DE69609834T2

DE69609834T2 - Kontinuierliche mikrodispersionen von fluorierten verbindungen zur verabreichung von pharmazeutischen stoffen

Info

Publication number: DE69609834T2
Application number: DE69609834T
Authority: DE
Inventors: A. Dellamary; M. Ranney; E. Tarara; Leo A. Trevino; G. Weers
Original assignee: Alliance Pharmaceutical Corp
Current assignee: Alliance Pharmaceutical Corp
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-05
Publication date: 2000-12-21
Anticipated expiration: 2016-06-06
Also published as: AU6049496A; CA2222081A1; GR3034657T3; AU721759B2; KR19990022587A; EP0831770A1; ATE195415T1; ES2150674T3; PL323829A1; DE69609834D1; CN1192135A; HUP9900872A2; IL122241A0; WO1996040053A1; NO975320L; EP0831770B1; MX9709690A; PT831770E; NO975320D0; KR100454377B1

Description

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft im allgemeinen Formulierungen und Verfahren zur Verabreichung von pharmazeutischen Wirkstoffen an einem physiologischen Zielort. Bei bevorzugten Ausführungsformen betrifft die Erfindung verbesserte Mikrodispersionen von fluorierten Verbindungen, die zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit lipophiler Verbindungen mit eingeschränkter Löslichkeit in einer wäßrigen physiologischen Umgebung verwendet werden können. Diese Mikrodispersionen können zur leichteren Verabreichung, Bereitstellung von Langzeit-Abgabeprofilen und zur Erhöhung der Arzneimittelstabilität formuliert sein, was sie besonders für die lang anhaltende und kontrollierte Abgabe von lipophilen pharmazeutischen Wirkstoffen geeignet macht.

Hintergrund der Erfindung

Die Wirksamkeit vieler pharmazeutischer Wirkstoffe wird aufgrund ihrer Fähigkeit vorhergesagt, zu den gewählten Zielorten vorzudringen und dort lange genug in wirksamen Konzentrationen zu verweilen, um den gewünschten therapeutischen oder diagnostischen Zweck zu erfüllen. Die Schwierigkeit, Wirksamkeit zu erzielen kann sich durch die Lage und Umgebung des Zielortes sowie durch die von Natur aus vorhandenen physikalischen Eigenschaften der verabreichten Verbindung verstärken. Beispielsweise bedeutet die Arzneimittelabgabe über Wege, die als Teil der natürlichen, physiologischen Körperfunktionen wiederholter Entleerung oder wiederholtem Durchspülen unterliegen, ein wesentliches Hindernis für die wirksame Verabreichung von pharmazeutischen Wirkstoffen. Diesbezüglich werden bei Verabreichung von Verbindungen über die Atemwege oder den Magen-Darm-Trakt oft Abgabe- und Retentionsprobleme angetroffen. Wenn solche Wege angewandt werden, ist oft die wiederholte Verabreichung recht großer Dosen erforderlich, um die ausgewaschene Arzneimittelmenge auszugleichen und eine wirksame Dosisierungsvorgabe einzubehalten. Zudem können die molekularen Eigenschaften der pharmazeutischen Verbindung die Absorption über einen vorgegebenen Abgabeweg beeinträchtigen, wodurch es zu einer deutlichen Verminderung der Wirksamkeit kommt. Obgleich die wirksame Abgabe eines jeden pharmazeutischen Wirkstoffes beeinträchtigt sein kann, trifft dies insbesondere auf lipophile Verbindungen zu, die in wäßrigen Umgebungen nicht löslich sind. Beispielsweise unterliegen unlösliche Teilchen bekanntlich der Phagozytose und Pinozytose, was zu einer beschleunigten Entfernung der Verbindung vom Zielort führt. Solche Verkürzungen der Abgabe- und Retentionszeit gestalten die Dosierungsvorgaben schwierig, verschwenden pharmazeutische Ressourcen und vermindern allgemein die Gesamtwirksamkeit des verabreichten Arzneimittels.
Im Gegensatz zu vielen hydrophilen Verbindungen war und ist die Abgabe lipophiler Arzneimittel auf herkömmlichen Wegen problematisch. Leider sind eine Anzahl der vielversprechendsten therapeutischen und diagnostischen Mittel, die sich derzeit in der Entwicklung befinden, voluminöse, polycyclische Moleküle, die die Tendenz besitzen, in Wasser relativ unlöslich zu sein. Die beträchtliche physikalische Größe dieser Verbindungen in Verbindung mit der von Natur aus vorhandenen Lipophilie ihrer molukularen Struktur hat bisher ihren Einsatz bei praktischen, pharmazeutischen Anwendungen stark eingeschränkt. Beispielsweise besitzt die orale Verabreichung von lipophilen Stoffen unter Verwendung herkömmlicher Tabletten und Kapseln den Nachteil einer schwankenden Absorptionsgeschwindigkeit des verabreichten Arzneimittels und hängt von Faktoren ab, wie Vorliegen oder Fehlen von Nahrung, pH-Wert der Gastrointestinalfluide und Magenentleerungsgeschwindigkeit. Zudem führt die Unlöslichkeit großer lipophiler Teilchen dazu, daß sich die Abgabegeschwindigkeiten verlangsamen, da sich wenig Arzneimittel in der Gastrointestinalflüssigkeit löst und die Epithelbarriere durchdringt, bevor es ausgeschieden wird. Schließlich kann der Abbau instabiler Arzneimittel durch Magenfluide und Arzneimittel-metabolisierende Enzyme die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels bis zur therapeutischen Unwirksamkeit vermindern (Prescott, L. F., in "Novel Drug Delivery und its Therapeutic Application", John Wiley & Sons, New York, 1989, Ss. 3-4).
Andere Verabreichungswege sind bei Verabreichung lipophiler Verbindungen unter Verwendung herkömmlicher Abgabehilfsstoffe nur wenig besser. Die parenterale Verabreichung dieser wasserunlöslichen Arzneimittel macht es erforderlich, daß sie in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen formuliert oder in einer wassermischbaren Phase solubilisiert sind. Dadurch ergeben sich Nachteile, die mit der Formulierung einer entsprechend stabilen Dosierungsform, die auf diesem Wege abgegeben werden kann, zusammenhängen; solche Formulierungen enthalten oft oberflächenaktive Systeme, die selbst toxische Nebenwirkungen verursachen können. Beispielsweise umfaßt das derzeitige, zur intravenösen Verabreichung des stark lipophilen Krebsarzneimittels Taxol® angewandte Verfahren die Verwendung eines polyoxyethylierten Rizinusöl-Trägerstoffes, der mit Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Dyspnoe, Bronchospasmus, Urtikaria und Hypotonie, in Verbindung gebracht wurde (Rowinsky, E. K. und Donehower, R. C., New Eng. J. Med., 1995, 332, 1004). Außerdem schränkt die intravenöse Verabreichung von Arzneimitteln wie Taxol®, die eine starke systemische Toxizität aufweisen, ihr therapeutisches Potential stark ein (Balasubramanian, S. V. und Straubinger, R. M., Biochemistry, 1994, 33, 8941). Ungeachtet der ermutigenden Ergebnisse mit den existierenden Abgabesystemen schränkt die von Natur aus geringe Bioverfügbarkeit dieser lipophilen Verbindungen an der Zielort ihre Wirksamkeit aufgrund unwirksamer oder toxischer Abgabesysteme beträchtlich ein.
Trotz der Schwierigkeiten, die mit der Abgabe lipophiler Arzneimittel verbundenen sind, sind bei einer Entwicklung von Methoden, die dazu in der Lage sind, die potentiellen Vorteile groß. Es wurde intensiv daran gearbeitet zu zeigen, daß die Membranpermeabilität, Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit von Arzneimitteln oft mit steigender Lipophilie zunimmt (Banker, G. S. und Rhodes, C. T. in "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc., New York, 1979, Ss. 31-49; Hughes, P. M. und Mitra, A. K., J. Ocul. Pharmac., 1993, 9, 299; Yokogawa, K., Nakashima, E., Ishizaki, J., Maeda, H., Nagano, T. und Ichimura, F., Pharm. Res. 1990, 7, 691; Hageluken, A., Grunbaum, L., Nurnberg, B., Harhammer, R., Schunack, W. und Seifert, R., Biochem. Pharmac., 1994, 47, 1789). Die Entwicklung von neuen Systemen zur Abgabe dieser Verbindungen könnte darum die therapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung sehr verschiedener Indikationen stark erhöhen.
In dieser Hinsicht sind eine Klasse von Abgabe-Vehikeln, die sich bei Verwendung zur Verabreichung von pharmazeutischen Wirkstoffen als sehr vielversprechend erwiesen haben, Fluorchemikalien. Während der letzten Jahre haben Fluorchemikalien auf medizinischem Gebiet als Therapeutika und Diagnostika zahlreiche Anwendungen gefunden. Die Verwendung von Fluorchemikalien zur Behandlung von Krankheitszuständen beruht zu einem großen Teil auf den einzigartigen physikalischen und chemischen Eigenschaften dieser Substanzen. Insbesondere erlaubt die relativ geringe Reaktivität von Fluorchemikalien ihre Kombination mit zahlreichen Verbindungen ohne Veränderung der Eigenschaften des eingearbeiteten Wirkstoffes. Diese relative Inaktivität in Verbindung mit anderen vorteilhaften Eigenschaften, wie der Fähigkeit zum Transport beträchtlicher Mengen von Sauerstoff, der Strahlenundurchlässigkeit für bestimmte Formen von Strahlung und der geringen Oberflächenenergie, haben die Fluorchemikalien für eine Reihe von therapeutischen und diagnostischen Anwendungen ungeheuer wertvoll gemacht. Beispielsweise werden verschiedene Emulsionen von fluorierten Verbindungen als Sauerstoffträger während medizinischer Eingriffe angewandt. Herkömmliche Öl-in-Wasser- Emulsionen, die direkt in den Blutstrom infundiert werden können, bestehen aus einer ausgewählten, in Form von Tröpfchen in einer kontinuierlichen Wasserphase dispergierten Fluorchemikalie. Aufgrund des hohen Sauerstoff-Transportvermögens von Fluorchemikalien sind solche Emulsionen besonders als Blutersatzstoffe zur Sauerstoffversorgung des Gefäßsystems geeignet. Nach der Verabreichung der Emulsionen wird der in der dispersen Fluorchemikalien-Phase gelöste Sauerstoff an das Blut abgegeben. Fluosol® (Green Cross Corp., Osaka, Japan), eine offiziell im Handel erhältliche Öl-in-Wasser-Emulsion, die Fluorchemikalien enthält, wird als Trägergas zur Oxygenierung des Myokardiums während der perkutanen transluminalen Koronarangioplastie verwendet (R. Naito, K. Yokoyama, Technical Information Series No. 5 und 7, 1981). Fluorchemikalien werden auch als kontrastverstärkende Medien bei der Röntgenbildtechnik von Long (U. S. Patentschrift Nr. 3 975 512) und bei der kernmagnetischen Resonanzbildtechnik (U. S. Patentschrift Nr. 5 114 703) verwendet. Weitere vorgeschlagene medizinische Anwendungen umfassen die Behandlung von kardiovaskulären und zerebrovaskulären Krankheiten, Koronarangioplastle, Organkonservierung und Krebstherapie; die diagnostische Ultraschall-Bildtechnik und die Veterinärmedizinische Therapie (Riess, J. G., "Blood Compatible Materials und Devices": Perspective Towards the 21st Century, Technomics Publishing Co., Lancaster, PA, Ch. 14, 1991; Riess, J. G., Vox. Sang., 61 : 225, 1991). Herkömmliche, direkte, Emulsionen von Fluorchemikalien sind beispielsweise in EP-A-0 255 443, FR-A- 2 665 705, FR-A- 2 677 360, FR-A- 2 694 559, FR-A- 2 679 150, PCT/WO90/15807, EP-A-311473 und US 3,975,512 beschrieben.
Zusätzlich zu dem vorgenannten Öl-in-Wasser-Emulsionssystem werden auch reine Fluorchemikalien und Emulsionen mit einer kontinuierlichen Fluorchemikalien-Phase bei diversen medizinischen Anwendungen eingesetzt. Beispielsweise werden reine Fluorchemikalien zur Verwendung bei Flüssigbeatmungsanwendungen bewertet. Derzeit befindet sich ein Produkt, LiquiVent® (Alliance Pharmaceutical Corp., San Diego, CA), zur Verwendung beim Respitatory-distress-Syndrom (RDS) in der klinischen Versuchsphase.
Solche Zusammensetzungen können auch bei der Behandlung von Frühgeborenen mit unterentwickelten Lungen eingesetzt werden. Ein weiteres Produkt, Imagent GI® (Alliance Pharmaceutical Corp., San Diego, CA), ein von der FDA zugelassenes Diagnostikum, das aus einer reinen Fluorchemikalie besteht, ist besonders zur Abbildung des Gastrointestinaltraktes (GI) geeignet. Fluorierte Flüssigkeiten finden auch bei Anwendungen in der Augenchirurgie einen möglichen Nutzen, wie beispielsweise bei der Repositionierung von zuvor verrutschten Intraokularlinsen und bei der Behandlung von Okularischämie (Lewis, H. und Sanchez, G., Ophthalmology, 1993, 100, 1055; Blair, N. P., Baker, D. S., Rhode, J. P. und Solomon, M., Arch Ophthalmol, 1989, 107, 417).
Obgleich solche Anwendungen beeindruckend sind, wäre die mögliche Verwendung von Fluorchemikalien zur zuverlässigen Abgabe wirksamer Mengen von pharmazeutischen Wirkstoffen, entweder in Verbindung mit durch Fluorchemikalien-vermittelten Therapie oder in einer getrennten Dosierungsvorgabe von großem Vorteil. Die Verwendung von fluorierten Arzneimittel-Trägerstoffen wäre besonders bei lipophilen Arzneimitteln günstig, die in wäßrigen Lösungen unlöslich sind und in der wäßrigen physiologischen Umgebung spezielle Probleme aufwerfen. Beispielsweise wäre die wirksame pulmonale Verabreichung von pharmazeutischen Verbindungen, sowohl von lipophilen als auch hydrophilen Verbindungen, besonders vorteilhaft. Die pulmonale Verabreichung von Arzneimitteln ist problematisch, da das Einbringen von Verbindungen direkt in die Lungen mittels einer wäßrigen Lösung oder Emulsionen von Fluorchemikalien, wobei die kontinuierliche Phase ebenfalls wäßrig ist, nicht wirksam durchgeführt werden kann. Wie jedoch aus den Anwendungen vorstehend ersichtlich ist, können Fluorchemikalien leicht in die Lunge eingebracht werden. Eine solche direkte Verabreichung ist bei der Behandlung von Lungenkrankheiten kritisch, da die schlechte Gefäßdurchblutung der erkrankten Teile der Lunge die Wirksamkeit der intravenösen Arzneimittelabgabe vermindert. Zusätzlich zur Behandlung von Lungenkrankheiten könnten sich fluorierte, über die Lunge verabreichte pharmazeutische Formulierungen auch bei der Behandlung und/oder Diagnose von Beschwerden, wie RDS, gestörtem Lungenkreislauf, zystischer Fibrose und Lungenkrebs, als nützlich erweisen. Zusätzlich zu dem pulmonalen Verabreichungsweg könnten Fluorchemikalien in vorteilhafter Weise zur Verabreichung von Verbindungen über andere Wege, beispielsweise topisch, oral, intraperitoneal oder intraokular, verwendet werden.
Arbeiten auf diesem Gebiet haben gezeigt, daß die pulmonale Abgabe von biologischen Wirkstoffen über die Alveolaroberfläche erleichtert werden kann, wenn sie in Verbindung mit Flüssigbeatmung erfolgt (Wolfson, M. R. und Shaffer, T. H., The FASEB J. 1990, 4, A1105), das bedeutet unter Verwendung von Formulierungen mit einer sauerstoffreichen, kontinuierlichen, fluorierten Phase. Die erhöhte Wirksamkeit, die bei Verbindungen festgestellt wird, die der erkrankten Lunge in Verbindung mit Flüssigbeatmung verabreicht werden, kann auf mehreren Faktoren beruhen, einschließlich der hohen Ausbreitungskoeffizienten einiger Fluorchemikalien auf der Lungenoberfläche, einer Vergrößerung der Alveolaroberfläche aufgrund einer effektiveren Lungenaufpumpens und der Abgabe von Sauerstoff durch die Fluorchemikalie. Shaffer, et al. haben zudem gezeigt, daß die pulmonale Verabreichung, im Vergleich zur intravenösen Verabreichung, die biologische Reaktion einiger Arzneimittel steigern kann (Shaffer, T. H., Wolfson, M. R., Greenspan, J. S. und Rubenstein, S. D., Art. Cells, Blood Sub. & Immob. Biotech., 1994, 22, 315).
Gleichermaßen hat Kirkland (WO 92/18165) gezeigt, daß Gemische von flüssigem Fluorkohlenstoff mit unlöslichen Teilchen als wirksame bildgebende Mittel für die magnetische Resonanzbildtechnik oder die Radiographie verwendet werden können. Kirkland stellte diese Fluorkohlenstoffgemische durch Zugabe von schäumenden, pulverisierten, unter Anwendung herkömmlicher Herstellungstechniken gebildeter Komponenten her und stellte fest, daß das abgegebene Gas die erhaltenen Bilder deutlich verbessert.
Doch trotz solcher Fortschritte ist die Verabreichung von pharmazeutischen Verbindungen, insbesondere von Therapeutika, die zur Absorption durch den Körper ausgelegt sind, nicht frei von Schwierigkeiten. Ein großes, mit der herkömmlichen, fluorchemisch vermittelten Arzneimittelabgabe einhergehendes Problem besteht darin, daß die große Mehrheit von Arzneimitteln (lipophile und hydrophile Arzneimittel) in der fluorierten Phase unlöslich sind. Dies kann einige Punkte bezüglich der Verabreichung der Verbindung betreffen, einschließlich Stabilität, Teilchengröße, Dosis-Zuverlässigkeit, Dispersionskonsistenz und schließlich Bioverfügbarkeit. Beispielsweise umfaßt das derzeitige Verfahren zur pulmonalen Verabreichung die Herstellung einer Rohdispersion des in Fluorchemikalien unlöslichen Materials und die Abgabe über turbulente Strömung (Shaffer, T. H., Wolfson, M. R. und Clark, L. C., Pediatric Pulmonology, 1992, 14, 102). Unter Anwendung dieser Technik zur Abgabe von in Fluorchemikalien unlöslichen Arzneimitteln (Shaffer et al., Art. Blood Subs. and Cells Immob. Biotech., 22 : 1994; Pediatr. Pulmonol., 14 : 102, 1992) ergab sich allerdings auf Grund des ineffizienten Dispergierens des pulverisierten Wirkstoffes in der fluorierten Phase eine nicht homogene, unzuverlässige und nicht reproduzierbare Arzneimittelabgabe. Obschon geeignete Abgabe-Hilfsstoffe von vergleichbarer Wirksamkeit vielfach für hydrophile Verbindungen existieren, ist die Auswahl für lipophile Stoffe sehr viel kleiner.
Arzneimittelsuspensionen in flüchtigen Chlorfluorkohlenstoff-Treibmitteln gemäß dem Stand der Technik sind oft heterogene Systeme die vor der Verwendung in der Regel eine Redispersion erfordern. Der Erhalt einer relativ homogenen Verteilung der pharmazeutischen Verbindung ist jedoch in einer "öligen" Fluorchemikalie nicht immer leicht. Zusätzlich besitzen diese Formulierungen den Nachteil, daß sie leicht zur Aggregation der Teilchen neigen, die im Falle einer Abgabe als Aerosol zum Verstopfen des Treibsystems und zu einer unzureichenden Abgabe des Arzneimittels führen können. Das Kristallwachstum der Suspensionen über die Ostwald-Kristallreifung kann ebenfalls zu einer Heterogenität der Korngrößen führen und die Lagerfähigkeit der Formulierung wesentlich vermindern. Ein weiteres großes Problem bei herkömmlichen Dispersionen, gleich, ob es sich um Emulsionen oder Suspensionen handelt, ist die Kornvergröberung. Die Vergröberung kann über mehrere Mechanismen, wie Ausflockung, Verschmelzung, molekulare Diffusion und Koaleszenz, ablaufen. Diese Prozesse können die Formulierung in relativ kurzer Zeit so vergröbern, daß sie nicht mehr brauchbar ist. Vergleichbare Probleme können in fluorierten Suspensionen auftreten, die für andere Verabreichungswege, wie über den Gastrointestinaltrakt oder die Augenumgebung, ausgelegt sind.
Eine weitere Einschränkung für solche herkömmlichen Dispersionen betrifft die Verteilung der Teilchengrößen. Zur oralen Verabreichung sind auf Grund ihrer schnellen Diffusion mit dem Abgabe-Hilfsstoff zum Wirkort kleinere Arzneimittelteilchen oder -kristalle, oft in der Größenordnung von 10-100 nm mit großen spezifischen Oberflächen, bevorzugt. Leider ist es im allgemeinen unter Verwendung herkömmlicher Mittel, wie Luftstrom oder Mahlen, praktisch nicht möglich, Teilchen mit den optimalen Eigenschaften herzustellen. Demgemäß umfassen viele derzeitige Formulierungen Arzneimittelteilchen mit mittleren Teilchendurchmessern in der Größenordnung von einigen Micron oder größer.
Zur Lösung dieser Probleme und zur Bereitstellung wirksamer fluorierter Abgabe-Hilfsstoffe wurden bereits mehrere Versuche unternommen. Beispielsweise offenbaren Evans et al. (Pharm. Res. 1991, 8, 629; U. S. Pat. 5,292,499; U. S. Pat. 5,230,884) und Jinks et al. (U.S. Pat. 4,814,161) die Verwendung von flüchtigen, durch Lipide stabilisierten Treibmitteln zur pulmonalen Arzneimittelabgabe. Trotzdem lehrt keiner die Verwendung von nichtflüchtigen, fluorierten, flüssigen, kontinuierlichen Medien zur Verwendung in diesen Aerosol- Formulierungen, und es wird behauptet, daß der Einschluß großer Anteile an hochsiedenden Komponenten in diese Formulierungen unerwünscht ist. Zudem beschränken Evans et al. ihre Offenbarung auf die Solubilisierung hydrophiler, pharmazeutischer Verbindungen ohne Erwähnung der Einarbeitung hydrophober Verbindungen.
Demgemäß besteht eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, Mikrodispersionen in Fluorchemikalien mit hoher Bioverfügbarkeit, die therapeutische oder diagnostische Verbindungen umfassen und verbesserte Lagerfähigkeit und Stabilität aufweisen, bereitzustellen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung von Arzneimitteln, die wirksam lipophile pharmazeutische Wirkstoffe abzugeben vermögen.
Noch eine weitere Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Bildung von pharmazeutischen Mikrodispersionen mit verbesserter Bioverfügbarkeit.

Zusammenfassung der Erfindung

Allgemein ausgedrückt, erfüllt die Erfindung die zuvor genannten Aufgaben durch Bereitstellung neuer Mikrodispersionen in Fluorchemikalien, die zur Abgabe pharmazeutischer Wirkstoffe an ausgewählte physiologische Zielorte verwendet werden können. Bei den bevorzugten Ausführungsformen sind die pharmazeutischen Wirkstoffe lipophil. Insbesondere stellt die Erfindung pharmazeutische Mikrodispersionen mit hoher Bioverfügbarkeit und einer flüssigen, kontinuierlichen aus Fluorchemikalien bestehenden Phase und einer pharmazeutischen wirkstoffhaltigen, diskontinuierlichen Phase bereit. Ganz im Gegensatz zu den Formulierungen gemäß dem Stand der Technik umfassen die bevorzugten beispielhaften Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung problemlos wasserunlösliche, lipophile Pharmazeutika und diagnostische Verbindungen zur Verabreichung als Mikrodispersion. Dies stellt vorteilhafterweise eine erhöhte Bioverfügbarkeit des lipophilen Wirkstoffes am Abgabeort bereit, was zu einer wirksameren Abgabe führt. Obwohl die vorliegende Erfindung besonders zur Abgabe wasserunlöslicher Verbindungen geeignet ist, muß betont werden, daß verschiedene Ausführungsformen zur vorteilhaften Abgabe pharmazeutischer Verbindungen, die zumindest in gewissem Ausmaß in Wasser löslich sind, angewandt werden können.
Die hier offenbarten pharmazeutischen Mikrodispersionen können entweder in Form einer Suspension oder in Form einer Emulsion vorliegen und können zur Erleichterung der wirksamen Abgabe von pharmazeutischen Wirkstoffen mit unterschiedlichem Lipophiliegrad nach Maß hergestellt sein. Die vorliegende Erfindung ist besonders zur Einarbeitung relativ lipophiler Wirkstoffe in Mikrodispersionen geeignet, die entweder ein Sol oder eine Emulsion umfassen. Bei anderen bevorzugten Ausführungsformen kann die vorliegende Erfindung zur Bildung isotroper mikrofeiner Sole mit weniger lipophilen pharmazeutischen Wirkstoffen verwendet werden. Ungeachtet der absoluten Lipophilie der pharmazeutischen Verbindung kann die Verwendung solcher Formulierungen die Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit des Wirkstoffes steigern. Zusätzlich können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mikrodispersionen formuliert sein, um Vergröberung und anderen Abbaukräften Stand zu halten, wodurch eine verbesserte Stabilität und eine längere Lagerfähigkeit bereitgestellt werden.
Es muß betont werden, daß im Gegensatz zu Suspensionen pharmazeutischer Verbindungen in Fluorchemikalien nach dem Stand der Technik die neuen erfindungsgemäßen Mikrodispersionen durch eine induzierte Phasentrennung gebildet werden. Insbesondere werden gemäß einem Aspekt der Erfindung der gewählte pharmazeutische Wirkstoff oder die gewählten Wirkstoffe, einschließlich lipophiler Verbindungen, zuerst in eine thermodynamisch stabile Zusammensetzung eingearbeitet, die wenigstens ein lipophiles Material, wie eine Fluorchemikalie, und gegebenenfalls wenigstens ein Cosolvens umfaßt. Diese Zusammensetzung kann eine molekulare Lösung sein. Bei bevorzugten Ausführungsformen ist das Cosolvens ein kurzkettiger Alkohol oder ein Alkysulfoxid. Anschließend wird die Zusammensetzung mit einem Verdünnungsmittel, vorzugsweise einer Fluorchemikalie, kombiniert, die mit der thermodynamisch stabilen Zusammensetzung mischbar ist. Wichtig ist, daß die Lipophilie des Verdünnungsmittels geringer ist als die Lipophilie der Zusammensetzung. Demgemäß bewirkt das Verdünnungsmittel bei Kombination in ausreichender Menge eine Phasentrennung und verdrängt den pharmazeutischen Wirkstoff unter Bildung einer pharmazeutischen Mikrodispersion mit verbesserter Bioverfügbarkeit in eine diskontinuierliche Phase. Die Erfindung ist mit jedem pharmazeutischen Wirkstoff kompatibel, der in der thermodynamisch stabilen Zusammensetzung solubilisiert werden kann, einschließlich hydrophiler und lipophiler und Wirkstoffe.
Wie vorstehend angedeutet, können die pharmazeutischen erfindungsgemäßen Mikrodispersionen in Abhängigkeit von den individuellen Anforderungen der beabsichtigten Dosierungsvorgabe und Verabreichungstechnik entweder als Emulsion oder Suspension gebildet sein. Die Endform der Mikrodispersion kann durch Variation der Konzentration des nichtfluorierten Cosolvens in dem thermodynamisch stabilen Arzneimittel vor seiner Kombination mit dem fluorierten Verdünnungsmittel gewählt werden. Wenn insbesondere die Endkonzentration des Cosolvens seine Löslichkeitsgrenze in der kombinierten Formulierung nicht überschreitet, verbleibt es in der fluorierten kontinuierlichen Phase, während der pharmazeutische Wirkstoff unter Bildung einer diskontinuierlichen Suspension eine Phasentrennung erfährt. Das bedeutet, der Wirkstoff einschließlich der lipophilen Verbindungen wird in Form einer stark isotropen mikrofeinen Suspension oder eines Sols dispergiert. Wenn umgekehrt die Konzentration des nichtfluorierten Cosolvens seine Löslichkeitsgrenze in der kombinierten Formulierung überschreitet, wird die überschüssige Menge aus der fluorierten kontinuierlichen Phase verdrängt. In diesem Fall assoziiert sich das nichtfluorierte Cosolvens mit dem lipophilen Wirkstoff unter Herstellung einer flüssigen diskontinuierlichen Phase, was zu einer Emulsion führt.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die verbesserte Bioverfügbarkeit von pharmazeutischen Formulierungen, die durch das vorstehend beschriebene Verfahren hergestellt werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform umfassen diese Formulierungen eine im wesentliche homogene Mikrodispersion einer pharmazeutisch wirksamen Menge wenigstens eines Wirkstoffes in einer flüssigen kontinuierlichen Phase, die eine oder mehrere physiologisch verträgliche lipophile Fluorchemikalien, wenigstens ein Cosolvens und wenigstens ein Verdünnungsmittel umfaßt. Im Falle von weniger lipophilen biologischen Wirkstoffen kann vorteilhafterweise Wasser als Cosolvens zur Bildung des thermodynamisch stabilen Arzneimittels vor Bildung der Dispersion verwendet werden.
Wie bereits erklärt, können die Dispersionen als Suspensionen oder inverse Emulsionen gebildet werden. In beiden Formulierungen umfaßt die diskontinuierliche Phase vorzugsweise Mikroteilchen mit durchschnittlichen Durchmessern in der Größenordnung von 3 um oder darunter oder mehr bevorzugt mit mittleren Durchmessern, die wesentlich kleiner sind als 1 um. Bei besonders bevorzugten Ausführungsformen ist der mittlere Durchmesser der suspendierten Teilchen kleiner als 500 nm, und noch mehr bevorzugt ist er kleiner als 200 oder 100 nm.
Der kolloidale Charakter der im wesentlichen homogenen erfindungsgemäßen Dispersionen stellt auf Grund ihrer schnellen Auflösung am Zielort eine verbesserte Bioverfügbarkeit bereit. Da zudem die erfindungsgemäßen Mikrodispersionen durch Fällung statt durch mechanische Vermischung gebildet werden, ist die Homogenität der Formulierung wesentlich besser als bei herkömmlichen Zusammensetzungen. Das heißt, die erfindungsgemäßen Dispersionen sind stark isotrop.
Die erfindungsgemäßen Mikrodispersionen können auch einen oder mehrere Zusatzstoffe umfassen, die in der diskontinuierlichen wirkstoffhaltigen Phase, der fluorierten kontinuierlichen Phase, in beiden dieser Phasen oder an der Grenzfläche zwischen diesen Phasen vorhanden sind. Die Zusatzstoffe können beispielsweise Mineralsalze, Puffer, onkotische und osmotische Mittel, Geruchs- und Geschmacksstoffe, Nährstoffe oder weitere Bestandteile umfassen, die die günstigen Eigenschaften der Mikrodispersionen, einschließlich ihrer Stabilität, ihrer therapeutischen Wirksamkeit und Verträglichkeit, zu steigern vermögen. Insbesondere können die Mikrodispersionen fluorierte oder nichtfluorierte oberflächenaktive Mittel umfassen, um für die Formulierung zusätzliche Stabilität bereitzustellen und um den vergröberungsbedingten Abbau zu bremsen.
Noch ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Abgabe eines oder mehrerer pharmazeutischer Wirkstoffe, einschließlich lipophiler Verbindungen, an einen physiologischen Zielort. Das Verfahren umfaßt die Schritte der Bereitstellung einer pharmazeutischen Formulierung, die eine im wesentlichen homogene Mikrodispersion wenigstens eines Wirkstoffes in einer flüssigen kontinuierlichen Phase umfaßt, wobei die flüssige kontinuierliche Phase eine oder mehrere lipophile Fluorchemikalien, wenigstens ein nichtfluoriertes Cosolvens und wenigstens ein fluoriertes Verdünnungsmittel umfaßt, und der Zufuhr einer pharmazeutisch wirksamen Menge des Arzneimittels zu einem physiologischen Ort.
Es sollte betont werden, daß bei den bevorzugten Ausführungsformen die Formulierungen unter Anwendung einer Reihe von verschiedenen Wegen, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf, den Gastrointestinaltrakt, die Atemwege, topisch, intramuskulär, intraperitioneal, nasal, pulmonal, vaginal, rektal, aural, oral oder intraokular, verabreicht werden können. Wie zuvor angedeutet, kann jeder lipophile oder hydrophile pharmazeutische Wirkstoff, der in die thermodynamisch stabile Zusammensetzung eingearbeitet werden kann, unter Anwendung des oben aufgeführten Verfahrens wirksam verabreicht werden. Vorzugsweise besitzen die pharmazeutischen Wirkstoffe einen log-Wert des Octanol/Wasser- Verteilungskoeffizienten von wenigstens -3, mehr bevorzugt von wenigstens 0,5 und noch mehr bevorzugt von wenigstens 2, während sie weniger als 20% G/V der Formulierung umfassen.
Somit besteht ein Aspekt der Erfindung in einem Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Mikrodispersion mit verbesserter Bioverfügbarkeit, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:
Bereitstellen einer ersten Zusammensetzung aus einer lipophilen ersten Flüssigkeit und einem pharmazeutischen Wirkstoff in einer einzigen kontinuierlichen Phase, und Zugabe zu der ersten Zusammensetzung einer ausreichenden Menge einer zweiten Flüssigkeit, die weniger lipophil ist als die erste Flüssigkeit und mit der ersten Flüssigkeit mischbar ist, um eine Phasentrennung des pharmazeutischen Wirkstoffes unter Bildung einer mikrodispersen diskontinuierlichen Phase herbeizuführen.
Bevorzugte lipophile Perfluorchemikalien sind halogenierte Fluorchemikalien, Fluorkohlenstoff-Kohlenwasserstoff-Zweiblock- oder -Dreiblock-Verbindungen, halogenierte Ether, Polyether, Fluorkohlenstoff-Kohlenwasserstoffester, Fluorkohlenstoff- Kohlenwasserstoffthioester, Fluorkohlenstoff-Kohlenwasserstoffamine, und Fluorkohlenstoff- Kohlenwasserstoffamide. Gemäß einer anderen Definition sind bevorzugte lipophile Fluorchemikalien CnF2n+1X, XCnF2nX, worin n = 3-8 bedeutet, X = Br, Cl oder I bedeutet; CnF2n+1-CmH2m+1, CnF2n+1CH=CHCmH2m+1, worin n = 2-8 bedeutet, m = 2-6 bedeutet; CpH2p+1-CnF2n-CmH2m+1, worin p = 2-6 bedeutet, m = 2-6 bedeutet und n = 2-8 bedeutet; XCnF2nOCmF2mX, XCF&sub2;OCnF2nOCF&sub2;X, worin n = 1-4 bedeutet, m = 1-4 bedeutet, X = Br, Cl oder I bedeutet; CnF2n-O-CmH2m+1, worin n = 2-8 bedeutet, m = 2-6 bedeutet; CpH2p+1-O- CnH2n-O-CmH2m+1, worin p = 2-6 bedeutet, m = 2-6 bedeutet und n = 2-8 bedeutet; 1-Brom-F- octan (n-C&sub8;F&sub1;&sub7;Br); 1-Brom-F-heptan (n-C&sub7;F&sub1;&sub5;Br); 1-Brom-F-hexan (n-C&sub6;F&sub1;&sub3;Br); Perfluoroctylchlorid (n-C&sub7;F&sub1;&sub5;Cl); 1,6-Dichlor-F-hexan (n-ClC&sub6;F&sub1;&sub2;Cl); 1,4-Dichlor-F-butan (n- ClC&sub4;F&sub8;Cl); 1,4-Dibrom-F-butan und 1,6-Dibrom-F-hexan.
Bei einer Ausführungsform des Verfahrens, ist der relativ lipophile pharmazeutische Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus die Atemwege betreffenden Arzneimitteln, Antibiotika, Enzündungshemmern, Antineoplastika, Anesthetika, Ophtalmika, Chemotherapeutika, Herz-Kreislauf-Therapeutika, bildgebenden Mitteln, und Kombinationen hiervon. Vorzugsweise weist der lipophile pharmazeutische Wirkstoff einen log-Wert des Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizienten (log P&sub0;/w) von größer als etwa -3 auf.
Das fluorierte Verdünnungsmittel ist vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Bis(F-alkyl)ethenen, cyclischen Fluorkohlenstoffen, perfluorierten Aminen, bromierten Perfluorkohlenstoffen, iodierten Perfluorkohlenstoffen, chlorierten Perfluorkohlenstoffen, Perfluoroctylchlorid, Perfluoroctylhydrid, Perfluoralkylethern, Perfluoralkylpolyethern, Fluorkohlenstoff-Kohlenwasserstoff-Verbindungen, und Kombinationen hiervon. Das Verdünnungsmittel ist weniger lipophil als die lipophile Fluorchemikalie. Das Cosolvens ist zweckmäßigerweise aus Ethern, Alkoholen, Alkylsulfoxiden, Wasser, anderen nichtfluorierten biokompatiblen Lösungsmitteln und aus Kombinationen hiervon ausgewählt.
Das Verfahren kann auch den Schritt des Einbringens einer therapeutisch vorteilhaften Menge eines physiologisch verträglichen Gases in die pharmazeutische Mikrodispersion umfassen. Außerdem kann ein fluoriertes oder nichtfluoriertes oberflächenaktives Mittel in der Zusammensetzung verwendet werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform macht der lipophile pharmazeutische Wirkstoff weniger als etwa 20% G/V aus, und die Konzentration der lipophilen Fluorchemikalie ist geringer als etwa 50% V/V. Die Mikrodispersion kann vorteilhafterweise einen mittleren Teilchendurchmesser von weniger als etwa 3 um mehr bevorzugt von weniger als etwa 1 um aufweisen. Besonders bevorzugte Ausführungsformen umfassen Teilchen der Größenordnung von 500 nm, 200 nm, 100 nm oder weniger und besonders bevorzugte Ausführungsformen in der Größenordnung von 10 nm.
Die vorliegende Erfindung schließt auch eine pharmazeutische Mikrodispersion mit verbesserter Bioverfügbarkeit ein, die durch das vorgenannte Verfahren hergestellt wird. Sie umfaßt auch eine pharmazeutische Formulierung mit hoher Bioverfügbarkeit, die eine im wesentlichen homogene Mikrodispersion einer pharmazeutisch wirksamen Menge wenigstens eines relativ lipophilen pharmazeutischen Wirkstoffes in einer flüssigen kontinuierlichen Phase umfaßt, wobei die flüssige kontinuierliche Phase ein oder mehrere physiologisch verträgliche lipophile Fluorchemikalien, wenigstens ein Cosolvens und wenigstens ein fluoriertes Verdünnungsmittel umfaßt. Wie vorstehend kann die Mikrodispersion eine Suspension oder Emulsion sein. Die verschiedenen Materialien in der Formulierung können so wie vorstehend in Verbindung mit dem Verfahren beschrieben sein. Bei einer Ausführungsform beträgt die Konzentration des relativ lipophilen pharmazeutischen Wirkstoffes weniger als etwa 20% G/V, und die Konzentration der einen oder der mehreren lipophilen Fluorchemikalien ist geringer als etwa 50% V/V. Vorzugsweise besitzt die Mikrodispersion einen mittleren Teilchendurchmesser von kleiner als etwa 3 oder 1 um. Mehr bevorzugt besitzen die Teilchen mittlere Durchmesser von kleiner als 200 nm, und können im Nanometerbereich liegen, z. B. 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, oder 10 nm.
Bei einer Ausführungsform ist eine therapeutisch vorteilhafte Menge eines physiologisch verträglichen Gases in die flüssige kontinuierliche Phase eingearbeitet. Bei anderen Ausführungsformen umfaßt die Formulierung ein fluoriertes oder nichtfluoriertes oberflächenaktives Mittel.
Die Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren zur Abgabe eines oder mehrerer relativ lipophiler pharmazeutischer Wirkstoffe an einen physiologischen Zielort, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt: Bereitstellen einer pharmazeutischen Formulierung mit hoher Bioverfügbarkeit, die eine im wesentlichen homogene Mikrodispersion wenigstens eines lipophilen pharmazeutischen Wirkstoffes in einer flüssigen kontinuierlichen Phase umfaßt, wobei die flüssige kontinuierliche Phase eine oder mehrere lipophile Fluorchemikalien, wenigstens ein nichtfluoriertes Cosolvens und wenigstens ein fluoriertes Verdünnungsmittel umfaßt; und Zuführen einer pharmazeutisch wirksamen Menge des Arzneimittels mit hoher Bioverfügbarkeit einem physiologischen Zielort. Die verschiedenen Bestandteile der Formulierung können wie vorstehend beschrieben sein. Die Zufuhr der pharmazeutischen Formulierung zu dem physiologischen Zielort kann vorteilhafterweise topisch, subkutan, intramuskulär, intraperitoneal, nasal, pulmonal, vaginal, rektal, aural, oral oder okular erfolgen.
Bei noch einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Materials bereitgestellt, das die folgenden Schritte umfaßt: Bereitstellen einer ersten Zusammensetzung aus einer lipophilen ersten Flüssigkeit, kombiniert mit einem pharmazeutischen Wirkstoff in einer einzigen kontinuierlichen Phase und Zugabe einer ausreichenden Menge einer zweiten Flüssigkeit, die weniger lipophil ist als die erste Flüssigkeit und mit der ersten Flüssigkeit mischbar ist zu der ersten Zusammensetzung, wobei eine Phasentrennung des pharmazeutischen Wirkstoffes unter Bildung einer mikrodispersen diskontinuierlichen Phase erfolgt. Die diskontinuierliche Phase kann entweder eine Emulsion oder eine Suspension sein. Vorzugsweise ist die erste Flüssigkeit und/oder die zweite Flüssigkeit ein Fluorkohlenstoff. Gegebenenfalls umfaßt die Zusammensetzung zur leichteren Kombination des pharmazeutischen Wirkstoffes mit der ersten Flüssigkeit ein Cosolvens, obwohl dies nicht vorgeschrieben ist. Das Cosolvens ist vorzugsweise ein nichtfluorierter Kohlenstoff. Die diskontinuierliche Phase kann das Cosolvens und den pharmazeutischen Wirkstoff oder nur den pharmazeutischen Wirkstoff umfassen.
Bei einer Ausführungsform des Verfahrens wird die erste Zusammensetzung vor ihrer Kombination mit der zweiten Flüssigkeit 6, 12 oder 18 h gelagert. Bei einer anderen Ausführungsform wird sie vor dem Zugabeschritt 2, 3 oder 5 Tage oder 1, 2, 4, 10 oder 20 Wochen oder 6 Monate, 12 Monate, 18 Monate, 24 Monate bis unbegrenzt lange vor der Verwendung gelagert.
Schließlich umfaßt die vorliegende Erfindung ein Kit zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, umfassend einen ersten Behälter, in dem sich eine erste Zusammensetzung befindet, die einen ersten lipophilen flüssigen Fluorkohlenstoff und einen pharmazeutischen Wirkstoff in einer einzigen kontinuierlichen Phase umfaßt; und einen zweiten Behälter, in dem sich eine zweite, mit der ersten Flüssigkeit mischbare Flüssigkeit befindet, wobei die zweite Flüssigkeit weniger lipophil ist als die erste Flüssigkeit, derart, daß bei Kombination der ersten Zusammensetzung mit der zweiten Flüssigkeit eine Phasentrennung des pharmazeutischen Wirkstoffes unter Bildung einer mikrodispersen diskontinuierlichen Phase des pharmazeutischen Wirkstoffes eintritt. Die erste Zusammensetzung umfaßt außerdem vorzugsweise ein nichtfluoriertes Kohlenstoff-Cosolvens, in dem der pharmazeutische Wirkstoff löslich ist. Bei einer Ausführungsform umfaßt die sich beim Mischen ergebende diskontinuierliche Phase den pharmazeutischen Wirkstoff und das Cosolvens. Bei einer anderen Ausführungsform besteht sie im wesentlichen aus dem pharmazeutischen Wirkstoff, oder sie umfaßt eine Suspension des pharmazeutischen Wirkstoffes.
Weitere Ziele, Merkmale und Vorteile der vorliegende Erfindung werden den Fachleuten unter Berücksichtigung der folgenden ausführlichen Beschreibung der bevorzugten beispielhaften Ausführungsformen der Erfindung klar.

Ausführliche Beschreibung der beispielhaften Ausführungsformen

Die stabilen erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mikrodispersionen mit hoher Bioverfügbarkeit umfassen im weiten Sinn ein Zweiphasensystem mit einer kontinuierlichen flüssigen Fluorkohlenstoffphase und einer diskontinuierlichen lipophilen pharmazeutischen Phase. Die diskontinuierliche Phase bildet sich vorzugsweise spontan als Ergebnis des Überschreitens der Löslichkeit des Pharmazeutikums in der kontinuierlichen Phase. In Abhängigkeit davon, ob sich das eingearbeitete Cosolvens in der diskontinuierlichen Phase befindet oder nicht, kann die Form der Mikrodispersion entweder eine inverse Emulsion (Cosolvens in diskontinuierlicher Phase vorhanden) oder eine Suspension (Cosolvens nicht in diskontinuierlicher Phase vorhanden) sein. Im Gegensatz zu den fluorierten Abgabehilfsstoffen nach dem Stand der Technik, lassen sich auf Grund der erfindungsgemäß möglichen Einarbeitung relativ lipophiler pharmazeutischer Wirkstoffe in eine homogene Mikrodispersion jene wirksam an wäßrige physiologische Zielorte abgeben. Weitere Aspekte der Erfindung betreffen Verfahren zur Bildung der offenbarten Mikrodispersionen und Verfahren zu ihrer Verabreichung an einen physiologischen Zielort.
Fachleute erkennen ferner, daß die erfindungsgemäßen Formulierungen auf Grund der bakteriostatischen, nicht reizenden und in der Tat beruhigenden und gleitend machenden Eigenschaften der Mikrodispersionen von Fluorchemikalien extrem gut zur Verwendung bei Anwendungen geeignet sind, wobei eine wiederholte oder längere Verabreichung erforderlich ist.
Um sich der einzigartigen und unerwarteten Merkmale der Erfindung bewußt zu sein, muß betont werden, daß die Erzeugung der stabilen homogenen Mikrodispersionen mit der relativen statt mit der absoluten Lipophilie der Komponenten zusammenhängt. Das bedeutet, die Lipophilie einer Komponente beeinflußt die Wahl der anderen, mit der Erfindung kompatiblen Komponenten. Demnach ist jede pharmazeutische Verbindung, die solubilisiert und anschließend aus der Lösung verdrängt werden kann, mit der Erfindung kompatibel. Bei den bevorzugten Ausführungsformen muß die lipophile, in dem flüssigen Trägerstoff verwendete Fluorchemikalie hydrophob genug sein, wenn sie mit wenigstens einem Cosolvens kombiniert wird, um den lipohilen pharmazeutischen Wirkstoff oder die lipohilen pharmazeutischen Wirkstoffe von Interesse in eine thermodynamisch stabile Zusammensetzung einzuarbeiten.
Diese thermodynamisch stabile Zusammensetzung kann, muß aber nicht, eine molekulare Lösung sein. Demnach wird die Wahl der lipophilen Fluorchemikalie von der Lipophilie der einzuarbeitenden pharmazeutischen Wirkstoffe beeinflußt. Gleichermaßen wird die Wahl des zur Herbeiführung der gewünschten Phasentrennung verwendeten fluorierten Verdünnungsmittels durch die Wahl des lipophilen Trägers beeinflußt, der zum Einbringen des pharmazeutischen Wirkstoffes in die thermodynamisch stabile Zusammensetzung verwendet wird. Jedes fluorierte Verdünnungsmittel, das aus der thermodynamisch stabilen Zusammensetzung die gewünschte Mikrodispersion zu bilden vermag, kann gewählt werden. Anders ausgedrückt kann, wenn eine stark lipophile Fluorchemikalie zum Einbringen des pharmazeutischen Wirkstoffes (ebenfalls vorzugsweise stark lipophil) verwendet wird, ein lipophileres Verdünnungsmittel (jedoch weniger lipophil als die Fluorchemikalie in der thermodynamisch stabilen Lösung) zur Herbeiführung der Phasentrennung verwendet werden. Wenn umgekehrt die in der thermodynamisch stabilen Zusammensetzung verwendete Fluorchemikalie relativ wenig lipophil ist (für relativ nichtlipophile biologische Wirkstoffe), so ist das fluorierte, zur Herstellung der gewünschten Mikrodispersion erforderliche Verdünnungsmittel in der Regel weniger lipophil. Im wesentlichen wird jede Kombination von lipophiler Fluorchemikalie und fluoriertem Verdünnungsmittel, mit dem die gewünschte Mikrodispersion hergestellt wird, als Teil der Erfindung betrachtet.
Obwohl der Umfang der Erfindung durch die Erzeugung der gewünschten Mikrodispersionen definiert ist, können einige Hinweise darauf, welche Komponenten zusammenwirken, um die bevorzugten Ergebnisse zu erzielen, aus einem Vergleich ihrer Lipophilie, wie sie durch aus der Technik hinreichend bekannte Verfahren bestimmt wurde, erhalten werden. Die Lipophilie einer Verbindung kann mit mehreren verschiedenen Parametern, einschließlich der kritischen Lösungstemperatur in n-Hexan (CSTH), Molrefraktion (Rm) und Logarithmus des Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten (log Po/w), zusammenhängen. Obgleich jedes dieser Verfahren in der Regel zur Bestimmung der Lipophilie von unterschiedlichen Wirkstoffen eingesetzt wird, sind bestimmte Verfahren für verschiedene Klassen von Verbindungen bevorzugt. Beispielsweise wird die Lipophilie pharmazeutischer Verbindungen typischerweise unter Verwendung des log-Wertes des Octanol-Wasser- Verteilungskoeffizienten (log Po/w) gemessen und angegeben. Umgekehrt kann die Lipophilie flüssiger Fluorchemikalien in der Regel mit den Methoden der kritischen Lösungstemperatur in n-Hexan (CSTH) und der Molrefraktion (Rm) in Zusammenhang gebracht werden, wobei der CSTH-Standard die üblichere der beiden Methoden ist. Zur Beschreibung der vorliegenden Erfindung wird diese Übereinkunft befolgt. Nur zu Erläuterungszwecken sind demnach typischerweise beispielhafte Lipophiliewerte für pharmazeutische Wirkstoffe, wie durch den Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten bestimmt, angegeben, während beispielhafte Lipohiliewerte für flüssige Fluorchemikalien, wie unter Anwendung der Molrefraktion und CSTH bestimmt, angegeben sind.
Fachleuten ist bekannt, daß die kritische Lösungstemperatur in n-Hexan als die Temperatur definiert ist, bei der ein Gemisch gleicher Volumina von n-Hexan und der zu messenden Substanz aus einer einzigen flüssigen Phase zwei unmischbare flüssige Phasen bildet. Die Molrefraktion wird durch die folgende Gleichung berechnet:

Glch. 1

Rm = Vm(n² - 1)/(n² + 2),
wobei Vm und n für das Molvolumen bzw. den Brechungsindex stehen. In der Regel ist für eine Klasse von Verbindungen mit derselben Anzahl von Kohlenstoffen der erhaltene Wert um so niedriger, je lipophiler die Verbindung ist. Für diese Anmeldung wurden die Rm Werte unter Verwendung eines Computermodells auf der Grundlage der Gruppenverteilung- Additivität und des quantenmechanischen Verhaltens auf der Grundlage empirischer Beobachtungen berechnet. Demnach sind die hier enthaltenen Werte Abschätzungen der Lipophilie, die ausschließlich zu Erläuterungszwecken und keinesfalls zur Einschränkung des Umfangs der Erfindung angegeben sind.
Schließlich ist der Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizient (Po/w) das Verhältnis der Mengen einer Substanz, die sich zwischen gleichen Volumina von Octanol und Wasser verteilen. D. h. die zu messende lipophile Substanz wird in ein Octanol/ Wassergemisch übergeführt, und anschließend wird die Menge der Substanz in jeder Phase gemessen. Wie in der Literatur beschrieben, ist die in Frage kommende Substanz um so lipophiler, je höher der erhaltene Wert ist. Bei den bevorzugten Ausführungsformen wird die vorliegende Erfindung im Zusammenhang mit pharmazeutischen Verbindungen mit einem Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten von größer als etwa -3 angewandt.
Auf Grund der niedrigen Polarisierbarkeit hochfluorierter Verbindungen sind die Löslichkeiten nichtfluorierter Substanzen, einschließlich vieler lipophiler Arzneimittel, in Fluorchemikalien sehr gering. Um pharmazeutisch wirksame Mengen lipophiler Wirkstoffe in Fluorchemikalien einzuarbeiten, müssen die verwendeten Fluorchemikalien relativ lipophiler Natur sein. Die Lipophilie von Fluorchemikalien kann durch Ersatz der Fluoratome durch polarisierfähigere Reste beträchtlich gesteigert werden. Substituenten, die besonders wirksam sind, sind polarisierbare Halogene (d. h. Br, Cl, I) und Kohlenwasserstoffketten.
Insbesondere sind lipophile Fluorchemikalien oder Kombinationen von lipophilen Fluorchemikalien bevorzugt, die die Auflösung und Einarbeitung des gewählten pharmazeutischen Wirkstoffes oder der gewählten pharmazeutischen Wirkstoffe in die erfindungsgemäßen thermodynamisch stabilen Zusammensetzungen zu unterstützen vermögen. Beispielhafte lipophile Fluorchemikalien, die zur Verwendung bei der Erfindung besonders geeignet sind, enthalten ein oder mehrere Nichtfluor-Halogenatome (d. h. Brom, Chlor, Jod), oder eine Kohlenwasserstoff-Substituentengruppe (d. h. -C&sub2;H&sub5;). Bei einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Fluorchemikalie bis zu 8 Kohlenstoffe. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die Fluorchemikalie zwischen 4 und 6 Kohlenstoffen. Die molekularen Strukturen der Fluorchemikalien, die zur Bildung der thermodynamisch stabilen Zusammensetzung verwendet werden, können linear oder verzweigt sein, oder sie können cyclische Strukturen enthalten. Sie können auch gesättigt oder ungesättigt sein, oder aromatische Gruppen enthalten.
Wie vorstehend diskutiert, ist jede lipophile Fluorchemikalie, die den gewählten pharmazeutischen Wirkstoff in eine thermodynamisch stabile Zusammensetzung einzubringen vermag, mit den hier gegebenen Lehren kompatibel und liegt im Umfang der Erfindung. Das bedeutet, die lipophilen Fluorchemikalien, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind durch den gewählten lipophilen pharmazeutischen Wirkstoff definiert. Doch können als Hinweis darauf, welche lipophilen Fluorchemikalien besonders vorteilhaft sein können, Molrefraktionswerte und kritische Lösungstemperaturen in n-Hexan (CSTH) betrachtet werden. Vorzugsweise besitzen die relativ lipophilen, zum Einbringen des gewählten pharmazeutischen Wirkstoffes verwendeten Fluorchemikalien Molrefraktionswerte, die kleiner sind als etwa 45 cm³, oder CSTH-Werte unter etwa 10ºC. Bei besonders bevorzugten Ausführungsformen besitzen die relativ lipophilen Fluorchemikalien Molrefraktionswerte, die kleiner sind als etwa 40 cm³, oder CSTH-Werte, die kleiner sind als etwa -20ºC. Bei einer beispielhaften Ausführungsform der Erfindung ist die lipophile Fluorchemikalie 1,4-Dibrom-F-butan mit einem Molrefraktionswert von etwa 36,68 cm³. Tabelle 1 unmittelbar im Anschluß hieran gibt die Molrefraktionswerte dieser und anderer mit der Erfindung kompatibler lipophiler Fluorchemikalien an.

Tabelle 1

Molrefraktionswerte für relativ lipophile Fluorchemikalien

Fluorchemikalie geschätzte Molrefraktion (Rm)(cm³)

n-BrC&sub4;F&sub8;Br 36,68
n-C&sub4;F&sub9;C&sub4;H&sub9; 40,59
n-C&sub4;F&sub9;C&sub2;H&sub5; 31,38
n-ClC&sub4;F&sub8;Cl 32,26
Insbesondere umfassen beispielhafte lipophile Fluorchemikalien, die zur Verwendung bei der Bildung der erfindungsgemäßen thermodynamisch stabilen Zusammensetzungen herangezogen werden, die halogenierten Fluorchemikalien (d. h. CnF2n+1X, XCnF2nX, worin n = 3-8, X = Br, Cl oder I bedeuten), Fluorkohlenstoff-Kohlenwasserstoff-Zweiblock- oder - Dreiblock-Verbindungen (d. h. CnF2n+1-CmH2m+1, CnF2n+1CH=CHCmH2m+1, worin n = 2-8, m = 2-6 bedeuten; oder CPH2p+1-CnF2n-CmH2m+1, worin p = 1-6, m = 1-6 und n = 2-6 bedeuten), halogenierte Ether oder Polyether (d. h. XCnF2nOCmF2mX, XCF&sub2;OCnF2nOCF&sub2;X, worin n, m = 1-4, X = Br, Cl oder I bedeuten) und Fluorkohlenstoff-Kohlenwasserstoffether-Zweier- oder - Dreierblöcke (d. h. CnF2n+1-O-CmH2m+1, worin n = 2-8, m = 2-6 bedeuten; oder CpH2p+1-O- CnF2n-O-CmH2m+1, worin p = 2-6, m = 2-6 und n = 2-8 bedeuten).
Fluorkohlenstoff-Kohlenwasserstoffverbindungen und halogenierte Fluorkohlenstoffe mit weiteren Verknüpfungsgruppen, wie Ester, Thioester, Amine und Amide, sind ebenfalls zur Verwendung bei der Bildung der erfindungsgemäßen thermodynamisch stabilen Zusammensetzungen geeignet. Gemische von Fluorchemikalien werden ebenfalls betrachtet. Weitere geeignete Fluorchemikalien können bromierte Perfluorkohlenstoffe, wie n-C&sub4;F&sub9;Br, 1-Brom-F-heptan (n-C&sub7;F&sub1;&sub5;Br), und 1-Brom-F-hexan (n-C&sub6;F&sub1;&sub3;Br) umfassen. Ebenfalls herangezogen werden Fluorchemikalien mit Nichtfluor-Substituenten, wie Perfluoroctylchlorid (n-C&sub7;F&sub1;&sub5;Cl), 1,6-Dichlor-F-hexan (n-ClC&sub6;F&sub1;&sub2;Cl) und 1,4-Dichlor-F-butan (n-ClC&sub4;F&sub8;Cl). 1,4-Dibrom-F-butan und 1,6-Dibrom-F-hexan sind besonders bevorzugt.
Bei den bevorzugten Ausführungsformen umfaßt die relativ lipophile Fluorchemikalie weniger als etwa 50%, V/V, der offenbarten pharmazeutischen Mikrodispersionen. Zudem besitzen die bevorzugten lipophilen Fluorchemikalien Dampfdrücke, die niedrig genug sind, um einen merklichen, während der Lagerung oder Abgabe verursachten Flüssigkeitsverlust zu verhindern. Besonders bevorzugt sind lipophile Fluorchemikalien mit Umgebungsdruck- Siedepunkten von über etwa 37ºC.
Wie vorstehend ausgeführt, kann jedes physiologisch verträgliche fluorierte Verdünnungsmittel für eine bestimmte Mikrodispersion verwendet werden, solange es die gewünschte Phasentrennung herbeizuführen vermag. Im allgemeinen bedeutet dies, daß die Lipophilie des fluorierten Verdünnungsmittels geringer ist als die Lipophilie der Fluorchemikalie, die die thermodynamisch stabile Zusammensetzung umfaßt. Die Möglichkeit der Verwendung verschiedener Fluorchemikalien als Verdünnungsmittel ist besonders zweckmäßig, da sie auf der Grundlage der Biokompatibilität ausgewählt werden können, um bestimmte Merkmale der Mikrodispersion, wie mittlere Teilchengröße oder die Viskosität der kontinuierlichen Phase, passend herzustellen, oder sie können auf der Grundlage nichttechnischer Vorgaben, wie Kosten oder Verfügbarkeit, ausgewählt werden. Biokompatible (bevorzugte) PFC umfassen F-Decalin, F-Perhydrophenanthron, F-Octan, F- Tripropylamine, F-Tributylamin, PFOB, F44E.
Obgleich der Bereich der gemessenen Lipophilie für die verdünnenden Fluorchemikalien im allgemeinen kleiner ist als der Bereich der gemessenen Lipophilie für die Fluorchemikalien, die die thermodynamisch stabile Zusammensetzung umfassen, kann es eine gewisse Überlappung geben. Wenn beispielsweise eine stark lipophile Fluorchemikalie zur Bildung der stabilen Zusammensetzung verwendet wird, kann eine Fluorchemikalie mit einiger Lipophilie (die jedoch nicht so stark ist wie die Lipophile der stark lipophilen Fluorchemikalie) als Verdünnungsmittel zur Herbeiführung der Phasentrennung und zur Herstellung der gewünschten Mikrodispersion verwendet werden. Bei einer anderen Formulierung kann die Möglichkeit bestehen, eine etwas lipophile Fluorchemikalie zum Einschließen der thermodynamisch stabile Zusammensetzung und eine extrem nichtlipophile Fluorchemikalie zur Herstellung der Mikrodispersion zu verwenden. Beide Mikrodispersionen liegen im Umfang der Erfindung, obwohl dieselbe Fluorchemikalie als Verdünnungsmittel in einem Fall und zur Bildung der thermodynamisch stabilen Zusammensetzung im anderen Fall verwendet wurde.
Dennoch können, wie bei den vorstehend besprochenen lipophilen Fluorchemikalien, die Molrefraktionswerte und die kritischen Lösungstemperaturen in n-Hexan (CSTH) angewandt werden, um anzugeben, welche Fluorchemikalien wahrscheinlich mit der Erfindung kompatibel sind. Dies trifft besonders dann zu, wenn die gemessenen Werte mit den gemessenen Werten der lipophilen Fluorchemikalie verglichen werden. Vorzugsweise besitzt die zur Herbeiführung der gewünschten Phasentrennung verwendete Fluorchemikalie Molrefraktionswerte von größer etwa 38 cm³ oder CSTH-Werte von größer als etwa -40ºC. Bei besonders bevorzugten Ausführungsformen besitzen die verdünnenden Fluorchemikalien Molrefraktionswerte von größer als etwa 45 cm³ oder CSTH-Werte von größer als etwa 20ºC. Tabelle 2 unmittelbar im Anschluß führt die Molrefraktionswerte von Fluorchemikalien auf, die als Verdünnungsmittel bei der vorliegenden Erfindung geeignet sind.

Tabelle 2

Molrefraktionswerte für relativ nichtlipophile Fluorchemikalien

Fluorchemikalie geschätzte Molrefraktion (Rm)(cm³)

n-C&sub8;F&sub1;&sub7;Br 50,210
n-C&sub7;F&sub1;&sub5;Br 44,90
n-C&sub6;F&sub1;&sub3;Br 39,59
C&sub4;F&sub9;CH=CHC&sub4;F&sub9; 51,86
n-C&sub8;F&sub1;&sub7;C&sub2;H&sub5; 52,62
n-C&sub8;F&sub1;&sub8; 42,50
n-BrC&sub8;F&sub1;&sub6;Br 57,92
n-ClC&sub8;F&sub1;&sub6;Cl 53,50
Die als Verdünnungsmittel bei der vorliegenden Erfindung verwendbaren Fluorchemikalien umfassen Bis(F-alkyl)ethene wie C&sub4;F&sub9;CH=CHC&sub4;F&sub9; (manchmal als "F-44E" bezeichnet), i-C&sub3;F&sub9;CH=CHC&sub6;F&sub1;&sub3; ("F-i36E")und C&sub6;F&sub1;&sub3;CH=CHC&sub6;F&sub1;&sub3; ("F-66E"), cyclische Fluorchemikalien wie C&sub1;&sub0;F&sub1;&sub8; ("F-Decalin", "Perfluordecalin" oder "FDC"), F-Adamantan ("FA"), F-Methyladamantan ("FMA"), F-1,3-Dimethyladamantan ("FDMA"), F-Di- oder F- Trimethylbicyclo[3.3.1]nonan ("Nonan"), perfluorierte Amine wie F-Tripropylamin ("FTPA") und F-Tributylamin ("FTBA"), F-4-Methyloctahydrochinolizin ("FMOQ"), F-N- Methyldecahydroisochinolin ("FMIQ"), F-N-Methyldecahydrochinolin ("FHQ"), F-N- Cyclohexyllpyrrolidin ("FCHP") und F-2-Butyltetrahydrofuran ("FC-75" oder "FC-77").
Weitere Fluorchemikalien, die als Verdünnungsmittel verwendet werden können, umfassen bromierte Fluorchemikalien wie 1-Bromheptadecafluoroctan (C&sub8;F&sub1;&sub7;Br, manchmal als Perfluoroctylbromid oder "PFOB" bezeichnet), 1-Brompentadecafluorheptan (C&sub7;F&sub1;&sub5;Br) und 1-Bromtridecafluorhexan (C&sub6;F&sub1;&sub3;Br, manchmal als Perfluorhexylbromid oder "PFHB" bezeichnet). Weitere bromierte Fluorchemikalien sind in der U.S.-Patentschrift Nr. 3,975,512 von Long offenbart. Ebenfalls herangezogen werden Fluorchemikalien mit Nichtfluorsubstituenten wie Perfluoroctylchlorid, Perfluoroctylhydrid und ähnliche Verbindungen mit verschiedenen Anzahlen von Kohlenstoffatomen.
Zusätzliche Fluorchemikalien, die bei der Erfindung herangezogen werden, umfassen Perfluoralkylether oder -polyether wie (CF&sub3;)&sub2;CFO(CF&sub2;CF&sub2;)&sub2;OCF(CF&sub3;)&sub2;, (CF&sub3;)&sub2;CFO- (CF&sub2;CF&sub2;)&sub3;OCF(CFRM101&sub3;)&sub2;, (CF&sub3;)&sub2;CFO(CF&sub2;CF&sub2;)xF, worin x = 1-6 bedeutet, (CF&sub3;)&sub2;CFO(CF&sub2;CF&sub2;)&sub2;F, (C&sub6;F&sub1;&sub3;)&sub2;O. Weitere fluorierte Kohlenwasserstoff-Verbindungen wie beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel CnF2n+1Cn'F2n'+1, CnF2n+1OCn'F2n'+1 oder CnF2n+1CH=CHCn'F2n'+1, worin n und n' gleich oder verschieden sind und Zahlen von etwa 1 bis etwa 10 bedeuten (solange die Verbindung bei Raumtemperatur flüssig ist). Solche Verbindungen umfassen beispielsweise C&sub8;F&sub1;&sub7;C&sub2;H&sub5; und C&sub6;F&sub1;&sub3;CH=CHC&sub8;H&sub1;&sub3;. Es ist bekannt, daß auch Ester, Thioether, Gemische von weiteren verschiedenartig modifizierten fluorierten Kohlenwasserstoff-Verbindungen und Fluorkohlenstoffe in der breiten Definition von Fluorchemikalien, die zur Verwendung bei der Erfindung geeignet sind, eingeschlossen sind. Bei bevorzugten Ausführungsformen umfaßt das Verdünnungsmittel mehr als etwa 50% V/V der offenbarten Mikrodispersionen. Gemische von Fluorchemikalien werden ebenfalls herangezogen. Zusätzliche, hier nicht aufgeführte Fluorchemikalien, jedoch mit den in dieser Offenbarung beschriebenen Eigenschaften, die sich zur Erzeugung der Mikrodispersionen eignen, werden ebenfalls herangezogen.
Wie vorstehend erwähnt, besitzen einige Fluorchemikalien relativ hohe Dampfdrücke und entsprechend niedrige Siedepunkte, die sie zur Verwendung als Verdünnungsmittel bei der vorliegenden Erfindung weniger geeignet machen. Besonders für die partielle Flüssigbeatmung und zur pulmonalen Verabreichung von Arzneimitteln sind solche flüchtigen Verbindungen weniger geeignet. Diese umfassen 1-Bromtridecafluorhexan (C&sub6;F&sub1;&sub3;Br) und F-2-Butyltetrahydrofuran ("FC-75" oder "RM101"). Besonders zweckmäßig sind lipophile Fluorchemikalien mit Umgebungstemperatur-Siedepunkten von über 37ºC.
Da die pulmonale Abgabe von Arzneimitteln ein wichtiger Aspekt der Erfindung ist, sollten die als Verdünnungsmittel gewählten Fluorchemikalien vorzugsweise funktionelle Merkmale aufweisen (und zu einem geringeren Ausmaß als die lipophile Fluorchemikalie), die ihre vorübergehende Verwendung als oberflächenaktives Lungentherapeutikum zur Sauerstoffabgabe bei der Entfernung von Material aus dem Inneren der Lunge oder zur Inflation von kollabierten Teilen der Lunge ermöglicht. Die Fluorchemikalien sind biokompatibel, und die meisten sind Sterilisationstechniken zugänglich. Beispielsweise können sie hitzesterilisiert (beispielsweise durch Autoklavieren) oder strahlungssterilisiert werden. Zusätzlich wird auch die Sterilisation durch Ultrafiltration herangezogen.
In normalen physiologischen Systemen bewirken oberflächenaktive Mittel eine Abnahme der Oberflächenspannung des Alveolargewebes. Das Lungensurfactant befindet sich in einer wäßrigen kontinuierlichen fluiden Phase, die die Alveole auskleidet. Typischerweise beträgt die Oberflächenspannung in Abwesenheit des oberflächenaktiven Lungentherapeutikums ca. 70 dynes/cm und geht in Gegenwart eines oberflächenaktiven Lungentherapeutikums auf nahezu 0 dynes/cm zurück. Fluorchemikalien besitzen geringe Oberflächenspannungswerte (typischerweise im Bereich von 20 dynes/cm), und sie besitzen den zusätzlichen Vorteil, daß sie extrem große Mengen von Gasen wie Sauerstoff und Kohlendioxid lösen. Perfluorchemikalien sind für diese Anwendung geeignet, und bromierte Fluorchemikalien sind besonders bevorzugt. Zudem kann die von der erfindungsgemäßen fluorierten kontinuierliche Phase vermittelte geringe Oberflächenspannung die Bioverfügbarkeit des eingearbeiteten pharmazeutischen Wirkstoffes erhöhen und dadurch seine Wirksamkeit steigern.
Obwohl die Verminderung der Oberflächenspannung ein bedeutender Parameter bei der Beurteilung von Fluorchemikalien und Perfluorchemikalien als pulmonaler Abgabe-Hilfsstoff oder zur Verwendung bei der partiellen Flüssigbeatmung ist, besteht ein neues und nicht offensichtliches Merkmal einiger Fluorchemikalien in ihrer scheinbaren Fähigkeit, sich über die gesamte Atmungsmembran auszubreiten. Wie die Fähigkeit von Fluorchemikalien, die Oberflächenspannung zu vermindern, kann die Fähigkeit einiger Fluorchemikalien, sich gleichmäßig und wirksamen über die Lungenoberflächen auszubreiten, die Bioverfügbarkeit und daher die Aufnahme des eingearbeiteten pharmazeutischen Wirkstoffes erhöhen.
Die gesamte Oberfläche der Atmungsmembran ist extrem groß (ca. 160 m² bei einem Erwachsenen). Somit sollte eine zur partiellen Flüssigbeatmung und zur gleichzeitigen Arzneimittelabgabe wirksame Fluorchemikalie in der Lage sein, die Lungenoberflächen mit relativ wenig Volumen zu bedecken.
Die Fähigkeit einer gegebenen Substanz, eine abgemessene Oberfläche zu bedecken, kann durch ihren Ausbreitungskoeffizienten beschrieben werden. Die Öl-auf-Wasser- Ausbreitungskoeffizienten für Fluorchemikalien können anhand der folgenden Gleichung ausgedrückt werden:

Glch. 2

S(o auf w) = yw/a - (yw/o + yo/a),
wobei S(o auf w) den Ausbreitungskoeffizienten darstellt, y = Grenzflächenspannung bedeutet, w/a = Wasser/Luft bedeutet, w/o = Wasser/Öl bedeutet und o/a = Öl/Luft bedeutet.
Wenn die Fluorchemikalie einen positiven Ausbreitungskoeffizienten aufweist, breitet sie sich spontan über die Oberfläche der Atmungsmembran aus. Fluorchemikalien mit Ausbreitungskoeffizienten von wenigstens 1 wie Perfluoroctylbromid sind als Verdünnungsmittel für Mikrodispersionen, die zur pulmonalen Arzneimittelverabreichung verwendet werden, besonders geeignet. Natürlich muß betont werden, daß Fluorchemikalien mit kleineren Koeffizienten zur erfindungsgemäßen Formulierung von Mikrodispersionen und zur effektiven Verabreichung von Arzneimitteln, einschließlich der pulmonalen Verabreichung, verwendet werden können. Zusätzlich zu der Verbesserung der Bioverfügbarkeit des eingearbeiteten pharmazeutischen Wirkstoffes ist die angemessene Bedeckung der Lungenoberfläche zur Wiederherstellung des Sauerstoff und Kohlendioxidaustausches und zum Schmieren der Lungenoberflächen zur Minimierung eines weiteren Lungentraumas vorteilhaft. In dieser Hinsicht sind Fluorchemikalien, die als Verdünnungsmittel geeignet sind, im allgemeinen in der Lage, den Gasaustausch zu beschleunigen. Dies trifft auch auf die vorstehend aufgeführten lipophilen Fluorchemikalien zu. Bei bevorzugten Ausführungsformen werden demnach die erfindungsgemäßen Mikrodispersionen durch das Einbringen eines physiologisch verträglichen Gases angereichert.
Zusätzlich zu den bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Fluorchemikalien enthalten die Mikrodispersionen vorzugsweise wenigstens ein nichtfluoriertes Cosolvens zur leichteren Einarbeitung des lipophilen, pharmazeutischen Wirkstoffes in das thermodynamisch stabile Arzneimittel. Vorzugsweise ist dieses Cosolvens mit der gewählten lipophilen Fluorchemikalie vollständig mischbar und umfaßt bis zu etwa 75%, V/V, der thermodynamisch stabilen Zusammensetzung. Fachleuten ist bekannt, daß die Mischbarkeit des Cosolvens in gewissem Maße konzentrationsabhängig ist. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfaßt die Konzentration des nichtfluorierten Cosolvens bis zu etwa 50%, V/V, der thermodynamisch stabilen Zusammensetzung.
Beispielhafte Ausführungsformen der Erfindung umfassen vorzugsweise ein Cosolvens, das aus der Gruppe, bestehend aus Ethern, Alkoholen, Alkylsulfoxiden und Wasser, und aus Kombinationen hiervon ausgewählt ist. Cosolventien, die besonders zur Verwendung bei der Erfindung geeignet sind, sind kurzkettige Alkohole (d. h. Kohlenstoffkettenlänge ≤ 4 Kohlenstoffe) oder ein Alkylsulfoxid wie Dimethylsulfoxid. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist dieses Cosolvens Ethanol. Bei ausgewählten Ausführungsformen kann Wasser verwendet werden, wobei Fluorchemikalien und/oder pharmazeutische Verbindungen von entsprechender Lipophilie eingearbeitet sind.
Wie zuvor, besprochen, ist die Konzentration des nichtfluorierten Cosolvens ein wichtiger Faktor um zu bestimmen, ob die Mikrodispersion als Suspension (feste diskontinuierliche Phase) oder als Emulsion (Flüssigkeit, dispergiert in einer anderen flüssigen diskontinuierliche Phase) erzeugt wird. In der Regel wird eine Suspension gebildet, wenn die Konzentration des Cosolvens in der pharmazeutischen Mikrodispersion ihre Löslichkeit in derselben nicht überschreitet. In diesem Fall verbleibt das Cosolvens in der kontinuierlichen, fluorierten Phase, wenn die lipophile pharmazeutische Verbindung durch das Zusammenbringen mit dem Verdünnungsmittel aus der kontinuierlichen, fluorierten Phase verdrängt wird. Wenn umgekehrt die Löslichkeit der Konzentration des Cosolvens in der pharmazeutischen Mikrodispersion nach Zugabe des Verdünnungsmittels überschritten ist, wird das unlösliche Volumen mit dem pharmazeutische Wirkstoff in die diskontinuierliche Phase verdrängt, wobei sich eine Emulsion bildet. Diese von Natur aus vorhandene Fähigkeit, die Form der Mikrodispersion je nach beabsichtigtem Verabreichungsweg leicht zu verändern, ist ein Hauptvorteil der Erfindung und erlaubt die Verzögerung der Arzneimittelabgabeprofile und der Dosierungsvorgaben.
Wie bereits vorstehend angesprochen, können die erfindungsgemäßen Mikrodispersionen auch einen oder mehrere Zusatzstoffe enthalten, die in der diskontinuierlichen pharmazeutischen Phase, in der fluorierten kontinuierlichen Phase oder in beiden Phasen oder an der Grenzfläche zwischen den Phasen vorhanden sind. Neben anderem Zusatzstoffen können in der thermodynamisch stabilen Zusammensetzung ein oder mehrere fluorierte oder nichtfluorierte oberflächenaktive Mittel vorhanden sein. Oberflächenaktive Mittel sind amphiphile Moleküle, die sowohl eine hydrophile "Kopfgruppe" als auch einen lipophilen "Schwanz" enthalten. Das oberflächenaktive Mittel bildet an den flüssig-flüssig und flüssig- fest Grenzflächen typischerweise eine monomolekulare Schicht und vermindert die Grenzflächenspannung. Diese Verminderung der Grenzflächenspannung reduziert die Vergröberung der Mikrodispersion wesentlich und kann die Lagerfähigkeit deutlich verbessern. Unter den zur Verwendung bei der Erfindung in Erwägung gezogenen oberflächenaktiven Mitteln befinden sich fluorierte und nichtfluorierte Phospholipide, die Phosphatidylethanolamine, Phosphatidinsäuren und Phosphatidylcholine einschließen. Weitere, zur Verwendung bei der Erfindung geeignete Emulgatoren umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, fluorierte und nichtfluorierte Glyceroglycolipide, Eigelb-Lecithine, Salze von Fettsäuren, Ether-verknüpfte Lipide und Diacylphosphate.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mikrodispersionen vermögen jeden gewünschten pharmazeutischen Wirkstoff, der in die thermodynamisch stabile Zusammensetzung eingearbeitet und durch Zugabe eines fluorierten Verdünnungsmittels in eine diskontinuierliche Phase verdrängt wurde, abzugeben. Wie hier verwendet, ist der Begriff pharmazeutischer Wirkstoff so definiert, daß jede therapeutische oder diagnostische Verbindung oder Zusammensetzung gemeint ist, die an ein Tier verabreicht werden kann.
Bevorzugte pharmazeutische Wirkstoffe umfassen nichtionische hydrophile Arzneimittel mit Löslichkeit in Ethanol und lipophile Arzneimittel. Besonders bevorzugt sind die eingearbeiteten pharmazeutischen Wirkstoffe lipophile Wirkstoffe.
Vorzugsweise umfassen die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mikrodispersionen weniger als etwa 10% G/V eines Therapeutikums oder Diagnostikums. Die genaue, in die erfindungsgemäßen Mikrodispersionen eingearbeitete Menge eines pharmazeutischen Wirkstoffes hängt ab von dem gewählten Wirkstoff, der erforderlichen Dosis und der Form des Arzneimittels, die tatsächlich in die Mikrodispersion eingearbeitet sind. Fachleute wissen, daß solche Vorgaben unter Verwendung hinreichend bekannter Techniken in Kombination mit den Lehren der Erfindung aufgestellt werden können.
Bevorzugte pharmazeutische Wirkstoffe umfassen die Atmung betreffende Arzneistoffe, Antibiotika, antivirale Mittel, Mydriatika, Antiglaukom-Arzneistoffe, Entzündungshemmer, Antihistaminika, Antineoplastika, Anästhetika, Ophthalmika, Herz-Kreislauf-Therapeutika, Wirkstoffe, Nucleinsäuren, genetisches Material, immunreaktive Mittel, bildgebende Mittel, Immunsuppressiva, Magen-Darm-Therapeutika und Kombinationen hiervon. Weitere beispielhafte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen Entzündungshemmer wie Glucocorticosteroide (d. h. Cortison, Prednison, Prednisolon, Dexamethason, Betamethason, Beclomethasondipropionat, Triamcinolonacetonid, Flunisolid), Xanthine (d. h. Theophyllin, Coffein), Chemotherapeutika (d. h. Cyclophosphamid, Lomustin, Methotrexat, cis-Platin, Taxanderivate), Antibiotika (d. h. Aminoglycoside, Penicilline, Cephalosporine, Makrolide, Chinolone, Tetracycline, Chloramphenicol), Bronchiodilatatoren wie die β&sub2;- Antagonisten (d. h. Adrenalin, Isoprenalin, Salmeterol, Albuterol, Salbutamol, Terbutalin, Formoterol) und oberflächenaktive Mittel. Noch weitere beispielhafte Ausführungsformen umfassen adrenerge α/β-Blocker (d. h. NormodyneTM, TrandateTM), Inhibitoren der Angiotensin-Umwandlungsenzyme (d. h. VasotecTM), Antiarrhythmika, Betablocker, Calciumkanalblocker, ionotrope Wirkstoffe, Vasodilatatoren, Vasopressoren, Anästhetika (d. h. Morphin) und Ophthalmika (d. h. Polymyxin B, Neomycin, Gramicidin).
Besonders bevorzugte Wirkstoffe umfassen Glucocorticosteroide, Taxanderivate (d. h. TaxolTM, TaxotereTM) und die Basenformen von Arzneimitteln, die typischerweise als Salzderivate verabreicht werden (d. h. Gentamicin, Ciprofloxacin). Gemäß der Erfindung ist es den Fachleuten bekannt, daß verschiedene Formen dieser Verbindungen zur Modifizierung des therapeutischen Index der pharmazeutischen Wirkstoffe verwendet werden können.
Ähnlich wie bei den vorstehend besprochenen Fluorchemikalien ist die Auswahl pharmazeutischer Wirkstoffe und insbesondere die Auswahl lipophiler Verbindungen nur durch die Fähigkeit eingeschränkt, sie in die gewünschten Mikrodispersionen, wie sie in der Erfindung offenbart sind, einzuarbeiten. Allerdings können einige Hinweise bezüglich der Kompatibilität eines einzelnen pharmazeutischen Wirkstoffes auf dem gemessenen Wert seiner Lipophilie beruhen. Anders als bei den fluoriertern Komponenten der Erfindung ist es üblich, die Lipophilie einer pharmazeutischen Verbindung unter Verwendung des log-Wertes des Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizienten (log Po/w) zu messen und anzugeben. In diesem System entspricht eine steigende Lipophilie höheren log Po/w Werten. Vorzugsweise weisen die im Umfang der Erfindung liegenden pharmazeutischen Wirkstoffe einen log Po/w-Wert von größer als etwa -3 auf. Mehr bevorzugt weisen die pharmazeutischen Wirkstoffe einen log Po/w-Wert von größer als etwa 0,5 und noch mehr bevorzugt von größer als etwa 2 auf. Fachleuten ist bekannt, daß Werte über 0,5 bedeuten, daß eine Verbindung in einer wäßrigen Umgebung eine eingeschränkte Löslichkeit besitzt. Die Octanol/Wasser- Verteilungskoeffizienten mehrerer beispielhafter lipophiler pharmazeutischer Wirkstoffe, die mit den Lehren der vorliegenden Erfindung kompatibel sind, sind nachstehend in Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3 Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizienten (Po/w) verschiedener Arzneimittel
¹ Tang-Liu, D. D. S., Richman, J. B. und Liu, S. S., J. Ocul. Pharmac., 1992, 8, 267.
² Hughes, P. M. und Mitra, A. K., J. Ocul. Pharmac., 1993, 9, 299.
³ Hageluken, A., Grunbaum, L., Nurnberg, B., Harhammer, R., Schunack, W. und Seifert, R., Biochem. Pharmac., 1994, 47, 1789.
&sup4; Moriguchi, L, Hirono, S., Liu, Q., Nakagome, I. und Matsuchita, Y., Chem. Pharm. Bull., 1992, 40, 127.
&sup5; Yokogawa, K., Nakashima, E., Ishizaki, J., Maeda, H., Nagano, T. und Ichimura, F., Pharm. Res. 1990, 7, 691.
a in Octanol/isotonischer Phosphatpuffer, pH 7,4, bei 37ºC.
Da die erfindungsgemäßen Mikrodispersionen in einzigartiger Weise zur Verwendung in einem breiten Bereich von physiologischen Anwendungen, wie okulare, orale, pulmonale, rektale, subkutane, intramuskuläre, intraperitoneale, nasale, vaginale oder aurale Verabreichung der Medikamente oder diagnostischen Verbindungen, geeignet sind, können darin diverse pharmazeutische Wirkstoffe eingearbeitet sein. Demgemäß ist die vorgenannte Liste von pharmazeutischen Wirkstoffen nur beispielhaft und soll keine Einschränkung bedeuten.
Ein weiterer einzigartiger Vorteil, der durch die erfindungsgemäßen Mikrodispersionen bereitgestellt wird, ist die Möglichkeit der Verwendung der freien Basenform des eingearbeiteten pharmazeutischen Wirkstoffes statt der weniger wirksamen Salzform. D. h. die Wirksamkeit der lipophilen Formen von Arzneimitteln haben sich in vielen Fällen als potenter als die weniger lipophilen Formen des Arzneimittels, d. h. die Salze, erwiesen. Die nichtreaktive Natur der Mikrodispersionen der Fluorchemikalien erlaubt die Einarbeitung von besonders wirksamen Basenformen des gewählten pharmazeutischen Wirkstoffes. Wie es Fachleuten bekannt ist, steigert die Verwendung dieser potenteren Arzneistoffformen die Bioverfügbarkeit des eingearbeiteten pharmazeutischen Wirkstoffes und verkleinert die Dosen, die verabreicht werden müssen.
Fachleute erkennen, daß die richtige Menge von pharmazeutischem Wirkstoff und die richtige Zeitwahl der Dosierungen für die Formulierungen nach bereits vorliegenden Informationen und ohne aufwendiges Experimentieren bestimmt werden kann.
Zu beachten ist, daß die Mikrodispersionen von Fluorchemikalien in Abhängigkeit von der zu behandelnden Indikation über mehrere Wege verabreicht werden können. Beispielsweise wird die intranasale oder intrapulmonale Verabreichung (d. h. per Endotrachealrohr oder Lungenkatheter), die Aerosolbildung oder Vernebelung zur Behandlung von Atemwegsbeschwerden oder systemischen Krankheiten in Erwägung gezogen. Ein Beispiel umfaßt die Behandlung von Lungenkrebs oder anderen systemischen Krebsarten mit Taxanderivaten über die pulmonale Verabreichung dieser Arzneimittel. Aufgrund seiner geringen Wasserlöslichkeit ist Paclitaxel (d. h. Taxol) in einem Gemisch von polyoxyethyliertem Rizinusöl und Ethanol (Bristol-Myers Squibb) formuliert, das zur intravenösen Verabreichung gedacht ist. Zusätzlich zu mit dem Abgabehilfsstoff selbst zusammenhängenden Überempfindlichkeitsreaktionen (d. h. Bronchospasmus und Hypotonie) schränken andere, mit Paclitaxel einhergehende Systemtoxizitäten, wie Herz- und Neurotoxizität, die potentielle Brauchbarkeit dieses Arzneimittels ein (Arabic, S. G., Christian, M. C., Fisherman, J. S., Cazenave, L. A., Sarosy, G., Suffness, M., Adams, J., Canetta, R., Cole, K. E. und Friedman, M. A., J. Natl. Canc. Inst. Monogr, 1993, Nr. 15, 11). Die Verabreichung von Paclitaxel auf intrapulmonalem Weg in Form einer Fluorchemikalien Suspension könnte das Sicherheitsprofil des Arzneimittels durch den Wegfall der Verwendung von biologisch wirksamen Abgabehilfsstoffen und durch Senkung der für die Arzneimittelwirksamkeit erforderlichen Arzneimittelkonzentration in der Zirkulation wesentlich verbessern. Die intraperitoneale, subkutane und okulare Verabreichung werden ebenfalls in Erwägung gezogen. Die erfindungsgemäßen Mikrodispersionen von Fluorchemikalien können auch zur Abgabe von Therapeutika und Diagnostika an den Gastrointestinaltrakt über den oralen Verabreichungsweg verwendet werden. Ein betrachtetes Beispiel ist die Abgabe von Antibiotika an die Schleimhaut des Gastrointestinaltraktes bei der Behandlung von Heliobacter pylori-Infektionen. H. pylori wurde mit der Ursache für Magenulcera und Magenkrebs in Zusammenhang gebracht. Antibiotika, die bei der Behandlung von H. pylori-Infektionen wirksam sind, können in Form einer fluorierten Suspension oder eines fluorierten Sols von Submicron-Größe verabreicht werden.
Wie vorstehend besprochen, können die erfindungsgemäßen Mikrodispersionen durch Einarbeiten eines lipophilen pharmazeutischen Wirkstoffes in eine thermodynamisch stabile Zusammensetzung, die wenigstens eine lipophile Fluorchemikalie und wenigstens ein nichtfluoriertes Cosolvens umfaßt, hergestellt werden. Je nach vorhandenen frei wählbaren Zusatzstoffen, wie oberflächenaktiven Mitteln, kann die thermodynamisch stabile Zusammensetzung eine molekulare Lösung sein oder nicht. In jedem Fall kann die thermodynamisch stabile Zusammensetzung nach ihrer Bildung mit dem fluorierten Verdünnungsmittel kombiniert werden. In der Regel besitzt das Verdünnungsmittel ein größeres Volumen als die thermodynamisch stabile Zusammensetzung. Während der Äquilibrierung der Kombination wird durch die herabgesetzte Lipophilie des gesamten Systems eine Phasentrennung herbeigeführt, die dazu führt, daß der lipophile pharmazeutische Wirkstoff und möglicherweise ein Teil des Cosolvens unter Bildung einer Mikrodispersion in eine diskontinuierliche Phase verdrängt werden.
Die diskontinuierliche Phase kann in Form einer inversen Emulsion oder einer Suspension vorliegen. In beiden Fällen können die im wesentlichen homogenen erfindungsgemäßen Mikrodispersionen extrem kleine Teilchen mit einem mittleren Durchmesser in der Größenordnung von einigen zehn Nanometern umfassen. Wie hier verwendet, bezeichnen die Begriffe "Teilchen" oder "teilchenförmig" die diskontinuierliche Phase der Mikrodispersionen ohne Rücksicht darauf, ob die Phase flüssig oder fest ist. Bei der vorliegenden Erfindung steigern derartig kleine (vorzugsweise mit einem mittleren Durchmesser von weniger als 500 nm), gleichmäßig verteilte Teilchen die Bioverfügbarkeit der eingearbeiteten pharmazeutischen Wirkstoffe an der physiologischen Zielort aufgrund ihrer relativ großen Oberfläche und entsprechend der schnellen Auflösungszeit stark. Umgekehrt können durch Änderung der Mikrodispersionskomponenten, der Reaktionsbedingungen oder der Dauer der ablaufenden Reaktion die eingearbeiteten Teilchen bis zu einigen Micron anwachsen. Fachleute erkennen, daß die Möglichkeit der Kontrolle der eingearbeiteten Teilchengröße verwendet werden kann, um die Arzneimittelabgabeprofile zur Optimierung der Dosierungsvorgaben zu verzögern und auszudehnen. Vorzugsweise beträgt der mittlere Teilchendurchmesser weniger als etwa 3 um und mehr bevorzugt weniger als etwa 1 um. Bei vielen bevorzugten Ausführungsformen ist der mittlere Teilchendurchmesser so klein wie einige Nanometer, z. B. 2, 3, 4, 5, 7 oder 10 nm.
Wie bereits besprochen, umfassen die erfindungsgemäßen inversen Emulsionen eine diskontinuierliche Cosolvens/Pharmazeutikum-Phase und eine kontinuierliche Phase aus Perflourchemikalie. Wie die Suspensionen können die erfindungsgemäßen inversen Emulsionen zur Unterstützung der Stabilität fluorierte oder nichtfluorierte oberflächenaktive Mittel umfassen. Die verwendete Menge an oberflächenaktivem Mittel beträgt in der Regel weniger als etwa 10% (G/V) des Gesamtvolumens. Die Emulsion kann nach dem Zusammenbringen des Verdünnungsmittels und der thermodynamisch stabilen Zusammensetzung unter Anwendung von aus der Technik gut bekannten Verfahren gebildet werden. Beispielsweise werden die inversen erfindungsgemäßen Emulsionen typischerweise durch Emulgieren der Formulierung durch herkömmliche Homogenisierung, wie beispielsweise Mikrofluidisation, Ultraschallbehandlung oder Homogenisieren unter Druck, hergestellt.
Sowohl die erfindungsgemäßen inversen Emulsionen als auch die erfindungsgemäßen Suspensionen können beispielsweise durch Bestrahlen oder durch Filtration sterilisiert werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen mit hoher Bioverfügbarkeit können dem Arzt zweckmäßigerweise in einer steril abgepackten Form zur Verfügung gestellt werden. Insbesondere können die Formulierungen als stabile, vorformulierte, gebrauchsfertige Mikrodispersionen oder als getrennte, schnell mischbare Komponenten bereitgestellt werden. Typischerweise wird das fluorierte Verdünnungsmittel bei Lieferung in Komponenten getrennt von der thermodynamisch stabilen pharmazeutischen Zusammensetzung abgepackt. Die Mikrodispersion kann dann durch einfaches Zusammenbringen des Inhalt eines jeden Behälters jederzeit vor der Verwendung gebildet werden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform kann die Erfindung als Kit bereitgestellt werden, umfassend:
einen ersten Behälter, in dem sich eine erste Zusammensetzung befindet, die einen ersten lipophilen, flüssigen Fluorkohlenstoff und einen pharmazeutischen Wirkstoff in einer einzigen kontinuierlichen Phase umfaßt; und
einen zweiten Behälter, in dem sich eine zweite, mit der ersten Flüssigkeit mischbare Flüssigkeit befindet, wobei die zweite Flüssigkeit weniger lipophil ist als die erste Flüssigkeit, derart, daß bei Kombination der ersten Zusammensetzung mit der zweiten Flüssigkeit eine Phasentrennung des pharmazeutischen Wirkstoffes unter Bildung einer mikrodispersen diskontinuierlichen Phase des pharmazeutischen Wirkstoffes eintritt. Die folgenden nicht einschränkenden Beispiele für verschiedene beispielhafte Formulierungen der Erfindung erläutern die beispielhaften Verfahren zu ihrer Herstellung und die resultierenden Merkmale. Aus Gründen der Übersichtlichkeit wird in den folgenden Beispielen die erfindungsgemäße thermodynamisch stabile Zusammensetzung als "Zusammensetzung 1" bezeichnet.
Zur Erläuterung der Vorteile der vorliegende Erfindung und um ihre breitgefächerte Anwendbarkeit zu zeigen, wurden mehrere lipophile pharmazeutische Wirkstoffe zur Bildung pharmazeutischer Suspensionen, wie vorstehend beschrieben, verwendet. Jede hergestellte Mikrodispersion wurde auf die Teilchengrößenverteilung geprüft.

Beispiel 1

Herstellung einer Suspension von Prednison in einer Fluorchemikalie

Es wurden 3 ml der folgenden kontinuierlichen fluorierten Suspension hergestellt:

Zusammensetzung 1:

Prednison, 0,38%, G/V, (Sigma Chemical Co.) wurde in einer Lösung, bestehend aus 1,4- Dibrom-F-butan (50%, V/V, Exfluor, Austin, TX) und Ethylalkohol, Qualität NF (50% V/V, Spectrum Chemical Co.), gelöst.
Fluoriertes Verdünnungsmittel:
Perfluoroctylbromid (Atochem, Frankreich).
Ein Aliquot von Zusammensetzung 1 (60 ul) wurde mit einer Spritze in eine Probe von Perfluoroctylbromid (PFOB; 3 ml), die in einem 12 · 100 mm-Reagenzglas enthalten war, injiziert. Das Reagenzglas wurde mit einer Kappe verschlossen und der Inhalt vorsichtig durch Umdrehen des Reagenzglases gemischt. Es wurde eine opaleszierende Arzneimittel-in- Fluorkohlenstoff-Suspension von Submicron-Größe erhalten. Die Teilchengrößenverteilung der Dispersionen wurde unter Anwendung der Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS) auf einem Nicomp 270-Photonenkorrelationsspektralphotometer (Pacific Scientific) gemessen. Die resultierende Arzneimitteldispersion besaß einen mittlere Teilchendurchmesser von 60 ± 42 nm.

Beispiel 2

Herstellung einer Suspension von Paclitaxel in einer Fluorchemikalie

Es wurden 3 ml der folgenden kontinuierlichen, Suspension von einer Fluorchemikalie hergestellt:

Zusammensetzung 1:

Paclitaxel, 0,40%, G/V, (Sigma Chemical Co.) wurde in einer Lösung, bestehend aus 1,4- Dibrom-F-butan (50%, V/V, Exfluor, Austin, TX) und Ethylalkohol, Qualität NF (50% V/V, Spectrum Chemical Co.) gelöst.
Fluoriertes Verdünnungsmittel:
Perfluoroctylbromid (Atochem, Frankreich).
Ein Aliquot von Zusammensetzung 1 (60 ul) wurde mit einer Spritze in eine Probe von Perfluoroctylbromid (PFOB; 3 ml), die in einem 12 · 100 mm-Reagenzglas enthalten war, injiziert. Das Reagenzglas wurde mit einer Kappe verschlossen, und der Inhalt vorsichtig durch Umdrehen des Reagenzglases gemischt. Es wurde eine opaleszierende Arzneimittel-in- Fluorkohlenstoff-Suspension von Submicron-Größe erhalten. Die Teilchengrößenverteilung der Dispersionen wurde unter Anwendung der Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS) auf einem Nicomp 270-Photonenkorrelationsspektralphotometer (Pacific Scientific) gemessen. Die resultierende Arzneimitteldispersion besaß einen mittleren Teilchendurchmesser von 50 ± 32 nm.

Beispiel 3

Herstellung einer Suspension von Prednisolon in einer Fluorchemikalie

Es wurden 3 ml der folgenden kontinuierlichen, Suspension von einer Fluorchemikalie hergestellt:
Prednisolon, 0,38%, G/V, (Sigma Chemical Co.) wurde in einer Lösung, bestehend aus 1,4- Dibrom-F-butan (80%, V/V, Exfluor, Austin, TX) und Ethylalkohol, Qualität NF (20% V/V, Spectrum Chemical Co.), gelöst.
Fluoriertes Verdünnungsmittel:
Perfluoroctylbromid (Atochem, Frankreich).
Ein Aliquot von Zusammensetzung 1 (60 ul) wurde mit einer Spritze in eine Probe von Perfluoroctylbromid (PFOB; 3 ml), die in einem 12 · 100 mm-Reagenzglas enthalten war, injiziert. Das Reagenzglas wurde mit einer Kappe, verschlossen und der Inhalt vorsichtig durch Umdrehen des Reagenzglases gemischt. Es wurde eine opaleszierende Arzneimittel-in- Fluorkohlenstoff-Suspension von Submicron-Größe erhalten. Die Teilchengrößenverteilung der Dispersionen wurde unter Anwendung der Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS) auf einem Nicomp 270-Photonenkorrelationsspektralphotometer (Pacific Scientific) gemessen.
Die resultierende Arzneimitteldispersion besaß einen mittleren Teilchendurchmesser von 57 ± 32 nm.

Beispiel 4

Herstellung einer Suspension von Diazepam in einer Fluorchemikalie

Es wurden 3 ml der folgenden kontinuierlichen, Suspension von einer Fluorchemikalie hergestellt:
Diazepam, 0,38%, G/V, (Sigma Chemical Co.) wurde in einer Lösung, bestehend aus 1,4- Dibrom-F-butan (90%, V/V, Exfluor, Austin, TX) und Ethylalkohol, Qualität NF (10% V/V, Spectrum Chemical Co.), gelöst.
Fluoriertes Verdünnungsmittel:
Perfluoroctylbromid (Atochem, Frankreich).
Ein Aliquot von Zusammensetzung 1 (180 ul) wurde mit einer Spritze in eine Probe von Perfluoroctylbromid (PFOB; 3 ml), die in einem 12 · 100 mm-Reagenzglas enthalten war, injiziert. Das Reagenzglas wurde mit einer Kappe verschlossen und der Inhalt vorsichtig durch Umdrehen des Reagenzglases gemischt. Es wurde eine opaleszierende Arzneimittel-in- Fluorkohlenstoff-Suspension von Submicron-Größe erhalten. Die Teilchengrößenverteilung der Dispersionen wurde unter Anwendung der Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS) auf einem Nicomp 270-Photonenkorrelationsspektralphotometer (Pacific Scientific) gemessen. Die resultierende Arzneimitteldispersion besaß einen mittleren Teilchendurchmesser von 65 ± 28 nm.
Die vorgenannten Beispiele zeigen die Reproduzierbarkeit und Anwendbarkeit der Erfindung bei einer Vielzahl von lipophilen pharmazeutischen Wirkstoffen. Es ist wichtig anzumerken, daß bei jedem der vorstehend beschriebenen Beispiele eine im wesentlichen homogene oder isotrope Mikrodispersion ohne extensives Mischen oder komplizierte Verarbeitungsapparatur gebildet wurde. Zudem sind die Gleichmäßigkeit der Teilchengrößenverteilung und die Homogenität der Suspension besser als bei Suspensionen, die unter Anwendung herkömmlicher Methoden der Zugabe von Trockenpulvern zu der kontinuierlichen Phase gebildet wurden. Zusätzlich ist die Teilchengröße extrem klein und erlaubt eine schnelle Auflösung in der wäßrigen Umgebung des Zielortes.
Es wurden weitere Studien zur Bestimmung der Bedeutung der Cosolvens-Konzentration für die Teilchengröße durchgeführt.

Beispiel 5

Wirkung der Ethylalkohol-Konzentration auf die Teilchengröße

Eine Reihe von Prednison-in-PFOB-Suspensionen wurde zur Bewertung der Wirkung der Ethylalkohol-Konzentration auf die Teilchengrößenverteilung hergestellt. Die Probenzubereitung und Teilchengrößeanalyse sind in Beispiel 1 beschrieben, wobei der einzige Unterschied die relativen Konzentrationen von 1,4-Dibrom-F-butan und Ethanol in Zusammensetzung 1 ist. Die Ergebnisse der Lösungszusammensetzung und Teilchengrößeverteilung sind in Tabelle 4 unmittelbar anschließend gezeigt. Tabelle 4 Wirkung von Ethylalkohol-Konzentration auf den mittleren Arzneimittel-Teilchendurchmesser
Die Prednison-Teilchengrößeverteilungen in der fertigen Dispersion für Ethylalkohol- Konzentrationen in Zusammensetzung 1 bis zu 50% V/V waren nicht wesentlich verschieden. Eine deutliche Zunahme der mittleren Teilchengröße wurde für die Suspension festgestellt, die mit der 70%igen, V/V, Arzneimittel-haltigen Ethylalkhol-Lösung hergestellt wurde.
Ohne daß eine Festlegung auf eine Theorie über den Ablauf beabsichtigt ist, wird angenommen, daß die festgestellten Ergebnisse folgendermaßen erklärt werden können. Nachdem sich in einer übersättigten Lösung Keime gebildet haben, beginnen sie durch Anwachsen an Größe zuzunehmen, und die Konzentration der gelösten Stoffe nimmt ab. Darum herrscht eine Konkurrenz um Material zwischen dem Prozeß der Nukleierung und dem Prozeß des Kristallwachstums, und die schnellere Nukleierung führt zu kleineren Teilchen. Die Konzentrationen von Prednison in den Lösungen, die geringere Mengen von Ethanol enthalten, liegen sehr viel näher an ihren maximalen Löslichkeiten in der lipophilen Fluorchemikalie, so daß die Arzneimittel-haltige Lösung beim Mischen von Zusammensetzung 1 mit dem fluorierten Verdünnungsmittel nicht so stark diffundieren muß, um eine Übersättigung zu erreichen. Als Ergebnis sind im Vergleich zu der Lösung, die höhere Ethanol-Konzentrationen enthält, die Nukleierungsgeschwindigkeiten höher und die Teilchengrößen kleiner. Dadurch, daß die Konzentration des lipophilen pharmazeutischen Wirkstoffes in der thermodynamisch stabilen Zusammensetzung so ausgelegt ist, daß sie sehr nahe an ihre Löslichkeitsgrenze heranreicht, sollte es möglich sein, die mittlere Teilchengröße weiter zu vermindern und die Bioverfügbarkeit zu steigern. In jedem Falle zeigt das vorherige Beispiel, daß die Größe der Teilchen, die zur Optimierung der Wirksamkeit des eingearbeiteten Arzneimittels hergestellt wurde, kontrolliert werden kann.
Die folgende Studie wurde zur Erläuterung der Kompatibilität verschiedener Cosolventien mit den Lehren der Erfindung durchgeführt.

Beispiel 6

Die Verwendung von Dimethylsulfoxid als Cosolvens bei der Herstellung von Prednison- Suspension in einer Fluorchemikalie

Zusammensetzung 1:

Prednison, 0,38%, G/V, (Sigma Chemical Co.) wurde in einer Lösung, bestehend aus 1,4- Dibrom-F-butan (75%, V/V, Exfluor, Austin, TX) und Ethylalkohol, Qualität NF (20% V/V, Spectrum Chemical Co.) und Dimethylsulfoxid (5%, V/V, (Aldrich Chemical Co.), gelöst.
Fluoriertes Verdünnungsmittel:
Perfluoroctylbromid (Atochem, Frankreich).
Ein Aliquot von Zusammensetzung 1 (60 ul) wurde mit einer Spritze in eine Probe von Perfluoroctylbromid (PFOB; 3 ml), die in einem 12 · 100 mm-Reagenzglas enthalten war, injiziert. Das Reagenzglas wurde mit einer Kappe verschlossen und der Inhalt vorsichtig durch Umdrehen des Reagenzglases gemischt. Es wurde eine opaleszierende Arzneimittel-in- Fluorkohlenstoff-Suspension von Submicron-Größe erhalten. Die Teilchengrößenverteilung der Dispersionen wurde unter Anwendung der Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS) auf einem Nicomp 270-Photonenkorrelationsspektralphotometer (Pacific Scientific) gemessen. Die resultierende Arzneimitteldispersion besaß einen mittlere Teilchendurchmesser von 41 ± 38 nm.
Dieses Experiment zeigt, daß gemäß den Lehren hierin verschiedene Cosolventien oder Kombinationen hiervon zur Herstellung der Mikrodispersionen mit hoher Bioverfügbarkeit von Submicronteilchen verwendet werden können. Gleichermaßen zeigt das unterstehend beschriebene Experiment die Fähigkeit zur Verwendung verschiedener perfluorierter Verdünnungsmittel.

Beispiel 7

Herstellung von Prednison-Mikrodispersionen in verschiedenen fluorierten Verdünnungsmitteln

Ein Aliquot von Zusammensetzung 1 (60 ul), wie in Beispiel 1 hergestellt, wurde mit einer Spritze in verschiedene fluorierte Verdünnungsmittel (3 ml), die in einem 12 · 100 mm- Reagenzglas enthalten waren, injiziert. Die Reagenzgläser wurden mit einer Kappe verschlossen, und der Inhalt durch Umdrehen der Reagenzgläser vorsichtig gemischt. Es wurden opaleszierende Arzneimittel-in-Fluorkohlenstoff-Suspensionen von Submicron-Größe erhalten. Die Teilchengrößenverteilung der Dispersionen wurde unter Anwendung der Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS) auf einem Nicomp 270- Photonenkorrelationsspektralphotometer (Pacific Scientific) gemessen. Sämtliche getesteten fluorierten Abgabehilfsstoffe erzeugten kontinuierliche fluorierte Suspensionen im Submiconbereich. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt. Tabelle 5 Teilchengröße der Prednisonsuspension in verschiedenen fluorierten Verdünnungsmitteln
Wie aus der Tabelle vorstehend zu ersehen ist, können wirksame erfindungsgemäße Suspensionen unter Verwendung diverser fluorierter Verdünnungsmittel hergestellt werden, da solche diversen Verdünnungsmittel auf der Grundlage technischer und nichttechnischer Kriterien, wie Gastransportfähigkeit, Viskosität und Kosten, ausgewählt werden können. Dadurch lassen sich die Formulierungen, angepaßt an verschiedene Situationen, leicht passend herstellen.
Zusätzlich zu den in den Beispielen vorstehend besprochenen Suspensionen können die Mikrodispersionen als Emulsionen gebildet werden, wie es anhand des nachstehend angegebenen Beispiels gezeigt wird.

Beispiel 8a

Herstellung von Prednison-haltigen Emulsionen ohne oberflächenaktives Mittel

Es wurden 3 ml der folgenden fluorierten kontinuierlichen Emulsion von Submicron-Größe hergestellt:

Zusammensetzung 1:

Prednison, 0,49%, G/V, (Sigma Chemical Co.) wurde in einer Lösung, bestehend aus 1,4- Dibrom-F-butan (70%, V/V, Exfluor, Austin, TX) und Ethylalkohol, Qualität NF (30% V/V, Spectrum Chemical Co.), gelöst.
Ein Aliquot von Zusammensetzung 1 (60 ul) wurde mit einer Spritze in verschiedene fluorierte Verdünnungsmittel (3 ml), die in 12 · 100 mm-Reagenzgläsern enthalten waren, injiziert. Die Reagenzgläser wurden mit einer Kappe verschlossen und 5 sec (Branson Modell 3200) unter Erhalt einer milchigen Dispersion in fluorierten kontinuierlichen Medien in ein Ultraschallbad eingetaucht. Die Teilchengrößenverteilung der Dispersionen wurde unter Anwendung der Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS) auf einem Nicomp 270- Photonenkorrelationsspektralphotometer (Pacific Scientific) gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 nachstehend aufgeführt. Tabelle 6 Mittlerer Teilchendurchmesser für kontinuierliche pharmazeutische Emulsionen von Fluorchemikalien
Die Daten zeigen, daß flüssige Teilchen in der Größenordnung von Nanometern leicht unter Anwendung der hier offenbarten Techniken hergestellt werden können. Fachleute erkennen, daß solche Emulsionen die Bioverfügbarkeit des eingearbeiteten pharmazeutischen Wirkstoffes wesentlich erhöhen. Es ist wichtig anzumerken, daß, obschon die Emulsionen ohne ein oberflächenaktives Mittel gebildet wurden, die gleichen Ergebnisse unter Einschluß von zahlreichen fluorierten oder nichtfluorierten oberflächenaktiven Mitteln erhalten werden konnten.

Beispiel 8b

Verwendung von Dimethylsulfoxid bei der Herstellung von Arzneimittel-halten Emulsionen ohne oberflächenaktives Mittel

Es wurden 3 ml der folgenden kontinuierlichen, fluorierten Emulsion von Submicron-Größe hergestellt:

Zusammensetzung 1:

Prednison, 2,4%, G/V, (Sigma Chemical Co.) wurde in einer Lösung, bestehend aus Dimethylsulfoxid (50 %, V/V, Aldrich Chemical Co.) und Ethylalkohol, Qualität NF (50% V/V, Spectrum Chemical Co.), gelöst.
Ein Aliquot von Zusammensetzung 1 (30 ul) wurde mit einer Spritze in verschiedene fluorierte Abgabehilfsstoffe (3 ml), die in 12 · 100 mm-Reagenzgläsern enthalten waren, injiziert. Die Reagenzgläser wurden mit einer Kappe verschlossen und 5 sec in ein Ultraschallbad (Branson Modell 3200) eingetaucht. Es wurde eine milchige Emulsion in fluorierten kontinuierlichen Medien erhalten. Die Teilchengrößenverteilung der Dispersionen wurde unter Anwendung der Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS) auf einem Nicomp 270-Photonenkorrelationsspektralphotometer (Pacific Scientific) gemessen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt. Tabelle 7 Mittlere Teilchendurchmesser für kontinuierliche Emulsionen von Fluorchemikalien
Wie bei den Suspensionen, zeigen die Daten der Beispiele 8a und 8b, daß zur wirksamen Bildung der erfindungsgemäßen Emulsionen verschiedene Kombinationen von Komponenten verwendet werden können. Aufgrund der niedrigen Grenzflächenspannung zwischen Fluorchemikalie und Arzneimittel-haltiger Cosolvens-Phase ist die Bildung relativ stabiler flüssig-flüssig Dispersionen (d. h. inverse Emulsionen) ohne Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln möglich.

Beispiel 9

Herstellung einer Ciprofloxacin-Suspension von Submicron-Größe in Fluorchemikalien

Es wurden 3 ml der folgenden fluorierten Suspension von Submicron-Größe hergestellt:

Zusammensetzung 1:

0,35%, G/V, Cyprofloxaxin-HCl (Miles, Inc.) wurde in Gegenwart von 100 mg Na&sub2;CO&sub3; (Qualität NF, Spectrum Chemical) in einer Lösung, bestehend aus 1,4-Dibrom-F-butan (50%, V/V, Exfluor, Austin, TX) und Ethylalkohol, Qualität NF (50% V/V, Spectrum Chemical Co.), gelöst.
Fluoriertes Verdünnungsmittel:
Perfluoroctylbromid (Atochem, Frankreich).
Ein Aliquot von Zusammensetzung 1 (90 ul) wurde mit einer Spritze in eine Probe von Perfluoroctylbromid (PFOB; 3 ml) injiziert, die in einem 12 · 100 mm Reagenzglas enthalten war. Das Reagenzglas wurde mit einer Kappe verschlossen, und der Inhalt vorsichtig durch Umdrehen des Reagenzglases gemischt. Es wurde eine opaleszierende Arzneimittel-in- Fluorkohlenstoff-Suspension von Submicron-Größe erhalten. Die Teilchengrößenverteilung der Dispersionen wurde unter Anwendung der Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS) auf einem Nicomp 270-Photonenkorrelationsspektralphotometer (Pacific Scientific) gemessen. Die resultierende Arzneimitteldispersion besaß einen mittlere Teilchendurchmesser von 55 ± 47 nm.
Dieses Beispiel zeigt nochmals die Fähigkeit, erfindungsgemäß pharmazeutische Mikrodispersionen mit hoher Bioverfügbarkeit zu bilden, die einen breiten Bereich von pharmazeutischen Wirkstoffen umfassen.

Beispiel 10

In vitro-Wirksamkeit einer Antibiotika(Ciprofloxacin)-Suspension von Submicron-Größe

Die in Beispiel 9 hergestellte Ciprofloxacin-Suspension wurde hinsichtlich ihrer antibakteriellen Wirkung unter Anwendung von Standardmethoden bewertet. Zur Simulation einer bakteriellen Infektion der Lunge wurde für jede bewertete Probe eine E. coli- Suspensionskultur in einer Vertiefung mit einer Monoschicht von gesunden menschlichen bronchialen/trachealen Epithelzellen gehalten. Die experimentelle Verfahrensweise ist wie folgt:
a) Herstellung einer Monoschicht von normalen menschlichen Lungenepithelzellen.
b) Zugabe von 60 ul E. coli-Kultur in die Vertiefungen auf einer Platte mit 96 Vertiefungen, in denen sich Lungenepithelzellen befinden.
c) 1 h Kultivieren bei 37ºC, anschließend Zugabe von 100 ul entweder einer Ciprofloxacin/PFOB-Suspension oder einer Kontroll-Lösung zu jeder Vertiefung, in der insgesamt 1 ml Kulturmedium vorhanden ist. Inkubieren bei 37ºC über Nacht.
d) Absaugen der kultivierten Gemische und Verdünnen mit LB-Medium (1 : 2)
e) Abnahme von 20 ul des verdünnten Gemisches und Ausplattieren auf einer LB- Platte für eine E. coli-Anfangstitration. Die E. coli-Platten wurden über Nacht bei 37ºC inkubiert.
f) Herstellung verschiedener Verdünnungen gemäß Anfangstiter eines jeden Gemisches, so daß der exakte Titer in jeder Vertiefung bestimmt wurde. Für jede Behandlung wurde eine doppelte Testreihe durchgeführt.
g) Berechnung des Titers von E. coli durch Multiplizieren der Anzahl der Kolonien, die auf jeder Platte gewachsen waren, mit einen Verdünnungsfaktor für jede getestete Vertiefung.
h) Bewertung des Zelltoxizitätsgrades unter dem Mikroskop durch Zellform, Überlebensfähigkeit und Dichte.
Die Ergebnisse sind direkt nachstehend in Tabelle 8 zusammengefaßt: Tabelle 8 Antibakterielle Wirksamkeit und relative Toxizität einer Ciprofloxacin-Suspension in Perfluoroctylbromid auf menschliche Lungenepithelzellen
* höhere Werte bedeuten höhere relative Toxizität
Fachleute erkennen, daß die obigen Daten folgendes bedeuten:
1.) Sämtliche Ciprofloxacin-Suspensionen in PFOB zeigten ein den dazugehörigen positiven Kontrollen, d. h. in Salzlösung oder Puffer gelöste Antibiotika, entsprechendes antibakterielles Potential.
2.) Eine dosisabhängige Reaktion des antibakteriellen Potentials wurde festgestellt.
3.) Die negativen Kontrollen, Behandlungen mit Salzlösung und Trägerstoff allein oder ohne jegliche Behandlung, zeigten bei allen E. coli-Suspensionskulturen keine Hemmung des Bakterienwachstums.
4.) Die Kontrollen mit den Behandlungen durch PFOB, 1,4-Dibrom-F-butan und 1,4- Dibrom-F-butan in PFOB zeigten keine Erhöhung des bakteriellen Wachstums oder eine leichte Abnahme des bakteriellen Wachstums.
5.) Die getestete Formulierung übte keine wesentliche Toxizität auf Epithelzellen aus.
Demgemäß zeigen die obigen Daten, daß die Herstellung von im wesentlichen homogenen erfindungsgemäßen Mikrodispersionen die Wirksamkeit der eingearbeiteten pharmazeutischen Wirkstoffe nicht nachteilig beeinflußt. Weiterhin zeigt das Beispiel deutlich die Sicherheit und Wirksamkeit der Mikrodispersionen an sich. Fachleute erkennen, daß solche Ergebnisse stark darauf hindeuten, daß diese pharmazeutischen Mikrodispersionen in vivo dieselben bakteriziden Wirkungen ausüben.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Mikrodispersion mit verbesserter Bioverfügbarkeit, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:

Bereitstellen eines thermodynamisch stabilen Arzneimittels, welches wenigstens einen in einen physiologisch verträglichen flüssigen Träger eingearbeiteten pharmazeutischen Wirkstoff umfaßt, wobei der flüssige Träger eine oder mehrere lipophile Fluorchemikalien und wenigstens ein nichtfluoriertes Cosolvens umfaßt; und

Kombinieren des stabilen Arzneimittels mit einer Menge wenigstens eines fluorierten Verdünnungsmittels, welche zur Herbeiführung einer Phasentrennung zwischen dem wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoff und dem thermodynamisch stabilen Arzneimittel unter Bildung einer pharmazeutischen Mikrodispersion ausreicht.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutische Mikrodispersion eine Suspension ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutische Mikrodispersion eine Emulsion ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die eine oder die mehreren lipophilen perfluorierten Chemikalien aus der Gruppe, bestehend aus halogenierten Fluorchemikalien, Fluorkohlenstoff-Kohlenwasserstoff-Zwei- oder Dreiblockverbindungen, halogenierten Ethern, Polyethern, Fluorkohlenstoff-Kohlenwasserstoff-Estern, Fluorkohlenstoff- Kohlenwasserstoff-Thioestern, Fluorkohlenstoff-Kohlenwasserstoff-Aminen und Fluorkohlenstoff-Kohlenwasserstoff-Amiden, ausgewählt sind.

5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die eine oder die mehreren lipophilen Fluorchemikalien aus der Gruppe, bestehend aus CnF2n+1X, XCnF2nX, worin n = 3-8 bedeutet, X = Br, Cl oder I bedeutet; CnF2n+1-CmH2m+1, CnF2n+1CH=CHCmH2m+1, worin n = 2-8 bedeutet, m = 2-6 bedeutet; CpH2p+1-CnF2n-CmH2m+1, worin p = 2-6 bedeutet, m = 2-6 bedeutet und n = 2-8 bedeutet; XCnF2nOCmF2mX, XCF&sub2;OCnF2nOCF&sub2;X, worin n = 1-4 bedeutet, m = 1-4 bedeutet, X = Br, Cl oder I bedeutet; CnF2n-O-CmH2m+1, worin n = 2-8 bedeutet, m = 2-6 bedeutet; CpH2p+1-O-CnF2n-O-CmH2m+1, worin p = 2-6 bedeutet, m = 2- 6 bedeutet und n = 2-8 bedeutet; 1-Brom-Foctan (n-C&sub8;F&sub1;&sub7;Br); 1-Brom-F-heptan (n- C&sub7;F&sub1;&sub5;Br); 1-Brom-F-hexan (n-C&sub6;F&sub1;&sub3;Br); 1-Brom-F-butan (n-C&sub4;F&sub9;Br); Perfluoroctylchlorid (n-C&sub7;F&sub1;&sub5;Cl); 1,6-Dichlor-F-hexan (n-ClC&sub6;F&sub1;&sub2;Cl); 1,4-Dichlor-F- butan (n-ClC&sub4;F&sub8;Cl); 1,4-Dibrom-F-butan und 1,6-Dibrom-F-hexan, ausgewählt sind.

6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der wenigstens eine pharmazeutische Wirkstoff aus der Gruppe, bestehend aus die Atmung betreffende Arzneistoffe, Antibiotika, Entzündungshemmern, Antineoplastika, Anästhetika, Ophthalmika, Chemotherapeutika, Herz-Kreislauf-Therapeutika, bildgebenden Mitteln, und aus Kombinationen hiervon ausgewählt ist.

7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der wenigstens eine pharmazeutische Wirkstoff einen log-Wert des Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizienten (log Po/w) von größer als etwa 3 aufweist.

8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das wenigstens eine fluorierte Verdünnungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus Bis(F-alkyl)ethenen, cyclischen Fluorkohlenstoffen, perfluorierten Aminen, bromierten Perfluorkohlenstoffen, Perfluoroctylchlorid, Perfluoroctylhydrid, Perfluoralkylethern, Perfluoralkylpolyethern, Fluorkohlenstoff- Kohlenwasserstoff-Verbindungen, und Kombinationen hiervon ausgewählt ist.

9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das wenigstens eine nichtfluorierte Cosolvens aus der Gruppe, bestehend aus Ethern, Alkoholen, Alkylsulfoxiden, Wasser, und aus Kombinationen hiervon ausgewählt ist.

10. Verfahren nach Anspruch 1, das außerdem den Schritt des Einarbeitens einer therapeutisch vorteilhaften Menge eines physiologisch verträglichen Gases in die pharmazeutische Mikrodispersion umfaßt.

11. Verfahren nach Anspruch 1, das außerdem den Schritt der Zugabe eines fluorierten oder nichtfluorierten oberflächenaktiven Mittels umfaßt.

12. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Konzentration des wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoffes kleiner ist als etwa 10% G/V und die Konzentration der wenigstens einen lipophilen Fluorchemikalie kleiner ist als etwa 50% V/V.

13. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Mikrodispersion einen mittleren Teilchendurchmesser von weniger als etwa 3 um aufweist.

14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei die Mikrodispersion einen mittleren Teilchendurchmesser von weniger als etwa 1 um aufweist.

15. Pharmazeutische Formulierung mit hoher Bioverfügbarkeit, umfassend eine im wesentlichen homogene Mikrodispersion einer pharmazeutisch wirksamen Menge wenigstens eines pharmazeutischen Wirkstoffes in einer flüssigen kontinuierlichen Phase, wobei die flüssige kontinuierliche Phase eine oder mehrere physiologisch verträgliche lipophile Fluorchemikalien, wenigstens ein Cosolvens und wenigstens ein fluorhaltiges Verdünnungsmittel umfaßt.

16. Pharmazeutische Formulierung mit hoher Bioverfügbarkeit nach Anspruch 15, in der die im wesentlichen homogene Mikrodispersion eine Suspension ist.

17. Pharmazeutische Formulierung mit hoher Bioverfügbarkeit nach Anspruch 15, in der die im wesentlichen homogene Mikrodispersion eine Emulsion ist.

18. Pharmazeutische Formulierung mit hoher Bioverfügbarkeit nach Anspruch 15, in der die eine oder die mehreren physiologisch verträglichen lipophilen Perfluorchemikalien aus der Gruppe, bestehend aus halogenierten Fluorchemikalien, Fluorkohlenstoff- Kohlenwasserstoff-Zwei- oder Dreiblockverbindungen, halogenierten Ethern, Polyethern, Fluorkohlenstoff-Kohlenwasserstoff-Estern, Fluorkohlenstoff-Kohlenwasserstoff-Thioestern, Fluorkohlenstoff-Kohlenwasserstoff-Aminen und Fluorkohlenstoff-Kohlenwasserstoff-Amiden, ausgewählt sind.

19. Pharmazeutische Formulierung mit hoher Bioverfügbarkeit nach Anspruch 15, in der der wenigstens eine pharmazeutische Wirkstoff aus der Gruppe, bestehend aus die Atmung betreffende Arzneistoffen, Antibiotika, Entzündungshemmern, Antineoplastika, Anästhetika, Ophthalmika, Herz-Kreislauf-Therapeutika, bildgebenden Mitteln, und aus Kombinationen hiervon ausgewählt ist.

20. Pharmazeutische Formulierung mit hoher Bioverfügbarkeit nach Anspruch 15, in der der wenigstens eine pharmazeutische Wirkstoff einen log-Wert des Octanol/Wasser- Verteilungskoeffizienten (log Po/w) von größer als etwa -3 aufweist.

21. Pharmazeutische Formulierung mit hoher Bioverfügbarkeit nach Anspruch 15, in der das wenigstens eine fluorierte Verdünnungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus Bis(F-alkyl)ethenen, cyclischen Fluorkohlenstoffen, perfluorierten Aminen, bromierten Perfluorkohlenstoffen, Perfluoroctylchlorid, Perfluoroctylhydrid, Perfluoralkylethern, Perfluoralkylpolyethern, Fluorkohlenstoff-Kohlenwasserstoff-Verbindungen, und aus Kombinationen hiervon ausgewählt ist.

22. Pharmazeutische Formulierung mit hoher Bioverfügbarkeit nach Anspruch 15, in der das wenigstens eine nichtfluorierte Cosolvens aus der Gruppe, bestehend aus Ethern, Alkoholen, Alkylsulfoxiden, Wasser, und aus Kombinationen hiervon ausgewählt ist.

23. Pharmazeutische Formulierung mit hoher Bioverfügbarkeit nach Anspruch 15, in der die Konzentration des wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoffes geringer ist als etwa 10% G/V und die Konzentration der wenigstens einen lipophilen Fluorchemikalie geringer ist als etwa 50% V/V.

24. Pharmazeutische Formulierung mit hoher Bioverfügbarkeit nach Anspruch 15, in der die Mikrodispersion einen mittleren Teilchendurchmesser von weniger als etwa 1 um aufweist.

25. Pharmazeutische Formulierung mit hoher Bioverfügbarkeit nach Anspruch 15, in der eine therapeutisch vorteilhaften Menge eines physiologisch verträglichen Gases in die flüssige kontinuierliche Phase eingearbeitet ist.

26. Pharmazeutische Formulierung mit hoher Bioverfügbarkeit nach Anspruch 15, die außerdem ein fluoriertes oder nichtfluoriertes oberflächenaktives Mittel umfaßt.

27. Pharmazeutische Formulierung mit hoher Bioverfügbarkeit nach Anspruch 15, die an die topische, subkutane, intramuskuläre, intraperitoneale, nasale, pulmonale, vaginale, rektale, aurale, orale oder okulare Verabreichung angepaßt ist.

28. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Materials, das die folgenden Schritte umfaßt:

Bereitstellen einer ersten Zusammensetzung aus einer lipophilen ersten Flüssigkeit und einem pharmazeutischen Wirkstoff in einer einzigen kontinuierlichen Phase, und Zugabe zu der ersten Zusammensetzung einer ausreichenden Menge einer zweiten Flüssigkeit, die weniger lipophil ist als die erste Flüssigkeit und mit der ersten Flüssigkeit mischbar ist, um eine Phasentrennung des pharmazeutischen Wirkstoffes unter Bildung einer mikrodispersen diskontinuierlichen Phase herbeizuführen.

29. Verfahren nach Anspruch 28, wobei die Phasentrennung zu einer inversen Emulsion führt.

30. Verfahren nach Anspruch 28, wobei die Phasentrennung zu einer Suspension führt.

31. Verfahren nach Anspruch 28, wobei die erste Zusammensetzung außerdem ein Cosolvens umfaßt, in dem der pharmazeutische Wirkstoff löslich ist.

32. Verfahren nach Anspruch 31, wobei das Cosolvens ein nichtfluorierter Kohlenstoff ist.

33. Verfahren nach Anspruch 32, wobei die diskontinuierliche Phase das Cosolvens und den pharmazeutischen Wirkstoff umfaßt.

34. Verfahren nach Anspruch 28, das außerdem den Schritt der Lagerung der ersten Zusammensetzung für wenigstens eine Woche vor dem Zugabeschritt umfaßt.

35. Verfahren nach Anspruch 28, wobei die erste Flüssigkeit ein Fluorkohlenstoff ist.

36. Kit zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, umfassend:

einen ersten Behälter, in dem sich eine erste Zusammensetzung befindet, die einen ersten lipophilen flüssigen Fluorkohlenstoff und einen pharmazeutischen Wirkstoff in einer einzigen kontinuierlichen Phase umfaßt; und

einen zweiten Behälter, in dem sich eine zweite, mit der ersten Flüssigkeit mischbare Flüssigkeit befindet, wobei die zweite Flüssigkeit weniger lipophil ist als die erste Flüssigkeit, derart, daß bei Kombination der ersten Zusammensetzung mit der zweiten Flüssigkeit eine Phasentrennung des pharmazeutischen Wirkstoffes unter Bildung einer mikrodispersen diskontinuierlichen Phase des pharmazeutischen Wirkstoffes eintritt.

37. Kit nach Anspruch 36, in dem die erste Zusammensetzung außerdem ein nicht fluorkohlenstoffhaltiges Cosolvens umfaßt, in dem der pharmazeutische Wirkstoff löslich ist.

38. Kit nach Anspruch 37, in dem die diskontinuierliche Phase den pharmazeutischen Wirkstoff und das Cosolvens umfaßt.

39. Kit nach Anspruch 37, in dem die diskontinuierliche Phase eine Suspension des pharmazeutischen Wirkstoffes umfaßt.