DE69508068T2 - Doppelbindungs-isomer von equilin erhalten durch säure-isomerisierung - Google Patents
Doppelbindungs-isomer von equilin erhalten durch säure-isomerisierungInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft Δ9(11)-Dehydro-8-isoestron (VI), das auch als 8α-3-Hydroxyestra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17-on bezeichnet werden kann, das Verfahren zu seiner Herstellung, dieses Δ9(11)-Dehydro-8-isoestron (VI) enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und die Verwendung dieses Δ9(11)-Dehydro-8-isoestrons (VI) zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung zur Modifizierung des Gleichgewichts zwischen der Knochenproduktion und der Knochenresorption und als Antioxidans bei einem Wirtstier, einschließlich dem Menschen.
- Osteoporose ist eine Skeletterkrankung, die sich durch eine Verringerung der Knochendichte im ganzen Körper zeigt. Tatsächlich gehen sowohl die Knochenmineralstoffe (Calciumphosphat, "Hydroxyapatit" genannt) als auch die Knochenmatrix (Hauptprotein, "Kollagen" genannt) langsam verloren. Dieser Zustand kann bei Menschen schon im Alter von 30 Jahren aufzutreten beginnen. Im allgemeinen ist der Prozeß bei Frauen nach der Menopause rascher als bei Männern. Nach dem 80. Lebensjahr findet sich jedoch beim Auftreten der Osteoporose kein Geschlechtsunterschied. Im Verlauf von 10 bis 20 Jahren des Knochenverlusts können Symptome von Rückenschmerzen und ein röntgenologischer Beweis für die Deformation der Wirbelsäule vorliegen. Bei höheren Altersgruppen wird die Sprödigkeit der Knochen durch die Leichtigkeit, mit welcher der proximale Femur ("Hüfte") bricht, offensichtlich. Osteoporose ist die häufigste Ursache für Brüche bei Menschen im Alter von über 45 Jahren.
- Obwohl man die Ursache für Osteoporose nicht genau versteht, nimmt man an, daß ein Ungleichgewicht zwischen Knochenproduktion und Knochenresorption (Knochenabbau) vorliegt. Der Knochen bleibt während der gesamten Lebenszeit eines Tieres ein dynamisches Gewebe. Das heißt, neuer Knochen wird kontinuierlich gebildet, und alter Knochen wird kontinuierlich resorbiert. Bei Tieren, die an Osteoporose leiden, ist jedoch insgesamt die Knochenresorption höher als die Knochenbildung.
- Eine Übersicht deutet darauf hin, daß es in den Vereinigten Staaten fünfzehn bis zwanzig Millionen Menschen geben könnte, die an Osteoporose leiden [W. A. Peck (Vorsitzender), NIH Osteoporosis Consensus Conference, J. Am. Med. Assoc. 10, 252: 799-802 (1984)]. Verschiedene Arten von Osteoporose sind nach den speziellen Bedingungen, die als Ursache angesehen werden, bezeichnet: Alters- (Alterungs-), Postmenopausal- (Verlust der Östrogenese bei Frauen), Benützungsmangel- (chronische Immobilisation), Steroid- (Langzeit-Steroidbehandlung, wie bei Arthritis)-Osteoporose. Die Osteoporose kann sich auch in Zahnproblemen manifestieren, da der Unterkieferknochen rascher an Masse zu verlieren scheint als jeder andere Knochen. Somit kann eine Periodontitis, die mit einer Lockerung der Zähne beim Erwachsenen verbunden ist, ein frühes Anzeichen für Osteoporose sein.
- Man versteht derzeit den Mechanismus des Knochenverlusts noch nicht genau. Außerdem sind die derzeitigen Behandlungsmethoden im allgemeinen nicht zufriedenstellend. Dazu zählen Anabolika, verschiedene Arzneimittel, die Phosphor, Vitamin D, Calciumsalze, Fluoride und Calcitonin enthalten.
- Für die Osteoporose bei Frauen nach der Menopause ist die Östrogenersatztherapie die Therapie der Wahl.
- Physikalische Therapie ist eine andere Methode, die derzeit zur Behandlung von Osteoporose verwendet wird, da Immobilisation in jedem Alter Osteoporose verursachen kann. Daher glauben viele Ärzte, daß Bewegung und physikalische Therapie die Progression der Erkrankung bei älteren Patienten verhindern kann. Für Patienten mit Brüchen kann jedoch eine physikalische Therapie schädlich sein, und außerdem können übermäßig anstrengende Bewegungen bei Patienten mit schwerer Osteoporose Brüche verursachen.
- Andere Behandlungen umfassen die Verabreichung eines Fluoridsalzes, wie Natriumfluorid, von welchem sich zeigte, daß es das Knochenwachstum klinisch fördert, anscheinend durch Stimulation der Collagen-Synthese. Eine ernstzunehmende Nebenwirkung ist jedoch mangelhaft kalzifiziertes, unregelmäßiges Knochenwachstum. Eine andere Behandlung ist mit einer Infusion von Calcium und Vitamin D verbunden, um dem Calciummangel oder der gestörten Calciumabsorption, die bei manchen älteren Patienten symptomatisch ist, entgegenzuwirken. Es gibt jedoch keinen Beweis dafür, daß eine höhere Aufnahme von Calcium bei Erwachsenen eine Osteoporose verhindert oder die Knochenmasse vermehrt.
- Der vielversprechendste therapeutische Ansatz zur Behandlung von Osteoporose ist die Verabreichung von Mitteln, die dazu entworfen worden sind, das Gleichgewicht zwischen der Knochenproduktionsrate und der Knochenresorptionsrate so zu modifizieren, daß das Verhältnis der ersteren zur letzteren erhöht wird, was dazu führt, daß insgesamt kein Knochenverlust auftritt. Nachdem die zuvor aufgetretenen Knochenverluste ersetzt worden sind, wird ein stabiler Zustand erreicht, bei welchem die Knochenproduktionsrate und die Knochenresorptionsrate gleich sind. Eine derartige Modifizierung kann bewirkt werden, indem der physiologische Mechanismus der Knochenablagerung, d. h. die Knochenbildung, stimuliert wird, oder indem der Mechanismus der Knochenresorption verzögert wird, oder beides. Arzneimittel, die derzeit in Verwendung sind oder sich im Versuchsstadium befinden, um diese Zwecke zu erreichen, umfassen Phosphonate, Calcitonin und Mithramycin. Alle diese Arzneimittel haben jedoch ernstzunehmende Nachteile.
- Mithramycin, ein Antibiotikum, besitzt eine Anti-Tumoraktivität zusammen mit einer hypocalcämischen Aktivität, was zu einer Reduktion des Serumcalciums führt, von welchem man wiederum annimmt, daß es eine Abnahme der relativen Knochenresorptionsrate anzeigt - d. h., der Knochenresorption in Bezug auf die Knochenproduktion. Zu den Nebenwirkungen zählen jedoch eine Nieren- und Leber-Toxizität sowie Übelkeit. Ebenso haben die organischen Phosphonate Nebenwirkungen, zu welchen extraskeletale Kalzifizierung, Hypotonie und Nierenversagen zählen. Calcitonin ist immunologisch problematisch, da es allgemein von einer nicht humanen Quelle stammt. Somit ist keines der voranstehenden Mittel derzeit zur alleinigen Verwendung bei der Behandlung von Osteoporose geeignet.
- Der Stand der Technik betrifft Equilin selbst, Budavari S. (1989). The Merck Index. 11. Ausg., Merck & Co Inc., Rahway, New Jersey, S. 3582
- und ein anderes bekanntes Equilin-Isomer, 3-Hydroxyestra- 1,3,5(10),9(11)-tetraen-17-on (D9(11)-Dehydroestron) (II), geoffenbart in
- Magerlein B. J., Hogg J. A. (1958). Preparation and reactions of 11-substituted 1,3,5(10)-estratrienes. I. 11-Oxygenated estrones and estradiols. J. Am. Chem. Soc. 80: 2220-2225.
- Schering A-G (von Weiske R.) (1964). Ger Offen 1,177.636. Chem. Abstr. 61: 14748 h.
- Collins D. J. Sjövall J. (1983). The structure and function of oestrogens. IV. Synthesis of 17α-ethynyloestradiol specifically polydeuterated in ring C. Aust. J. Chem. 36: 339- 360.
- Diese Erfindung betrifft die Verbindung der Formel (VI) Δ9(11)-Dehydro-8-isoestron (VI)
- oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
- Die Verbindung der vorliegenden Erfindung (VI) ist ein Doppelbindungs-Isomer von Equilin, dargestellt durch die Formel (III) EQUILIN (III) (Δ7-Dehydroestron)
- und wird aus Equilin durch Behandlung mit einer starken Säure in einem aprotischen Medium hergestellt. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung (VI) ist geeignet zur
- 1) Behandlung oder Prophylaxe von durch Östrogenmangel verursachtem Knochenverlust,
- 2) Verringerung kardiovaskulärer Plaqu-Bildung, was zu einer niedrigeren Mortalität führt,
- 3) Erleichterung der Symptome eines postmenopausalen Östrogenmangels, die vasomotorische Hitzewallungen, Depression und Schlaflosigkeit einschließen, jedoch nicht auf diese beschränkt sind,
- 4) Prophylaxe von Harninkontinenz,
- 5) Behandlung von Periodontitis
- 6) als Antioxidans.
- Es ist auch ein anderes Ziel dieser Erfindung, ein Verfahren vorzusehen, mittels welchem ein an Osteoporose leidendes Wirtstier, einschließlich Menschen, behandelt wird, um das Gleichgewicht zwischen der Knochenablagerungsrate und der Knochenresorptionsrate bei diesem Wirtstier zu modifizieren, wobei das Verhältnis der letzteren zur ersteren verringert wird.
- Noch ein anderes Ziel dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Behandlung eines Wirtstieres vorzusehen, um die Verschlechterung von bestehendem, gesundem Knochengewebe bei diesem Wirtstier zu verhindern. Es ist möglich, daß diese Mittel auch für die Behandlung von Hyperkalzämie bei malignen Erkrankungen, Paget-Krankheit und Arthritiden von Nutzen sein könnten.
- Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung von Periodontitis vorzusehen.
- Es ist noch ein anderes Ziel dieser Erfindung, die Verbindung der vorliegenden Erfindung (VI) als Antioxidans zu verwenden.
- Die Verbindung der Formel (VI) dieser Erfindung wird alleine oder in Kombination mit pharmakologisch akzeptablen Trägern verwendet, deren Anteil durch die Löslichkeit und die chemische Natur der Verbindung, den gewählten Verabreichungsweg und die medizinische Standardpraxis bestimmt ist. Beispielsweise werden sie oral in Form von Kapseln, Tabletten, Suspensionen oder Lösungen verabreicht, oder sie können parenteral injiziert werden. Kapseln und Tabletten sind die bevorzugte Art der Verabreichung. Zur parenteralen Verabreichung können sie in Form einer sterilen Lösung, die andere gelöste Stoffe, beispielsweise genügend Kochsalzlösung oder Glycose, um die Lösung isotonisch zu machen, enthält.
- Die Kapsel- und Tabletten-Zusammensetzungen enthalten das aktive Ingrediens in Mischung mit nicht-toxischen, pharmazeutischen Trägern, von welchen bekannt ist, daß sie für die Erzeugung von Kapseln und Tabletten geeignet sind. Geeignete pharmazeutische Träger sind beispielsweise Stärke, Milchzucker, bestimmte Arten von Ton usw. Die Tabletten können ohne Überzug vorliegen, oder sie können mittels bekannter Techniken überzogen werden, um den Zerfall und die Absorption im Magen-Darm-Trakt zu verzögern und dadurch eine Langzeitwirkung über einen längeren Zeitraum zu erzeugen.
- Die wässerigen Suspensionen der Verbindungen der Formel (VI) enthalten das aktive Ingrediens in Mischung mit einem oder mehreren nicht-toxischen pharmazeutischen Trägern, von welchen bekannt ist, daß sie für die Herstellung wässeriger Suspensionen geeignet sind. Geeignete Träger sind beispielsweise Methylcellulose, Natriumalginat, Gummiarabikum, Lecithin usw. Die wässerigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel, einen oder mehrere Farbstoffe, einen oder mehrere Geschmacksstoffe und einen oder mehrere Süßstoffe enthalten.
- Nicht-wässerige Suspensionen können durch Suspendieren des aktiven Ingrediens in einem Pflanzenöl, beispielsweise Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder in Mineralöl, beispielsweise flüssigem Paraffin, formuliert werden, und die Suspension kann ein Verdickungsmittel, beispielsweise Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol, enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch einen Süßstoff, Geschmacksstoff und ein Antioxidans enthalten.
- Die Dosierung der Verbindung der Formel (VI) variiert je nach der Form der Verabreichung und der besonderen gewählten Verbindung. Weiters variiert sie je nach dem speziellen Wirt sowie nach dem Alter, Gewicht und Zustand des in Behandlung befindlichen Wirts, sowie nach der Art und dem Ausmaß der Symptome. Im allgemeinen wird die Behandlung mit kleinen Dosierungen, die wesentlich weniger als die für die Verbindung optimale Dosis ist, begonnen. Danach wird die Dosierung in geringen Mengen erhöht, bis die optimale Wirkung unter den jeweiligen Umständen erreicht ist. Im allgemeinen werden die Verbindungen dieser Erfindung höchst erwünscht in einer Konzentrationshöhe verabreicht, die im allgemeinen wirksame Ergebnisse ringt, ohne irgendwelche schädlichen oder nachteiligen Nebenwirkungen zu verursachen. Beispielsweise kann die wirksame Menge der Verbindungen zur oralen Verabreichung üblicherweise im Bereich von etwa 200 mg bis 1200 mg/Tag in einer einzigen Dosis oder in unterteilten Dosen betragen, obwohl, wie zuvor erwähnt, Variationen auftreten werden. Eine Dosierungshöhe, die im Bereich von etwa 500 mg bis 900 mg/Tag als einzige Dosis oder als unterteilte Dosen wird jedoch höchst erwünscht für die orale Verabreichung verwendet, um wirksame Ergebnisse zu erzielen. Δ9(11)-Dehydro-8-isoestron (VI) würde Menschen mit einer Tagesdosis von 200 bis 1200 mg verabreicht werden.
- Die folgenden Beispiele sind vorgesehen, um die Verfahren zur Herstellung und zum Testen der Verbindung der vorliegenden Erfindung zu veranschaulichen. Diese Beispiele sollen in keiner Weise so angesehen werden, daß sie die Breite und den Umfang der vorliegenden Erfindung beschränken. Die in diesen Beispielen ausgedrückten Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
- Die Schmelzpunkte (Fp.) wurden unter Verwendung eines Thomas-Hoover-Kapillarschmelzpunkt-Apparats ermittelt und sind unkorrigiert. Spezielle Drehungen [α]D wurden mit einem Perkin- Elmer-Polarimeter, Modell 241, und einer Mikrozelle bei Raumtemperatur erhalten. Die Konzentrationen waren etwa 1% in Dioxan, soferne nicht anders angegeben. Die Ultraviolett-(UV)-Spektren wurden mittels eines Hewlett-Packard-Diodenanordnungs-Spektrophotometers, Modell 8452, in USP Alkohol erhalten. Die Infrarot- (IR)-Spektren wurden unter Verwendung von KBr-Pellets mit einem Nicolet 20DX-FTIR-Spektrometer erhalten. Die ¹H-Kernmagnetresonanz-(NMR)-Spektren wurden, soferne nicht anders angegeben, mit einem Bruker-AM-400-Spektrometer in Deuterochloroform erhalten und sind als Teile pro Million abwärts von Tetramethylsilan angegeben. Die Massenspektren (MS) wurden unter Verwendung eines Finnigan-MAT-Doppelfokussier-Magnetsektorinstruments, Modell 8230, oder eines Hewlett- Packard-Einzelquadripolinstruments, Modell 5995, mit Elektronenaufprallionisierung erhalten.
- In ein gerührtes Polyethylen-Reaktionsgefäß (500 ml), das 125 ml flüssiges Wasserstoff-Fluorid bei -50ºC enthielt, wurden 5 g (18,7 mMol) Equilin (III) zugegeben. Die Mischung wurde 24 h lang bei -50ºC gerührt und danach in 2 l Eiswasser gegossen. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über P&sub2;O&sub5; getrocknet. Das rohe Produkt (4,8 g, 96% Ausbeute) bestand gemäß Gas-Chromatographie (unter Verwendung der Vorgangsweise von The United States Pharmacopeia 22. Ausg., Suppl. 1 (1990), Mack Easton, Pennsylvania, S. 2127) zu 90% 3- Hydroxyestra-1,3,5(10),8(9)-tetraen-17-on (I) und zu 10% aus einem anderen Produkt (VI). Umkristallisation aus heißem Benzol- Hexan (1 : 1) konnte (VI) nicht entfernen. Die rohe Mischung (500 mg) wurde in zwei Portionen auf einer Sephadex® LH-20-Säule (5 · 50 cm, bis zu einer Höhe von 47 cm gepackt) chromatographiert und mit Cyclohexan/Benzol/Methanol (500 : 150 : 75) (unter Verwendung der Vorgangsweise von Krol G. J., Masserano R. P., Carney J. F., Kho B. T. (1970), Quantitative separation of free estrogens by liquid partition chromatography. J. Pharm. Sci. 59: 1483-1487) eluiert. Die Fließgeschwindigkeit war 4 ml/min. und das Eluat wurde bei 270 nm überwacht. Es wurden mehrere Fraktionen gesammelt und mittels Gas-Chromatographie analysiert. Die (I) enthaltende Fraktion eluierte mit etwa 2350 ml. Fraktionen gleicher Zusammensetzung und Reinheit wurden vereinigt und zur Trockene eingedampft, was 350 mg von (I) frei vom anderen Produkt (VI) ergab. Dieses chromatographierte Material wurde weiters gereinigt, indem es in heißem Benzol gelöst wurde, wonach Hexan bis zum Trübungspunkt zugegeben wurde. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann 24 h lang auf 4ºC gehalten. Das Produkt wurde filtriert, luftgetrocknet und in heißem Ethanol gelöst. Holzkohle wurde zur heißen Lösung zugegeben, gefolgt von Filtration und Zugabe von heißem Wasser bis zum Trübungspunkt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und danach 60 h lang auf 4ºC wurde es filtriert und luftgetrocknet, was 300 mg reines (I), Fp. 229-230ºC, unter Zersetzung ergab (purpurne Farbe vor dem Schmelzen). Vgl. Tabelle 1 hinsichtlich Spektral- und anderer Daten.
- Die Produkt (VI) enthaltenden Fraktionen wurden zur weiteren Aufarbeitung aufgehoben.
- In ein gerührtes Polyethylen-Reaktionsgefäß (500 ml), das 150 ml flüssiges Wasserstoff-Fluorid bei 0ºC enthielt, wurden 6 g (22,4 mMol) Equilin (III) zugegeben. Die Mischung wurde 0,5 h lang bei 0ºC gerührt, eine 50 ml-Portion wurde entfernt und in 1 l Eiswasser gegossen. Der resultierende Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum über P&sub2;O&sub5; getrocknet. Gas-Chromatographie (unter Verwendung der Vorgangs weise von The United States Pharmacopeia 22. Ausg., Suppl. 1 (1990), Mack Easton, Pennsylvania, S. 2127) des rohen Produkts zeigte 3 Komponenten: 38% 3-Hydroxyestra-1,3,5(10),9(11)- tetraen-17-on (II), 55% 3-Hydroxyestra-1,3,5(10),8(9)-tetraen- 17-on (I) und 7% desselben Produkts (VI), wie aus der Synthese von (I). Die übrige Reaktionsmischung wurde eine weitere Stunde lang bei 0ºC gerührt, und eine zweite 50 ml-Portion wurde entfernt. Diese wurde, wie oben, aufgearbeitet und zeigte mittels Gas-Chromatographie dieselben 3 Komponenten im Verhältnis von 55% 3-Hydroxyestra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17-on (II), 40% 3- Hydroxyestra-1,3,5(10),8(9)-tetraen-17-on (I) und 5% desselben Produkts (VI) wie aus der Synthese von (I). Die übrigen 50 ml Mischung wurden weiters 2 h lang bei 0ºC gerührt, und die Reaktionsmischung wurde, wie oben, aufgearbeitet.
- Gas-Chromatographie zeigte, daß das rohe Produkt zu 100% 3- Hydroxyestra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17-on (II) war. Dieses Material (1,6 g, 80% Ausbeute) wurde in 60 ml kochendem Methanol/Aceton (2 : 1) gelöst, und Holzkohle wurde zugegeben. Die Lösung wurde heißfiltriert, um die Holzkohle zu entfernen, und 10 ml destilliertes Wasser wurden zur kochenden Lösung zugegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemparatur und danach 48 h lang auf 4ºC gekühlt. Das Produkt wurde filtriert und luftgetrocknet, was 1,2 g reines 3-Hydroxyestra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17-on (II), Fp. 255-257ºC, unter Zersetzung ergab. Vgl. Tabelle 1 hinsichtlich Spektral- und anderer Daten.
- Die Fraktionen, die (VI) aus der Synthese von (I) enthielten, wurden vereinigt und unter Verwendung derselben Säule und desselben Elutionslösungsmittels erneut chromatographiert. Die Fraktionen wurden gesammelt und mittels Gas-Chromatographie überprüft. Reine Fraktionen von (VI) wurden vereinigt, zur Trockene eingedampft und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, was 120 mg, Fp. 243,5-244,5ºC unter Zersetzung ergab. Vgl. Tabelle 1 hinsichtlich Spektral- und anderer Daten.
- Jacquesy (vgl. Jacguesy J. C., Joly G., Gesson J. P. (1972). Reactions in hyperacidic media. Selective isomerization of equilin in acidic or hyperacidic media. Compt. rend. Acad. 274 Serie C, 969-971) stellte fest, daß bei 0ºC mit HF die Verbindung (II) Δ9(11)-Dehydroestron (II)
- das einzige Produkt war und daß bei -30ºC (I) das einzige Produkt war. Infolge von Einschränkungen aufgrund der Geräte erfolgte die Synthese von (I) bei -50ºC. Eine Analyse des rohen -50ºC-Reaktionsprodukts zeigte ein Verhältnis von 9 : 1 von (I) zum Unbekannten, (VI), an, welches weder Ausgangsmaterial, (II), noch (IV) war. Weiters wurden, wenn die 0ºC-Reaktion vor der Vollendung gestoppt wurde, verschiedene Verhältnisse von (I) zu (II) zu (VI) gefunden. Die Verbindung (VI) wurde durch Flüssigkeitstrennungschromatographie auf einer großen Sephadex®-LH-20- Säule abgetrennt (mittels der Vorgangsweise von Krol G. J., Masserano R. P., Carney J. F., Kho B. T. (1970). Quantitative separation of free estrogens by liquid partition chromatography. J. Pharm. Sci. 59: 1483-1487). Eine Analyse von (VI) mittels Massenspektrometrie, IR, UV und ¹H NMR führte zur Schlußfolgerung, daß es ein Isomer von Equilin war. Aufgrund von Jacquesys theoretischer Behandlung der Isomerisationsreaktion dachte man, daß (VI) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10), 8(14)-tetraen-17-on (Δ8(14)- Dehydroestron) (V) sei.
- Das kernmagnetische Resonanz-Spektrum von (VI) zeigte jedoch ein Ein-Protonen-Multiplett bei 6,00 ppm δ (CDCl&sub3;), was auf ein Vinylproton hinwies. Außerdem ist das ¹H NMR-Spektrum von (VI) ähnlich jenem von (II). Beide haben ein Ein-Vinyl-Proton-Multiplett nahe 6 ppm δ (CDCl&sub3;) und ähnliche aromatische Spaltungs muster. Das aromatische Spaltungsmuster für (I) ist beträchtlich verschieden von jenem für (VI). Da ein 8-14-Doppelbindungs-Isomer keine Vinylprotonen aufweist, wurde (V) ausgeschlossen zugunsten eines 9-11-Doppelbindungs-Isomers mit entgegengesetzter Orientierung des Protons an den Positionen 8 und/oder 14 in bezug auf. (II) (vgl. Strukturen (VI), (VII) und (VIII) für die 9(11)-Doppelbindungs-Isomeren, die nur in den Positionen 8 und 14 variieren).
- Als weiterer Hinweis darauf, daß die Doppelbindung in der 9-11- Position vorliegt, ist das UV-Spektrum von (VI) jenem von (II) ganz ähnlich.
- Hochfeld-¹H-NMR-Untersuchungen zeigten, daß sich (VI) spontan in (I) in Chloroformlösung zurückverwandelt, was darauf hinweist, daß das 14-Proton Alpha ist, wie bei allen anderen östrogenen Steroiden, und daß es das 8-Proton ist, welches sich zurückverwandelt hat. Auf dieser Basis haben wir ihm die Struktur von Δ9(11)-Dehydro-8-isoestron (VI) zugeteilt.
- Analyse- und Spektraldaten für (VI) sowie für Equilin und die Equilin-Isomere (I), (II) und (IV) sind in Tabelle 1 angeführt. Tabelle 1
- a Ethanol
- b Chloroform Tabelle 1 (Forts.)
- a Ethanol; b DMSO-d&sub6;,
- 1. Budavari S. (1989). The Merck Index, 11. Ausg., Merck & Co. Inc., Rahway, New Jersey, S. 3582.
- 2. Kaufmann St., Pataki J., Rosenkranz G., Romo J., Djerassi C. (1950). Steroide VI. The Wohl-Ziegler bromination of steroidal 1,4-dien-3-ones. Partial synthesis of 6- dehydroestrone and equilenin. J. Am. Chem. Soc. 72: 4531- 4534.
- 3. Perlman W. H., Wintersteiner O. (1940). Estrogens with oxygen in ring B. II. Δ6-Isoequilin from 7-hydroxyestrone. J. Biol. Chem. 132: 605-612.
- 4. Banes D., Carol J. (1953). The constituents of isoequilin A. J. Biol. Chem. 204: 509-515.
- 5. Magerlein B. J., Hogg J. A. (1958). Preparation and reactions of 11-substituted 1,3,5(10)-estratrienes. I. 11-Oxygenated estrones and estradiols. J. Am. Chem. Soc. 80: 2220-2225.
- 6. Schering A-G (von Weiske R.) (1964). Ger Offen 1,177.636. Chem. Abstr. 61: 14748 h.
- 7. Collins D. J., Sjövall J. (1983). The structure and function of oestrogens. IV. Synthesis of 17α-ethynyloestradiol specifically polydeuterated in ring C. Aust. J. Chem. 36: 339-360.
- 8. Zderic J. A., Carpio H., Bowers A., Djerassi C. (1963). Steroids CCXXVIII. The synthesis of equilin. Steroids 1: 233- 249.
- Die nützliche Osteoporose-Aktivität der Verbindung der Formel (VI) wird mittels pharmakologischer Standard-Tests nachgewiesen, beispielsweise dem Test mit der Bezeichnung "Bone Resorption Assay: &sup4;&sup5;Ca Release from Rat Limb Bones" (Knochenresorptionstest: &sup4;&sup5;Ca-Freisetzung aus Knochen der Gliedmaßen von Ratten).
- Der Zweck dieses Tests ist die Identifizierung von Verbindungen, die Basal- oder stimulierte Knochenresorption in der Kultur inhibieren.
- Die Fähigkeit von Δ9(11)-Dehydro-8-isoestron (VI), den Prozeß der Knochenresorption zu modifizieren, kann im wesentlichen wie von L. G. Raisz, "Bone resorption in tissue culture.
- Factors influencing the response to parathyroid hormone.", J. Clin. Invest. 44: 103-116 (1965) und P. H. Stern et al., "Comparisons of fetal rat limb bones and neonatal mouse valvaria: Effects of parathyroid hormone and 1,25-dihydroxyvitamin D&sub3;", Calcif. Tissue Int. 35: 172-176, (1983) beschrieben, bewertet werden.
- Zeitlich kontrollierten trächtigen Sprague-Dawley CD®-Ratten (Charles River) werden 100 uCi &sup4;&sup5;CaCl&sub2; (NEN Calcium -45 NEZ-013) in 100 ul von 0,9% Kochsalzlösung subkutan am Tag 18 der Trächtigkeit verabreicht. Die Ratten wurden am folgenden Tag durch Ersticken mit CO&sub2; getötet. Die Föten werden entfernt, und die rechten Vordergliedmaßen werden herausgeschnitten und in eine Petri-Schale gegeben, die eiskaltes Explantat-Medium, bestehend aus modifiziertem BGJb-Fitton Jackson-Medium (Handelsformulierung, Gibko Nr. 78-0088), eingestellt auf pH 7,3, plaziert, wozu 10 mM TES zugegeben werden. Das modifizierte BGJb-Medium wird ohne Salze, Glycose oder Bicarbonat erhalten und wird vor der Verwendung mit 0,1 mM MgCl&sub2;, 1,25 mM CaCl&sub2;, 5,3 mM KCl, 0,7 mM MgSO&sub4;, 130 mM NaCl, 1,0 mM NaH&sub2;PO&sub4;, 1 g/l Glycose, 50 mg/l Na-Acetat und 100 E/ml Penicillin G ergänzt. Das Medium wird durch Hindurchleiten durch ein 0,2 uM Filter (Nalge) sterilisiert. Unter einem Sezier-Mikroskop werden die Knochen vorsichtig von anhaftendem Gewebe gereinigt und die knorpeligen Enden entfernt.
- Die Mittelstücke werden einzeln auf 3 · 3 mm-Quadrate aus Filterpapier (Gelman GN-6-Metricel-Filter; Porengröße 0,45 mM) placiert, die auf Gittern aus rostfreiem Stahl in Vertiefungen von Kulturplatten mit 24 Vertiefungen, enthaltend 0,5 ml Vorinkubationsmedium, ruhen. Das Vorinkubationsmedium wird vor dem Transfer der Knochen auf 37ºC gebracht. Das Vorinkubationsmedium besteht aus dem modifizierten BGJb-Medium (mit Salzen und Glycose, wie oben), pH 7,3, das 29 mM NaHCO&sub3; enthält. Nach 18- 24-stündiger Inkubation bei 37ºC in 5% CO&sub2; werden die Knochen auf ihre Gitter/Filterpapierträger auf neue Platten transferiert, die als Gesamtvolumen bei 37ºC 0,5 ml/Vertiefung der Testverbindung, verdünnt mit Vorinkubationsmedium, das mit 15% wärmeinaktiviertem Pferdeserum (Gibco Nr. 230-6050), pH 7,3, verdünnt war, mit oder ohne Knochenresorptions- Stimulationsmittel (z. B. Parathyroid-Hormon (PTH) oder Interleukin-1 [IL-1]) enthielten. Für Verbindungen, die nicht-wässerige Lösungsmittel erfordern, werden die Verdünnungen aus der entsprechenden Stammlösung mit Medium hergestellt. In diesen Fällen werden Basal- und Knochenresorptions-stimulierte Kontrollen, die einer äquivalenten Konzentration des Trägers ausgesetzt sind, inkludiert. Eine zusätzliche Gruppe von Knochen, die einer einstündigen Kochung ausgesetzt worden sind (Totkontrolle), wird verwendet, um den zugrundeliegenden, nicht durch Zellen vermittelten Austausch von &sup4;&sup5;Ca zu ermitteln. Von jedem Fötus werden die rechte Ulna und Radius verwendet. Beide Knochen werden derselben Behandlung unterzogen, und jede Behandlungsgruppe besteht aus Knochen von 4 oder mehr Föten. Die Behandlungen werden willkürlich zugeteilt, unter Verwendung eines präklinischen Statistik- Programms (PS-ALLOC). Nach 48-stündiger Inkubation bei 37ºC in 5% CO&sub2; werden die Knochen aus dem Medium entfernt und in 0,5 ml 0,1 N HCl 1 oder mehrere Tage lang extrahiert. 150 ul-Duplikat- Aliquots des Inkubationsmediums und des Knochenextrakts werden im Hinblick auf &sup4;&sup5;Ca-Radioaktivität in 5 ml flüssigem Szintillations-Cocktail analysiert.
- Der Prozentsatz von Knochen-&sup4;&sup5;Ca, das in das Medium freigesetzt ist, wird, wie folgt, bestimmt:
- [(&sup4;&sup5;Ca-CPM im Medium)/(&sup4;&sup5;Ca CPM im Medium + &sup4;&sup5;Ca CPM im Knochen)] · 100.
- Die Ergebnisse werden normalerweise als Verhältnis des Prozentsatzes der &sup4;&sup5;Ca-Freisetzung der Versuchsgruppe gegen die entsprechende Träger-Kontrolle ausgedrückt.
- Die nützliche Osteoporose-Aktivität der Verbindung der Formel (VI) kann weiters durch den Test mit der Bezeichnung "Basal Bone Resorption Assay: &sup4;&sup5;Ca Release from Rat Limb Bones" (Basal-Knochenresorptions-Test: &sup4;&sup5;Ca-Freisetzung aus den Knochen von Gliedmaßen der Ratte) aufgezeigt.
- Dieser Test hat den Zweck, Stimulatoren und Inhibitoren der Knochenresorption in vitro zu testen. Die Freisetzung von &sup4;&sup5;Ca aus in vitro-markierten Murin-Knochen-Explantaten in das Kulturmedium wird als Index für die Knochenresorption genommen.
- Junge Ratten werden in vitro markiert, indem trächtigen Muttertieren (18 Tage) 100 uCi von &sup4;&sup5;Ca injiziert wurde.
- Zwei Tage nach dem Beginn der Markierung wird das Muttertier mit Halothan anästhesiert und durch zervikale Dislokation getötet. Die Jungen werden entfernt und rasch enthauptet. Die Schädeldecke (Stirnbein und Scheitelbein), Vorderbeine (Radii und Ulnae enthaltend) und Hinterbeine (Tibiae) werden entfernt und in einer Petri-Schale in Kontrollmedium placiert. Die Knochen werden durch eine Kombination aus einfachem Sezieren und sanftem Wälzen auf saugfähigem Papier von weichem Gewebe gereinigt, wobei darauf geachtet wird, das Periost nicht zu zerstören. Die knorpeligen Enden werden von den Röhrenknochen abgeschnitten. Schädeldecken werden entlang der mittleren Naht in die Hälfte geschnitten. Die Knochen werden in drei Kategorien getrennt: Schädeldecken-Hälften, Tibiae und Ulnae/Radii. Gruppen zu acht Stück (pro Knochengruppe) werden beliebig in Kulturplatten mit 24 Vertiefungen placiert, die 0,5 ml Kontrollmedium enthalten. Die Kulturen werden bei 37ºC in einem angefeuchteten Inkubator von 95% Luft: 5% CO&sub2; gehalten.
- Diese Knochen werden 24 h lang inkubiert, Medium wird von den Knochen abgesaugt und durch frisches, die Testsubstanzen enthaltendes Medium ersetzt. Jede Knochengruppe hat eine Kontrollgruppe von 8 Stück und eine Totknochengruppe von 8 Stück. Die devitalisierten Kulturen werden durch 60-minütiges Erhitzen der Knochen in einem Medium bei 55ºC erhalten. Die Knochen werden weitere 72 h lang bei 37ºC inkubiert. Am Ende dieser Zeitdauer wird ein 100 Mikroliter-Aliquot des Mediums entfernt und in eine Szintillations-Phiole gegeben. Zehn ml Aquasol werden zugegeben, das &sup4;&sup5;Ca wird in einem Szintillationsspektrometer quantifiziert. Die Knochen werden in Kochsalzlösung gespült, in eine Szintillations-Phiole gegeben, über Nacht in 0,75 ml 6 N HCl bei Raumtemperatur hydrolysiert. Die hydrolysierte Knochenlösung wird durch Zugabe von 2,25 ml 2 N NaOH neutrali siert, gefolgt von 10 ml Aquasol, der &sup4;&sup5;Ca-Gehalt wird durch Szintillationsspektrometrie bestimmt.
- Die Freisetzung von &sup4;&sup5;Ca in das Kulturmedium aus dem 24-96- Stunden-Zeitraum wird einzeln mit der Freisetzung von &sup4;&sup5;Ca in Kontroll-Kulturen und mit devitalisiertem Knochen mittels des Dunnett-Tests verglichen.
- Die nützliche Osteoporose-Aktivität der Verbindung der Formel (VI) kann weiters mittels des Tests mit der Bezeichnung "Denervation Induced Osteopenia in Rats" (Denervierungs-induzierte Osteopänie bei Ratten) gezeigt werden.
- Dieser Test hat den Zweck, bei Ratten die Wirkung von Mitteln auf die Reduktion der Knochenmasse (Osteopänie), die durch eine Immobilisation induziert ist, welche von einer chirurgischen Durchtrennung (Denervierung) des Ischias-Nervs stammt, zu zeigen.
- Weibliche Sprague Dawley CD®-Ratten, mit Ovariektomie oder intakt, mit einem Gewicht von 225 bis 250 g, erhalten von Charles River, wurden verwendet. Die Tiere werden in Kunststoffkäfigen (4 oder 5 Ratten/Käfig) mit Nahrung (Purina 500- Chow für Ratten) und Wasser ad libitum untergebracht; 14/10 Tag/Nacht-Zyklus.
- Nach einwöchiger Akklimatisierung im Haus wurden die Tiere willkürlich in Gruppen von 6 bis 10 Ratten/Gruppe geteilt. Jede Ratte wird gewogen, durch intraperitoneale Verabreichung von 100 mg/kg Ketamin (Bristol Laboratories, Syracuse, NY) und 0,75 mg/kg Acepromazin (Aveco, Ft. Dodge, IA) anästhesiert. Das linke hintere Bein wird rasiert und durch eine seitliche Inzision parallel zum Femurknochen und durch chirurgisches Entfernen eines halben Zentimeters des Ischias-Nervs angrenzend an die Caudofemoralis- und Adductor brevis-Muskel denerviert. Der Einschnitt wird mit Wundklammern geschlossen. Nach der Operation werden die Ratten in Käfigen mit saugfähigem Streu untergebracht, um ein zusätzliches Trauma für das bewegungsunfähige Glied auf ein Minimum zu reduzieren. Vor Beginn der Arzneimittelbehandlung läßt man einen postoperativen Zeitraum von 24 Stunden verstreichen.
- Die Konzentration der Arzneimittel-Stammlösung ist für eine Abgabe in einem Volumen von 0,1 ml/100 g Körpergewicht berechnet. Die Arzneimittellösung oder eine einheitliche Suspension wird in 1% Tween 80 in normaler Kochsalzlösung hergestellt. Die Arzneimittel werden täglich (fünf Mal pro Woche) vier Wochen lang auf dem oralen oder parenteralen Weg verabreicht.
- Eine sequentielle Dreifachmarkierung von mineralisiertem Gewebe wird verwendet, um die Knochenveränderungen (insbesondere die Knochenbildung) und die Mineralisierungsraten zu bestimmen. Jedem Tier werden 90 mg/kg Xylenol orange (Fisher Scientific Company, s. c., 15 mg/kg Calcein (Sigma Chemical company), s. c., und 15 mg/kg Demeclocyclin (Sigma Chemical Company), i. p. etwa 21 Tage, 10 Tage bzw. 2 Tage vor der Beendigung der Studie verabreicht.
- Am Ende der vierten Woche wird jede Ratte gewogen, durch eine intraperitoneale Verabreichung von 100 mg/kg Ketamin mit 0,75 mg/kg Acepromazin anästhesiert, und über eine Herzpunktion werden etwa 4 ml Blut entnommen. Die anästhesierten Ratten wurden durch Einwirkung von Kohlendioxid getötet. Die Femora und die Tibiae von beiden Gliedern werden von weichem Gewebe freiseziert.
- (i) Die Femora werden bei -1100ºC 16 h lang unter Verwendung eines Muffelofens verascht. - (ii) Die proximalen Tibiae werden fixiert, dehydriert und unentkalkt in eine Methyl-Methacrylat- Glycolmethacrylat-Mischung eingebettet. Gewebslängsschnitte (10 um) werden auf einem Polycut-S-Mikrotom (Reichert) hergestellt. Färben wird auf freischwebenden Teilen unter Verwendung einer modifizierten Goldner-Farbe durchgeführt, und diese werden dann fixiert und mit einem Deckglas versehen.
- Spongiöser Knochengehalt in der proximalen Tibia wird mit einer Bildanalyseverarbeitungsvorrichtung (von Drexel University entwickelte Software) quantifiziert (als zweidimensionaler knochenmineralischer Bereich [B. Ar]).
- Die für die Auswertung des spongiösen Knochengehalts ausgewählten Bereiche der Tibia sind die primäre und sekundäre Spongiosa. Um diesen Bereich zur Auswertung auszuwählen und zu standardisieren, wird die Epiphysen-Wachstumsplatte-Metaphysen- Verbindungsstelle parallel zur Abszisse des Digitalisier-Rasters ausgerichtet. Knochenelemente 1,7 mm (sekundäre Spongiosa) und 0,2 mm (primäre Spongiosa) von der Wachstumsplatte entfernt und in gleicher Entfernung von den flankierenden Cortical-Elementen werden dann, wie oben beschrieben, quantifiziert. Der gesamte beurteilte Bereich ist 2,30 mm breit und 1,45 mm tief und stellt eine Fläche von 3,34 mm² dar.
- Körpergewicht, Femur-Masse (trocken oder verascht) und Trabekel-(spongiöse)-Knochenmineralfläche (B. Ar) werden bestimmt.
- Die Differenz (sowohl absolut als auch prozentuelle Veränderung) in Femur-Masse und Knochenmineralbereich zwischen intakten (Kontroll-) und denervierten Gliedmaßen einer Behandlungsgruppe wird mit jener für die Trägergruppe unter Verwendung einer Einweg-Varianzanalyse mit Dunnett-Test oder anderer Mehrfachvergleichsmethoden verglichen.
- Während des Knochenresorptionsprozesses wird Knochen abgebaut, und dies führt zur nachfolgenden Entwicklung von Osteoporose. Die vorliegende Erfindung sieht ein Verfahren zur Behandlung eines Wirtstieres zur Modifikation des Gleichgewichts zwischen der Knochenresorptionsrate und der Knochenablagerungsrate bei diesem Wirtstier vor, wodurch das Verhältnis der Knochenresportionsrate zur Knochenablagerungsrate verringert wird, welches die Verabreichung einer Menge an Δ9(11)-Dehydro-8- isoestron (VI), die ausreicht, um dieses Gleichgewicht zu modifizieren und das Verhältnis zu verringern, an dieses Wirtstier umfaßt.
- Die Verabreichung von Δ9(11)-Dehydro-8-isoestron (VI) kann eine Ergänzung zu anderen Diäten zur Behandlung von Osteoporose oder Periodontitis sein. Beispielsweise kann die Verabreichung von Δ9(11)-Dehydro-8-isoestron (VI) eine Ergänzung zur täglichen Einnahme von 600 mg bis 1200 mg Calcium als Calciumphosphat oder Calciumcarbonat sein. Die Verabreichung von Δ9(11)-Dehydro-8- isoestron (VI) kann auch eine Ergänzung zur Östrogen-Ersatztherapie, wie z. B. 0,625 mg konjugiertes Pferde-Östrogen pro Tag, sein.
- Die erfindungsgemäße Verbindung (VI) ist auch als Antioxidans nützlich. Kraft dieser Nützlichkeit kann die Verbindung (VI) zur Behandlung, Inhibition oder Verbesserung von Atherosklerose, Koronararterienerkrankung, kardiovaskulärer Erkrankung, Restenose (insbesondere infolge eines Ballonkatheter-Angioplastie-Verfahrens), Hautalterung und Faltenbildung und Alzheimer-Krankheit verwendet werden. Kraft ihrer Eigenschaften als Antioxidans ist die erfindungsgemäße Verbindung (VI) auch bei der Behandlung von Carcinomen nützlich. Kraft ihrer Eigenschaften als Antioxidans ist die erfindungsgemäße Verbindung (VI) auch zur Verhinderung der Bildung freier Radikale nützlich und ist dadurch nützlich bei der Prophylaxe und Verzögerung der durch freie Radikale verursachten Zellschädigung.
Claims (8)
1. Die Verbindung Δ9(11)-Dehydro-8-isoestron (VI)
Δ9(11)-Dehydro-8-isoestron (VI)
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
2. Verbindung zur Verwendung als Pharmazeutikum, welche
Verbindung Δ9(11)-Dehydro-8-isoestron oder ein pharmazeutisch
akzeptables Salz davon ist.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Modifizierung des
Gleichgewichts zwischen der Knochenresorptionsrate und der
Knochenbildungsrate in einem Wirtstier geeignet ist, wodurch das
Verhältnis der Knochenresorptionsrate zur Knochenbildungsräte
verringert wird, welche Δ9(11)-Dehydro-8-isoestron (VI) oder ein
pharmazeutisch akzeptables Salz davon und einen pharmazeutisch
akzeptablen Träger aufweist.
4. Verwendung von 8α-3-Hydroxyestra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-
17-on oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur
Herstellung eines Medikaments zur Verwendung zur Modifizierung
des Gleichgewichts zwischen der Knochenresorptionsrate und der
Knochenbildungsrate und zur Verringerung des Verhältnisses der
Knochenresorptionsrate zur Knochenbildungsrate.
5. Verwendung von 8α-3-Hydroxyestra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-
17-on oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verbesserung
von Atherosklerose.
6. Verwendung von 8α-3-Hydroxyestra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-
17-on oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verbesserung
von Koronararterienerkrankung.
7. Verwendung von 8α-3-Hydroxyestra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-
17-on oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verbesserung
von Alzheimer-Krankheit.
8. Verfahren zur Herstellung von 8α-3-Hydroxyestra-
1,3,5(10),9(11)-tetraen-17-on oder einem pharmazeutisch
akzeptablen Salz davon, wobei Equilin mit einer starken Säure in
einem aprotischen Medium behandelt wird.
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