DK149230B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylsyrederivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

Description

149230

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carboxyl-syrederivater med den almene formel

H

Η0-ΐΛ-|-R4 (I)

rco- L

NAch/ 5 hvori R betyder en phenylgruppe, som eventuelt er substitueret med C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy, halogen og/eller tri-fluormethyl, og R^ betyder carboxy, alkoxycarbonyl med 1-7 carbonatomer i alkoxydelen eller eventuelt med C^-C^-alkyl eller phenyl substitueret carbamyl, herunder deres optiske 10 isomerer eller farmaceutisk acceptable salte deraf.

Fremgangsmådem ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel 15 hvori R| betyder hydroxy eller c^-c^-alkoxy, og R4 har den ovenfor angivne betydning, i nærværelse af en sur katalysator med en carboxylsyre med formlen R-C(=0)-0H eller fortrinsvis et funktionelt derivat deraf, hvori R har den ovenfor angivne betydning, eller 20 b) omlejrer en forbindelse med formlen

H

R"-/\-(Ha) 2 149230 hvori R£ betyder en gruppe med formlen R-C(=0)-0-, og R og R^ har de ovenfor angivne betydninger, i nærværelse af en sur katalysator eller ad fotokemisk vej, eller c) i en forbindelse med den almene formel 1: 5 Εί-ίΛ)--R4 (iii> hvori R| har den ovenfor anførte betydning, og R£ betyder en gruppe med formlen R-CH(OH)- eller R-CH2-, og R og R4 har de ovenfor angivne betydninger, oxiderer gruppen R£ til gruppen R-C(=0)-, eller 10 d) i en forbindelse med formlen

H

Rl." -~R4 (Illa) RCO-L ' .

V^CHf hvori R£* betyder C^-C^-alkoxy eller C2~Cy-alkanoyloxy, og R og R^ har de ovenfor anførte betydninger, omdanner R£' til hydroxy, eller 15 e) i en forbindelse med formlen R“-Cc/E4 hvori R|, R og R4 har de ovenfor angivne betydninger, reducerer dobbeltbindingen i α,β-stillingen til R4 eller f) underkaster en forbindelse med formlen

R"" R

20 1— -z (v) βεοΑΛοη^ 149230 3 hvori Z betyder en gruppe -CZ^Zj^» hvori Z^, Zg og Z^ tilsammen betyder en nitrilogruppe, eller Z^ og Z2 tilsammen betyder en oxogruppe og Z3 et halogenatom, R£" betyder hydroxy, C^-C^-alkoxy eller C2-C^-alkanoyloxy, og R har den oven-5 for angivne betydning, hydrolyse (omsætning med vand), al-koholyse (omsætning med en C^-C^-alkanol) eller aminolyse (omsætning med ammoniak, en C^-C^-alkylamin, som indeholder mindst ét hydrogenatom, eller anilin), eller g) i en forbindelse med formlen (V), hvori Z betyder en even-10 tuelt på hydratform foreliggende fornylgruppe, oxiderer gruppen Z til carboxy, idet R£" og R har de ovenfor angivne betydninger , hvorefter i en ved a), c) eller e)-g) fremstillet forbindelse grupperne R| eller R™ om nødvendigt omdannes til en hydroxy-15 gruppe, og man i en fremstillet forbindelse om ønsket hydrolyserer alkoxycarbonyl eller eventuelt C^-C^-alkyleret eller phenyleret carbamyl R^ til carboxy, forestrer carboxy R^ til alkoxycarbonyl eller omdanner carboxy eller alkoxycarbonyl R4 til eventuelt C1-C4-alkyleret eller phenyleret 20 carbamyl og/eller opspalter et fremstillet racemat i de optiske antipoder og/eller omdanner et fremstillet salt til den fri forbindelse eller omdanner en fremstillet fri forbindelse til et farmaceutisk acceptabelt salt.

C1-C4~Alkyl er ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-4 car-25 bonatomer, f.eks. n-, sek-, iso- eller tert-butyl, isopropyl, propyl, ethyl og methyl.

C-^-C^-Alkoxy er f.eks. ligekædet eller forgrenet n-, sek-, iso-eller tert-butoxy, isopropoxy, propoxy, ethoxy og methoxy.

Alkoxycarbonyl R4 er afledt af ligekædede eller forgrenede 30 C^_Cy-alkanoler, især C^-C4-alkanoler, f.eks. af en af de isomere heptanoler, hexanoler, pentanoler eller butanoler, af isopropanol, propanol, ethanol eller methanol.

Amideret carboxyl indeholder som aminogruppe en primær C^-C^-alkylaminogruppe, f.eks. butylamino, isopropylamino, propyl-35 amino, ethylamino eller methylamino, eller en med en phen-ylgruppe eller to ens eller forskellige C^-C4-alkylgrupper 4 149230 substitueret aminogruppe, f.eks. dimethylamino, diethyl-amino, ethylmethylamino og dipropylamino.

De omhandlede forbindelser har værdifulde farmakologiske egenskaber, først og fremmest antipyretisk og antiin-5 flammatorisk virkning. Således udviser de i kaolinødem-testen ifølge R. Menassé, P. Krupp, Toxicol. Appl.

Pharmacol 29, 389 (1974), ved oral indgift til rotter i en dosis på 3-100 mg/kg en tydelig antiinflammatorisk virkning.

10 Fra beskrivelsen til DK-patent nr. 125.550 kendes 3-benzoyl-phenyleddikesyrer, og fra beskrivelsen til DK-patent nr. 130.582 kendes i 6-stillingen substituerede 5-cyclohexyl-indan-l-carboxylsyrer. Disse kendte forbindelser har antirheumatisk virkning.

15 Ved ovenstående test giver eksempelvis nedenstående omhandlede forbindelser 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carboxylsyre (I) 5-(o-chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-l-carboxylsyre (II) 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carboxylsyremethylester (III) 20 5-(o-methylbenzoyl)-6-hydroxy-indan-l-carboxylsyremethyl-ester (IV) 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carboxamid (V) 5-(o-chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-l-carboxylsyremethyl-ester (VI) og 25 5-(o-fluorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-l-carboxylsyremethyl-ester (VII) sammenlignet med den fra dansk fremlæggelsesskrift nr.

130.582 kendte forbindelse 6-chlor-5-cyclohexyl-indan-l-carboxylsyre (VIII) følgende værdier for a) den virksomme 30 dosis ED3ø_5o 1 mg/kg p.o., b) den letale dosis LD5Q, ligeledes i mg/kg p.o., og c) det terapeutiske indeks: 5 143230 I: a = 3, b = 600, c = 200 II: a = 3, b = 410, c = 137 III: a = 3, b = 1400, c = 467 IV: a = 1-3 5 V-VII: a = 3, VIII: a = 10, b = 170, c = 17

Det fremgår af ovenstående farmakologiske data, at de omhandlede forbindelser medfører væsentlige fordele i forhold til de kendte forbindelser.

10 De omhandlede forbindelser kan således anvendes som anti-flogistika eller antirheumatika, antipyretika og milde anal-getika.

Pørst og fremmest foretrækkes forbindelser med den almene formel (I), hvori R betyder eventuelt med C^-C^-alkyl el-15 ler C^-C^-alkoxy, såsom methyl eller methoxy, eller halogen, såsom chlor, monosubstitueret phenyl) og R^ betyder eventuelt med en C-^-C^-alkanol forestret carboxyl.

Især foretrækkes forbindelser med den almene formel (I), hvori R betyder eventuelt med chlor monosubstitueret phe-20 nyl, og R^ betyder eventuelt med en alkanol med 1-4 car-bonatomer forestret carboxyl eller carbamyl.

Indføringen af acylgruppen R-C(=0)- ifølge fremgangsmåde a) eller b) kan foretages på i og for sig kendt måde, især under anvendelse af de fra litteraturen for analoge reak-25 tioner kendte fremgangsmåder.

Eventuelt funktionelt omdannede carboxylsyrer med formlen R-COOH er eksempelvis nitrilerne, fortrinsvis dog anhydri-. derne deraf, først og fremmest anhydriderne med uorganiske syrer, f.eks. med hydrogenhalogenidsyrer, f.eks. med hydro-30 genchloridsyre eller hydrogenbromidsyre.

6 149230

Egnede katalysatorer til omsætningen af en eventuelt funktionelt egnet, omdannet carboxylsyre med formlen R-COOH med en forbindelse med formlen (II) eller omlejringen af en forbindelse med formlen (Ila) til forbindelser med formlen 5 (I) er f.eks. Lewissyrer, f.eks. et egnet metalhalogenid, såsom aluminiumchlorid eller -bromid, bortrifluorid, zink-chlorid eller antimontrichlorid, eller en stærk protonsyre, såsom svovlsyre eller polyphosphorsyre, fordelagtigt i et indifferent opløsningsmiddel, såsom et halogencarbonhydrid, 10 f.eks. i chlorbenzen, tetrachlormethan, dichlormethan eller tetrachlorethan, i carbondisulfid eller nitrobenzen. Om nødvendigt arbejder man under energitilførsel, f.eks. termisk ved en reaktionstemperatur mellem 0 og 150°C, fortrinsvis 0-100°C, og/eller fotokemisk, f.eks. ved en omlejring af 15 forbindelser med formlen (Ila).

Oxidationen ifølge fremgangsmåde c) kan gennemføres på sædvanlig måde, f.eks. med et almindeligt oxidationsmiddel, såsom et uorganisk oxidationsmiddel, f.eks. med et kompleks af dimethylsulfoxid og chlor i nærværelse af en tertiær 20 amin, f.eks triethylamin, eller med natriumperiodat, fortrinsvis i nærværelse af rutheniumoxid og vand, med et kobber- (II) -salt, f.eks. kobber-(II)-acetat eller -sulfat, med bismuthoxid, mangandioxid eller fremfor alt chromsyre eller ehtomtrioxid, med fordel i et overfor det anvendte oxida-25 tionsmiddel inaktivt opløsningsmiddel, f.eks. en lavalkan-carboxylsyre, såsom eddikesyre, eller pyridin, quinolin eller lignende heterocycliske baser, eller med organiske oxidationsmidler, f.eks. med N-chlorsuccinimid i nærværelse af et dialkylsulfid, såsom dimethylsulfid, eller med hypo-30 halogeniter, f.eks. tert-butylhypochlorit, eller halogenerede quinoner, f.eks. chloranil, eller især med aldehyder eller fremfor alt ketoner, f.eks. lavalkanoner, cycloalka-noner, eller quinoner, såsom acetone, cyclohexanon eller benzoquinon, i nærværelse af egnede katalysatorer, såsom 35 metalsalte, især aluminiumsalte, af forgrenede lavere alka-noler eller phenoler, f.eks. aluminiumisopropylat, alumi-niumtert-butylat eller aluminiumphenolat, også herved fortrinsvis i et opløsningsmiddel, især et overskud af den an- 149230 7 vendte keton og/eller den til det anvendte metalalkoholat svarende alkohol. Ved gennemførelsen af oxidationen må man dog passe på, at andre oxiderbare grupper ikke angribes.

I de ved fremgangsmåde d) anvendte udgangsstoffer med form-5 len (Illa) betyder C^-C^-alkoxy R£' især alkoxy med 1-4 carbonatomer, f.eks. ligekædet eller forgrenet n-, sek-, iso- eller tert-butoxy, isopropoxy, propoxy, ethoxy og methoxy. C2~C^-Alkanoyloxy har især 2-4 carbonatomer og betyder f.eks. caproyloxy, valeroyloxy, isovaleroyloxy 10 og især butyryloxy, propionyloxy og acetoxy.

Omdannelsen af Ο-^-Ο^-alkoxy R£, R£' eller Rj"' eller C2“C^-alkanoyloxy R™ eller R£" til hydroxy gennemføres på sædvanlig måde, f.eks. ved hydrolyse i nærværelse af en katalysator, såsom en stærk syre, f.eks. en mineralsyre, såsom 15 saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre, i tilfældet C2-C^-alkanoyloxy endvidere en carboxylsyre, såsom eddikesyre, eller en stærk base, f.eks. et alkalimetalhydroxid eller -carbonat, såsom natrium- eller kaliumhydroxid eller -carbonat. C^-C7~alkoxy kan imidlertid også omdannes til 20 hydroxy ved indvirkning af en sur katalysator. Som sure katalysatorer kan eksempelvis anvendes de ved omsætningen af forbindelserne med formlen (II) og (Ila) anførte. C2-C7-Alkanoyloxy kan også omdannes til hydroxy ved omsætning med et metalalkoholat eller med en alkohol i nærværelse af 25 et af de nævnte basiske eller sure midler. Omdannelsen af en forethret C^-C7~alkoxygruppe til den frie hydroxylgrup-pe kan dog også ske sammen med den ovenfor beskrevne acy-lering af udgangsforbindelserne med formlen (II), som indeholder en C^-C7-alkoxygruppe R|. Under drastiske reaktions-30 betingelser, f.eks. ved anvendelse af aluminiumchlorid som katalysator, får man derved direkte slutprodukterne med formlen (I).

8 149230

Reduktionen ifølge fremgangsmåde e) kan gennemføres på sædvanlig måde, f.eks. ved katalytisk hydrogenering, hvorved man i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, f.eks. en palladium-, platin- eller nikkelkatalysator, såsom palla-5 dium-på-kul eller på calciumcarbonat, platinoxid eller

Raney-nikkel, lader katalytisk aktiveret hydrogen indvirke indtil optagelse af den støkiometrisk omtrent nødvendige mængde, fortrinsvis ved forhøjet hydrogentryk og normal eller især forhøjet temperatur, med fordel i et under hydro-10 generingsbetingelserne inaktivt organisk opløsningsmiddel, såsom ethanol, methanol, eddikesyre eller dioxan. Der anvendes især tryk op til 150 ato og temperaturer mellem stuetemperatur og ca. 150°C.

Især når der foreligger halogenatomer, er det desuden også 15 fordelagtigt at foretage hydrogenering i nærværelse af platinoxid, f.eks. i ethanol, methanol eller fortrinsvis i iseddike og ved normale eller højst moderat forhøjede temperaturer og tryk.

Ved hydrolysen ifølge fremgangsmåde f) kan man f.eks. over-20 føre gruppen med formlen -CZ-j^Zg til en fri carboxylgrup- pe, eller man kan overføre en cyanogruppe Z med formlen -CZ^^Z^, hvor Z^, Z2 og sammen er en nitrilogruppe, til en carb-amoylgruppe R^ på sædvanlig måde, fortrinsvis i nærværelse af en katalysator, f.eks. en stærk base, såsom et alkali-25 metal- eller jordalkalimetalhydroxid eller -carbonat, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid eller -carbonat, eller en stærk syre, såsom en mineralsyre, f.eks. saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre, eller en carboxylsyre, f.eks. eddikesyre, og ved hydrolyse af en cyanogruppe Z til en 30 fri carboxylgruppe om nødvendigt under tilsætning af salpetersyrling.

Ved alkoholysen ifølge fremgangsmåde f) kan man f.eks. overføre gruppen -CZ-^Zg, hvor Z^ og Z2 sammen er en oxo-gruppe, og Z^ er et halogenatom, i en alkoxycarbonylgruppe, 35 f.eks. i nærværelse af et basisk middel, såsom et alkalimetal-, f.eks. natrium- eller kaliumalkoholat, eller en 149230 9 uorganisk base, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid eller -carbonat eller calciumcarbonat, eller en organisk nitrogenbase, f.eks. triethylamin eller pyridin.

Ved solvolysen af nitriler, hvori Z^, og Z^ sammen bety-5 der en nitrilogruppe, til estere, hvori R^ betyder alkoxy-carbonyl, foretages eksempelvis behandling med en C^-C^-alkanol i nærværelse af en mineralsyre, f.eks. svovlsyre, eller hydrohalogenider af nitrogenbaser, f.eks. ammonium-chlorid eller pyridiniumbromid i nærværelse af en omtrent-10 lig ækvivalent mængde vand, om nødvendigt ved forhøjet temperatur.

Ved aminolysen ifølge fremgangsmåde f) kan man f.eks. overføre gruppen med formlen -CZ1Z2Z3, hvor Z^ og Z2 sammen er en oxogruppe, og Z3 er et halogenatom, til en eventuelt 15 med C-^-C^-alkyl eller phenyl substitueret carbamoylgruppe R^. Aminolysen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel, såsom en uorganisk base, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid eller -carbonat eller calciumcarbonat, eller en nitrogenbase, såsom ét overskud af den 20 til aminolysen anvendte ammoniak eller amin, eller en tertiær organisk nitrogenbase, f.eks. triethylamin eller pyridin, om nødvendigt ved forhøjet temperatur.

Oxidationen af en eventuelt i hydratform foreliggende for-mylgruppe Z ifølge fremgangsmåde g) kan f.eks. gennemføres 25 med et uorganisk oxidationsmiddel, såsom sølvcarbonat, med fordel på et overfladeaktivt stof, f.eks. på kiselgur, el- ·> ler med natriumperiodat, fortrinsvis i nærværelse af ruthe-niumoxid og vand, med et kobber-(II)-salt, f.eks. kobberdi) -acetat eller -sulfat, med bismuthoxid, mangandioxid 30 eller fremfor alt kaliumpermanganat, chromsyre eller chrom-trioxid, med fordel i et overfor det anvendte oxidationsmiddel inaktivt opløsningsmiddel, f.eks. en lavalkancarb-oxylsyre, såsom eddikesyre, eller i pyridin, quinolin eller lignende heterocycliske baser, eller med organiske oxida-35 tionsmidler, f.eks. N-chlor-succinimid i nærværelse af et 149230 ίο dialkylsulfid, såsom dimethylsulfid, eller med hypohalo-geniter, f.eks. tert-butylhypochlorit.

I forbindelser fremstillet ved fremgangsmåderne a) - g) kan man indenfor rammerne af definitionen af slutprodukterne 5 indføre, omdanne eller fraspalte substituenter.

Således kan man f.eks. overføre frie, forestrede og amide-rede carboxylgrupper R^ til hinanden.

Således kan man forestre en fri carboxylgruppe R4 til en forestret carboxylgruppe R4 ved omsætning med en C^-C^-10 alkanol eller et reaktionsdygtigt derivat deraf, såsom en carboxyl- eller kulsyreester, f.eks. en lavalkancarboxyl-syreester eller carbonatet, eller en mineralsyre- eller sulfonsyreester, f.eks. hydrogenchlorid- eller -bromid-, svovlsyre-, benzensulfonsyre-, toluensulfonsyre- eller 15 methansulfonsyrestere af en C^-C^-alkanolj eller en C2~C-j~ alken.

Omsætningen med en alkanol kan ske på sædvanlig måde, med fordel i nærværelse af en sur katalysator, såsom en proton-syre, f.eks. hydrogenchlorid eller -bromid, svovl-, phos-20 phor-, bor-,' benzensulfon- og/eller toluensulfonsyre, eller en Lewissyre, f.eks. bortriflurorid-etherat, i et inaktivt opløsningsmiddel, især et overskud af den anvendte alkanol og, om nødvendigt, i nærværelse af et vandbindende middel og/eller under destillativ, f.eks. azeotrop, fjernelse af 25 reaktionsvandet og/eller ved forhøjet temperatur.

Omsætningen med et reaktionsdygtigt alkanolderivat kan gennemføres på sædvanlig måde når man går ud fra en carboxyl-eller kulsyreester, f.eks. i nærværelse af en sur katalysator, såsom en af de nævnte, i et inaktivt opløsningsmiddel, 30 såsom en ether, f.eks. diethylether eller tetrahydrofuran, et carbonhydrid, f.eks. benzen eller toluen, eller et halo-gencarbonhydrid, f.eks. tri- eller tetrachlorethan, chloroform, tetrachlormethan eller methylenchlorid, eller et overskud af det anvendte alkanolderivat eller den tilsvarende 143230 11 alkanol, om nødvendigt under f.eks. azeotrop afdestillation af reaktionsvandet. Når man går ud fra en mineralsyre- eller sulfonsyreester, anvender man den syre R4, der skal fores-tres, med fordel i form af et salt, f.eks. natrium- eller 5 kaliumsaltet, og arbejder om nødvendigt i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel, såsom en uorganisk base, f.eks. natrium-, kalium- eller calciumhydroxid eller -car-bonat, eller en tertiær organisk nitrogenbase, f.eks. tri-ethylamin eller pyridin, i et inaktivt opløsningsmiddel, 10 såsom en af de ovennævnte tertiære nitrogenbaser eller et polært opløsningsmiddel, f.eks. phosphorsyre-tris-(dimethyl-amid), og/eller ved forhøjet temperatur.

Omsætningen med en alken kan f.eks. ske i nærværelse af en sur katalysator, f.eks. en Lewissyre, f.eks. bortrifluorid, 15 en sulfonsyre, f.eks. benzen-, toluen- eller methansulfon-syre, eller fremfor alt en basisk katalysator, f.eks. en stærk base, såsom et alkalimetal- eller jordalkalimetal-hydroxid eller -carbonat, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid eller -carbonat, med fordel i et inaktivt opløsnings-20 middel, såsom en ether, f.eks. diethylether eller tetra-hydrofuran, et carbonhydrid, f.eks. en alkan, benzen eller toluen, eller et halogencarbonhydrid, f.eks. tetra- eller trichlorethan, chloroform, methylenchlorid eller tetra-chlormethan.

25 En fri carboxylgruppe R4 kan endvidere overføres til en ami-deret carboxylgruppe ved omsætning med ammoniak eller en C1-C4~alkyleret amin, der har et hydrogenatom, eller med anilin på sædvanlig måde, f.eks. under dehydratisering af det intermediært dannede ammoniumsalt, f.eks. ved azeotrop 30 destillation med benzen eller toluen eller tør opvarmning.

De ovenfor beskrevne omdannelser af frie carboxylgrupper R4 til forestrede eller amiderede carboxylgrupper R4 kan imidlertid også gennemføres således, at man først overfører den opnåede syre med formlen (I) på sædvanlig måde til et reak-35 tionsdygtigt derivat, f.eks. ved hjælp af et halogenid af phosphor eller svovl, såsom phosphortrichlorid eller -bromid, 12 149230 phosphorpentachlorid eller thionylchlorid, til et syrehalo-genid eller ved omsætning med en tilsvarende alkohol eller amin til en reaktiv ester, dvs. ester med elektrontiltrækkende strukturer, såsom esteren med phenol, thiophenol, p-5 nitrophenol eller cyanmethylalkohol, eller til et reaktivt amid, f.eks. det af imidazol eller 3,5-dimethylpyrazol afledte amid, og derpå omsætter det opnåede reaktionsdygtige derivat på sædvanlig måde med en C-^-C^-alkano 1, ammoniak eller en C^-C^-alkyleret eller phenyleret amin, der har 10 mindst ét hydrogenatom, f.eks. som beskrevet ovenfor for alkoholysen eller aminolysen af grupper Z eller nedenfor for omestringen, omamideringen eller den gensidige omdannelse af forestrede og amiderede carboxylgrupper R^.

En forestret alkoxycarbonylgruppe kan på sædvanlig måde, 15 f.eks. ved hydrolyse i nærværelse af en katalysator, f.eks. en stærk base, såsom et alkalimetal- eller jordalkalimetal-hydroxid eller -carbonat, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid eller -carbonat, eller en stærk syre, såsom en mineralsyre, f.eks. saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre, 20 eller en carboxylsyre, f.eks. eddikesyre, overføres til en fri carboxylgruppe R^ eller f.eks. ved omsætning med ammoniak eller en C^-C^-alkyleret eller phenyleret amin, der har mindst ét hydrogenatom, til en amideret carboxylgruppe r4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

En alkoxycarbonylgruppe R4 kan endvidere omestres til en 2 anden-med en C-^-C^-alkanol forestret carboxylgruppe R^ på 3 sædvanlig måde, f.eks. ved omsætning med et metalsalt, så 4 som natrium- eller kaliumsaltet, af en C^-C^-alkanol eller 5 med denne selv i nærværelse af en katalysator, f.eks. en 6 stærk base, såsom et alkalimetal- eller jordalkalimetal- 7 hydroxid eller -carbonat, f.eks. natrium- eller kaliumhydr 8 oxid eller -carbonat, eller en stærk syre, såsom en mineral 9 syre, f.eks. saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre, eller 10 en carboxylsyre, f.eks. eddikesyre, benzen- eller toluen- 11 sulfonsyre, eller en Lewissyre, f.eks. bortrifluoridetherat.

149230 13

En amideret carboxylgruppe kan omdannes til en fri carb-oxylgruppe R^ på sædvanlig måde, f.eks. ved hydrolyse i nærværelse af en katalysator, f.eks. en stærk base, såsom et alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxid eller -carbo-5 nat, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid eller -carbonat, eller en stærk syre, såsom en mineralsyre, f.eks. saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre.

De nævnte reaktioner kan eventuelt gennemføres samtidigt eller efter hinanden og i vilkårlig rækkefølge.

10 De nævnte reaktioner gennemføres på sædvanlig måde i nærværelse eller fraværelse af fortyndings-, kondensations-og/eller katalytiske midler, ved sænket, almindelig eller forhøjet temperatur, eventuelt i en lukket beholder.

Alt efter fremgangsmådebetingelserne og udgangsstofferne 15 får man eventuelt saltdannende slutprodukter i fri form eller i form af deres salte, der på sædvanlig måde kan omdannes til hinanden eller til andre salte. Således får man sure slutprodukter, såsom carboxylsyrer, i fri form eller i form af deres salte med baser. Opnåede frie sure forbindelser kan 20 på sædvanlig måde, f.eks. ved omsætning med tilsvarende basiske midler, overføres til salte med baser, f.eks. salte med organiske aminer, eller metalsalte. Som metalsalte kommer fremfor alt alkalimetalsalte eller jordalkalimetalsalte, såsom natrium-, kalium-, magnesium- eller calciumsalte, i 25 betragtning. Af saltene kan frie syrer frigøres på sædvanlig måde, f.eks. ved omsætning med sure midler.

Disse og andre salte kan også anvendes til rensning af de omhandlede forbindelser, f.eks. ved, at man overfører de frie forbindelser til deres salte, isolerer disse og atter 30 overfører dem til de frie forbindelser. På grund af den snævre sammenhæng mellem de omhandlede forbindelser på fri form og i form af deres salte skal der i det foregående og efterfølgende ved de frie forbindelser eventuelt også forstås de tilsvarende salte.

14 149230

De omhandlede forbindelser karv alt efter valget af udgangsstoffer og arbejdsmåder, foreligge i form af en eller flere af de mulige stereoisomere, f.eks. alt efter antallet af asymmetriske carbonatomer som rene optiske isomere, f.eks.

5 optiske antipoder, eller som isomerblandinger, såsom racemater, diastereomerblandinger eller racematblandinger.

Opnåede stereoisomerblandinger, såsom diastereomerblandinger og racematblandinger, kan på basis af de fysisk-kemiske forskelle mellem bestanddelene på kendt måde opdeles i de 10 rene isomere, såsom diastereomere eller racemater, f.eks. ved kromatografi og/eller fraktioneret krystallisation.

Opnåede racemater kan efter kendte metoder spaltes i de optiske antipoder, f.eks. ved omkrystallisation af et optisk aktivt opløsningsmiddel, ved hjælp af mikroorganismer el-15 ler ved omsætning af et slutprodukt med en optisk aktiv base, der danner salte med racematet, og adskillelse af de på denne måde opnåede salte, f.eks. på basis af deres forskellige opløseligheder, i de diastereomere, af hvilke antipoderne kan frigøres ved indvirkning 20 af egnede midler.

Foretrukne optisk aktive baser er f.eks. brucin, strychnin, morphiiv menthylamin eller a-phenylethylamin eller deres kvaternære ammoniumbaser. Med fordel isolerer man den mest virksomme eller mindst toksiske af de to antipoder.

25 Hensigtsmæssigt anvender man til gennemførelse af reaktionerne ifølge opfindelsen sådanne udgangsstoffer, der fører til de tidligere særligt nævnte grupper af slutprodukter og især til de specielt beskrevne eller fremhævede slutprodukter.

30 Udgangsstofferne er kendte eller kan, såfremt de er hidtil ukendte, fremstilles efter i og for sig kendte metoder.

Således kan man f.eks. fremstille udgangsstoffer med den almene formel (II) ved, at man i en forbindelse med formlen 149230 15 Η X3d?

II

ο hvori RJ og R4 har de angivne betydninger, reducerer oxogruppen. Reduktionen af oxogruppen kan f.eks. ske efter Wolff-Kishner ved overførelse til en hydrazon eller 5 semicarbazon og omsætning med et alkalimetalalkoholat, f.eks. natriumethylat, fortrinsvis under tryk og/eller y ved forhøjet temperatur, eller efter Huang-Minlon ved opvarmning med hydrazin og et alkalimetalhydroxid i et højtkogende opløsningsmiddel, såsom diethylenglycol eller 10 diethylenglycolmonomethylether, eller ved indvirkning af nascerende eller katalytisk aktiveret hydrogen, f.eks. ved omsætning med et metal, såsom zink eller jern, og1 en syre, f.eks. salt- eller eddikesyre, eller med elementært hydrogen i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, såsom 15 palladium/kul, og om nødvendigt ved forhøjet tryk og/eller forhøjet temperatur.

Ud fra de dannede forbindelser med formlen (II), hvori R| er hydroxy, kan man derpå fremstille forbindelser med formlen (Ila), hvori r£ er en gruppe med formlen R-C(=0)-0-, 20 ved omsætning med en syre med formlen R-COOH eller et reaktionsdygtigt derivat deraf, f.eks. chloridet.

Oxoforbindelser med formlen (VI)-kan fremstilles ved, at man kondenserer et 3-R|-benzaldehyd eller en tilsvarende alkylphenylketon med en malonsyre-lavalkylester, til den 25 opnåede benzylidenmalonsyreester ved en Michael-addition, adderer hydrogencyanid, hydrolyserer og decarboxylerer den opnåede a-cyano-3-R£-benzylmalonsyreester til Ø-carboxy- 0-(3-R-[-benzyl)-propionsyren og ringslutter denne ved hjælp af svovlsyre eller polyphosphorsyre eller efter overførelse 30 til chloridet med aluminiumchlorid.

16 149230

Forbindelser med formlen (II) kan endvidere fås ud fra den tilsvarende 6-Rj-l-indanon med methoxymethylen-triphenyl-phosphoran, hydrolyse til aldehydet og oxidation af dette.

Udgangsstoffer med formlen (III) / hvori RjJ er en gruppe 5 med formlen R-CH(OH)-f kan f.eks. fremstilles ud fra forbindelser med den allerede viste formel (II) ved indførelse af en formylgruppe i stedet for hydrogen, f.eks. efter Vilsirteyer, og omsætning af det således fremstillede aldehyd med en metal-, f.eks. lithiumforbindelse af en for-10 bindelse med formlen R-H.

Udgangsstoffer med formlen (IIIa>, hvori R£'er C^-Cy-alkoxy eller C2~C7-alkanoyloxy kan analogt med de ovenfor beskrevne fremgangsmåder a), c), e), f) og g) fremstilles ved, at man anvender disse på udgangsforbindelser med formlerne (II), 15 (III) , (IV) og (V) , hvori R£ er C-^-C^-alkoxy eller C2“C7-alkanoyloxy.

Eventuelt som hydrat foreliggende aldehyder med formlen (V), hvori Z er en eventuelt i hydratform foreliggende formylgruppe, kan f.eks. fremstilles ud fra de tilsvarende 20 5-RCO-6-R™ -indanoner ved om ønsket gentagen omsætning med methoxymethylentriphenylphosphoran og hydrolyse.

Nitriler med formlen (V), hvori Z er en gruppe -CZ-^,Ζ^,Ζ^, og Zlf Z2 og Z3 sammen er en nitrilogruppe, kan f.eks. fremstilles ved ringslutning af en 3-cyano-3-(3-R^-4-RCO-25 phenyl)-propionsyre eller et funktionelt carboxyderivat deraf, der f.eks. kan fremstilles ved omsætning af en 3-R^-4-RCO-benzylidenmalonester med alkalimetalcyanid, de-carboxylering og hydrolyse samt reduktion af den tilsvarende tetralon. · 1 2 3 4 5 6

De omhandlede farmakologisk anvendelige forbindelser kan 2 f.eks. anvendes til fremstilling af farmaceutiske præpa 3 rater, f.eks. til feberbehandling, til behandling af 4 lidelser indenfor den reumatiske sygdomskreds, af ikke-in- 5 fektiøse betændelsestilstande og/eller af middelsvære smer- 6 tetilstande, hvilke præparater indeholder fra ca. 0,1% til 149230 17 ca. 75%, især fra ca. 1% til ca. 50% af det aktive stof.

Den anbefalede dagsdosis for et varmblodet dyr på ca.

75 kg andrager 25-250 mg.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i 5 de følgende eksempler.

Eksempel 1

Til en omrørt opløsning af 20,6 g 6-methoxy-indan-l-carb-oxylsyrernethylester og 15,5 g benzoylchlorid i 200 ml absolut methylenchlorid sætter man ved 20°C i en vandfri atmo-10 sfære portionsvis 40 g fintpulveriseret aluminiumchlorid, omrører i ca. 16 timer ved stuetemperatur, holder reaktionsopløsningen på 500 g is og ekstraherer med 3 x 100 ml methylenchlorid. De organiske faser vaskes successivt med 500 ml mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, 500 ml 15 2 N saltsyre og 500 ml vand, tørres over vandfrit natrium sulfat og inddampes i vakuum. Af inddampningsresten krystalliseres med ether-petroleumsether efter behandling med aktivt kul 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carboxylsyremethyl-ester med smp. 89-91°C.

20 Eksempel 2

Til en opløsning af 8,2 g 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carb-oxylsyremethylester i 150 ml methanol sættes 20 ml 2 N natriumhydroxidopløsning, og der koges i 3 timer under tilbagesvaling. Derpå inddamper man i vakuum til tørhed 25 og fordeler inddampningsresten mellem 100 ml 2 N saltsyre og 3 x 100 ml methylenchlorid. De organiske faser vaskes neutrale, tørres over natriumsulfat, behandles med aktivt kul og inddampes i vakuum. Af inddampningsresten krystalliserer med ethanol-petroleumsether 5-benzoyl-6-hydroxy-30 indan-l-carboxylsyre i form af små gule plader med smp.

185-187°C.

18 149230

Eksempel 3

En opløsning af 12 g 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carboxyl-syre i 100 ml n-butanol og 8 dråber koncentreret svovlsyre koges i 6 timer i en vandfri atmosfære under tilbagesva-5 ling. Derpå inddampes i vakuum til et volumen på ca. 20 ml, og inddamoningsresten fordeles mellem 3 x 100 ml methylen-chlorid og 3 x 100 ml vand. De organiske faser tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Af inddampnings-resten krystalliserer af ether-petroleumsether i kulden 10 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carboxylsyre-n-butylester i form af gule små plader med smp. 43-44°C.

Eksempel 4

Analogt med eksempel 3 får man ud fra 12 g 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carboxylsyre og svovlsurt ethanol 5-benzo-15 yl-6-hydroxy-indan-l-carboxylsyre-ethylester i form af gule små plader med smp. 83-84°C.

Eksempel 5

Til en under vandfrie betingelser omrørt suspension af 66,8 g fintpulveriseret aluminiumchlorid i 100 ml methylen-20 chlorid drypper man ved 0°C først langsomt en opløsning af 20,6 g 6-methoxy-indan-l-carboxylsyre-methylester i lidt methylenchlorid og derpå 46,3 g p-methylbenzoyl-chlorid således, at reaktionsblandingen koger svagt under tilbagesvaling. Efter endt tilsætning koges videre i 3 1/2 25 timer.· Derpå lader man køle af til stuetemperatur, hælder på 500 g is og ekstraherer med 2 x 500 ml methylenchlorid.

De organiske faser vaskes neutrale, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum (til sidst i højvakuum). Af . inddampningsresten krystalliserer med ether-petroleums-30 ether i kulden 5-(p-toluoyl)-6-hydroxy-indan-l-carboxyl-syremethylester, der efter endnu en krystallisation af ethanol-petroleumsether smelter ved 74-76°C.

Eksempel 6 35 Analogt med den i eksempel 2 beskrevne metode får man ud fra 8,5 g 5-(p-toluoyl)-6-hydroxy-indan-l-carboxylsyre-methylester 5-(p-toluoyl)-6-hydroxy-indan-l-carboxylsyre i form af gule krystaller med smp. 186-188°C (af ether).

149230 19

Eksempel 7

Analogt med den i eksempel 5 beskrevne metode får man ud fra 19 g 6-methoxy-indan-l-carboxylsyremethylester og 48 g p-chlorbenzoylchlorid 5-(p-chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-5 1-carboxylsyremethylester med smp. 96-98°C (af ether-petro-leumsether).

Eksempel 8

Ud fra 10 g 5-(p-chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-l-carboxyl-syremethylester får man analogt med den i eksempel 2 be-10 skrevne fremgangsmåde 5-(p-chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan- 1-carboxylsyre i form af mørkegule krystaller med smp.

187-189°C (af ethanol-petroleumsether).

Eksempel 9 På analog måde som beskrevet i eksempel 1 får man ud fra 15 14,5 g 6-methoxy-indan-l-carboxylsyremethylester og 36,8 g o-chlorbenzoylchlorid 5-(o-chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-l-carboxylsyremethylester med smp. 78-80°C (af ether-petroleumsether).

Eksempel 10 20 På analog måde som beskrevet i eksempel 2 får man ud fra 8,7 g 5-(o-chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-l-carboxylsyremeth-ylester og 27 ml 2 N natriumhydroxidopløsning i 100 ml methanol 5-(o-chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1-carboxylsyre med smp. 188-190°C (af ethylacetat-petroleumsether). 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Eksempel 11 2

En blanding af 0,5 g 6-benzoyloxy-indan-1-carboxylsyre 3 methylester og 1,12 g fintpulveriseret aluminiumchlorid 4 opvarmes under omrøring til 140°C. Efter 30 minutter ved 5 140°C afkøles blandingen til stuetemperatur, hvorpå der 6 tilsættes 50 g isvand og ekstraheres med 3 x 30 ml methyl- 7 enchlorid. De organiske faser vaskes neutrale, tørres over 8 natriumsulfat og inddampes i vakuum. Ved kromatografering 9 af inddampningsremanensen på 50 g silicagel med methylen- 10 chlorid som elueringsmiddel fås 5-benzoyl-6-hydroxy-indan- 11 1-carboxylsyremethylester med smp. 87-88°C (fra en blanding af ether og petroleumsether).

20 149230

Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde:

Til en opløsning af 13 g 6-hydroxy-indan-l-carboxylsyre-methylester i 130 ml absolut tetrahydrofuran og 8,25 g triethylamin sættes dråbevis under omrøring ved 10°C 5 11,7 g benzoylchlorid. Efter endt tilsætning lader man blandingen antage stuetemperatur, og der efterrøres i 3 timer. Derpå inddampes blandingen i vakuum til tørhed, ind- damoninasremanensen fordeles mellemmethylenchlorid og vand, og den organiske fase inddampes til tørhed i vakuum. Ved 10 destillation af inddampningsremanensen i højvakuum fås 6-benzoyloxy-indan-l-carboxylsyre-methylester som farveløs olie, kp. 190°C (0,07 mm Hg).

Eksempel 12

Ved en temperatur på 15-20°C under udelukkelse af fugtig-15 hed leder man i en opløsning af 27 g råt 5-benzoyl-6- acetoxy-indan-l-carboxylsyrechlorid i 200 ml vandfrit benzen tør ammoniak indtil mætning. Derpå inddamper man reaktionsopløsningen i vakuum til tørhed og fordeler ind-dampningsresten mellem 200 ml vand og 3 x 200 ml methylen-20 chlorid. De organiske faser vaskes neutrale, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Ved fraktioneret krystallisation af inddampningsresten af varmt dimethyl-formamid-vand får man 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carb-oxylsyreamid med smp. 205-207°C.

25 Udgangsmaterialet kan fås som følger:

En opløsning af 20 g 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carboxyl-syre i 200 ml acetanhydrid opvarmes i 4 timer til tilbagesvaling. Derpå inddamper man i vakuum til tørhed; til inddampningsresten sætter man 50 ml toluen og inddamper til 30 tørhed. Dette gentages to gange. Den således opnåede rå 5-benzoyl-6~acetoxy-indan-l-carboxylsyre videreforarbejdes direkte.

149230 21

Til en opløsning af det ifølge det ovennævnte opnåede råprodukt i 200 ml vandfrit benzen sætter man ved 0°C 20 ml oxalylchlorid og lader henstå i ca. 16 timer ved stuetemperatur under udelukkelse af vand. Derpå inddamper man i 5 vakuum til tørhed. Til fuldstændig fjernelse af det overskydende oxalylchlorid tilsætter man 50 ml absolut benzen og inddamper i vakuum til tørhed. Dette gentages to gange.

Det i inddampningsresten tilbageblevne rå 5-benzoyl-6-acet-oxy-indan-l-carboxylsyrechlorid videreforarbejdes direkte.

10 Eksempel 13

Til 5 g 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carboxylsyrenitril i 50 ml ethylenglycol sætter man 5 g fintpulveriseret natriumhydroxid og opvarmer under omrøring i en inaktiv atmosfære i 18 timer til 160°C. Derpå lader man køle af til stuetem-15 peratur, hælder på 100 g isvand og ekstraherer med 2 x 100 ml ether. Vandfasen indstilles med kone. saltsyre på pH = 2 og ekstraheres med 2 x 100 ml chloroform. De organiske faser vaskes neutrale, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum til tørhed. Ved fraktioneret krystallisa-20 tion af ethanol får man 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carb-oxylsyre med smp. 185-187°C.

Eksempel 14

Til 1 g 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carboxylsyrenitril sættes en opløsning af 10 ml halvkoncentreret methanolisk 25 svovlsyre, og der opvarmes i 5 timer under omrøring i en indifferent atmosfære med tilbagesvaling. Derefter afkøles til stuetemperatur, hvorpå der tilsættes 30 ml vand, og blandingen ekstraheres med 2 x 20 ml ether. De organiske faser vaskes til neutral reaktion, tørres over natrium-30 sulfat og inddampes i vakuum. Ved kromatografering af ind-dampningsremanensen på 30 g silieagel med methylenchlorid som elueringsmiddel og efterfølgende krystallisation fra ether-petroleumsether fås 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carboxylsyremethylester med smp. 89-91°C.

22 149230

Eksempel 15

Til en opløsning af 0,326 g natrium i 10 ml absolut ethanol sættes en opløsning af 4 g 5-benzoyl-6-hydroxy-indan- 1-carboxylsyre i 60 ml varmt ethanol. Det derved fremkomne 5 rå natriumsalt af 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carboxylsyre kan renses ved omkrystallisation af isopropanol, lidt vand og acetone. Der fås gule hygroskopiske krystaller med smp. >275°C.

Eksempel 16 10 Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fremstilles ud fra 11,9 g 6-methoxy-indan-l-carboxylsyremeth-ylester og 30,6 g 2,6-dichlorbenzoylchlorid 5-(2,6-dichlor-benzoyl)-6-hydroxy-indan-l-carboxylsyremethylester med smp. 130-133°C (fra en blanding af ether og petroleums-15 ether).

Eksempel 17

Analogt med den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde fremstilles ud fra 5,1 g 5-(2,6-dichlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan- 1-carboxylsyremethylester 5-(2,6-dichlorbenzoyl)-6-hydroxy-20 indan-l-carboxylsyre med smp. 233-235°C (fra ethylacetat og petroleumsether).

Eksempel 18

Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fremstilles ud fra 20,4 g 6-methoxy-indan-l-carboxylsyremethyl-25 ester og 54,7 g m-chlorbenzoylchlorid 5-(3-chlorbenzoyl)- 6-hydroxy-indan-l-carboxylsyremethylester med smp. 75-77°C (fra en blanding af ether og petroleumsether).

Eksempel 19

Analogt med den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde frem-30 stilles ud fra 14,15 g 5-(3-chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan- 1-carboxylsyremethylester 5-(3-chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-l-carboxylsyre med smp. 159-161°C (fra en blanding af ethylacetat og petroleumsether).

23 .

149230

Eksempel 20

Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fremstilles ud fra 20,4 g 6-methoxy-indan-l-carboxylsyremethyl-ester og 47,5 g 2-fluorbenzoylchlorid 5-(2-fluorbenzoyl)-5 6-hydroxy-indan-l-carboxylsyremethylester med smp. 97-98°C (fra en blanding af ether og petroleumsether).

Eksempel 21

Ved omsætning af 15,3 g 6-methoxy-indan-l-carboxylsyre-methylester og 29 g 2-methylbenzoylchlorid analogt med den 10 i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fås efter fraktioneret destillation af råproduktet i den ved 215-220°C (0,01 mm Hg) kogende fraktion 5-(2-methylbenzoyl)-6-hydroxy-indan-l-carboxylsyremethylester med smp. 60-61°C eller 73-74°C (afhængigt af krystalmodifikationen).

15 Eksempel 22

Ud fra 3,2 g 5-(2-methylbenzoyl)-6-hydroxy-indan-l-carb-oxylsyremethylester fremstilles analogt med den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde 5-(2-methylbenzoyl)-6-hydroxy-indan-l-carboxylsyre med smp. 169-170°C (fra en blanding 20 af ether og petroleumsether).

Eksempel 23

Til 5,9 g 5 benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carboxylsyremethyl-ester sættes 40 g methylamin, og der opvarmes i autoklav i 6 timer til 160°C. Efter afkøling opløses den faste reak-25 tionsmasse i varmt ethylacetat, opkoges med aktivt kul og filtreres. Pra filtratet udkrystalliserer 5-iminobenzyl- 6-hydroxy-indan-l-carboxylsyre-(N-methyl)-amid med smp.

191-192°C. Dette stof opkoges kortvarigt med 2 N saltsyre.

Ved afkøling udkrystalliserer 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-30 1-carboxylsyre-(N-methyl)-amid med smp. 183-185°C. Stoffet kan frasuges.

På analog måde fremstilles endvidere 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carboxylsyre-(N-ethyl)-amid med smp. 187-189°C.

24 149230

Eksempel 24

Til 3 g 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carboxamid sættes 50 ml eddikesyre samt 10 ml koncentreret saltsyre, og der opvarmes i 24 timer under omrøring i en nitrogenatmosfære 5 med tilbagesvaling. Derpå inddampes blandingen i vakuum til tørhed, hvorpå der tilsættes 30 ml 2 N natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med 2 x 50 ml ether. Vandfasen isoleres, tilsættes koncentreret saltsyre til pH-værdien 1 og ekstraheres med 2 x 50 ml ether.

10 De organiske faser vaskes til neutral reaktion, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Ved kromatogra-fering af inddampningsremanensen på 100 g silicagel med ether som elueringsmiddel og efterfølgende krystallisation fra en blanding af ether og petroleumsether fås 5-benzoyl-15 6-hydroxy-indan-l-carboxylsyre med smp. 185-187°C.

Eksempel 25

Til 5 g 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carboxylsyrenitril sættes 50 g polyphosphorsyre, og der opvarmes under omrøring i en nitrogenatmosfære i en time til 80-90°G. Derpå 20 afkøles blandingen til 30°C, hvorpå der under omrøring og kraftig udrivning tilsættes 200 ml vand. Det dannede bundfald frafiltreres. Ved kromatografering på 200 g silicagel med acetone som elueringsmiddel samt fraktioneret krystallisation fra en blanding af dimethylformamid og vand fås 25 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carboxamid med smp. 205-207°C.

Eksempel 26

Til en suspension af 8,05 g N-chlorsuccinimid i 200 ml absolut toluen sættes 6 ml dimethylsulfid under omrøring i en nitrogenatmosfære ved 0°C, hvorpå der ved -25°C til-30 sættes en opløsning af 12 g rå 5-hydroxymethylphenyl-6-methoxy-indan-l-carboxylsyre-methylester i 50 ml absolut toluen. Efter endt tilsætning fortsættes omrøringen i yderligere 90 minutter ved -25°C. Til reaktionsopløsningen sættes derpå 8,3 ml triethylamin, hvorefter blandingen 35 omrøres i 5 minutter og fordeles mellem 2 x 100 ml 2 N

149230 25 saltsyre og 2 x 100 ml ether. De organiske faser vaskes til neutral reaktion, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Ved kromatografi af inddampningsrema-nensen på silicagel med methylenchlorid som elueringsmid-5 del fås 5-benzoyl-6-methoxy-indan-l-carboxylsyre-methyl-ester.

En opløsning af 1,0 g (3,2 mmol) 5-benzoyl-6-methoxy-indan- 1-carboxylsyremethylester i 10 ml absolut methylenchlorid afkøles til -10°C, hvorpå der dråbevis tilsættes 4,8 ml 10 1,0 M opløsning af bortribromid i methylenchlorid. Efter omrøring i 10 minutter ved -10°C hældes blandingen i isvand, hvorpå der ekstraheres med methylenchlorid. De organiske faser isoleres, vaskes med vand, hældes sammen, tørres over natriumsulfat og inddampes på en vakuumrota-15 tionsfordamper. Ved krystallisation fra ether-petroleums-ether fås 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carboxylsyremethyl-ester med smp. 87-89°C.

Udgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles på følgende måde:

20 Til en opløsning af 103 g 6-methoxy-indan-l-carboxylsyre-methylester i 500 ml tetrachlorethan sættes dråbevis under omrøring i en indifferent atmosfære ved 0°C 90 ml titante trachlorid, hvorpå der i løbet af 30 minutter tilsættes en opløsning af 60 g dichlormethyl-methylether i 100 ml 25 absolut methylenchlorid. Omrøringen fortsættes i 40 minutter ved 0°C og derpå i 1 time ved stuetemperatur. Derefter hældes blandingen på 1 kg is, og der ekstraheres med 5 x 500 ml vand. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Ved destillation af inddamp-30 ningsremanensen fås i fraktionen, som koger ved 180°C

(0,09 mm Hg), en blanding af 5- og 7-formyl-6-methoxy-indan-l-carboxylsyremethylester, som kan adskilles ved fraktioneret krystallisation fra ether-methylenchlorid-pen-tan eller ved kromatografi på silicagel med methylenchlorid 35 som elueringsmiddel. 5-Formyl-6-methoxy-indan-l-carboxyl-syremethylesteren smelter ved 82-84°C.

26 149230

Til 2,4 g magnesiumspåner, som er dækket med lidt absolut tetrahydrofuran, sættes dråbevis og langsomt en opløsning af 15,7 g brombenzen i 100 ml absolut tetrahydrofuran under omrøring i en nitrogenatmosfære. Efter endt tilsætning 5 fortsættes omrøringen i 1 time ved 40°C. Derpå afkøles reaktionsopløsningen til stuetemperatur, hvorefter den overføres til en tildrypningstragt, hvorpå opløsningen dråbevis og langsomt under omrøring i en indifferent atmosfære ved -10°C sættes til 23 g 5-formyl-6-methoxy-indan-10 1-carboxylsyremethylester i 150 ml absolut tetrahydrofuran.

Efter endt tilsætning fortsættes omrøringen i 1 time ved 0°C og derefter natten over ved stuetemperatur. Derefter hældes reaktionsopløsningen i 200 ml mættet vandig aromo-niumchloridopløsning, hvorefter der ekstraheres med 2 x 15 500 ml methylenchlorid. De organiske faser vaskes til neutral reaktion, tørres over natriumsulfat, behandles 2 gange med aktivt kul og inddampes i vakuum. Den i ind-dampningsremanensen forekommende rå 5-hydroxymethylphenyl- 6-methoxy-indan-l-carboxylsyremethylester (diastereomer-20 blanding) videreforarbejdes direkte uden yderligere rensning.

Eksempel 27

Til en opløsning af 3 g 5-benzoyl-6-methoxy-l~inden-l-carboxylsyremethylester i 30 ml methylacetat sættes 0,5 g 25 palladium (5%’s på kul), og der hydrogeneres, indtil der er optaget 1 ækvivalent hydrogen. Derefter frafil-treres katalysatoren, og filtratet inddampes i vakuum til tørhed. Ved kromatografi af inddampningsremanensen på 140 g silicagel med methylenchlorid som elueringsmid-30 del og fraktioneret krystallisation fra ether-petroleums-ether fås 5-benzoyl-6-methoxy-indan-1-carboxylsyremethylester med smp. 108-110°C. Analogt med eksempel 26 fås herudfra 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carboxylsyremethyl-ester.

149230 27

Eksempel 28

Til en opløsning af 2,8 g rå 6-methoxy-5-benzoyl-indan-l-carboxyaldehyd i 50 ml absolut methanol sættes dråbevis og langsomt under omrøring i en vandfri atmosfære ved 5 10-15°C 2,9 g carosyre (fremstillet under anvendelse af den i J. Org. Chem., 33, 2525 (1968), beskrevne fremgangsmåde) . Efter endt tilsætning fortsættes omrøringen i 4 timer ved 15°C. Derpå tilsættes 100 ml vand, og blandingen ekstraheres med 3 x 50 ml ether. De organiske faser vaskes 10 med 100 ml 0,1 N natriumhydrogensulfitopløsning og derpå med 100 ml vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Ved kromatografi af inddampningsremanensen på 100 g petroleumsether fås 6-methoxy-5-benzoyl-indan-l-carboxyl-syremethylester med smp. 108-110°C. Analogt med eksempel 15 26 fås herudfra 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carboxylsyre- methylester.

Udgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på følgende måde:

Til en suspension af 50 g aluminiumchlorid i 60 ml methylenchlorid sættes dråbevis under omrøring i en vand-20 fri atmosfære ved 0-5°C 12,2 g 6-methoxyindanon og derpå 31,7 gbenzoylchlorid. Efter endt tilsætning fortsættes omrøringen i 1 time ved 0-5°C. Derpå hældes reaktionsblandingen på 1 kg is, og der ekstraheres med 2 x 500 ml methylenchlorid. De organiske faser hældes sammen, vaskes 25 med 2 x 500 ml 2 N saltsyre og derpå med 2 x 500.. ml vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Fra inddampningsremanensen krystalliserer 6-methoxy-5-benzoyl-indanon efter udrivning med ether-petroleumsether efter behandling med aktivt kul. 1 2 3 4 5 6

Til en blanding af 4 g triphenyl-2-oxa-propylphosphoniumbromid 2 og 2,7 g af den ovenfor fremstillede forbindelse i 30 ml 3 absolut dimethylsulfoxid sættes portionsvis under omrøring 4 i en indifferent atmosfære ved stuetemperatur 480 ml na- 5 triumhydrid (50%'s i mineralolie). Efter endt tilsætning 6 fortsættes omrøringen i 2 timer ved stuetemperatur og der- 28 149230 efter i 14 timer ved 80°C. Derefter afkøles blandingen til stuetemperatur, hvorpå den fordeles mellem 3 x 50 ml meth-ylenchlorid og 100 ml vand. De organiske faser vaskes til neutral reaktion, tørres over natriumsulfat og inddampes i 5 vakuum og til sidst i højvakuum. Ved kromatografi af ind- dampningsremanensen på 100 g silicagel med chloroform-ether (20:1) som elueringsmiddel fås den rå 6-methoxy-5-benzoyl-indan-l-yliden-methylether, som straks videreforarbejdes, idet der til en opløsning af 2,1 g af denne forbindelse i 10 40 ml tetrahydrofuran sættes 4 ml 40%'s vandig perchlorsyre, hvorpå der opvarmes i 90 minutter til tilbagesvaling under omrøring. Derefter afkøles blandingen til stuetemperatur, der tilsættes 150 ml vand, hvorpå der ekstraheres med 3 x 50 ml methylenchlorid. De organiske faser vaskes med 15 50 ml mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og derpå med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Ved kromatografi af inddampningsremanensen på 100 g silicagel med ether-chloroform (1:20) som elueringsmiddel fås det rå 6-methoxy-5-benzoyl-indan-l-carboxyaldehyd, som uden 20 yderligere rensning anvendes direkte ved den videre omsætning.

Eksempel 29

En opløsning af 0,5 g (1,6 mmol) 5-benzoyl-6-methoxy-indan- 1-carboxylsyremethylester i 5 ml 48%'s HBr opvarmes i 25 15 minutter med tilbagesvaling. Derefter afkøles blan dingen, hvorpå den fortyndes med vand og ekstraheres med methylenchlorid. De organiske faser vaskes med vand, hældes sammen, tørres over natriumsulfat og inddampes på en vakuumrotationsfordamper. Ved krystallisation fra isoprop-30 anol fås 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carboxylsyre med smp. 184-186°C.

Man kan imidlertid også gå ud fra 5-benzoyl-6-methoxy-indan- 1-carboxylsyre, der f.eks. kan fremstilles på følgende måde: a) Analogt med den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde 35 fremstilles ud fra 4,7 g 5-benzoyl-6-methoxy-indan-l- carboxylsyremethylester og 20 ml 1 N natriumhydroxidopløs- 149230 29 ning i 50 ml methanol 5-benzoyl-6-methoxy-indan-l-carboxyl-syre med smp. 126-128°C (fra ether-petroleumsether).

b) Til en blanding af 20,6 g 6-methoxy-indan-l-carboxyl-syremethylester og 10,3 g benzonitril i 100 ml absolut 5 ether sættes 15 g vandfrit zinkchlorid, hvorpå der tilføres hydrogenchloridgas til mætning, og blandingen henstår natten over under hydrogenchloridtryk. Overskud af hydrogenchlorid fjernes i vakuum, hvorpå blandingen udvaskes med 3 x 100 ml varm ether. Til remanensen sættes 10 100 g is. Det udskilte ketimid-hydrochlorid isoleres ved sugefiltrering, vaskes med lidt 0,05 N saltsyre og derpå med ether, hvorefter det koges med 500 ml 2 N natriumhydroxidopløsning under omrøring. Det udfældede produkt omkrystalliseres fra ether/petroleumsether, hvorved man 15 får 5-benzoyl-6-methoxy-indan-l-carboxylsyre med smp.

126-128°C.

Eksempel 30

Til en opløsning af 6,2 g (20 mmol) 5-benzoyl-6-methoxy-indan-l-carboxylsyremethylester og 9,0 g (60 mmol) natrium-20 iodid i 40 ml acetonitril sættes dråbevis i løbet af ca.

10 minutter 6,48 ml (60 mmol) trimethylchlorsilan. Reaktionsblandingen koges derefter natten over med tilbagesvaling, hvorefter den afkøles, der tilsættes vand og ekstra-heres med methylenchlorid. De organiske faser vaskes med 25 natriumthiosulfatopløsning og med vand, hældes sammen, tørres over natriumsulfat og inddampes på en vakuumrotationsfordamper. Ved krystallisation fra isopropanol fås 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carboxylsyre med smp.

184-186°C. 1 2 3 4 5 6

Eksempel 31 2

En blanding af 0,78 g (2,5 mmol) 5-benzoyl-6-methoxy-indan- 3 1-carboxylsyremethylester, 1,0 g (7,5 mmol) phenyltrimeth- 4 ylsilan og 1,91 g (7,5 mmol) iod opvarmes i 4 timer til 5 110°C. Reaktionsblandingen afkøles, der tilsættes vand, 6 hvorpå der ekstraheres med methylenchlorid. De organiske 30 149230 faser eks tratter es med 2 N natriumhydroxidopløsning. Den basiske vandige fase syrnes med 6 N saltsyre, og iodet reduceres med natriumthiosulfatopløsning. Produktet eks-traheres med methylenchlorid. De organiske faser vaskes 5 med vand, hældes sammen, tørres over natriumsulfat og inddampes på en vakuumrotationsfordamper. Ved krystallisation fra isopropanol fås 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carboxyl-syre med smp. 184-186°C.

Eksempel 32 10 En blanding af 0,62 g (2,0 xtonol) 5-benzoyl-6-methoxy-indan-1-carboxylsyremethylester og 1,5 g (4,4 mmol) triphenyl-phosphinhydrobromid opvarmes i 3 timer til 170°C. Derpå tilsættes lige store dele methylenchlorid og 2 N natriumhydroxidopløsning. Den basiske vandige fase isoleres, syr-15 nes med 6 N saltsyre, hvorpå produktet ekstraheres med methylenchlorid. De organiske faser vaskes med vand, hældes sammen, tørres over natriumsulfat og inddampes på en vakuumrotationsfordamper. Ved krystallisation fra isopropanol fås 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carboxylsyre med smp.

20 184-186°C.

Eksempel 33 32 g 5-benzoyl-6-methoxy-indan-l-carboxylsyrechlorid sættes langsomt under omrøring til 250 ml absolut methanol, og der opvarmes under udelukkelse af fugtighed i 2 timer 25 under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og den olieagtige remanens udrives med ether. På denne måde fås 5-benzoyl-6-methoxy-indan-l-carboxylsyremethylester med smp. 107-109°C.

Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 30 Til en opløsning af 45 g 5 benzoyl-6-methoxy-indan-l-carb-oxylsyre i 150 ml vandfrit benzen sættes 32 g thionylchlo-rid, og der opvarmes under udelukkelse af fugtighed i én time med tilbagesvaling. Derefter fjernes opløsningsmidlet og overskud af thionylchlorid i vakuum. Det som inddamp-35 ningsremanens fremkomne rå 5-benzoyl-6-methoxy-indan-l- 149230 31 carboxylsyrechlorid anvendes i rå form.

Eksempel 34

Til en suspension af 26,0 g aluminiumchlorid i 120 ml methylenchlorid sættes dråbevis en opløsning af hehholds-5 vis 8,1 g (+)- og (-)-6-methoxy-l-indancarboxylsyremethyl-ester, og der omsættes i 12 timer ved stuetemperatur.

Derpå tilsættes dråbevis 13,9 ml benzoylchlorid, idet temperaturen holdes under 30°C. Efter omsætning i yderligere 48 timer hældes reaktionsblandingen i en blanding 10 af is og saltsyre, og der ekstraheres med methylenchlorid. Methylenchloridfaserne vaskes fire gange med vand, og efter tørring over magnesiumsulfat og inddampning fås de rene (-)- og (+)-5-benzoyl-6-hydroxy-l-indancarboxyl-syremethylestere i form af en gul olie, som kan anvendes 15 uden yderligere rensning.

8,9 g (+)-5-benzoyl-6-hydroxy-l-indancarboxylsyremethyl-ester opløses i 440 ml diethylether, hvorpå der ekstraheres med 89 ml 2 N natriumhydroxidopløsning og derpå med vand. De sammenblandede vandige faser neutraliseres 20 straks med 89 ml 2 N saltsyre, og der ekstraheres to gange med diethylether. Efter tørring af de organiske ekstrakter over magnesiumsulfat, inddampning og krystallisation fra methylenchlorid/petroleumsether fås den rene (+)- 5- benzoyl-6-hydroxy-l-indancarboxylsyre med smp. 177-181°C, 25 [<x]p° = 22° ±1° (c = 0,977 i CHCI3) .

På tilsvarende måde kan man også fremstille (-)-5-benzoyl- 6- hydroxy-indan-l-carboxylsyremethylester, [a]^® = -18° -1° (c = 0,940 i CHC13).

Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 30 44,8 g 6-methoxy-l-indancarboxylsyre opløses under svag opvarmning i 175 ml acetone, og der tilsættes en opløsning af 50 g brucin i 185 ml vand og 125 ml acetone, hvorpå der foretages krystallisation ved -15°C.

32 149230

Efter yderligere to ganges omkrystallisation fås det rene diastereoisomere brucinsalt, hvoraf der ved tilsætning af 2 N svovlsyre fås (-)-6-methoxy-l-indancarboxylsyre med ta]p® = -16° -1° (c = 1,554 i benzen), som efter forestring 5 med diazomethan anvendes direkte i det efterfølgende trin.

Fra moderluden fås ved syrning med 2 N svovlsyre (+)-6-methoxy-l-indancarboxylsyre, [a]^° = 15° -1° (c = 2,458 i benzen).

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5-benzoyl- 6-hydroxy-indan-l-carboxylsyrederivater med den almene formel H HO>y\--R4 (i) RC°'\A:h^ 5 hvori R betyder en phenylgruppe, som eventuelt er substitueret med C^-C4-alkyl, C^C^alkoxy, halogen og/eller trifluor-methyl, og R4 betyder carboxy, alkoxycarbonyl med 1-7 carbon-atomer i alkoxydelen eller eventuelt med C^rC^-alkyl eller phenyl substitueret carbamyl, herunder deres optiske isome-10 rer, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel H Ei-]A-|-R4 (II> vV hvori Rj betyder hydroxy eller C1-C7~alkoxy, og R4 har den 15 ovenfor angivne betydning, i nærværelse af en sur katalysator med en carboxylsyre med formlen R-C(=0)-OH eller fortrinsvis et funktionelt derivat deraf, hvori R har den ovenfor angivne betydning, eller b) omlejrer en forbindelse med formlen H 20 κΐ"ί^Ν--R4 (Ha) VTHj hvori R£ betyder en gruppe med formlen R-C(=0)-0-, og R og R4 har de ovenfor angivne betydninger, i nærværelse af en sur katalysator eller ad fotokemisk vej, eller 149230 c) i en forbindelse med den almene formel H £ΛΗ'Ε4 hvori har den ovenfor anførte betydning, og R£ betyder en gruppe med formlen R-CH(OH)- eller R~CH2~, og R og R4 5 har de ovenfor angivne betydninger, oxiderer gruppen R!J til gruppen R-C(=0)-, eller d) i en forbindelse med formlen H R'"-f^\r--R, (Illa) *c°-Qq hvori R™ betyder C-^-C^-alkoxy eller C2-C^-alkanoyloxy, og R 10 og R^ har de ovenfor angivne betydninger, omdanner R™ til hydroxy, eller e) i en forbindelse med formlen Ri-A|-ΐ-*4 (IV> RC°-\AcHf hvori R, R| og R4 har de ovenfor angivne betydninger, redu-15 cerer dobbeltbindingen i α,β-stillingen til R4, eller f) underkaster en forbindelse med formlen tj mi H -“z (v) AAch'' RCO v ^“2 hvori Z betyder en gruppe -CZ^Z2Z3, hvori Z^, Z2 og Z3 149230 tilsammen betyder en nitrilogruppe, eller Z^ og Z^ tilsammen betyder en oxogruppe og Z3 et halogenatom, R™ betyder hydroxy, C^-C^-alkoxy eller C2-C^-alkanoyloxy, og R har den ovenfor angivne betydning, hydrolyse (omsætning 5 med vand), alkoholyse (omsætning med en C^-G^-alkanol) eller aminolyse (omsætning med ammoniak, en C^-C^-alkylamin, som indeholder mindst ét hydrogenatora, eller anilin), eller g) i en forbindelse med formlen (V), hvori Z betyder en eventuelt på hydratform foreliggende formylgruppe, oxi-10 derer gruppen Z til carboxy, idet R£" og R har de ovenfor angivne betydninger, hvorefter i en ved a), c) eller e)-g) fremstillet forbindelse grupperne R| eller R£" om nødvendigt omdannes til en hydroxy gruppe, og man i en fremstillet forbindelse om ønsket 15 hydrolyserer alkoxycarbonyl R^ eller eventuelt C^-C^-alky-leret eller phenyleret carbamyl R4 til carboxy, forestrer carboxy R^ til alkoxycarbonyl eller omdanner carboxy eller alkoxycarbonyl R^ til eventuelt C^-C^-alkyleret eller phenyleret carbamyl og/eller opspalter et fremstillet racemat i de 20 optiske antipoder og/eller omdanner et fremstillet salt til den fri forbindelse eller omdanner en fremstillet fri forbindelse til et farmaceutisk acceptabelt salt.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller forbindelser med formlen I, hvori 25. betyder phenyl, som eventuelt er monosubstitueret med C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy eller halogen, og R^ betyder carboxyl, som eventuelt er esterificeret med en C^-C^-alkanol.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 30 ved, at man fremstiller 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carboxyl-syremethylester.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carb-oxylsyre.