидометил)формамид

Вг (1,45 г, 9,99 ммоль, 1,00 экв.),

1-(3бромфенил)этан-1-он (4,00 г, 20,10 ммоль, 2,00 экв.), 4-метилбензолсульфоновую кислоту (172 мг, 1,00 ммоль, 0,05 экв.) и DMF (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 160°C и гасили с помощью воды (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x30 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (2x10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 1,05 г (выход 45%) 4-(3-бромфенил)пиримидина в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 235 [M+H]+.

Стадия 7: получение 3-(пиримидин-4-ил)фенола

Pd₂(dba)₃, tBuXPhos

Вг КОН, Н_?О, диоксан 80°С, в течение ночи

ОН мг, 4,00 ммоль,

В сосуд помещали 4-(3-бромфенил)пиримидин (940

1,00 экв.), 2-ди-третбутилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (339 мг, 0,800 ммоль, 0,20 экв.), гидроксид калия (896 мг, 16,0 ммоль, 4,00 экв.), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (414 мг, 0,450 ммоль, 0,10 экв.), диоксан (10 мл) и воду (10 мл) в атмосфере N₂. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C и гасили с помощью воды (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x30 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью воды (3x10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 460 мг (выход 67%) 3-(пиримидин-4-ил)фенола в виде твердого вещества желтого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 173 [M+H]+.

Стадия 8: получение трет-бутил-(3aR,5s,6aS)-5-(3-(пиримидин-4-ил)феноkси)геkсагидроциклопентаИпиррол^ШУкарбоксилата

О.

„Вос

СЭрСОз, DMF 100°С, в течение ночи

В колбу помещали 3-(пиримидин-4-ил)фенол (172 мг, 1,00 ммоль, 1,00 экв.), трет-бутил- 71 047826 (3aR,5r,6aS)-5-((метилсульфонил)окси)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилат (305 мг, 1,00 ммоль, 1,00 экв.), карбонат цезия (978 мг, 3,00 ммоль, 3,00 экв.) и DMF (15 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 100°C и гасили с помощью воды (40 мл), как описано в примере 13, стадия 4. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 263 мг (выход 69%) третбутил-(3aR,5s,6aS)-5-(3-(пиримидин-4-ил)фенокси)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилата в виде бесцветного масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 382 [M+H]+.

Стадия 9: получение (3aR,5s,6aS)-5-(3-(пиримидин-4-ил)фенокси)октагидроциклопента[c]пиррола

В колбу помещали трет-бутил-(3aR,5s,6aS)-5-(3-(пиримидин-4-ил)фенокси)гексагидроциклопентаИпиррол^НЩ-карбоксилат (263 мг, 0,690 ммоль, 1,00 экв.), TFA (2 мл) и DCM (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 1, стадия 5, с получением 267 мг (количественно) (3aR,5s,6aS)-5-(3(пиримидинА-ил^енокси^ктагидроциклопентаИпиррола в виде светло-желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 282 [M+H]+.

Стадия 10: получение трет-бутил-1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-(пиримидин-4ил)фенокси)октагидроциклопента[c]пиррол-2-карбонил)-1H-пиразол-3-карбоксилата

В сосуд помещали (3aR,5s,6aS)-5-(3-(пиримидин-4-ил)фенокси)октагидроциклопента[c]пиррол (267 мг, 0,950 ммоль, 1,00 экв.), триэтиламин (576 мг, 5,70 ммоль, 6,00 экв.), 3-(трет-бутил)-1-(4-нитрофенил)Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилат (476 мг, 1,43 ммоль, 1,50 экв.) и DCM (15 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь гасили с помощью воды (10 мл), экстрагировали с помощью DCM (3x20 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (2x20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 4, стадия 3. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 302 мг (выход 67%) трет-бутил-1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-(пиримидин-4ил)фенокси)октагидроциклопента[c]пиррол-2-карбонил)-1H-пиразол-3-карбоксилата в виде бесцветного масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 476 [M+H]+.

Стадия 11: получение 1-(транс-5-(3-(пиримидин-4-ил)фенокси)октагидроциклопента[c]пиррол-2карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоновой кислоты

В сосуд помещали трет-бутил-1-((3aR,5s,6aS)-5-(3-(пиримидин-4-ил)фенокси)-октагидроциклопента[c]пиррол-2-карбонил)-1H-пирαзол-3-карбоксилат (238 мг, 0,500 ммоль, 1,00 экв.), TFA (2 мл) и DCM (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 1, стадия 5. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением 131,3 мг (выход 63%) 1-(транс-5-(3-(пиримидин-4ил)фенокси)октагидроциклопента[c]пиррол-2-карбонил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР: (400 МГц, MeOH-d₄) δ 9,16 (s, 1H), 8,78 - 8,72 (m, 1H), 8,18 - 8,12 (d, J=2,8 Гц, 1H), 8,01 - 7,91 (m, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 2H), 7,44 - 7,37 (m, 1H), 7,12 - 7,08 (m, 1h), 6,78 - 6,72 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5,12 - 5,08 (m, 1H), 4,28 - 3,61 (m, 4H), 2,98 (br, 2H), 2,25 - 2,11 (m, 2H), 2,09 - 1,95 (m, 2H). LCMS (ESI, масса/заряд): 420 [M+H]+.

Пример 31: 1-(2-(3-(пиримидин-5-илокси)бензил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбонил)-Шпиразол-3-карбоновая кислота

- 72 047826

Стадия 1: получение 3-(пиримидин-5-илокси)бензальдегида

80°С, в течение ночи

В сосуд помещали 5-бромпиримидин (500 мг, 3,14 ммоль, 1,00 экв.), иодид меди(1) (30,0 мг, 0,160 ммоль, 0,05 экв.), пиколиновую кислоту (38,9 мг, 0,320 ммоль, 0,10 экв.), 3-гидроксибензальдегид (463 мг, 3,79 ммоль, 1,20 экв.), трехосновный фосфат калия (1,30 г, 6,13 ммоль, 2,00 экв.) и DMSO (15 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C и гасили с помощью воды (20 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью EtOAc (3x20 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (2x20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 130 мг (выход 21%) 3-(пиримидин-5-илокси)бензальдегида в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 201 [M+H]+.

Стадия 2: получение трет-бутил-8-(3-(трет-бутоксикарбонил)-Ш-пиразол-1-карбонил)-2,8диазаспиро[4.5 ] декан-2 -кар боксилата

к.т., в течение ночи

B колбу помещали трет-бутил-Ш-пиразол-3-карбоксилат (3,15 г, 18,8 ммоль, 1,50 экв.), DCM (20 мл), 4-нитрофенилхлорформиат (3,80 г, 18,8 ммоль, 1,50 экв.) и DIPEA (4,83 г, 37,5 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Добавляли трет-бутил-2,8диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилат (3,00 г, 12,5 ммоль, 1,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помощью воды (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (3x20 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (2x25 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 4,00 г (выход 74%) трет-бутил-8-(3-(трет-бутоксикарбонил)-Ш-пиразол-1-карбонил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества. LCMS (ESI, масса/заряд): 435 [M+H]+.

Стадия 3: получение 1-(2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоновой кислоты

В колбу помещали трет-бутил-8-(3-(трет-бутоксикарбонил)-Ш-пиразол-1-карбонил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилат (380 мг, 0,870 ммоль, 1,00 экв.), DCM (10 мл) и TFA (3 мл), как описано в примере 1, стадия 5. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении с получением 242 мг 1-(2,8-диазаспиро[4.5]декан-8карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоновой кислоты (количественно) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 279 [M+H]+.

Стадия 4: получение 1-(2-(3-(пиримидин-5-илокси)бензил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбонил)Ш-пиразол-3-карбоновой кислоты

- 73 047826

В колбу помещали 3-(пиримидин-5-илокси)бензальдегид (130 мг, 0,650 ммоль, 1,00 экв.), 1-(2,8диазаспиро[4.5]декан-8-карбонил)-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (217 мг, 0,780 ммоль, 1,20 экв.), триэтиламин (196 мг, 1,94 ммоль, 3,00 экв.) и DCE (10 мл). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (413 мг, 1,95 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помощью насыщенного раствора NaHCO3 (20 мл), как описано в примере 2, стадия 3, с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт (400 мг) очищали с помощью препаративной HPLC с получением 30,7 мг (выход 10%) 1-(2-(3-(пиримидин-5-илокси)бензил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбонил)-Ш-пиразол-3карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (300 МГц, MeOH-d₄) δ 8,90 (s, 1H), 8,54 (d, J=6,0 Гц, 2H), 8,03 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,39 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,21 - 7,18 (m, 1H), 6,72 (d, J=2,7 Гц, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,83 - 3,65 (m, 4H), 3,33 - 3,28 (m, 2H), 3,15 (s, 2H), 2,01 (t, J=7,2 Гц, 2H), 1,82 - 1,72 (m, 4H). LCMS (ESI, масса/заряд): 463 [M+H]+.

Пример 32: 1-(1-(3-(Ш-пиразол-1-ил)-5-(трифторметид)бензил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-8карбонил)- Ш-пиразол-3-карбоновая кислота

В колбу помещали трет-бутид-Ш-пиразол-3-карбоксилат (70,0 мг, 0,420 ммоль, 1,00 экв.), DCM (10 мл), триэтиламин (126 мг, 1,25 ммоль, 3,00 экв.). Добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (92,1 мг, 0,460 ммоль, 1,10 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 4, стадия 3, с получением 137 мг 3-(трет-бутил)-1-(4-нитрофенил)-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 334 [M+H]⁺.

Стадия 2: получение трет-бутил-1-(3-бром-5-(трифторметил)бензил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-8карбоксилата

В колбу помещали 3-бром-5-(трифторметил)бензальдегид (0,504 г, 1,99 ммоль, 1,00 экв.), третбутил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (0,576 г, 2,40 ммоль, 1,20 экв.) и DCE (20 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,27 г, 5,99 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помощью воды (20 мл), как описано в примере 2, стадия 3. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 0,790 г (выход 83%) трет-бутил-1-(3-бром-5-(трифторметил)бензил)1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 477 [M+H]⁺.

Стадия 3: получение трет-бутил-1-(3-(1H-nирαзол-1-ил)-5-(трифторметил)бензил)-1,8

- 74 047826 диазаспиро [4.5] декан-8-карбоксилата

В пробирку для микроволновой обработки загружали трет-бутил-1-(3-бром-5(трифторметил)бензил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (0,600 г, 1,26 ммоль, 1,00 экв.), 1Hпиразол (0,128 г, 1,88 ммоль, 1,50 экв.), иодид медиД) (0,0479 г, 0,250 ммоль, 0,20 экв.), карбонат цезия (1,23 г, 3,78 ммоль, 3,00 экв.), 1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекан (0,0333 г, 0,130 ммоль, 0,10 экв.) и диметилсульфоксид (10 мл) в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение 6 ч при 120°C при микроволновом излучении и гасили с помощью воды (20 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью EtOAc (3x30 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (1x50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 0,100 г (выход 17%) трет-бутил-1-(3-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)бензил)-1,8-диазаспиро[4.5]деkан-8карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 465 [M+H]+.

Стадия 4: получение 1-(3-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)бензил)-1,8-диазаспиро[4.5]декана

F₃C F₃C

В колбу помещали трет-бутил-1-[[3-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]метил]-1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (100 мг, 0,220 ммоль, 1,00 экв.), DCM (15 мл) и TFA (1 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении с получением 78,4 мг 1-(3-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)бензил)-1,8диазаспиро[4.5]декана (количественно) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 365 [M+H]+.

Стадия 5: получение трет-бутил-1-(1-(3-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)бензил)-1,8-диазаспиро [4.5] декан-8-карбонил) -1 И-пиразол-3 -карбоксилата

В колбу помещали 1-(3-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)бензил)-1,8-диазаспиро[4.5]деkан (78,4 мг, 0,220 ммоль, 1,00 экв.), 3-(трет-бутил)-1-(4-нитрофенил)-1H-пuразол-1,3-диkарбоkCилат (108 мг, 0,320 ммоль, 1,50 экв.), триэтиламин (65,3 мг, 0,650 ммоль, 3,00 экв.) и DCM (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и гасили с помощью воды (15 мл), как описано в примере 4, стадия 3. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 96,0 мг (выход 80%) трет-бутил-1-(1-(3-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)бензил)-1,8-диазаспиро[4.5]деkан-8карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 559 [M+H]+.

Стадия 6: получение 1-(1-(3-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)бензил)-1,8-диазаспuро[4.5]декан8-карбонил)-Ш-пиразол-3 -карбоновой кислоты

В колбу помещали трет-бутил-1-(1-(3-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)бензил)-1,8диазаспиро[4.5]декан-8-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоксилат (96,0 мг, 0,170 ммоль, 1,00 экв.), DCM (7 мл) и TFA (1 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и кон- 75 047826 центрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в DCM (15 мл). Значение pH раствора доводили до 8 с помощью насыщенного раствора NaHCO3. Смесь экстрагировали с помощью DCM (3x20 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (2x15 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 1, стадия 5. Неочищенный продукт (230 мг) очищали с помощью препаративной HPLC с получением 46,1 мг (выход 53%) 1-(1-(3-(1И-пиразол-1-ил)-5(трифторметил)бензил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOH-d₄) δ 8,41 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,13 8,11 (m, 2H), 7,79 - 7,74 (m, 2H), 6,82 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,63 (br, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,33 - 3,20 (m, 2H), 3,10 - 3,08 (m, 2H), 2,24 - 2,15 (m, 4H), 2,04 - 1,99 (m, 2H), 1,79 - 1,76 (m, 2H). LCMS (ESI, масса/заряд): 503 [M+H]+.

Пример 33: 4-хлор-1-((2S)-2-метил-4-(метил(2-(пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1-карбонил)-1H-пиразол-3 -карбоновая кислота

Стадия 1: получение трет-бутил-4-хлор-1И-пиразол-3-карбоксилата

В колбу помещали 4-хлор-1И-пиразол-3-карбоновую кислоту (1,60 г, 10,9 ммоль, 1,00 экв.), третбутанол (100 мл), ди-трет-бутил-дикарбонат (9,50 г, 43,6 ммоль, 4,00 экв.), триэтиламин (3,30 г, 32,7 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 90°C и гасили с помощью воды (100 мл), как описано в примере 1, стадия 1. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 800 мг (выход 36%) трет-бутил-4-хлор-1И-пиразол-3-карбоксилата в виде твердого вещества желтого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 405 [2M+H]⁺.

Стадия 2: получение трет-бутил-(2S)-2-метил-4-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилата

В колбу помещали трет-бутил-(2S)-2-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (300 мг, 1,41 ммоль, 1,00 экв.), метиламин (5,00 мл, 2,82 ммоль, 2,00 экв., 2 M в THF), DIPEA (545 мг, 4,23 ммоль, 3,00 экв.) и тетраизопропоксид титана (4 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли тетрагидроборат натрия (54,0 мг, 1,41 ммоль, 1,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помощью воды (30 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (3x50 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (3x30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 250 мг (выход 78%) трет-бутил-(2S)-2-метил-4-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 229 [M+H]⁺.

Стадия 3: получение 2-(пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)бензальдегида

В колбу помещали 2-фтор-4-(трифторметил)бензальдегид (4,00 г, 20,8 ммоль, 1,00 экв.), ACN (15 мл), пирролидин (2,21 г, 31,0 ммоль, 1,50 экв.) и бикарбонат натрия (4,37 г, 52,0 ммоль, 2,50 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C и гасили с помощью воды (30 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью EtOAc (3x50 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (3x30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 2,20 г (выход 43%) 2-(пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)бензальдегида в виде желтого масла.

- 76 047826

LCMS (ESI, масса/заряд): 244 [M+H]+.

Стадия 4: получение трет-бути.л-(^)-2-мети.л-4-('мети.л('2-('пирро.лидин-1-и.л)-4-(трифтормети.л)бензил)амино)пиперидин-1 -карбоксилата

В колбу помещали 2-(пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)бензальдегид (200 мг, 0,820 ммоль, 1,00 экв.), DCE (10 мл), трет-бутил-ДО)-2-метил-4-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилат (225 мг, 0,990 ммоль, 1,20 экв.), триэтиламин (249 мг, 2,46 ммоль, 3,00 экв.). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (523 мг, 2,46 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помощью воды (30 мл), как описано в примере 2, стадия 3. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 300 мг (выход 80%) трет-бутил-(2S)-2-метил-4-(метил(2-(пирролиgин-1-ил)-4(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 456 [M+H]⁺.

Стадия 5: получение (2S)-N,2-диметил-N-(2-(пирролиgин-1-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-амина

В колбу помещали трет-бутил-ДО)-2-метил-4-(метил(2-(пирролидин-1-ил)-4(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (300 мг, 0,660 ммоль, 1,00 экв.), 1,4-диоксан (8 мл) и концентрированную хлористоводородную кислоту (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в 1 М растворе NaOH (30 мл) и экстрагировали с помощью DCM (3x50 мл). Органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 2, стадия 4, с получением 200 мг (выход 85%) (2S)-N,2-диметил-N-(2-(пирролиgин-1-ил)-4(трифторметил)бензил)пиперидин-4-амина в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 356 [M+H]⁺.

Стадия 6: получение (2S)-2-метил-4-(метил(2-(пирролиgин-1-ил)-4-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1 -карбонилхлорида

В колбу помещали (2S)-N,2-диметил-N-(2-(пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)бензил)пиперидин4-амин (200 мг, 0,560 ммоль, 1,00 экв.), DCM (5 мл) и трифосген (84,0 мг, 0,280 ммоль, 0,50 экв.). Добавляли DIPEA (218 мг, 1,68 ммоль, 3,00 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 1, стадия 3, с получением 234 мг ДО)-2-метил-4-(метил(2-(пирролидин-1-ил)-4(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1-карбонилхлорида (неочищенного) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 418 [M+H]⁺.

Стадия 7: получение трет-бутил-4-хлор-1-((2S)-2-метил-4-(метил(2-(пирролиgин-1-ил)-4(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1-карбонил)-1H-пирαзол-3-карбоксилата

- 77 047826

В колбу помещали (2S)-2-метил-4-(метил(2-(пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1-карбонилхлорид (150 мг, 0,360 ммоль, 1,00 экв.), THF (5 мл), трет-бутилЛ-хлор-Шпиразол-3-карбоксилат (87,0 мг, 0,430 ммоль, 1,20 экв.), DMAP (9,00 мг, 0,0700 ммоль, 0,20 экв.), DIPEA (201 мг, 1,08 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 60°C и гасили с помощью воды (10 мл), экстрагировали с помощью DCM (3x20 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (2x20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 1, стадия 4. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 100 мг (выход 48%) трет-бутил-4-хлор-1((2S)-2-метил-4-(метил(2-(пuрролuдин-1 -ил)-4-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1 -карбонил)-Шпиразол-3-карбоксилат в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 584 [M+H]+.

Стадия 8: получение 4-хлор-1-((2S)-2-метил-4-(метил(2-(пирролидин-1-ил)-4-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1 -карбонил)-1 ^пиразол^ -карбоновой кислоты

В колбу помещали 4-хлор-1-((2S)-2-метил-4-(метил(2-(пuрролuдин-1-uл)-4-(трифторметил)бензuл)амино)пиперuдин-1-карбонил)-1H-пuрαзол-3-карбоксилат (100 мг, 0,170 ммоль, 1,00 экв.), DCM (3 мл) и TFA (1 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в DCM (20 мл). Значение pH раствора доводили до 8 с помощью насыщенного раствора NaHCO₃. Смесь экстрагировали с помощью DCM (3x50 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (2x20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 1, стадия 5. Неочищенный продукт (150 мг) очищали с помощью препаративной HPLC с получением 8,70 мг (выход 10%) 4-хлор-1-((2S)-2-метил-4-(метил(2-(пuрролuдин-1ил)-4-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1-карбонил)-1H-nирαзол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOH-d₄) δ 8,21 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,40 (d, J=7,6 Гц, 1H), 5,11 (br, 1H), 4,58 - 4,43 (m, 3H), 4,27 - 3,41 (m, 2H), 3,36 - 3,19 (m, 4H), 2,73 - 2,71 (m, 3H), 2,20 - 1,89 (m, 8H), 1,45 - 1,35 (m, 3H). LCMS (ESI, масса/заряд): 528 [M+H]+.

Пример 34: 1-(транс-5-((3-циклопентилбензил)окси)октагидроциклопента[c]пиррол-2-карбонил)Ш-пиразол-3-карбоновая кислота

В сосуд помещали 2-(циклопент-1-ен-1-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (747 мг, 3,85 ммоль, 1,50 экв.), (3-йодфенил)MeOH (600 мг, 2,56 ммоль, 1,00 экв.), 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроценпалладийдихлорид (365 мг, 0,500 ммоль, 0,20 экв.), карбонат калия (704 мг, 5,09 ммоль, 2,00 экв.), диметиловый эфир этиленгликоля (16 мл) и воду (4 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C и гасили с помощью воды (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x20 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью воды (3x20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 23, стадия 6. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 350 мг (выход 78%) (3-(циклопенm-1-ен-1-ил)фенил)MeOH в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 175 [M+H]⁺.

Стадия 2: получение (3-циклопентилфенил)метанола

- 78 047826

В сосуд помещали (3-(циклопент-1-ен-1-ил)фенил)метанол (0,525 г, 3,01 ммоль, 1,00 экв.), 4метилбензолсульфоногидразид (1,12 г, 6,02 ммоль, 2,00 экв.), безводный ацетат натрия (0,738 г, 9,00 ммоль, 3,00 экв.), диоксан (8 мл) и воду (2 мл) в атмосфере N2. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 90°C и гасили с помощью воды (20 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x20 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью воды (3x20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 0,130 г (выход 24%) (3циклопентилфенил)метанола в виде желтого масла.

Стадия 3: получение 1-(бромметил)-3-циклопентилбензола

В сосуд помещали (3-циклопентилфенил)-метанол (0,130 г, 0,740 ммоль, 1,00 экв.) и DCM (15 мл). Затем по каплям добавляли трибромфосфин (1,00 г, 3,69 ммоль, 5,00 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и гасили с помощью воды (20 мл), как описано в примере 27, стадия 7. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 0,095 г (выход 54%) 1-(бромметил)-3-циклопентилбензола в виде желтого масла.

Стадия 4: карбоксилата получение трет-бутил-(3aR,5r,6aS)-5-гидроксигексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-

В колбу помещали (3aR,6aS)-трет-бутил-5-оксо-гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилат (3,00 г, 13,3 ммоль, 1,00 экв.), MeOH (20 мл) и боргидрид натрия (0,760 г, 20,1 ммоль, 1,50 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь разбавляли с помощью воды (40 мл), экстрагировали с помощью

EtOAc (3x50 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью воды (3x20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 15, стадия 4, с получением 3,01 г трет-бутил-(3aR,5r,6aS)-5гидроксигексагидроциклопентаИпиррол^Ш^карбоксилата (неочищенного) в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 228 [M+H]+.

Стадия 5: получение трет-бутил-(3aR,5s,6aS)-5-((4-нитробензоил)окси)гексагидроциклопентаИпиррол^Ш^карбоксилата

В колбу помещали трет-бутил-(3aR,5r,6aS)-5-гидроксигексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)карбоксилат (2,27 г, 9,99 ммоль, 1,00 экв.), 4-нитробензойную кислоту (6,68 г, 40,0 ммоль, 4,00 экв.), трифенилфосфин (10,5 г, 40,0 ммоль, 4,00 экв.) и THF (30 мл). По каплям добавляли диэтилазодикарбоксилат (6,96 г, 40,0 ммоль, 4,00 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота и гасили с помощью воды (50 мл), как описано в примере 15, стадия 5. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 2,36 г (выход 62%) третбутил-(3aR,5s,6aS)-5-((4-нитробензоил)окси)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 377 [M+H]+.

Стадия 6: получение трет-бутил-(3aR,5s,6aS)-5-гидроксигексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилата

- 79 047826

В колбу помещали трет-бутил-(3aR,5s,6aS)-5-((4-нитробензоил)окси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат (2,36 г, 6,27 ммоль, 1,00 экв.), MeOH (30 мл), карбонат калия (2,60 г, 18,8 ммоль, 3,00 экв.) и воду (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь затем разбавляли с помощью воды (30 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (3x50 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью воды (3x20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 3, стадия 3, с получением 1,31 г трет-бутил-(3aR,5s,6aS)-5-гидроксигексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилата (неочищенного) в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 228 [M+H]+.

Стадия 7: получение трет-бутил-(3aR,5s,6aS)-5-((3-циклопентилбензил)окси)гексагидроциклопентаИпиррол^ОЦГкарбоксилата

к.т., в течение ночи

В колбу помещали трет-бутил-(3aR,5s,6aS)-5-гидроксигексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)карбоксилат (135 мг, 0,590 ммоль, 1,50 экв.) и DMF (15 мл). Затем добавляли гидрид натрия (60% в масле, 32,0 мг, 0,800 ммоль, 2,00 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 0,5 ч при комнатной температуре с последующим добавлением 1-(бромметил)-3-циклопентилбензола (95 мг, 0,400 ммоль, 1,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помощью воды (20 мл), как описано в примере 15, стадия 7. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 135 мг (выход 88%) трет-бутил-(3aR,5s,6aS)-5-((3циклопентилбензил^ксиУексагидроциклопентаИпиррол^ШУкарбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 386 [M+H]⁺.

Стадия 8: получение (3aR,5s,6aS)-5-((3-циклопентилбензил)окси)октагидроциклопента[c]пиррола

В колбу помещали трет-бутил-(3aR,5s,6aS)-5-((3циклопентилбензил^ксиУексагидроциклопентаИпиррол^ШУкарбоксилат (135 мг, 0,350 ммоль, 1,00 экв.), TFA (2 мл) и DCM (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 1, стадия 5 с получением 100 мг (3aR,5s,6aS)-5-((3-циклопентилбензил)окси)октагидроциклопента[c]пиррола (количественно) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 286 [M+H]+.

Стадия 9: получение трет-бутил-1-((3aR,5s,6aS)-5-((3-циклопентилбензил)окси)октагидроциклопента[c]пиррол-2-карбонил)-1H-пиразол-3-карбоксилата

В сосуд помещали (3aR,5s,6aS)-5-((3-циклопентилбензил)окси)октагидроциклопента[c]пиррол (100 мг, 0,350 ммоль, 1,00 экв.), триэтиламин (212 мг, 2,10 ммоль, 6,00 экв.), 3-трет-бутил-1-(4-нитрофенил)Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилат (175 мг, 0,525 ммоль, 1,50 экв.) и DCM (15 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь гасили с помощью воды (10 мл), экстрагировали с помощью DCM (3x20 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (2x20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 4, стадия 3. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 144 мг (выход 86%) трет-бутил-1-((3aR,5s,6aS)-5-((3циклопентилбензил)окси)октагидроциклопента[c]пиррол-2-карбонил)-1H-пиразол-3-карбоксилата в виде

- 80 047826 твердого вещества желтого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 480 [M+H].

Стадия 10: получение 1-(транс-5-((3-циклопентилбензил)окси)октагидроциклопента[c]пиррол-2карбонил)- Ш-пиразол^-карбоновой кислоты

В сосуд помещали трет-бутил-1-((3aR,5s,6aS)-5-((3циклопентилбензил)окси)октагидроциклопента[c]пиррол-2-карбонил)-1H-пиразол-3-карбоксилат (144 мг, 0,300 ммоль, 1,00 экв.), TFA (2 мл) и DCM (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в насыщенном растворе NaHCO₃ (10 мл) и экстрагировали с помощью DCM (3x20 мл). Органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 1, стадия 5. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с получением 47,6 мг (выход 37%) 1-(транс-5-((3-циклопентилбензил)окси)октагидроциклопента[c]пиррол-2-карбонил)-1H-пирαзол-3карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР: (400 МГц, MeOH-d₄) δ 8,16 (s, 1H), 7,23 7,18 (m, 2H), 7,16 - 7,07 (m, 2H), 6,75 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,25 - 4,15 (m, 1H), 4,11 - 3,48 (m, 4H), 3,01 - 2,91 (m, 1H), 2,88 (br, 2H), 2,15 - 1,98 (m, 4H), 1,85 - 1,51 (m, 8H). LCMS (ESI, масса/заряд): 424 [M+H]+.

Пример 35: 4-(4-((5-(3-карбамоил-1H-пирaзол-1-карбонил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновαя кислота

О

Стадия 1: получение 4-нитрофенил-3-карбамоил-1H-пирaзол-1-карбоксилата

В колбу помещали Ш-пиразол-3-карбоксамид (64,0 мг, 0,580 ммоль, 1,00 экв.), 4нитрофенилхлорформиат (129 мг, 0,640 ммоль, 1,10 экв.), триэтиламин (176 мг, 1,74 ммоль, 3,00 экв.) и DCM (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении с получением 160 мг (неочищенного) 4-нитрофенил-3-карбамоилШ-пиразол-1-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 277 [M+H]⁺.

Стадия 2: получение (^-(трет-бутоксикарбонилУексагидропирроло^Д-^пиррол^ШУил^етил)трифторбората калия .Вос £ В^^Вг _______F

К₂СО₃, THF, ацетон К , _ 80°С, в течение ночи F

В колбу помещали трет-бутил-октагидропирроло^Д-^пиррол^-карбоксилат (1,20 г, 5,65 ммоль, 1,00 экв.), (бромметил)трифторборгидрид калия (1,13 г, 5,63 ммоль, 1,00 экв.) и THF (15 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение ночи при 80°C и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли карбонат калия (0,781 г, 5,65 ммоль, 1,00 экв.) и ацетон (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, растворяли в ацетоне (2x200 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 1,40 г (выход 75%) ((5-(третбутоксикарбонил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)трифторбората калия в виде твердого вещества желтого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 293 [M-K]^-.

Стадия 3: получение трет-бутил-2-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)ацетата

- 81 047826

В колбу помещали 2-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)уксусную кислоту (1,00 г, 4,19 ммоль, 1,00 экв.), трет-бутанол (25 мл), триэтиламин (1,27 г, 12,6 ммоль, 3,00 экв.) и ди-трет-бутил-дикарбонат (4,58 г, 20,9 ммоль, 5,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 90°C и затем гасили с помощью воды (25 мл), как описано в примере 1, стадия 1. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 0,810 г (выход 66%) трет-бутил-2-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)ацетата в виде желтого масла. ¹H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 7,60 (s, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 1,45 (s, 9H).

Стадия 4: получение трет-бутил-4-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксилата

CF з

В колбу помещали трет-бутил-2-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)ацетат (500 мг, 1,70 ммоль, 1,00 экв.) и DMF (10 мл). Добавляли гидрид натрия (340 мг, 8,50 ммоль, 5,00 экв., 60% в минеральном масле) при 0°C. Добавляли 1-бром-2-(2-бромэтокси)этан (782 мг, 3,37 ммоль, 2,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем гасили с помощью воды (10 мл). По лученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x15 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (1x20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 190 мг (выход 31%) трет-бутил-4-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)тетрагидро-2Hпиран-4-карбоксилата в виде желтого масла. ¹H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 7,69 (s, 1H), 7,48 (br, 2H), 3,97 - 3,93 (m, 2H), 3,61 - 3,55 (m, 2H), 2,48 - 2,44 (m, 2H), 1,92 - 1,85 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).

Стадия 5: получение трет-бутил-5-(4-(4-(трет-бутоксикарбонил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2(трифторметил^ензилУексагидропирроло^Д-ДпирролЩШУкарбоксилата

В колбу помещали трет-бутил-4-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)тетрагидро-2H-пиран-4карбоксилат (364 мг, 1,00 ммоль, 1,00 экв.), (^-(трет-бутоксикарбонилУексагидропирроло^Д-Дпиррол2(Ш)-ил)метил)трифторборат калия (398 мг, 1,20 ммоль, 1,20 экв.), ацетат палладия (22,4 мг, 0,100 ммоль, 0,10 экв.), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил (95,0 мг, 0,200 ммоль, 0,20 экв.), карбонат цезия (978 мг, 3,00 ммоль, 3,00 экв.), 1,4-диоксан (10 мл) и воду (2 мл) в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 90°C и затем гасили с помощью воды (10 мл). Полученную смесь экстрагировали с помощью DCM (3x15 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (1x20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 250 мг (выход 45%) трет-бутил-5-(4-(4-(трет-бутоксикарбонил)тетрагидро-2H-пиран4-ил)-2-(трифторметил)бензил)гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 555 [M+H]+.

Стадия 6: получение 4-(4-((гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты

В колбу помещали трет-бутил-5-(4-(4-(трет-бутоксикарбонил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2(трифторметил^ензилУексагидропирроло^Д-ДпирролЩШУкарбоксилат (250 мг, 0,450 ммоль, 1,00

- 82 047826 экв.), концентрированную хлористоводородную кислоту (4 мл) и 1,4-диоксан (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 2, стадия 4, с получением 180 мг 4-(4-((гексагидропирроло[3,4c]пиррол-2(1H)-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты (количественно) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 399 [M+H]+.

Стадия 7: получение 4-(4-((5-(3-карбамоил-Ш-пиразол-1-карбонил)гексагидропирроло[3,4c]пиррол-2(1H)-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты

К.Т., 2 ч.

В колбу помещали 4-(4-((гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)метил)-3(трифторметил)фенил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновую кислоту (180 мг, 0,450 ммоль, 1,00 экв.), 4нитрофенил-3-карбамоил-Ш-пиразол-1-карбоксилат (138 мг, 0,500 ммоль, 1,10 экв.), триэтиламин (137 мг, 1,35 ммоль, 3,00 экв.) и DCM (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем гасили с помощью воды (10 мл), как описано в примере 4, стадия 3. Неочищенный продукт (300 мг) очищали с помощью препаративной HPLC с получением 126,1 мг (выход 52%) 4(4-((5-(3 -карбамоил-1 H-пиразол-1 -карбонил)гексагидропирроло[3,4-c] пиррол-2( 1 Η)-ηλ)μ6τπλ)-3 (трифторметил)фенил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (300 МГц, Метанол^) δ 8,30 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,77 - 7,72 (m, 2H), 7,67 - 7,65 (m, 1H), 6,88 (d, J=2,7 Гц, 1H), 4,23 - 3,83 (m, 8H), 3,65 - 3,56 (m, 2H), 2,98 (br, 2H), 2,74 - 2,67 (m, 4H), 2,55 - 2,51 (m, 2H), 1,94 - 1,87 (m, 2H). LCMS (ESI, масса/заряд): 536 [M+H]⁺.

Пример 36: 1 -(4-((2-гидрокси-2-метилпропил)(3-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1 -карбонил)-1 H-пиразол-З -карбоксамид

Стадия 1: получение трет-бутил-4-((3-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1-карбоксилата

В колбу помещали 3-(трифторметил)бензальдегид (522 мг, 3,00 ммоль, 1,00 экв.), трет-бутил-4аминопиперидин-1-карбоксилат (1,20 г, 6,00 ммоль, 2,00 экв.) и MeOH (15 мл).

Смесь перемешивали в течение 4 ч при 60°C. Добавляли боргидрид натрия (456 мг, 12,0 ммоль, 4,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 60°C и гасили с помощью воды (20 мл), как описано в примере 15, стадия 4. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 0,800 г (выход 74%) трет-бутил-4-((3-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 359 [M+H]+.

Стадия 2: получение трет-бутил-4-((2-гидрокси-2-метилпропил)(3-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1 -карбоксилата

В колбу помещали трет-бутил-4-((3-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (358 мг, 1,00 ммоль, 1,00 экв.), 2,2-диметилоксиран (360 мг, 5,00 ммоль, 5,00 экв.), MeOH (10 мл) и бромид лития (258 мг, 3,00 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 60°C и гасили с помощью воды (20 мл). Полученную смесь экстрагировали с помощью DCM (3x30 мл) и органи

- 83 047826 ческие слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 230 мг (выход 53%) трет-бутил-4-((2-гидрокси-2метилпропил)(3-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 431 [M+H]+.

Стадия 3: получение 2-метил-1-(пиперидин-4-ил(3-(трифторметил)бензил)амино)пропан-2-ола

В колбу помещали трет-бутил-4-((2-гидрокси-2-метилпропил)(3(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (215 мг, 0,500 ммоль, 1,00 экв.), DCM (10 мл) и TFA (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 1, стадия 5 с получением 165 мг 2-метил-1(пиперидин-4-ил(3-(трифторметил)бензил)амино)пропан-2-ола (количественно) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 331 [M+H]+.

Стадия 4: получение 4-((2-гидрокси-2-метилпропил)(3-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1карбонилхлорида

О

В колбу помещали трифосген (104 мг, 0,350 ммоль, 0,70 экв.) и DCM (10 мл). Добавляли 2-метил-1(пиперидин-4-ил(3-(трифторметил)бензил)амино)пропан-2-ол (165 мг, 0,500 ммоль, 1,00 экв.) и DIPEA (258 мг, 2,00 ммоль, 4,00 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и гасили с помощью воды (20 мл), как описано в примере 1, стадия 3, с получением 196 мг 4-((2-гидрокси-2-метилпропил)(3-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1-карбонилхлорида (неочищенного) в виде коричневого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 393 [M+H]+.

Стадия 5: получение 1-(4-((2-гидрокси-2-метилпропил)(3-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин1 -карбонил)-1 ^пиразол^ -карбоксамида

В колбу помещали 4-((2-гидрокси-2-метилпропил)(3-(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1карбонилхлорид (196 мг, 0,500 ммоль, 1,00 экв.), Ш-пиразол-3-карбоксамид (66,6 мг, 0,600 ммоль, 1,20 экв.), THF (10 мл), DIPEA (258 мг, 2,00 ммоль, 4,00 экв.) и DMAP (6,1 мг, 0,0500 ммоль, 0,10 экв.) в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 60°C и затем гасили с помощью воды (20 мл), как описано в примере 1, стадия 4. Неочищенный продукт (280 мг) очищали с помощью препаративной HPLC с получением 106,9 мг (выход 46%) 1-(4-((2-гидрокси-2-метилпропил)(3(трифторметил)бензил)амино)пиперидин-1-карбонил)-1H-пиразол-3-карбоксамида в виде грязно-белого твердого вещества. ¹НЯМР (400 МГц, Метанол-dQ δ 8,16 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,71 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 6,87 (d, J=2,4 Гц, щ), 4,49 - 4,46 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,00 - 2,86 (m, 3H), 2,56 (s, 2H), 1,97 - 1,94 (m, 2H), 1,75 -1,64 (m, 2H), 1,17 (s, 6H). LCMS (ESI, масса/заряд): 468 [M+H]+.

Пример 37: 1-(4-(2-хлор-3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)бензил)пиперазин-1-карбонил)-Ш-пиразол-3 -кар боксамид

Стадия 1: получение 2-хлор-3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)бензальдегида

- 84 047826

В колбу помещали 2-хлор-3-гидроксибензальдегид (0,624 г, 4,00 ммоль,

1,00 экв.), 2,2 диметилоксиран (0,576 г, 8,00 моль, 2,00 экв.), DMSO (10 мл) и карбонат калия (1,66 г, 12,0 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C и гасили с помощью воды (30 мл).

Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x40 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (30 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали с получением 550 мг (выход 60%) 2-хлор-3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)бензальдегида в виде бесцветного масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 229 [M+H]+.

Стадия 2: получение 4-нитрофенил-3-карбамоил-Ш-пиразол-1-карбоксилата

В колбу помещали Ш-пиразол-3-карбоксамид (0,555 г, 5,00 ммоль, 1,00 экв.), 4нитрофенилхлорформиат (1,21 г, 6,00 ммоль, 1,20 экв.), DCM (20 мл) и триэтиламин (1,51 г, 15,0 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,38 г 4-нитрофенил-3-карбамоил-Ш-пиразол-1карбоксилата (неочищенного) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 277 [M+H]+.

Стадия 3: получение трет-бутил-4-(3-карбамоил-1H-пиразол-1-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата

В колбу помещали 4-нитрофенил-3-карбамоил-Ш-пиразол-1-карбоксилат (1,38 г, 5,00 ммоль, 1,00 экв.), трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (0,930 г, 5,00 моль, 1,00 экв.), DCM (15 мл) и триэтиламин (1,51 г, 15,0 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помощью воды (30 мл), как описано в примере 4, стадия 3. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 0,500 г (выход 31%) трет-бутил-4-(3-карбамоил-Ш-пиразол-1карбонил)пиперазин-1-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 324 [M+H]+.

Стадия 4: получение 1-(пиперазин-1-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоксамида

В колбу помещали трет-бутил-4-(3-карбамоил-Ш-пиразол-1-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат (150 мг, 0,460 ммоль, 1,00 экв.), DCM (10 мл) и TFA (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 1, стадия 5, с получением 110 мг (количественно) 1-(пиперазин-1-карбонил)-Ш-пиразол-3карбоксамида в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 224 [M+H]+.

Стадия 5: получение 1-(4-(2-хлор-3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)бензил)пиперазин-1-карбонил)1 И-пиразол-3 -карбоксамида

В колбу помещали 1-(пиперазин-1-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоксамид (75,8 мг, 0,340 ммоль, 1,20

- 85 047826 экв.), 2-хлор-3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)бензальдегид (64,7 мг, 0,280 ммоль, 1,00 экв.) и DCM (15 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (241 мг, 1,14 ммоль, 4,00 экв.).

Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем гасили с помощью воды (20 мл), как описано в примере 2, стадия 3. Неочищенный продукт (200 мг) очищали с помощью препаративной HPLC с получением 52,7 мг (выход 36%) 1-(4-(2-хлор-3-(2-гидрокси-2метилпропокси)бензил)пиперазин-1-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 8,09 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,25 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,12 (br, 1H), 6,90 (d, J=2,7 Гц, 1H), 6,86 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6,65 (br, 1H), 5,47 (br, 1H), 3,85 (s, 6H), 3,71 (s, 2H), 2,65 (br, 4H), 2,40 (s, 1H), 1,39 (s, 6H). LCMS (ESI, масса/заряд): 436 [M+H]+.

Пример 38: 1-(транс-5-((2-хлор-3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)бензил)окси)октагидроциклопента[c]пиррол-2-карбонил)-1H-пиразол-3-карбоновая кислота

Стадия 1: получение 3-(трет-бутил)-1-(4-нитрофенил)-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилата

В колбу помещали трет-бутил-1H-пиразол-3-карбоксилат (138 мг, 0,822 ммоль, 1,00 экв.), 4нитрофенилхлорформиат (198 мг, 0,986 ммоль, 1,20 экв.), триэтиламин (249 мг, 2,46 ммоль, 3,00 экв.) и DCM (10 мл), как описано в примере 4, стадия 3. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении с получением 274 мг 3-третбутил-1-(4-нитрофенил)-Ш-пиразол-1,3-дикарбоксилата (неочищенного) в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 334 [M+H]⁺.

Стадия 2: получение Ίрет-бутил-(3aR,5r,6aS)-5-гидроксигексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)карбоксилата

Н ,Вос Η .Вос

N NaBH₄, МеОН^ ΔΖ N

7» ^кт-’ 2 ч. ,L н НО'' н

В колбу помещали трет-бутил-(3aR,6aS)-5-оксо-октагидроциклопента[c]пиррол-2-карбоксилат (1,00 г, 4,44 ммоль, 1,00 экв.) и MeOH (15 мл). Добавляли боргидрид натрия (0,507 г, 13,4 ммоль, 3,00 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и гасили с помощью воды (20 мл), как описано в примере 15, стадия 4, с получением 0,950 г (выход 94%) ^aR^r^aS)-^^ бутил-5-гидрокси-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата в виде желтого масла. LCMS (ESI, масса/заряд): 228 [M+H]⁺.

Стадия 3: получение трет-бутил-(3aR,5s,6aS)-5-((4-нитробензоил)окси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата

В колбу помещали (3aR,5r,6aS)-трет-бутил-5-гидрокси-гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)карбоксилат (2,00 г, 8,81 ммоль, 1,00 экв.), 4-нитробензойную кислоту (1,470 г, 8,80 ммоль, 2,00 экв.), трифенилфосфин (2,30 г, 8,80 ммоль, 2,00 экв.) и THF (20 мл) в атмосфере азота. Добавляли диэтилазодикарбоксилат (1,53 г, 8,80 ммоль, 2,00 экв.) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помощью воды (40 мл), как описано в примере 15, стадия 5. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 1,8 г (выход 54%) трет-бутил(3aR,5s,6aS)-5-((4-ниΊробензоил)окси)гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 377 [M+H]⁺.

Стадия 4: получение трет-бутил-(3aR,5s,6aS)-5-гидроксигексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-карбоксилата

- 86 047826

В колбу помещали TpeT-6ymun-(3aR,5s,6aS)-5-((4нитробензоил)окси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат (1,8 г, 4,79 ммоль, 1,00 экв.), карбонат калия (1,32 г, 9,58 ммоль, 2,00 экв.), MeOH (30 мл) и воду (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помощью воды (30 мл), как описано в примере 15, стадия 6. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 900 мг (выход 82%) тpeт-бyтил-(3aR,5s,6aS)-5-гидpоксигeксагидpоциклопeнта[c]пиppол-2(1H)-каpбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 228 [M+H]+.

Стадия 5: получение тpeт-бyтил-(3aR,5s,6aS)-5-((3-бpом-2-хлоpбeнзил)окси)гeксагидpоциклопентайпиррол^Шфкарбоксилата

CI

В колбу помещали тpeт-бyтил-(3aR,5s,6aS)-5-гидpоксигeксагидpоциклопeнта[c]пиppол-2(1H)карбоксилат (600 мг, 2,64 ммоль, 1,00 экв.), 1-бром-3-(бромметил)-2-хлорбензол (820 мг, 2,91 ммоль, 1,10 экв.), NaH (211 мг, 5,28 ммоль, 2,00 экв.) и DMF (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помощью воды (20 мл), как описано в примере 15, стадия 7. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 660 мг (выход 60%) трет-бутил(3aR,5s,6aS)-5-((3-бpом-2-хлоpбeнзил)окси)гeксагидpоциклопeнта[c]пиppол-2(1H)-каpбоксилата в виде твердого вещества желтого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 430 [M+H]⁺.

Стадия 6: получение тpeт-бyтил-(3aR,5s,6aS)-5-((2-хлоp-3-(4,4,5,5-тeтpамeтил-1,3,2-диоксабоpолан2-ил)бeнзил)окси)гeксагидpоциклопeнта[c]пиppол-2(1H)-каpбоксилата

В колбу помещали тpeт-бyтил-(3aR,5s,6aS)-5-((3-бpом-2хлорбензил^ксифексагидроциклопентаИпиррол^ДЩ-карбоксилат (500 мг, 1,16 ммоль, 1,00 экв.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (444 мг, 1,75 ммоль, 1,50 экв.), бис(трифенилфосфин)палладия дихлорид (246 мг, 0,35 ммоль, 0,30 экв.), ацетат калия (341 мг, 3,48 ммоль, 3,00 экв.), 1,4-диоксан (10 мл) и азот. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C и гасили с помощью воды (20 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью EtOAc (3x30 мл) и органические слои объединяли, промывали с помощью солевого раствора (1x20 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 480 мг (выход 86%) трет-бутил(3aR,5s,6aS)-5-((2-хлоp-3-(4,4,5,5-тeтpамeтил-1,3,2-диоксабоpолан-2-ил)бeнзил)окси)гeксагидpоциклопентайпиррол^Шфкарбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 478 [M+H]⁺.

Стадия 7: получение тpeт-бyтил-(3aR,5s,6aS)-5-((2-хлоp-3-гидpоксибeнзил)окси)гeксагидpоциклопентай пиррол-2( 1H) -карбоксилата

В колбу помещали тpeт-бyтил-(3aR,5s,6aS)-5-((2-хлоp-3-(4,4,5,5-тeтpамeтил-1,3,2-диоксабоpолан-2ил^ензил^ксифексагидроциклопентаИпиррол^Шфкарбоксилат (430 мг, 0,90 ммоль, 1,00 экв.), гидроксид натрия (72 мг, 1,80 ммоль, 2,00 экв.), пероксид водорода (1,80 мл, 1,80 ммоль, 2,00 экв.) и THF (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре и гасили с помощью воды (5 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x40 мл) и органические слои объединяли, про- 87 047826 мывали с помощью воды (1x50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 260 мг трет-бутил-(3aR,5s,6aS)-5-((2-хлор-3гидроксибензил)окси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 368 [M+H]+.

Стадия 8: получение трет-бутил-(3aR,5s,6aS)-5-((2-хлор-3-(2-гидрокси-2метилпропокси)бензил)окси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата

В колбу помещали трет-бутил-(3aR,5s,6aS)-5-((2-хлор-3гидроксибензил)окси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат (260 мг, 0,708 ммоль, 1,00 экв.), 2,2-диметилоксиран (61 мг, 0,850 ммоль, 1,20 экв.), карбонат калия (294 мг, 2,12 ммоль, 3,00 экв.) и DMSO (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 100°C и гасили с помощью воды (5 мл), как описано в примере 41, стадия 1. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 200 мг (выход 64%) трет-бутил-(3aR,5s,6aS)-5-((2-хлор-3-(2-гидрокси-2метилпропокси)бензил)окси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 440 [M+H]+.

Стадия 9: получение 1-(2-хлор-3-((((3aR,5s,6aS)-октагидроциклопента[c]пиррол-5-ил)окси)метил)фенокси)-2-метилпропан-2-ола

В колбу помещали трет-бутил-(3aR,5s,6aS)-5-((2-хлор-3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)бензил)окси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат (200 мг, 0,456 ммоль, 1,00 экв.), DCM (8 мл) и TFA (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и концентри ровали при пониженном давлении.

Неочищенный продукт обрабатывали, как описано в примере 1, стадия 5, с получением 136 мг 1-(2хлор-3-((((3aR,5s,6aS)-октагидроциклопента[c]пиррол-5-ил)окси)метил)фенокси)-2-метилпропан-2-ол (количественно) в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 340 [M+H]+.

Стадия 10: получение трет-бутил-1-(транс-5-((2-хлор-3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)бензил)окси)октагидроциклопента[с]пиррол-2-карбонил)-1Н-пиразол-3-карбоксилата

В колбу помещали 1-(2-хлор-3-((((3aR,5s,6aS)-октагидроциклопента[c]пиррол-5-ил)окси)метил)фенокси)-2-метилпропан-2-ол (136 мг, 0,401 ммоль, 1,00 экв.), 3-трет-бутил-1-(4-нитрофенил)-1Нпиразол-1,3-дикарбоксилат (160 мг, 0,481 ммоль, 1,20 экв.), триэтиламин (121 мг, 1,20 ммоль, 3,00 экв.) и DCM (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили с помощью воды (20 мл), как описано в примере 4, стадия 3. Остаток хроматографировали на колонке из силикагеля с получением 180 мг (выход 82%) трет-бутил-1-((3aR,5s,6aS)-5-((2-хлор-3-(2-гидрокси-2метилпропокси)бензил)окси)октагидроциклопента[с]пиррол-2-карбонил)-1Н-пиразол-3-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. LCMS (ESI, масса/заряд): 534 [M+H]+.

Стадия 11: получение 1-(транс-5-((2-хлор-3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)бензил)окси)октагидроциклопента[с]пиррол-2-карбонил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты

В колбу помещали трет-бутил-1-((3aR,5s,6aS)-5-((2-хлор-3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)бензил)- 88 047826 окси)октагвдроциклопента[с]пиррол-2-карбонил)-Ш-пиразол-3-карбоксилат (180 мг, 0,338 ммоль, 1,00 экв.), DCM (8 мл) и TFA (1 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении, как описано в примере 1, стадия 5. Неочищенный продукт (200 мг) очищали с помощью препаративной HPLC с получением 32,8 мг (выход 21%) 1-(транс5-((2-хлор-3-(2-гидрокси-2-метилпропокси)бензил)окси)октагидроциклопента[c]пиррол-2-карбонил)-1Hпиразол-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, Метанол-dJ δ 8,16 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,26 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,12 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,01 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,76 (d, J=2,6 Гц, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,28 (t, J=4,1 Гц, 1H), 3,85 (s, 6H), 2,94 (s, 2H), 2,14 (s, 2H), 1,84 (dd, J=13,1, 6,4 Гц, 2H), 1,38 (s, 6H). LCMS (ESI, масса/заряд): 495 [M+NHX

Примеры 39-456: примеры 39-456 получали с помощью аналогичных процедур, как описано в примерах 1-38.

Прим.	Название	Структура	ЯМР (¾ ЯМР, 300 МГц или 400 МГц, метанол-*/)	MS [M+H]⁺
39	1-(4-((4-хлор-3(пирролидин-1ил)бензил) (метил) а мино)-4- метилпиперидин1 -карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	~ XX . о λ-он О	δ 8,05 - 8,08 (m, 1Н), 7,20 - 7,32 (ш, 1Н), 6,95 - 7,09 (ш, 1Н), 6,83 - 6,87 (ш, 1Н), 6,71 - 6,79 (ш, 1Н), 3,51 - 4,25 (ш, 6Н), 3,30 3,41 (ш, 4Н), 2,26 (s, ЗН), 2,02 2,15 (ш, 2Н), 1,90 - 1,99 (m, 4Н), 1,71 - 1,85(ш, 2Н), 1,20 (s, ЗН)	460,1
40	1-(4-(3-(З-окса-8азабицикло [3.2.1 ]о кган-8-ил)-4(трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	О /-он	δ 8,05 - 8,17 (m, 1Н), 7,52 - 7,64 (ш, 1Н), 7,05 - 7,21 (ш, 2Н), 6,74 - 6,87 (ш, 1Н), 3,54 - 4,01 (ш, 12Н), 2,63 -2,71 (ш, 4Н), 1,91 2,04 (ш, 4Н)	494,5
41	1-(г/ис-5-((2хлорбензил)окси)о кгагидроциклопент а[с]пиррол-2карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	О >=° Z-Z о ι	δ 8,05 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,41 7,44 (m, 1H), 7,30 - 7,37 (m, 1H), 7,22 - 7,26 (m, 2H), 6,72 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,24 4,45 (m, 1H), 4,15 - 4,20 (m, 1H), 3,88 - 4,06 (m, 3H), 2,83 (br, 2H), 2,18 - 2,23 (m, 2H), 1,82 - 1,85 (m, 2H)	412,4 [M+Na]⁺
42	1-(4-((3-хлор-5фторбензил)окси)п иперидин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	О nV U Л Э~он О CI	δ 8,05 (d, J = 2,6 Гц, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,07 - 7,10 (m, 2H), 6,75 (d, J = 2,6 Гц, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,04 (br, 2H), 3,72 - 3,80 (m, 1H), 3,60 - 3,66 (m, 2H), 1,99 - 2,07 (m, 2H), 1,73 - 1,83 (m, 2H)	399,1 [M+NH₄]⁺

- 89 047826

43	1-(2-(5-хлор-2- (трифторметил)бен зил)-2,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	/— N ^сЧ>-₃	0 nV ^J У-ОН о	δ 8,05 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,76 3,80 (m, 6H), 2,71 (t, J = 6,9 Гц, 2H), 2,56 (s, 2H), 1,72 - 1,84 (m, 6H)	471,4
44	1-(2-(3-хлор-5(пирролидин-1 ил)бензил)-2,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	CI г-\ /=/ ° С nV) хх А nV Voh О	δ 8,06 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,74 6,82 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,85 (br, 2H), 3,69 - 3,71 (m, 2H), 3,48 3,52 (m, 2H), 3,23 - 3,32 (m, 6H), 1,91 - 2,08 (m, 6H), 1,76 - 1,88 (m, 4H)	472,2
45	1-(4-(4-(4хлорфенокси)бензи л)пиперазин-1карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	О У~он О	δ 8,06 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,31 7,38 (m, 4H), 6,94 - 6,99 (m, 4H), 6,74 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 3,87 (br, 4H), 3,58 (s, 2H), 2,59 (t, J = 4,8 Гц, 4H)	441,2
46	1-(4-((4-хлор-2(пирролидин-1 ил) бензил) (метил) а мино)-4метилпиперидин1-карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	ψΑ: ό	О X nV У~он О	δ 8,07-8,11 (m, 1H), 7,45 - 7,56 (m, 1H), 7,19 - 7,25 (m, 1H), 7,07 - 7,17 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,76 - 4,75 (m, 4H), 3,37 - 3,64 (m, 2H), 3,14 (s, 4H), 2,52 (s, 3H), 1,90-2,17 (m, 8H), 2,48 (s, 3H)	460,1

- 90 047826

47	1 -(4-((3 -хлор-2(пирролидин-1ил)бензил) (метил) а мино)-4метилпиперидин- 1 -карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	О N==/ У-ОН О ⁰	δ 8,07 - 8,15 (m, 1H), 7,47 - 7,55 (m, 2H), 7,25 - 7,31 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,90 - 4,78 (m, 4H), 3,32 - 3,83 (m, 6H), 2,60 (s, 3H), 1,85 -2,27 (m, 8H), 1,49 (s, 3H)	460,3
48	(7?)-1-(4-(2(гекс агидр опирр ол о[1,2-а]пиразин2(1Н)-ил)-4(трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	О ^F3^C^X ГП Г У ^7 ΑΑ^^Ν А №/ N У~^он А	δ 8,07 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,66 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,43 - 7,47 (m, 2H), 6,76 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 3,83 (br, 4H), 3,70 (s, 2H), 3,50 3,57 (m, 5H), 3,01 - 3,26 (m, 4H), 2,62 (t, J = 4,8 Гц, 4H), 2,09 2,23 (m, 3H), 1,91 (br, 1H)	507,5
49	(5)-1-(4-(2(гекс агидр опирр ол о[1,2-а]пиразин2(1Н)-ил)-4(трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	О F₃C^^ А Ίτ N Г ΐ А n==/ N У~^0Н Ά	δ 8,07 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,42 - 7,46 (m, 2H), 6,75 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 3,83 (br, 4H), 3,69 (s, 2H), 3,43 3,50 (m, 5H), 3,12 - 3,15 (m, 2H), 2,93 - 3,00 (m, 2H), 2,61 (t, J = 4,8 Гц, 4H), 2,06 - 2,13 (m, 3H), 1,82 (br, 1H)	507,5
50	1-(4-(4этинилбензил)пипе разин-1 -карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	0 AAA n==/ У-ОН о	δ 8,08 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,44 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 7,36 (d, J = 8,3 Гц, 2H), 6,76 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 3,87 (br, 4H), 3,65 (s, 2H), 3,47 (s, 1H), 2,63 (t, J = 5,0 Гц, 4H)	339,0

- 91 047826

51	1-(4-(3-(4фторфенокси) бенз ил)пиперазин-1карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	Уон О	δ 8,11 (d, 7=2,7 Гц, 1Η), 7,33(1, 7= 7,8 Гц, 1H), 6,98 - 7,13 (m, 6H), 6,88 - 6,92 (m, 1H), 6,79 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 3,88 (br, 4H), 3,68 (br, 2H), 2,70 (br, 4H)	425,0
52	1-(4-(3-(пиридин-2илокси)бензил)пип еразин-1карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	О А-он О	δ 8,12 - 8,14 (m, 2H), 7,80 - 7,86 (m, 1H), 7,41 (t, J= 7,8 Гц, 1H), 7,25 (d, J = 7,5 Гц, lH),7,18(br, 1H), 7,04 - 7,14 (m, 2H), 6,95 (d, 7=8,7 Гц, 1H), 6,80 (d, 7=2,7 Гц, 1H), 3,89 (br, 4H), 3,76 (br, 2H), 2,77 (br, 4H)	408,0
53	\-(транс-5-{(3хлор-5фторбензил)окси)о кгагидроциклопент а[с]пиррол-2карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	О Н А r-Y N JT ^ΝΛ ^Η V-OH ίζΑ ο CI	δ 8,13 (d, 7= 2,8 Гц, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,03 - 7,09 (m, 2H), 6,73 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,20 - 4,24 (m, 1H), 3,87 - 4,10 (m, 3H), 3,68 - 3,75 (m, 1H), 2,91 (br, 2H), 2,03 - 2,11 (m, 2H), 1,77 - 1,83 (m, 2H)	425,2 [M+NH₄] +
54	4-хлор-1-(4-(((5хлор-2- (трифторметил)бен зил)(метил) амино) метил)пиперидин1 -карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	CI 0 Λ ¹ Ι^Ί^Α-οι CFo bF_{3 Ο}	δ 8,13 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,41 - 7,43 (m, 1H), 4,37 - 4,40 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,08 - 3,14 (m, 2H), 2,33 (d, J = 6,8 Гц, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,86 - 1,93 (m, 3H), 1,22 - 1,32 (m, 2H)	493,0

- 92 047826

55	1 -(ти/>аис-5-((4-(4хлорфенокси)бензи л)окси)октагидроц иклопента[с]пирро л-2-карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	о Н Λ Г-Λ I¹ 4% / ' Ν=/ Til \ 11° ^н Уон L 1 A J о	δ 8,16 (d, J =2,7 Гц, 1Н), 7,327,38 (m, 4H), 6,95 - 7,00 (m, 4H), 6,77 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,60 - 4,27 (m, 5H), 2,92 (br, 2H), 2,09 - 2,12 (m, 2H), 1,77 1,86 (m, 2H)	499,2 [M+NH₄]⁺
56	1-(1-(6(трифторметил)бен зо[Ь]тиофен-2карбонил)-1,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	о ω J % Ο	58,29 (s, 1H), 8,12 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 8,06 (d,.7=8,4Гц, 1H),7,84 (s, 1H), 7,63 - 7,67 (m, 1H), 6,78 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 4,61 (br, 2H), 3,92 (t, J = 6,6 Гц, 2H), 3,12 3,32 (m, 4H), 2,25 (t, J = 6,6 Гц, 2H), 1,98 - 2,00 (m, 2H), 1,60 1,64 (m, 2H)	507,0
57	1-(4-(3-((4(трифторметил)пир идин-2ил)окси)бензил)пи перазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	CF₃ 0 АХСА Уон О	5 8,32 (d, J= 5,2 Гц, 1H), 8,10 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,35 - 7,45 (m, 2H), 7,23 - 7,30 (m, 3H), 7,09 - 7,12 (m, 1H), 6,78 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 3,89 (br, 4H), 3,75 (s, 2H), 2,74 (br, 4H)	476,4
58	1-(2-(6(трифторметил)бен зо[Ь]тиофен-2карбонил)-2,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	ω¹О Ζ Ζ-Ζ о ι	5 8,32 (s, 1H), 8,04 - 8,12 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,67 (d, J= 8,4 Гц, 1H), 6,75 - 6,79 (m, 1H), 4,02 - 4,06 (m, 1H), 3,76 - 3,84 (m, 6H), 3,63 (br, 1H), 2,02 - 2,07 (m, 2H), 1,78 - 1,83 (m, 4H)	507,2

- 93 047826

59	1-(4-(3-(пиридин-4илокси)бензил)пип еразин-1карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	ахшЪ Л~он О	δ 8,40 - 8,42 (m, 2Н), 8,13 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,48 (t, J = 7,8 Гц, 1H),7,34 (Ь,7=7,8Гц, 1H),7,22 (br, 1H), 7,08 - 7,12 (m, 1H), 6,97 - 6,99 (m, 2H), 6,82 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 3,87 (br, 4H), 3,73 (br, 2H), 2,72 (br, 4H)	408,2
60	1 -(4-(3 -(пиразин-2илокси)бензил)пип еразин-1карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	О о	δ 8,41 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,13 -8,14 (m, 1H), 8,05 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,38 - 7,42 (m, 1H), 7,21 - 7,27 (m, 2H), 7,07 - 7,10 (m, 1H), 6,72 (d,7= 2,7 Гц, 1H), 3,87 (br, 4H), 3,61 (s, 2H), 2,57 - 2,60 (t, J =2,7 Гц, 4H)	409,4
61	1-(4-(3-((5- (трифторметил)пир идин-2ил)окси)бензил)пи перазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	о г о Р z— z z-z о I	δ 8,42 (br, 1H), 8,08 - 8,12 (m, 2H), 7,44 (t, J= 8,0 Гц, 1H), 7,24 - 7,32 (m, 2H), 7,11 - 7,18 (m, 2H), 6,79 (d,7=2,4 Гц, 1H),3,79 - 3,90 (m, 6H), 2,78 (br, 4H)	476,4
62	1-(4-(3(пиримидин-2илокси)бензил)пип еразин-1карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	О ^-°^нО	δ 8,59 (d, J = 4,8 Гц, 2H), 8,12 (d, 7= 2,8 Гц, 1H), 7,44 (1,7= 8,0 Гц, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,20 - 7,25 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 6,80 (d, J= 2,8 Гц, 1H), 3,89 (br, 4H), 3,77 (s, 2H), 2,76 (1,7 =4,8 Гц, 4H)	409,4
63	1-(4-(3(пиримидин-4илокси)бензил)пип еразин-1карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	Ο,ιΧοΑ О	δ 8,70 (s, 1H), 8,60 (d, 7 = 6,0 Гц, 1H), 8,05 (d,7= 2,7 Гц, 1H),7,43 (1,7=7,8Гц, 1H),7,31 (d,7=7,8 Гц, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,03 - 7,11 (m, 2H), 6,73 (d, 7= 2,7 Гц, 1H), 3,87 (br, 4H), 3,62 (s, 2H), 2,59 (1,7 =4,8 Гц, 4H)	409,0

- 94 047826

64	1-(4-(3(пиримидин-2ил)бензил)пипераз ин-1-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	О n=/ \|ί Ν λ~^0Η	δ 8,85 (d, J = 5,2 Гц, 2Η), 8,47 (s, 1H), 8,37 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 8,12 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,50 7,57 (m, 2H), 7,37 (t, J = 4,8 Гц, 1H), 6,79 (d,7= 2,4 Гц, 1H),3,88 - 4,04 (m, 6H), 2,83 (t, J= 4,8 Гц, 4H)	393,4
65	1-(4-(3(пиримидин-5илокси)бензил)пип еразин-1карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	7 °Η ο	δ 8,90 (s, 1H), 8,53 (s, 2H), 8,08 (d,7=2,4Гц, 1H), 7,43 (1,7= 7,8 Гц, 1H), 7,27 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,04 - 7,07 (m, 1H), 6,76 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 3,86 (br, 4H), 3,62 (s, 2H), 2,60 (t, J = 4,8 Гц, 4H)	409,1
66	1-(4-(4-метил-2(1,3,4-оксадиазол2ил)бензил)пипераз ин-1-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	0 ___) Ν=/ I У-он Ο^Ν 0 \=Ν	δ 9,07 (s, 1H), 8,09 (d, 7 = 2,8 Гц, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,49 - 7,51 (m, 1H), 7,42 - 7,44 (m, 1H), 6,77 (d, 7= 2,8 Гц, 1H), 4,13 (s,2H), 3,78 (br, 4H), 2,80 (br, 4H), 2,43 (s, 3H)	397,5
67	1-(4-(4-хлор-2(1,3,4-оксадиазол2- ил)бензил)пипераз ин-1-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	τ Ο Ζ-Ζ ζ—ч ζ ρ-Ρ ο	δ9,09 (s, 1H), 8,12 (d,7 = 2,4Гц, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,60 - 7,64 (m, 2H), 6,82 (d,7= 2,4 Гц, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,69 (br, 4H), 2,62 - 2,64 (m, 4H)	417,4

- 95 047826

68	1-(4-(2-(1,3,4оксадиазол-2-ил)4- (тр ифтор мето кси) б ензил)пипер азин- 1 -карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	^РзС0уЦ N==/ 1 Λ-он Ν 0 \=Ν	09,10(8,1Η), 8,09(d,7 = 2,4Гц, 1Η), 7,80 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 7,51 - 7,54 (m, 1H), 6,79 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,68 (br, 4H), 2,57 - 2,59 (m, 4H)	467,4
69	1-(4-(2-(1,3,4оксадиазол-2-ил)4- (трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	τ Ο Ζ-Ζ ο Ο LL?	5 9,12 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,09 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 7,85 - 7,91 (m, 2H), 6,80 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,67 (br, 4H), 2,54 2,56 (m, 4H)	451,5
70	1-(2-(3-хлор-5фторбензил)-2,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	F /==( ο α--/ \ К V/ Ρν^λνΑ ^V-'^J Χ~ΟΗ ο	δ 8,04 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,22 - 7,28 (m, 2H), 6,76 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 4,13 - 4,19 (m, 2H), 3,77 (br, 2H), 3,63 - 3,68 (m, 2H), 3,22 - 3,32 (m, 2H), 3,10 (br, 2H), 1,96 - 2,01 (m, 2H), 1,68 1,83 (m, 4H)	421,1
71	1-(2-(2-метил-3(трифторметил)бен зил)-2,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	/=\ ο ^FsCO ^J Χ-ΟΗ 0	δ 8,05 (d, J= 2,4 Гц, 1H), 7,61 7,65 (m, 2H), 7,31 - 7,39 (m, 1H), 6,76 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,83 (br, 2H), 3,72 (br, 2H), 2,90 (t, J = 6,6 Гц, 2H), 2,78 (s, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,86 (t, J =7,2 Гц, 2H), 1,75 - 1,82 (m, 4H)	451,2

- 96 047826

72	1-(2-(3-хлор-5(трифторметил)бен зил)-2,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	__CF₃ ^ci-Q N	О А ^J У-он О	5 8,05 (d, J = 2,7 Гц, 1Н),7,73 (s, 1Н), 7,68 (s, 1Н), 7,65 (s, 1Н), 6,76 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 3,81 3,86 (ш, 4Н), 3,68 - 3,71 (m, 2Н), 2,83 (t, J = 6,9 Гц, 2Н), 2,68 (s, 2Н), 1,85 (1,7= 6,9 Гц, 2Н), 1,81 - 1,70 (ш, 4Н)	471,2
73	1-(2-([1,Гбифенил]-3илметил)-2,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	ΟΌ У~ОН О	5 8,05 (d, J = 2,7 Гц, 1Н),7,83 (s, 1Н), 7,74 - 7,66 (ш, ЗН), 7,66 7,49 (ш, 2Н), 7,36 - 7,49 (m, ЗН), 6,75 (s, 1Н), 4,40 (s, 2Н) 3,86 (br, 2Н), 3,68 (br, 2Н), 3,42 (1, J = 6,9 Гц, 2Н), 3,26 (s, 2Н), 2,06 (1, 7 = 6,9 Гц, 2Н), 1,84 - 1,76 (ш, 4Н)	445,3
74	1-(2-(2-хлор-6(трифторметил)бен зил)-2,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	Г ^рз^с?	О У-он О	5 8,06 (br, 1Н), 7,68 - 7,73 (ш, 2Н), 7,46 (4,7=7,8Гц, 1Н), 6,78 (br, 1Н), 3,98 (s, 2Н), 3,70 - 3,77 (ш, 4Н), 2,76 (1, J = 6,9 Гц, 2Н), 2,63 (s, 2Н), 1,64 - 1,74 (m, 6Н)	471,2
75	1-(2-(4-(4хлорфенокси)бензи л)-2,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	^ciO-° '—' ⁰ r^N'^N'% О	5 8,06 (d,J = 2,7 Гц, lH),7,53(d, J = 8,7 Гц, 2Н), 7,49 - 7,37 (ш, 2Н), 7,00 - 7,08 (ш, 4Н), 6,76 (d, 7= 2,7 Гц, 1Н), 4,31 (s, 2Н), 3,82 - 3,88 (ш, 2Н), 3,65- 3,78 (ш, 2Н), 3,40 (1, J= 7,2 Гц, 2Н), 3,23 (s, 2Н), 2,06 (t, J = 7,2 Гц, 2Н), 1,86- 1,76 (ш, 4Н)	495,2

- 97 047826

76	1-(1-(2-хлор-4(трифторметил)бен зил)-1,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	CI F₃C^V ГК	О У-он О	δ 8,07 (d, J= 2,7 Гц, 1Н), 7,72 7,77 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,58 7,61 (m, 1H), 6,77 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,54 - 4,58 (m, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,09 - 3,19 (m, 2H), 2,75 2,80 (m, 2H), 2,00 - 2,04 (m, 4H),1,91 - 1,98 (m, 2H), 1,82 1,89 (m, 2H)	471,3
77	1-(2-(2-хлор-4(трифторметил)бен зил)-2,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	F₃C	О N=/ У-он О	δ 8,07 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,75 7,81 (m, 2H), 7,66 (d, 7= 8,1 Гц, 1H), 6,78 (d,7= 2,7 Гц, 1Н),4,00 (s, 2H), 3,72 - 3,86 (m, 4H), 2,91 (t, J = 6,9 Гц, 2H), 2,76 (s, 2H), 1,86 (t, J = 6,9 Гц, 2H), 1,80 1,72 (m, 4H)	471,2
78	1-(2-(3-хлор-4(трифторметил)бен зил)-2,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	F₃C ^Cl~w '~~N	О ^J У-он О	δ 8,07 (d, 7= 2,7 Гц, 1H), 7,83 7,81 (m, 2H), 7,62 (d,7= 7,8 Гц, 1H), 6,79 (d,7= 2,7 Гц, 1H),4,22 - 4,16 (m, 2H), 3,71 - 3,80 (m, 4H), 2,94 - 3,22 (m, 4H), 1,99 (t, J = 6,9 Гц, 2H), 1,85 - 1,73 (m, 4H)	471,2
79	1-(2-(3,5дифторбензил)-2,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	'<d	У~ОН О	δ 8,08 (d,7= 2,7 Гц, 1H), 7,16 7,20 (m, 2H), 7,06 - 6,99 (m, 1H), 6,79 (d,7= 2,7 Гц, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,82 - 3,87 (m, 2H), 3,67 3,72 (m, 2H), 3,25 (t, J = 6,9 Гц, 2H), 3,09 (s, 2H), 2,01 (t, J = 6,9 Гц, 2H), 1,75 - 1,87 (m, 4H)	405,2

- 98 047826

80	1-(1 -(2-((27^55)2,5- диметилпирролиди н-1-ил)-4- (трифторметил)бен зил)-1,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	о о LL?	0 N=/ У-ОН 0	5 8,08 (d, 7 = 2,7 Гц, 1H),7,81 (d, 7= 7,8 Гц, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 6,76 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,62 (br, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,10 - 3,32 (m, 4H), 2,89 (1,7=6,9 Гц, 2H), 2,01 -2,13(m, 6H), 1,86 - 1,96 (m, 2H), 1,61 1,88 (m, 2H), 1,57 - 1,60 (m, 2H), 0,90 (d, 7=6,0 Гц, 6H)	534,3
81	1-(4-((5-хлор-2(трифторметил)бен зил)(метил) амино) пиперидин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	О CF₃ Ατν-ο Ч \|l J 1 У~он О CI	5 8,08 (d,7= 2,7 Гц, 1H),7,9O (s, 1H), 7,64 (d,7= 8,4Гц, 1H), 7,40 - 7,44 (m, 1H), 6,80 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,47 - 4,52 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,06 - 3,14 (m, 2H), 2,81 - 2,89 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,93 - 1,96 (m, 2H), 1,69 - 1,82 (m, 2H)	445,1
82	1-(1-(2-(3-окса-8азабицикло [3.2.1 ]о кган-8-ил)-4(трифторметил)бен зил)-1,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	Ы-J/ ^F3C4X 0-	0 У~он 0	5 8,09 (d,7 = 2,7 Гц, lH),7,75(d, J= 8,1 Гц, 1H), 7,34 (d, 7= 8,1 Гц, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,78 (d,7 = 2,7 Гц, 1H), 4,63 (br, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,92 (d, J = 9,3 Гц, 2H), 3,60 - 3,75 (m, 4H), 3,07 - 3,29 (m, 4H), 2,14 - 2,26 (m, 4H), 1,88 - 2,06 (m, 6H), 1,66 - 1,85 (m, 2H)	548,3
83	1-(4-(2(пирролидин-1ил)-4- (трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	N У~°Н О °	5 8,10 (d, 7 = 2,6 Гц, 1H),7,61 (d, J= 7,8 Гц, 1H), 7,12 - 7,15 (m, 2H), 6,79 (d,7=2,6Гц, 1H),3,88 (br, 4H), 3,71 (s, 2H), 3,24 - 3,28 (m, 4H), 2,61 (t, J = 4,9 Гц, 4H), 1,96 -2,03 (m, 4H)	452,0

- 99 047826

84	1-(4-(3-(3- хлорфенокси)бензи л)пиперазин-1карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	CI О ЬцХСХ У-он О	δ 8,10 (d, J= 2,7 Гц, 1Н), 7,35 7,47 (m, 1H), 7,28 - 7,34 (m, 1H), 7,21 - 7,27 (m, 1H), 7,08 - 7,18 (m, 2H), 6,92 - 6,99 (m, 2H), 6,89 - 6,92 (m, 1H), 6,80 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 3,89 (br, 4H), 3,73 (s, 2H), 2,72 - 2,76 (m, 4H)	441,2
85	1-(4-(3-(2хлорфенокси)бензи л)пиперазин-1карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	О ааоЧ У-он О	δ 8,10 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,47 7,50 (m, 1H), 7,26 - 7,36 (m, 2H), 7,12 - 7,18 (m, 2H), 7,01 - 7,08 (m, 2H), 6,85 - 6,88 (m, 1H), 6,78 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 3,89 (br, 4H), 3,76 (s, 2H), 2,76 - 2,88 (m, 4H)	441,2
86	1-(1-(3-хлор-5(трифторметил)бен зил)-1,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	F₃C ^ы nJ 1 ¹ / / X___J №=/ У-ОН о	δ 8,10 (d, 7= 2,7 Гц, 1H), 7,627,75 (m, 3H), 6,81 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,55 - 4,59 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,09 - 3,32 (m, 2H), 2,89 2,94 (m, 2H), 2,05 - 2,15 (m, 4H), 1,91 - 1,99 (m, 2H), 1,71 - 1,89 (m, 2H).	471,0
87	1-(4-(3(пирролидин-1ил)-5- (трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	CF₃ О 1 А уХ nA \__1 У-он О	δ 8,11 (d,7 = 2,7Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,80 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,70 (s, 1H), 3,93 (br, 4H), 3,73 (s, 2H), 3,34 - 3,35 (m, 2H), 3,31 - 3,32 (m, 2H), 2,74 2,78 (m, 4H), 2,04 - 2,10 (m, 4H)	452,0

- 100 047826

88	1-(1-(3(пирролидин-1ил)-5- (трифторметил)бен зил)-1,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	F₃C гй ⁰ / nJ i i z <1 < fx/ n==/ У-он 0	δ 8,11 (d,J = 2,7Fii, 1H),7,O1 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,79 - 6,80 (m, 2H), 4,76 (br, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,34 - 3,56 (m, 4H), 3,09 - 3,32 (m, 4H), 2,26 - 2,46 (m, 4H), 1,96 - 2,12 (m, 6H), 1,81 - 1,85 (m, 2H)	506,1
89	1-(2-метил-4-((3метил-[1,Гбифенил]-4ил)метил)пиперази и-1 -карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	_n ° N=/ 1 У-ОН 0	5 8,11 (d,7 = 2,7 Гц, lH),7,59(d, J = 7,2 Гц, 2H), 7,28 - 7,43 (m, 6H), 6,82 (d,7= 2,7 Гц, 1H),4,63 (br, 1H), 4,20 - 4,25 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,40 - 3,48 (m, 1H), 2,87 - 2,91 (m, 1H), 2,77 - 2,81 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,38 - 2,43 (m, 1H), 2,22-2,31 (m, 1H), 1,41 (d, 7=6,6 Гц, 3H)	419,2
90	1-(4-(2(пирролидин-1ил)-3- (трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	0 ^N=( N A~OH О °	δ 8,11 (d,7= 2,7 Гц, 1H), 7,92 7,94 (m, 1H), 7,56 - 7,60 (m, 1H), 7,33 - 7,38 (m, 1H), 6,79 (s, 7 = 2,7 Гц, 1H), 3,89 (br, 4H), 3,67 (s, 2H), 3,21 - 3,32 (m, 4H), 2,60 - 2,63 (m, 4H), 1,99 - 2,05 (m, 4H)	452,0
91	1-(4-(2-хлор-4(трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	0 ^f’^cyj γΛλ N=/ I /он	δ 8,12 (d,7= 2,7 Гц, 1H), 7,72 7,81 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,60 7,65 (m, 1H), 6,80 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 3,89 (br, 4H), 3,78(s, 2H), 2,67 (t, 7 =5,0 Гц, 4H)	416,9

- 101 047826

92	(5)-1-(4-(2-(3фторпирролидин1-ил)-4- (трифторметил/бен зил/пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	N=y N )~^0H ч ° F	δ 8,13 (d, J = 2,6 Гц, 1H), 7,62 (d, J= 8,0 Гц, 1H), 7,19 - 7,21 (m, 2H), 6,82 (d,7=2,6Гц, 1H),5,27 - 5,41 (m, 1H), 3,87 (br, 4H), 3,76 (br, 2H), 3,46 - 3,69 (m, 3H), 3,21 - 3,26 (m, 1H), 2,65 - 2,67 (m, 4H), 2,22 - 2,34 (m, 2H)	470,5
93	1-(1-(2(пирролидин-1ил)-4- (трифторметил)бен зил)-1,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	ω¹А о ΞΕ	δ 8,13 (d, J = 2,6 Гц, 1H), 7,67 (d, 7= 7,8 Гц, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,39 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 6,80 (d, J = 2,6 Гц, 1H), 4,70 (br, 2H), 4,39 (br, 2H), 3,19 - 3,24 (m, 8H), 2,56 (br, 4H), 2,02 - 2,08 (m, 6H), 1,80- 1,84 (m, 2H)	506,1
94	1-(4-(2-((2Я,55)- 2,5- диметилпирролиди н-1-ил)-4- (трифторметил)бен зил/пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	^FsCYDi гАл Ν==/ СУ ^0Н	δ 8,13 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,86 (d, J= 8,1 Гц, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,49 (d, 7=8,1 Гц, 1H), 6,81 (d, 7 = 2,7 Гц, 1H), 3,89 - 4,02 (m, 6H), 3,06 - 3,20 (m, 2H), 2,55 - 2,67 (m, 4H), 2,05 - 2,12 (m, 2H), 1,53 - 1,58 (m, 2H), 0,90 (d, 7 = 6,0 Гц, 6H)	480,3
95	(A)-1-(4-(2-(2метилпирролидин1-ил)-4- (трифторметил)бен зил/пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	О F₃C. A V\|] \ N N Ν=/ •^2} с) ^он	δ 8,13 (d, 7 = 2,8 Гц, 1H), 7,72 (d, J= 8,0 Гц, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,81 (d, 7 = 2,8 Гц, 1H), 3,60 - 3,90 (m, 7H), 3,56 - 3,58 (m, 1H), 2,81 - 2,87 (m, 1H), 2,70 (br, 4H), 2,21 - 2,23 (m, 1H), 1,90 - 2,00 (m, 1H), 1,82 - 1,88 (m, 1H), 1,52 - 1,70 (m, 1H), 0,98 - 1,02 (m, 3H)	466,5

- 102 047826

96	1-(5-(4(трифторметил)бен зил)октагидропирр оло [3,4-с]пиррол2-карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	кс...... --Х'^γΎ^{>γ он}	δ 8,14 - 8,30 (d, 7=2,7 Гц, 1H), 7,66 - 7,73 (d, J = 0,8 Гц, 2H), 7,59 - 7,66 (d, J = 0,8 Гц, 2H), 6,78 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 3,80 4,27 (m, 6H), 2,97 - 3,14 (m, 4H), 2,63 - 2,92 (d, J = 6,4 Гц, 2H)	409,1
97	1-(4-(4-хлор-2-(4циклопропилпипер азин-1 ил)бензил)пипераз ин-1-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	О Ап ν λ~^0Η О ⁰ Ν λ	δ 8,14 (d, J= 2,5 Гц, 1H), 7,45 (d, J= 8,0 Гц, 1H), 7,14 - 7,16 (m, 2H), 6,82 (d,7= 2,5 Гц, 1H),3,87 (br, 4H), 3,74 (s, 2H), 3,12 - 3,17 (m, 8H), 2,72 - 2,74 (m, 4H), 2,29 (br, 1H), 0,74 (br, 4H)	473,0
98	1-(4-(3-(4хлорфенокси)бензи л)пиперазин-1карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	^αΌΑΧθΑ А^он0	δ 8,14 (d,7= 2,6 Гц, 1H), 7,35 7,40 (m, 3H), 7,19 (d, 7 = 7,6 Гц, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,92 - 7,01 (m, 3H), 6,82 (d,7=2,6Гц, 1H),3,92 (br, 4H), 3,76 (br, 2H), 2,79 (br, 4H)	441,4
99	1-(2-(5-хлор-2(трифторметил)бен зил)-2,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоксамид	Cl 0 гЛл Anh₂о	(Хлороформ-T) δ 8,08 (d, 7= 2,7 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,57 (d, 7 = 8,4 Гц, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,91 (d,7= 2,7 Гц, 1H),6,68 (br, 1H), 5,49 (br, 1H), 3,54 - 3,90 (m, 6H), 2,60 - 2,76 (m, 2H), 2,52 (s, 2H), 1,75 - 1,77 (m, 6H)	470,2
100	1-(4-(2(пиперидин-1 -ил)4- (трифторметил)бен зил/пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	T о °=< Z—ч z ^-O О LL?	δ 8,14 (d, 7 = 2,6 Гц, 1H), 7,72 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,36 - 7,39 (m, 2H), 6,82 (d,7=2,6Гц, 1H),3,88 - 3,90 (m, 6H), 2,92 (br, 4H), 2,77 (br, 4H), 1,76 - 1,77 (m, 4H), 1,63 (br, 2H)	466,5

- 103 047826

101	(A)-1-(4-(2-(3 фторпирролидин1-ил)-4(трифторметил)бен зил/пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	^РзСГЭ гАл N У~ОН О ⁰ f	δ 8,14 (d,7 = 2,7 Гц, 1Η),7,62 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,20 - 7,23 (m, 2H), 6,83 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 5,27 - 5,41 (m, 1H), 3,71 - 4,04 (m, 6H), 3,45-3,71 (m, 3H), 3,21 3,26 (m, 1H), 2,55 - 2,89 (m, 4H), 2,24 - 2,36 (m, 2H)	470,5
102	1-(4-(2-(4фторпиперидин-1 ил)-4- (трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	О А Г 11 г ^Ν А AxAx^N-A ν==7 Ν У-ОН Q ⁰ F	δ 8,14 (d, 7 = 2,7 Гц, 1H),7,71 (d, 7= 7,7 Гц, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,39 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 6,82 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,69 - 4,88 (m, 1H), 3,87 (br, 4H), 3,79 (br, 2H), 3,11 - 3,17 (m, 2H), 2,88 - 2,95 (m, 2H), 2,70 (br, 4H), 2,08 - 2,18 (m, 1H), 1,89 -2,05 (m, 3H)	484,5
103	(A)-1-(4-(2-(2метилпиперидин1-ил)-4- (трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	О Н Г Ν N хх n=/ V0 с/ ^0Н	δ 8,14 (d, 7 = 2,7 Гц, 1H),7,74 (d, 7= 8,0 Гц, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,82 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 3,80 - 3,89 (m, 6H), 3,02 - 3,11 (m, 2H), 2,69 (br, 4H), 2,57 - 2,64 (m, 1H), 1,83 - 1,88 (m, 2H), 1,70 - 1,75 (m, 2H), 1,44 - 1,56 (m, 2H), 0,83 (d, 7 = 6,4 Гц, 3H)	480,5
104	(5)-1 -(4-(2-(2метилпирролидин1-ил)-4- (трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	^FsCY0i гАл Ν 'Ο °	δ 8,14 (d, 7 = 2,8 Гц, 1H),7,72 (d, 7 = 8,0 Гц, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,82 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 3,63 - 3,90 (m, 7H), 3,57 - 3,61 (m, 1H), 2,82 - 2,87 (m, 1H), 2,70 (br, 4H), 2,12 - 2,26 (m, 1H), 1,98 - 1,99 (m, 1H), 1,84 - 1,91 (m, 1H), 1,61 - 1,68 (m, 1H), 1,02 (d, 7 = 6,0 Гц, 3H)	466,5

- 104 047826

105	1-(4-(2-(3-окса-8азабицикло [3.2.1 ]о ктан-8-ил)-4хлорбензил)пипера зин-1 -карбо нил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	т о Ζ-Ζ ζ—ч Ζ о	58,15 (d,7 = 2,5 Гц, 1Н),7,45 (d, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 6,99 - 7,01 (т, 1Н), 6,95 (s, 1Н), 6,84 (d, J = 2,5 Гц, 1Н), 3,80- 3,95 (т, ЮН), 3,66 - 3,68 (т, 2Н), 2,77 (br, 4Н), 1,96 -2,05 (т, 4Н)	460,4
106	1-(4-(2(тетрагидро-1Нфуро[3,4-с]пиррол5(ЗН)-ил)-4(трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	бЛ О cQ^^z— О Ζ-Ζ О I	58,15 (d,7 = 2,6Гц, 1Н),7,68 (d, 7 = 7,8 Гц, 1Н), 7,39 - 7,41 (т, 2Н), 6,82 (d,7= 2,6 Гц, 1Н),3,96 (br, 8Н), 3,74 - 3,79 (т, 2Н), 3,02 - 3,20 (т, 4Н), 3,02 (br, 2Н), 2,82 (br, 4Н)	494,5
107	1-(4-(4-хлор-2(пирролидин-1ил)бензил)пипераз ин-1-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	О ^CIYY ΔΑ N J~^0H О ⁰	58,15 (d,7 = 2,7 Гц, lH),7,37(d, 7= 8,2 Гц, 1Н), 7,00 (s, 1Н), 6,89 - 6,92 (т, 1Н), 6,83 (d, 7 = 2,7 Гц, 1Н), 3,86 -3,91 (т, 6Н), 3,30 - 3,19 (т, 4Н), 2,80 (br, 4Н), 2,06 - 1,92 (т, 4Н)	418,5
108	1-(4-(2-(4,4дифторпиперидин1-ил)-4- (трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	о nV Ν λ~^ΟΗ У ⁰ F F	58,15 (d,7 = 2,7 Гц, 1Н),7,72 (d, 7 = 7,8 Гц, 1Н), 7,40 - 7,43 (т, 2Н), 6,85 (d,7= 2,7 Гц, 1Н),3,87 (br, 4Н), 3,80 (s, 2Н), 3,10 - 3,13 (т, 4Н), 2,69 - 2,72 (т, 4Н), 2,12 - 2,24 (т, 4Н)	502,5

- 105 047826

109	1-(4-(2-(4-(2гидроксипропан-2ил)пиперидин-1 ил)-4- (трифторметил)бен зил/пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	О ^FsCV^i Γ'ν^ΛνΛ ULO nJ N J~^0H ό ° OH	δ 8,15 (d,7 = 2,7 Гц, 1H),7,72 (d, J= 8,0 Гц, 1H), 7,38 - 7,42 (m, 2H), 6,85 (d, J = 2,7 Гц, 1H),3,89 (br, 6H), 3,24 - 3,27 (m, 2H), 2,70 - 2,77 (m, 6H), 1,89 - 1,92 (m, 2H), 1,55 - 1,65 (m, 2H), 1,44 1,50 (m, 1 H), 1,25 (s, 6H)	524,5
110	(5)-1.(4-(2-(2метилпиперидин1-ил)-4- (трифторметил)беп зил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	0 ^F3C^^ г il । o^~^OH	δ 8,15 (d, 7 = 2,7 Гц, 1H),7,72 (d, 7= 8,0 Гц, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,83 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 3,84 - 3,90 (m, 6H), 3,02 - 3,04 (m, 2H), 2,71 (br, 4H), 2,57 - 2,62 (m, 1H), 1,84 - 1,85 (m, 2H), 1,69 - 1,72 (m, 2H), 1,41 - 1,58 (m, 2H), 0,82 (d, 7 = 6,0 Гц, 3H)	480,2
111	1-(4-(4-хлор-2(тетрагидро-1Нфуро[3,4-с]пиррол5(ЗН)ил)бензил)пипераз ин-1-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	^αΥΊι гАл N==/ N λ~ΟΗ 8 °	δ 8,15 (s, 1H), 7,42(d, 7 = 8,0 Гц, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,16-7,21 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 3,93 -4,91 (m, 10H), 3,11 - 3,16 (m, 4H), 2,96 3,01 (m, 6H)	460,4
112	4-хлор-1-(4-((5хлор-2(трифторметил)бен зил)(метил) амино) пиперидин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	0 CF_{3 C}\| A J n==/ ίιψ N \ \|l J 1 Aoh 0 Cl	δ 8,15 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,41 - 7,47 (m, 1H), 4,49 - 4,53 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,05 - 3,16 (m, 2H), 2,84 - 2,89 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,93 - 2,03 (m, 2H), 1,71 - 1,81 (m, 2H)	479,1

- 106 047826

113	1-(4-(2-(4карбамоилпиперид ин-1-ил)-4- (трифторметил)бен зил/пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	т о Z-Z °=< о LL?	δ 8,16 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,70 7,73 (m, 1H), 7,39 - 7,41 (m, 2H), 6,84 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 3,83 3,89 (m, 6H), 3,24 - 3,30 (m, 2H), 2,66 - 2,85 (m, 6H), 2,36 - 2,46 (m, 1H), 1,95 - 1,98 (m, 4H)	509,2
114	1-(4-(2-(2,5- диметилпирролиди н-1-ил)-4- (трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	^FsCYA гАл N==/ (У	δ 8,17 (d, 7 = 2,3 Гц, 1H),7,86 (d, J= 8,1 Гц, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,51 (d, J= 8,1 Гц, 1H), 6,86 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 3,96 (br, 2H), 3,87 (br, 4H), 3,16 - 3,20 (m, 2H), 2,68 (br, 4H), 2,06 - 2,12 (m, 2H), 1,54 - 1,58 (m, 2H), 0,91 (d, J = 6,0 Гц, 6H)	480,3
115	1-(5-(3-хлор-5фторбензил)октаги дропирроло[3,4с]пиррол-2карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	О .а-а'Ч о	δ 8,17 (d, 7 = 2,4 Гц, lH),7,30(s, 1H), 7,15 - 7,18 (m, 2H), 6,77 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 3,98 (br, 6H), 3,08 (br, 4H), 2,91 - 2,93 (m, 2H)	393,1
116	1-(5-(3-(4хлорфенокси)бензи л)октагидропиррол о [3,4-с] пиррол-2 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	•όλΑ 0	δ 8,17 (d, 7 =2,4 Гц, 1H), 7,42 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 7,32 - 7,36 (m, 2H), 7,24 (d,7=7,6Гц, 1H),7,14 (s, 1H), 7,01 - 7,05 (m, 1H), 6,97 - 7,00 (m, 2H), 6,75 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 3,96 - 4,30 (m, 6H), 3,35 (br, 1H), 3,33 -3,34 (m, 1H),3,13 (br, 2H), 3,03 - 3,06 (m, 2H)	467,4

- 107 047826

117	1-(5-(3- (тр ифтор мето кси) б ензил)октагидропи рроло[3,4с]пиррол-2карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	W1 О	δ 8,17 (d, J= 2,5 Гц, 1Н), 7,41 7,52 (m, ЗН), 7,24 - 7,30 (m, 1H), 6,76 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 3,96 4,12 (m, 6H), 3,27 - 3,32 (m, 2H), 3,00-3,11 (m, 4H)	425,2
118	1-(4-(2-(3-окса-8азабицикло [3.2.1 ]о кган-8-ил)-4(трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	т О Ζ-Ζ °=< о о LL?	δ 8,17 (d, 7 = 2,7 Гц, 1H),7,7O (d, 7=7,9 Гц, 1H), 7,28 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,85 (d,7 = 2,7 Гц, 1H), 3,96 (d, J = 9,6 Гц, 2H), 3,81 - 3,85 (m, 8H), 3,68 3,70 (m, 2H), 2,70 (br, 4H), 2,03 - 2,08 (m, 2H), 1,95 - 1,99 (m, 2H)	494,5
119	1-(4-(2-(4- ацетамидопиперид ин-1-ил)-4(трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	О ^F3^Cx^X г ii । । Λ ЧАхА > Ν==Ζ Ν У-°^Н ф ⁰ ^HN'if^xо	δ 8,17 (d, 7 = 2,7 Гц, 1H),7,71 (d, J= 8,0 Гц, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,86 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 3,82 - 3,88 (m, 7H), 3,18 - 3,21 (m, 2H), 2,83 - 2,88 (m, 2H), 2,74 (br, 4H), 1,97 - 2,01 (m, 5H), 1,67 - 1,76 (m, 2H)	523,3
120	1-(4-(2-(4гидро ксипипериди н-1-ил)-4- (трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	о UUO nJ Ν ^~^0Н ф ° он	δ 8,18 (d, 7 = 2,6 Гц, 1H), 7,71 (d, J= 7,6 Гц, 1H), 7,38 - 7,42 (m, 2H), 6,86 (d,7=2,6Гц, 1H), 3,77 - 3,89 (m, 7H), 3,16 - 3,32 (m, 2H), 2,76 - 2,85 (m, 6H), 1,92 2,05 (m, 2H), 1,71-1,79 (m, 2H)	482,5

- 108 047826

121	1-(4-(4-хлор-3(пирролидин-1ил)фенокси)пипер идин-1 -карбо нил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	т о Ζ-Ζ Q о й о ,	δ 8,19 (d, 7 = 2,7 Гц, 1Н),7,21 (d, J = 8,7 Гц, 1Н), 6,90 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 3,87 - 4,05 (m, 2H), 3,69 - 3,85 (m, 2H), 3,36 - 3,47 (m, 4H), 1,77 - 2,20 (m, 8H)	419,3
122	1-(5-(3(трифторметил)бен зил)окгагидропирр оло [3,4-с]пиррол2-карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	.Ж-АЧ О	δ 8,19 (d,7= 2,7 Гц, 1H), 7,58 7,78 (m, 4H), 6,78 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,96 (br, 4H), 3,23 - 3,32 (m, 2H), 2,99 - 3,11 (m, 4H)	409,4
123	1-(5-(4(пирролидин-1ил)-2- (трифторметил)бен зил)окгагидропирр оло [3,4-с]пиррол2-карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	О я.. CF₃ О	δ 8,19 (s, 1H), 7,53 (d, 7 =8,5 Гц, 1H), 6,74 - 6,82 (m, 3H), 3,51 4,61 (m, 6H), 3,28 - 3,37 (m, 6H), 2,92 - 3,18 (m, 4H), 2,05 (br, 4H)	478,5
124	1-(5-(3-хлор-5(трифторметил)бен зил)окгагидропирр оло [3,4-с]пиррол2-карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	О ci А , Хьсо Я О	δ 8,22 (d,7= 2,7 Гц, 1H), 7,66 7,79 (m, 3H), 6,82 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 3,69 - 4,16 (m, 6H), 3,04 (br, 4H), 2,84 (br, 2H)	443,1

- 109 047826

125	1-(транс-5-([1,Гбифенил]-3илокси)октагидроц иклопента[с]пирро л-2-карбонил)-1 Flпир азол-3карбоновая кислота		О Η А Γ №=/ η У-ОН 0	δ 8,23 (m, 1Η), 7,54 - 7,69 (m, 2Η), 7,24 - 7,51 (m, 4Η), 7,08 7,23 (m, 2H), 6,87 - 6,98 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 5,03 - 5,16 (m, 1H), 3,50 - 4,41 (m, 4H), 2,88 - 3,13 (m, 2H), 2,10 - 2,40 (m, 2H), 1,87 -2,10(m, 2H)	435,2 [M+NH₄]⁺
126	1-(1-(2-(1Нгетр азол-5-ил)-4(трифторметил)бен зил)-1,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	о Г/ Г?	Μ 0 Ν==/ У-он 0	δ 8,45 (s, lH),8,14(d,J = 2,7 Гц, 1H), 7,80 - 7,88 (m, 2H), 6,82 (d, 7 = 2,7 Гц, 1H), 4,43- 4,68 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,36 - 3,58 (m, 4H), 2,45 - 2,70 (m, 4H), 2,15 2,22 (m, 4H)	505,5
127	1-(2-((4(трифторметил)пир идин-3 -ил)метил)2,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	Qu F₃C	0 . χ Χ-οη Ο	δ 8,97 (s, 1H), 8,70 (d, J =5,1 Гц, 1H), 8,07 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,70 (d, J= 5,1 Гц, 1H), 6,78 (d, 7= 2,7 Гц, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,73 - 3,90 (m, 4H), 2,74 (t, J= 6,9 Гц, 2H), 2,60 (s, 2H), 1,84 - 1,68 (m, 6H)	438,3
128	4-хлор-1-(траис-5((2- хлор бензил) (метил )амино)октагидроц иклопента[с]пирро л-2-карбонил)-1 FIпир азол-3карбоксамид	Η Cl γΛ	уЭ _ΝΗζ Η CI	(Хлороформ-У) δ 8,25 (s, 1H), 7,44 - 7,46 (m, 1H), 7,33 - 7,35 (m, 1H), 7,16 - 7,22 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 3,96 - 4,15 (m, 2H), 3,60 - 3,77 (m, 4H), 3,13 - 3,21 (m, 1H), 2,90 (s, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,94 -2,02 (m, 2H), 1,61 (s, 2H)	436,0

- 110 047826

129	1-(4-(3-(4хлорфенокси)бензи л)пиперазин-1карбонил)-4- метил-1 Н-пир азо л3-карбоновая кислота	0 ^х. Р χγ \|] Til 1 Ν Ν __ΰ AA_qAAxz-^NxA °Н	δ 7,87 (s, 1H), 7,32 - 7,37 (m, 3H), 7,13 - 7,16 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,91 - 6,99 (m, 3H), 3,85 (s, 4H), 3,62 (s, 2H), 2,60 - 2,63 (m, 4H), 2,26 (s, 3H)	455,2
130	1-(2-(5-хлор-2(трифторметил)бен зил)-2,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)-4метил-1 Н-пир азо л3-карбоновая кислота	__	о Ά '^⁼\ '° н	δ 8,33 (s, 1H), 7,62 - 7,67 (m, 2H), 7,40 - 7,43 (m, 1H), 3,66 3,86 (m, 6H), 2,75 - 2,79 (m, 2H), 2,62 (s, 2H), 2,27 - 2,29 (m, 3H), 1,70 - 1,85 (m, 6H)	485,2
131	1-(2-(5-хлор-2(трифторметил)бен зил)-2,7- диазаспиро [3.5]нон ан-7-карбонил)-4метил-1 Н-пир азо л3-карбоновая кислота	? /х А ,Ν Р JL < Ν Ν' Г 11 /тхх* он ΑΑχ^^Ν—/ \ CF₃	δ 7,89 (br, 1H), 7,71 - 7,76 (m, 2H), 7,50 - 7,53 (m, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,73 (s, 4H), 3,47 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,96 (m, 4H)	471,2
132	4-хлор-1-(4-(3-(4хлорфенокси)бензи л)пиперазин-1карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	О ΌΑΑΟ А°н Cl	δ 8,20 (s, 1H), 7,35 - 7,38 (m, 3H), 7,18 (d, 7=7,5Гц, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,99 - 7,02 (m, 3H), 3,89 (br, 4H), 3,70 - 3,74 (m, 2H), 2,72 (br, 4H)	475,1
133	4-хлор-1-(2-(5хлор-2- (трифторметил)бен зил)-2,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	^CI4>C_F3	о хА '==( ОН Cl	δ 8,17 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,71 - 7,74 (m, 1H), 7,51 - 7,54 (m, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,67 - 3,84 (m, 4H), 2,97 - 3,02 (m, 2H), 2,86 (s, 2H), 1,89 - 1,94 (m, 2H), 1,74 1,86 (m, 4H)	505,0

- 111 047826

134	4-хлор-1-(2-(5хлор-2- (трифторметил)бен зил)-2,7- диазаспиро [3.5]нон ан-7-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	9¹ /х Α ,Ν р JL < Ν Ν ~_С1 CF₃	δ 8,12 (s, 1Н), 7,71 - 7,76 (m, 2H), 7,51 - 7,54 (m, 1H), 4,23 4,27 (m, 2H), 3,65 - 3,82 (m, 8H), 1,93 - 1,97 (m, 4H)	491,0
135	4-метил-1-(2-(2(пирролидин-1ил)-4- (трифторметил)бен зил)-2,7- диазаспиро [3.5]нон ан-7-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	о ⁰	δ 7,83 (s, 1H), 7,53 - 7,55 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,24 - 7,26 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,74 - 3,75 (m, 8H), 3,24 - 3,32 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 1,91 -2,06 (m, 8H)	506,1
136	4-хлор-1-(5-(2,5дихлорбензил)окта гидропирроло[3,4с]пиррол-2карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	О С! II 1 Л~он CI О	58,24 (s, 1H), 7,53 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,38 (d,7= 8,4Гц, 1H), 7,25 - 7,29 (m, 1H), 3,79 - 4,01 (m, 6H), 2,98 (br, 2H), 2,70 - 2,82 (m, 4H)	443,0
137	4-хлор-1-(5-(3-(4хлорфенокси)бензи л)октагидропиррол о [3,4-с] пиррол-2 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	‘'а.хх.А’Ч: о⁷	5 8,21 (s, 1H), 7,33 - 7,44 (m, 3H), 7,22 (d,7=7,5Гц, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,98 - 7,03 (m, 3H), 3,98 - 4,04 (m, 6H), 3,19 - 3,22 (m, 2H), 3,10 (br, 2H), 2,97 - 3,00 (m, 2H)	501,1

- 112 047826

138	4-хлор-1-(2-(4(пирролидин-1ил)-2- (дрифторметил)бен зил)-2,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	О А Г N nA _α ^FsC _Ν ^/'Ί\Α /=\ У-ОН IM	δ 8,11 (s, 1H), 7,56 (d, J =8,4 Гц, 1H), 6,79 - 6,86 (m, 2H), 4,22 (br, 2H), 3,82 (br, 2H), 3,71 (br, 2H), 3,52-3,61 (m, 4H), 3,26 (br, 2H), 3,11 (br, 2H), 2,04 - 2,08 (m, 4H), 1,99 - 2,01 (m, 2H), 1,73 - 1,84 (m, 4H)	540,2
139	4-хлор-1-(1-((6(трифторметил)бен зо[Ь]тиофен-2ил)метил)-1,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	РзС-νΓΛ £ ^sАр чр А-⁷ Рон О	58,15 (s, 2H), 7,86 (d, 7=8,1 Гц, 1H), 7,55 - 7,58 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,49 - 4,53 (m, 2H), 4,11 (br, 2H), 3,13 - 3,22 (m, 2H), 2,93 2,98 (m, 2H), 1,84 - 2,03 (m, 6H), 1,59 - 1,64 (m, 2H)	527,0
140	4-хлор-1-(5-(4(пирролидин-1ил)-2- (трифторметил)бен зил)окгагидропирр оло [3,4-с]пиррол2-карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	CF₃ О	5 8,24 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,51 7,57 (m, 1H), 6,77 - 6,82 (m, 2H), 3,79 - 4,22 (m, 6H), 3,42 (br, 2H), 3,33 - 3,35 (m, 3H), 3,24 - 3,28 (m, 1H), 3,01 - 3,13 (m, 4H), 1,99 - 2,08 (m, 4H)	512,3
141	1-(5-(4-(1Нгетр азол-5-ил)-2(трифторметил)бен зил)окгагидропирр оло [3,4-с]пиррол2-карбонил)-4хлор-1 Н-пиразол3-карбоновая кислота	,Ν-ΝΗ и γ-Ό 'Ύ-⁰¹ ULnCP ⁿ< T У-он CF₃ о	(DMSO-7₆) δ 8,61 (s, 1H), 8,23 8,28 (m, 2H), 7,83 - 7,86 (m, 1H), 4,24 (br, 6H), 2,89 (br, 2H), 2,57 - 2,73 (m, 4H)	511,4

- 113 047826

142	1-(4-(4-(1Ηгетр азол-5-ил)-2(трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)-4-хлор1Н-пиразол-3карбоновая кислота	N-NH О N J К ^N 1*11 Г ? с N==/ PF CF₃ J	δ 8,38 (s, 1H), 8,25 - 8,28 (m, 2H), 8,00 - 8,03 (m, 1H), 3,81 3,84 (m, 6H), 2,65 (t, J = 4,6 Гц, 4H)	484,9
143	1-(5-((2хлорбензил)окси)о кгагидроциклопент а[с]пиррол-2карбонил)-4(трифторметил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	О^-2о Г— Z JT'z cr'''*' w 1 0^0 I	δ 8,46 (s, 1H), 7,36 - 7,40 (m, 1H), 7,30 - 7,34 (m, 1H), 7,17 7,24 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,82 4,19 (m, 5H), 2,83 (br, 2H), 2,16 (br, 2H), 1,82 - 1,87 (m, 2H)	480,0 [M+Na]⁺
144	1-(4-(4- этинилбензил)пипе разин-1 -карбонил)1Н-пиразол-3карбоксамид	0 №=/ y~NH₂0	(Хлороформ-J) δ 8,09 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 7,29 (d, J= 8,1 Гц, 2H), 6,89 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,66 (br, 1H), 5,63 (br, 1H), 3,84 (br, 4H), 3,56 (s, 2H), 3,08 (s, 1H), 2,54 (t, J = 4,7 Гц, 4H)	338,0
145	4-хлор-1-(4-(4(имидазо[1,2а]пиридин-3-ил)-2(трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	О y~N 0 ^N XL X rN N^K-ci N=Z CF3 /~^0H	(Хлороформ-J) δ 8,28 - 8,30 (m, 1H), 8,07 - 8,11 (m, 2H), 7,95 7,98 (m, 1H), 7,80 - 7,82 (m, 2H), 7,68 - 7,70 (m, 1H), 7,35 - 7,39 (m, 1HG153:G162), 6,95 - 6,99 (m, 1H), 3,77-4,15 (m, 6H), 2,61 (br, 4H)	533,0

- 114 047826

146	1-(5-(2,5дихлорбензил)окта гидро пирроло [3,4с]пиррол-2карбонил)-4(трифторметил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	О ? A N OLnCP ^он γ cf₃ Cl	(DMSO-t/б) δ 8,62 (s, 1H), 7,46 7,49 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,20 7,36 (m, 1H), 3,65 (s, 7H), 2,87 (br, 2H), 2,50 - 2,58 (m, 4H)	476,9
147	1-(5-(3-(4хлорфенокси)бензи л)октагидропиррол о [3,4-с] пиррол-2 карбонил)-4(трифторметил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота		δ 8,45 (s, 1H), 7,37 - 7,43 (m, 1H), 7,29 - 7,34 (m, 2H), 7,19 7,27 (m, 1H), 6,90 - 7,10 (m, 4H), 4,00 (br, 6H), 3,10 (br, 6H)	535,0
148	1-(2-(5-хлор-2(трифторметил)бен зил)-2,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)-4(трифторметил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	о ^N^AN'^Ny_f A ^0H /=( V-^J CF₃ ^CI~yy~CF₃	δ 8,61 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,64 - 7,72 (m, 1H), 7,43 - 7,46 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,54 - 3,80 (m, 4H), 2,72 - 2,77 (m, 2H), 2,61 (s, 2H), 1,74 - 1,95 (m, 6H)	539,5
149	4-(трифторметил)1-(1-((6- (трифторметил)бен зо[Ь]тиофен-2ил)метил)-1,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	^f3C-VAA ϊ О CF₃	δ 8,63 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,56 - 7,59 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,41 - 4,45 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,20 - 3,28 (m, 2H), 2,97 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 1,86 - 2,05 (m, 6H), 1,64 - 1,68 (m, 2H)	561,2

- 115 047826

150	1-(2-(4(пирролидин-1ил)-2- (трифторметил)бен зил)-2,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)-4(трифторметил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	\|^Ν^Ν'^Ν·Χ-^ F₃C ОН /=\ CF₃ σ	δ 8,41 (s, 1Η), 7,55 - 7,58 (m, 1H), 6,77 - 6,82 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,63 - 3,80 (m, 4H), 3,30 3,32 (m, 4H), 3,23 (t, J = 6,9 Гц, 2H), 3,09 (s, 2H), 1,96 - 2,04 (m, 6H), 1,67 - 1,86 (m, 4H)	574,3
151	4-хлор-1-(5-(3(пирролидин-1ил)-5- (трифторметил)бен зил)октагидропирр оло [3,4-с]пиррол2-карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	о cf₃ н Jk N^x__C\| 1 H ^N=4 ( N >-OH \__I О	δ 8,19 (s, 1H), 6,87 - 6,92 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 3,70 - 4,28 (m, 6H), 3,27 - 3,32 (m, 6H), 3,05 3,11 (m, 4H), 2,00 - 2,03 (m, 4H)	512,5
152	1-(2-(3-фтор-5(трифторметил)бен зил)-2,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	ЧоОЭ У-он О	δ 8,07 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,45 - 7,56 (m, 2H), 6,78 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,83 - 3,87 (m, 2H), 3,68 - 3,73 (m, 2H), 3,09 (t, J = 1,8 Гц, 2H), 2,90 (s, 2H), 1,96 (t, J = 6,9 Гц, 2H), 1,73 - 1,85 (m, 4H)	455,2
153	1-(2-(3- (тр ифтор мето кси) б ензил)-2,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	/==\ О F₃co-Z \ 11 V# pN N^x ^X— У-ОН О	δ 8,07 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,53 7,58 (m, 3H), 7,34 - 7,36 (m, 1H), 6,77 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,84 - 3,87 (m, 2H), 3,60 3,71 (m, 2H), 3,28 - 3,20 (m, 2H), 3,09 (s, 2H), 2,00 (t, J = 6,9 Гц, 2H), 1,86 - 1,75 (m, 4H)	453,2

- 116 047826

154	1 -(2-(3 -хлор-4метилбензил)-2,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	'~N	О А г ? А 'хА nA ^J A-он О	5 8,06 (d, J = 2,7 Гц, lH),7,58(s, 1H), 7,35 - 3,38 (m, 2H), 6,77 (d, 7= 2,7 Гц, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,84 - 3,89 (m, 2H), 3,66 - 3,71 (m, 2H), 3,32 - 3,40 (m, 2H), 3,22 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,05 (t, J = 6,9 Гц, 2H), 1,88 - 1,75 (m, 4H)	417,2
155	1-(2-(3-метил-4(трифторметил)бен зил)-2,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	F₃C г	О А χΑ nA Аон О	5 8,06 (d, 7 = 2,7 Гц, 1H), 7,71 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,49 - 7,54 (m, 2H), 6,77 (d,7= 2,7 Гц, 1H),4,29 (s, 2H), 3,83 - 3,88 (m, 2H), 3,67 - 3,72 (m, 2H), 3,30 - 3,32 (m, 2H), 3,17 (s, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,03 (t, J = 6,9 Гц, 2H), 1,88 1,74 (m, 4H)	451,3
156	1-(5-([1_;Гбифенил]-3илметил/октагидро пирроло[3,4с]пиррол-2карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	О А A ryj W П η Л-он ⁰	5 8,12 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,50 - 7,64 (m, 3H), 7,33 - 7,49 (m, 4H), 7,11 - 7,33 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,63 - 4,37 (m, 6H), 3,33 - 3,42 (m, 2H), 2,97 - 3,18 (m, 4H)	417,2
157	1-(ти/>анс-5-((3(трифторметил)бен зил)окси)октагидр оциклопента[с]пир рол-2-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	т о м у о ь о LL?	5 8,17 (m, 1H), 7,61 - 7,72 (m, 1H), 7,40 - 7,61 (m, 3H), 6,77 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,20 - 4,30 (m, 1H), 3,50 - 4,20 (m, 4H), 2,92 (s, 2H), 2,00 - 2,23 (m, 2H), 1,68 1,94 (m, 2H)	441,2 [M+NH₄]⁺

- 117 047826

158	1-(ти/>а«с-5-((3-(4хлорфенокси)бензи л)окси)октагидроц иклопента[с]пирро л-2-карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	0 н X г-Х I¹ ЧА J) V—' №/ ^н Хон J! J ILо	δ 8,16 (m, 1Н), 7,28 - 7,43 (m, ЗН), 7,06 - 7,19 (m, 1H), 6,87 7,03 (m, 4H), 6,75 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,43 - 4,32 (m, 5H), 2,90 (s, 2H), 1,99-2,18 (m, 2H), 1,70 -1,91 (m, 2H)	504,2 [M+Na]⁺
159	1-(ти/>а«с-5-((2метил-3(трифторметил)бен зил)окси)октагидр оциклопента[с]пир рол-2-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	О н А Г-Λ I¹ ЧА 1 /4--4 N=/ 4ιη ^{ο н} Аои XX °	δ 8,17 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,27 - 7,41 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,22 - 4,37 (m, 1H), 3,47-4,19 (m, 4H), 2,94 (s, 2H), 2,45 (d, J = 1,2 Гц, 3H), 1,99 2,23 (m, 2H), 1,77-1,91 (m, 2H)	460,2 [M+Na]⁺
160	1-(4-((2-((27/,55)2,5- диметилпирролиди н-1-ил)-4- (трифторметил)бен зил)(метил)амино)4- метилпиперидин1 -карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	О РзС^х II UJP/'n 1 ^S\Z N==Z У~ОН \ / О	δ 8,11 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,88 (d, J= 8,0 Гц, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,81 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,17 (br, 4H), 3,70 (br, 2H), 3,11 - 3,28 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,01 - 2,21 (m, 4H), 1,87 (br, 2H), 1,50 - 1,66 (m, 2H), 1,32 (s, 3H), 0,93 (d, J = 6,1 Гц, 6H)	522,3
161	1-(4-(3-(4хлорфенокси)-5фторбензил)пипер а зин-1 -карбо нил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	г о о=< -4 о 0 О	δ 8,14 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,37 7,42 (m, 2H), 6,99 - 7,07 (m, 2H), 6,92 - 6,95 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,84 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,67 (d, J = 6,0 Гц, 1H), 3,86 (br, 4H), 3,62 (s, 2H), 2,62 - 2,67 (m, 4H)	459,2

- 118 047826

162	1-(2-(3,5дихлорбензил)-2,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	CI /=/ о V // < N nA nV '— Э~ОН О	δ 8,07 (d, J= 2,7 Гц, 1Н), 7,48 7,51 (m, ЗН), 6,79 (d, 7= 2,7 Гц, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,82 - 3,88 (m, 2H), 3,70 - 3,78 (m, 2H), 3,20 (t, 7= 7,2 Гц, 2H), 3,05 (s, 2H), 1,99 (1,7=7,2 Гц, 2H), 1,86- 1,74 (m, 4H)	437,1
163	1-(г/ис-5-(([1,Гбифенил]-3илметил)(метил)ам ино)октагидроцикл опента[с]пиррол-2карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	—Z / '—z Z-Z О I	δ 8,13 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,69 - 7,82 (m, 1H), 7,60 - 7,63 (m, 2H), 7,46 - 7,60 (m, 2H), 7,30 7,42 (m, 3H), 6,69 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,00 (br, 4H), 3,62 - 3,74 (m, 1H), 2,82 (br, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,46 - 2,55 (m, 2H), 1,89-2,04 (m, 2H)	445,2
164	1-(г/ис-5-([1,Гбифенил]-3илокси)октагидроц иклопента[с]пирро л-2-карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	о. L I / ^—ζ Ζ-Ζ о I	δ 8,04 - 8,14 (s, 1H), 7,47 - 7,60 (m, 2H), 7,37 - 7,47 (m, 2H), 7,24 - 7,37 (m, 2H), 7,09 - 7,17 (d, 7 = 8,2 Гц, 1H), 6,97-7,07(1,7=4,0 Гц, 1H), 6,77 - 6,87 (m, 1H), 6,64 - 6,74 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,92 5,02 (m, 1H), 3,70 - 4,44 (m, 4H), 2,90 (s, 2H), 2,23 - 2,40 (m, 2H), 1,81 - 2,00 (m, 2H)	435,3 [M+NH₄]⁺
165	1-(4-(2-хлор-4морфолинобензил) пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоксамид	f—Q) Ζ—' Ζ—V X— Ζ Ζ-Ζ Ζ I ю	δ 8,10 (d, 7 = 2,7 Гц, 1H), 7,27 7,33 (m, 1H), 6,89 - 6,96 (m, 2H), 6,78 - 6,82 (m, 1H), 6,67 (br, 1H), 5,56 (br, 1H), 3,84 - 3,88 (m, 8H), 3,63 (br, 2H), 3,15 - 3,18 (m, 4H), 2,63 (br, 4H)	433,2

- 119 047826

166	1-(5-(4-хлор-3(тетрагидро -1Нфуро[3,4-с]пиррол5(ЗН)ил)бензил)октагид ропирроло[3,4с]пиррол-2карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	о-, μ Ζ—, *~-ζ >=° Z-Z Оулу о	δ 8,17 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,39 (d, J= 8,1 Гц, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,02 (d, J= 8,1 Гц, 1H), 6,75 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 3,94 - 4,40 (m, 8H), 3,94 - 3,64 (m, 2H), 3,31 3,36 (m, 2H), 3,08 - 3,30 (m, 8H), 2,92 - 2,99 (m, 2H)	486,2
167	1-(4-(4(пирролидин-1ил)-2- (трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	/~~1 о ΊγΪΙ ί ΐ PF С^рз ₀	δ 8,11 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 6,75 - 6,79 (m, 3H), 3,86 (br, 4H), 3,68 (s, 2H), 3,28 - 3,32 (m, 4H), 2,65 (t, J = 4,8 Гц, 4H), 2,02 - 2,06 (m, 4H)	452,2
168	1 -(2-(3 -хлор-4(пирролидин-1ил)бензил)-2,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	)=\ О ^С\|-Ч/ А /х n=Z J У~ОН О	5 8,07 (d,7 = 2,7 Гц, 1H),7,46 (d, 7= 2,7 Гц, 1H), 7,28 - 7,31 (m, 1H), 6,95 (d,7= 8,7 Гц, 1H),6,77 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,84 - 3,89 (m, 2H), 3,72 - 3,68 (m, 2H), 3,37 - 3,45(m, 6H), 3,22 (s, 2H), 2,05 (t, 7 = 7,2 Гц, 2H), 2,01 - 1,95 (m, 4H), 1,83 - 1,75 (m, 4H)	472,2
169	1-(2-(2-хлор-4морфолинобензил) -2,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	о N с/Алр nJ ⁴— У-ОН О	5 8,06 (d,7 = 2,7 Гц, 1H),7,49 (d, 7= 8,7 Гц, 1H), 7,07 (d,7=2,7 Гц, 1H), 6,95 - 6,99 (m, 1H), 6,76 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,81 - 3,88 (m, 6H), 3,72 - 3,62 (m, 2H), 3,45 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 3,32 - 3,33 (m, 2H), 3,21 - 3,24 (m, 4H), 2,06 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 1,89 - 1,78 (m, 4H)	488,2

- 120 047826

170	1-(2-((3(трифторметил)[1,1'-бифенил]-4ил)метил)-2,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	О о f₃cV._n/	О X/ ^Ν Λ У~он О	δ 8,06 (d, J= 2,8 Гц, 1H), 7,93 7,88 (m, ЗН), 7,68 - 7,66 (m, 2H), 7,51 - 7,48 (m, 2H), 7,39 7,43 (m, 1H), 6,77 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,81 (br, 2H), 3,74 (br, 2H), 2,86 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 2,70 (s, 2H), 1,85 (t, J= 7,2 Гц, 2H), 1,82 - 1,73 (m, 4H)	513,3
171	1-(2-(4-хлор-2(пирролидин-1ил)бензил)-2,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	Cl X О	о ^N=\ У~он О	δ 8,06 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,42 (d, J= 8,4 Гц, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,76 (d, 7= 2,7 Гц, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,83 (br, 2H), 3,72 (br, 2H), 3,34 3,40 (m, 1H), 3,27 - 3,30 (m, 1H), 3,10 - 3,25 (m, 6H), 2,05 - 2,00 (m, 6H), 1,86- 1,74 (m, 4H)	472,3
172	\-(транс-5-{(3метил-4(трифторметил)бен зил)окси)октагидр оциклопента[с]пир рол-2-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	ΎΑ⁰' F₃C'^^/	О Н А . N'X CV №=/ н У~ОН О	δ 8,10-8,23 (d, J =2,8 Гц, 1H), 7,53 - 7,65 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,25 - 7,40 (m, 2H), 6,70 - 6,84 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,22 - 4,30 (m, 1H), 3,38 - 4,21 (m, 4H), 2,82 - 3,03 (s, 2H), 2,43 - 2,56 (d, J = 1,2 Гц, ЗН), 2,02 2,22 (m, 2H), 1,73-1,91 (m, 2H)	438,2
173	1-(4-(2(пирролидин-1ил)-4- (трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпир азол-3карбоксамид	ό	О . А Ν чУ Ν=/ Α-ΝΗ₂ О	δ 8,09 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,54 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,10 - 7,12 (m, 2H), 6,90 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,65 (br, 1H), 5,57 (br, 1H), 3,84 (br, 4H), 3,61 (s, 2H), 3,22 - 3,26 (m, 4H), 2,56 (br, 4H), 1,93 - 2,00 (m, 4H)	451,2

- 121 047826

174	1-(1-(2(пирролидин-1ил)-4- (трифторметил)бен зил)-1,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоксамид	CXJ Т Z Z-Z с Ч \ 1 > z [ м о LL?	δ 8,09 (d, ./= 2,8 Гц, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,12 - 7,16 (m, 2H), 6,91 (d, J= 2,8 Гц, 1H), 6,66 (br, 1H), 5,53 (br, 1H), 4,53 - 4,56 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,13 - 3,17 (m, 6H), 2,64 - 2,67 (m, 2H), 1,81 - 1,95 (m, 10H), 1,58 (br, 2H)	505,3
175	1-(4-((4- (трифторметил)пир идин-3ил)метил)пиперази и-1 -карбонил)-1Нпиразол-3карбоксамид	о ι^'Ν^'Ν^χ AAA n==/ r-F A-nh₂ ^CF3 О	δ 9,00 (s, 1H), 8,71 (ф7=5,1Гц, 1H), 8,10 (d,7= 2,7 Гц, 1H),7,53 (d, J = 5,4 Гц, 1H), 6,91 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,65 (br, 1H), 5,50 (br, 1H), 3,86 (br, 4H), 3,76 (s, 2H), 2,60 - 2,63 (m, 4H)	383,2
176	1-(4-(метил(3(трифторметил)бен зил)амино)пиперид ин-1-карбонил)1Н-пиразол-3карбоксамид	О X \|l A 1 Λ-νη₂ о	δ 8,08 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,51 - 7,53 (m, 2H), 7,42 - 7,46 (m, 1H), 6,91 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 6,68 (br, 1H), 5,56 (br, 1H), 4,52 - 4,56 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,04 - 3,10 (m, 2H), 2,74 2,79 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,95 1,98 (m, 2H), 1,69 - 1,79 (m, 2H)	410,2
177	1 -(4-(3 -(пир идазин4- илокси)бензил)пип еразин-1карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	axuA A^0H0	δ 8,80 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 8,09 8,10 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,62 7,67 (m, 1H), 7,50 - 7,54 (m, 2H), 6,78 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,69 6,73 (m, 1H), 3,86 (br, 4H), 3,70 (s, 2H), 2,63 (t, 7= 4,8 Гц, 4H)	409,2
178	1-(2-(3-хлор-5фторбензил)-2,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоксамид	о /-n^/aM A С'-£Л _oAnh₂ F	δ 8,06 (d, 7= 2,4 Гц, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,90 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,66 (br, 1H), 5,46 (br, 1H), 3,62 - 3,81 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 2,63 (t, J = 6,9 Гц, 2H), 2,44 (s, 2H), 1,68 - 1,79 (m, 6H)	420,2

- 122 047826

179	1-(4-(3(пиримидин-5ил)бензил)пипераз ин-1-карбонил)1Н-пиразол-3карбоксамид	О [1 J A-NH₂ N О	δ 9,22 (s, 1H), 8,97 (s, 2H), 8,10 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,51 (d,7=5,l Гц, 2H), 7,46(1, J = 5,1 Гц, 1H), 6,90 (d, 7 = 2,7 Гц, 1H), 6,64 (br, 1H), 5,44 (br, 1H), 4,00 (br, 4H), 3,67 (br, 2H), 2,62 (br, 4H)	392,2
180	1-(1-(4-хлор-2(пирролидин-1ил)бензил)-1,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	hO \ К, А '— У-ОН О	5 8,09 (d,7 = 2,7 Гц, 1H),7,42 (d, J= 8,1 Гц, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,10 (d, 7=8,1 Гц, 1H), 6,77 (d, 7 = 2,7 Гц, 1H), 4,70 (br, 2H), 4,31 (br, 2H), 3,05 - 3,24 (m, 8H), 2,15 - 2,41 (m, 4H), 1,90-2,10 (m, 6H), 1,77 - 1,82 (m, 2H)	472,3
181	1-(4-(4хлорбензил)пипера зин-1 -карбо нил)ΙΗ-пиразол-Зкарбоксамид	О ^αΥΊ оАн W ΝΗ₂	(Хлороформ-T) d8,10(d,7=2,7 Гц, 1H), 7,25 - 7,33 (m, 4H), 6,90 (d, 7= 2,7 Гц, 1H), 6,66 (br, 1H), 5,70 (br, 1H), 3,74 - 3,84 (m, 4H), 3,53 (s, 2H), 2,53 - 2,56 (m, 4H)	348,0
182	1-(5-(4- (трифторметил)бен зил)октагидропирр оло [3,4-с]пиррол2-карбонил)-1Нпиразол-3карбоксамид	^fc·^ γύΑ’Ά° UVA	(DMSO-Tj) 5 8,78 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,61 - 7,73 (m, 2H), 7,42 - 7,60 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 3,43 - 4,16 (m, 6H), 2,85 (s, 2H), 2,53 - 2,60 (m, 2H), 2,41 -2,51 (m, 2H)	408,2
183	1-(5-(4хлорбензил)октаги дропирроло[3,4с]пиррол-2карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	ULnCV ^0H	5 8,19 (s, 1H), 7,41 - 7,50 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 3,70 - 4,50 (m, 6H), 3,37 (s, 1H), 3,31 (s, 1H), 3,16 (s, 2H), 2,96-3,10 (m, 2H)	375,1

- 123 047826

184	1-(транс-5-((2хлор бензил) (метил )амино)октагидроц иклопента[с]пирро л-2-карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	О А ГУ ¹	δ 8,10 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,52 7,65 (m, 1H), 7,43 - 7,52 (m, 1H), 7,28 - 7,43 (m, 2H), 6,78 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 3,76 - 4,30 (m, 5H), 3,42 - 3,75 (m, 2H), 2,75 - 3,08 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,00 - 2,25 (m, 4H)	403,2
185	1-(1-((6(трифторметил)бен зо[Ь]тиофен-2ил)метил)-1,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	fsC'VaV £ s \ УмУА nJ i ¹ z / X# ^Nx У-он 0	5 8,15(s, 1H),8,O7 (d,7 = 2,7 Гц, 1H), 7,84 - 7,87 (m, 1H), 7,54 7,61 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,78 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,53 - 4,57 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,09 - 3,32 (m, 2H), 2,88 - 2,92 (m, 2H), 1,92 - 2,03 (m,4H), 1,83 - 1,90 (m, 2H), 1,57 - 1,62 (m, 2H)	493,0
186	1-(8-(2-(4фторпиперидин-1 - ил)-4- (трифторметил)бен зил)-2,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-2-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	F₃C Λα ^F У-ОН 0	(Хлороформ-T) δ 8,20 (s, 1H), 7,79 - 7,82 (m, 1H), 7,40 - 7,43 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,78 - 4,94 (m, 1H), 4,36 (br, 1H), 3,77 - 4,22 (m, 4H), 3,39 - 3,53 (m, 2H), 3,08 - 3,57 (m, 3H), 2,67 - 2,81 (m, 4H), 1,67 -2,08 (m, 10H)	538,1
187	1-(4-((5- хлорбензо [Ь]тиофе н-2- ил)метил)пиперази н-1 -карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	^Cl\ 0 /=\ x VH r N ΝΛ NgJk^N___) N==Z X-OH 0	δ 8,09 - 8,15 (m, 1H), 7,64 - 7,85 (m, 2H), 7,18 - 7,33 (m, 2H), 6,80 - 6,89 (m, 1H), 3,78 - 4,02 (m, 6H), 2,61 - 2,78 (m, 4H)	405,4

- 124 047826

188	1-(4-((5-хлор-3метил-1 Н-индол-2ил)метил)пиперази н-1 -карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	^С\ о /=\ / U nV ^н У~ОН О	(DMSO-7_tf) d 11,02 (s, 1H), 7,46 - 7,51 (m, 1H), 7,23 - 7,32 (m, 1H), 6,98 - 7,06 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,60 - 3,83 (m, 6H), 2,37 2,62 (m, 4H), 2,20 (s, 3H)	424,0 [M+Na]⁺
189	1-(4- (бензо [с1]тиазол-2илметил)пиперази и-1 -карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	О N==/ У-oh О	δ 7,90 - 8,10 (m, 2H), 7,40 - 7,55 (m, 2H), 6,70 - 6,79 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,80 - 3,90 (m, 4H), 2,70 - 2,85 (m, 4H)	372,2
190	1-(4-((3-(4хлорфенокси)бензи л)амино)пипериди и-1 -карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	т о ЛА м Q ZT ь 0 о	δ 8,08 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,37 7,63 (m, 3H), 7,24 - 7,26 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,93 - 7,06 (m, 3H), 6,77 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,51 4,70 (m, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,01 3,32 (m, 4H), 2,14 - 2,24 (m, 2H), 1,60-1,91 (m, 2H)	455,1
191	1-(2-(4(пирролидин-1ил)-2- (трифторметил)бен зил)-2,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	о f₃c /-VAX nV /=\ ⁴— Λ-он у) ⁰ Су	δ 8,06 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,58 7,60 (m, 1H), 6,76 - 6,85 (m, 3H), 4,33 (s, 2H), 3,73 - 3,84 (m, 2H), 3,57 - 3,71 (m, 2H), 3,328 - 3,46 (m, 6H), 3,14 - 3,22 (m, 2H), 2,01 - 2,10 (m, 6H), 1,81 - 1,87 (m, 4H)	506,3
192	1-(2-(3(трифторметил)бен зил)-2,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	О ϊ Λν nA /—.. J nV z-N \ , / A Л-он F3C40 °	δ 8,06 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,73 - 7,82 (m, 2H), 7,62 - 7,67 (m, 1H), 6,77 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,82 (br, 2H), 3,56 - 3,70 (m, 2H), 3,17 3,32 (m, 2H), 3,06 - 3,17 (m, 2H), 2,02 - 2,05 (m, 2H), 1,80 - 1,96 (m, 4H)	437,2

- 125 047826

193	1-(г/ис-5-((3-хлор5фторбензил)окси)о ктагидроциклопент а[с]пиррол-2карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	О Н А Г V-¹ N=/ ^н Аон ⁰ CI	δ 8,03 (d, ./ = 2,8 Гц, 1Н), 7,13 (s, 1H), 7,03 - 7,06 (m, 1H), 6,97 - 6,99 (m, 1H), 6,69 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,15 - 4,35 (m, 1H), 4,07 - 4,12 (m, 2H), 3,07 - 3,96 (m, 2H), 2,80 (br, 2H), 2,12 -2,19 (m, 2H), 1,78 - 1,82 (m, 2H)	430,1 [M+Na]⁺
194	1 -(ти/>анс-5-((4-(4хлорфенокси)бензи л)амино)октагидро циклопента [с] пирр ол-2-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	т о аА> Ζ-Ζ м z—, / т*Д__/ ΖΤ ь 0 о	δ 8,14 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,48 (d, J = 8,7 Гц, 2H), 7,35 - 7,38 (m, 2H), 6,97 - 7,06 (m, 4H), 6,74 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,82 - 3,87 (m, 5H), 2,98 (br, 2H), 2,17 - 2,20 (m, 2H), 2,01 - 2,03 (m, 2H)	481,2
195	1-(2-(4(пирролидин-1ил)-2- (трифторметил)бен зил)-2,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоксамид	о . к [ Ν ^F3C z-r/pA \ /А ⁴— Д~МН₂ \ / ° Сд	(Хлороформ-T) d 8,05 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,48 (br, 1H), 6,89 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,76 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 6,66 (br, 2H), 5,43 (br, 1H), 3,65 - 3,71 (m, 6H), 3,30 (t, J = 6,6 Гц, 4H), 2,64 (br, 2H), 2,44 (br, 2H), 2,03 (t, J= 6,6 Гц, 4H), 1,72 (br, 6H)	505,3
196	1-(2-(3-хлор-5(трифторметил)бен зил)-2,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоксамид	/=/^F3 О \-naM λ ^х— Α-ΝΗ₂ о	(Хлороформ-T) d 8,07 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,62 - 7,65 (m, 3H), 6,91 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 6,68 (br, 1H), 5,55 (br, 1H), 3,51 - 3,91 (m, 6H), 2,65 - 2,77 (m, 2H), 2,47 (s, 2H), 1,75 - 1,76 (m, 6H)	470,2

- 126 047826

197	1-(2-(2-хлор-4морфолинобензил) -2,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоксамид	О -N Cl nV ⁴— A-NH₂ о	(Хлороформ-T) δ 8,05 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,27 (br, 1H), 6,87 - 6,91 (m, 2H), 6,79 (d, J= 8,7 Гц, 1H), 6,66 (br, 1H), 5,46 (br, 1H), 3,83 - 3,86 (m, 4H), 3,64 - 3,77 (m, 6H), 3,13 - 3,17 (m, 4H), 2,69 (br, 2H), 2,51 (br, 2H), 1,73 (br, 6H)	487,3
198	1-(4-(3феноксибензил)пи перазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоксамид		(Хлороформ-T) δ 8,09 (s, 1H), 7,26 - 7,37 (m, 3H), 6,69 - 7,13 (m, 7H), 6,66 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 3,82 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 2,54 -2,57 (m, 4H)	406,2
199	1 -(4-(2-морфолино3- (трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоксамид	о . . х [<>1 \| ^N F 4 Γ3-ζ T \ N A~NH₂ Q ⁰	(Хлороформ-T) d 8,10 - 8,12 (m, 1H), 7,79 (d,7= 7,7 Гц, 1H),7,59 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 7,28 - 7,32 (m, 1H), 6,88 - 6,91 (m, 1H), 6,75 (br, 1H), 6,23 - 6,41 (m, 1H), 3,76 - 3,86 (m, 8H), 3,68 (s, 2H), 3,36 - 3,42 (m, 2H), 2,78 - 2,86 (m, 2H), 2,60 - 2,61 (m, 4H)	467,0
200	1-(ти/>аис-5-((2хлор бензил) (метил )амино)октагидроц икло пента [с] пирро л-2-карбонил)-1Нпиразол-3карбоксамид	„ .vA-v? A nh₂ Qfi ^h	(Хлороформ-T) δ 8,25 (d, 7=2,7 Гц, 1H), 7,40 - 7,60 (m, 1H), 7,36 - 7,40 (m, 1H), 7,17 - 7,22 (m, 2H), 6,92 (d,7= 2,7 Гц, 1H),6,58 - 6,80 (m, 1H), 5,45 - 5,80 (m, 1H), 3,40 - 4,32 (m, 6H), 2,72 3,36 (m, 3H), 1,82 - 2,39 (m, 7H)	402,2
201	1-(5-(3-хлор-5(трифторметил)бен зил)окгагидропирр оло [3,4-с]пиррол2-карбонил)-1Нпиразол-3карбоксамид	A³ αΛλ /Р _cixx.cP	(Хлороформ-T) δ 8,26 (d, 7 = 2,6 Гц, 1H), 7,36 - 7,56 (m, 3H), 7,90 (d, J = 2,6 Гц, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,00 - 4,30 (br, 2H), 3,70 -4,00 (br, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,60 (s, 4H)	442,2

- 127 047826

202	1-(5-(2,5дихлорбензил)окта гидро пирроло [3,4с]пиррол-2карбонил)-1Нпиразол-3карбоксамид	CI п A ^nh2 Cl	(Хлороформ-T) δ 8,26 (s, 1H), 7,50 - 7,56 (m, 1H), 7,28 - 7,30 (m, 1H), 7,10 - 7,20 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,60 - 6,80 (m, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,00 - 4,20 (br, 2H), 3,70 - 4,00 (m, 4H), 2,90 - 3,10 (br, 2H), 2,70 (s, 4H)	407,9
203	1-(5-(4хлорбензил)октаги дропирроло[3,4с]пиррол-2карбонил)-1Нпиразол-3карбоксамид	Cl^^x ULm ^NH2	(Хлороформ-T) δ 8,25 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,20 - 7,30 (m, 4H), 6,90 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,63 - 4,40 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,58 (s, 4H)	374,0
204	1 -(г/ис-5-(метил(2(трифторметил)бен зил)амино)октагид роциклопента[с]пи ррол-2-карбонил)1Н-пиразол-3карбоксамид	0 9^F3 AA ^==/ nh₂ (Д f ^H	(Хлороформ-T) δ 8,25 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 6,90 (d,7= 2,7 Гц, 1H),6,73 (br, 1H), 5,88 (br, 1H), 3,91 (br, 4H), 3,57 (s, 2H), 2,87 - 2,98 (m, 1H), 2,73 (br, 2H), 2,17 - 2,26 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,49 - 1,59 (m, 2H)	436,0
205	1 -(г/ис-5-(метил(4(трифторметил)бен зил)амино)октагид роциклопента[с]пи ррол-2-карбонил)1Н-пиразол-3карбоксамид	^==/ nh₂ 11 J i	(Хлороформ-T) δ 8,25 (d, 7= 2,7 Гц, 1H), 7,82 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,60 (d, 7=7,8 Гц, 1H), 7,52(1, J = 7,6 Гц, 1H), 7,32 (t, J = 7,6 Гц, 1H), 6,90 (d,7= 2,7 Гц, 1H),6,75 (br, 1H), 6,18 (br, 1H), 3,68-4,11 (m, 6H), 2,94 - 3,02 (m, 1H), 2,73 (br, 2H), 2,14 - 2,22 (m, 5H), 1,52 (br, 2H)	436,2
206	1-(г/ис-5-((2хлор бензил) (метил )амино)октагидроц иклопента[с]пирро л-2-карбонил)-1Нпиразол-3карбоксамид	0 νΆ·Α 9¹ PV nh₂ ¹	(Хлороформ-T) δ 8,25 (s, 1H), 7,47 (d, J = 6,4 Гц, 1H), 7,33 7,36 (m, 1H), 7,15 - 7,26 (m, 2H), 6,89 - 6,90 (m, 1H), 6,71 (br, 1H), 5,70 (br, 1H), 3,95 (br, 4H), 3,63 (s, 2H), 2,97 - 3,02 (m, 1H), 2,73 (br, 2H), 2,18 - 2,27 (m, 5H), 1,60 (br, 2H)	402,1

- 128 047826

207	1 -(4-((2-(3 -окса-8азабицикло [3.2.1 ]о ктан-8-ил)-4(трифторметил)бен зил)(метил)амино)- 4- метилпиперидин1 -карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	т о °=< А —Z ‘рГО¹ о LL?	(DMSO-t/g) δ 8,22 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,86 - 7,89 (m, 1H), 7,32 7,35 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,80 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 3,58 - 3,81 (m, 12H), 1,80 - 2,09 (m, 9H), 1,52 - 1,59 (m, 2H), 1,06 (s, 3H)	536,5
208	1-(5-(3- (трифторметил)бен зил)окгагидропирр оло [3,4-с]пиррол2-карбонил)-1Нпиразол-3карбоксамид	О	(Хлороформ-T) δ 8,24 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,40 - 7,70 (m, 4H), 8,90 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,60 - 6,80 (m, 1H), 5,46 - 5,60 (m, 1H), 4,00 - 4,20 (br, 2H), 3,60 - 4,00 (m, 4H), 3,00 (s, 2H), 2,60 (s, 4H)	408,0
209	1-(4-(((5-хлор-2(трифторметил)бен зил)(метил) амино) метил)пиперидин1 -карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	CI О А । гАл N=/ рр ОН OF_{3 о}/	δ 8,06 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,63 (d, J= 8,4 Гц, 1H), 7,40 - 7,43 (m, 1H), 6,79 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,39 - 4,42 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,09 - 3,15 (m, 2H), 2,33 (d, J = 6,8 Гц, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,90 - 1,93 (m, 3H), 1,22 1,32 (m, 2H)	459,1
210	1-(2-(3-(4хлорфенокси)бензи л)-2,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	0 /=\ ^х— А-ОН у CI	δ 8,02 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,40 7,45 (m, 1H), 7,24 - 7,33 (m, 3H), 7,16 - 7,18 (m, 1H), 7,04 - 7,11 (m, 1H), 6,96 - 7,01 (m, 2H), 6,72 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,74 - 3,83 (m, 2H), 3,64 - 3,68 (m, 2H), 3,27 - 3,34 (m, 2H), 3,07 - 3,13 (m, 2H), 1,97 - 2,02 (m, 2H), 1,71 - 1,82 (m,4H)	495,2

- 129 047826

211	1-(4-(3-хлор-2(тетрагидро-1Нфуро[3,4-с]пиррол5(ЗН)ил)бензил)шшераз ин-1-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	О А Г\|1 A'n _c\|AJx,N^J №/ N A-OH % °	δ 8,03 - 8,14 (m, 1H), 7,26 - 7,43 (m, 2H), 7,13 - 7,24 (m, 1H), 6,68 - 6,82 (m, 1H), 3,62 - 4,05 (m, 12H), 2,90 - 3,09 (m, 4H), 2,74 2,90 (m, 4H)	460,1
212	1-(4-(2-(3-окса-8азабицикло [3.2.1 ]о кган-8-ил)-3хлорбензил)пипера зин-1 -карбо нил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	о c/^z— Z—(. V- z Z-Z о I	δ 8,03 - 8,14 (m, 1H), 7,34 - 7,42 (m, 1H), 7,15 - 7,24 (m, 1H), 6,83 - 6,94 (m, 1H), 6,77 - 6,83 (m, 1H), 3,98 - 4,12 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,75 - 3,88(m, 6H), 3,54 3,67 (m, 2H), 2,54 - 3,73 (m, 4H), 2,01 - 2,24 (m, 4H)	460,3
213	1-(4-(2-хлор-3-(2гидрокси-2метил пр оно кс и) бе нзил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	T о Z-Z °4 о k T	δ 8,09 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,24 (t, 7=7,8 Гц, 1H), 7,13 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 6,98 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 6,77 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 3,85 3,82 (m, 6H), 3,73 (s, 2H), 2,68 2,64 (m, 4H), 1,36 (s, 6H)	437,1
214	(Я)-1-(4-(2-хлор-3(2-гидрокси-2метил пр опо кс и) бе нзил)-2- метилпиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	0 Π \ ААжА A ^H04 λ /—он Cl	δ 8,07 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,23 (t, 7=7,8 Гц, 1H), 7,14 (d, J =7,8 Гц, 1H), 6,97 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 6,77 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 4,84 (br, 1H), 4,30 - 4,26 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,51 - 3,42 (m, 1H), 2,91 - 2,86 (m, 1H), 2,80 2,76 (m, 1H), 2,46 - 2,41 (m, 1H), 2,34 - 2,25 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,4 Гц, 3H), 1,36 (s, 6H)	451,1

- 130 047826

215	(5)-1-(4-(2-хлор-3(2-гидрокси-2метил пр опо кс и) бе нзил)-2- метилпиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	О р. уЛл ^Η°Ί X АОН	δ 8,04 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,23 (t, 7=7,8 Гц, 1H), 7,14 (d, J =7,8 Гц, 1H), 6,96 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 6,74 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,70 (br, 1H), 4,34 - 4,29 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,46 - 3,41 (m, 1H), 2,89 - 2,86 (m, 1H), 2,79 2,75 (m, 1H), 2,45 - 2,40 (m, 1H), 2,33 - 2,24 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,4 Гц, 3H), 1,36 (s, 6H)	451,1
216	(Я)-1-(4-(2-хлор-3(2-гидрокси-2метил пр опо кс и) бе нзил)-2- метилпиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоксамид	О О сЛл \ лк Α, nA ^НОЧ i _o/-nh₂	(Хлороформ-йГ) δ 8,10 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,24 - 7,20 (m, 1H), 7,15 - 7,13 (m, 1H), 6,92 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,89 - 6,86 (m, 1H), 6,69 (br, 1H), 5,63 (br, 1H), 4,65 (br, 1H), 4,28 - 4,23 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,71 - 3,60 (m, 2H), 3,54 3,44 (m, 1H), 2,93 - 2,89 (m, 1H), 2,80 - 2,76 (m, 1H), 2,48 - 2,43 (m, 2H), 2,37 - 2,28 (m, 1H), 1,52 (d, J = 6,6 Гц, 3H), 1,41 (s, 6H)	450,2
217	1-(9-(5-хлор-2(трифторметил)бен зил)-3,9- диазаспиро [5.5 ]у нд екан-3-карбонил)1 Н-пир азол-3 карбоновая кислота	О ci А I < N 1 I / [Ί ^NA Ас н 1 о CF₃	δ 8,06 (d, .7 = 2,7 Гц, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,67 (d,.7= 8,7 Гц, 1H),7,46 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 6,78 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 3,87 - 3,74 (m, 6H), 2,61 - 2,56 (m, 4H), 1,70 - 1,64 (m, 8H)	485,5
218	1-(?ирдмс-5-(мголилокси)октагид роциклопента[с]пи ррол-2-карбонил)1 Н-пир азол-3 карбоновая кислота	О 1 н А Olxv Ч Аон о	δ 8,16 (d, .7= 2,7 Гц, 1H), 7,12(1, 7 = 7,8 Гц, 1H), 6,79 - 6,65 (m, 4H), 5,02 - 4,98 (m, 1H), 4,35 3,51 (m, 4H), 2,98 (br, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,21 -2,11 (m, 2H), 2,01 - 1,91 (m, 2H)	356,1

- 131 047826

219	\-(транс-5-(3циклопропилфенок си)октагидроцикло пента[с]пиррол-2карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	ч z-z о	δ 8,14 (br, 1Н), 7,09 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 6,74 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 6,64 - 6,55 (m, 3H), 4,98 - 4,92 (m, 1H), 4,28 - 3,51 (m, 4H), 2,96 (br, 2H), 2,18 - 2,08 (m, 2H), 2,01 - 1,89 (m, 2H), 1,88 - 1,79 (m, 1H), 0,95 - 0,88 (m, 2H), 0,68 - 0,61 (m, 2H)	404,1 [M+Na]⁺
220	\-(транс-5-(3изопропилфенокси )октагидроциклопе нта[с]пиррол-2карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	Р / \.Т ^х \ / ^x—~z z-z AALX О ее	δ 8,16 (d, J =2,7 Гц, 1H), 7,15 (t, J = 7,9 Гц, 1H), 6,81 - 6,65 (m, 411), 5,02 - 4,98 (m, III), 4,43 3,48 (m, 4H), 2,98 (br, 2H), 2,88 - 2,81 (m, 1H), 2,21 - 2,11 (m, 2H), 2,01-1,91 (m, 2H), 1,23 (d, 7=6,9 Гц, 6H)	384,2
221	\-(транс-5-(2изопропилфенокси )октагидроциклопе нта[с]пиррол-2карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	О н Q χν w Η χ₀Η	δ 8,14 (d, J= 2,8 Гц, lH),7,14(d, J= 8,0 Гц, 1H), 7,08 - 7,01 (m, 1H), 6,85 (t, J= 7,6 Гц, 2H), 6,75 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 5,05 - 4,97 (m, 1H), 4,29 - 3,52 (m, 4H), 3,28 - 3,22 (m, 1H), 2,97 (br, 2H), 2,24 - 2,15 (m, 2H), 2,01 - 1,91 (m, 2H), 1,18 (d, J = 7,2 Гц, 6H)	406,2 [M+Na]⁺
222	\-(транс-5-(3хлор-5фторфенокси)октаг идроциклопента[с] пиррол-2карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	О / Vz и Z-Z о	δ 8,18 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 6,82 6,58 (m, 4H), 5,08 - 4,98 (m, 1H), 4,51 - 3,38 (m, 4H), 3,11 - 2,88 (m, 2H), 2,24 - 2,09 (m, 2H), 2,07 - 1,91 (m, 2H)	416,0 [M+Na]⁺

- 132 047826

223	1-(2-(2,5диметилбензил)2,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	/=/ О С / χΑνΛ рОН О	5 8,04 (d, J = 2,7 Гц, 1Н),7,20 (s, 1Н), 7,13 - 7,05 (m, 2H), 6,75 (d, 7= 2,7 Гц, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,90 - 3,84 (m, 2H), 3,71 - 3,68 (m, 2H), 3,07 - 3,02 (m, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,38 - 2,32 (m, 6H), 1,93 1,88 (m, 2H), 1,84-1,71 (m, 4H)	397,2
224	1-(4-((3,5дихлорбензил)окси )пипер идин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	о ΑιΆνΛ Ok /ч. xL J N==/ YV о ^ν ф О Cl	δ 8,04 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,33 (s, 3H), 6,75 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,07 - 4,01 (m, 2H), 3,79 - 3,72 (m, 1H), 3,66 - 3,58 (m, 2H), 2,07 - 1,98 (m, 2H), 1,82 - 1,81 (m, 2H)	396,1 [ΜΗ]'
225	1-(4-((3- (трифторметил)бен зил)окси)пипериди н-1 -карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	т о Z-Z °ч q Ь о LL?	δ 8,05 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,67 7,63 (m, 2H), 7,56 - 7,50 (m, 2H), 6,75 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,06 - 4,04 (m, 2H), 3,82 3,73 (m, 1H), 3,64 - 3,56 (m, 2H), 2,09 - 2,01 (m, 2H), 1,84 - 1,73 (m, 2H)	396,1 [ΜΗ]'
226	1-(4-((3(пирролидин-1ил)бензил)окси)пи перидин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	q ь° z-z cpPP о z	δ 8,03 (d, J =2,8 Гц, 1H),7,13 (t, 7=7,8 Гц, 1H), 6,73 (d, 7=2,8 Гц, 1H), 6,62 - 6,58 (m, 2H), 6,50 - 6,48 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,05 (br, 2H), 3,76 - 3,71 (m, 1H), 3,59 (br, 2H), 3,31-3,23 (m, 4H), 2,04 - 1,96 (m, 6H), 1,80 - 1,70 (m, 2H)	399,2
227	1-(2-(3хлорбензил)-2,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	Cl /=/ о Аф Ч ⁴— рОН 0	5 8,04 (d, J = 2,4 Гц, lH),7,58(s, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 3H), 6,74 (d, 7= 2,4 Гц, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,80 (br, 2H), 3,66 (br, 2H), 3,34 - 3,30 (m, 2H), 3,12 (br, 2H), 2,01 (t, J = 6,8 Гц, 2H), 1,84- 1,73 (m, 4H)	403,2

- 133 047826

228	(7?)-1-(4-([1,Γбифенил]-4илметил)-2метилпиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	С1 ϊ ^ЭЧ О о A A. А„ N==/ ' — «· л У-он О	δ 8,11 (d, J= 2,7 Гц, 1Н), 7,62 7,59 (m, 4H), 7,47 - 7,40 (m, 4H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 6,82 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,67 - 4,63 (m, 1H), 4,32 - 4,28 (m, 1H), 3,74 - 3,70 (m, 1H), 3,64 - 3,55 (m, 1H), 3,54 - 3,46 (m, 1H), 3,07 - 2,96 (m, 1H), 2,88 - 2,84 (m, 1H), 2,48 2,33 (m, 2H), 1,46 (d, J = 6,9 Гц. 3H)	405,2
229	1 -(4-(3 -(пир идазин3- илокси)бензил)пип еразин-1карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	й,а..оЧ О	δ 8,93 - 8,91 (m, 1H), 8,10 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,76 - 7,72 (m, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,31 7,26 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 1H), 6,78 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 3,88 (br, 4H), 3,72 (s, 2H), 2,70 (t, J = 4,5 Гц, 4H)	409,2
230	1-(транс-5-(3,5дихлорфенокси)ок гагидроциклопента [с]пиррол-2карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	О 1¹ н А XX Ха X Cr⁴ Н У~ОН 0	δ 8,16 (d, J =2,7 Гц, 1H), 6,97 (t, J= 1,8 Гц, 1H), 6,91 (d, J= 1,8 Гц, 2H), 6,76 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 5,08 - 5,01 (m, 1H), 4,62 - 3,42 (m, 4H), 3,18 - 2,88 (m, 2H), 2,24 - 2,11 (m, 2H), 2,10 - 1,89 (m, 2H)	432,0 [M+Na]+
231	\-(транс-5-(3(трифторметил)фе нокси)октагидроци клопента[с]пиррол -2-карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	о ,_с.оА?Ч О	δ 8,19 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,53 7,42 (m, 1H), 7,28 - 7,11 (m, 3H), 6,77 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 5,13 5,04 (m, 1H), 4,38 - 3,51 (m, 4H), 3,08 - 2,96 (m, 2H), 2,29 - 2,11 (m, 2H), 2,11 - 1,94 (m, 2H)	431,8 [M+Na]⁺

- 134 047826

232	\-(транс-5-(3циклопентилфенок си)октагидроцикло пента[с]пиррол-2карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	О ° ^^0 Η /-° ^н 0	δ 8,17 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,21 7,03 (m, 1H), 6,87 - 6,63 (m, 4H), 5,10 - 4,91 (m, 1H), 4,43 - 3,40 (m, 4H), 3,06 - 2,83 (m, 3H), 2,24 - 1,38 (m, 12H)	432,1 [M+Na]⁺
233	1-(ти/>аис-5-((4(трифторметил)пир идин-3 ил)окси)октагидро циклопента [с] пирр ол-2-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	0 όίΑ A Ζχ A\ V А-⁷ н J CF₃	δ 8,57 (s, 1H), 8,33 (d,.7 = 4,9Гц, 1H), 8,17 (d, J= 2,7 Гц, 1H),7,6O (d, J = 4,9 Гц, 1H), 6,76 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 5,38 - 5,31 (m, 1H), 4,35 - 3,48 (m, 4H), 3,01 (br, 2H), 2,28 - 2,18 (m, 2H), 2,11 - 2,01 (m, 2H)	411,1
234	\-(транс-5-(3(пирролидин-1ил)фенокси)октаги дро цикло пента[с]п иррол-2карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	_r.nA^f4. \А О	δ 8,17 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,11 6,95 (m, 1H), 6,78 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,23 - 6,10 (m, 2H), 6,06 (t, J = 4,4 Гц, 1H), 5,00 - 4,95 (m, 1H), 4,30 - 3,47 (m, 4H), 3,28 3,16 (m, 4H), 3,03 - 2,82 (m, 2H), 2,27 - 2,08 (m, 2H), 2,07 - 1,87 (m, 6H)	411,1
235	1-(4-((2-метил-3(трифторметил)бен зил)окси)пипериди н-1 -карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	0 I αΆνΛ F₃C. /L A J N==/ Ύ^Ι V \|l J /-он о	δ 8,06 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,64 7,58 (m, 2H), 7,32 (t, J = 7,5 Гц, 1H), 6,77 (d,.7= 2,7 Гц, 1H),4,67 (s, 2H), 4,03 (br, 2H), 3,84 - 3,77 (m, 1H), 3,67 - 3,54 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,09 - 2,01 (m, 2H), 1,84 - 1,73 (m, 2H)	410,1 [Μ- Η]'

- 135 047826

236	1-(4-((4-метил-3(трифторметил)бен зил)окси)пипериди н-1 -карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	О f₃c. A J nA Υ/ ° Λ II J Хон о	δ 8,05 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 6,50 (d, J= 7,8 Гц, 1H), 6,75 (d, 7= 2,7 Гц, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,04 (br, 2H), 3,79 - 3,72 (m, 1H), 3,62 (br, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,07 - 1,99 (m, 2H), 1,82-1,71 (m, 2H)	412,1
237	1-(4-(3-(4- гидро кс итетр агидр о-2Н-пиран-4ил)бензил)пипераз ин-1-карбонил)1Н-пиразол-3карбоксамид	о А но./ААХ'А ⁿA \|] Z~NH₂ I J о О	(Хлороформ-T) δ 8,10 (d, 7=2,4 Гц, 1H), 7,53 - 7,50 (m, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 7,28 - 7,27 (m, 1H), 6,91 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 6,69 (br, 1H), 5,60 (br, 1H), 4,03 - 3,85 (m, 8H), 3,60 (s, 2H), 2,58 (br, 4H), 2,25 2,18 (m, 2H), 1,73 - 1,70 (m, 3H)	414,2
238	1-(2-(5-хлор-2метилбензил)-2,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	Cl /=/ О \ / УгАнД nA C—J /-он 0	5 8,03 (d, 7 = 2,7 Гц, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 2H), 6,75 (d, 7= 2,4 Гц, 1H), 3,82 (s,4H), 3,71 - 3,69 (m, 2H), 2,87 (t, 7= 6,6 Гц, 2H), 2,75 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,85 (t, J = 6,6 Гц, 2H), 1,77 1,70 (m, 4H)	417,2
239	1-(транс-5-([1,Гбифенил]-2илокси/октагидроц иклопента[с]пирро л-2-карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	A z-z aA-A* о ξε	5 8,18 (s, 1H), 7,55 - 7,45 (m, 2H), 7,45 - 7,33 (m, 2H), 7,33 7,21 (m, 3H), 7,11 - 6,97 (m, 2H), 6,79 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 5,04 4,93 (m, 1H), 4,23 - 3,50 (m, 4H), 2,77 (br, 2H), 2,24 - 2,03 (m, 2H), 1,95 - 1,73 (m, 2H)	439,8 [M+Na]⁺
240	1-(транс-5-([1,Гбифенил]-4илокси/октагидроц иклопента[с]пирро л-2-карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	έ >° z-z cvAA о I	5 8,18 (s, 1H), 7,64 - 7,47 (m, 4H), 7,47 - 7,35 (m, 2H), 7,35 7,20 (m, 1H), 7,03 - 6,91 (m, 2H), 6,78 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 5,13 5,01 (m, 1H), 4,39 - 3,46 (m, 4H), 3,00 (br, 2H), 2,34 - 2,11 (m, 2H), 2,11 - 1,89 (m, 2H)	439,8 [M+Na]+

- 136 047826

241	\-(транс-5-(3(пиридин-3ил)фенокси)октаги дро цикло пента[с]п иррол-2карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	о ^Z '—Z ь° о	(DMSO-0J δ 8,89 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 8,62 - 8,50 (m, 1H), 8,25 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 8,15-8,01 (m, 1H), 7,57 - 7,35 (m, 2H), 7,32 7,26 (m, 2H), 7,06 - 6,90 (m, 1H), 6,74 (d, J = 2,6 Гц, 1H), 5,20 5,03 (m, 1H), 4,29 - 3,29 (m, 4H), 3,00 - 2,80 (m, 2H), 2,14 - 1,90 (m, 4H)	419,2
242	\-(транс-5-(3(пиридин-2ил)фенокси)октаги дро цикло пента[с]п иррол-2карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	о / Xi ¹ \ / '—Z ь° Z-Z о I	δ 8,61 - 8,55 (m, 1H), 8,15 (d,0 = 2,7 Гц, 1H), 7,91 - 7,78 (m, 2H), 7,47 - 7,42 (m, 2H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 6,99 - 6,95 (m, 1H), 6,73 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 5,13 - 5,08 (m, 1H), 4,38 - 3,51 (m, 4H), 2,98 (br, 2H), 2,25 - 2,15 (m, 2H), 2,05 - 1,95 (m, 2H)	418,8
243	\-(транс-5-(3(пиридин-4ил)фенокси)октаги дро цикло пента[с]п иррол-2карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	о ч Z-Z о I	δ 8,52 (d, J= 4,0 Гц, 2H), 8,16 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,64 (d, J = 6,2 Гц, 2H), 7,35 (t, J = 7,9 Гц, 1H), 7,24 (d, 0=8,0 Гц, 1H), 7,13 (t, J = 2,0 Гц, 1H), 6,97 - 6,93 (m, 1H), 6,75 (d,0=2,6Гц, 1H), 5,05 - 4,98 (m, 1H), 4,31 - 3,79 (m, 4H), 2,92 (br, 2H), 2,41 - 2,28 (m, 2H), 1,92 (d,0= 13,6 Гц, 2H)	419,1
244	\-(транс-5-(2- (пиридин-3ил)фенокси)октаги дро цикло пента[с]п иррол-2карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	О П Ха 0 ^н #~0Η J. О Г ”	δ 8,64 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 8,47 8,41 (m, 1H), 8,16 (d,0=2,8 Гц, 1H), 8,00 - 7,93 (m, 1H), 7,49 7,42 (m, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 7,11-7,01 (m, 2H), 6,76 (d,0 = 2,8 Гц, 1H), 5,07 - 5,01 (m, 1H), 4,19 - 3,52 (m, 4H), 2,78 (br, 2H), 2,17 - 2,02 (m, 2H), 1,96 - 1,82 (m, 2H)	419,0

- 137 047826

245	(Я)-1-(2-метил-4((3 -метил-[1,1 бифенил]-4ил)метил)пиперази н-1 -карбонил)-1Нпиразол-3кар боновая кислота	Ст а о о AJC/N. A, n==/ 1 /~^он О	δ 8,13 (d, 7=2,7 Гц, 1Н), 7,62 7,59 (ш, 2Н), 7,45 - 7,38 (m, 4Н), 7,34 - 7,29 (ш, 2Н), 6,83 (d, 7 = 2,7 Гц, 1Н), 4,66 (br, 1Н) ,4,27 4,23 (ш, 1Н), 3,57 (s, 2Н), 3,51 3,41 (ш, 1Н), 2,93 - 2,89 (m, 1Н), 2,83 - 2,79 (ш, 1Н), 2,50 (s, ЗН), 2,45 - 2,40 (ш, 1Н), 2,31 - 2,23 (ш, 1Н), 1,43 (d, 7 = 6,9 Гц, ЗН)	419,3
246	(5)-1-(2-метил-4((3 -метил-[1,1 'бифенил]-4ил)метил)пиперази н-1 -карбонил)-1Нпиразол-3кар боновая кислота	СА о [ 1 А Ci о 1 АоН О	δ 8,11 (d,7= 2,7 Гц, 1Н), 7,61 7,58 (ш, 2Н), 7,43 - 7,37 (m, 4Н), 7,33 - 7,28 (ш, 2Н), 6,81 (d, 7 = 2,7 Гц, 1Н), 4,64 (br, 1Н), 4,26 4,21 (ш, 1Н), 3,56 (s, 2Н), 3,50 3,40 (ш, 1Н), 2,91 - 2,87 (m, 1Н), 2,81 - 2,77 (ш, 1Н), 2,48 (s, ЗН), 2,43 - 2,31 (ш, 1Н), 2,30 - 2,22 (ш, 1Н), 1,43 (d, 7 = 6,9 Гц, ЗН)	419,3
247	(Я)-1-(2-метил-4((2-метил-[1,Гбифенил]-4ил)метил)пиперази н-1 -карбонил)-1Нпиразол-3кар боновая кислота	Cl а >\|-Λ Λ. Λ. -ΙΑ А №=/ У~°^н О	δ 8,10 (d,7= 2,7 Гц, 1Н), 7,45 7,42 (ш, 2Н), 7,40 - 7,25 (m, 5Н), 7,18 - 7,16 (ш, 1Н), 6,80 (d, 7 = 2,7 Гц, 1Н), 4,72 (br, 1Н), 4,36 4,32 (ш, 1Н), 3,68 - 3,47 (ш, ЗН), 2,99 - 2,95 (ш, 1Н), 2,88 - 2,84 (ш, 1Н), 2,45 - 2,40 (m, 1Н), 2,37 - 2,33 (ш, 1Н), 2,30 - 2,26 (ш, ЗН), 1,43 (d, 7 = 6,8 Гц, ЗН)	419,5
248	1-(транс-5-(3- (пиридазин-4ил)фенокси)октаги дро цикло пента[с]п иррол-2карбонил)-1Нпиразол-3кар боновая кислота	О П Ха ’а Н ОН N^¹ О	δ 9,55 - 9,48 (m, 1Н), 9,24 - 9,17 (ш, 1Н), 8,14 (d, 7= 2,7 Гц, 1Н), 8,01 - 7,96 (ш, 1Н), 7,52 - 7,43 (ш, 1Н), 7,41 -7,31 (ш,2Н), 7,11 - 7,05 (ш, 1Н), 6,74 (d, 7 = 2,7 Гц, 1Н), 5,17-5,08 (ш, 1Н), 4,41 - 3,53 (ш, 4Н), 3,01 (br, 2Н), 2,28 -2,12 (ш, 2Н), 2,09 - 1,96 (ш, 2Н)	419,9

- 138 047826

249	\-(транс-5-(3(пиримидин-2ил)фенокси)октаги дро цикло пента[с]п иррол-2карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	О П N==/ _н /—он О	δ 8,80 (d, J = 4,0 Гц, 2Н), 8,16 (d, J= 2,8 Гц, 1Н), 7,96 - 7,91 (m, 2H), 7,41 - 7,31 (m, 2H), 7,07 7,01 (m, 1H), 6,74 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 5,15 - 5,08 (m, 1H), 4,35 3,53 (m, 4H), 3,01 (br, 2H), 2,25 -2,15 (m, 2H), 2,06 - 1,97 (m, 2H)	419,8
250	(Я)-1-(2-метил-4- (2-метил-4(пиридин-2ил)бензил)пипераз ин-1-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	о * ь° о т	δ 8,59 - 8,57 (m, 1H), 8,07 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,88 - 7,82 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,71 - 7,68 (m, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 2H), 6,76 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,68 (br, 1H), 4,30 4,25 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,45 3,44 (m, 1H), 2,89 - 2,85 (m, 1H), 2,78 - 2,74 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,41 - 2,36 (m, 1H), 2,28 - 2,24 (m, 1H), 1,40 (d, J = 6,6 Гц, 3H)	420,5
251	1-(4-(3-(пголилокси)бензил) пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	xvxoN >^оно	δ 8,12 (d, .7= 2,7 Гц, 1H),7,31 (t, J= 7,8 Гц, 1H), 7,17 - 7,02 (m, 3H), 7,02 - 7,01 (m, 1H), 6,91 6,86 (m, 3H), 6,80 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 3,88 (br, 4H), 3,72 (s, 2H), 2,75 (t, J= 5,1 Гц, 4H), 2,31 (s, 3H)	421,2
252	1-(тиранс-5-((3хлор-5фторбензил)окси)о кгагидроциклопент а[с]пиррол-2карбонил)-4метил-1 Н-пир азо л3-карбоновая кислота	О Н V-N Y—J №=/ ск \ II ίΓ ° ^н # ^он /д ° F	δ 7,95 - 7,86 (m, 1H), 7,23 - 7,17 (br, 1H), 7,13 - 6,98 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,27 - 4,16 (m, 1H), 4,16 - 3,41 (m, 4H), 2,99 - 2,80 (br, 2H), 2,26 (d, J = 0,9 Гц, 3H), 2,19 - 2,01 (m, 2H), 1,87 - 1,71 (m, 2H)	443,8 [M+Na]⁺

- 139 047826

253	(7?)-1-(4-((3-φτορ[1,Г-бифенил]-4ил)метил)-2метилпиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	⁰ L JL X О О Axk/N. Х.„ N==/ 1 /ОН О	δ 8,11 (d, J= 2,7 Гц, 1Η), 7,64 7,61 (m, 2H), 7,56-7,51 (m, 1H), 7,47 - 7,42 (m, 3H), 7,38 - 7,33 (m, 2H), 6,82 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 4,65 (br, 1H), 4,28 - 4,23 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,54 - 3,45 (m, 1H), 2,96 - 2,81 (m, 2H), 2,46 - 2,27 (m, 2H), 1,45 (d, J = 6,9 ГЦ, 3H)	423,2
254	\-(транс-5-(3метил-4(трифторметил)фе нокси)октагидроци клопента[с]пиррол -2-карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	'лаЧ. 0	δ 8,16 (d, 7 = 2,7 Гц, 1H), 7,51 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 6,92 - 6,84 (m, 1H), 6,84 - 6,78 (m, 1H), 6,74 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 5,11 - 5,01 (m, 1H), 4,39 - 3,50 (m, 4H), 3,062,85 (m, 2H), 2,48 - 2,33 (m, 3H), 2,27 - 2,09 (m, 2H), 2,09 - 1,92 (m, 2H)	445,8 [M+Na]⁺
255	(-(транс-5-((3(трифторметил)бен зил)окси)октагидр оциклопента[с]пир рол-2-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	0 н xL ϋΛν nA гА ι ι у Y-J №=/ γ у о н /-он ЧУ ⁰	δ 8,18-7,96 (m, 1H), 7,68 - 7,41 (m, 4H), 6,78 - 6,62 (m, 1H), 4,60 - 4,48 (m, 2H), 4,40 - 3,66 (m, 5H), 2,98 - 2,67 (m, 2H), 2,29 2,05 (m, 2H), 1,91-1,68 (m, 2H)	423,8
256	(-(транс-5-(2метил-3(трифторметил)фе нокси)октагидроци клопента[с]пиррол -2-карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	τ ο ΓΑ Ζ-Ζ °4 ζ—, / τ/ ο LL?	δ 8,18 (d, 7 = 2,7 Гц, 1H), 7,27 (t, J= 8,0 Гц, 1H), 7,21 - 7,14 (m, 2H), 6,76 (d,7=2,7Гц, 1H),5,13 - 5,08 (m, 1H), 4,38 - 3,56 (m, 4H), 3,02 (br, 2H), 2,96 (d, J = 1,4 Гц, 3H), 2,28 - 2,15 (m, 2H), 2,08 - 1,96 (m, 2H)	441,2 [M+NH₄]⁺

- 140 047826

257	1 -((27?,47?)-2-метил4-(метил(3(трифторметил)бен зил)амино)пиперид ин-1-карбонил)1Н-пиразол-3карбоксамид	О F₃CL J-.. N=/ \|l J 1 z~nh₂ qT	(Хлороформ-*/) δ 8,09 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,53 - 7,51 (m, 2H), 7,46 - 7,41 (m, 1H), 6,90 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 6,68 (br, 1H), 5,67 (br, 1H), 4,30 - 4,21 (m, 1H), 4,14 - 4,07 (m, 1H), 3,64 (br, 2H), 3,52 - 3,42 (m, 1H), 2,81 (br, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,07 - 2,03 (m, 2H), 1,81-1,67 (m, 2H), 1,49 (d, J = 6,3 Гц, ЗН)	424,2
258	1-(4-метил-4(метил(3(трифторметил)бен зил)амино)пиперид ин-1-карбонил)1Н-пиразол-3карбоксамид	0 1 A, Jk .nJ I i z N=/ У—nh₂о	δ 8,18 (d, J = 2,4 Гц, 1 Η), 7,69 7,67 (m, 2H), 7,56 - 7,51 (m, 2H), 6,88 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 3,94 3,82 (m, 4H), 3,72 (s, 2H), 2,15 2,08 (m, 5H), 1,75 - 1,68 (m, 2H), 1,15 (s, 3H)	446,1 [M+Na]⁺
259	1 -((25,47/)-2-метил4-(мeτил(3(трифторметил)бен зил)амино)пиперид ин-1-карбонил)1Н-пиразол-3карбоксамид	0 -V^nX iW γ N \ \|l J 1 z~nh₂ о	(Хлороформ-*/) δ 8,07 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,60 - 7,42 (m, 4H), 6,90 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 6,70 (br, 1H), 5,94 (br, 1H), 4,88 - 4,86 (m, 1H), 4,43 - 4,39 (m, 1H), 3,68 (br, 2H), 3,23 - 3,15 (m, 1H), 3,02 (br, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,24 - 1,63 (m, 4H), 1,37 (d, J =6,9 Гц, ЗН)	424,2
260	1 -((27?, 45)-2 -метил4-(мeτил(3(трифторметил)бен зил)амино)пиперид ин-1-карбонил)1Н-пиразол-3карбоксамид	0 F₃C. A J-,.„ N==/ \|l J 1 >—nh₂ о	(Хлороформ-*/) δ 8,07 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,60 - 7,41 (m, 4H), 6,90 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 6,70 (br, 1H), 5,91 (br, 1H), 4,88 - 4,84 (m, 1H), 4,43 - 4,38 (m, 1H), 3,66 (br, 2H), 3,23 - 3,15 (m, 1H), 3,03 - 3,00 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,98- 1,83 (m, 3H), 1,76 - 1,62 (m, 1H), 1,65 (d, J = 5,4 Гц, ЗН)	424,2

- 141 047826

261	\-(транс-5-(3(тиазол-2ил)фенокси)октаги дро цикло пента[с]п иррол-2карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	О н ΛΊ fy у ^Η /~ОН V-s о	δ 8,24 (d, J= 3,0 Гц, 1Н), 7,85 (d, J= 3,3 Гц, 1H), 7,56 (d, J= 3,3 Гц, 1H), 7,48 - 7,41 (m, 2H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 7,04 - 6,98 (m, 1H), 6,82 (d,7= 2,7 Гц, 1H),5,17 - 5,06 (m, 1H), 4,31 - 3,58 (m, 4H), 3,11 - 2,88 (m, 2H), 2,28 2,12 (m, 2H), 2,10-1,97 (m, 2H)	425,1
262	\-(транс-5-(3(тиазол-5ил)фенокси)октаги дро цикло пента[с]п иррол-2карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	о н₄ η Ха % ^Η /-ОН V-s ο	δ 8,95 (s, 1H), 8,16 (d, 7=2,7 Гц, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,33 - 7,25 (m, 1H), 7,18-7,12 (m, 1H), 7,11 - 7,08 (m, 1H), 6,87 - 6,83 (m, 1H), 6,75 (d,7= 2,7 Гц, 1Н),5,01 - 4,96 (m, 1H), 4,41 - 3,65 (m, 4H), 2,91 (br, 2H), 2,42 - 2,28 (m, 2H), 1,90 (d, 7= 13,6 Гц, 2H)	425,1
263	1-(4-(4-фтор-3феноксибензил)пи перазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	0 оСОаУц У-ОН О	δ 8,13 (d,7= 2,5 Гц, 1H), 7,35 7,26 (m, 2H), 7,23 - 7,15 (m, 3H), 7,11 - 7,06 (m, 1H), 7,96 - 7,94 (m, 2H), 6,82 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 3,87 (br, 4H), 3,73 - 3,62 (m, 2H), 2,88-2,61 (m, 4H)	425,5
264	1-(4-(3-((3фторпиридин-2ил)окси)бензил)пи перазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	О ωχ.Υο i ОН о	5 8,11 (d, 7=2,7 Гц, 1H), 7,907,87 (m, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 1H), 7,40 (t, 7= 7,8 Гц, 1H), 7,25 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,17 - 7,12 (m, 1H), 7,11 - 7,06 (m, 1H), 6,79 (d,7= 2,7 Гц, 1H),3,89 (br, 4H), 3,76 (s, 2H), 2,77 - 2,74 (m, 4H)	426,3

- 142 047826

265	1-(4-(3-((5фторпирИДИН-3 ил)окси)бензил)пи перазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	О ,Λ,χχοΝ # ОН О	δ 8,22 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 8,17 (d, ./ = 2,1 Гц, 1H), 8,06 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,42 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 7,28 - 7,23 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,05 - 7,01 (m, 1H), 6,73 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 3,86 (br, 4H), 3,60 (s, 2H), 2,65 - 2,51 (m, 4H)	426,3
266	1-(4-(3-((5фторпиридин-2ил)окси)бензил)пи перазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	хххс/ /-он о	δ 8,12 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 8,05 8,00 (m, 1H), 7,72 - 7,62 (m, 1H), 7,43 - 7,32 (m, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 7,15 - 7,14 (m, 1H), 7,07 - 6,98 (m, 2H), 6,88 - 6,79 (m, 1H), 3,91 (br, 4H), 3,83 - 3,79 (m, 2H), 2,81 (br, 4H)	426,3
267	\-(транс-5-(3(тетрагидро-2Нпиран-4ил)фенокси)октаги дро цикло пента[с]п иррол-2карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	о / А ¹ \ / '—Z Z-Z о ΞΕ	δ 8,14 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,31 7,10 (m, 1H), 6,85 - 6,67 (m, 4H), 5,12 - 4,95 (m, 1H), 4,46 - 3,42 (m, 8H), 3,03 - 2,87 (br, 2H), 2,84 - 2,68 (m, 1H), 2,30 - 2,08 (m, 2H), 2,07 - 1,90 (m, 2H), 1,90 1,71 (m, 4H)	448,1 [M+Na]⁺
268	\-(транс-5-(2(тетрагидро-2Нпиран-4ил)фенокси)октаги дро цикло пента[с]п иррол-2карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	°О—хф А ь° Z-Z о ΞΕ	δ 8,21 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,21 7,11 (m, 2H), 6,93 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 6,81 (d, 7= 2,7 Гц, 1H),5,O8 - 5,01 (m, 1H), 4,29 - 3,52 (m, 8H), 3,28 - 3,11 (m, 1H), 3,01 (br, 2H), 2,28 - 2,12 (m, 2H), 2,07 1,93 (m, 2H), 1,88 - 1,66 (m, 4H)	448,2 [M+Na]⁺

- 143 047826

269	1-(4-(3-хлор-5(пиримидин-5ил)бензил)пипераз ин-1-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	CI О Д γΑ-Λ A N==/ \|1 J /-он Ν 0	δ 9,16 (s, 1Н), 9,08 (s, 2H), 8,12 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,80 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 3,88 (br, 4H), 3,72 (s, 2H) , 2,67 (t, J= 4,8 Гц, 4H)	427,1
270	4-хлор-1-(4-(3(пиримидин-5ил)бензил)пипераз ин-1-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	О 00 ГАЛ-с ,l\k A N==/ Ν \ \|l J /-он N О	5 8,84 (d, J =4,8 Гц, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,33 - 8,29 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,54 - 7,45 (m, 2H), 7,38 7,34 (m, 1H), 3,86 (br, 4H), 3,67 (s, 2H), 2,63 - 2,59 (m, 4H)	427,3
271	(S)-l-(4-(3 -хлор-5(трифторметил)бен зил)-2метилпиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоксамид	cf₃ 0 А рАл A. №=/ cr \ /—nh₂0	(Хлороформ-J) 5 8,09 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,61 - 7,53 (m, 3H), 6,90 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 6,64 (br, 1H), 5,52 (br, 1H), 4,65 (br, 1H), 4,31 - 4,27 (m, 1H), 3,63 - 3,47 (m, 3H), 2,88 - 2,84 (m, 1H), 2,69 2,65 (m, 1H), 2,38 - 2,24 (m, 2H), 1,51 (d, J =6,9 Гц, 3H)	430,1
272	(Я)-1-(4-(3-хлор-5(трифторметил)бен зил)-2метилпиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоксамид	сч X Z αά° °А / о со у----\ о	(Хлороформ-J) 5 8,09 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,61 - 7,53 (m, 3H), 6,90 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 6,65 (br, 1H), 5,61 (br, 1H), 4,66 - 4,64 (m, 1H), 4,31 - 4,27 (m, 1H), 3,63 - 3,55 (m, 1H), 3,54 - 3,46 (m, 2H), 2,88 - 2,84 (m, 1H), 2,69 - 2,65 (m, 1H), 2,38 - 2,24 (m, 2H), 1,51 (d, 7=6,9 Гц, 3H)	430,1

- 144 047826

273	1 -(транс-5-{{[\, 1 бифенил]-3илметил)амино)окт агидроциклопента[ с]пиррол-2карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	О П Ха а ^н Дон ^н °	(DMSO-7g) δ 8,25 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,76 - 7,66 (m, 2H), 7,62 - 7,59 (m, 1H), 7,49 7,40 (m, 5H), 6,75 (d, J = 2,2 Гц, 1H), 3,97 (s, 4H), 3,56 (br, 3H), 2,87 (br, 2H), 1,89 (d, J= 5,1 Гц, 4H)	431,2
274	1-(4-(4-хлор-3(тиазол-2ил)бензил)пипераз ин-1-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	с> z-z О ΞΕ	δ 8,11 - 8,09 (m, 2H), 7,95 (d, J = 3,3 Гц, 1H), 7,76 (d, J= 3,3 Гц, 1H), 7,56 - 7,53 (m, 1H), 7,49 7,45 (m, 1H), 6,78 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 3,87 (br, 4H), 3,71 (s, 2H), 2,68 (br, 4H)	432,4
275	1-(4-((3-хлор-5(трифторметил)бен зил)окси)пипериди и-1 -карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	О ДА^АА, F₃C. nV \|1 J Аон АД о CI	δ 8,06 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,63 - 7,61 (m, 2H), 6,76 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,08 (br, 2H), 3,84 - 3,78 (m, 1H), 3,68 - 3,65 (m, 2H), 2,10 - 2,03 (m, 2H), 1,85 - 1,83 (m, 2H)	449,1 [M+NH₄]⁺
276	1-(4-((4-хлор-3(трифторметил)бен зил)окси)пипериди и-1 -карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	О аДа А J Л~^он СГ^А о	δ 8,24 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 2H), 6,75 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,05 (br, 2H), 3,82 - 3,75 (m, 1H), 3,66 - 3,60 (m, 2H), 2,08 - 2,00 (m, 2H), 1,84- 1,81 (m, 2H)	454,1 [M+Na]⁺
277	1-(4-((5-хлор-2(трифторметил)бен зил)окси)пипериди и-1 -карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	О CF₃ ДА^ААч Д д n==Z IlTΛ \|l J /-он ад о Cl	δ 8,04 (d, J = 2,1 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,60 - 7,46 (m, 1H), 6,75 (d, J = 2,1 Гц, 1H), 4,75 - 4,64 (m, 2H), 4,05 (br, 2H), 3,85 - 3,75 (m, 1H), 3,66 - 3,62 (m, 2H), 2,10 - 1,96 (m, 2H), 1,86 - 1,73 (m, 2H)	430,0 [Μ- Η]

- 145 047826

278	1-(транс-5-([1,Гбифенил]-3илметокси)октагид роциклопента[с]пи ррол-2-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	О Н А Q Ха а н Д—ОН АД ⁰	δ 8,00 (d, J = 2,7 Гц, 1Η), 7,64 7,55 (m, 2H), 7,53 - 7,45 (m, 2H), 7,45 - 7,19 (m, 5H), 6,70 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,30 4,04 (m, 2H), 4,04 - 3,72 (m, 3H), 2,88 - 2,64 (m, 2H), 2,22 - 2,01 (m, 2H), 1,90- 1,67 (m, 2H)	432,2
279	1-(г/ис-5-([1 ,Гбифенил]-3илметокси)октагид роциклопента[с]пи ррол-2-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	О ^н А /х Π .ΟΑ a η Αοη ХД °	δ 8,23 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,70 7,58 (m, 3H), 7,58 - 7,50 (m, 1H), 7,50 - 7,39 (m, 3H), 7,39 - 7,28 (m, 2H), 6,85 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,32 - 4,21 (m, 1H), 4,20 - 3,51 (br, 4H), 3,03 - 2,87 (m, 2H), 2,23 - 2,08 (m, 2H), 1,90 -1,71 (m, 2H)	432,2
280	1-(транс-5-([1,Гбифенил]-3илокси)октагидроц иклопента[с]пирро л-2-карбонил)-4метил-1 Н-пир азо л3-карбоновая кислота	XX Γν Ν-( ^н Αοη ⁰	δ 8,06 - 7,98 (m, 1H), 7,61 - 7,53 (m, 2H), 7,47 - 7,36 (m, 2H), 7,36 - 7,25 (m, 2H), 7,19-7,11 (m, 1H), 7,11 - 7,02 (m, 1H), 6,90 6,81 (m, 1H), 5,13 - 5,00 (m, 1H), 4,29 - 3,48 (m, 4H), 3,07 - 2,84 (m, 2H), 2,32 (d, J = 0,9 Гц, 3H), 2,25 - 2,09 (m, 2H), 2,08 - 1,88 (m, 2H)	431,9
281	1-(транс-5-([1,Гбифенил]-2илокси)октагидроц иклопента[с]пирро л-2-карбонил)-4метил-1 Н-пир азо л3-карбоновая кислота	°Α ζ—, / Αι	δ 7,96 (s, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 2H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 7,29 7,22 (m, 3H), 7,05 - 6,95 (m, 2H), 4,97 - 4,91 (m, 1H), 4,17- 3,48 (m, 4H), 2,73 (br, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,15 - 2,05 (m, 2H), 1,85 1,75 (m, 2H)	454,2 [M+Na]⁺

- 146 047826

282	1-(2-(5-хлор-2метоксибензил) 2,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	х о Z-Z °ч Z—Ч 1	5 8,02 (d,J = 2,4 Гц, 1H),7,46 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,40 - 7,37 (m, 1H), 7,07 - 7,05 (m, 1H), 6,74 (d, 7= 2,4 Гц, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,88 - 3,82 (m, 5H), 3,68 (br, 2H), 3,31 - 3,28 (m, 2H), 3,15 (s, 2H), 2,00 (t, J =6,8 Гц, 2H), 1,84- 1,72 (m, 4H)	433,2
283	(^)-1-(4-((3метокси-[1,Гбифенил]-4ил)метил)-2метилпиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	X о °4 / о	5 8,10 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,65 7,62 (m, 2H), 7,48 - 7,41 (m, 3H), 7,36 - 7,31 (m, 1H), 7,24 - 7,22 (m, 2H), 6,79 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,77 - 4,76 (m, 1H), 4,45 - 4,41 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,57 - 3,47 (m, 1H), 3,14 3,09 (m, 1H), 3,02 - 2,98 (m, 1H), 2,72 - 2,59 (m, 2H), 1,46 (d, J = 6,9 Гц, 3H)	435,2
284	1-(2-(3(трифторметил)бен зил)-2,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоксамид	О ) N=/ r-N \ , ( V-J /-NH₂ ^f3^cAI/ °	(Хлороформ-йГ) δ 8,05 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,52 - 7,50 (m, 2H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 6,90 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 6,66 (br, 1H), 5,56 (br, 1H), 3,80 - 3,62 (m, 6H), 2,64 (t, J = 6,9 Гц, 2H), 2,44 (s, 2H), 1,76 - 1,68 (m, 6H)	436,2
285	1-(2-(2,5дихлорбензил)-2,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	Cl /==/ о X / ^c\|/\-nA\^ W z~oh о	5 8,02 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,54 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,38 - 7,36 (m, 1H), 7,28 - 7,25 (m, 1H), 6,74 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 3,95 - 3,72 (m, 6H), 2,77 - 2,74 (m, 2H), 2,62 (s, 2H), 1,81-1,68 (m, 6H)	437,2
286	1-(2-(2,3дихлорбензил)-2,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	/=\ о А ci/v/AJ W Μ-' А^он о	5 8,02 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,50 7,44 (m, 2H), 7,31 - 7,26 (m, 1H), 6,73 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 3,94 3,53 (m, 6H), 2,83 - 2,78 (m, 2H), 2,66 (s, 2H), 1,82 - 1,70 (m, 6H)	437,2

- 147 047826

287	1-(8-(3(трифторметил)бен зил)-2,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-2-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	F₃C—/ \ А/ V? fA \--/\__J N==/ /—он О	5 8,22 (d, J = 2,4 Гц, 1Η),7,88 (s, 1H), 7,80 - 7,76 (m, 2H), 7,73 7,65 (m, 1H), 6,80 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 4,32 - 4,15 (m, 2H), 4,07 4,02 (m, 2H), 3,86 - 3,58 (m, 2H), 3,32 - 3,09 (m, 4H), 2,17 - 1,88 (m, 6H)	437,2
288	1-(4-(3-(2метоксифенокси)бе нзил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	ахдг/ц /—он о	5 8,16 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,33 7,21 (m, 1H), 7,20-7,19 (m, 1H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 7,08 - 6,95 (m, 4H), 6,85 - 6,81 (m, 2H), 3,93 (br, 4H), 3,82 - 3,78 (m, 5H), 2,85 (br, 4H)	437,2
289	1 -(г/ис-5-((2-метил3- (трифторметил)бен зил)окси)октагидр оциклопента[с]пир рол-2-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	0 н ZX Ач X/'N 1 γΆ / ' / Y-J №=/ ^F3^CvA^/xn'ⁱ'AH Y 4 0 Η /—он ⁰	5 8,18 - 7,90 (m, 1H), 7,63 -7,48 (m, 2H), 7,35 - 7,15 (m, 1H), 6,77 - 6,62 (m, 1H), 4,62 - 4,47 (m, 2H), 4,40 - 3,52 (m, 5H), 2,98 2,69 (br, 2H), 2,48 - 2,30 (m, 3H), 2,28 - 2,07 (m, 2H), 1,91 - 1,72 (m, 2H)	459,8 [M+Na]⁺
290	4-метил-1 -(транс5-((3- (трифторметил)бен зил)окси)октагидр оциклопента[с]пир рол-2-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	0 η Α γΚΊ Ό Υ—' №==/ ^11^ ^{0 Η} Α~θ^Η ⁰	5 7,95 (d, J= 0,8 Гц, 1H), 7,77 7,44 (m, 4H), 4,56 (s, 2H), 4,38 4,20 (m, 1H), 4,20 - 3,42 (m, 4H), 3,03 - 2,75 (br, 2H), 2,30 (d, J = 0,8 Гц, 3H), 2,21 - 2,00 (m, 2H), 1,90- 1,68 (m, 2H)	437,8

- 148 047826

291	(Я)-1-(4-((3-хлор[1,1'-бифенил]-4ил)метил)-2метилпиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	И А ^ΎΊ О о % /N. Х.„ N==/ X · >	δ 8,11 (d, J= 2,7 Гц, 1Н), 7,54 7,64 (m, 5H), 7,42 - 7,47 (m, 2H), 7,33 - 7,38 (m, 1H), 6,82 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,66 (br, 1H), 4,24 4,28 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,45 3,54 (m, 1H), 2,90 - 2,95 (m, 1H), 2,80 - 2,84 (m, 1H), 2,44 - 2,49 (m, 1H), 2,30 - 2,38 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,9 Гц, 3H)	439,2
292	(^)-1.(4-(3-(4фторфенокси)бенз ил)-2- метилпиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	Уон о	δ 8,11 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,33 7,28 (m, 1H), 7,12 - 7,06 (m, 3H), 7,05 - 6,97 (m, 3H), 6,89 - 6,86 (m, 1H), 6,82 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 4,62 (br, 1H), 4,27 - 4,23 (m, 1H), 3,65 - 3,61 (m, 1H), 3,54 - 3,41 (m, 2H), 2,92 - 2,88 (m, 1H), 2,78 - 2,74 (m, 1H), 2,38 - 2,27 (m, 2H), 1,38 (d, J = 6,6 Гц, 3H)	439,1
293	(5)-1-(4-(3-(4фторфенокси)бенз ил)-2- метилпиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	У-он о	δ 8,12 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,33 7,28 (m, 1H), 7,12 - 7,03 (m, 3H), 7,01 - 6,98 (m, 3H), 6,90 - 6,87 (m, 1H), 6,83 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 4,61 (br, 1H), 4,26 - 4,21 (m, 1H), 3,67 - 3,62 (m, 1H), 3,52 - 3,41 (m, 2H), 2,93 - 2,89 (m, 1H), 2,79 - 2,75 (m, 1H), 2,39 - 2,28 (m, 2H), 1,38 (d, J = 6,6 Гц, 3H)	439,2
294	(Я)-1-(4-(4-фтор-3феноксибензил)-2метилпиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	о осаоА У-он о	δ 8,12 (s, 1H), 7,36 - 7,22 (m, 2H), 7,22 - 7,07 (m, 4H), 7,10 6,94 (m, 2H), 6,84 (d, J = 3,0 Гц, 1H), 4,59 (br, 1H), 4,23 - 4,19 (m, 1H), 3,63 - 3,54 (m, 1H), 3,49 3,32 (m, 2H), 2,91 - 2,87 (m, 1H), 2,75 - 2,72 (m, 1H), 2,37 - 2,27 (m, 2H), 1,40 - 1,35 (m, 3H)	439,2

- 149 047826

295	(4-1-(4-(3-((5фторпиридин-2ил)окси)бензил)-2метилпиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	xvcxA /—ОН о	δ 8,10 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 8,02 (d, J = 3,0 Гц, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 7,22 - 7,20 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,02 - 6,97 (m, 2H), 6,81 - 6,80 (m, 1H), 4,64 (br, 1H), 4,29 - 4,24 (m, 1H), 3,69 - 3,65 (m, 1H), 3,56 3,43 (m, 2H), 2,96 - 2,92 (m, 1H), 2,82 - 2,78 (m, 1H), 2,41 - 2,29 (m, 2H), 1,40 (d, J = 6,9 Гц, 3H)	440,3
296	4 -хлор -1 - (транс - 5 ((3 -хлор-5фторбензил)окси)о кгагидроциклопент а[с]пиррол-2карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	о н А _С\| Г \—J №=/ II ίΓ ^{0 н} Аон о F	δ 8,22 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,12 - 7,01 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,26 - 4,18 (m, 1H), 4,15 - 3,47 (m, 4H), 2,92 (br, 2H), 2,18 - 2,05 (m, 2H), 1,87 - 1,73 (m, 2H)	459,1 [M+NH₄]⁺
297	\-(транс-5-(5хлор-2(трифторметил)фе нокси)октагидроци клопента[с]пиррол -2-карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	о—/ V-о ω \---/ ч Ζ-Ζ аАХ о I	δ 8,16 (d, J= 2,7 Гц, lH),7,58(d, J= 8,4 Гц, 1H), 7,28 - 7,17 (m, 1H), 7,11 - 6,99 (m, 1H), 6,78 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 5,25 - 5,11 (m, 1H), 4,38 - 3,50 (m, 4H), 3,09 2,84 (m, 2H), 2,30 - 2,10 (m, 2H), 2,10- 1,88 (m, 2H)	466,8 [M+Na]⁺
298	1 -(транс-5-(([(, 1 'бифенил]-3илметил)(метил)ам ино)октагидроцикл опента[с]пиррол-2карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	О Q Ха X ^н #~он ⁰	δ 8,18 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 3H), 7,44 - 7,30 (m, 5H), 6,80 (s, 1H), 4,35 - 3,80 (m, 5H), 3,65 - 3,56 (m, 2H), 2,91 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,44 - 2,34 (m, 2H), 2,07 - 2,00 (m, 2H)	445,2

- 150 047826

299	(Я)-1-(4-(4-хлор-3(тиазол-2ил)бензил)-2- метилпиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	О ΥΊ О О U θλ-ΟΗ	δ 8,12 - 8,10 (m, 2H), 7,97 (d, J = 3,3 Гц, 1H), 7,79 - 7,76 (m, 1H), 7,57 - 7,55 (m, 1H), 7,51 7,48 (m, 1H), 6,82 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,66 (br, 1H), 4,30 - 4,27 (m, 1H), 3,70 - 3,65 (m, 1H), 3,59 3,48 (m, 2H), 2,95 - 2,91 (m, 1H), 2,82 - 2,78 (m, 1H), 2,43 - 2,35 (m, 1H), 2,32 - 2,27 (m, 1H), 1,43 (d, J = 6,0 Гц, 3H)	446,4
300	1 -(2-(2-карбамоил5-хлорбензил)-2,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	Cl /=/ о \ / /X^lX °=<Α-ν^Μ Μ νη₂ V-^J рОН О	δ 8,06 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,81 7,78 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,59 7,57 (m, 1H), 6,67 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,89 (br, 2H), 3,70 (br, 2H), 3,31-3,27 (m, 2H), 3,14 (s, 2H), 2,06 - 2,01 (m, 2H), 1,87 - 1,70 (m, 4H)	446,2
301	1-(2-(3-(пиридин-2ил)бензил)-2,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	фЛ/р V_Z C-N	рф №=/ P°^h0	δ 8,62 - 8,60 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,03 - 8,00 (m, 2H), 7,88 7,86 (m, 2H), 7,62 - 7,53 (m, 2H), 7,39 - 7,35 (m, 1H), 6,73 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,84 3,79 (m, 2H), 3,68 - 3,63 (m, 2H), 3,40 - 3,30 (m, 2H), 3,32 - 3,27 (m, 2H), 2,06 - 1,97 (m, 2H), 1,84 - 1,73 (m, 4H)	446,2
302	1-(2-(3(пиримидин-5ил)бензил)-2,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	N-—л .____. N=/ /	0 ύΑχ 1 । / N==/ рон 0	δ 9,13 (s, 1H), 9,08 - 9,06 (m, 2H), 8,10 (d,7= 2,7 Гц, 1H),7,9O (s, 1H), 7,78 (d, J = 6,3 Гц, 1H), 7,62 (t, J= 6,3 Гц, 2H), 6,72 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,84 - 3,79 (m, 2H), 3,67 - 3,65 (m, 2H), 3,38 - 3,36 (m, 2H), 3,24 (br, 2H), 2,03 (t, J= 7,2 Гц, 2H), 1,85 - 1,75 (m, 4H)	447,2

- 151 047826

303	1-(1-(3-метил-5(трифторметил)бен зил)-1,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	F₃C лХ рХ / ΑχΑ ν==/ '— Д-ОН 0	δ 8,09 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,55 7,52 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 6,79 (d, J= 2,4 Гц, 1H), 4,63 (br, 2H), 3,99 (br, 2H), 3,24 - 3,15 (m, 2H), 2,99 - 2,93 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,29 - 2,06 (m, 4H), 1,98 - 1,93 (m, 2H), 1,71 - 1,68 (m, 2H)	451,2
304	1-(транс-5-([1,Гбифенил]-3илокси)октагидроц иклопента[с]пирро л-2-карбонил)-4хлор-1 Н-пиразол3-карбоновая кислота	о / ¹ \ / '—Z х° Z-Z о о I —	δ 8,26 (s, 1H), 7,63 - 7,52 (m, 2H), 7,47 - 7,36 (m, 2H), 7,35 7,23 (m, 2H), 7,18 - 7,12 (m, 1H), 7,11 - 7,08 (m, 1H), 6,91 - 6,85 (m, 1H), 5,15 - 5,06 (m, 1H), 4,33 - 3,53 (m, 4H), 2,88 (br, 2H), 2,28 -2,12 (m, 2H), 2,09 - 1,91 (m, 2H)	450,1 [Μ- Η]'
305	1 -(2-(3-(тиазол-2ил)бензил)-2,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	\ / ΑιίνΛ Χ-ΖΧΑ W ^s—Хон о	δ 8,18 (s, 1H), 8,01 - 8,00 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,64 - 7,62 (m, 2H), 7,61 - 7,53 (m, 1H), 6,73 (d, J= 2,7Гц, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,85 - 3,81 (m, 2H), 3,69 - 3,64 (m, 2H), 3,39-3,31 (m, 2H), 3,29 3,23 (m, 2H), 2,06 - 1,98 (m, 2H), 1,86- 1,70 (m, 4H)	452,2
306	4-метил-1 -(транс5-((2-метил-3(трифторметил)бен зил)окси)октагидр оциклопента[с]пир рол-2-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	0 н А ! /О Ά- Y-J №=/ F3C4 \ ^14 ° ^н Хон хд °	δ 7,95 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Гц, 2H), 7,28 (t, J= 7,7 Гц, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,27 - 4,18 (m, 1H), 4,15 - 3,47 (m, 4H), 2,87 (br, 2H), 2,40 (d, J= 1,3 Гц, 3H), 2,24 (d, J = 0,84 Гц, 3H), 2,19 - 2,02 (m, 2H), 1,85- 1,17 (m, 2H)	452,2

- 152 047826

307	1-(4-(2(пирролидин-1ил)-4- (трифторметил)фе но кси) пипери дин1 -карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	т о °ч X о LL?	δ 8,10 (d, J = 2,7 Гц, 1 Η), 7,09 7,01 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,79 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,81 - 4,72 (m, 1H), 4,04 (br, 2H), 3,77 (br, 2H), 3,38 - 3,31 (m, 4H), 2,18 2,11 (m, 2H), 2,03 - 1,91 (m, 6H)	453,2
308	1-(4-(3(пирролидин-1ил)-5- (трифторметил)фе но кси) пипери дин1 -карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	т о Ч/ ° Z-Z °ч Q О со /-----б	δ 8,12 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,82 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,76 4,70 (m, 1H), 3,98 (br, 2H), 3,85 (br, 2H), 3,30 - 3,28 (m, 4H), 2,16 - 2,00 (m, 6H), 1,96 - 1,92 (m, 2H)	453,2
309	N-(l -(3-карбамоил1Н-пиразол-1карбонил)пиперид ин-4-ил)-Ы-(3(трифторметил)бен зил)глицин	О ОН	δ 8,16 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 7,62 - 7,52 (m, 2H), 6,85 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,52 - 4,48 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,26 3,22 (m, 1H), 3,14 - 3,05 (m, 2H), 2,18 - 2,08 (m, 2H), 1,84 - 1,74 (m, 2H)	454,1
310	(^)-1.(4-(3-(4хлорфенокси)бензи л)-2- метилпиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоксамид	°'α,α.ο% Ζ~νη₂0	δ 8,10 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 8,09 7,28 (m, 3H), 7,12 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,99 - 6,91 (m, 4H), 6,66 (br, 1H), 5,53 (br, 1H), 4,65 - 4,63 (m, 1H), 4,31 - 4,26 (m, 1H), 3,65 - 3,42 (m, 3H), 2,92 - 2,96 (m, 1H), 2,72 - 2,76 (m, 1H), 2,36 - 2,24 (m, 2H), 1,48 (d, 7=6,6 Гц, 3H)	454,2

- 153 047826

311	(5)-1-(4-(3-(4хлор фено кси) бе нзи л)-2- метилпиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	О ‘одА Хон о	δ 8,12 (d, J= 2,7 Гц, 1Н), 7,36 7,31 (m, ЗН), 7,14-7,12 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,98 - 6,90 (m, 3H), 6,83 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,61 (br, 1H), 4,26 - 4,22 (m, 1H), 3,66 3,62 (m, 1H), 3,54 - 3,42 (m, 2H), 2,92 - 2,89 (m, 1H), 2,78 - 2,74 (m, 1H), 2,39 - 2,26 (m, 2H), 1,39 (d, J = 6,8 Гц, 3H)	455,2
312	2-метил-2-(2(пиперазин-1илметил)-5(трифторметил)фе нокси)пропановая кислота	т о о Ъ	δ 8,14 (d, J= 2,8 Гц, 1H), 7,52 (d, J= 8,0 Гц, 1H), 7,35 - 7,31 (m, 2H), 7,21 - 7,11 (m, 1H), 7,10 7,06 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,90 6,85 (m, 2H), 4,63 (br, 1H), 4,28 - 4,24 (m, 1H), 3,68 - 3,65 (m, 1H), 3,52 - 3,43 (m, 2H), 2,94 2,91 (m, 1H), 2,78 - 2,76 (m, 1H), 2,39 - 2,30 (m, 2H), 1,39 - 1,33 (m, 3H)	455,2
313	1-(2-(5-хлор-2(трифторметил)бен зил)-2,7- диазаспиро [3.5]нон ан-7-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	о X ^.CF₃ А\| ГТ ^να A, A .N-J \ /-он о	δ 8,03 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,70 7,67 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,49 7,43 (m, 1H), 6,74 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,75 (br, 4H), 3,31 (s, 4H), 1,94- 1,86 (m, 4H)	457,2
314	4-хлор-1-(траис-5((3- (трифторметил)бен зил)окси)октагидр оциклопента[с]пир рол-2-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	о УУ νΑ,-ci ^РзС^Г° ^н А-°^н ⁰	δ 8,19 (s, 1H), 7,69 - 7,49 (m, 4H), 4,5 (s, 2H), 4,26 - 4,21 (m, 1H), 4,19 - 3,37 (m, 4H), 2,93 (br, 2H), 2,18 - 2,05 (m, 2H), 1,86 1,75 (m, 2H)	475,1 [M+NH₄]⁺

- 154 047826

315	1-((ЗаЛ,6а5)-5-(4хлор-3-(тиазол-2ил)бензил)октагид ропирроло[3,4с]пиррол-2карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	О Н А СК^х 3/ ^{N N} X Т II к/ / _н \ _он V-s о	5 8,20 (d,7 = 2,4 Гц, lH),8,16(d, 7=2,8 Гц, 1Н), 7,94 (d, 7=3,6 Гц, 1Н), 7,76 (d, 7 = 3,2 Гц, 1Н), 7,60 (d, 7 = 8,4 Гц, 1Н), 7,53 7,48 (m, 1Н), 6,76 (d, 7 = 2,8 Гц, 1Н), 4,13 (s, ЗН), 3,95 (br, ЗН), 3,31 - 3,21 (m, 2Н), 3,13 - 3,01 (m, 4Н)	458,1
316	1-(2-(3,5дихлорбензил)-2,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)-4метил-1 Н-пир азо л3-карбоновая кислота	CI /=( О ν/ - Al/AA n==( '^ч—J~^он	5 7,84 (s. 1Н), 7,50 - 7,48 (ш, ЗН), 4,17 (s, 2Н), 3,81 - 3,77 (ш, 2Н), 3,67 - 3,60 (m, 2Н), 3,24 (br, 2Н), 3,10 (br, 2Н), 2,27 (s, ЗН), 1,99 (1, 7 = 9,0 Гц, 2Н), 1,83 1,71 (m, 4Н)	451,1
317	1 -(2-(2-(азетидин1-ил)-5хлорбензил)-2,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	Cl /=/ о 7 nA 7~ΌΗ о	5 8,07 (d, 7 = 2,4 Гц, lH),7,38(s, 1Н), 7,32 - 7,29 (m, 1Н), 6,75 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 6,73 - 6,70 (ш, 1Н), 4,27 (s, 2Н), 4,03 - 3,98 (ш, 4Н), 3,93 - 3,86 (m, 2Н), 3,73 3,71 (m, 2Н), 3,42 - 3,32 (m, 2Н), 3,25 - 3,21 (m, 2Н), 2,43 - 2,33 (m, 2Н), 2,05 (1, 7 = 6,9 Гц, 2Н), 1,90 - 1,77 (m, 4Н)	458,2
318	1-(транс-5-(4хлор-3-(тиазол-2ил)фенокси)октаги дро цикло пента[с]п иррол-2карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	О А о I	5 8,16 (d, 7 = 4,0 Гц, 1Н),7,94 (d, 7= 3,3 Гц, 1Н), 7,74 (d, 7= 3,3 Гц, 1Н), 7,60 (d, 7 = 3,0 Гц, 1Н), 7,42 (d, 7 = 8,9 Гц, 1Н), 7,03 6,97 (m, 1Н), 6,77 (d, 7 = 2,7 Гц, 1Н), 5,07 - 5,01 (m, 1Н), 4,48 3,51 (m, 4Н), 2,98 (br, 2Н), 2,21 -2,11 (m, 2Н), 2,05 - 1,91 (ш, 2Н)	459,1

- 155 047826

319	1-(4-(3-(2хлорфенокси)-5фторбензил)пипер а зин-1 -карбо нил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	F О Xi -X А ГТ А о о ГА Ах А\ -N. J №=/ \ /-он о	δ 8,05 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,54 7,51 (m, 1H), 7,39 - 7,33 (m, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 7,15-7,12 (m, 1H), 6,89 - 6,86 (m, 1H), 6,73 (d, J = 2,7 Гц, 2H), 6,56 - 6,51 (m, 1H), 3,84 (br, 4H), 3,53 (s, 2H), 2,56 - 2,53 (m, 4H)	459,2
320	4-хлор-1-(4-(3-(4фторфенокси) бенз ил)пиперазин-1карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	шАу /-он 0	δ 8,15 (s, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 1H), 7,12 - 7,03 (m, 3H), 7,01 6,98 (m, 3H), 6,90 - 6,88 (m, 1H), 3,85 (br, 4H), 3,65 (s, 2H), 2,68 2,64 (m, 4H)	459,2
321	1-(4-(3-(3хлорфенокси)-5фторбензил)пипер а зин-1 -карбо нил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	f/o о z-z сцЛ/ о	δ 8,16 (d, J= 2,8 Гц, 1H), 7,41 7,37 (m, 1H), 7,21 - 7,19 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,00 - 6,97 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,86 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 6,74 - 6,71 (m, 1H), 3,87 (br, 4H), 3,65 (s, 2H), 2,66 (br, 4H)	459,2
322	1-(2-((2-метил[1,1 '-бифенил]-3 ил)метил)-2,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	Ах I k—J /~ОН О	δ 8,05 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,53 7,33 (m, 5H), 7,30 - 7,25 (m, 3H), 6,76 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,90 - 3,85 (m, 2H), 3,72 3,68 (m, 2H), 3,46 - 3,42 (m, 2H), 3,34 - 3,30 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,06 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 1,87 1,78 (m, 4H)	459,3
323	4-хлор-1-(4-(3хлор-5(пиримидин-5ил)бензил)пипераз ин-1-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	Cl о nA [1 J /—он N 0	δ 9,15 (d, 0 = 4,8 Гц, 1H), 9,09 (s, 2H), 9,18 (s, 1H), 7,71 (t,0 = 1,8 Гц, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 3,86 (br, 4H), 3,71 (s, 2H), 2,66 (br, 4H)	461,4

- 156 047826

324	1-(2-(3-(пиридин-2илокси)бензил)2,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	Q/-X ° °~л ) А < N N \ —\ А 1 । / АЧАА nA ^х— /-ОН о	δ 8,12- 8,10 (m, 1Н), 8,03 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,82 - 7,80 (m, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,20 - 7,10 (m, 2H), 6,99 (d, J= 8,1 Гц, 1H), 6,72 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,82 - 3,79 (m, 2H), 3,70 3,63 (m, 2H), 3,42 - 3,31 (m, 2H), 3,15 (br, 2H), 2,00 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 1,82 - 1,71 (m, 4H)	462,3
325	(Я)-1-(2-метил-4(2-(пирролидин-1 ил)-4(трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоксамид	OJ т Z Ζ-Ζ °Ч / о о IL?	δ 8,10 (d, 7 = 2,7 Гц, 1H),7,54 (d, J= 7,8 Гц, 1H), 7,12 - 7,10 (m, 2H), 6,92 (d,7= 2,7 Гц, 1H),6,66 (br, 1H), 5,52 (br, 1H), 4,65 (br, 1H), 4,29 - 4,25 (m, 1H), 3,56 3,45 (m, 3H), 3,34 - 3,23 (m, 4H), 2,90 - 2,87 (m, 1H), 2,72 - 2,68 (m, 1H), 2,38 - 2,20 (m, 2H), 2,03 - 1,92 (m, 4H), 1,51 (d, 7 = 6,6 Гц, 3H)	465,3
326	(5)-1-(2-метил-4(2-(пирролидин-1 ил)-4- (трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоксамид	0 Y1 ί т о γΑ^Ν\Α ν=/ N / ΝΗ₂ О °	(Хлороформ-7) δ 8,08 (d, 7= 2,7 Гц, 1H), 9,53 (d, J = 6,9 Гц, 1H), 7,26 - 7,10 (m, 2H), 6,70 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,64 (br, 1H), 5,48 (br, 1H), 4,63 (br, 1H), 4,27 - 4,23 (m, 1H), 3,55 - 3,32 (m, 3H), 3,38 - 3,18 (m, 4H), 2,88 - 2,81 (m, 1H), 2,70 - 2,61 (m, 1H), 2,35 2,32 (m, 1H), 2,32-2,19 (m, 1H), 2,01 - 1,92 (m, 4H), 1,26 (d, 7 = 5,4 Гц, 3H)	465,2

- 157 047826

327	(Я)-1-(2-метил-4(2-(пирролидин-1 ил)-4(трифторметил)бен зил/пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	О F₃C, А ΤΊ О О к Λ χΝχ Ν=/ у ---' '---' Ί, Λ Ν Λ⁰⁴ О ⁰	δ 8,11 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,58 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 7,16 - 7,09 (m, 2H), 6,82 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,66 - 4,61 (m, 1H), 4,28 - 4,23 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,56 - 3,45 (m, 1H), 3,32 - 3,22 (m, 4H), 2,92 - 2,82 (m, 1H), 2,74 - 2,67 (m, 1H), 2,42 - 2,30 (m, 1H), 2,30 2,22 (m, 1H), 2,09 - 1,97 (m, 4H), 1,46 (d, 7=6,6 Гц, 3H)	466,3
328	(5)-1-(2-метил-4(2-(пирролидин-1 ил)-4- (трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	о F₃C. XX А х^ ΤΊ О О Ν А^он О ⁰	δ 8,11 (d, 7 = 2,7 Гц, 1H), 7,59 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,12 - 7,09 (m, 2H), 6,83 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 4,63 (br, 1H), 4,28 - 4,24 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,56 - 3,41 (m, 1H), 3,34 - 3,26 (m, 4H), 2,91 - 2,86 (m,lH), 2,75 - 2,68 (m, 1H), 2,39 - 2,30 (m, 1H), 2,29 - 2,21 (m, 1H), 2,04 - 1,98 (m, 4H), 1,46 (d, 7=6,6 Гц, 3H)	466,2
329	(5)-1-(2-метил-4(4-(пирролидин-1 ил)-2- (трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	/А ⁰ \А А х ΊΟ О О 4Α\χ^νχ^Α о рр /z~~OH С^рз ¢/	δ 8,12 (d, 7 = 2,7 Гц, 1H),7,5O (d, J= 8,1 Гц, 1H), 6,83 (d, 7= 2,7 Гц, 1H), 6,76 - 6,74 (m, 2H), 4,60 (br, 1H), 4,23 - 4,18 (m, 1H), 3,56 - 3,51 (m, 2H), 3,51 - 3,31 (m, 1H), 3,30 - 3,28 (m, 4H), 2,89 2,80 (m, 1H), 2,76 - 2,72 (m, 1H), 2,39 -2,29 (m, 1H), 2,34 - 2,12 (m, 1H), 2,12 - 2,02 (m, 4H), 1,43 (d, J = 6,6 Гц, 3H)	466,2

- 158 047826

330	(Я)-1-(2-метил-4(4-(пирролидин-1 ил)-2(трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1 FIпир азол-3карбоновая кислота	/—। О 1 I । / Ч. А №=/ ’’sp Hl, ξ рр Э ОН CF₃ pf	δ 8,11 (d, J = 2,7 Гц, 1H),7,51 (d, 7=8,1 Гц, 1H), 6,81 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,76 - 6,74 (m, 2H), 4,62 (br, 1H), 4,24 - 4,17 (m, 1H), 2,55 - 2,50 (m, 2H), 3,49 - 3,32 (m, 1H), 3,30 - 3,28 (m, 4H), 2,88 2,84 (m, 1H), 2,75-2,71 (m, 1H), 2,37 - 2,32 (m, 1H), 2,32 - 2,14 (m, 1H), 2,06 - 2,02 (m, 4H), 1,42 (d, J = 6,9 Гц, 3H)	466,2
331	1-(4-((3(пирролидин-1ил)-5- (трифторметил)бен зил)окси)пипериди н-1 -карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	О AnAnA Η \|l J Аон о 0	δ 8,05 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,77 - 6,76 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,03 (br, 2H), 3,78 - 3,72 (m, 1H), 3,62 3,58 (m, 2H), 3,32 - 3,28 (m, 4H), 2,07 - 1,99 (m, 6H), 1,85 - 1,75 (m, 2H)	467,1
332	(5)-1-(4-(2-(3гидро кс ипирролид ин-1-ил)-4(трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1 FIпир азол-3карбоновая кислота	о zl / о b° z-z aAxA о ΞΕ	δ 8,12 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,60 7,57 (m, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 7,25 - 7,23 (m, 1H), 6,83 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,53 - 4,49 (m, 1H), 4,09 - 3,94 (m, 6H), 3,57 - 3,49 (m, 1H), 3,46 - 3,41 (m, 1H), 3,28 - 3,12 (m, 2H), 2,88 (br, 4H), 2,30 - 2,18 (m, 1H), 1,99 - 1,95 (m, 1H)	468,2
333	(7?)-1-(4-(2-(3гидро кс ипирролид ин-1-ил)-4(трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1 FIпир азол-3карбоновая кислота	0 F₃C, A ΥΊ A О N==/ N A^0H Q ⁰ Ън	δ 8,13 (d, J= 2,4 Гц, 1H), 7,60 7,57 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,24 7,21 (m, 1H), 6,81 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 4,52 - 4,49 (m, 1H), 4,18 3,71 (m, 6H), 3,67 - 3,31 (m, 2H), 3,30 - 3,17 (m, 2H), 2,85 (br, 4H), 2,29 - 2,18 (m, 1H), 1,99 - 1,94 (m, 1H)	468,2

- 159 047826

334	1-((27?,45)-4-((3-(4хлорфенокси)бензи л)окси)-2метилпиперидин- 1 -карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	о ΙιΥ Уд Λ II J \|l J /—он О	δ 8,24 - 8,00 (br, 1H), 7,43 - 7,26 (m, 3H), 7,16 (d, J =7,7 Гц, 1H), 7,05 - 6,90 (m, 4H), 6,90 - 6,78 (br, 1H), 4,87 - 4,72 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,42 - 4,26 (m, 1H), 4,00 - 3,80 (m, 1H), 3,31 - 3,19 (m, 1H), 2,23 - 1,97 (m, 2H), 1,80 1,50 (m, 2H), 1,38 (d, J = 7,0 Гц, 3H)	487,2 [M+NH₄]⁺
335	1-((25,47?)-4-((3-(4хлорфенокси)бензи л)окси)-2метилпиперидин1 -карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	о A Jl J L -J /—°^h	δ 8,02 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,36 7,30 (m, 3H), 7,14 - 7,11 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,97 - 6,93 (m, 2H), 6,91 - 6,88 (m, 1H), 6,73 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,91 (br, 1H), 4,57 (br, 2H), 4,44 - 4,38 (m, 1H), 3,88 - 3,82 (m, 1H), 3,25 - 3,21 (m, 1H), 2,14 - 2,09 (m, 1H), 2,04 1,98 (m, 1H), 1,74 - 1,68 (m, 1H), 1,59 - 1,54 (m, 1H), 1,33 (d, J = 7,2 Гц, 3H)	492,0 [M+Na]⁺
336	1-((25,45)-4-((3-(4хлорфенокси)бензи л)окси)-2метилпиперидин1 -карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	0 jT A A 'j A~oh	δ 8,02 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,36 7,30 (m, 3H), 7,14-7,12 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,98 - 6,94 (m, 2H), 6,92 - 6,89 (m, 1H), 6,75 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 4,62 - 4,59 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,14 - 4,10 (m, 1H), 3,86 - 3,84 (m, 1H), 3,56 - 3,46 (m, 1H), 1,95 - 1,86 (m, 4H), 1,46 (d, J = 6,6 Гц, 3H)	492,2 [M+Na]⁺
337	1-(2-(2,3,5грихлорбензил)2,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	Cl /=/ 0 ^c\|-/> Λ у Z < N οι/ν/ΑΑ W ^xУ-ОН 0	δ 8,02 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,52 (s, 2H), 6,74 (d,.7= 2,7 Гц, 1H), 3,79 - 3,54 (m, 6H), 2,77 - 2,72 (m, 2H), 2,61 (s, 2H), 1,82-1,71 (m, 6H)	471,2

- 160 047826

338	4-хлор-1-(2-(3,5дихлорбензил)-2,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	,С1 /=/ о ^С\|-/} Λ V/ < V νΛ _С\| У-N^M ^N4 ^х/-ОН О	δ 8,12 (s, 1Н), 7,61 - 7,51 (m, ЗН), 4,21 (s, 2H), 3,80 (br, 2H), 3,68 (br, 2H), 3,32 - 3,25 (m, 2H), 3,13 (s, 2H), 2,00 (t, J= 7,2 Гц, 2H), 1,85 - 1,73 (m, 4H)	471,0
339	1-(2-(2-хлор-3(трифтор метил)бен зил)-2,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	/=\ ⁰ F3C-/ > А /ч Ч / <Ν νΛ nV ⁴— У~он о	δ 8,07 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,97 7,87 (m, 1H), 7,82 - 7,79 (m, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 1H), 6,78 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,25 - 4,23 (m, 2H), 3,81 - 3,70 (m, 2H), 3,70 - 3,54 (m, 2H), 3,14 - 3,12 (m, 2H), 3,07 - 2,97 (m, 2H), 1,96-1,91 (m, 2H), 1,84 - 1,73 (m, 4H)	471,2
340	1-(2-(3-хлор-2(трифторметил)бен зил)-2,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	М ) /А Λ /х V/ < ν nA ^F3C ч/У nV — У-он 0	δ 8,01 (d, J= 3,0 Гц, 1H), 7,65 7,59 (m, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 2H), 6,73 (d, J = 3,0 Гц, 1H), 3,81 3,57 (m, 6H), 2,65 - 2,61 (m, 2H), 2,47 (s, 2H), 1,80 - 1,64 (m, 6H)	471,5
341	4-хлор-1-(траис-5((2-метил-З(трифторметил)бен зил)окси)октагидр оциклопента[с]пир рол-2-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	о ч Z-Z О о ее —	δ 8,21 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,8 Гц, 2H), 7,31 (t, J= 7,8 Гц, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,28 - 4,21 (m, 1H), 4,23 - 3,43 (m, 4H), 2,88 (br, 2H), 2,40 (d, J = 1,2 Гц, ЗН), 2,21 - 2,08 (m, 2H), 1,85-1,71 (m, 2H)	472,2

- 161 047826

342	1-(2-(5-хлор-2(пирролидин-1ил)бензил)-2,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	01 /=/ О \ /А Си/Д/ N=/ х/ /-он О	δ 8,06 (d, J= 2,7 Гц, 1Н), 7,49 7,48 (m, 1H), 7,38 - 7,34 (m, 1H), 7,24 - 7,21 (m, 1H), 6,76 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,87 (br, 2H), 3,61 (br, 2H), 3,38 - 3,32 (m, 2H), 3,19 - 3,10 (m, 6H), 2,07 - 1,99 (m, 6H), 1,86 - 1,74 (m, 4H)	472,2
343	1-(2-(4-хлор-3(пирролидин-1ил)бензил)-2,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	CI ,—\ /=\ ⁰ ί/-ч ) А < Ν N \ —\ , 1 1 7 А k—J У~ОН о	δ 8,05 (d,7 = 2,7 Гц, lH),7,32(d, 7=8,1 Гц, 1H), 7,14 (d, 7=2,7 Гц, 1H), 6,93 - 6,89 (m, 1H), 6,76 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,84 - 3,80 (m, 2H), 3,72 - 3,66 (m, 2H), 3,43 - 3,32 (m, 6H), 3,32 - 3,30 (m, 2H), 2,06 (t, 7= 7,2 Гц, 2H), 1,96 - 1,90 (m, 4H), 1,83 1,76 (m, 4H)	472,3
344	1-(1-(3-хлор-5(пирролидин-1ил)бензил)-1,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	а о V/ '—Z >° Z-Z о I	(DMSO-7₆) δ 8,27 (d, 7= 2,4 Гц, 1H), 6,86 (d,7=2,4Гц, 1H),6,56 (s, 1H), 6,43 - 6,37 (m, 2H), 4,28 - 4,25 (m, 2H), 3,57 (br, 2H), 3,22 -3,16(m, 6H), 2,68 (br, 2H), 1,95 - 1,92 (m, 4H), 1,86 - 1,74 (m, 6H), 1,48 (br, 2H)	472,2
345	1-(ти/>анс-5-((4хлор-3-(тиазол-2ил)бензил)окси)окт агидроциклопента[ с]пиррол-2карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	А° сц/Д/ О I	δ 8,21 (d,7 = 2,4 Гц, 1H),8,O6 (d, 7=2,0 Гц, 1H), 7,94 (d, 7=3,2 Гц, 1H), 7,78 (d, 7 = 3,2 Гц, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,49 7,39 (m, 1H), 6,78 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,38 - 4,21 (m, 1H), 4,20 - 3,50 (m, 4H), 3,02 2,80 (m, 2H), 2,26 - 2,02 (m, 2H), 1,86 - 1,65 (m, 2H)	473,0

- 162 047826

346	1-(4-(3-(4хлорфенокси)-5фторбензил)пипер а зин-1-карбо нил)-4метил-1 Н-пир азо л3-карбоновая кислота	О & г А I	δ 7,93 (s, 1H), 7,42 - 7,39 (m, 2H), 7,07 - 7,03 (m, 2H), 6,95 6,92 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,69 6,65 (m, 1H), 3,84 (br, 4H), 3,60 (s, 2H), 2,60 (br, 4H), 2,28 (s, 3H)	473,1
347	(5)-1-(4-(3-(4хлорфенокси)-5фторбензил)-2метилпиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	о А Z-Z О I	5 8,09 (d,7 = 2,4 Гц, lH),7,39(d, J = 2,4 Гц, 2H), 7,03 (d, J = 2,0 Гц, 2H), 6,89 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,83 - 6,79 (m, 2H), 6,66 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,27 (d, 7= 12,4 Гц, 1H), 3,57 (d, J =16,0 Гц, 1H), 3,49 - 3,40 (m, 2H), 2,85 (d, J = 10,8 Гц, 1H), 2,70 (d, J = 11,2 Гц, III), 2,34 - 2,22 (m, 211), 1,38 (d, J =6,8 Гц, 3H)	473,2
348	(^)-1.(4-(3-(4хлорфенокси)-5фторбензил)-2метилпиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	F О ^αΎ> Λ ΙΑΑΑΑα ч /-он 0	5 8,11 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,40 7,36 (m, 2H), 7,05 - 7,01 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,83 6,79 (m, 2H), 6,67 - 6,63 (m, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,23 (d, J= 13,2 Гц, 1H), 3,56 (d, J = 13,6 Гц, 1H), 3,49-3,41 (m, 2H), 2,86 (d, J = 11,6 Гц, 1H), 2,71 (d, J = 11,6 Гц, 1H), 2,34 - 2,23 (m, 2H), 1,38 (d, J = 6,8 Гц, 3H)	473,2
349	(5)-1-(4-(3-(2хлорфенокси)-5фторбензил)-2метилпиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	F О rf A ο^Λ'ύ> Il A Ax Jx -N- /X N=Z /-0 H о	5 8,10 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,53 7,51 (m, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 1H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 7,16 - 7,13 (m, 1H), 6,85 - 6,81 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,58 - 6,55 (m, 1H), 4,60 (br, 1H), 4,22 (d, J = 13,6 Гц, 1H), 3,57 (d, J = 13,6 Гц, 1H), 3,47 - 3,39 (m, 2H), 2,86 - 2,83 (m, 1H), 2,70 - 2,67 (m, 1H), 2,32 - 2,24 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,8 Гц, 3H)	473,2

- 163 047826

350	(^)-1-(4-(3-(2хлорфенокси)-5фторбензил)-2метилпиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	F О rA'fi οΆ) LA Ах Ах Ж /-..,,, Ν==Ζ /—он ο	δ 8,12 (d, J= 2,8 Гц, 1H), 7,54 7,51 (m, 1H), 7,38 - 7,34 (m, 1H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 7,16 - 7,14 (m, 1H), 6,85 - 6,83 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,59 - 6,56 (m, 1H), 4,58 (br, 1H), 4,20 (d, J = 13,6 Гц, 1H), 3,57 (d, J = 13,6 Гц, 1H), 3,47 - 3,39 (m, 2H), 2,86 - 2,83 (m, 1H), 2,70 - 2,67 (m, 1H), 2,33 - 2,22 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,8 Гц, 3H)	473,1
351	(Я)-1-(2-метил-4- ((3- (трифторметил)[1,Г-бифенил]-4ил)метил)пиперази н-1 -карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	Q 1 /-у ух X/ '---' '---' ‘«Ί, Λ CF Z~^0H ^CF3 у/	δ 8,08 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,95 7,85 (m, 3H), 7,67 - 7,64 (m, 2H), 7,50 - 7,36 (m, 3H), 6,78 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,70 (br, 1H), 4,33 4,29 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,56 3,47 (m, 1H), 2,91 - 2,75 (m, 2H), 2,46 - 2,26 (m, 2H), 1,48 (d, J = 6,9 Гц, 3H)	473,2
352	1-(4-(3-((4(трифторметил)пир идин-3ил)окси)бензил)пи перазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	0 Αα,οΑ A /-он CF₃	δ 8,53 (d, J = 4,8 Гц, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,12 (d, J= 2,7 Гц, 1H),7,77 (d, J = 4,8 Гц, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 7,30 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 7,20 (br, 1H), 7,05 (d, J= 8,1 Гц, 1H), 6,80 (d,.7= 2,7 Гц, 1H),3,89 (br, 4H), 3,72 (br, 2H), 2,70 (br, 4H)	476,5
353	1-(4-(3-((6(трифторметил)пир идин-2ил)окси)бензил)пи перазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	0 .XIXWA /—OH 0	δ 8,14 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 8,04 7,98 (m, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,31 - 7,28 (m, 1H), 7,25 - 7,23 (m, 1H), 7,23 - 7,20 (m, 1H), 7,16 - 7,13 (m, 1H), 6,82 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,02 - 3,84 (m, 6H), 2,83 (br, 4H)	476,2

- 164 047826

354	1-(4-(3-((6(трифторметил)пир идин-3 ил)окси)бензил)пи перазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	/-он О	δ 8,43 (d, J= 3,3 Гц, 1Н), 8,09 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,80 - 7,77 (m, 1H), 7,52 - 7,47 (m, 1H), 7,45 - 7,42 (m, 1H), 7,30 - 7,28 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,09 - 7,07 (m, 1H), 6,78 (d,7= 2,7 Гц, 1H),3,85 (br, 4H), 3,64 (s, 2H), 2,62 (t, J = 4,8 Гц, 4H)	476,3
355	1-(4-(3-((2(трифторметил)пир идин-4ил)окси)бензил)пи перазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	CF₃ О бжХ У~ си о	δ 8,69 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 8,11 (d,7=2,7 Гц, 1H), 7,50 (1,7=7,8 Гц, 1H), 7,38 - 7,35 (m, 1H), 7,33 - 7,32 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,14 - 7,09 (m, 2H), 6,79 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 3,86 (br, 4H), 3,69 (s, 2H), 2,65 (br, 4H)	476,3
356	1-(4-(3-((3(трифторметил)пир идин-4ил)окси)бензил)пи перазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	О охиУд CF // ОН ^CF3 (f	δ 8,77 (s, 1H), 8,58 - 8,56 (m, 1H), 8,12 (d,7= 2,7 Гц, 1H), 7,54 - 7,40 (m, 1H), 7,40 - 7,38 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,18-7,11 (m, 1H), 6,93 - 6,86 (m, 1H), 6,81 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 3,86 (br, 4H), 3,72 (s, 2H), 2,68 (br, 4H)	476,3
357	4-хлор-1-(5-(3хлор-5(трифторметил)бен зил)окгагидропирр оло [3,4-с]пиррол2-карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	О С¹ X Jk Л-С1 Г \—1 №==/ F₃C /—ОН О	δ 8,28 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 4,08 - 3,82 (m, 6H), 3,14 (br, 4H), 3,00 (br, 2H)	477,1

- 165 047826

358	1-(2-((2-хлор-[1,Гбифенил]-3ил)метил)-2,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	пм Ϊ 4=/ Ч / ΑΑνΛ ⁴— /—ОН О	δ 8,06 (d, J= 2,7 Гц, 1Н), 7,65 7,62 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,48 7,35 (m, 7H), 6,77 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,88 - 3,83 (m, 2H), 3,74 - 3,72 (m, 2H), 3,20 (t, 7= 7,2 Гц, 2H), 3,09 (s, 2H), 1,97 (t, 7=7,2 Гц, 2H), 1,88- 1,80 (m, 4H)	479,3
359	1-(4-(2-((27?,57?)2,5- диметилпирролиди н-1-ил)-4- (трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	* О ' о Z-Z о ι	δ 8,14 (d, 7 = 2,7 Гц, 1H),7,72 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 2H), 6,83 (d,7= 2,7 Гц, 1H), 3,87 (br, 6H), 3,72 - 3,54 (m, 2H), 2,71 - 2,59 (m, 4H), 2,38 - 2,08 (m, 2H), 1,63 - 1,57 (m, 2H), 0,91 (d, 7= 6,3 Гц, ЗН), 0,71 (d, 7= 5,7 Гц, ЗН)	480,3
360	1-(4-(2-((25,55)-2,5диметилпирролиди н-1-ил)-4- (трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	СлР 4-0 А Ζ-Ζ о I	δ 8,14 (d, 7 = 2,7 Гц, 1Н),7,72 (d, 7 = 8,1 Гц, 1Н), 7,29 - 7,27 (ш, 2Н), 6,83 (d,7= 2,7 Гц, 1Н), 3,87 (br, 6Н), 3,71 - 3,60 (ш, 2Н), 2,74 - 2,65 (br, 4Н), 2,29 - 2,16 (ш, 2Н), 1,63 - 1,57 (ш, 2Н), 1,03 (d, 7 = 6,0 Гц, ЗН), 0,70 (d, 7 = 6,0 Гц, ЗН)	480,3
361	1-(4-метил-4-((2(пирролидин-1ил)-4(трифторметил)бен зил)амино)пиперид ин-1-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	^F3^C\^\ ? Т 11 н ΑΑιΑ kA. ж 1 ’ / \А №=/ /-он о °	δ 8,07 (d,7 = 2,7 Гц, 1Н),7,61 (d, 7 = 8,1 Гц, 1Н), 7,44 (s, 1Н), 7,35 (d, 7=8,1 Гц, 1Н), 6,75 (d, 7 = 2,7 Гц, 1Н), 4,57 - 4,46 (m, 2Н), 4,33 (s, 2Н), 3,50 - 3,38 (m, 2Н), 3,25 - 3,21 (ш, 4Н), 2,11 - 1,84 (ш, 8Н), 1,59 (s, ЗН)	480,3

- 166 047826

362	1 -(4-((2-(азетидин1-ил)-4- (трифторметил)бен зил)(метил)амино)4- метилпиперидин1 -карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	Т \|\| 1 ХА А 1 1 7 -Ά Ά Ζ^Ν\ Ζ~^0Η \ζ °	δ 8,11 (d,J = 2,7 Гц, 1Η), 7,64 (d, 7=7,8 Гц, 1H), 7,18 (d, J =7,5 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,80 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 4,24 (br, 2H), 4,03 3,98 (m, 6H), 3,58 - 3,53 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,42 - 2,32 (m, 2H), 2,14 - 2,09 (m, 2H), 1,98 (br, 2H), 1,42 (s, 3H)	480,3
363	1-(г/ис-5-((4-(4хлорфенокси)бензи л)амино)октагидро циклопента [с] пирр ол-2-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	ο ο ιζ _ζ ° ό	δ 8,14 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,47 7,44 (m, 2H), 7,37 - 7,34 (m, 2H), 7,04 - 6,97 (m, 4H), 6,74 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,07 - 3,93 (m, 6H), 3,60 - 3,45 (m, 1H), 2,85 - 2,72 (m, 2H), 2,48 - 2,35 (m, 2H), 1,69 - 1,53 (m, 2H)	481,3
364	1-((7?)-4-(2-((5)-3фторпирролидин1-ил)-4- (трифторметил)бен зил)-2- метилпиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	ωΙ Ο ο ⁴ Α° ζ-ζ άΑΑ ο ζτ	5 8,11 (d,.7 = 2,7 Гц, lH),7,59(d, 7= 8,1 Гц, 1H), 7,17 - 7,16 (m, 2H), 6,82 (d,.7= 2,7 Гц, 1H),5,44 - 5,26 (m, 1H), 4,67 (br, 1H), 4,30 - 4,25 (m, 1H), 3,74 - 3,44 (m, 6H), 3,31 - 3,22 (m, 1H), 2,89 2,85 (m, 1H), 2,77 - 2,74 (m, 1H), 2,37 - 2,29 (m, 3H), 2,28 - 2,17 (m, 1H), 1,45 (d, J = 6,9 Гц, 3H)	484,2
365	1-((5)-4-(2-((5)-3фторпирролидин1-ил)-4- (трифторметил)бен зил)-2- метилпиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	0 F₃<A Α ΥΊ Ο Ο ΧΧ/Ν-Χχ ^ν==/ Ν λ~^0Η Q ⁰	5 8,13 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,58 7,55 (m, 1H), 7,15-7,14 (m, 2H), 6,85 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 5,45 5,27 (m, 1H), 4,64 (br, 1H), 4,26 - 4,22 (m, 1H), 3,74 - 3,46 (m, 6H), 3,30 - 3,22 (m, 1H), 2,93 2,89 (m, 1H), 2,74 - 2,70 (m, 1H), 2,43 - 2,20 (m, 4H), 1,45 (d, J = 6,9 Гц, 3H)	484,2

- 167 047826

366	1-(2-(5-хлор-2(трифторметил)бен зоил)-2,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	CI /=/ О РзСу-АНхД W о А-¹ /ОН О	δ 8,14 - 8,11 (m, 1Н), 7,84 - 7,80 (m, 1H), 7,71 - 7,68 (m, 1H), 7,65 - 7,61 (m, 1H), 6,86 - 6,83 (m, 1H), 3,88 - 3,68 (m, 5H), 3,58 (s, 1H), 3,28 (s, lH),3,18(s, 1H), 2,05 - 1,93 (m, 2H), 1,80 - 1,70 (m, 4H)	485,2
367	1-(2-(4-хлор-3(тиазол-2ил)бензил)-2,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	CI 1Г-Ч >=\ ⁰ А Y-J У~ОН о	δ 8,26 (s, 1H), 8,02 (d,J = 2,7 Гц, 1H), 7,96 - 7,94 (m, 1H), 7,78 7,76 (m, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 2H), 6,74 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,80 - 3,76 (m, 2H), 3,67 3,57 (m, 2H), 3,32 - 3,27 (m, 2H), 3,13 (s, 2H), 2,00 (t, J= 7,2 Гц, 2H), 1,82 - 1,69 (m, 4H)	486,2
368	4-хлор-1-(4-(4(пирролидин-1ил)-2- (трифторметил)бен зил/пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	ω \--/ 0 Ζ-Ζ аадд о О zr —	δ 8,19 (s, 1H), 7,53 - 7,50 (m, 1H), 6,78 - 6,75 (m, 2H), 3,88 (br, 4H), 3,77 (s, 2H), 3,41 - 3,32 (m, 3H), 3,29 - 3,24 (m, 1H), 2,77 2,73 (m, 4H), 2,14 - 2,02 (m, 4H)	486,0
369	1-(транс-5-([1,Гбифенил]-3илокси)октагидроц иклопента[с]пирро л-2-карбонил)-4(трифторметил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	СО LL Т О о Z-Z °ч Z—. / χι ^х /	δ 8,72 - 8,60 (m, 1H), 7,64 - 7,53 (m, 2H), 7,49 - 7,37 (m, 2H), 7,37 - 7,27 (m, 2H), 7,21-7,12 (m, 1H), 7,12 - 7,02 (m, 1H), 6,93 6,78 (m, 1H), 5,14 - 4,98 (m, 1H), 4,27 - 4,01 (br, 1H), 4,01 - 3,74 (br, 2H), 3,74 - 3,56 (br, 1H), 3,08 - 2,91 (br, 2H), 2,33 - 2,12 (m, 2H), 2,08 - 1,87 (m, 2H)	484,1 [Μ- Η]'

- 168 047826

370	1-(1-(4-хлор-2(пипер идин-1 ил)бензил)-1,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	о О \ / / '—ζ Ζ—Ζ О ΞΕ	δ 8,13 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,25 - 7,23 (m, 1H), 6,79 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 4,76 (br, 2H), 4,28 (br, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,27 - 3,21 (m, 2H), 2,90 (br, 4H), 2,36 - 2,20 (m, 4H), 2,09 (br, 2H), 1,87 - 1,84 (m, 2H), 1,78 - 1,75 (m, 4H), 1,63 (br, 2H)	486,2
371	1-(2-(5-хлор-2(тр ифтор мето кси) б ензил)-2,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	CI /=/ О С / ⁴— Ζ~ΟΗ О	5 8,05 (d,J = 2,7 Гц, 1H),7,64 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,43 - 7,42 (m, 1H), 7,40 - 7,39 (m, 1H), 6,76 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 3,88 - 3,59 (m, 6H), 2,78 (d, J = 6,6 Гц, 2H), 2,63 (s, 2H), 1,84 - 1,76 (m, 2H), 1,75 - 1,69 (m, 4H)	487,2
372	1-(2-(4-хлор-3морфолинобензил) -2,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	Cl /—\ )=\ ⁰ Q N—/ \ . 11 \-/ _/ < N N A XXJ iW ⁴—Aoh 0	5 8,06 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,46 7,43 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,197,16 (m, 1H), 6,77 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,82 - 3,79 (m, 6H), 3,70 - 3,68 (m, 2H), 3,40 3,36 (m, 2H), 3,24 (br, 2H), 3,05 - 3,02 (m, 4H), 2,06 (t, J= 7,2 Гц, 2H), 1,87 - 1,78 (m, 4H)	488,2
373	(5)-1-(2-метил-4(3-((4- (трифторметил)пир идин-2ил)окси)бензил)пи перазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	CF₃ 0 axuAq Aoh 0	5 8,35 (d, J= 5,4 Гц, lH),8,12(d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,45 - 7,37 (m, 2H), 7,30 - 7,23 (m, 3H), 7,10 7,07 (m, 1H), 6,83 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,67 (br, 1H), 4,32 - 4,27 (m, 1H), 3,72 - 3,68 (m, 1H), 3,59 3,46 (m, 2H), 2,98 - 2,94 (m, 1H), 2,84 - 2,81 (m, 1H), 2,43 - 2,30 (m, 2H), 1,43 (d, J = 6,9 Гц, 3H)	490,1

- 169 047826

374	(Я)-1-(2-метил-4(3-((4- (трифторметил)пир идин-2ил)окси)бензил)пи перазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	CF₃ О AOxCcq Хон о	δ 8,35 (d,7=5,4 Гц, lH),8,14(d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,46 - 7,43 (m, 1H), 7,41 - 7,37 (m, 1H), 7,30 7,23 (m, 3H), 7,14 - 7,08 (m, 1H), 6,84 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,65 (br, 1H), 4,30 - 4,26 (m, 1H), 3,73 3,68 (m, 1H), 3,59 - 3,46 (m, 2H), 2,98 - 2,95 (m, 1H), 2,85 2,81 (m, 1H), 2,44 - 2,30 (m, 2H), 1,43 (d, J =6,9 Гц, 3H)	490,1
375	(5)-1-(2-метил-4(3-((5- (трифторметил)пир идин-2ил)окси)бензил)пи перазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	Хон О	δ 8,42 (s, 1H), 8,12 - 8,08 (m, 2H), 7,43 - 7,39 (m, 1H), 7,28 7,26 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,13 7,11 (m, 1H), 7,08 - 7,06 (m, 1H), 6,82 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 4,62 4,58 (m, 1H), 4,26 - 4,23 (m, 1H), 3,68 - 3,67 (m, 1H), 3,55 - 3,45 (m, 2H), 2,95 - 2,91 (m, 1H), 2,81 - 2,78 (m, 1H), 2,39 - 2,28 (m, 2H), 1,41 (d, J = 7,8 Гц, 3H)	490,1
376	(Я)-1-(2-метил-4(3-((5- (трифторметил)пир идин-2ил)окси)бензил)пи перазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	^f,cwac6q Хон О	δ 8,42 (s, 1H), 8,13 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 8,13 - 8,10 (m, 1H), 7,44 7,40 (m, 1H), 7,29 - 7,27 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 7,07 - 7,06 (m, 1H), 6,84 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 4,62 (br, 1H), 4,26 4,23 (m, 1H), 3,71 - 3,67 (m, 1H), 3,57 - 3,46 (m, 2H), 2,96 - 2,94 (m, 1H), 2,83 - 2,80 (m, 1H), 2,41 - 2,31 (m, 2H), 1,42 (d, J = 7,8 Гц, 3H)	490,2
377	1-(2-((6(трифторметил)бен зо[Ь]тиофен-2ил)метил)-2,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоксамид	см Т Z °ч Z--к 0У О ! СО	δ 8,19 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,90 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,60 - 7,58 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,86 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,58 - 3,50 (m, 4H), 2,79 (t, 7= 7,0 Гц, 2H), 2,61 (s, 2H), 1,79 (t, J =7,0 Гц, 2H), 1,74- 1,66 (m, 4H)	492,2

- 170 047826

378	4-хлор-1-(4-(3-(4хлорфенокси)-5фторбензил)пипер а зин-1 -карбо нил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	F О Э\|\| III \|А 'ιΧ—01 №=/ /-он О	δ 8,20 (s, 1Η), 7,42 - 7,39 (m, 2H), 7,08 - 7,04 (m, 2H), 6,92 (d, J= 9,0 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,70 - 6,67 (m, 1H), 3,86 (br, 4H), 3,70 (s, 2H), 2,66 (br, 4H)	493,1
379	1-(4-(4(тетрагидро-1Нфуро[3,4-с]пиррол5(ЗН)-ил)-2(трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	т о Z-Z °ч о /-----( со I—Z о—'	δ 8,13 (br, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 6,87 - 6,81 (m, 3H), 3,99 - 3,94 (m, 2H), 3,85 (br, 4H), 3,69 - 3,65 (m, 4H), 3,48 - 3,43 (m, 2H), 3,32 - 3,24 (m, 2H), 3,11 3,08 (m, 2H), 2,65 (br, 4H)	494,3
380	1-(4-(2-(8-окса-3азабицикло [3.2.1 ]о кган-3-ил)-4(трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	о Z-Z °ч о о LL?	δ 8,20 (d, J= 2,0 Гц, 1H), 7,79 7,77 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,487,45 (m, 1H), 6,88 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 4,41 (br, 2H), 4,05 (br, 2H), 3,93 (br, 4H), 3,09 - 3,05 (m, 2H), 2,91 - 2,84 (m, 6H), 2,23 - 2,09 (m, 2H), 2,09 - 1,94 (m, 2H)	494,3
381	1-(4-метил-4(метил(3(пирролидин-1ил)-5- (трифторметил)бен зил)амино)пиперид ин-1-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	CF₃ Y ³ о [Ί 1 Уч. -N. I 1 7 '-—J /-он О	δ 8,09 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,77 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,58 4,39 (m, 2H), 4,10-3,98 (m, 2H), 3,58 - 3,36 (m, 2H), 3,34 - 3,31 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,14-1,84 (m, 8H), 1,46 (s, 3H)	494,3

- 171 047826

382	1-(4-метил-4(метил(2(пирролидин-1ил)-3- (трифторметил)бен зил)амино)пиперид ин-1-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	О jOatVA F₃C у ^N=A /А /-°Н О ⁰	δ 8,07 (d, ./= 2,7 Гц, 1H), 8,04 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 7,54 (d, J = 7,5 Гц, 1H), 7,37 (t, J= 7,8 Гц, 1H), 6,77 (d,7= 2,7 Гц, 1H),3,91 (br, 4H), 3,69 (br, 2H), 3,21 - 3,17 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,09 - 1,99 (m, 6H), 1,82 - 1,63 (m, 2H), 1,17 (s, 3H)	494,3
383	1-(4-метил-4(метил(4(пирролидин-1ил)-3(трифторметил)бен зил)амино)пиперид ин-1-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	о Vn^ , _ у \| Ί 1 Αν^ΛνΛ F₃CT Ά nA /-OH 0	δ 8,09 (d, 7= 2,7 Гц, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,51 (d,7= 5,7 Гц, 1H), 7,10 (d, 7= 5,7 Гц, 1H), 6,77 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,53 (br, 2H), 4,18 (br, 2H), 3,38 - 3,34 (m, 6H), 2,58 (s, 3H), 2,10 (br, 4H), 2,00 1,96 (m, 4H), 1,52 (s, 3H)	494,3
384	1-(4-метил-4(метил(2(пирролидин-1ил)-5- (трифторметил)бен зил)амино)пиперид ин-1-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	CF₃ Y ³ о [Ί i nJ /А /-°^H VJ ⁰	δ 8,07 (d, 7= 2,7 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,44 (d, 7=4,2 Гц, 1H), 7,11 (d, 7=6,3 Гц, 1H), 6,77 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 4,02 - 3,78 (m, 6H), 3,32 - 3,22 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,06 - 1,98 (m, 6H), 1,96 1,81 (m, 2H), 1,27 (s, 3H)	494,3

- 172 047826

385	1-(4-метил-4(метил(3(пирролидин-1ил)-4- (трифторметил)бен зил)амино)пиперид ин-1-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	О F₃C^^ У 1 Ί 1 аЛд .Ν- 1 1 7 Ν==/ ЧУ /~он О	δ 8,08 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,58 (d, J= 8,1 Гц, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,96 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 6,77 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,41 - 4,09 (m, 2H), 3,97 (br, 2H), 3,60 - 3,54 (m, 2H), 3,48-3,31 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,14-2,11 (m, 2H), 2,03 1,91 (m, 6H), 1,27 (s, 3H)	494,3
386	(Я)-1-(2-метил-4((3 -метил-3 (метилсульфонил)[1,Г-бифенил]-4ил)метил)пиперази и-1 -карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	т о z-z °Ч / Q лг>' о \	5 8,17(1,7 = 1,5 Гц, 1H), 8,10 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,99 - 7,93 (m, 1H), 7,93 - 7,90 (m, 1H), 7,73 7,68 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,49 7,41 (m, 1H), 7,41 -7,38(m, 1H), 6,81 (d, J =2,4 Гц, 1H), 4,65 (br, 1H), 4,27 - 4,23 (m, 1H), 3,56 3,53 (m, 2H), 3,50 - 3,40 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,91 - 2,87 (m, 1H), 2,80 - 2,76 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,43 - 2,38 (m, 1H), 2,31 - 2,22 (m, 1H), 1,42 (d, J = 6,6 Гц, 3H)	497,5
387	1-(1-(4-хлор-2-(4фторпиперидин-1 ил)бензил)-1,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	о Λ Я» ' Ζ-Ζ АТА о ее	δ 8,13 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,26 - 7,24 (m, 1H), 6,79 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 4,92 - 4,42 (m, 3H), 4,27 (br, 2H), 3,30 - 3,20 (m, 4H), 3,11 - 3,06 (m, 2H), 2,89 - 2,86 (m, 2H), 2,35 - 2,26 (m, 4H), 2,15 - 1,99 (m, 6H), 1,85 - 1,83 (m, 2H)	504,2

- 173 047826

388	4-хлор-1-(2-(3хлор-5- (трифторметил)бен зил)-2,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	01 /=/ О F₃C-Z > ZX А х V/ Г tf nA _Cl AZAA ⁿA V-J /—OH о	δ 8,19 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,82 - 3,77 (m, 2H), 3,69 - 3,64 (m, 2H), 3,42 - 3,37 (m, 2H), 3,22 (br, 2H), 2,03 (t, J= 7,2 Гц, 2H), 1,75 - 1,70 (m, 4H)	505,1
389	1-(1-(6(трифторметил)бен зо[Ь]тиофен-2карбонил)-1,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоксамид	CN Z Z-Z. °A ω цСО	(Хлороформ-T) δ 8,15 (s, 1H), 8,10 (d, 7=2,7 Гц, 1H), 7,91 (d, 7= 8,4 Гц, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,90 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,75 (br, 1H), 5,52 (br, 1H), 4,55 - 4,51 (m, 2H), 3,92 (t, 7= 6,6 Гц, 2H), 3,35 - 3,14 (m, 4H), 2,19 - 2,14 (m, 2H), 2,05 1,96 (m, 2H), 1,64 - 1,47 (m, 2H)	523,2 [M+NH₄]⁺
390	1-(2-(6(трифторметил)бен зо[Ь]тиофен-2карбонил)-2,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоксамид	CN T z Z-Z °A 0 00° cd LL?	δ 8,34 (s, 1H), 8,14 - 8,10 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,75 - 7,69 (m, 2H), 6,91 - 6,86 (m, 1H), 4,06 (t, 7 = 7,0 Гц, 1H), 3,85 - 3,80 (m, 2H), 3,78 - 3,58 (m, 5H), 2,09 2,01 (m, 2H), 1,82 - 1,68 (m, 4H)	506,1
391	1-(2-(5(пирролидин-1ил)-2- (трифторметил)бен зил)-2,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	0 /=/ 0 \ / ΟιΆνΛ F3c\-_nA^ nV A^oh0	δ 8,06 (d, 7= 2,7 Гц, 1H), 7,53 7,50 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,78 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,61 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,83 3,79 (m, 2H), 3,72 - 3,67 (m, 2H), 3,32 (br, 4H), 3,21 - 3,14 (m, 4H), 2,06 - 1,99 (m, 6H), 1,82 - 1,69 (m, 4H)	506,3

- 174 047826

392	1 -((27?)-2-метил-4(2-(тетрагидро-1Нфуро[3,4-с]пиррол5(ЗН)-ил)-4(трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	т о Ζ-Ζ °Ч / о ^OC° о LL?	δ 8,14 (d, 7 = 2,7 Гц, 1Η),7,70 (d, J= 8,1 Гц, 1H), 7,33 - 7,30 (m, 2H), 6,84 (d,7= 2,7 Гц, 1H),4,65 (br, 1H), 4,30 - 4,25 (m, 1H), 4,02 - 3,97 (m, 2H), 3,71 - 3,67 (m, 4H), 3,67 - 3,47 (m, 1H), 3,24 3,12 (m, 2H), 3,12 - 3,06 (m, 2H), 3,06 - 2,91 (m, 3H), 2,79 - 2,75 (m, 1H), 2,44 - 2,36 (m, 1H), 2,36 - 2,28 (m, 1H), 1,47 (d, 7 = 6,9 Гц, 3H)	508,2
393	1-((27?)-4-(2-(3окса-8- азабицикло [3.2.1 ]о кган-8-ил)-4(трифторметил)бен зил)-2метилпиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	«К О * р° Ζ-Ζ срфф о I	δ 8,13 (d, 7 = 2,7 Гц, 1H), 7,67 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,84 (d,7=2,7 Гц, 1H), 4,67 (br, 1H), 4,33 - 4,25 (m, 1H), 4,03 - 3,89 (m, 4H), 3,74 - 3,63 (m, 4H), 3,56 - 3,42 (m, 1H), 2,96 - 2,81 (m, 1H), 2,81 2,78 (m, 1H), 2,47 - 2,42 (m, 1H), 2,37 - 2,28 (m, 1H), 2,06 - 1,94 (m, 4H), 1,43 (d, J = 6,6 Гц, 3H)	508,3
394	1-((25)-2-метил-4(2-(тетрагидро-1Нфуро[3,4-с]пиррол5(ЗН)-ил)-4(трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	о F₃Ck А ΥΊ О О ⁿ⁼⁼\ Ν Λ~^0Η	δ 8,13 (d,7= 2,7 Гц, 1H), 7,72 7,69 (m, 1H), 7,33 - 7,30 (m, 2H), 6,84 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,67 (br, 1H), 4,31 - 4,26 (m, 1H), 4,01 3,96 (m, 2H), 3,71 - 3,62 (m, 4H), 3,57 - 3,48 (m, 1H), 3,23 - 3,19 (m, 2H), 3,13 - 3,07 (m, 2H), 3,10 - 2,92 (m, 3H), 2,79 - 2,75 (m, 1H), 2,44 - 2,29 (m, 2H), 1,47 (d, 7=6,9 Гц, 3H)	508,2

- 175 047826

395	1-((25)-4-(2-(3окса-8- азабицикло [3.2.1 ]о ктан-8-ил)-4(трифторметил)бен зил)-2метилпиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	т о А Хна о [А?	δ 8,14 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,69 7,66 (m, 1H), 7,27 - 7,25 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,84 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,67 (br, 1H), 4,30 - 4,25 (m, 1H), 4,00 - 3,89 (m, 4H), 3,75 3,63 (m, 4H), 3,56 - 3,43 (m, 1H), 3,00 - 2,92 (m, 1H), 2,82 - 2,78 (m, 1H), 2,47 - 2,42 (m, 1H), 2,37 - 2,28 (m, 1H), 2,09 - 1,92 (m, 4H), 1,44 (d, J = 6,6 Гц, 3H)	508,2
396	1-(5-(4-(4гидро кс итетр агидр о-2Н-пиран-4-ил)2- (трифторметил)бен зил)октагидропирр оло [3,4-с]пиррол2-карбонил)-1Нпиразол-3карбоксамид	о ? \|/^он X к АС хх v'n nA Гу—' N==/ \| /-nh₂ CF₃ о	δ 8,31 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76 (d, J= 8,1 Гц, 1H), 7,68 (d, J= 8,1 Гц, 1H), 6,89 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 4,35 - 3,78 (m, 10H), 2,97 (br, 2H), 2,78 - 2,70 (m, 2H), 2,62 - 2,57 (m, 2H), 2,20 -2,10 (m, 2H), 1,67 - 1,63 (m, 2H)	508,3
397	1-(4-метил-4(метил(2(пиперидин-1 -ил)4- (трифторметил)бен зил)амино)пиперид ин-1-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	^F-^Cx, ϊ UUijAAn ___N===A Ax /~ОН 0 ⁰	δ 8,08 (d, 0 = 2,7 Гц, 1H), 7,77 (d, J= 8,1 Гц, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,77 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,58 - 4,34 (m, 2H), 4,19 - 4,09 (m, 2H), 3,61 - 3,54 (m, 2H), 2,90 (t, 0 = 5,1 Гц, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,24 - 2,10 (m, 2H), 2,03 - 1,89 (m, 2H), 1,80 - 1,75 (m, 4H), 1,64 - 1,62 (m, 2H), 1,46 (s, 3H)	508,3

- 176 047826

398	1,1,1,3,3,3гексафторпропан2-ил-4-(7циклобутил-Nметил-5,6,7,8гетрагидроимидазо [1,2-а]пиразин-2карбоксамидо)-4метилпиперидин1 -карбоксилат	^F3^CV% ? шл оγ \___> Ν==Ζ 0 <г^он	57,86 (s, 1H), 7,78 (d, J =8,0 Гц, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 2H), 4,16 4,02 (m, 4H), 3,63 (br, 2H), 3,19 - 3,13 (m, 4H), 2,35 (br, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,10 - 2,04 (m, 2H), 2,02 -1,96 (m, 4H), 1,89 (br, 2H), 1,34 (s, 3H)	508,3
399	4-хлор-1-(4-(3-((4(трифторметил)пир идин-2ил)окси)бензил)пи перазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	CF₃ 0 /ПА/ У-он 0	δ 8,32 (d, J =5,4 Гц, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,47 - 7,42 (m, 1H), 7,37 7,29 (m, 2H), 7,26 (s, 2H), 7,15 7,12 (m, 1H), 3,91 (br, 4H), 3,85 (s, 2H), 2,91 - 2,82 (m, 4H)	510,2
400	1-(2-(2-хлор-4(тетрагидро-1Нфуро[3,4-с]пиррол5(ЗН)-ил)бензил)2,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	0-, C-N Х=\ о С / с/ ххАЧ к—³ У~ОН О	δ 8,06 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,76 - 6,74 (m, 2H), 6,67 - 6,65 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,99 - 3,95 (m, 2H), 3,88 (br, 2H), 3,71 - 3,68 (m, 4H), 3,50 3,48 (m, 2H), 3,43 (br, 2H), 3,34 -3,28 (m, 4H), 3,12 (t, J = 3,2 Гц, 2H), 2,06 (1,7=7,2 Гц, 2H), 1,88 - 1,80 (m, 4H)	514,3
401	1-(2-(4-хлор-3(тетрагидро-1Нфуро[3,4-с]пиррол5(ЗН)-ил)бензил)2,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	CI λ 2==\ ⁰ А /х X / Лы Л N—J /—OH 0	δ 8,06 (d,J = 2,7 Гц, 1H), 7,49 (d, J= 8,1 Гц, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,09 (d, J= 8,1 Гц, 1H), 6,76 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,99 3,94 (m, 2H), 3,82 (br, 2H), 3,70 (br, 2H), 3,61 - 3,56 (m, 2H), 3,39 - 3,34 (m, 2H), 3,22 (s, 6H), 2,92 (br, 2H), 2,05 (t, J= 7,2 Гц, 2H), 1,84- 1,76 (m, 4H)	514,3

- 177 047826

402	1-(1-(3(пиримидин-5-ил)5- (трифторметил)бен зил)-1,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	F₃C fX ϊ /хА⁷ \ An nA n \ nA । 7 О ( ρΆ n==/ N \_J \ /—он О	δ 9,23-9,17 (ш, ЗН), 8,13-8,08 (ш, ЗН), 7,95 (s, 1Н), 6,82 (s, 1Н), 4,64 (br, 2Н), 4,26 (br, 2Н), 3,27 - 3,20 (ш, 2Н), 3,15 (br, 2Н), 2,27 - 2,20 (ш, 4Н), 2,05 - 2,01 (ш, 2Н), 1,82- 1,70 (ш, 2Н)	515,2
403	1-(1-(2(пирролидин-1ил)-4- (трифторметил)бен зоил)-1,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	оХ О Ж Ζ-Ζ о ι	δ 8,17 (d, J= 2,7 Гц, 1Н), 7,24 (d, J = 7,8 Гц, 1Н), 6,96 - 6,93 (m, 2H), 6,84 (d,.7= 2,7 Гц, 1H),4,57 (br, 2Н), 3,50 - 3,38 (m, 4Н), 3,32 - 3,09 (m, 6Н), 2,31-2,13 (m, 2Н), 2,03 - 1,97 (m, 4Н), 1,93 1,84 (m, 2Н), 1,64 (br, 2Н)	520,3
404	1-(1-(2(пиперидин-1 -ил)4- (трифторметил)бен зил)-1,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	w¹О О Г \ / / ΰ ° Ζ-Ζ ΆρΧΑ о	δ 8,08 (d,J = 2,7 Гц, 1H), 7,69 (d, 7= 7,8 Гц, 1Н), 7,47 (s, 1H), 7,43 - 7,41 (m, 1H), 6,76 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,83 - 4,60 (m, 2H), 4,25 - 4,06 (m, 2H), 3,30 - 3,21 (m, 2H), 3,17 - 3,01 (m, 2H), 2,99 - 2,88 (m, 4H), 2,30 - 2,14 (m, 4H), 2,03 - 1,95 (m, 2H), 1,75 (br, 6H), 1,63 (br, 2H)	520,3
405	1 -(1 -(2-морфолино4- (трифторметил)бен зил)-1,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	о А>° Ζ-Ζ о I	6 8,11 (d,.7 = 2,7 Гц, 1H),7,74 (d, 7= 8,1 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 1H), 6,79 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,80 - 4,67 (m, 2H), 4,27 - 4,19 (m, 2H), 3,87 - 3,84 (m, 4H), 3,32 - 3,18 (m, 4H), 3,07 2,89 (m, 4H), 2,40 - 2,21 (m, 4H), 2,11 - 2,00 (m, 2H), 1,82 - 1,78 (m, 2H)	522,3

- 178 047826

406	1-(4-((2-((2^,5A)- 2,5- диметилпирролиди н-1-ил)-4- (трифторметил)бен зил)(метил)амино)4- метилпиперидин1 -карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	од	О nV У-ОН О	5 8,07 (d,7 = 2,7 Гц, 1Н),7,88 (d, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,33 (d, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,28 (s, 1Н), 6,77 (d, J= 2,7 Гц, 1Н), 4,17 - 3,83 (m, 6Н), 3,77 - 3,50 (m, 2Н), 2,35 - 2,26 (m, 1Н), 2,19-2,11 (ш,4Н), 2,08 - 2,00 (m, 2Н), 1,85 - 1,62 (ш, 2Н), 1,60 - 1,58 (m, 2Н), 1,19 (s, ЗН), 1,04 (d, J =5,6 Гц, ЗН), 0,70 (d, J = 6,4 Гц, ЗН)	522,3
407	1-(4-((2-((25)55)2,5- диметилпирролиди н-1-ил)-4- (трифторметил)бен зил)(метил)амино)4- метилпиперидин1 -карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	Зх о LL?	О 1 1 / n=V У~он О	5 8,11 (d, 7 = 2,4 Гц, 1Н),7,81 (d, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,42 - 7,37 (ш, 2Н), 6,80 (Д,7=2,4Гц, 1Н),4,65 - 3,80 (m, 6Н), 3,86 - 3,50 (ш, 2Н), 2,63 - 2,12 (m, 5Н), 2,14 1,80 (m, 4Н), 1,66 - 1,54 (m, 2Н), 1,37 - 1,20 (ш, ЗН), 1,08 (d, 7 = 6,0 Гц, ЗН), 0,73 (d, 7 = 6,0 Гц, ЗН)	522,3
408	1-(4-(3-(4хлорфенокси)-5фторбензил)пипер а зин-1 -карбо нил)-4(трифторметил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	F -к Ту £ j	О nV У-он о	δ 8,54 (s, 1Н), 7,42 - 7,39 (m, 2H), 7,08 - 7,04 (m, 2H), 6,92 (d, 7= 9,0 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,70 - 6,67 (m, 1H), 3,86 (br, 4H), 3,70 (s, 2H), 2,66 (br, 4H)	527,1

- 179 047826

409	4-хлор-1 -(4-мeτил4-(мeτил(2(πиppoлидин-lил)-4- (трифторметил)бен зил)амино)пиперид ин-1-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	^F3^C\Z\ ш О	0 N==/ /-ОН 0	δ 8,12 (s, 1Н), 7,91 (0,7=8,1Гц, 1Н), 7,25 - 7,20 (m, 2H), 3,96 (br, 2H), 3,81 (br, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,20 - 3,09 (m, 4H), 2,11 - 1,90 (m, 9H), 1,72 - 1,65 (m, 2H), 1,15 (s, ЗН)	528,2
410	1-(1-(2-((25,55)-2,5диметилпирролиди н-1-ил)-4(трифторметил)бен зил)-1,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	/ \ \ / А \—z Г О о LL?	\А ^Ν=/ /~^оно	δ 8,13 (d, J= 2,8 Гц, 1H), 7,71 7,70 (m, 1H), 7,49 - 7,47 (m, 2H), 6,81 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 4,89 4,32 (m, 3H), 4,24 - 4,21 (m, 1H), 4,01 - 3,94 (m, 2H), 3,33 - 3,06 (m, 4H), 2,36 - 2,25 (m, 6H), 2,09 - 2,05 (m, 2H), 1,95 - 1,86 (m, 2H), 1,67 - 1,57 (m, 2H), 1,11 (d, J = 6,0 Гц, 3H), 0,75 (d, J = 6,4 Гц, 3H)	534,3
411	1-(1-(2-((2^,57?)2,5- диметилпирролиди н-1-ил)-4- (трифторметил)бен зил)-1,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	о о * Г ^ζ—( А/	-Лх 1 1 / \А ν==/ /-°^но	δ 8,13 (d, J= 2,8 Гц, 1H), 7,71 7,69 (m, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 2H), 6,81 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 4,89 4,41 (m, 3H), 4,30 - 4,20 (m, 1H), 4,01 - 3,94 (m, 2H), 3,33 - 3,10 (m, 4H), 2,49 - 2,25 (m, 6H), 2,08 - 2,00 (m, 2H), 2,00 - 1,77 (m, 2H), 1,67 - 1,57 (m, 2H), 1,11 (d, 7=6,0 Гц, 3H), 0,75 (d, .7 = 6,4 Гц, 3H)	534,3

- 180 047826

412	1-(1-(3-(4метилпиперазин-1 ил)-5- (трифторметил)бен зил)-1,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	(А О /—-\ \---V ' агаа \ н--⁷ 6 >° Z-Z о	δ 8,09 (d, 7 = 2,8 Гц, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,79 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 4,60 (br, 2H), 4,04 (br, 2H), 3,42 (br, 4H), 3,22 - 3,15 (m, 2H), 3,06 (br, 2H), 2,98 (br, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,32 2,13 (m, 4H), 1,98 - 1,95 (m, 2H), 1,78 - 1,69 (m, 2H)	535,3
413	1-(1-(2-(4фторпиперидин-1 ил)-4- (трифторметил)бен зил)-1,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	Г _zn-A FsCAAf О I\l I 1 z < pA ⁿA '— /—OH 0	δ 8,11 (d, ./= 2,7 Гц, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,55 - 7,48 (m, 2H), 6,78 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,77 - 4,46 (m, 2H), 4,27 (br, 2H), 3,31-3,08 (m, 6H), 2,91 - 2,88 (m, 2H), 2,31 - 2,15 (m, 4H), 2,13-1,90 (m, 6H), 1,89 - 1,68 (m, 2H)	538,3
414	4-(трифторметил)1-(4-(3-((4(трифторметил)пир идин-2ил)окси)бензил)пи перазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	CF₃ 0 0l₀ZAO^aA^f’ /—oh 0	5 8,65 (s, 1H), 8,37 (d,7= 5,1 Гц, 1H), 7,47 - 7,37 (m, 2H), 7,30 7,23 (m, 3H), 7,13 - 7,10 (m, 1H), 3,83 (br, 4H), 3,70 (s, 2H), 2,69 (br, 4H)	544,2

- 181 047826

415	1-(1-(2(тетрагидро-Шфуро[3,4-с]пиррол5(ЗН)-ил)-4(трифторметил)бен зил)-1,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	о Z-Z °ч ай о о LL?	5 8,07 (d,7 = 2,7 Гц, 1Н),7,71 (d, 7= 8,1 Гц, 1Н), 7,51 - 7,47 (ш, 1Н), 7,44-7,41 (ш, 1H), 6,76 (d, 7 = 2,7 Гц, 1Н), 4,86 - 4,41 (ш, 2Н), 4,41 - 4,24 (m, 2Н), 3,94 3,79 (ш, 4Н), 3,29 - 3,01 (m, 6Н), 3,07 - 2,96 (ш, 4Н), 2,33 - 2,19 (ш, 4Н), 2,09 - 1,92 (m, 2Н), 1,87 - 1,69 (ш, 2Н)	548,3
416	1-(1-(2-(8-окса-3азабицикло [3.2.1 ]о кган-3-ил)-4(трифторметил)бен зил)-1,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	ёР о о о ° z-z О I	5 8,11 (d,7 = 2,7 Гц, lH),7,79(d, 7= 7,8 Гц, 1Н), 7,46 - 7,42 (ш, 2Н), 6,81 (d,7= 2,7 Гц, 1Н),4,73 - 4,52 (ш, 2Н), 4,43 (br, 2Н), 4,10 (s, 2Н), 3,34 - 3,10 (ш, 2Н), 3,09 - 3,05 (ш, 2Н), 2,94 - 2,89 (ш, 2Н), 2,83 - 2,78 (m, 2Н), 2,18 2,01 (ш, 6Н), 2,00 - 1,92 (m, 4Н), 1,73 - 1,65 (ш, 2Н)	548,2
417	(^)-1-(1-(2(гекс агидр опирр ол о[1,2-а]пиразин2(1Н)-ил)-4(трифторметил)бен зил)-1,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	т о Z-Z °Ч о о LL?	δ 8,07 (d, 7= 2,7 Гц, 1Н), 7,63 (d,7= 8,1 Гц, 1Н), 7,56 (s, 1Н), 7,46 (d, 7= 8,1 Гц, 1Н), 6,78 (d, 7 = 2,7 Гц, 1Н), 4,58 (br, 2Н), 4,35 - 3,70 (ш, ЗН), 3,55 - 3,31 (ш, 5Н), 3,20 - 2,85 (m, 8Н), 2,14 (br, ЗН), 2,10-1,70 (ш, 6Н), 1,59 - 1,54 (ш, 2Н)	561,3

- 182 047826

418	(5)-1-(1-(2- (гекс агидр опирр ол о[1,2-а]пиразин2(1Н)-ил)-4(трифторметил)бен зил)-1,8диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	о /А Z-Z о	δ 8,07 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,63 (d, J= 8,1 Гц, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,78 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,58 (br, 2H), 4,35 - 3,70 (m, 3H), 3,55 - 3,46 (m, 4H), 3,30 - 3,07 (m, 6H), 2,97 (br, 3H), 2,13 (br, 4H), 2,03 -1,78 (m, 5H), 1,58 - 1,54 (m, 2H)	561,3
419	1-(1-(3-(8-окса-2азаспиро[4.5]декан -2-ил)-5- (трифторметил)бен зил)-1,8- диазаспиро [4.5 ] дек ан-8-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	\—Z \===\ w О' ^z >° z-z о ξε	δ 8,12 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,82 - 6,80 (m, 2H), 4,69 (br, 2H), 4,26 (br, 2H), 3,80 - 3,70 (m, 4H), 3,51 3,43 (m, 2H), 3,32 - 3,15 (m, 6H), 2,37 - 2,17 (m, 4H), 2,11 - 2,07 (m, 2H), 2,03 - 2,00 (m, 2H), 1,93 - 1,84 (m, 2H), 1,66 (br, 4H)	576,3
420	1-(4-(4хлорбензил)пипера зин-1 -карбо нил)N-метил-Шпиразол-3карбоксамид	О ХчО	(Хлороформ-йГ) δ 8,07 (s, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 4H), 6,88 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 3,82 - 3,74 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,00 - 2,98 (m, 3H), 2,55 - 2,52 (m, 4H)	362,2
421	1-(7-(4хлорбензил)-2,7 диазаспиро[4.4]нон ан-2-карбонил)1Н-пиразол-3карбоксамид	о Туг n tr \_ιι \A/^NV\J Ч=/ 'nh₂	(Хлороформ-йГ) δ 8,26 (m, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 3H), 7,26 - 7,20 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,66 - 5,41 (m, 1H), 5,11 4,82 (m, 2H), 3,80 - 3,49 (m, 4H), 2,79 - 2,28 (m, 4H), 2,07 - 1,80 (m, 4H)	388,2

- 183 047826

422	1-(7-(4- хлорбензил)-2,7 диазаспиро[4.4]нон ан-2-карбонил)-Ыметил-1 Н-пир азо л3-карбоксамид	О Т 1 Г V Ν Ν \ Ц A A Ν, /\ 1 1 / X \—1 А/ νη /	(Хлороформ-7) δ 8,22 (s, 1Н), 7,33 - 7,27 (m, ЗН), 7,26 - 7,20 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,11 - 3,80 (m, 2H), 3,78 3,50 (m, 4H), 3,09 - 2,93 (m, 3H), 2,84 - 2,31 (m, 4H), 2,07 - 1,80 (m, 4H)	402,2
423	N-метил-!-(4-(3феноксибензил)пи перазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоксамид	ОХаОАХ	(Хлороформ-T) δ 8,07 (s, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,13 - 7,05 (m, 2H), 7,05 - 6,98 (m, 3H), 6,96 - 6,89 (m, 1H), 6,89 - 6,87 (m, 1H), 6,72 (br, 1H), 3,84 (m, 4H), 3,67 (m, 2H), 2,99 (m, 3H), 2,57 (m, 4H)	420,3
424	1-(5-(4хлорбензил)октаги дропирроло[3,4с]пиррол-2карбонил)-Ы- метил-1 Н-пир азо л3-карбоксамид	у—( VACA /^nh	(Хлороформ-T) δ 8,21 (s, 1H), 7,30 - 7,26 (m, 4H), 6,89 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,62 (m, 4H)	388,1
425	N-метил-!-(5-(4(трифторметил)бен зил)октагидропирр оло [3,4-с]пиррол2-карбонил)-1Нпиразол-3карбоксамид	О ^F-^c-x·. rA'r 'CS-C UVCA /^NH	(Хлороформ-T) δ 8,22 (s, 1H), 7,58 - 7,56 (m, 2H), 7,45 - 7,43 (m, 2H), 6,89 - 6,74 (s, 2H), 4,11 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,63 (m, 4H)	422,2
426	1-(7-(2,5дихлорбензил)-2,7диазаспиро[4.4]нон ан-2-карбонил)1Н-пиразол-3карбоксамид	о ULO ^МНг CI	(Хлороформ-T) δ 8,26 (s, 1H), 7,52 - 7,48 (m, 1H), 7,28 - 7,26 (m, 1H), 7,17 - 7,15 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,69 (br, 1H), 5,61 (br, 1H), 4,10 - 3,85 (m, 2H), 3,81 3,61 (m, 4H), 2,83 - 2,45 (m, 4H), 2,08 - 1,93 (m, 4H)	422,1

- 184 047826

427	1-(г/ис-5-((2хлор бензил) (метил )амино)октагидроц иклопента[с]пирро л-2-карбонил)-Ыметил-1 Н-пир азо л3-карбоксамид	О χ^Α-γ/ 1 С/Х А/ NH Ц ΐ' ^{н 7}	(Хлороформ-/) δ 8,22 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,46 (d, J = 7,3 Гц, 1H), 7,37 - 7,34 (m, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 2H), 6,88 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,77 (br, 1H), 4,01 - 3,80 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 3,02 - 2,96 (m, 4H), 2,74 (br, 2H), 2,28 - 2,18 (m, 5H), 1,59 (br, 2H)	416,1
428	1-(7-(2,5- дихлорбензил)-2,7диазаспиро[4.4]нон ан-2-карбонил)-Ыметил-1 Н-пир азо л3-карбоксамид	о у АА А/ NH UAO ' CI	(Хлороформ-/) δ 8,23 (s, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 1H), 7,28 - 7,26 (m, 1H), 7,18 - 7,15 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,75 (br, 1H), 4,05 - 3,87 (m, 2H), 3,75 - 3,60 (m, 4H), 3,01 (br, 3H), 2,75 - 2,51 (m, 4H), 2,07 - 1,87 (m, 4H)	436,1
429	1-(7-(3(трифторметил)бен зил)-2,7- диазаспиро[4.4]нон ан-2-карбонил)1Н-пиразол-3карбоксамид	о Α лЛдА ιΊι rV ^NH2 АААА	(Хлороформ-/) δ 8,25 (s, 1H), 7,60 - 7,41 (m, 4H), 6,90 (s, 1H), 6,70 - 6,65 (m, 1H), 5,58 (br, 1H), 4,06 - 3,85 (m, 2H), 3,80 - 3,46 (m, 4H), 2,72 - 2,42 (m, 4H), 2,02 - 1,76 (m, 4H)	422,2
430	1-(5-(2,5дихлорбензил)окта гидро пирроло [3,4с]пиррол-2карбонил)-Ы- метил-1 Н-пир азо л3-карбоксамид	^С\| ? _γ-Αν^νΑ__^⁾ Cl	(Хлороформ-/) δ 8,26 (d, J = 2,6 Гц, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,86 - 6,70 (br, 1H), 4,26 - 4,00 (br, 2H), 3,90 - 3,76 (br, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,05 (d, J = 5,0 Гц, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,66 (s, 4H)	422
431	\-(транс-5-((2хлор бензил) (метил )амино)октагидроц иклопента[с]пирро л-2-карбонил)-Ыметил-1 Н-пир азо л3-карбоксамид	О Η Α Р An n Cl гА I \| Т 1 V-J ^==/ NH (ДЭ н ’	(Хлороформ-/) δ 8,24 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,60 - 7,42 (m, 1H), 7,42 - 7,30 (m, 1H), 7,24 - 7,15 (m, 2H), 7,90 (d, J= 2,7Гц, 1H), 6,80 - 6,62 (m, 1H), 4,30 - 3,90 (m, 2H), 3,85 - 3,32 (m, 4H), 3,32 3,12 (m, 1H), 3,12 -2,98 (m, 3H), 2,98 - 2,70 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,12- 1,82 (m, 4H)	416,2

- 185 047826

432	И-метил-1-(5-(3(трифторметил)бен зил)окгагидропирр оло [3,4-с]пиррол2-карбонил)-1Нпиразол-3карбоксамид	т V н Z—. '—Z А	(Хлороформ-7) δ 8,26 (d, J= 2,8 Гц, 1Н), 7,68 - 7,55 (m, ЗН), 7,52 - 7,40 (m, 1H), 6,90 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 6,75 (br, 1H), 4,20 - 4,00 (br, 2H), 4,00 - 3,54 (br, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,10 - 2,90 (m, 5H), 2,70 (s, 4H)	422
433	1-(7-(3-хлор-5(трифторметил)бен зил)-2,7- диазаспиро[4.4]нон ан-2-карбонил)1Н-пиразол-3карбоксамид	сч ύ А ζ— '—Ζ со /~ / ^йЧ_) о	(Хлороформ-T) δ 8,26 (s, 1H), 7,67 - 7,48 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 6,87 - 6,66 (m, 1H), 5,59 (br, 1H), 4,05 - 3,89 (m, 2H), 3,75 - 3,53 (m, 4H), 2,87 - 2,34 (m, 4H), 2,01 - 1,77 (m, 4H)	456,2
434	И-метил-1-(г/ис-5(метил(2(трифторметил)бен зил)амино)октагид роциклопента[с]пи ррол-2-карбонил)1Н-пиразол-3карбоксамид	О V'-nAhO’ 9^F3 А=/ NH (у Г ^н ‘	(Хлороформ-T) δ 8,22 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,55 (d, J= 8,1 Гц, 2H), 7,42 (d, J = 2 Гц, 2H), 6,88 - 6,82 (m, 2H), 4,01 - 3,96 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 3,01 (d, J = 5,0 Гц, 3H), 2,97 - 2,86 (m, 1H), 2,73 (br, 2H), 2,26 - 2,12 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,58 - 1,48 (m, 2H)	450,1
435	1-(7-(3-хлор-5(трифторметил)бен зил)-2,7- диазаспиро[4.4]нон ан-2-карбонил)-1Чметил-1 Н-пир азо л3-карбоксамид	т Ск/А V Z— —Z со /==\ ^й V/ о	(Хлороформ-T) δ 8,23 (s, 1H), 7,61 - 7,48 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 6,88 - 6,76 (m, 1H), 4,04 - 3,85 (m, 2H), 3,71-3,43 (m, 4H), 3,03 - 3,00 (m, 3H), 3,00 - 2,43 (m, 4H), 2,00 - 1,75 (m, 4H)	470,2
436	1 -(7-(4-морфолино2- (трифторметил)бен зил)-2,7- диазаспиро[4.4]нон ан-2-карбонил)1Н-пиразол-3карбоксамид	0 А ω \=---· Ζ— г> I м	(Хлороформ-T) δ 8,25 (s, 1H), 7,63 - 7,43 (m, 1H), 7,13-7,11 (m, 1H), 7,04 - 7,01 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,89 - 6,65 (m, 1H), 5,55 (br, 1H), 4,01 - 3,96 (m, 2H), 3,88 - 3,85 (m, 4H), 3,72 - 3,57 (m, 4H), 3,20 - 3,17 (t, J = 4,6 Гц, 4H), 2,86 - 2,77 (m, 1H), 2,66 2,47 (m, 2H), 2,47 - 2,44 (m, 1H), 1,97 - 1,73 (m, 4H)	507,1

- 186 047826

437	1-(5-(3-хлор-5(трифторметил)бен зил)окгагидропирр оло [3,4-с]пиррол2-карбонил)-Ыметил-1 Н-пир азо л3-карбоксамид	о Z—. -Z I	(Хлороформ-7) δ 8,26 (d, J = 2,6 Гц, 1H), 7,70 - 7,40 (m, 3H), 6,90 (d, J = 2,6 Гц, 1H), 6,80 - 6,60 (br, 1H), 4,30 - 4,00 (br, 2H), 3,98 - 3,70 (br, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,10 - 2,90 (m, 5H), 2,80 - 2,50 (m, 4H)	456,2
438	N-метил-!-(7-(4морфолино-2(трифторметил)бен зил)-2,7диазаспиро[4.4]нон ан-2-карбонил)1Н-пиразол-3карбоксамид	Т Ογ^ζχ я А / / со о	(Хлороформ-T) δ 8,20 (s, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,09 - 6,92 (m, 1H), 6,88 - 6,85 (m, 1H), 6,71 (br, 1H), 4,06 - 3,71 (m, 6H), 3,82 - 3,54 (m, 4H), 3,17 - 3,14 (t, J = 4,8 Гц, 4H), 2,99 2,85 (m, 3H), 2,75 - 2,61 (m, 1H), 2,61 - 2,41 (m, 2H), 2,41 - 2,30 (m, 1H), 1,91 - 1,69 (m, 4H)	521,3
439	Х-метил-1-(г/ис-5(метил(4(трифторметил)бен зил)амино)октагид роцикло пента [с]пи ррол-2-карбонил)1Н-пиразол-3карбоксамид	0 VAA-/ ЧУ νη Λ J ¹ F₃C^/X^	(Хлороформ-T) δ 8,23 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 7,82 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,61 - 7,52 (m, 2H), 7,32 (t, J = 7,5 Гц, 1H), 6,88 - 6,84 (m, 2H), 3,93 - 3,68 (m, 6H), 3,03 - 2,94 (m, 4H), 2,73 (br, 2H), 2,22 - 2,15 (m, 5H), 1,57 - 1,52 (m, 2H)	450,2
440	N-метил-!-(5-(4морфолино-2(трифторметил)бен зил)окгагидропирр оло [3,4-с]пиррол2-карбонил)-1Нпиразол-3карбоксамид	τ =Q ζ—. -z , J co 0	(Хлороформ-T) δ 8,30 (d, 7=2,6 Гц, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 1H),7,13 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 7,05 - 6,92 (m, 1H), 6,85 (d, 7= 2,7 Гц, 1H), 6,80 - 6,68 (br, 1H), 4,30 - 4,00 (m, 2H), 3,98 - 3,85 (m, 4H), 3,82 - 3,60 (m, 4H), 3,10 - 3,22 (m, 4H), 3,05 (d,7= 5,0 Гц, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,70 - 2,50 (m, 4H)	507,1

- 187 047826

441	Ν,Ν-диметил-1-(4(2-морфолино-4(трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоксамид	О ΎΊ О О 4A/N\/ у κι An _Q 0 .	(Хлороформ-7) δ 8,10 - 8,09 (m, 1Н), 7,63 - 7,62 (m, 1H), 7,36 7,27 (m, 2H), 6,74 - 6,73 (m, 1H), 4,02 (br, 8H), 3,65 (br, 2H), 3,28 - 3,27 (m, 3H), 3,13 - 3,12 (br, 3H), 2,97 (br, 4H), 2,59 (br, 4H)	495,1
442	(5)-1-(4-(3-(4хлорфенокси)бензи л)-2- метилпиперазин-1 карбонил)-4- метил-1 Н-пир азо л3-карбоновая кислота	UCu/q- AoH о	(Хлороформ-T) δ 7,77 (br, 1H), 7,30 - 7,26 (m, 3H), 7,08 - 7,06 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,95 - 6,92 (m, 2H), 6,90 - 6,88 (m, 1H), 6,76 (br, 1H), 4,59 (br, 1H), 4,23 - 4,20 (m, 1H), 3,58 - 3,54 (m, 1H), 3,49 - 3,39 (m, 2H), 2,86 - 2,83 (m, 1H), 2,69 - 2,66 (m, 1H), 2,32 2,09 (m, 5H), 1,39 (d, J = 6,4 Гц, 3H)	469,2
443	4-хлор-1-(4-(2(пирролидин-1ил)-4- (трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	о c-y) О А° z-z CxjA* о о ι —	(Хлороформ-7) δ 8,20 (br, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,15-7,13 (m, 1H), 4,20 - 3,80 (m, 6H), 3,20 (br, 4H), 2,82 (br, 4H), 1,96 (br, 4H)	486,2
444	(5)-1.(4-(3-(4хлорфенокси)бензи л)-2- метилпиперазин-1 карбонил)-4(трифторметил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	xvxoA Аои 0	(Хлороформ-T) δ 8,65 (br, 1H), 7,70 (br, 1H), 7,32 - 7,30 (m, 3H), 7,17 - 7,08 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,96 - 6,91 (m, 3H), 4,59 (br, 1H), 4,26 - 4,24 (m, 1H), 3,63 - 3,60 (m, 1H), 3,48 - 3,45 (m, 2H), 2,94 - 2,91 (m, 1H), 2,74 - 2,71 (m, 1H), 2,34 - 2,20 (m, 2H), 1,50 1,43 (m, 3H)	523,1

- 188 047826

445	\-(транс-5-(2хлор-3метоксифенокси)о ктагидроциклопент а[с]пиррол-2карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	О Н А XX 50N nA η хСа А Н У-он CI О	δ 8,18 (d, J= 2,8 Гц, 1H), 7,22 7,17 (m, 1H), 6,77 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 6,71 - 6,69 (m, 2H), 5,08 5,05 (m, 1H), 4,19 - 3,69 (m, 7H), 3,04 (br, 2H), 2,22 - 2,20 (m, 2H), 2,05 - 1,95 (m, 2H)	423,2 [M+NH₄]⁺
446	\-(транс-5-(2хлор-3-(тиазол-4ил)фенокси)октаги дро цикло пента[с]п иррол-2карбонил)-Шпиразол-3карбоновая кислота	О АХ Аа \ Ζ'ίιΑ’^{3 н} #^он V CI ⁰	δ 9,08 (d, J= 1,6 Гц, 1H), 8,23 (d, 7=2,4 Гц, 1H), 7,93 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 7,37 - 7,34 (m, 2H), 7,17 - 7,13 (m, 1H), 6,83 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 5,15 (br, 1H), 4,35 - 3,57 (m, 4H), 3,15 - 3,07 (m, 2H), 2,35 -2,17 (m, 2H), 2,04 - 2,00 (m, 2H)	459,1
447	\-(транс-5-{(2хлор-3-(тиазол-4ил)бензил)окси)окг агидроциклопента[ с]пиррол-2карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	0 ^Н /X А /х у% nA /==N Cl Г-Д J 1 / ^S\A A A/\ ^N \ H Z~OH ⁰	59,10(s, 1H), 8,17 (d,7 = 2,4Гц, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,67 (d,7=7,6 Гц, 1H), 7,59 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,42 (t, 7= 7,6 Гц, 1H), 6,76 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,33 (br, 1H), 4,27 - 3,50 (m, 4H), 2,96 (br, 2H), 2,20 - 2,17 (m, 2H), 1,87 - 1,84 (m, 2H)	473,2
448	\-(транс-5-(2хлор-3изобутоксифенокс и)октагидроциклоп ента[с]пиррол-2карбонил)-1Нпиразол-3карбоновая кислота	0 ^H /X A XX xx nA. jOl xLa A \ρ_οζ^γχ_οζχ/ h V-oh 1 Cl 0	δ 8,18 (s, 1H), 7,18 - 7,14 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,70 - 6,65 (m, 2H), 5,06 (br, 1H), 4,17 - 3,87 (m, 3H), 3,81 - 3,80 (m, 2H), 3,73 3,50 (m, 1H), 3,16 - 3,04 (m, 2H), 2,20 - 2,13 (m, 2H), 2,12 - 2,04 (m, 1H), 1,99- 1,96 (m, 2H), 1,11 -1,01 (m, 6H)	465,1 [M+NH₄]⁺

- 189 047826

449	4-хлор-1-(4-(2морфолино-3(трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	9 о Z-Z °ч о о LL?	δ 8,15 (s, 1Н), 7,81 (<1,7 = 7,8Гц, 1H), 7,62 (d, J= 8,1 Гц, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 1H), 4,10 - 3,70 (m, 10H), 3. 48 - 3,25 (m, 2H), 2,90 2,82 (m, 2H), 2,69 (br, 4H)	502,1
450	(5)-1-(4-(2-хлор-3(2-гидрокси-2метил пр оно кс и) бе нзил)-2- метилпиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоксамид	О о иод X у-мн₂	(Хлороформ-T) δ 8,10 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,25 -7,20 (m,lH), 7,15 - 7,13 (m, 1H), 6,92 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 6,89 - 6,86 (m, 1H), 6,68 (br, 1H), 5,61 (br, 1H), 4,65 (br, 1H), 4,28 - 4,24 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,67 - 3,65 (m, 2H), 3,53 3,49 (m, 1H), 2,93 - 2,89 (m, 1H), 2,80 - 2,76 (m, 1H), 2,48 - 2,45 (m, 2H), 2,36 - 2,29 (m, 1H), 1,52 (d, J = 6,6 Гц, ЗН), 1,40 (s, 6H)	450,2
451	\-(транс-5-(2- хлор-3-(2гидрокси-2метилпропокси)фе нокси)октагидроци клопента[с]пиррол -2-карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	0 Н Λ _Λ ^н°х>АДл Уон	δ 8,25 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,20 (t, J= 8,4 Гц, 1H), 6,85 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 6,79 - 6,68 (m, 2H), 5,11 - 5,05 (m, 1H), 4,29 - 3,89 (m, 3H), 3,89 - 3,80 (s, 2H), 3,75 3,55 (m, 1H), 3,12 - 2,99 (m, 2H), 2,30 - 2,18 (m, 2H), 2,05 - 1,90 (m, 2H), 1,41-1,31 (s, 6H)	486,2 [M+Na]⁺
452	\-(транс-5-(2- хлор-3-(2гидрокси-2метилпропокси)фе нокси)октагидроци клопента[с]пиррол -2-карбонил)- 1Нпиразол-3карбоксамид	\ 1 Гас ⁿc X Ό у О Η AnH₂ Cl °	δ 8,34 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,19(1, J= 8,4 Гц, 1H), 6,89 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 6,77 - 6,65 (m, 2H), 5,12 - 5,05 (m, 1H), 4,40 - 3,89 (m, 3H), 3,89 - 3,80 (s, 2H), 3,80 3,50 (m, 1H), 3,19 - 2,99 (m, 2H), 2,32 - 2,18 (m, 2H), 2,06 - 1,91 (m, 2H), 1,45 - 1,34 (s, 6H)	485,2 [M+Na]⁺

- 190 047826

453	1 -(4-(2-морфолино3- (трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	т о Z-Z °=( о о LL?	δ 8,04 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,75 7,77 (m, 1H), 7,49-7,51 (m, 1H), 7,23 - 7,27 (m, 1H), 6,73 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 3,61 - 3,75 (m, 10H), 3,31 - 3,35 (m, 2H), 2,73 - 2,76 (m, 2H), 2,52 - 2,54 (m, 4H)	468,0
454	1-(4-(3(тетрагидро-1Нфуро[3,4-с]пиррол5(ЗН)-ил)-4(трифторметил)бен зил)пиперазин-1 карбонил)- 1Нпиразол-3карбоновая кислота	ΣΙΧΟΥ IxJ Аон о	δ 8,04 - 8,16 (m, 1H), 7,57 - 7,64 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,15 - 7,27 (m, 1H), 6,78 - 6,88 (m, 1H), 3,94 - 4,07 (m,2H), 3,89 (s, 4H), 3,74 (s, 2H), 3,44 - 3,59 (m, 2H), 3,08 -3,21 (m, 2H), 2,83 - 3,02 (m, 4H), 2,71 (s,4H)	494,1
455	4-(3-((4-(3карбамоил-1Нпиразол-1карбонил)пиперази н-1- ил)метил)фенил)те грагидро-2Нпиран-4карбоновая кислота	сч X X <ΓΆ° Z-Z °ч о X \ .о О	δ 8,17 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 6,84 (d,.7= 2,4 Гц, 1H),3,91 - 3,83 (m, 6H), 3,68 - 3,53 (m, 4H), 2,62 - 2,59 (m, 4H), 2,53 2,48 (m, 2H), 1,95 - 1,87 (m, 2H)	442,2
456	1-(4-метил-4(метил(2(пирролидин-1ил)-4(трифторметил)бен зил)амино)пиперид ин-1-карбонил)1Н-пиразол-3карбоновая кислота	т о A/А⁰Z-Z г, У X / \ уУ о LL?	δ 8,04-8,17 (m, 1H), 7,68 - 7,81 (m, 1H), 7,40 - 7,50 (m, 1H), 7,29 - 7,40 (m, 1H), 6,72 - 6,85 (m, 1H), 4,25 - 4,51 (m, 2H), 4,00 4,25 (m, 2H), 3,42 - 3,67 (m, 2H), 3,10 - 3,26 (m, 4H), 2,37 - 2,58 (m, 3H), 1,88-2,21 (m, 8H), 1,31 - 1,56 (m, 3H)	494,3

II. Биологическая оценка.

Определение характеристик белка на основе in vitro конкурентной активности.

Протеомы (мембранная фракция головного мозга мыши для анализов на мышах; мембранные фракции префронтальной коры головного мозга человека для анализов с участием человека) (50 мл, концентрация общего белка 1,0 мг/мл) предварительно инкубировали, используя различные концентрации ингибиторов при 37°C. Через 30 мин. добавляли FP-Rh (1,0 мл, 50 мМ в DMSO) и смесь инкубировали в течение еще 30 мин. при 37°C. Реакции гасили с помощью загрузочного буфера SDS (15 мкл - 4X) и анализировали на SDS-PAGE. После визуализации геля активность серингидролазы определяли путем изме

- 191 047826 рения интенсивности флуоресценции полос на геле, соответствующих MAGL и FAAH, с использованием программного обеспечения ImageJ 1.43u. Данные о IC₅₀, полученные в процессе данного анализа, показаны в табл. 1. Все соединения в табл. 1 являлись более сильными ингибиторами MAGL, по сравнению с FAAH.

Получение протеом головного мозга мыши, взятых после обработки мышей ингибитором.

Ингибиторы вводили C57Bl/6J дикого типа посредством кормления через желудочный зонд в среденосителе из полиэтиленгликоля. Каждое животное умерщвляли через 4 ч. после введения и протеомы головного мозга получали и анализировали и в соответствии с ранее установленными методами (См. Niphakis, M. J., et al. (2011) ACS Chem. Neurosci. and Long, J. Z., et al. Nat. Chem. Biol. 5:37-44).

Соединения демонстрировали активность в процессе анализов, описанных в данном документе, как указано в табл. 1.

Таблица 1

	MAGL,	FAAH,	MAGL,	FAAH,	MAGL,	FAAH,	MAGL,	FAAH,
Прим.	% ИНГ.	% ИНГ.	% ИНГ.	% ИНГ.	1С₅₀	IC50	% ИНГ.	% ИНГ.
1 мкМ	1 мкМ	1 мкМ	1 мкМ	(мкМ)	(мкМ)	5 мг/кг	5 мг/кг
	(человек)	(человек)	(мышь)	(мышь)	(человек)	(человек)	(мышь)	(мышь)
1	С	А(ЮмкМ)	В	D
2			А	С
3			А	D	***	*	D	D
4	А	D	А	D			D	D
5	А	D	В	D

- 192 047826

6	A	D	A	D			D	D
7	A	D	A	D			D	D
8	A	D	A	D			D	D
9	A	D	A	D
10	A	D	A	D			D	D
11	A	D	A	D			D	D
12	A	D	A	D			D	D
13			A	D
14	C	D	C	D
15	A	A	A	C	**	**
16	A	D	A	В	***	*
17			A	A	***	***
18	В	D	C	D
19	A	A	A	A	***	**
20	A	A	A	A	**	*
21	C		C
22	A		A		***
23	A		A
24	A		A
25	A		A		**
26	A		A		***		D
27	A		A		***
28	A		A
29	A		A		**
30	A		A
31	D		В
32					***
33			В
34	A		A		***
35	A		A		***		D
36					***
37	A		A		***
38					***
39	A	D	A	D
40	A	D	A	D			D	D
41	A	A	D	D

- 193 047826

42	A	A	A	D	**	**
43	A	В	A	A	***	*	D	D
44	A	D	A	D
45	A	A	A	A	***	**
46	A	D	A	D
47	A	D	A	D
48	A	D	A	D			D	D
49	A	D	A	D
50	A (10 mkM)	A(IOmkM)	D	D
51	A	В	A	D	***	**	D	D
52	A	D	A	D
53	A	A	A	A	***	**
54	A	A	A	A	***	**
55	A	A	A	A	***	***	D	D
56	A	D	A	В
57	A	В	A	В	***	**	D	D
58	A	D	A	В
59	A	D	A	D
60	C	D	D	D
61	A	A	A	A	***	**
62	В	D	D	D
63	C	В	D	D
64	A	D	A	D
65	В	D	C	D
66	A	D	A	D
67	A	D	A	D
68	A	D	A	D
69	A	D	A	D
70	C	В	D	D
71	A	D	A	D
72	A	D	A	D	***	*
73	A	D	A	В
74	A	D	A	D

- 194 047826

75	A	D	В	В
76	A	D	A	D			D	D
77	A	D	A	D	***	*
78	A	D	A	D
79	A (10 mkM)	В (ЮмкМ)	D	D
80	A	D	A	D
81	A	В	A	D	***	**
82	A	D	A	D
83	A	D	A	D	***	*	D	D
84	A	D	A	В	***	**
85	A	D	A	В	***	*
86	A	D	A	D			D	D
87	A	D	A	D
88	A	D	A	D			D	D
89	A	A	A	A	***	**
90	A	D	A	D			D	D
91	A	D	A	D			D	D
92	A	D	A	D	***	*	D	D
93	A	D	A	D	***	*	D	D
94	A	D	A	D
95	A	D	A	D			D	D
96			A	C
97	A	D	A	D
98	A	A	A	A	***	**	D	D
99	A	A	A	A	***	***
100	A	D	A	D	***	*	D	D
101	A	D	A	D			D	D
102	A	C	A	D
103	A	D	A	D
104	A	D	A	D			D	D
105	A	D	A	D			D	D
106	A	D	A	D			D	D
107	A	D	A	D			D	D
108	A	D	A	D
109	A	D	A	D			D	D

- 195 047826

ПО	А	D	А	D
111	А	D	А	D			D	D
112	А	А	А	А	***	**
113	А	D	А	D			D	D
114	А	D	А	D			D	D
115	С	В	D	А
116	А	А	А	D	**	**	D	D
117	В	D	В	В
118	А	D	А	D			D	D
119	А	D	А	D			D	D
120	А	D	А	D			D	D
121	А	D	А	D			D	D
122	В	D	С	В
123	А	В	А	А			D	D
124	А	В	А	А	***	**	D	С
125	А	А	А	А	***	***
126	С	D	D	D
127	А	D	А	D
128	А	А	А	А	***	***
129	А	А	А	А	***	**
130	А	В	А	В	***	**	D	D
131	А	D	А	D	**	*
132	А	А	А	А	***	***	D	D
133	А	А	А	А	***	**	D	D
134	А	А	А	В	***	**
135	А	D	А	D			D	D
136	А	А	А	А	***	**
137	А	А	А	А	**	**
138	А	D	А	В	***	**
139	А	А	А	А	***	***	D	D
140	А	В	А	В	***	**	D	D
141	А (10 мкМ)	А (50 мкМ)	D	D
142	А (10 мкМ)	D	D	D
143	D	А	D	А	*	**
144	А	А	А	А	***	***

- 196 047826

145	A	В	A	A
146	A	A	В	A
147	A	A	D	A
148	A	A	A	A	***	**	D	C
149	A	C	A	A	**	*
150	C	В	C	A
151	A	c	A	C
152	A	D	A	В
153	A	D	A	c
154	A	D	A	D
155	A	D	A	D	**	*
156	A	D	A	A
157	A	A	A	A	***	**	D	D
158	A	A	A	A	***	***	D	D
159	A	A	A	A	***	**	D	D
160	A	D	A	D
161	A	A	A	A	***	***
162	A	A	A	C	***	**
163	D	C	D	D
164	A	A	A	C	***
165	A	A	A	В
166	В	D	A	D
167	A	C	A	D	***	*
168	В	D	D	D
169	C	D	D	D
170	A	A			***	**
171	A	D	A	D	**	*
172	A	A	A	В	***	***
173	A	A	A	В	***	***
174	A	D	A	С
175	A	A	A	A	***	**
176	A	A	A	A	***	***
177	C	D
178	A	A
179	A	В

- 197 047826

180	A	D
181	A	A	A	A
182	A	A	A	A
183			C	C
184			D	C
185	A	D	A	D			D	D
186	В	D	A	D
187	A	C	A	D			D	D
188	A	D	A	D			D	D
189	A	D	A	D
190	C	C	D	В
191	A	D	A	D
192	A	D	C	D
193	C	A	C	A
194
195	A	A	D	A	***	***
196	A	A			***	***
197	A	A	A	A	***	**
198			A	A
199	A	A	A	A	***	**	A	D
200			A	A	***	***
201			A	A	***	***
202			A	A	***	***
203	A	A	A	A
204			A	A	***	***
205			A	A	***	***
206			A	A	***	***
207	A	D	A	D			D	D
208			A	A	***	***
209	A	A	A	A	***	**
210	A	A	A	A	**	*	D	D
211	A	D	A	D			D	D
212	A	D	A	D			D	D
213	A		A		***
214	В		A
215	A		A		**

- 198 047826

216	A	A	***
217	A	A	***
218	A	A	**
219	A	A	***
220	A	A	***	c
221	A	A	***
222	A	A	***
223	A	D
224	A	A
225	A	A	**
226	A	A
227	A	C
228	A	A	**
229	C	D
230	A	A	***	D
231	A	A	***
232	A	A	***
233	A	A	**
234	A	A	***
235	A	A	***
236	A	A	***
237		A
238	A	A	**
239	A	A	***
240	A	A	***
241	A	A	***	D
242	A	A	***
243	A	A	**
244	A	A	***
245	A	A	***	D
246	A	A	**
247	A	A	**
248	C	D
249	A	A	**
250	A	A	**
251	A	A	***	D
252	A	A	***	D
253	A	A	***

- 199 047826

254	A	A	***
255	A	A	**
256	A	В	**
257	A	A	***	A
258	A	A	***
259	A	A	***
260	A	A	***	A
261	A	A	***
262	A	В	**
263	A	A
264	A	A
265	A	A	**
266	A	A	***
267	A	A	**
268	A	A	***
269	A	A	***	D
270	A	A
271	A	A	***
272	A	A	***
273	A (10 mkM)
274	A	A	***
275	A	A	***
276	A	A	***
277	A	A
278	A	A	***
279	A	A
280	A	A	***
281	A	A
282	В	D
283	A	A	***
284	A	A	***
285	A	A	**
286	A	A	***
287	C	D
288	A	A	**
289	A	A	***
290	A	A	***

- 200 047826

291	A	A	***	c
292	A	A	**
293	A	A	***
294	A	A
295	В	A
296	A	A	***
297	A	A	***
298	A	A
299	A	A	***
300	A (10 mkM)	D
301	A (10 mkM)	D
302	A (10 mkM)	D
303		A	***
304	A	A	***
305	В	D
306	A	A	***
307	A	A	***	D
308	A	A	***	D
309	A	A	**
310	A	A
311	A	A	***	D
312	A	A	**
313	A	A	***
314	A	A	***
315	A	A
316	A	A
317	A	A
318	A	A	***
319	A	A	***
320	A	A	***
321	A	A	***
322	A	A
323	A	A	***
324	C	D
325	A	A	***

- 201 047826

326	A	A
327	A	A	***	D
328	A	A		D
329	A	A	***
330	A	A	**
331	A	A	***
332	A	A
333	A	A	***
334	В	D
335	A	A	**
336	A	В
337	A	A	***	D
338	A	A	**
339	A	A	***
340	A	A
341	A	A	***
342	A	A	**
343	C	D
344		A
345	A	A	***
346	A	A	***
347	A	A	***	D
348	A	A	***
349	A	A	***
350	A	A
351	A	A	***
352	A	A	***
353	A	A	***
354	A	A
355	A	A	***
356	A	A	**
357	A	A	***
358	A	A	***
359	A	A	***	D
360	A	A	***	D
361	A	A
362	A	A
363	D	D

- 202 047826

364	A	A	**	D
365	A	A		D
366	A (10 мкМ)	D
367	A	A	**
368	A	A	***
369	A	A
370		A	**
371	A	A	***
372	D	C
373	A	A	***
374	A	A	***
375	A	A	***
376	A	A	**
377	D	D
378	A	A	***
379	A	A
380	A	A	***
381	A	A	***	D
382	A	A		D
383	A	A
384	A	A	***	D
385	A	A	***	D
386	В	A
387		A	**
388	A	A	***	D
389	A	A	***
390	A	A	**
391	A	A	***
392	A	A	**	D
393	A	A		D
394	A	A		D
395	A	A		D
396	A	A	***
397	A	A	***	D
398	A	A	***
399	A	A	***

- 203 047826

400	A (10 мкМ)	D
401	С	D
402			*
403	А	А		D
404	А	А		D
405	А	А
406			**
407			**
408	А	А	***
409	А	А	**
410		А
411		А	**
412		D	*
413	А	А		D
414	А	А	***
415	А	А
416	А	А	***
417	С	D
418	С	D
419		А	**
420		А
421		А
422		А	**
423		А
424		А	***	А
425		А
426		А	***	А
427		А	**
428		А	***
429		А	***
430		А	***
431		А	***
432		А	***
433		А	***	А
434		А	***
435		А	***
436		А	***

- 204 047826

437			А		***
438			А		**
439			А		***
440			А		***
441			А		**
442			А		***
443			А		***
444			В		*
445			А
446			А
447	А (10 мкМ)
448			А		***
449			А
450	А		А		***
451	А		А		***		D
452	А		А
453			А	D	***	*	D	D
454	А	D	А	D			D	D
455	А		А
456	А	D	А	D			D	D

* ** IC50 составляет менее или равняется 100 нМ;

* * IC50 составляет более 100 нМ и менее 1 мкМ;

* IC50 составляет более или равняется 1 мкМ и менее или равняется 10 мкМ.

A=% ингибирования, который больше или равняется 75%;

B=% ингибирования, который больше или равняется 50% и меньше 75%;

C=% ингибирования, который больше или равняется 25% и меньше 50%;

D=% ингибирования, который больше или равняется 0% и меньше 25%.

- 205 -

Claims

1. Соединение, имеющее структуру

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

3. Способ лечения хронической боли, боли, обусловленной воспалением, мигрени, склеродермии или неалкогольной жировой болезни печени (NASH) у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.

4. Способ лечения мигрени у пациента, нуждающегося в этом, предусматривающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.