JP2005504090A - 分散体および溶媒相または液相の除去によるサブミクロンサイズ−ナノ粒子の調製 - Google Patents
分散体および溶媒相または液相の除去によるサブミクロンサイズ−ナノ粒子の調製 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、有機相と水相とを有し、有機相は水難溶性有機化合物を含む多相系において、有機相の一部を超音波処理によって蒸発させることによって、または前記多相系の分散系またはミクロ分散系を凍結乾燥することによって、水難溶性化合物のサブミクロンサイズのナノ粒子を作る方法に関するものである。この方法は好ましくは、（特に非経口経路による）インビボでの送達のために適した、水難溶性薬学的活性化合物のナノ粒子を作るために使用される。
Description
【技術分野】
【０００１】
（関連出願に関する相互参照）
本出願は２００１年９月２６日出願の同時係属米国特許出願第０９／９６４，２７３号および２００２年６月２６日出願の米国特許出願第１０／１８３，０３５号の利益を主張する。
【０００２】
（国の後援による研究または開発）
適用しない。
【０００３】
（発明の背景）
（技術分野）
本発明は、有機相および水相を有する多相系の分散体を凍結乾燥することによって水難溶性化合物のサブミクロンサイズのナノ粒子を調製するプロセスであって、有機相が水難溶性化合物を含むプロセスに関するものである。この方法は特に非経口経路によるインビボ送達に適した、水難溶性薬学的活性化合物のナノ粒子の調製に好適に使用される。
【背景技術】
【０００４】
（発明の背景）
水溶液に難溶性または不溶性である処方薬剤の数は日増しに増加しつつある。このような薬剤は、例えば、非経口投与を介して、注射可能の形態で送達するための試みを提供する。水に不溶性の薬剤は、サブミクロンサイズの粒子の安定懸濁液として処方すれば、顕著な利点を有し得る。これら処方物の安全かつ効率的な使用のためには、粒子サイズの正確な制御が必要である。
【０００５】
塞栓を生成することなく毛細管を安全に通過するためには、粒子は７ミクロン未満の直径でなければならない（Ａｌｌｅｎら、１９８７；ＤａｖｉｓおよびＴａｕｂｅ、１９７８；Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒら、１９７８；Ｙｏｋｅｌら、１９８１）。この問題に関する一つの解決法は、候補の不溶性薬剤の極めて小さい粒子を製造し、ミクロ粒子またはナノ粒子の懸濁液を生成することである。これまで水性系に処方することができなった薬剤が、この方法で非経口投与のために適切に使用され得る。非経口投与に適するものとしては、小さい粒子サイズ（＜７μｍ）、低毒性（毒性のある処方成分または残留溶媒などからの毒性）、および投与後の薬剤粒子のバイオアベイラビリティなどが挙げられる。
【０００６】
このような水難溶性薬剤の非経口投与は、過去においては疎水性溶媒（油など）および緩衝溶液や通常の生理食塩溶液などの水性媒体に分散した安定化薬剤から構成されるエマルジョンを使用することによって達成された。これらの液／液エマルジョンは静脈内注射することができる。
【０００７】
このアプローチの一例は、麻酔薬であるプロポフォール（２，６−ジイソプロピルフェノール）を利用した；この例では、上記薬剤を植物油エマルジョン内に溶解し、静脈内投与を可能とした。全てＧｌｅｎらに対するものである米国特許第４，０５６，６３５号；第４，４５２，８１７号；および第４，７９８，８４６号などを参照されたい。しかし、このようなエマルジョンは、油相が優勢である場合および抗菌剤が含まれない場合には不安定になりがちである。薬剤がオイル−フリーの処方にうまく取り込まれる他の場合でも、薬剤を含む粒子が大きさまたは形のせいで送達部位に刺激を起こすことがあり得る。さらに、対象となる多数の不溶性薬剤は、伝統的油エマルジョン系では顕著な溶解度を示さない。この理由の一つは、溶解度は厳密には極性によっては決まらず、水素結合、双極子−双極子相互作用、イオン安定化および原子−原子相互作用も関係するからである。
【０００８】
Ｗｒｅｔｌｉｎｄらに発行された米国特許第４，０７３，９４３号は、薬剤を油に溶解し、その溶液を界面活性剤（卵リン脂質類、プルロニック類、ポリグリセロールオレエート類など）の存在下で水と共に乳化して、水相に分散した薬剤の安定なリポイド粒子を生成するというやり方で、この水不溶性の活性薬剤を投与するという方法を開示している。
【０００９】
Ｍｏｔｏｙａｍａらに発行された米国特許第４，５４０，６０２号は、経口投与するための水不溶性薬剤を含む活性化薬学的組成物の調製のためのプロセスを開示している。この発明の一手順において（実施例４〜１０を参照）、薬剤を疎水性有機溶媒に溶解し、生成した溶液を水に乳化させるという方法で、処理が行われる。次いで、噴霧乾燥によって分散媒体を速やかに除去すると、粒子サイズ約０．１ないし約３．０μｍ範囲の粒子が生成する。
【００１０】
インビボ送達のための、実質的に水不溶性の薬学的活性化合物の安定処方を開発するために、種々のアプローチが研究された。一つのアプローチは、タンパク質で被覆した懸濁粒子の製法に向けられている。Ｄｅｓａｉらの米国特許第５，９１６，５９６号は、分散した薬学的活性化合物を含む有機相と、生体適合性ポリマーを含む水性媒体との混合物に高剪断を与えることを開示している。その混合物を、高圧ホモジナイザー中で約３，０００ないし３０，０００ｐｓｉの範囲の圧で剪断する。’５９６特許は、その混合物が実質的に界面活性剤を含んではならないと述べている。なぜならば界面活性剤とタンパク質との組合わせ使用は、貯蔵中に大きさを増す大きい針状結晶粒子を形成するからである。１７〜１８欄、実施例４を参照されたい。生体適合性ポリマーは高圧ホモジナイザー中の高剪断条件にさらされる結果、架橋する可能性がある。スルフヒドリル基またはジスルフィド基を含むタンパク質（例えばアルブミン）を使用する実施形態において、その蛋白は非水性媒体の液滴の周囲に架橋シェルを形成する。８欄、３５〜４８行を参照されたい。実施例１、２、５、６、９、１０、１１および１２において、有機相は、４０℃および３０ｍｍＨｇの減圧における回転蒸発によって速やかに除去され、架橋した蛋白で被覆された粒子の水性分散体を形成する。この水性分散体をさらに凍結乾燥して水相を除去することもできる。’５９６特許は、落下フィルム蒸発、噴霧乾燥、および凍結乾燥を含むその他の代替の溶媒除去法を開示している。実施例２は粗エマルジョンを超音波にかけ、３５０〜４２０ナノメートル範囲のナノ粒子を生成し得ることを開示している。実施例５は、２００ｎｍ未満の滅菌濾過可能のナノ粒子の調製法を開示している。この方法では、先ず最初に、実質的に水と混和しない有機溶媒（クロロホルムなど）と水混和性有機溶媒（エタノールなど）との混合液に薬剤を溶解することが必要である。
【００１１】
Ｓｏｏｎ−Ｓｈｉｏｎｇらの米国特許第５，５６０，９３３号はインビボ送達のために水不溶性油（薬剤を含む）の周囲に重合体シェルを形成することを開示している。この方法は、ポリマー含有水性メジウムと実質的に水不溶性の分散薬剤を有する分散剤（油）とを含んでなる混合物に超音波をかけることを開示している。この文献においては、超音波を使用してポリマー中にジスルフィド結合を生成させ、それを架橋させて薬剤周囲に重合シェルを作る。超音波処理は、ジスルフィド結合を形成するのに十分な時間行う。
【００１２】
米国特許第５，６６５，３８３号において、Ｇｒｉｎｓｔａｆｆらは単相、すなわち水性メジウムに超音波をかけて、免疫刺激剤を重合体シェル内に封入し、インビボ送達することを開示している。超音波は、ジスルフィド結合による封入物質の架橋を促進し、シェルを形成する。
【００１３】
Ｉｎ ｖｉｖｏ デリバリーのための水不溶性薬剤を調製するもう一つのアプローチは、薬剤をデリバリーする粒子のサイズを減らすことに集中している。米国特許第６，２２８，３９９号；第６，０８６，３７６号；第５，９２２，３５５号および第５，６６０，８５８号を含むそのような一連の特許において、Ｐａｒｉｋｈらは、超音波を使用して水不溶性化合物のミクロ粒子を調製し得ることを開示している。これらの特許のなかで、米国特許第５，９２２，３５５号は、超音波を使用してより小さい粒子をつくる改良法を開示している。その改良は、活性薬剤をリン脂質および界面活性剤と単相水性系において混合し、その系にエネルギーを与えてより小さい粒子を生成することを含む。
【００１４】
Ｈｅｙｎｅｓの米国特許第５，０９１，１８８号も、医薬的に活性な水不溶性薬剤の粒子サイズを減らし、その粒子に脂質をコーティングして固体形態にすることを開示している。この特許は約０．０５ないし約１０ミクロンの直径を有する薬剤の固体粒子の水性懸濁液の薬学的組成物に向けられている。粒子表面に張り付いた脂質コーティングはそれらを固体形にするのに役立つ。この組成物は水に薬剤を加え、それからその水性懸濁液内で粒子サイズを減らすというやり方でつくられる。この文献の実施例６は、薬物学的に容認される油の使用を開示している。その際結晶性薬剤を溶解できない油が選択される。１６欄、８〜１２行を参照されたい。
【００１５】
薬剤のミクロ粒子を調製するもう一つのアプローチは、転相原理の利用に焦点を合わせている。共にＭａｔｈｉｏｗｉｔｚらの米国特許第６，２３５，２２４Ｂ１号および第６，１４３，２１１号は、転相現象を利用して、ミクロカプセル化したミクロ粒子を沈殿させることを開示している。この方法はポリマーおよび薬剤を溶媒と混合することを含む。この混合物を有効量の混和性非溶媒に加えると、ミクロカプセル化生成物が自発的に生成する。
【００１６】
ｐＨシフトによるマイクロ沈殿は、ナノ粒子薬剤の分散体の調製に使用されるもう一つの技術である。米国特許第５，６６５，３３１号および第５，６６２，８８３号を参照されたい。この技術は薬剤を塩基性水溶液に溶解し、それを中和して分散体を形成することを含む。
【００１７】
もう一つのアプローチ、例えばＳｐｅｎｌｅｎｈａｕｅｒらの米国特許第５，７６６，６３５号に開示されているようなアプローチにおいては、ポリ（エチレン）オキシドおよび／またはポリ（プロピレン）オキシドを有機溶媒に溶解し、生成した有機溶液を水溶液と混合してナノ粒子を溶液から沈殿させ、そして沈殿溶液を界面活性剤を使用せずにマイクロ流動化するという方法でナノ粒子を調製する。
【００１８】
同一出願人による同時係属の米国特許出願第０９／８７４,４９９号；０９／８７４,７９９号；０９／８７４,６３７号；０９／９５３,９７９号；および１０／０２１,６９２号（これらは、参考として本明細書に援用され、本明細書の一部をなす）は、マイクロ沈殿によるサブミクロン粒子の調製のためのプロセスを開示している。このプロセスは、（１）有機化合物を水混和性第一有機溶媒に溶解して第一溶液を生成し；（２）第一溶液を第二溶媒である水と混合して上記有機化合物を沈殿させて予備的懸濁液を形成し；そして（３）この予備的懸濁液に高剪断混合または熱の形でエネルギーを与え、所望範囲のサイズを有する有機化合物の安定形態をつくる段階を含む。第一有機溶媒または第二水溶液に、１種類以上の任意の表面改質剤を加えることができる。
【００１９】
同一人に譲渡された同時係属中の米国特許出願第０９／９６４,２７３号（これは、本明細書中に参考として援用され、そして本明細書の一部をなす）は、活性薬学的化合物を含む有機相および水相を有する多相系の粗エマルションを超音波処理することによってサブミクロン粒子を製造する方法を開示している。この有機相を特殊な超音波処理条件下でエマルションから蒸散させて薬剤粒子を生成する。この方法によって形成した粒子は、代表的に、２μｍ未満の平均有効粒子サイズを有する。
【００２０】
薬物治療においては難溶性薬剤による諸問題に直面するため、これらの問題に取り組むための新しい技術がいまだに必要である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２１】
（発明の要旨）
本発明はサブミクロンサイズの粒子の製法を提供する。この方法は、以下の工程を包含する：（１）有機相と水相とを含む液相を有する多相系を提供する工程であって、この有機相には薬学的活性化合物が含まれる工程；および（２）多相系の有機相または液相の一部を除去して上記化合物のサブミクロンサイズの粒子を得る工程。
【００２２】
一局面において、本発明は、以下の工程を包含する、サブミクロンサイズの粒子の製法を提供する：（１）有機相と水相とを有する多相系を提供する工程であって、この有機相が薬学的活性化合物を含む工程；および（２）この系を超音波処理して有機相の一部を蒸発させて水相において化合物を沈殿させる工程であって、この化合物は約２μｍ未満の平均有効粒子サイズを有する、工程。
【００２３】
別の局面において、本発明は、以下の工程を包含する、サブミクロンサイズの粒子の水性懸濁液の製法を提供する：（１）水不混和性溶媒に薬学的活性化合物が溶解した有機相を提供する工程；（２）水相を提供する工程；（３）有機相と水相とを合わせて粗分散系を形成する工程；および（４）粗分散系を超音波処理し、水相において化合物を微細粒子分散体として沈殿させる工程であって、ここで、この水相は水不混和性溶媒を実質的には含まない工程。
【００２４】
また別の局面において、本発明は、以下の工程を包含する、薬学的活性化合物のサブミクロンサイズ粒子の製法を提供する：（１）有機相と水相とを有する多相系の粗分散系を提供する工程であって、この有機相は薬学的活性化合物を含む、工程；（２）粗分散系にエネルギーを与えて微小滴または微細分散系を形成する工程；（３）その微細分散系を凍結する工程；および（４）凍結した分散系を凍結乾燥して５００ｎｍ未満の平均粒子サイズを有する粒子を得る工程。より好ましい実施形態において、上記粒子は２００ｎｍ未満の平均粒子サイズを有する。
【００２５】
さらにまた別の局面において、本発明は、以下の工程を包含する、薬学的活性化合物のサブミクロンサイズ粒子の製法を提供する：（１）薬学的活性化合物が水不混和性溶媒に溶解した有機相を提供する工程；（２）水相を提供する工程；（３）有機相と水相とを合わせて粗分散系を形成する工程；（４）粗分散系にエネルギーを与えて微小滴または微細分散系を形成する工程；（５）その微細分散系を凍結する工程；および（６）凍結した分散系を凍結乾燥して５００ｎｍ未満の平均粒子サイズを有する粒子を得る工程。より好ましい実施形態において、粒子は２００ｎｍ未満の平均粒子サイズを有する。
【００２６】
本発明のこれらおよびその他の局面および特質を、以下の図面および添付の明細書を参照して論ずる。
【００２７】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明は多くの異なる形態で実施可能であり、図によって明示され、詳細な特殊な実施形態によって説明される。その際、本発明の開示は、本発明の原理の例証と考えるべきものであり、例示した特殊の実施形態に本発明発明を限定することを意図しないことが理解される。
【００２８】
本発明は、サブミクロンサイズ粒子分散系の製法に関し、以下の工程を包含する：（１）有機相および水相を含む液相を有する多相系を提供する工程であって、この有機相は薬学的活性化合物を含む工程、および（２）多相系の有機相または液相の一部を除去して上記化合物のサブミクロンサイズの粒子を形成する工程。
【００２９】
一局面において、本発明はサブミクロンサイズの粒子分散系の製法を提供する。この製法は、以下の工程を包含する：（１）有機相および水相を有する多相系を提供する工程であって、２つの有機相が薬学的活性化合物を含む、工程；および（２）この系を超音波処理して有機相の一部を蒸発させ、化合物を水相中に沈殿させる工程であって、この化合物は、約２μｍ未満の平均有効粒子サイズを有する、工程。
【００３０】
もう一つの局面において、本発明はサブミクロンサイズのナノ粒子の製法を提供する。この製法は、以下の工程を包含する：（１）有機相と水相とを有する多相系の粗分散系を提供する工程であって、その有機相には界面活性化合物と共に、または界面活性化合物は含まずに薬学的活性化合物を溶解させる、工程；（２）前記粗分散系にエネルギー条件を与え、平均有効油滴サイズが約２μｍ未満である微細分散系を形成する工程；（３）バルク相が最小限凍結状態になるようにこの微細分散系を凍結する工程；および（４）前記分散系を凍結乾燥して平均粒子サイズ５００ｎｍ未満、より好ましくは２００ｎｍ未満を有するナノ粒子を生成する工程。
【００３１】
前記多相系を提供する好ましい工程は、以下の工程を包含する：（１）水不混和性溶媒を薬学的活性化合物と混合して有機溶液とする工程、（２）水性溶液を調製する工程、および（３）有機溶液と水性溶液とを混合して多相分散系を形成する工程。使用する水不混和性溶媒は、一部が水と混和してもよく、系の有機溶液はさらに補助溶剤を含むことができる。多相系は１種類以上の界面活性化合物も含むことができ、それらは水性溶液に加えても、または有機溶液に加えてもよく、あるいは水性または有機溶液の両方に加えてもよく、あるいは水性溶液と有機溶液との混合液に加えてもよい。多相系を撹拌または混合して粗分散系を形成する。粗分散系はまた、当該分野で公知の任意の他の低エネルギー入力プロセス、例えば振動、ボルテックス、揺動（ａｇｉｔａｔｅ）、混合（例えば、Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ）、または撹拌などによっても形成され得る。本発明の好ましい実施形態において、粗分散系は多相系をＵｌｔｒａｔｕｒｒａｘ−Ｔ２５ミキサーで１０秒間混合することによって形成される。粗分散系は、水中に直径約２μｍ未満サイズの油滴を有する。粗分散系にエネルギーを与え、ミクロ分散またはサブミクロンの水中油型分散系を生成する。エネルギーを粗分散系に与える方法の例としては超音波処理、ホモジナイゼーション、マイクロ流動化またはその他の適切な高剪断法が挙げられる。
【００３２】
用語「多相系」とは少なくも一つの有機相と少なくも一つの水相とを有する分散系を意味し、本発明の好ましい形態においては、水相が連続相を形成し、油相が分散相を形成する水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルションである。有機相は、好ましくは水と混和しない有機溶媒または一部分水と混和する有機溶媒である。有機相はまた、薬学的活性化合物のための補助溶媒も含むことができる。好ましい補助溶媒はエタノール、メタノール、アセトンのような水混和性有機溶媒である。有機相対水相の重量比は、約１：９９〜約９９：１であり、より好ましくは１：９９〜約４０：６０、最も好ましくは約２：９８〜約３０：７０であり、またはこのいかなる範囲でもまたは範囲の組み合わせでもよい。本発明はさらに、油相が連続相を形成し、水が分散相を形成する逆エマルションまたは油中水型エマルション（Ｗ／Ｏ）の使用も企図する。本発明はさらに、油中水中油型エマルション（Ｏ／Ｗ／Ｏ）または水中油中水型エマルション（Ｗ／Ｏ／Ｗ）のような２相より多い相を有するエマルションの使用を企図する。本発明は、液分散多相系における液体の形成を意図する。多相系の液相が例えば凍結乾燥によって除去されると、サブミクロンサイズの粒子が形成される。さらに、そのような分散系は滅菌濾過できる。しかし、粗分散系または微細分散系の形成過程において固体粒子が形成されるかも知れない。これらの固体粒子は多相系の有機相および／または水相に分散され得る。
【００３３】
用語「薬学的活性化合物」とは、治療的有効性を有する化合物、より詳細に述べれば、水不溶性の、または好ましくは１０ｍｇ／ｍｌ未満、そしてより好ましくは８ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する水にわずかに溶解する治療的に有効な化合物を意味する。このような化合物は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに見いださ得る。特に適切な薬学的活性化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：抗高脂血症薬；抗菌剤、例えばスルファジアジンなどの抗細菌剤、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）などの抗真菌剤；非ステロイド性抗炎症剤（例えば、インドメタシン）、抗高コレステロール薬（例えば、プロブコル（ｐｒｏｂｕｃｏｌ））；およびステロイド化合物（例えば、デキサメタゾン）；免疫抑制剤（例えば、シクロスポリンＡ、タクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）およびマイコフェノレートモフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ ｍｏｆｅｔｉｌ））を含む。または有機化合物は、薬剤や化粧品中のアジュバントまたは賦形剤として使用される群から選択することもできる。これらには、保存剤（例えば、プロピルパラベン（ｐｒｏｐｙｌｐａｒａｂｅｎ））が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
薬学的活性化合物は、有機相に溶解する程度の濃度で存在することができる。本発明の好ましい形態において、薬学的活性化合物は、有機相の１重量％未満〜約４０重量％、より好ましくは約１重量％〜約２５重量％、最も好ましくは約１重量％〜約１０重量％存在することができ、またはこれらのいかなる範囲でもいかなる範囲の組み合わせでも存在できる。
【００３５】
用語「水不混和性溶媒」は、１：１の比（ｏ／ｗ）で水相と組み合わせたときに界面メニスカスを形成する溶媒を意味する。本発明の好ましい形態において、水不混和性溶媒は、その溶媒および水の両方を室温で測定した際、水蒸気圧より高い蒸気圧を有する。適切な水不混和性溶媒としては、炭素数５以上を有する置換または非置換の、線状、分枝または環状のアルカン、炭素数５以上を有する置換または非置換の、線状、分枝または環状のアルケン、炭素数５以上を有する置換または非置換の、線状、分枝または環状のアルキン；芳香族炭化水素の完全または部分的にハロゲン化された炭化水素、エーテル、エステル、ケトン、モノ−グリセリド、ジ−グリセリド、またはトリ−グリセリド、天然油、アルコール、アルデヒド、酸、アミン、線状または環状のシリコーン、ヘキサメチルジシロキサン、またはこれら溶媒の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ハロゲン化溶媒には、四塩化炭素、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロエチレン、トリクロロエチレン、トリクロロエタン、ヒドロフルオロカーボン、塩素化ベンゼン（モノ、ジ、トリ）、トリクロロフルオロメタンが挙げられるが、これらに限定されない。特に適切な溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、トルエン、キシレンおよび酢酸エチルである。「部分的に水と混和する溶媒」という用語は、ある濃度では水不混和性で、より低いある濃度では水混和性である溶媒を意味する。これらの溶媒は限定的な水混和性を有し、自発的エマルション形成が可能である。部分的に水と混和する溶媒の例は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、プロピレンカーボネート、ベンジルアルコール、および酢酸エチルである。
【００３６】
用語「微細分散系」とは、一つの液体が第二の液体（バルク相）に分散している系を意味し、第二液は乳化剤を含んでも含まなくてもよく、分散した小滴は１ミクロン未満の平均小滴サイズを有する。このような微細分散系は熱に対して安定であっても安定でなくてもよい。微細分散系の形成中、固体粒子が形成され得る。これらの固体粒子は系中の一つ以上の相に分散され得る。
【００３７】
用語「界面活性化合物」とは、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤または生物学的界面活性分子のような化合物を意味する。界面活性化合物は有機相、水相、または有機相および水相の両方に添加することができる。界面活性化合物は、水相または有機相の重量の量で存在するべきであり、その場合によって、約１％未満〜約３０％、より好ましくは約１％〜約２０％の重量の量、またはこれらのいずれかの範囲の量、または範囲の組み合わせの量であり得る。
【００３８】
適切なアニオン性界面活性剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ラウリン酸カリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレン硫酸、アルギン酸ナトリウム、スルホ琥珀酸ジオクチルナトリウム、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸およびその塩、グリセリルエステル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コール酸、およびその他の胆汁酸（例えばコール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、グリコデオキシコール酸）およびそれらの塩（例えば、デオキシコール酸ナトリウム）。
【００３９】
適切なカチオン性界面活性剤には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：塩化ベンザルコニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、アシルカルニチンハイドクロリド、またはアルキルピリジニウムハライドのような第四アンモニウム化合物。アニオン性界面活性剤としては、リン脂質が使用できる。適切なリン脂質には、例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、リゾリン酸、卵または大豆リン脂質またはこれらの組み合わせがある。リン脂質は、塩化物、脱塩化合物、水素化化合物または部分的水素化化合物または天然化合物、半合成化合物または合成化合物のいずれでもよい。
【００４０】
適切な非イオン性界面活性剤としては、以下が挙げられる：ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル（ＭａｃｒｏｇｏｌおよびＢｒｉｊ）、ポリオキシエチレン ソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（Ｍｙｒｊ）、ソルビタンエステル（Ｓｐａｎ）、グリセロールモノステアレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アリールアルキルポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン コポリマー（ポロキソマー）、ポラキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶性セルロース、ヒドロキシエチル澱粉（ＨＥＳ）のような澱粉および澱粉誘導体を含む多糖類、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドン。本発明の好ましい形態において、非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのコポリマーであり、そしてより好ましくはプロピレングリコールとエチレングリコールとのブロックコポリマーである。このようなポリマーは、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｒｕｇｅｒを含む数社から、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲという商標で販売されており、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）と呼ばれることもある。ポリオキシエチレン脂肪酸エステルの中には短鎖アルキルを有するものが含まれる。このような界面活性剤の一例は、ＢＡＳＦ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔによって製造されるＳＯＬＵＴＯＬ（登録商標）ＨＳ１５、ポリエチレン−６６０−ヒドロキシステアレートである。
【００４１】
界面活性生物学的分子としては、アルブミン、カゼイン、ヘパリン、ヒルジン、ヘタスターチ（ｈｅｔａｓｔａｒｃｈ）またはその他の適切な生体適合性物質が含まれる。
【００４２】
本発明の好ましい形態において、水相は界面活性化合物として蛋白を含む。好ましい蛋白はアルブミンである。蛋白はまた、賦形剤としても働く。蛋白が界面活性化合物でない実施形態において、その他の賦形剤は多相系に含まれ得る。適切な賦形剤としては、糖類、二糖類および糖アルコールが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい二糖類はスクロースであり、好ましい糖アルコールはマンニトールである。
【００４３】
（超音波処理によって多相系の有機溶媒の一部を除去してサブミクロンサイズの粒子を形成する）
本発明においてサブミクロンサイズの粒子を形成する一つの方法は、多相系を超音波処理して有機相の一部を蒸発し、水相粒子懸濁液として化合物を沈殿させることである（図１）。超音波処理段階は、適切ないかなる超音波処理装置でも行うことができる（ブランソンＳ−４５０Ａ型（Ｂｒａｎｓｏｎ Ｍｏｄｅｌ Ｓ−４５０Ａ）またはコール−パーマー５００／７５０ワット型（Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ ５００／７５０ Ｗａｔｔ Ｍｏｄｅｌ））。このような装置は工業界ではよく知られている。一般的には超音波処理装置は、目的の多相系に挿入された、超音波エネルギーを溶液に放出する超音波処理ホーンまたはプローブを有する。本発明の好ましい実施形態において、超音波処理装置は約１ｋＨｚないし約９０ｋＨｚの周波数、より好ましくは約２０ｋＨｚないし約４０ｋＨｚの周波数、またはこれらのいずれかの範囲または範囲の組み合わせの周波数で作動する。プローブのサイズは変えることができ、１／２インチまたは１／４インチなどの明確なサイズであるのが好ましい。超音波処理中に溶液を室温以下の温度にまで冷やすのも望ましくあり得る。その他のホモジナイザー、ブレンダーなどの混合装置またはその他の撹拌装置を用いてプロセスを促進するのも望ましくあり得る。
【００４４】
分散小滴を剪断エネルギーにさらすと小滴のサイズは減少し得る。超音波処理は分散小滴の直径を効果的に減少させる剪断エネルギー源を提供する。超音波処理による剪断は音波の伝播メジウムの圧縮および希薄化に起因する。純粋な液中ではこの圧縮と希薄化との間の振動が、キャビテーションを起こすのに十分なエネルギーを出す。キャビテーションは液体を引き裂き、起泡をもたらす。分散系において、同様なプロセスは分散液体粒子を引きちぎり、より小さい粒子にする。超音波処理中の分散体のキャビテーションおよび温熱化も水不混和性溶媒の除去を促すようにみえる。溶媒が除去されるにつれて分散系の水不溶性化合物の溶解度は減少し、場合によっては化合物が沈殿するようになる。適切な条件のもとでは、超音波処理分散系の元の粒子サイズを保持するような様式で不溶性化合物の沈殿が起きる。
【００４５】
超音波処理段階はその系のほぼ全ての溶媒を効果的に除去し、実質的に有機相のない粒子懸濁液をもたらす。
【００４６】
本発明はさらに、例えば、追加的加熱または減圧による蒸発、またはディアフィルトレーションによる、存在する可能性のある残留溶媒の除去を含む生成分散系の追加的処理を考慮する。無溶媒の懸濁液をその後約０．２μｍフィルターを通して濾過し、無菌懸濁液を生成することができる。この懸濁液はその後凍結または凍結乾燥などの処理を受けることができる。
【００４７】
上記の薬物学的に有効な化合物の粒子は、光散乱（ＨＯＲＩＢＡ）または顕微鏡測定によって測定した際、直径約２μｍ未満でなければならない。より好ましくは、粒子は約１μｍ、さらにより好ましくは約４００ｎｍ、さらにより好ましくは約２００ｎｍ未満、そして最も好ましくは約１００ｎｍ未満でなければならず、またはこのうちの範囲または範囲の組み合わせのサイズでなければならない。
【００４８】
これらの粒子はほぼ球形を有する。さらに本発明の好ましい形において、粒子は非晶形である。非晶形という用語は、粒子のＸ線による結晶研究によってＸ線ピークが目で見えないことを意味する。実施例８および図５を参照されたい。
【００４９】
（微細分散系の形成）
本発明のサブミクロンサイズ粒子を形成するもう一つの方法は多相系の微細分散系を凍結および凍結乾燥することによって多相系の液相を除去することである。微細分散系は粗分散系からエネルギー添加によって形成できる。種々のエネルギー添加法を使用して粗分散系から微細分散系を形成することができるが、好ましい方法は超音波処理およびホモジナイゼーションである。超音波を使用する方法において、適したいかなる超音波処理装置も使用できる。適切な超音波処理装置の例はブランソンＳ−４５０Ａ型またはコールーパーマー５００／７５０ワット型などである。このような装置は工業界ではよく知られている。一般的に超音波処理装置は、目的の多相系に挿入され、超音波エネルギーを溶液に放出する超音波処理ホーンまたはプローブを有する。本発明の好ましい実施形態において、超音波処理装置は約１ｋＨｚないし約９０ｋＨｚの周波数、より好ましくは約２０ｋＨｚないし約４０ｋＨｚの周波数、またはこれらのいずれかの範囲または範囲の組み合わせの周波数で作動する。プローブのサイズは変えることができ、１インチ、１／２インチまたは１／４インチなどの明確なサイズであるのが好ましい。超音波処理中に溶液を室温以下の温度にまで冷やすことも望ましくあり得る。ホモジナイゼーションを利用する方法において、いかなる適したホモジナイゼーション装置も使用できる。このような装置の一例は、約５，０００ｐｓｉないし約３０，０００ｐｓｉ、好ましくは約１０，０００ないし２０，０００ｐｓｉで作動するＡｖｅｓｔｉｎ Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５ホモジナイザーである。実施例１１においては、Ａｖｅｓｔｉｎ Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５ホモジナイザーを使用して微細分散系を形成する。この実施例において、粗分散系を温度範囲２３℃ないし３０℃において１０，０００ないし１５，０００ｐｓｉで５分間ホモジナイズする。微細分散系を形成するその他の適切なエネルギー添加法としては非制限的に、高速混合、機械的撹拌、押出し、マイクロ流動化および２ミクロン未満の分散小滴を与えるのに十分なその他の適した高剪断法がある。
【００５０】
粗分散小滴を剪断エネルギーにさらすと小滴のサイズは減少して微細分散系を形成することができる。超音波処理またはホモジナイゼーションなどの方法による粗分散系へのエネルギー付加は、分散小滴の直径を効果的に減らす剪断エネルギーの供給源を提供する。超音波処理またはホモジナイゼーションからの剪断力は、音波の伝播メジウムの圧縮および希薄化、並びにこのような系の構成要素からの機械的剪断に起因する。純粋な液においてこの圧縮と希薄化との間の振動は、キャビテーションを起こす十分なエネルギーを与える。分散系において、同様なプロセスは分散液体粒子を引きちぎり、より小さい粒子にする。
【００５１】
（微細分散系の液相の除去）
本発明はさらに微細分散系の、残りの水不混和性有機溶媒を含む液体バルク相を除去し、サブミクロンサイズの粒子を得る。超音波処理したまたはホモジナイズした分散系をまず最初に凍結して固体バルク状態にする。それをその後凍結乾燥する（例えば、Ｖｅｒｔｉｓ Ｓｅｎｔｒｙ ベンチモデル リオフィライザーを使用して）。（図２を参照）。凍結乾燥で得られた固体生成物は光散乱（ＨＯＲＩＢＡ）または顕微鏡測定によって測定した際、直径５００ｎｍ未満の平均粒子サイズ、好ましくは２００ｎｍ未満の平均粒子サイズを有するナノ粒子を生成する。本発明において調製される乾燥ナノ粒子には、多相系の有機相からのいかなる残留有機溶媒も実質上ないのが好ましい。用語“実質的にない”は、乾燥粒子に存在する残留有機溶媒が毒物学的観点から容認できるとみなされる溶媒レベルより実質的に少ない、例えば５ｐｐｍ以下であることを意味する。
【００５２】
これらの粒子はほぼ球形を有する。さらに、本発明の好ましい形態において、粒子は非晶形である。非晶形とは、粒子のＸ線研究においてＸ線ピークが目で見えないことを意味する。
【００５３】
（微細分散系の安定化およびナノ粒子の再分散）
本発明の別の好ましい形態において、微細分散系を凍結前に安定化させる。好ましい安定化法は０．２２μｍメンブランフィルターを使用する滅菌濾過である。凍結乾燥から得られるナノ粒子をさらに、水、標準生理食塩水、緩衝溶液、緩衝化生理食塩水などの適切な水性分散メジウムに再分散させることができる。ここで、再分散したナノ粒子懸濁液は、非経口投与によるインビボ送達に適する。非経口投与法には、静脈内注射、動脈内注射、髄腔内注射、腹腔内注射、眼内注射、関節内注射、筋肉内注射、皮下注射などがある。好ましい非経口投与法は静脈内投与である。
【００５４】
（実施例１：１：１０の比のＯ／Ｗを使用する０．５％イトラコナゾール懸濁液の調製）
５％レシチン／グリココレート界面活性剤溶液を調製し（１００ｍＬ）、イトラコナゾール（０．５グラム）を含むクロロホルム溶液１０ｍＬと合一した。生成混合物を手で振とうして粗エマルションを作り、氷浴中に置いて冷やした。５分間冷やした後、そのエマルションを１０分間、１分おきに超音波処理し（総超音波処理時間５分間、４０％パワー、１／２’’プローブを使用、２０ｋＨｚ）、それから約１２０トルで回転蒸発（ｒｏｔｏｖａｐｐ）し（加熱せず）、クロロホルムを除去した。生成した固体粒子分散系を光散乱検出（ＨＯＲＩＢＡ）によって分析すると、平均直径９７．７８ｎｍを有する粒子があらわれた。
【００５５】
（実施例２：１：５の比のＯ／Ｗを使用する１．０％イトラコナゾール懸濁液の調製）
５％レシチン／グリココレート界面活性剤溶液を調製し（５０ｍＬ）、イトラコナゾール（０．５グラム）を含むクロロホルム溶液５ｍＬと合一した。生成した混合物を手で振とうし、粗エマルションをつくり、氷浴中に置いて冷やした。５分間冷却後、そのエマルションを１０分間、１分おきに超音波処理し（総超音波処理時間５分間）、それから約１００トルで回転蒸発し（加熱せず）、クロロホルムを除去した。生成した固体粒子分散系を光散乱検出（ＨＯＲＩＢＡ）によって分析すると、平均直径１３５ｎｍを有する粒子があらわれた。
【００５６】
（実施例３：）
実施例１に記載のプロセスを繰り返した。生成した粒子は平均直径１３９ｎｍを有した。この懸濁液をさらに走査電子顕微鏡によって分析すると、２００ｎｍ未満のサイズを有する固体球形粒子があらわれた。図３は生成した粒子の球形の特徴をあらわす。この懸濁液の小部分を８０ｎｍフィルターで濾過し、標準ＳＥＭサンプル調製法を用いてサンプルを調製した。この方法によって生成した粒子の分析は、それら粒子がＸ線粉末回析によって測定した際完全に非晶形であることを明らかにした（図４）。
【００５７】
（実施例４：２：５の比のＯ／Ｗを使用する１．０％イトラコナゾール懸濁液の調製）
５％レシチン／グリココール酸ナトリウム溶液を調製し（５０ｍＬ）、イトラコナゾール（０．５グラム）を含むクロロホルム２０ｍＬと合一した。生成した混合物を手で振とうし、粗エマルションをつくり、氷浴中に置いて冷やした。５分間冷却後、そのエマルションを８分間、１分おきに超音波処理し、それから３０秒間超音波処理した（総超音波処理時間４分３０秒）。１／２’’プローブを４０％振幅で使用した。超音波処理した分散系を約１００トルで回転蒸発し（加熱せず）、クロロホルムを除去した。最終溶液１０ｍＬを０．２ミクロンフィルターで濾過した。濾過した固体粒子分散系と未濾過の固体粒子分散系の両方を光散乱検出（ＨＯＲＩＢＡ）によって分析した結果、それぞれ１１０ｎｍおよび１０６ｎｍの平均直径を有する粒子があらわれた。
【００５８】
（実施例５：）
５％レシチン／グリココール酸ナトリウム溶液を調製し（５０ｍＬ）、イトラコナゾール（０．５グラム）を含む塩化メチレン１０ｍＬと合一した。生成した混合物を手で振とうし、粗エマルションをつくり、氷浴中に置いて冷やした。５分間冷却後、そのエマルションを６分間、１分おきに超音波処理した（総超音波処理時間３分間）。１／２’’プローブを４０％振幅で使用した。超音波処理した分散系を約１００トルで回転蒸発し（加熱せず）、塩化メチレンを除去した。生成した固体粒子分散系を光散乱検出（ＨＯＲＩＢＡ）によって分析すると、平均直径１４４ｎｍを有する粒子があらわれた。
【００５９】
（実施例６：）
５％レシチン／グリココール酸ナトリウム溶液を調製し（５０ｍＬ）、イトラコナゾール（０．５グラム）を含む塩化メチレン５ｍＬと合一した。生成した混合物を手で振とうし、粗エマルションをつくり、氷浴中に置いて冷やした。５分間冷却後、そのエマルションを６分間、３０秒おきに超音波処理した（総超音波処理時間３分間）。１／４’’プローブを２０％振幅で使用した。超音波処理した溶液を回転蒸発器を用いて約１００トルで回転蒸発し（加熱せず）、塩化メチレンを除去した。生成した固体粒子分散系を光散乱検出（ＨＯＲＩＢＡ）によって分析すると、平均直径１０９ｎｍを有する粒子があらわれた。
【００６０】
（実施例７：超音波処理直後の固体粒子サイズおよび形態の決定）
実施例６に記載したプロセスを繰り返すが、超音波処理後の溶媒除去は行わなかった。その代わり、サンプルについてＨＯＲＩＢＡ分析による粒子サイズ測定および走査電子顕微鏡検査を行った。ＨＯＲＩＢＡの結果は平均粒子直径１５６ｎｍを示した。ＳＥＭ写真はサイズ２００ｎｍ未満の固体球形粒子をあらわした。
【００６１】
（実施例８：薬剤粒子の非晶形性の決定）
界面活性剤溶液（２．２％レシチン、０．５％グリココール酸ナトリウム、１．０％ポリビニルピロリドン）５０ｍＬと、イトラコナゾール０．５グラムを含む塩化メチレン溶液５ｍＬとの合一によって粗イトラコナゾールエマルションを調製した。この混合物をその後手で振とうして油滴を界面活性剤基質に分散させた。
【００６２】
粗エマルションを６分間、３０秒おきに超音波処理した。その際１／４’’プローブを２０％振幅および２０ｋＨｚで使用した（温度約５℃；氷浴を使用）。超音波処理溶液を低真空（ｈｏｕｓｅ ｖａｃｕｕｍ）下（１００トル）で１５〜２０分間回転蒸発し、その後高真空下（＜２０トル）で１０分間回転蒸発した。溶液の一部を−７０℃で約１時間保存し、その後凍結乾燥した（＞４８時間）。残る懸濁液の粒子サイズは光散乱分析（ＨＯＲＩＢＡ）によって１６８ｍｍであると測定された。凍結乾燥したナノ粒子を凍結乾燥後に可視光顕微鏡によって検査すると、結晶の存在は見いだされなかった。球形粒子のハロはほとんど見られず、イトラコナゾールのナノ粒子がインタクトであることが示された。
【００６３】
凍結乾燥したイトラコナゾールのナノ粒子をＸ線粉末回析によって評価し、完全に非晶形であると決定された（Ｘ線ピークが目で見えない）。原料の走査においては多くのピークが認められ（図５における下の曲線）、元の状態ではその化合物が結晶性であることが明らかにされた。
【００６４】
（実施例９：超音波処理を使用して微細分散系を形成するイトラコナゾールのナノ粒子）
イトラコナゾール（０．５グラム）を塩化メチレン３ｍＬに溶解し、５％アルブミン溶液５０ｍＬと合一した。合一した溶液を手動で振とうして２つの液の分散系を生成する。その粗分散系を５℃で６分間超音波処理した（１／４’’プローブを使用して２０％振幅で３０秒おきに超音波処理する）。超音波処理した溶液を−８０℃で凍結し、その後凍結乾燥した。凍結乾燥した生成物を光散乱検出（ＨＯＲＩＢＡ）によって分析すると、平均直径１８７ｎｍを有する粒子の存在が明らかになった。
【００６５】
（実施例１０：超音波処理を使用して微細分散系を形成するシクロスポリンのナノ粒子）
イトラコナゾールの代わりにシクロスポリンを使用して実施例１に記載の一般的プロセスを繰り返した。最終的粒子サイズは１８５ｎｍであった（ＨＯＲＩＢＡ光散乱分析）。
【００６６】
（実施例１１： 分散系の凍結乾燥（エネルギー付加工程としてホモジナイゼーションを使用））
イトラコナゾール（０．５グラム）をジクロロメタン５．０ｍＬに溶解し、５％アルブミン溶液５０ｍＬと混合した。これをＵｌｔｒａｔｕｒｒａｘ−Ｔ２５ミキサーで１０秒間処理することによって粗分散系にした。粗分散系を、６回通過させるＡｖｅｓｔｉｎ Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ Ｃ５ホモジナイザーを使用して１８℃〜２７℃の温度範囲、１０，０００−１２，０００ｐｓｉでホモジナイズして、微細分散系を形成した。微細分散系を直ちに−８０℃で凍結し、温度をコントロールせずに凍結乾燥すると、ふわふわした粉末が生成する。その粉末に水を加えて戻し、固体粒子の分散系を光散乱検出（ＨＯＲＩＢＡ）によって分析した。平均直径１２２ｎｍを有するイトラコナゾール粒子がの存在が明らかになった。
【００６７】
（実施例１２：分散／凍結乾燥プロセスに組み込まれた滅菌濾過）
イトラコナゾール（０．５グラム）をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、５％アルブミン溶液５０ｍＬと合一した。その後この内容物をＵｌｔｒａｔｕｒｒａｘ−Ｔ２５ミキサーで１０秒間処理することによって粗分散系にした。その粗分散系を１０，０００〜１５，０００ｐｓｉで、２３℃〜３０℃の温度範囲で５分間ホモジナイズすると（Ａｖｅｓｔｉｎ Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ Ｃ５ホモジナイザー）、ミクロ小滴または微細分散系が生じた。このミクロ小滴分散系は０．２２μｍ膜フィルターで容易に濾過された。このフィルターの検査では薬材の存在は見られなかった。濾過した分散系をその後−８０℃で凍結した。数時間後、凍結した分散系を温度コントロールなしに凍結乾燥するとふわふわした粉末が生成した。ここで生成した、固体イトラコナゾール粒子を含む凍結乾燥ケーキに水を加えて戻し、その分散系を光散乱検出（ＨＯＲＩＢＡ）によって分析すると、平均直径１４４ｎｍのイトラコナゾール粒子の存在が明らかになった。
【００６８】
（実施例１３：デオキシコール酸ナトリウムの上記プロセスへの組込み）
５％アルブミン溶液５０ｍＬと、２．７５％デオキシコール酸ナトリウム溶液２ｍＬと、イトラコナゾール０．５グラムを含むイトラコナゾール−ジクロロメタン溶液３．５ｍＬとを１００ｍＬビーカー中で混合し、Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ−Ｔ２５ミキサーで１１，０００ｒｐｍで１０秒間処理した。粗分散系を室温、１５，０００〜２０，０００ｐｓｉでホモジナイズし、微細分散系を形成した。微細分散系を２５０ｍＬガラスびんに移し、直ちに−８０℃で凍結した。凍結したサンプルを凍結乾燥し、サブミクロン粒子を形成させた。凍結乾燥した生成物に水を加えて戻し、光散乱検出（ＨＯＲＩＢＡ）によって分析すると、２０７ｎｍの平均直径を有する粒子の存在が明らかになった。
【００６９】
上に述べたことから、本発明の精神および範囲を逸脱することなく数多の変更および変形が可能であることは明らかである。本明細書中に記載された特定の装置に関して制限する意図も制限を意味するものでないことが理解される。請求項の範囲内に入るそのような全ての変更は添付の請求項によって網羅されることは当然である。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】図１は、多相系を超音波処理して有機相の一部を蒸発することによって、その系においてサブミクロンサイズ粒子を製造する方法の概略図である。
【図２Ａ】図２Ａは、多相系において、分散系を凍結して凍結乾燥することによって、サブミクロンサイズの粒子を製造する方法の概略図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、分散系を凍結して凍結乾燥し、本発明のサブミクロンサイズの粒子を得る工程の概略図である。
【図３】図３は、イトラコナゾール粒子の高倍率ＳＥＭ写真である。
【図４】図４は、イトラコナゾール粒子の低倍率ＳＥＭ写真である。
【図５】図５は、イトラコナゾールのナノ粒子および原料のＸ線粉末回析スペクトルである。
【０００１】
（関連出願に関する相互参照）
本出願は２００１年９月２６日出願の同時係属米国特許出願第０９／９６４，２７３号および２００２年６月２６日出願の米国特許出願第１０／１８３，０３５号の利益を主張する。
【０００２】
（国の後援による研究または開発）
適用しない。
【０００３】
（発明の背景）
（技術分野）
本発明は、有機相および水相を有する多相系の分散体を凍結乾燥することによって水難溶性化合物のサブミクロンサイズのナノ粒子を調製するプロセスであって、有機相が水難溶性化合物を含むプロセスに関するものである。この方法は特に非経口経路によるインビボ送達に適した、水難溶性薬学的活性化合物のナノ粒子の調製に好適に使用される。
【背景技術】
【０００４】
（発明の背景）
水溶液に難溶性または不溶性である処方薬剤の数は日増しに増加しつつある。このような薬剤は、例えば、非経口投与を介して、注射可能の形態で送達するための試みを提供する。水に不溶性の薬剤は、サブミクロンサイズの粒子の安定懸濁液として処方すれば、顕著な利点を有し得る。これら処方物の安全かつ効率的な使用のためには、粒子サイズの正確な制御が必要である。
【０００５】
塞栓を生成することなく毛細管を安全に通過するためには、粒子は７ミクロン未満の直径でなければならない（Ａｌｌｅｎら、１９８７；ＤａｖｉｓおよびＴａｕｂｅ、１９７８；Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒら、１９７８；Ｙｏｋｅｌら、１９８１）。この問題に関する一つの解決法は、候補の不溶性薬剤の極めて小さい粒子を製造し、ミクロ粒子またはナノ粒子の懸濁液を生成することである。これまで水性系に処方することができなった薬剤が、この方法で非経口投与のために適切に使用され得る。非経口投与に適するものとしては、小さい粒子サイズ（＜７μｍ）、低毒性（毒性のある処方成分または残留溶媒などからの毒性）、および投与後の薬剤粒子のバイオアベイラビリティなどが挙げられる。
【０００６】
このような水難溶性薬剤の非経口投与は、過去においては疎水性溶媒（油など）および緩衝溶液や通常の生理食塩溶液などの水性媒体に分散した安定化薬剤から構成されるエマルジョンを使用することによって達成された。これらの液／液エマルジョンは静脈内注射することができる。
【０００７】
このアプローチの一例は、麻酔薬であるプロポフォール（２，６−ジイソプロピルフェノール）を利用した；この例では、上記薬剤を植物油エマルジョン内に溶解し、静脈内投与を可能とした。全てＧｌｅｎらに対するものである米国特許第４，０５６，６３５号；第４，４５２，８１７号；および第４，７９８，８４６号などを参照されたい。しかし、このようなエマルジョンは、油相が優勢である場合および抗菌剤が含まれない場合には不安定になりがちである。薬剤がオイル−フリーの処方にうまく取り込まれる他の場合でも、薬剤を含む粒子が大きさまたは形のせいで送達部位に刺激を起こすことがあり得る。さらに、対象となる多数の不溶性薬剤は、伝統的油エマルジョン系では顕著な溶解度を示さない。この理由の一つは、溶解度は厳密には極性によっては決まらず、水素結合、双極子−双極子相互作用、イオン安定化および原子−原子相互作用も関係するからである。
【０００８】
Ｗｒｅｔｌｉｎｄらに発行された米国特許第４，０７３，９４３号は、薬剤を油に溶解し、その溶液を界面活性剤（卵リン脂質類、プルロニック類、ポリグリセロールオレエート類など）の存在下で水と共に乳化して、水相に分散した薬剤の安定なリポイド粒子を生成するというやり方で、この水不溶性の活性薬剤を投与するという方法を開示している。
【０００９】
Ｍｏｔｏｙａｍａらに発行された米国特許第４，５４０，６０２号は、経口投与するための水不溶性薬剤を含む活性化薬学的組成物の調製のためのプロセスを開示している。この発明の一手順において（実施例４〜１０を参照）、薬剤を疎水性有機溶媒に溶解し、生成した溶液を水に乳化させるという方法で、処理が行われる。次いで、噴霧乾燥によって分散媒体を速やかに除去すると、粒子サイズ約０．１ないし約３．０μｍ範囲の粒子が生成する。
【００１０】
インビボ送達のための、実質的に水不溶性の薬学的活性化合物の安定処方を開発するために、種々のアプローチが研究された。一つのアプローチは、タンパク質で被覆した懸濁粒子の製法に向けられている。Ｄｅｓａｉらの米国特許第５，９１６，５９６号は、分散した薬学的活性化合物を含む有機相と、生体適合性ポリマーを含む水性媒体との混合物に高剪断を与えることを開示している。その混合物を、高圧ホモジナイザー中で約３，０００ないし３０，０００ｐｓｉの範囲の圧で剪断する。’５９６特許は、その混合物が実質的に界面活性剤を含んではならないと述べている。なぜならば界面活性剤とタンパク質との組合わせ使用は、貯蔵中に大きさを増す大きい針状結晶粒子を形成するからである。１７〜１８欄、実施例４を参照されたい。生体適合性ポリマーは高圧ホモジナイザー中の高剪断条件にさらされる結果、架橋する可能性がある。スルフヒドリル基またはジスルフィド基を含むタンパク質（例えばアルブミン）を使用する実施形態において、その蛋白は非水性媒体の液滴の周囲に架橋シェルを形成する。８欄、３５〜４８行を参照されたい。実施例１、２、５、６、９、１０、１１および１２において、有機相は、４０℃および３０ｍｍＨｇの減圧における回転蒸発によって速やかに除去され、架橋した蛋白で被覆された粒子の水性分散体を形成する。この水性分散体をさらに凍結乾燥して水相を除去することもできる。’５９６特許は、落下フィルム蒸発、噴霧乾燥、および凍結乾燥を含むその他の代替の溶媒除去法を開示している。実施例２は粗エマルジョンを超音波にかけ、３５０〜４２０ナノメートル範囲のナノ粒子を生成し得ることを開示している。実施例５は、２００ｎｍ未満の滅菌濾過可能のナノ粒子の調製法を開示している。この方法では、先ず最初に、実質的に水と混和しない有機溶媒（クロロホルムなど）と水混和性有機溶媒（エタノールなど）との混合液に薬剤を溶解することが必要である。
【００１１】
Ｓｏｏｎ−Ｓｈｉｏｎｇらの米国特許第５，５６０，９３３号はインビボ送達のために水不溶性油（薬剤を含む）の周囲に重合体シェルを形成することを開示している。この方法は、ポリマー含有水性メジウムと実質的に水不溶性の分散薬剤を有する分散剤（油）とを含んでなる混合物に超音波をかけることを開示している。この文献においては、超音波を使用してポリマー中にジスルフィド結合を生成させ、それを架橋させて薬剤周囲に重合シェルを作る。超音波処理は、ジスルフィド結合を形成するのに十分な時間行う。
【００１２】
米国特許第５，６６５，３８３号において、Ｇｒｉｎｓｔａｆｆらは単相、すなわち水性メジウムに超音波をかけて、免疫刺激剤を重合体シェル内に封入し、インビボ送達することを開示している。超音波は、ジスルフィド結合による封入物質の架橋を促進し、シェルを形成する。
【００１３】
Ｉｎ ｖｉｖｏ デリバリーのための水不溶性薬剤を調製するもう一つのアプローチは、薬剤をデリバリーする粒子のサイズを減らすことに集中している。米国特許第６，２２８，３９９号；第６，０８６，３７６号；第５，９２２，３５５号および第５，６６０，８５８号を含むそのような一連の特許において、Ｐａｒｉｋｈらは、超音波を使用して水不溶性化合物のミクロ粒子を調製し得ることを開示している。これらの特許のなかで、米国特許第５，９２２，３５５号は、超音波を使用してより小さい粒子をつくる改良法を開示している。その改良は、活性薬剤をリン脂質および界面活性剤と単相水性系において混合し、その系にエネルギーを与えてより小さい粒子を生成することを含む。
【００１４】
Ｈｅｙｎｅｓの米国特許第５，０９１，１８８号も、医薬的に活性な水不溶性薬剤の粒子サイズを減らし、その粒子に脂質をコーティングして固体形態にすることを開示している。この特許は約０．０５ないし約１０ミクロンの直径を有する薬剤の固体粒子の水性懸濁液の薬学的組成物に向けられている。粒子表面に張り付いた脂質コーティングはそれらを固体形にするのに役立つ。この組成物は水に薬剤を加え、それからその水性懸濁液内で粒子サイズを減らすというやり方でつくられる。この文献の実施例６は、薬物学的に容認される油の使用を開示している。その際結晶性薬剤を溶解できない油が選択される。１６欄、８〜１２行を参照されたい。
【００１５】
薬剤のミクロ粒子を調製するもう一つのアプローチは、転相原理の利用に焦点を合わせている。共にＭａｔｈｉｏｗｉｔｚらの米国特許第６，２３５，２２４Ｂ１号および第６，１４３，２１１号は、転相現象を利用して、ミクロカプセル化したミクロ粒子を沈殿させることを開示している。この方法はポリマーおよび薬剤を溶媒と混合することを含む。この混合物を有効量の混和性非溶媒に加えると、ミクロカプセル化生成物が自発的に生成する。
【００１６】
ｐＨシフトによるマイクロ沈殿は、ナノ粒子薬剤の分散体の調製に使用されるもう一つの技術である。米国特許第５，６６５，３３１号および第５，６６２，８８３号を参照されたい。この技術は薬剤を塩基性水溶液に溶解し、それを中和して分散体を形成することを含む。
【００１７】
もう一つのアプローチ、例えばＳｐｅｎｌｅｎｈａｕｅｒらの米国特許第５，７６６，６３５号に開示されているようなアプローチにおいては、ポリ（エチレン）オキシドおよび／またはポリ（プロピレン）オキシドを有機溶媒に溶解し、生成した有機溶液を水溶液と混合してナノ粒子を溶液から沈殿させ、そして沈殿溶液を界面活性剤を使用せずにマイクロ流動化するという方法でナノ粒子を調製する。
【００１８】
同一出願人による同時係属の米国特許出願第０９／８７４,４９９号；０９／８７４,７９９号；０９／８７４,６３７号；０９／９５３,９７９号；および１０／０２１,６９２号（これらは、参考として本明細書に援用され、本明細書の一部をなす）は、マイクロ沈殿によるサブミクロン粒子の調製のためのプロセスを開示している。このプロセスは、（１）有機化合物を水混和性第一有機溶媒に溶解して第一溶液を生成し；（２）第一溶液を第二溶媒である水と混合して上記有機化合物を沈殿させて予備的懸濁液を形成し；そして（３）この予備的懸濁液に高剪断混合または熱の形でエネルギーを与え、所望範囲のサイズを有する有機化合物の安定形態をつくる段階を含む。第一有機溶媒または第二水溶液に、１種類以上の任意の表面改質剤を加えることができる。
【００１９】
同一人に譲渡された同時係属中の米国特許出願第０９／９６４,２７３号（これは、本明細書中に参考として援用され、そして本明細書の一部をなす）は、活性薬学的化合物を含む有機相および水相を有する多相系の粗エマルションを超音波処理することによってサブミクロン粒子を製造する方法を開示している。この有機相を特殊な超音波処理条件下でエマルションから蒸散させて薬剤粒子を生成する。この方法によって形成した粒子は、代表的に、２μｍ未満の平均有効粒子サイズを有する。
【００２０】
薬物治療においては難溶性薬剤による諸問題に直面するため、これらの問題に取り組むための新しい技術がいまだに必要である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２１】
（発明の要旨）
本発明はサブミクロンサイズの粒子の製法を提供する。この方法は、以下の工程を包含する：（１）有機相と水相とを含む液相を有する多相系を提供する工程であって、この有機相には薬学的活性化合物が含まれる工程；および（２）多相系の有機相または液相の一部を除去して上記化合物のサブミクロンサイズの粒子を得る工程。
【００２２】
一局面において、本発明は、以下の工程を包含する、サブミクロンサイズの粒子の製法を提供する：（１）有機相と水相とを有する多相系を提供する工程であって、この有機相が薬学的活性化合物を含む工程；および（２）この系を超音波処理して有機相の一部を蒸発させて水相において化合物を沈殿させる工程であって、この化合物は約２μｍ未満の平均有効粒子サイズを有する、工程。
【００２３】
別の局面において、本発明は、以下の工程を包含する、サブミクロンサイズの粒子の水性懸濁液の製法を提供する：（１）水不混和性溶媒に薬学的活性化合物が溶解した有機相を提供する工程；（２）水相を提供する工程；（３）有機相と水相とを合わせて粗分散系を形成する工程；および（４）粗分散系を超音波処理し、水相において化合物を微細粒子分散体として沈殿させる工程であって、ここで、この水相は水不混和性溶媒を実質的には含まない工程。
【００２４】
また別の局面において、本発明は、以下の工程を包含する、薬学的活性化合物のサブミクロンサイズ粒子の製法を提供する：（１）有機相と水相とを有する多相系の粗分散系を提供する工程であって、この有機相は薬学的活性化合物を含む、工程；（２）粗分散系にエネルギーを与えて微小滴または微細分散系を形成する工程；（３）その微細分散系を凍結する工程；および（４）凍結した分散系を凍結乾燥して５００ｎｍ未満の平均粒子サイズを有する粒子を得る工程。より好ましい実施形態において、上記粒子は２００ｎｍ未満の平均粒子サイズを有する。
【００２５】
さらにまた別の局面において、本発明は、以下の工程を包含する、薬学的活性化合物のサブミクロンサイズ粒子の製法を提供する：（１）薬学的活性化合物が水不混和性溶媒に溶解した有機相を提供する工程；（２）水相を提供する工程；（３）有機相と水相とを合わせて粗分散系を形成する工程；（４）粗分散系にエネルギーを与えて微小滴または微細分散系を形成する工程；（５）その微細分散系を凍結する工程；および（６）凍結した分散系を凍結乾燥して５００ｎｍ未満の平均粒子サイズを有する粒子を得る工程。より好ましい実施形態において、粒子は２００ｎｍ未満の平均粒子サイズを有する。
【００２６】
本発明のこれらおよびその他の局面および特質を、以下の図面および添付の明細書を参照して論ずる。
【００２７】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明は多くの異なる形態で実施可能であり、図によって明示され、詳細な特殊な実施形態によって説明される。その際、本発明の開示は、本発明の原理の例証と考えるべきものであり、例示した特殊の実施形態に本発明発明を限定することを意図しないことが理解される。
【００２８】
本発明は、サブミクロンサイズ粒子分散系の製法に関し、以下の工程を包含する：（１）有機相および水相を含む液相を有する多相系を提供する工程であって、この有機相は薬学的活性化合物を含む工程、および（２）多相系の有機相または液相の一部を除去して上記化合物のサブミクロンサイズの粒子を形成する工程。
【００２９】
一局面において、本発明はサブミクロンサイズの粒子分散系の製法を提供する。この製法は、以下の工程を包含する：（１）有機相および水相を有する多相系を提供する工程であって、２つの有機相が薬学的活性化合物を含む、工程；および（２）この系を超音波処理して有機相の一部を蒸発させ、化合物を水相中に沈殿させる工程であって、この化合物は、約２μｍ未満の平均有効粒子サイズを有する、工程。
【００３０】
もう一つの局面において、本発明はサブミクロンサイズのナノ粒子の製法を提供する。この製法は、以下の工程を包含する：（１）有機相と水相とを有する多相系の粗分散系を提供する工程であって、その有機相には界面活性化合物と共に、または界面活性化合物は含まずに薬学的活性化合物を溶解させる、工程；（２）前記粗分散系にエネルギー条件を与え、平均有効油滴サイズが約２μｍ未満である微細分散系を形成する工程；（３）バルク相が最小限凍結状態になるようにこの微細分散系を凍結する工程；および（４）前記分散系を凍結乾燥して平均粒子サイズ５００ｎｍ未満、より好ましくは２００ｎｍ未満を有するナノ粒子を生成する工程。
【００３１】
前記多相系を提供する好ましい工程は、以下の工程を包含する：（１）水不混和性溶媒を薬学的活性化合物と混合して有機溶液とする工程、（２）水性溶液を調製する工程、および（３）有機溶液と水性溶液とを混合して多相分散系を形成する工程。使用する水不混和性溶媒は、一部が水と混和してもよく、系の有機溶液はさらに補助溶剤を含むことができる。多相系は１種類以上の界面活性化合物も含むことができ、それらは水性溶液に加えても、または有機溶液に加えてもよく、あるいは水性または有機溶液の両方に加えてもよく、あるいは水性溶液と有機溶液との混合液に加えてもよい。多相系を撹拌または混合して粗分散系を形成する。粗分散系はまた、当該分野で公知の任意の他の低エネルギー入力プロセス、例えば振動、ボルテックス、揺動（ａｇｉｔａｔｅ）、混合（例えば、Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ）、または撹拌などによっても形成され得る。本発明の好ましい実施形態において、粗分散系は多相系をＵｌｔｒａｔｕｒｒａｘ−Ｔ２５ミキサーで１０秒間混合することによって形成される。粗分散系は、水中に直径約２μｍ未満サイズの油滴を有する。粗分散系にエネルギーを与え、ミクロ分散またはサブミクロンの水中油型分散系を生成する。エネルギーを粗分散系に与える方法の例としては超音波処理、ホモジナイゼーション、マイクロ流動化またはその他の適切な高剪断法が挙げられる。
【００３２】
用語「多相系」とは少なくも一つの有機相と少なくも一つの水相とを有する分散系を意味し、本発明の好ましい形態においては、水相が連続相を形成し、油相が分散相を形成する水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルションである。有機相は、好ましくは水と混和しない有機溶媒または一部分水と混和する有機溶媒である。有機相はまた、薬学的活性化合物のための補助溶媒も含むことができる。好ましい補助溶媒はエタノール、メタノール、アセトンのような水混和性有機溶媒である。有機相対水相の重量比は、約１：９９〜約９９：１であり、より好ましくは１：９９〜約４０：６０、最も好ましくは約２：９８〜約３０：７０であり、またはこのいかなる範囲でもまたは範囲の組み合わせでもよい。本発明はさらに、油相が連続相を形成し、水が分散相を形成する逆エマルションまたは油中水型エマルション（Ｗ／Ｏ）の使用も企図する。本発明はさらに、油中水中油型エマルション（Ｏ／Ｗ／Ｏ）または水中油中水型エマルション（Ｗ／Ｏ／Ｗ）のような２相より多い相を有するエマルションの使用を企図する。本発明は、液分散多相系における液体の形成を意図する。多相系の液相が例えば凍結乾燥によって除去されると、サブミクロンサイズの粒子が形成される。さらに、そのような分散系は滅菌濾過できる。しかし、粗分散系または微細分散系の形成過程において固体粒子が形成されるかも知れない。これらの固体粒子は多相系の有機相および／または水相に分散され得る。
【００３３】
用語「薬学的活性化合物」とは、治療的有効性を有する化合物、より詳細に述べれば、水不溶性の、または好ましくは１０ｍｇ／ｍｌ未満、そしてより好ましくは８ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する水にわずかに溶解する治療的に有効な化合物を意味する。このような化合物は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに見いださ得る。特に適切な薬学的活性化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：抗高脂血症薬；抗菌剤、例えばスルファジアジンなどの抗細菌剤、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）などの抗真菌剤；非ステロイド性抗炎症剤（例えば、インドメタシン）、抗高コレステロール薬（例えば、プロブコル（ｐｒｏｂｕｃｏｌ））；およびステロイド化合物（例えば、デキサメタゾン）；免疫抑制剤（例えば、シクロスポリンＡ、タクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）およびマイコフェノレートモフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ ｍｏｆｅｔｉｌ））を含む。または有機化合物は、薬剤や化粧品中のアジュバントまたは賦形剤として使用される群から選択することもできる。これらには、保存剤（例えば、プロピルパラベン（ｐｒｏｐｙｌｐａｒａｂｅｎ））が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
薬学的活性化合物は、有機相に溶解する程度の濃度で存在することができる。本発明の好ましい形態において、薬学的活性化合物は、有機相の１重量％未満〜約４０重量％、より好ましくは約１重量％〜約２５重量％、最も好ましくは約１重量％〜約１０重量％存在することができ、またはこれらのいかなる範囲でもいかなる範囲の組み合わせでも存在できる。
【００３５】
用語「水不混和性溶媒」は、１：１の比（ｏ／ｗ）で水相と組み合わせたときに界面メニスカスを形成する溶媒を意味する。本発明の好ましい形態において、水不混和性溶媒は、その溶媒および水の両方を室温で測定した際、水蒸気圧より高い蒸気圧を有する。適切な水不混和性溶媒としては、炭素数５以上を有する置換または非置換の、線状、分枝または環状のアルカン、炭素数５以上を有する置換または非置換の、線状、分枝または環状のアルケン、炭素数５以上を有する置換または非置換の、線状、分枝または環状のアルキン；芳香族炭化水素の完全または部分的にハロゲン化された炭化水素、エーテル、エステル、ケトン、モノ−グリセリド、ジ−グリセリド、またはトリ−グリセリド、天然油、アルコール、アルデヒド、酸、アミン、線状または環状のシリコーン、ヘキサメチルジシロキサン、またはこれら溶媒の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ハロゲン化溶媒には、四塩化炭素、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロエチレン、トリクロロエチレン、トリクロロエタン、ヒドロフルオロカーボン、塩素化ベンゼン（モノ、ジ、トリ）、トリクロロフルオロメタンが挙げられるが、これらに限定されない。特に適切な溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、トルエン、キシレンおよび酢酸エチルである。「部分的に水と混和する溶媒」という用語は、ある濃度では水不混和性で、より低いある濃度では水混和性である溶媒を意味する。これらの溶媒は限定的な水混和性を有し、自発的エマルション形成が可能である。部分的に水と混和する溶媒の例は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、プロピレンカーボネート、ベンジルアルコール、および酢酸エチルである。
【００３６】
用語「微細分散系」とは、一つの液体が第二の液体（バルク相）に分散している系を意味し、第二液は乳化剤を含んでも含まなくてもよく、分散した小滴は１ミクロン未満の平均小滴サイズを有する。このような微細分散系は熱に対して安定であっても安定でなくてもよい。微細分散系の形成中、固体粒子が形成され得る。これらの固体粒子は系中の一つ以上の相に分散され得る。
【００３７】
用語「界面活性化合物」とは、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤または生物学的界面活性分子のような化合物を意味する。界面活性化合物は有機相、水相、または有機相および水相の両方に添加することができる。界面活性化合物は、水相または有機相の重量の量で存在するべきであり、その場合によって、約１％未満〜約３０％、より好ましくは約１％〜約２０％の重量の量、またはこれらのいずれかの範囲の量、または範囲の組み合わせの量であり得る。
【００３８】
適切なアニオン性界面活性剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ラウリン酸カリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレン硫酸、アルギン酸ナトリウム、スルホ琥珀酸ジオクチルナトリウム、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸およびその塩、グリセリルエステル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コール酸、およびその他の胆汁酸（例えばコール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、グリコデオキシコール酸）およびそれらの塩（例えば、デオキシコール酸ナトリウム）。
【００３９】
適切なカチオン性界面活性剤には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：塩化ベンザルコニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、アシルカルニチンハイドクロリド、またはアルキルピリジニウムハライドのような第四アンモニウム化合物。アニオン性界面活性剤としては、リン脂質が使用できる。適切なリン脂質には、例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、リゾリン酸、卵または大豆リン脂質またはこれらの組み合わせがある。リン脂質は、塩化物、脱塩化合物、水素化化合物または部分的水素化化合物または天然化合物、半合成化合物または合成化合物のいずれでもよい。
【００４０】
適切な非イオン性界面活性剤としては、以下が挙げられる：ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル（ＭａｃｒｏｇｏｌおよびＢｒｉｊ）、ポリオキシエチレン ソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（Ｍｙｒｊ）、ソルビタンエステル（Ｓｐａｎ）、グリセロールモノステアレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アリールアルキルポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン コポリマー（ポロキソマー）、ポラキサミン、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶性セルロース、ヒドロキシエチル澱粉（ＨＥＳ）のような澱粉および澱粉誘導体を含む多糖類、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドン。本発明の好ましい形態において、非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのコポリマーであり、そしてより好ましくはプロピレングリコールとエチレングリコールとのブロックコポリマーである。このようなポリマーは、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｒｕｇｅｒを含む数社から、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲという商標で販売されており、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）と呼ばれることもある。ポリオキシエチレン脂肪酸エステルの中には短鎖アルキルを有するものが含まれる。このような界面活性剤の一例は、ＢＡＳＦ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔによって製造されるＳＯＬＵＴＯＬ（登録商標）ＨＳ１５、ポリエチレン−６６０−ヒドロキシステアレートである。
【００４１】
界面活性生物学的分子としては、アルブミン、カゼイン、ヘパリン、ヒルジン、ヘタスターチ（ｈｅｔａｓｔａｒｃｈ）またはその他の適切な生体適合性物質が含まれる。
【００４２】
本発明の好ましい形態において、水相は界面活性化合物として蛋白を含む。好ましい蛋白はアルブミンである。蛋白はまた、賦形剤としても働く。蛋白が界面活性化合物でない実施形態において、その他の賦形剤は多相系に含まれ得る。適切な賦形剤としては、糖類、二糖類および糖アルコールが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい二糖類はスクロースであり、好ましい糖アルコールはマンニトールである。
【００４３】
（超音波処理によって多相系の有機溶媒の一部を除去してサブミクロンサイズの粒子を形成する）
本発明においてサブミクロンサイズの粒子を形成する一つの方法は、多相系を超音波処理して有機相の一部を蒸発し、水相粒子懸濁液として化合物を沈殿させることである（図１）。超音波処理段階は、適切ないかなる超音波処理装置でも行うことができる（ブランソンＳ−４５０Ａ型（Ｂｒａｎｓｏｎ Ｍｏｄｅｌ Ｓ−４５０Ａ）またはコール−パーマー５００／７５０ワット型（Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ ５００／７５０ Ｗａｔｔ Ｍｏｄｅｌ））。このような装置は工業界ではよく知られている。一般的には超音波処理装置は、目的の多相系に挿入された、超音波エネルギーを溶液に放出する超音波処理ホーンまたはプローブを有する。本発明の好ましい実施形態において、超音波処理装置は約１ｋＨｚないし約９０ｋＨｚの周波数、より好ましくは約２０ｋＨｚないし約４０ｋＨｚの周波数、またはこれらのいずれかの範囲または範囲の組み合わせの周波数で作動する。プローブのサイズは変えることができ、１／２インチまたは１／４インチなどの明確なサイズであるのが好ましい。超音波処理中に溶液を室温以下の温度にまで冷やすのも望ましくあり得る。その他のホモジナイザー、ブレンダーなどの混合装置またはその他の撹拌装置を用いてプロセスを促進するのも望ましくあり得る。
【００４４】
分散小滴を剪断エネルギーにさらすと小滴のサイズは減少し得る。超音波処理は分散小滴の直径を効果的に減少させる剪断エネルギー源を提供する。超音波処理による剪断は音波の伝播メジウムの圧縮および希薄化に起因する。純粋な液中ではこの圧縮と希薄化との間の振動が、キャビテーションを起こすのに十分なエネルギーを出す。キャビテーションは液体を引き裂き、起泡をもたらす。分散系において、同様なプロセスは分散液体粒子を引きちぎり、より小さい粒子にする。超音波処理中の分散体のキャビテーションおよび温熱化も水不混和性溶媒の除去を促すようにみえる。溶媒が除去されるにつれて分散系の水不溶性化合物の溶解度は減少し、場合によっては化合物が沈殿するようになる。適切な条件のもとでは、超音波処理分散系の元の粒子サイズを保持するような様式で不溶性化合物の沈殿が起きる。
【００４５】
超音波処理段階はその系のほぼ全ての溶媒を効果的に除去し、実質的に有機相のない粒子懸濁液をもたらす。
【００４６】
本発明はさらに、例えば、追加的加熱または減圧による蒸発、またはディアフィルトレーションによる、存在する可能性のある残留溶媒の除去を含む生成分散系の追加的処理を考慮する。無溶媒の懸濁液をその後約０．２μｍフィルターを通して濾過し、無菌懸濁液を生成することができる。この懸濁液はその後凍結または凍結乾燥などの処理を受けることができる。
【００４７】
上記の薬物学的に有効な化合物の粒子は、光散乱（ＨＯＲＩＢＡ）または顕微鏡測定によって測定した際、直径約２μｍ未満でなければならない。より好ましくは、粒子は約１μｍ、さらにより好ましくは約４００ｎｍ、さらにより好ましくは約２００ｎｍ未満、そして最も好ましくは約１００ｎｍ未満でなければならず、またはこのうちの範囲または範囲の組み合わせのサイズでなければならない。
【００４８】
これらの粒子はほぼ球形を有する。さらに本発明の好ましい形において、粒子は非晶形である。非晶形という用語は、粒子のＸ線による結晶研究によってＸ線ピークが目で見えないことを意味する。実施例８および図５を参照されたい。
【００４９】
（微細分散系の形成）
本発明のサブミクロンサイズ粒子を形成するもう一つの方法は多相系の微細分散系を凍結および凍結乾燥することによって多相系の液相を除去することである。微細分散系は粗分散系からエネルギー添加によって形成できる。種々のエネルギー添加法を使用して粗分散系から微細分散系を形成することができるが、好ましい方法は超音波処理およびホモジナイゼーションである。超音波を使用する方法において、適したいかなる超音波処理装置も使用できる。適切な超音波処理装置の例はブランソンＳ−４５０Ａ型またはコールーパーマー５００／７５０ワット型などである。このような装置は工業界ではよく知られている。一般的に超音波処理装置は、目的の多相系に挿入され、超音波エネルギーを溶液に放出する超音波処理ホーンまたはプローブを有する。本発明の好ましい実施形態において、超音波処理装置は約１ｋＨｚないし約９０ｋＨｚの周波数、より好ましくは約２０ｋＨｚないし約４０ｋＨｚの周波数、またはこれらのいずれかの範囲または範囲の組み合わせの周波数で作動する。プローブのサイズは変えることができ、１インチ、１／２インチまたは１／４インチなどの明確なサイズであるのが好ましい。超音波処理中に溶液を室温以下の温度にまで冷やすことも望ましくあり得る。ホモジナイゼーションを利用する方法において、いかなる適したホモジナイゼーション装置も使用できる。このような装置の一例は、約５，０００ｐｓｉないし約３０，０００ｐｓｉ、好ましくは約１０，０００ないし２０，０００ｐｓｉで作動するＡｖｅｓｔｉｎ Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５ホモジナイザーである。実施例１１においては、Ａｖｅｓｔｉｎ Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ−Ｃ５ホモジナイザーを使用して微細分散系を形成する。この実施例において、粗分散系を温度範囲２３℃ないし３０℃において１０，０００ないし１５，０００ｐｓｉで５分間ホモジナイズする。微細分散系を形成するその他の適切なエネルギー添加法としては非制限的に、高速混合、機械的撹拌、押出し、マイクロ流動化および２ミクロン未満の分散小滴を与えるのに十分なその他の適した高剪断法がある。
【００５０】
粗分散小滴を剪断エネルギーにさらすと小滴のサイズは減少して微細分散系を形成することができる。超音波処理またはホモジナイゼーションなどの方法による粗分散系へのエネルギー付加は、分散小滴の直径を効果的に減らす剪断エネルギーの供給源を提供する。超音波処理またはホモジナイゼーションからの剪断力は、音波の伝播メジウムの圧縮および希薄化、並びにこのような系の構成要素からの機械的剪断に起因する。純粋な液においてこの圧縮と希薄化との間の振動は、キャビテーションを起こす十分なエネルギーを与える。分散系において、同様なプロセスは分散液体粒子を引きちぎり、より小さい粒子にする。
【００５１】
（微細分散系の液相の除去）
本発明はさらに微細分散系の、残りの水不混和性有機溶媒を含む液体バルク相を除去し、サブミクロンサイズの粒子を得る。超音波処理したまたはホモジナイズした分散系をまず最初に凍結して固体バルク状態にする。それをその後凍結乾燥する（例えば、Ｖｅｒｔｉｓ Ｓｅｎｔｒｙ ベンチモデル リオフィライザーを使用して）。（図２を参照）。凍結乾燥で得られた固体生成物は光散乱（ＨＯＲＩＢＡ）または顕微鏡測定によって測定した際、直径５００ｎｍ未満の平均粒子サイズ、好ましくは２００ｎｍ未満の平均粒子サイズを有するナノ粒子を生成する。本発明において調製される乾燥ナノ粒子には、多相系の有機相からのいかなる残留有機溶媒も実質上ないのが好ましい。用語“実質的にない”は、乾燥粒子に存在する残留有機溶媒が毒物学的観点から容認できるとみなされる溶媒レベルより実質的に少ない、例えば５ｐｐｍ以下であることを意味する。
【００５２】
これらの粒子はほぼ球形を有する。さらに、本発明の好ましい形態において、粒子は非晶形である。非晶形とは、粒子のＸ線研究においてＸ線ピークが目で見えないことを意味する。
【００５３】
（微細分散系の安定化およびナノ粒子の再分散）
本発明の別の好ましい形態において、微細分散系を凍結前に安定化させる。好ましい安定化法は０．２２μｍメンブランフィルターを使用する滅菌濾過である。凍結乾燥から得られるナノ粒子をさらに、水、標準生理食塩水、緩衝溶液、緩衝化生理食塩水などの適切な水性分散メジウムに再分散させることができる。ここで、再分散したナノ粒子懸濁液は、非経口投与によるインビボ送達に適する。非経口投与法には、静脈内注射、動脈内注射、髄腔内注射、腹腔内注射、眼内注射、関節内注射、筋肉内注射、皮下注射などがある。好ましい非経口投与法は静脈内投与である。
【００５４】
（実施例１：１：１０の比のＯ／Ｗを使用する０．５％イトラコナゾール懸濁液の調製）
５％レシチン／グリココレート界面活性剤溶液を調製し（１００ｍＬ）、イトラコナゾール（０．５グラム）を含むクロロホルム溶液１０ｍＬと合一した。生成混合物を手で振とうして粗エマルションを作り、氷浴中に置いて冷やした。５分間冷やした後、そのエマルションを１０分間、１分おきに超音波処理し（総超音波処理時間５分間、４０％パワー、１／２’’プローブを使用、２０ｋＨｚ）、それから約１２０トルで回転蒸発（ｒｏｔｏｖａｐｐ）し（加熱せず）、クロロホルムを除去した。生成した固体粒子分散系を光散乱検出（ＨＯＲＩＢＡ）によって分析すると、平均直径９７．７８ｎｍを有する粒子があらわれた。
【００５５】
（実施例２：１：５の比のＯ／Ｗを使用する１．０％イトラコナゾール懸濁液の調製）
５％レシチン／グリココレート界面活性剤溶液を調製し（５０ｍＬ）、イトラコナゾール（０．５グラム）を含むクロロホルム溶液５ｍＬと合一した。生成した混合物を手で振とうし、粗エマルションをつくり、氷浴中に置いて冷やした。５分間冷却後、そのエマルションを１０分間、１分おきに超音波処理し（総超音波処理時間５分間）、それから約１００トルで回転蒸発し（加熱せず）、クロロホルムを除去した。生成した固体粒子分散系を光散乱検出（ＨＯＲＩＢＡ）によって分析すると、平均直径１３５ｎｍを有する粒子があらわれた。
【００５６】
（実施例３：）
実施例１に記載のプロセスを繰り返した。生成した粒子は平均直径１３９ｎｍを有した。この懸濁液をさらに走査電子顕微鏡によって分析すると、２００ｎｍ未満のサイズを有する固体球形粒子があらわれた。図３は生成した粒子の球形の特徴をあらわす。この懸濁液の小部分を８０ｎｍフィルターで濾過し、標準ＳＥＭサンプル調製法を用いてサンプルを調製した。この方法によって生成した粒子の分析は、それら粒子がＸ線粉末回析によって測定した際完全に非晶形であることを明らかにした（図４）。
【００５７】
（実施例４：２：５の比のＯ／Ｗを使用する１．０％イトラコナゾール懸濁液の調製）
５％レシチン／グリココール酸ナトリウム溶液を調製し（５０ｍＬ）、イトラコナゾール（０．５グラム）を含むクロロホルム２０ｍＬと合一した。生成した混合物を手で振とうし、粗エマルションをつくり、氷浴中に置いて冷やした。５分間冷却後、そのエマルションを８分間、１分おきに超音波処理し、それから３０秒間超音波処理した（総超音波処理時間４分３０秒）。１／２’’プローブを４０％振幅で使用した。超音波処理した分散系を約１００トルで回転蒸発し（加熱せず）、クロロホルムを除去した。最終溶液１０ｍＬを０．２ミクロンフィルターで濾過した。濾過した固体粒子分散系と未濾過の固体粒子分散系の両方を光散乱検出（ＨＯＲＩＢＡ）によって分析した結果、それぞれ１１０ｎｍおよび１０６ｎｍの平均直径を有する粒子があらわれた。
【００５８】
（実施例５：）
５％レシチン／グリココール酸ナトリウム溶液を調製し（５０ｍＬ）、イトラコナゾール（０．５グラム）を含む塩化メチレン１０ｍＬと合一した。生成した混合物を手で振とうし、粗エマルションをつくり、氷浴中に置いて冷やした。５分間冷却後、そのエマルションを６分間、１分おきに超音波処理した（総超音波処理時間３分間）。１／２’’プローブを４０％振幅で使用した。超音波処理した分散系を約１００トルで回転蒸発し（加熱せず）、塩化メチレンを除去した。生成した固体粒子分散系を光散乱検出（ＨＯＲＩＢＡ）によって分析すると、平均直径１４４ｎｍを有する粒子があらわれた。
【００５９】
（実施例６：）
５％レシチン／グリココール酸ナトリウム溶液を調製し（５０ｍＬ）、イトラコナゾール（０．５グラム）を含む塩化メチレン５ｍＬと合一した。生成した混合物を手で振とうし、粗エマルションをつくり、氷浴中に置いて冷やした。５分間冷却後、そのエマルションを６分間、３０秒おきに超音波処理した（総超音波処理時間３分間）。１／４’’プローブを２０％振幅で使用した。超音波処理した溶液を回転蒸発器を用いて約１００トルで回転蒸発し（加熱せず）、塩化メチレンを除去した。生成した固体粒子分散系を光散乱検出（ＨＯＲＩＢＡ）によって分析すると、平均直径１０９ｎｍを有する粒子があらわれた。
【００６０】
（実施例７：超音波処理直後の固体粒子サイズおよび形態の決定）
実施例６に記載したプロセスを繰り返すが、超音波処理後の溶媒除去は行わなかった。その代わり、サンプルについてＨＯＲＩＢＡ分析による粒子サイズ測定および走査電子顕微鏡検査を行った。ＨＯＲＩＢＡの結果は平均粒子直径１５６ｎｍを示した。ＳＥＭ写真はサイズ２００ｎｍ未満の固体球形粒子をあらわした。
【００６１】
（実施例８：薬剤粒子の非晶形性の決定）
界面活性剤溶液（２．２％レシチン、０．５％グリココール酸ナトリウム、１．０％ポリビニルピロリドン）５０ｍＬと、イトラコナゾール０．５グラムを含む塩化メチレン溶液５ｍＬとの合一によって粗イトラコナゾールエマルションを調製した。この混合物をその後手で振とうして油滴を界面活性剤基質に分散させた。
【００６２】
粗エマルションを６分間、３０秒おきに超音波処理した。その際１／４’’プローブを２０％振幅および２０ｋＨｚで使用した（温度約５℃；氷浴を使用）。超音波処理溶液を低真空（ｈｏｕｓｅ ｖａｃｕｕｍ）下（１００トル）で１５〜２０分間回転蒸発し、その後高真空下（＜２０トル）で１０分間回転蒸発した。溶液の一部を−７０℃で約１時間保存し、その後凍結乾燥した（＞４８時間）。残る懸濁液の粒子サイズは光散乱分析（ＨＯＲＩＢＡ）によって１６８ｍｍであると測定された。凍結乾燥したナノ粒子を凍結乾燥後に可視光顕微鏡によって検査すると、結晶の存在は見いだされなかった。球形粒子のハロはほとんど見られず、イトラコナゾールのナノ粒子がインタクトであることが示された。
【００６３】
凍結乾燥したイトラコナゾールのナノ粒子をＸ線粉末回析によって評価し、完全に非晶形であると決定された（Ｘ線ピークが目で見えない）。原料の走査においては多くのピークが認められ（図５における下の曲線）、元の状態ではその化合物が結晶性であることが明らかにされた。
【００６４】
（実施例９：超音波処理を使用して微細分散系を形成するイトラコナゾールのナノ粒子）
イトラコナゾール（０．５グラム）を塩化メチレン３ｍＬに溶解し、５％アルブミン溶液５０ｍＬと合一した。合一した溶液を手動で振とうして２つの液の分散系を生成する。その粗分散系を５℃で６分間超音波処理した（１／４’’プローブを使用して２０％振幅で３０秒おきに超音波処理する）。超音波処理した溶液を−８０℃で凍結し、その後凍結乾燥した。凍結乾燥した生成物を光散乱検出（ＨＯＲＩＢＡ）によって分析すると、平均直径１８７ｎｍを有する粒子の存在が明らかになった。
【００６５】
（実施例１０：超音波処理を使用して微細分散系を形成するシクロスポリンのナノ粒子）
イトラコナゾールの代わりにシクロスポリンを使用して実施例１に記載の一般的プロセスを繰り返した。最終的粒子サイズは１８５ｎｍであった（ＨＯＲＩＢＡ光散乱分析）。
【００６６】
（実施例１１： 分散系の凍結乾燥（エネルギー付加工程としてホモジナイゼーションを使用））
イトラコナゾール（０．５グラム）をジクロロメタン５．０ｍＬに溶解し、５％アルブミン溶液５０ｍＬと混合した。これをＵｌｔｒａｔｕｒｒａｘ−Ｔ２５ミキサーで１０秒間処理することによって粗分散系にした。粗分散系を、６回通過させるＡｖｅｓｔｉｎ Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ Ｃ５ホモジナイザーを使用して１８℃〜２７℃の温度範囲、１０，０００−１２，０００ｐｓｉでホモジナイズして、微細分散系を形成した。微細分散系を直ちに−８０℃で凍結し、温度をコントロールせずに凍結乾燥すると、ふわふわした粉末が生成する。その粉末に水を加えて戻し、固体粒子の分散系を光散乱検出（ＨＯＲＩＢＡ）によって分析した。平均直径１２２ｎｍを有するイトラコナゾール粒子がの存在が明らかになった。
【００６７】
（実施例１２：分散／凍結乾燥プロセスに組み込まれた滅菌濾過）
イトラコナゾール（０．５グラム）をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、５％アルブミン溶液５０ｍＬと合一した。その後この内容物をＵｌｔｒａｔｕｒｒａｘ−Ｔ２５ミキサーで１０秒間処理することによって粗分散系にした。その粗分散系を１０，０００〜１５，０００ｐｓｉで、２３℃〜３０℃の温度範囲で５分間ホモジナイズすると（Ａｖｅｓｔｉｎ Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ Ｃ５ホモジナイザー）、ミクロ小滴または微細分散系が生じた。このミクロ小滴分散系は０．２２μｍ膜フィルターで容易に濾過された。このフィルターの検査では薬材の存在は見られなかった。濾過した分散系をその後−８０℃で凍結した。数時間後、凍結した分散系を温度コントロールなしに凍結乾燥するとふわふわした粉末が生成した。ここで生成した、固体イトラコナゾール粒子を含む凍結乾燥ケーキに水を加えて戻し、その分散系を光散乱検出（ＨＯＲＩＢＡ）によって分析すると、平均直径１４４ｎｍのイトラコナゾール粒子の存在が明らかになった。
【００６８】
（実施例１３：デオキシコール酸ナトリウムの上記プロセスへの組込み）
５％アルブミン溶液５０ｍＬと、２．７５％デオキシコール酸ナトリウム溶液２ｍＬと、イトラコナゾール０．５グラムを含むイトラコナゾール−ジクロロメタン溶液３．５ｍＬとを１００ｍＬビーカー中で混合し、Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ−Ｔ２５ミキサーで１１，０００ｒｐｍで１０秒間処理した。粗分散系を室温、１５，０００〜２０，０００ｐｓｉでホモジナイズし、微細分散系を形成した。微細分散系を２５０ｍＬガラスびんに移し、直ちに−８０℃で凍結した。凍結したサンプルを凍結乾燥し、サブミクロン粒子を形成させた。凍結乾燥した生成物に水を加えて戻し、光散乱検出（ＨＯＲＩＢＡ）によって分析すると、２０７ｎｍの平均直径を有する粒子の存在が明らかになった。
【００６９】
上に述べたことから、本発明の精神および範囲を逸脱することなく数多の変更および変形が可能であることは明らかである。本明細書中に記載された特定の装置に関して制限する意図も制限を意味するものでないことが理解される。請求項の範囲内に入るそのような全ての変更は添付の請求項によって網羅されることは当然である。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】図１は、多相系を超音波処理して有機相の一部を蒸発することによって、その系においてサブミクロンサイズ粒子を製造する方法の概略図である。
【図２Ａ】図２Ａは、多相系において、分散系を凍結して凍結乾燥することによって、サブミクロンサイズの粒子を製造する方法の概略図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、分散系を凍結して凍結乾燥し、本発明のサブミクロンサイズの粒子を得る工程の概略図である。
【図３】図３は、イトラコナゾール粒子の高倍率ＳＥＭ写真である。
【図４】図４は、イトラコナゾール粒子の低倍率ＳＥＭ写真である。
【図５】図５は、イトラコナゾールのナノ粒子および原料のＸ線粉末回析スペクトルである。
Claims (95)
- サブミクロンサイズの粒子の製法であって：
有機相と水相とを有する多相系を提供する工程であって、該有機相は薬学的活性化合物を含む、工程；
該系を超音波処理して該有機相の一部を蒸発させて水相中の該化合物を沈殿させ、該化合物が平均有効粒子サイズ約２μｍ未満を有する、工程、
を含む製法。 - 有機相対水相の重量比が約１：９９〜約９９：１である、請求項１記載の製法。
- 化合物が重量で有機相の約１％未満〜約４０％で存在する、請求項１記載の製法。
- 化合物が重量で有機相の約１％未満〜約２５％で存在する、請求項１記載の製法。
- 化合物が重量で有機相の約１％未満〜約１０％で存在する、請求項１記載の製法。
- 化合物が１０ｍｇ／ｍｌ未満の水溶解度を有する、請求項１記載の製法。
- 化合物が８ｍｇ／ｍｌ未満の水溶解度を有する、請求項１記載の製法。
- 前記系を超音波処理する工程が；
超音波エネルギーを発生するための変換器を有する超音波処理装置を提供する工程；および
前記系をキャビテーションが起こり得る十分な超音波エネルギーにさらす工程、
を含む、請求項１記載の製法。 - 超音波処理段階が、前記装置を約１ｋＨｚ〜約９０ｋＨｚの周波数で作動させる工程を含む、請求項８記載の製法。
- 界面活性化合物を有機相、水相、または有機相と水相との両方のいずれかに加える工程をさらに含む、請求項１記載の製法。
- 界面活性化合物がアニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤および生物学的界面活性分子からなる群から選択される、請求項１０記載の製法。
- 非イオン性界面活性剤が：
ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル類、ポリオキシエチレン ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ソルビタンエステル類、グリセロールモノステアレート、ポリエチレングリコール類、ポリプロピレングリコール類、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アリールアルキルポリエーテルアルコール類、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン コポリマー類、ポラキサミン類、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶性セルロース、多糖、澱粉、澱粉誘導体類、ヒドロキシエチル澱粉、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドンからなる群から選択される、請求項１１記載の製法。 - アニオン性界面活性剤が：ラウリン酸カリウム、トリエタノールアミン ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレンスルフェート、アルギン酸ナトリウム、スルホ琥珀酸ジオクチルナトリウム、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸およびその塩類、グリセリルエステル類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、胆汁酸およびその塩類、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、グリコデオキシコール酸、およびカルボキシメチルセルロースカルシウムからなる群から選択される、請求項１１記載の製法。
- カチオン性界面活性剤が第四級アンモニウム化合物類、塩化ベンザルコニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、キトサン類およびラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリドからなる群から選択される、請求項１１記載の製法。
- 界面活性生物学的分子がアルブミン、カゼイン、ヘパリンおよびヒルジンからなる群から選択される、請求項１１記載の製法。
- リン脂質を有機相、水相または有機相と水相との両方のいずれかに添加する工程をさらに含む、請求項１記載の製法。
- リン脂質が天然リン脂質および／または合成リン脂質からなる群から選択される、請求項１６記載の製法。
- リン脂質がホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、リゾホスホリピド類、卵リン脂質または大豆リン脂質からなる群から選択される、請求項１６記載の製法。
- 界面活性化合物を前記系に加える工程をさらに含む、請求項１６記載の製法。
- 界面活性化合物がアニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、および生物学的界面活性分子からなる群から選択される、請求項１９記載の製法。
- 非イオン性界面活性剤が：ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ソルビタンエステル類、グリセロールモノステアレート、ポリエチレングリコール類、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ポロキサマー類、ポラキサミン類、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶性セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルブミン、ヘパリン、およびヒルジンからなる群から選択される、請求項２０記載の製法。
- アニオン性界面活性剤が：ラウリン酸カリウム、トリエタノールアミン ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレンスルフェート、アルギン酸ナトリウム、スルホ琥珀酸ジオクチルナトリウム、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸およびその塩類、グリセリルエステル類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、胆汁酸およびその塩類、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、グリコデオキシコール酸、およびカルボキシメチルセルロースカルシウムからなる群から選択される、請求項２０記載の製法。
- カチオン性界面活性剤が：第四級アンモニウム化合物類、塩化ベンザルコニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、キトサン類およびラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリドからなる群から選択される、請求項２０記載の製法。
- 生物学的界面活性分子が：アルブミン、カゼイン、ヘパリンおよびその他の蛋白からなる群から選択される、請求項２０記載の製法。
- 有機相が水不混和性溶媒を含む、請求項１記載の製法。
- 水不混和性溶媒が：炭素数５以上を有する線状、分枝、または環状アルカン類、炭素数５以上を有する線状、分枝または環状アルケン類、炭素数５以上を有する線状、分枝、環状アルキン類；芳香族炭化水素類、完全にまたは一部ハロゲン化した炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、モノ−、ジ−またはトリ−グリセリド類、天然油、アルコール類、アルデヒド類、酸類、アミン類、線状または環状シリコーン類、ヘキサメチルジシロキサン、またはこれら溶媒の組み合わせからなる群から選択される、請求項２５記載の製法。
- 水不混和性溶媒が室温で水より高い蒸気圧を有する、請求項２６記載の製法。
- 多相系の生成がピストンギャップホモジナイザー、コロイドミル、高速撹拌、押出し、手動による撹拌または振動、マイクロ流動化、またはその他の高剪断条件の使用によって達成される、請求項１記載の製法。
- 前記化合物が：抗高脂血症薬、麻酔薬、抗喘息薬、抗菌剤、抗真菌剤、抗腫瘍薬、非ステロイド性抗炎症剤、抗高コレステロール血症薬、鎮痛剤、ステロイド化合物、解熱剤、抗うつ剤、抗不整脈剤、抗不安薬、抗躁薬、抗関節炎薬、抗ヒスタミン剤、抗感染症薬、水不溶性ビタミン類、抗精神病薬、鎮静剤、抗高血圧剤、診断薬、抗けいれん薬および免疫抑制剤からなる群から選択される、請求項１記載の製法。
- サブミクロンサイズの粒子の水性懸濁液の製法であって：
水不混和性溶媒に溶解した薬学的活性化合物の有機相を提供する工程；
水相を提供する工程；
前記有機相と水相とを合一して粗分散系を形成する工程；
前記粗分散系を超音波処理し、前記化合物を水相における粒子懸濁液として沈殿させ、その際水相は水不混和性溶媒を実質的に含まない、工程、
を含む、製法。 - 粒子が非晶形である、請求項３０記載の製法。
- 粒子が約２μｍ未満の平均有効粒子サイズを有する、請求項３０記載の製法。
- 粒子が約４００μｍ未満の平均有効粒子サイズを有する、請求項３０記載の製法。
- 粒子が約３００μｍ未満の平均有効粒子サイズを有する、請求項３０記載の製法。
- サブミクロンサイズの粒子の製法であって：
有機相と水相とを有する多相系の粗分散系を提供する工程であって、該有機相は薬学的活性化合物を中に含む、工程；
粗分散系にエネルギーを与えて微細分散系を形成する工程；
微細分散系を凍結する工程；
凍結した分散系を凍結乾燥して５００ｎｍ未満の平均粒子サイズを有する粒子を得る、工程、
を含む、製法。 - 粒子が２００ｎｍ未満の平均粒子サイズを有する、請求項３５記載の製法。
- 粒子には有機相が実質的にない、請求項３５記載の製法。
- 粗分散系または微細分散系が多相系の一つ以上の相に固体粒子を含む、請求項３５記載の製法。
- 前記化合物が１０ｍｇ／ｍｌ未満の水溶解度を有する、請求項３５記載の製法。
- 前記化合物が８ｍｇ／ｍｌ未満の水溶解度を有する、請求項３５記載の製法。
- 前記多相系が水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルションである、請求項３５記載の製法。
- 前記多相系が油中水型（Ｗ／Ｏ）エマルションである、請求項３５記載の製法。
- 前記多相系が水中油中水型（Ｗ／Ｏ／Ｗ）エマルションである、請求項３５記載の製法。
- 前記多相系が油中水中油型（Ｏ／Ｗ／Ｏ）エマルションである、請求項３５記載の製法。
- 前記有機相対水相の重量比が約１：９９〜約９９：１である、請求項３５記載の製法。
- 前記有機相対水相の重量比が約１：９９〜約４０：６０である、請求項３５記載の製法。
- 前記有機相対水相の重量比が約２：９８〜約３０：７０である、請求項３５記載の製法。
- 前記化合物が前記有機相の約１重量％〜約４０重量％存在する、請求項３５記載の製法。
- 前記化合物が前記有機相の約１重量％〜約２５重量％存在する、請求項３５記載の製法。
- 前記化合物が前記有機相の約１重量％〜約１０重量％存在する、請求項３５記載の製法。
- 粗分散系をつくる方法が：振とう、撹拌、ボルテックス、混合および振動からなる群から選択される、請求項３５記載の製法。
- 前記エネルギーを粗分散系に与える工程が：
超音波エネルギーを放出するための変換器を有する超音波処理装置を用意する工程；該系を、キャビテーションを起こさせるのに十分な該超音波エネルギーにさらす工程を含む、
請求項３５記載の製法。 - 前記超音波処理装置が約１ｋＨｚ〜約９０ｋＨｚの周波数で作動する、請求項５２記載の製法。
- 前記超音波処理装置が約２０ｋＨｚ〜約４０ｋＨｚの周波数で作動する、請求項５２記載の製法。
- 前記粗分散系にエネルギーを与える工程がホモジナイゼーションによるものである、請求項３５記載の製法。
- 前記粗分散系が約５，０００ｐｓｉ〜３０，０００ｐｓｉでホモジナイズされる、請求項５６記載の製法。
- 前記粗分散系が約１０，０００ｐｓｉ〜１５，０００ｐｓｉでホモジナイズされる、請求項５６記載の製法。
- 前記粗分散系が約１５，０００ｐｓｉ〜２０，０００ｐｓｉでホモジナイズされる、請求項５６記載の製法。
- 界面活性化合物を有機相、水相、または有機相と水相との両方のいずれかに加える工程をさらに含む、請求項３５記載の製法。
- 前記界面活性化合物が、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性イオン性界面活性剤および生物学的界面活性分子からなる群から選択される、請求項６０記載の製法。
- 前記非イオン性界面活性剤が：ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ソルビタンエステル類、グリセロールモノステアレート、ポリエチレングリコール類、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ポロキサマー類、ポラキサミン類、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶性セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルブミン、ヘパリン、およびヒルジンからなる群から選択される、請求項６１記載の製法。
- 前記アニオン性界面活性剤が：ラウリン酸カリウム、トリエタノールアミン ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレンスルフェート、アルギン酸ナトリウム、スルホ琥珀酸ジオクチルナトリウム、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸およびその塩類、グリセリルエステル類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、胆汁酸およびその塩類、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、グリコデオキシコール酸、およびカルボキシメチルセルロースカルシウムからなる群から選択される、請求項６１記載の製法。
- 前記カチオン性界面活性剤が：第四級アンモニウム化合物類、塩化ベンザルコニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、キトサン類およびラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリドからなる群から選択される、請求項６１記載の製法。
- 前記生物学的界面活性分子がアルブミン、カゼイン、ヘパリン、およびヒルジンからなる群から選択される、請求項６１記載の製法。
- 前記界面活性化合物がアルブミンである、請求項６１記載の製法。
- 多相系に賦形剤を加える工程をさらに含む、請求項３５記載の製法。
- 前記賦形剤が蛋白類、多糖類、二糖類、および糖アルコールからなる群から選択される、請求項６７記載の製法。
- 前記二糖がスクロースである、請求項６８記載の製法。
- 前記糖アルコールがマンニトールである、請求項６８記載の製法。
- 前記界面活性化合物が前記水相または前記有機相の約１重量％未満〜約３０重量％量存在する、請求項６１記載の製法。
- 界面活性化合物が前記水相または前記有機相の約１重量％未満〜約２０重量％量存在する、請求項６１記載の製法。
- 前記有機相が水不混和性溶媒を含む、請求項３５記載の製法。
- 前記水不混和性溶媒が：炭素数５以上を有する線状、分枝鎖、または環状のアルカン類、炭素数５以上を有する線状、分枝鎖または環状のアルケン類、炭素数５以上を有する線状、分枝鎖、環状のアルキン類；芳香族炭化水素類完全にまたは一部ハロゲン化した炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケトン類、モノ−、ジ−またはトリ−グリセリド類、天然油、アルコール類、アルデヒド類、酸類、アミン類、線状もしくは環状のシリコーン類、ヘキサメチルジシロキサン、またはこれら溶媒の組み合わせからなる群から選択される、請求項７３記載の製法。
- 前記水不混和性溶媒が室温で水より高い蒸気圧を有する、請求項７３記載の製法。
- 前記有機相が水と一部混和する溶媒を含む、請求項３５記載の製法。
- 前記一部分水と混和する溶媒がフッ素化溶媒、テトラヒドロフラン、プロピレンカーボネート、ベンジルアルコールおよび酢酸エチルからなる群から選択される、請求項７６記載の製法。
- 有機相がさらに共溶媒を含む、請求項３５記載の製法。
- 前記共溶媒が水混和性有機溶媒である、請求項７８記載の製法。
- 前記化合物が：抗高脂血症薬、麻酔薬、抗喘息薬、抗菌剤、抗真菌剤、抗腫瘍薬、非ステロイド性抗炎症剤、抗高コレステロール血症薬、鎮痛剤、ステロイド化合物、解熱剤、抗うつ剤、抗不整脈剤、抗不安薬、抗躁薬、抗関節炎薬、抗ヒスタミン剤、抗感染症薬、水不溶性ビタミン類、抗精神病薬、鎮静剤、抗高血圧剤、診断薬、抗けいれん薬および免疫抑制剤からなる群から選択される、請求項３５記載の製法。
- 凍結および凍結乾燥前に微細分散系を滅菌濾過して粒子を生成する工程をさらに含む、請求項３５記載の製法。
- 凍結乾燥した粒子を水性メジウムに再分散する工程をさらに含む、請求項３５記載の製法。
- 再分散したナノ粒子が非経口投与によるインビボでの送達に適する、請求項８２記載の製法。
- サブミクロンサイズの粒子の製法であって；
薬学的活性化合物が水不混和性溶媒に溶解している有機相を提供する工程；
界面活性化合物を含む水相を提供する工程；
有機相と水相とを合一して粗分散系を形成する工程；
エネルギーを該粗分散系に与えて微細分散系を形成する工程；
該微細分散系を凍結する工程；
該凍結した分散系を凍結乾燥して５００ｎｍ未満の平均粒子サイズを有する粒子を得る工程、
を含む、製法。 - 前記粒子が２００ｎｍ未満の平均粒子サイズを有する、請求項８４記載の製法。
- 前記界面活性化合物がアルブミンである、請求項８４記載の製法。
- 前記粒子には実質的に有機相がない、請求項８４記載の製法。
- 前記粗分散系を形成する方法が振とう、撹拌、ボルテックス、混合および振動からなる群から選択される、請求項８４記載の製法。
- 前記粗分散系にエネルギーを与えて分散系を形成する方法が、超音波処理およびホモジナイゼーションからなる群から選択される、請求項８４記載の製法。
- 凍結および凍結乾燥する前に微細分散系を滅菌濾過して粒子を得る工程をさらに含む、請求項８４記載の製法。
- 前記粒子を水性メジウムに再分散する工程をさらに含む、請求項８４記載の製法。
- 前記再分散した粒子が非経口投与によるインビボでの送達に適する、請求項９１記載の製法。
- サブミクロン粒子の水性懸濁液の製法であって；
薬学的活性化合物が水不混和性溶媒に溶解している有機相を提供する工程；
界面活性化合物を有する水相を提供する工程；
該有機相と該水相とを合一して粗分散系を形成する工程；
該粗分散系にエネルギーを与えて微細分散系を形成する工程；
該微細分散系を滅菌濾過する工程；
該滅菌濾過した分散系を凍結する工程；
凍結した分散系を凍結乾燥して５００ｎｍ未満の平均粒子サイズを有する粒子を生成する工程；
それらの粒子を水性メジウムに再分散する工程、
を含む、製法。 - 前記粒子が２００ｎｍ未満の平均粒子サイズを有する、請求項９３記載の製法。
- 前記粒子には実質的に有機相がない、請求項９３記載の製法。
- 前記界面活性化合物がアルブミンである、請求項９３記載の製法。
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