DE69229874T2 - Pyrido pyridazinon und pyridazinthionverbindungen mit pde iv inhibierender wirkung - Google Patents

Pyrido pyridazinon und pyridazinthionverbindungen mit pde iv inhibierender wirkung

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Description

    GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft Pyridopyridazinone und Pyridazinthione mit Eignung als entzündungshemmende Mittel, Antiasthmatika, Immunsuppressiva, Mittel gegen Allograft-Abstoßung, Mittel gegen Transplantat-Wirt-Reaktion, Mittel gegen Autoimmunerkrankung oder Analgetika, deren Zwischenprodukte, deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
    • HINTERGRUNDINFORMATION
  • Cyclisches 3',5'-Adenosinmonophosphat (cAMP) moduliert eine Vielfalt zellulärer und physiologischer Funktionen bei Säugern, wie z. B. Zellteilung, endokrine Funktion und die Immunreaktion. Das cAMP-Niveau wird zum Teil reguliert durch eine Klasse von Enzymen mit der Bezeichnung Phosphodiesterasen, welche cAMP enzymatisch abbauen. Es gibt fünf Phosphodiesterase-Familien, welche nach ihrer Funktion in Kategorien eingeteilt werden. Beispielsweise wird Phosphodiesterase III (PDE III) aus Human-Thrombozyten-Zellen isoliert und moduliert die Thrombozytenaggregation. Ein weiterer Phosphodiesterase-Typ (PDE IV) wird in verschiedenen Zellen gefunden, ist jedoch die überwiegende Form in Human-Leukozyten. Dieses Enzym moduliert die Leukozytenaktivierung und - funktion, die mit der Immunreaktion und Entzündung assoziiert ist. Beide Phosphodiesterasen üben ihre Kontrolle durch Modulierung des zellulären Niveaus an cAMP in ihren jeweiligen Zellen aus. So bietet die Inhibierung von Phosphodiesterasen eine Methode zur Modulierung jeder zellulären Funktion und Körperfunktion, welche von cAMP kontrolliert wird.
  • Verbindungen, welche unspezifische Phosphodiesterase-Inhibitoren sind, sind bekannt, d. h., diese Verbindungen inhibieren alle oder mehrere Typen von Phosphodiesterasen. [Sehe Beavo, J. A., und D. H. Reifsyder, Trends in Pharm. Science, 11: 150-155 (1990); und Nicholson, C. D., R. A. J. Challiss und M. Shahid, Trends in Pharm. Science, 12: 19-27 (1991)].
  • Unspezifische Phosphodiesterase-Inhibitoren sind aufgrund zahlreicher Nebenwirkungen von begrenztem Wert. Nachdem cAMP an so vielen Funktionen im Körper beteiligt ist, besitzt ein unspezifischer Phosphodiesterase-Inhibitor das Potential zur Veränderung aller Funktionen, welche von cAMP moduliert werden.
  • Csampai et al. [Tetrahedron 45: 5539-5548 (1989)], Ismail et al. [Tetrahedron 40: 2983-2984 (1984)], Johnson et al. [J. Org. Chem. 56: 5218-5221 (1991)], Jakolev et al. [Zh. Org. Khim. 24: 2433-2436 (1988)] und Wermuth et al. [Chimie Therapeutique 6: 109-115 (1971)] beschreiben die Herstellung von Phthalazinonen und Arylphthalazonen als Zwischenprodukte und Ausgangsverbindungen zur Synthese. Weitere Phthalazone wurden von Fahmy et al. [Indian J. Chem. 13: 652- 654 (1975)] beschrieben. Die internationale Patentanmeldung WO 91/12251 betrifft kondensierte heterocyclische Verbindungen mit antasthmatischer Aktivität. Weitere Beispiele für die Synthese und Reaktionen von substituierten Phthalazinonen und deren Spektralanalyse werden von Bansal et al. [Proc. Natl. Acad. Sci, Indien, Sect A 56: 384-387 (1986); Chim. Acta Turc. 12: 365-368 (1984)] und Afify et al. [J. Chem. Soc. Pak. 8: 53-57 (1986)] angegeben.
  • Oishi et al. [Yakugaku Zasshi, 103: 631-643 (1983)] beschreiben die chemischen Eigenschaften von Phenylpyridopyridazin-7-oxid und Epsztajn et al. [Monatshefte für Chemie 121: 909-921 (1990)] offenbaren die Herstellung von 3- benzoylierten Picolin- und Isonicotinsäuren. Marek et al. [Chem. Zvesti 27: 787-791 (1973)] offenbaren die polarographische Reduktion von Carboxybenzophenon- Derivaten und Bhatt et al. [J. Org. Chem. 44: 948-989 (1979)] und Bowden et al. [J. Chem. Soc. Section B, Phys. Org. Chem. 145-148 (1971)] die alkalische Hydrolyse von substituierten Benzoylbenzoaten. Die europäische Patentanmeldung mit der Veröffentlichungs-Nr. 407808 betrifft einen Katalysator und Verfahren zur Polymerisation von Olefinen.
  • Es wurde überraschenderweise festgestellt, daß bestimmte Pyridopyridazinone potente selektive Inhibitoren von Phosphodiesterase IV (PDE IV) sind. Diese Verbindungen eignen sich gut für den Einsatz zur Behandlung jeder Störung, in der die PDE IV-Funktion eine Rolle spielt, wie z. B. bei Beteiligung der Leukozytenaktivierung oder -funktion.
  • Insbesondere eignen sich diese Verbindungen besonders gut für den Einsatz als entzündungshemmende Mittel, Antiasthmatika, Immunsuppressiva, Mittel gegen Allograft-Abstoßung, Mittel gegen Transplantat-Wirt-Reaktion oder Mittel gegen eine Autoimmunerkrankung.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Pyridopyridazinone und Pyridazinthione, d. h., die Verbindungen der Formel I:
  • worin:
  • X und Y Kohlenstoff oder Stickstoff sind, mit der Maßgabe, daß beide nicht gleich sind;
  • Z Sauerstoff oder Schwefel ist;
  • R¹ Wasserstoff; Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub9;-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano; 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen; 4-Pyridylmethyl, 3-Pyridylethyl, 2-Pyridylmethyl, 2-Pyridylpropyl, 3-Thienylmethyl oder 2-Thienylethyl ist;
  • R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl, Halogen, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub9;-Alkoxycarbonyl, Methylthio, Trifluormethyl, Cyano, Nitro und Carbamoyl der Formel -C(O)NR'R", wobei R' und R" unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl sind;
  • oder einen pharmazeutisch annehmbaren Ester oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge der oben genannten Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbaren Ester oder Salze davon in Mischung mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten enthält.
  • In einem noch weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren der Verwendung als entzündungshemmendes Mittel, Antiasthmatikum, Immunsuppressivum, Mittel gegen Allograft-Abstoßung, Transplantat-Wirt-Abstoßung, Autoimmunerkrankung oder als Analgetikum durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Esters oder Salzes davon an einen Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf.
  • Ein noch weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Behandlung der obigen Zustände oder Erkrankungen durch die selektive Inhibierung von Phosphodiesterase (PDE) IV.
  • Ein noch weiterer Aspekt der Erfindung betrifft Vorläufer zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und der pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester davon, repräsentiert durch Formel II: Formel II
  • worin:
  • X, Y, R², R³, R&sup5;, R&sup6; wie in Formel I definiert sind,
  • R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl, Iod, Brom, Chlor, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub9;-Alkylcarbonyl, Nitro oder Carbamoyl der Formel -C(O)NR'R" ist, wobei R' und R" unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl sind; und
  • R&sup7; C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl ist; mit der Maßgabe, daß wenn X Kohlenstoff, Y Stickstoff und R&sup7; Methyl ist, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; nicht alle Wasserstoff sind;
  • oder einen pharmazeutisch annehmbaren Ester oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und der pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Ester davon.
  • Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel I (worin Z Sauerstoff ist) hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem geeignet substituierten Hydrazin. Oder eine Verbindung der Formel I (worin Z Sauerstoff ist) wird mit einem Thiations-Reagenz für Ketone, z. B. Lawessons Reagenz, behandelt, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu ergeben, worin Z Schwefel ist.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I (worin R¹ kein Wasserstoff ist) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I (worin R¹ Wasserstoff ist) mit einem geeignet substituierten Alkohol.
  • In einem weiteren Aspekt stellt diese Erfindung Zusammensetzungen bereit, welche sich eignen zur Behandlung von Entzündungs-, Asthma-, Allograft- Abstoßungs-, Transplantat-versus-Wirt- oder Autoimmunzuständen oder -erkrankungen oder von Schmerzen bei Säugern durch deren Verwendung als entzündungshemmendes Mittel, Antiasthmatikum, Immunsuppressivum, Mittel gegen Allograft-Abstoßung, Transplantat-Wirt-Abstoßung, Autoimmunerkrankung oder als Analgetikum, wobei die Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I wie oben beschrieben und einen pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten umfaßt.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG Definitionen und allgemeine Parameter
  • Die folgenden Definitionen werden dargelegt zur Erläuterung und Definition der Bedeutung und des Umfangs der verschiedenen Begriffe, welche hier zur Beschreibung der Erfindung gebraucht werden.
  • Der Begriff "Niederalkylen" bezieht sich auf eine verzweigte oder unverzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit zwei freien Valenzen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wie z. B. Methylen, Ethylen, Propylen, Isopropylen und Butylen.
  • Der 5- oder 6-gliedrige Heteroaryl-Ring enthält 1 bis 3 identische oder verschiedene Heteroatome wie z. B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Typische Beispiele sind: Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Pyridonyl und dgl.
  • Der Begriff "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Brom, Chlor, Iod.
  • Der Begriff "pharmazeutisch annehmbares Salz" bezieht sich auf jedes Salz, das sich von einer anorganischen oder organischen Säure oder Base ableitet. Der Begriff "pharmazeutisch annehmbares Anion" bezieht sich auf das Anion solcher Säureadditionssalze. Der Begriff "pharmazeutisch annehmbares Kation" bezieht sich auf das Kation solcher Baseadditionssalze. Das Salz, Anion und/oder das Kation sind so gewählt, daß sie nicht biologisch oder anderweitig unerwünscht sind.
  • Die Anionen leiten sich ab von anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure (welche die Sulfat- und Bisulfatsalze ergibt), Salpetersäure, Phosphorsäure und dgl., und organischen Säuren, wie z. B. Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Heptansäure, Cyclopentanpropionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, o-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Benzolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 1,2-Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Salicylsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl.
  • Die Kationen leiten sich ab von Basen, wie z. B. Erdalkalihydroxide, einschließlich Calciumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrid, Lithiumhydroxid und dgl., vorzugsweise Natriumhydroxid.
  • Der Begriff "pharmazeutisch annehmbare Ester" und "pharmazeutisch annehmbare Ether" bezieht sich auf diejenigen Verbindungen der Formel I, worin ein Sauerstoff oder ein Stickstoff modifiziert wurde, z. B. acyliert durch die Addition der Gruppe -C(=O)-W, worin W eine Alkylgruppe ist, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält, einschließlich Adamantyl, Aryl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, -CH&sub2;-O-CH&sub3; oder -CH&sub2;-NH&sub2;. Diese Erfindung betrachtet auch diejenigen Verbindungen der Formel I, welche Ester wie hier beschrieben sind und gleichzeitig die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon sind.
  • Die Begriffe "inertes organisches Lösungsmittel" oder "inertes Lösungsmittel" beziehen sich auf ein Lösungsmittel, das unter den Bedingungen derjenigen Reaktion inert ist, die in Zusammenhang damit beschrieben wird [einschließlich beispielsweise Benzol, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran ("THF"), Dimethylformamid ("DMF"), Chloroform, Methylenchlorid (oder Dichlormethan), Diethylether, Pyridin und dgl.]. Soweit nicht anders angegeben, sind die in in den Reaktionen der vorliegenden Erfindung verwendeten Lösungsmittel inerte organische Lösungsmittel.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "Autoimmunerkrankung" auf Störungen, bei denen das Immunsystem eines Säugers eine humorale oder zelluläre Immunreaktion auf das eigene Gewebe des Säugers oder auf antigene Agenzien auslöst, welche eigentlich nicht schädlich für den Säuger sind, wodurch bei einem solchen Säuger eine Gewebeschädigung hervorgerufen wird. Beispiele solcher Störungen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, systemischen Lupus erythematosus, rheumatoide Arthritis und Diabetes vom Typ I.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "Allograft-Abstoßung" auf die humorale oder zelluläre Immunreaktion, die von dem Immunsystem eines Säugers ausgelöst wird, nachdem er ein histoinkompatibles Gewebetransplanat von einem anderen Säuger derselben Spezies erhalten hat, wodurch bei einem solchen Säuger eine Gewebeschädigung hervorgerufen wird.
  • Der Begriff "Transplantat-Wirt-Reaktion", wie hier verwendet, bezieht sich auf die Immunreaktion, welche von transplantiertem Gewebe herrührt, insbesondere von transplantiertem Knochenmarksgewebe, und welche gegen das Wirtsgewebe gerichtet ist, wodurch bei dem Wirt eine Gewebeschädigung hervorgerufen wird.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" jede Behandlung einer Erkrankung bei einem Säuger, einschließlich:
  • (i) Verhinderung des Zustands oder der Erkrankung, d. h., Vermeidung jeglicher klinischer Symptome der Erkrankung;
  • (ii) Inhibierung des Zustands oder der Erkrankung, d. h., zum Stillstand bringen der Entwicklung oder des Fortschritts klinischer Symptome; und/oder
  • (iii) Erleichterung des Zustands oder der Erkrankung, d. h., Verursachung der Regression klinischer Symptome.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" auf diejenige Menge einer Verbindung der Formel I, welche bei Verabreichung an einen Säuger, der ihrer bedarf, ausreichend ist, um als entzündungshemmendes Mittel, Antasthmatikum, Immunsuppressivum, Mittel gegen Allograft-Abstoßung, Transplantat-Wirt-Reaktion, Autoimmunerkrankung oder als Analgetikum eine Behandlung (wie oben definiert) zu bewirken. Welche Menge eine "therapeutisch wirksame Menge" ausmacht, wird in Abhängigkeit von der Verbindung, dem Zustand und dessen Schwere und dem zu behandelnden Säuger variieren, kann jedoch von einem Durchschnittsfachmann auf diesem Gebiet routinemäßig unter Rückgriff auf seine eigenen Kenntnisse und diese Offenbarung bestimmt werden.
  • Wie hier offenbart, bedeutet der Begriff "a.M." die Zugabe einer ausreichenden Menge, um eine angegebene Funktion zu erreichen, z. B. eine Lösung auf ein gewünschtes Volumen (z. B. 100 ml) zu bringen.
  • Soweit nicht gegenteilig angegeben, finden die hier beschriebenen Reaktionen bei Atmosphärendruck in einem Temperaturbereich von etwa -100ºC bis etwa 200ºC, bevorzugter von etwa 10ºC bis etwa 50ºC und am meisten bevorzugt bei etwa Raum (oder "Umgebungs")temperatur, z. B. etwa 20ºC, statt.
  • Die Isolierung und Reinigung der hier beschriebenen Verbindungen und Zwischenprodukte kann, wenn dies gewünscht wird, nach jedem geeigneten Trennungs- oder Reinigungsverfahren erfolgen, wie z. B. Filtration, Extraktion, Kristallisation, Säulenchromatographie, präparative Hochdruckflüssigkeitschromatographie (präparative HPLC), Dünnschichtchromatographie oder Dickschichtchromatographie oder eine Kombination dieser Verfahren. Spezielle Erläuterungen geeigneter Trennungs- und Isolierungsverfahren können durch Bezugnahme auf die folgenden Beispiele erhalten werden. Es können jedoch natürlich auch andere äquivalente Trennungs- oder Reinigungsverfahren eingesetzt werden.
    • Benennung von Verbindungen
  • Für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die eine Pyridopyridazinonring-Gruppierung enthalten, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist und Z Sauerstoff ist (d. h., Pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on-Verbindungen) wird das folgende Numerierungssystem verwendet werden: Formel I
  • Repräsentative Verbindungen werden in den folgenden Beispielen genannt.
  • Die Verbindung der Formel I, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, Z Sauerstoff ist, R¹ 4-Pyridyl-N-oxidmethyl ist, R³ Chlor ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, kann als 6-(4-Pyridyl-N-oxidmethyl)-8-(3-chlorphenyl)pyrido[2,3-d]- pyridazin-5-on bezeichnet werden.
  • Die Verbindung der Formel I, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, Z Schwefel ist, R¹ Benzyl ist, R³ Chlor ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, kann als 6-Benzyl-8-(3-chlorphenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-thion bezeichnet werden.
  • Für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die eine Pyridopyridazinonring-Gruppierung enthalten, worin X Kohlenstoff ist, Y Stickstoff ist und Z Sauerstoff ist (d. h., Pyrido[2,3-d]pyridazin-8-on-Verbindungen) wird das folgende Numerierungssystem verwendet werden: Formel I
  • Die Verbindung der Formel I, worin X Kohlenstoff ist, Y Stickstoff ist, Z Sauerstoff ist, R¹ Benzyl ist, R³ Nitro ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, kann als 7-Benzyl-5-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-8-on bezeichnet werden.
    • SYNTHESE DER VERBINDUNGEN DER FORMELN I UND II
  • Die Verbindungen der Formeln I und II werden synthetisiert wie unter Bezug auf das Reaktionsschema A beschrieben.
  • Das Reaktionsschema A erläutert die Herstellung neuer Pyridopyridazinone (Formel I, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist und Z Sauerstoff ist) und der entsprechenden Pyridoarylketoester-Zwischenprodukte (Formel II).
  • Das Reaktionsschema B erläutert eine Herstellung für die Pyridoarylketoester- Zwischenprodukte (Formel II, worin X und Y Kohlenstoff oder Stickstoff sind, mit der Maßgabe, daß beide nicht gleich sind) unter Verwendung einen Organolithium-, Organocadmium- oder Grignard-Reagenzes.
  • Das Reaktionsschema C erläutert eine alternative Herstellung neuer Pyridopyridazinone (Formel I, worin Z Sauerstoff ist) aus Pyridopyridazinonen, worin R¹ Wasserstoff ist.
  • Das Reaktionsschema D erläutert eine Herstellung für die Pyridoarylketoester- Zwischenprodukte (Formel II, worin X und Y Kohlenstoff oder Stickstoff sind, mit der Maßgabe, daß beide nicht gleich sind, und R³ Nitro ist).
  • Das Reaktionsschema E erläutert eine Herstellung neuer Pyridyl-N-oxidmethyl-substituierter Pyridopyridazinone (Formel I) aus Pyridopyridazinonen (Formel 1), worin R¹ Wasserstoff ist.
  • Die Reaktionsschemata F und G erläutern eine alternative Herstellung neuer, gegebenenfalls substituierter Verbindungen der Formel I, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist und Z Sauerstoff ist. In Reaktionsschema F dargestellt ist die Herstellung gegebenenfalls substituierter Nitrophenylheteroarylheterooxidpyridopyridazinone (Verbindungen der Formel I, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, Z Sauerstoff ist, R¹ Heteroarylheterooxid ist und R³ Nitro ist). In Reaktionsschema G dargestellt ist die Herstellung gegebenenfalls substituierter Chlorphenylheteroarylheterooxidpyridopyridazinone (Formel I, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, Z Sauerstoff ist, R¹ Heteroarylheterooxid ist und R³ Chlor ist). REAKTIONSSCHEMA A Formel II Formel I Formel I worin R¹ kein Wasserstoff ist
    • AUSGANGSMATERIALIEN
  • Bezüglich Reaktionsschema A sind die meisten Verbindungen der Formel 1 von Aldrich Chemicals und ICN Chemicals im Handel erhältlich. Gleichermaßen sind viele der substituierten Hydrazine (Formel 7) im Handel von Aldrich Chemicals erhältlich, diejenigen, bei denen dies nicht der Fall ist, können nach den Offenbarungen von S. R. Sandler und W. Karo, "Organic Functional Group Preparations", 2. Auflage 1983, Band 12-I, Academic Press, New York, hergestellt werden.
    • HERSTELLUNG DER FORMEL 2
  • Ein Pyridodicarbonsäureanhydrid (Formel 1) wird in einem Lösungsmittel [z. B. ein Alkohol (Methanol oder Ethanol), vorzugsweise Methanol] gelöst und für eine Zeitspanne von etwa 2 bis 20 Minuten, vorzugsweise etwa 10 Minuten, bei einer Temperatur von etwa 80 bis 120ºC, vorzugsweise etwa 100ºC, erwärmt.
  • Das gewünschte Produkt wird direkt ohne Reinigung in den nächsten Schritt überführt.
    • HERSTELLUNG DER FORMEL 4
  • Ein gegebenenfalls substituierter Pyridosäureester (Formel 2) wird zu etwa 5,0 Moläquivalenten eines gegebenenfalls substituierten Benzaldehyds (Formel 3) und etwa 5,0 Moläquivalenten eines Lösungsmittels, wie z. B. p-Cymol, Dibrombenzol, Nitrotoluol, Bromanisol oder Xylol, vorzugsweise p-Cymol, zugegeben. Die Mischung wird auf eine Temperatur von etwa 150ºC bis 210ºC, vorzugsweise etwa 180ºC, für eine Zeitspanne von etwa 2 bis 6 Stunden, vorzugsweise etwa 4 Stunden, erwärmt. Die Lösung wird abgekühlt und das überschüssige Benzaldehyd und Lösungsmittel werden entfernt, was das gewünschte, gegebenenfalls substituierte Pyridolacton (die Verbindung der Formel 4) ergibt. Die gewünschte Verbindung kann durch Silicagel- Chromatographie oder dgl. gereinigt werden, vorzugsweise wird die gewünschte Verbindung jedoch ohne Reinigung direkt in den nächsten Schritt überführt.
    • HERSTELLUNG DER FORMEL 5
  • Ein gegebenenfalls substituiertes Pyridolacton (Formel 4) wird in einer basischen Lösung (z. B. Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder Ammoniumhydroxid in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol, vorzugsweise Kaliumhydroxid in Methanol in einem Verhältnis von etwa 4,5 g/100 ml) suspendiert und für eine Zeitspanne von etwa 3 bis 9 Stunden, vorzugsweise etwa 6 Stunden, unter Rückfluß gehalten. Die Mischung wird abgekühlt und das Lösungsmittel entfernt, was eine Pyridobenzylhydroxysäure ergibt (Formel 5).
    • HERSTELLUNG DER FORMEL 6
  • Eine Pyridobenzylhydroxysäure (Formel 5) wird in einem Lösungsmittel suspendiert, welches gegenüber Oxidationsmitteln inert ist (z. B. Methylenchlorid, Chloroform oder Kohlenstofftetrachlorid, vorzugsweise Methylenchlorid). Zu dieser Lösung werden etwa 1,0 Moläquivalente eines Oxidationsmittels, wie z. B. Pyridiniumdichromat, Pyridiniumchlorchromat oder Mangandioxid, vorzugsweise Pyridiniumdichromat, zugegeben. Die Lösung wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0ºC bis 50ºC, vorzugsweise etwa 21ºC (Raumtemperatur), für eine Zeitspanne von etwa 9 bis 27 Stunden, vorzugsweise etwa 18 Stunden, gerührt, was die gewünschte, gegebenenfalls substituierte Pyridobenzoylsäure (Formel 6) ergibt. Das gewünschte Produkt kann isoliert und gereinigt werden, vorzugsweise wird das Produkt jedoch ohne Reinigung direkt in den nächsten Schritt überführt.
    • HERSTELLUNG DER FORMEL II
  • Eine Pyridobenzoylsäure (Formel 6) wird in einem Lösungsmittel (z. B. Methylenchlorid, Chloroform oder Kohlenstofftetrachlorid, vorzugsweise Methylenchlorid) gelöst und auf eine Temperatur im Bereich von etwa -20ºC bis 20ºC, vorzugsweise etwa 0ºC, gekühlt. Etwa 1,2 Moläquivalente eines Veresterungsmittels wie z. B. Diazomethan werden der Lösung zugegeben und es wird für eine Zeitspanne von etwa 1 bis 5 Stunden gerührt, wobei die Reaktion vorzugsweise mittels DC hinsichtlich des Endes überwacht wird (etwa 2 Stunden). Der gewünschte, gegebenenfalls substituierte Pyridobenzoylester (Formel II) wird isoliert und gereinigt durch die Entfernung des Lösungsmittels, gefolgt von Chromatographie.
  • Alternativ wird ein gegebenenfalls substituierter Pyridobenzoylester (Formel II) hergestellt durch Lösung einer geeignet substituierten Pyridobenzoylsäure (Formel 6) in einem Lösungsmittel (z. B. Methanol, Ethanol oder dgl., vorzugsweise Methanol), wozu etwa 1 Moläquivalent einer starken Säure (z. B. konzentrierte H&sub2;SO&sub4;, HCl (Gas), BF&sub3;·Et&sub2;O, vorzugsweise konzentrierte H&sub2;SO&sub4;) zugegeben wird. Die Lösung wird für eine Zeitspanne von etwa 6 bis 30 Stunden, vorzugsweise etwa 18 Stunden, bei der Rückflußtemperatur des eingesetzten Lösungsmittels gerührt. Die Lösung wird abgekühlt und basisch gemacht. Der gewünschte, gegebenenfalls substituierte Pyridobenzoylester (Formel II) wird isoliert und gereinigt mittels Chromatographie.
  • Wie angegeben, kann die gewünschte Verbindung durch Silicagel-Chromatographie oder dgl. gereinigt werden, vorzugsweise wird die gewünschte Verbindung jedoch ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt überführt.
    • HERSTELLUNG DER FORMEL I
  • Ein gegebenenfalls substituierter Pyridobenzoylester (Formel II) wird in einem Lösungsmittel (etwa 15 ml/mMol) (z. B. Ethanol, Methanol oder dgl., vorzugsweise Ethanol) suspendiert. Zu dieser Suspension werden etwa 2 Moläquivalente eines unsubstituierten oder substituierten Hydrazins (Formel 7) zugegeben. Die Mischung wird für eine Zeitspanne von etwa 4 Stunden bis 240 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die konkrete Zeit hängt von dem Substituenten (d. h., R¹) des Hydrazins ab. Vorzugsweise wird die Reaktionsmischung hinsichtlich des Abschlusses mittels DC überwacht. Die Mischung wird abkühlen gelassen und filtriert, um ein Rohprodukt zu ergeben. Die gewünschten Pyridobenzoylpyridazinone (Formel I) werden nach Extraktion und Chromatographie gereinigt und isoliert.
  • Andere gegebenenfalls substituierte Verbindungen der Formel I werden hergestellt durch Suspendieren einer geeigneten substituierten Verbindung der Formel I, worin R¹ Wasserstoff ist, in einem Lösungsmittel (etwa 10 bis 100 ml/mMol). Zu dieser Suspension werden etwa 1 bis 20 Moläquivalente einer geeigneten Base (z. B. Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Kaliumiodid) und etwa 1 bis 20 Moläquivalente eines geeigneten Alkylierungsmittels (z. B. Iodethan, 4-Picolylchlorid, 2-Iodpropan) zugegeben. Die Mischung wird' unter einer inerten Atmosphäre etwa 6 bis 48 Stunden lang, vorzugsweise etwa 18 Stunden lang, unter Rückfluß gehalten, am meisten bevorzugt wird die Reaktion hinsichtlich ihres Abschlusses mittels DC überwacht. Die Mischung wird abkühlen gelassen und nach Standardchromatographietechniken gereinigt, was die gewünschten Pyridobenzoylpyridazinone (Formel I) ergibt. REAKTIONSSCHEMA B
    • ALTERNATIVE HERSTELLUNG DER FORMEL II
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel II hergestellt werden unter Verwendung eines Organolithium- oder Organocadmium-Reagenzes wie erläutert in "Preparation of Aroylbenzoic Acid. Reaction of Aryllithium Reagents with Phthalic Anhydride", J. Organic Chem., 41 (7), 1268 (1976), oder mittels eines Grignard- Reagenzes.
  • Die Grignard-Präparation wird im Reaktionsschema B erläutert (worin M Mg ist). Ein Grignard-Reagenz wird hergestellt durch Zugabe von etwa 1 Moläquivalent Magnesium zu einer Lösung einer gegebenenfalls substituierten halogenierten Arylverbindung (Formel 8) in einem Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran oder Ethylether, vorzugsweise Tetrahydrofuran), gefolgt von Rühren für eine Zeitspanne von 12 bis 24 Stunden, vorzugsweise 18 Stunden, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0ºC bis 50ºC, vorzugsweise Raumtemperatur, unter einer inerten Atmosphäre. Das Grignard-Reagenz (Formel 8) wird zu einem Pyridodicarbonsäureanhydrid (Formel 1) in einem Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform oder Ethylether, vorzugsweise Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0ºC bis -150ºC, vorzugsweise etwa -78ºC, allmählich im Verlauf einer Zeitspanne von etwa 2 Stunden zugegeben. Nach der Zugabe wird die Lösung für eine Zeitspanne von etwa 15 Minuten bis etwa 75 Minuten, vorzugsweise etwa 45 Minuten, gerührt. Eine Säure (z. B. 1 N HCl) wird der Lösung in einem leichten molaren Überschuß zugegeben und für eine Zeitspanne von etwa 1 Stunde gerührt. Falls Formel 1 Pyridodicarbonsäureanhydrid ist (d. h., wenn entweder X oder Y Stickstoff sind), resultiert die Präparation in zwei Positionsisomeren der Formel 6, d. h., den Formeln 6a und 6b. Je nach dem gewünschten Produkt, d. h., Formel I, worin X Stickstoff ist und Y Kohlenstoff ist, oder Formel I, worin X Kohlenstoff ist und Y Stickstoff ist, wird das geeignete Isomer der Formel 6 (Formel 6a oder 6b) isoliert und gereinigt und bei den folgenden Herstellungen als Verbindung der Formel 6 eingesetzt.
    • HERSTELLUNG DER FORMEL II
  • Ein gegebenenfalls substituierter Pyridobenzoylester (Formel II) kann aus einer Pyridobenzoylsäure (Formel 6) nach den im Reaktionsschema A dargelegten Verfahren hergestellt werden. REAKTIONSSCHEMA C
    • HERSTELLUNG DER FORMEL I, WORIN R¹ NIEDERALKYL, ARYL ODER HETEROCYCLYL IST
  • Alternativ können gegebenenfalls substituierte Pyridopyridazinon-Verbindungen (Formel 1, worin R¹ kein Wasserstoff ist) aus einer Pyridopyridazinon- Verbindung (Formel I), worin R¹ Wasserstoff ist, hergestellt werden durch Anwendung der Mitsunobu-Reaktionsbedingungen, wie in O. Mitsunobu, Synthesis, 1, 1981, erläutert und durch die Bezugnahme hier mit eingeschlossen.
  • Zu einer Suspension eines Pyridopyridazinons (Formel I), worin R¹ Wasserstoff ist, in einem Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, vorzugsweise Tetrahydrofuran) werden etwa 1 Moläquivalent eines gegebenenfalls substituierten Alkohols (Formel 9, worin R¹ kein Wasserstoff ist) und etwa 1,5 Moläquivalente eines trisubstituierten Phosphins, vorzugsweise Triphenylphosphin, zugegeben. Zu der Lösung werden etwa 1,5 Moläquivalente eines disubstituierten Azodicarboxylats, wie z. B. Diethylazodicarboxylat (DEAD) oder Diisopropylazodicarboxylat (DIAD), vorzugsweise Diisopropylazodicarboxylat, allmählich zugegeben. Die Lösung wird für eine Zeitspanne von etwa 12 bis 24 Stunden, vorzugsweise etwa 18 Stunden, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0ºC bis 50ºC, vorzugsweise etwa 21ºC (Raumtemperatur), gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und das gewünschte, gegebenenfalls substituierte Pyridopyridazinon (Formel I, worin R¹ kein Wasserstoff ist) isoliert und gereinigt mittels Chromatographie. REAKTIONSSCHEMA D
    • HERSTELLUNG DER FORMEL II, WORIN X KOHLENSTOFF IST UND Y STICKSTOFF IST
  • Ein Pyridophenylketoester (d. h., Formel II, worin X und Y Kohlenstoff oder Stickstoff sind, mit der Maßgabe, daß beide nicht gleich sind, und R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind) kann nach den Verfahren im US-Patent 4,806,535 hergestellt werden.
    • HERSTELLUNG DER FORMEL II, WORIN X KOHLENSTOFF IST, Y STICKSTOFF IST UND R³ NITRO IST
  • Ein Pyrido(3-nitrobenzoyl)ketoester (Formel II, worin X Kohlenstoff ist, Y Stickstoff ist und R³ Nitro ist) wird hergestellt durch Lösen eines Pyridophenylketoesters in einer Säure (z. B. Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, vorzugsweise Schwefelsäure) und tropfenweise Zugabe einer Lösung von Salpetersäure und Schwefelsäure (etwa 1 bis 3 Moläquivalente Salpetersäure mit etwa 2 ml Schwefelsäure pro Moläquivalent Salpetersäure). Die Lösung wird etwa 10 bis 60 Minuten lang gerührt, vorzugsweise etwa 30 Minuten lang, abgekühlt und auf einen pH-Wert von etwa 7 bis 8 eingestellt. Das Lösungsmittel wird entfernt und das gewünschte, gegebenenfalls substituierte Pyridopyridazinon (Formel I, worin X Kohlenstoff ist, Y Stickstoff ist und R³ Nitro ist) wird isoliert und gereinigt durch Chromatographie.
    • HERSTELLUNG DES SALZES DER FORMEL I
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Formel I werden hergestellt durch Lösen einer Verbindung der Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Methanol), Zugeben von 1 bis 3 Moläquivalenten (vorzugsweise etwa 2 Moläquivalenten) einer geeigneten Säure (z. B. Salzsäure) oder Base (beispielsweise ein Erdalkalihydroxid, z. B. Lithiumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, vorzugsweise Natriumhydroxid) unter Rühren. Das Salz wird durch Lyophilisierung oder durch Fällung isoliert unter Anwendung von Techniken, welche für Fachleute naheliegen werden. REAKTIONSSCHEMA E
    • HERSTELLUNG DER FORMEL I, WORIN R¹ PYRIDYL-N-OXIDALKYL IST
  • Gegebenenfalls substituierte Pyridyl-N-oxidalkylpyridopyridazinone werden hergestellt unter Anwendung der Mitsunobu-Reaktionsbedingungen, wie in O. Mitsunobu, Synthesis, 1, 1981, erläutert und hier durch die Bezugnahme mit eingeschlossen. Ein gegebenenfalls substituiertes Pyridopyridazinon (Formel I, worin R¹ Wasserstoff ist), wird zu einer Suspension vereinigt mit etwa 1,1 Moläquivalenten eines gegebenenfalls substituierten Pyridylcarbinol-N-oxids, etwa 1,5 Moläquivalenten Triphenylphosphin in einem Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, vorzugsweise Tetrahydrofuran). Die Suspension wird für eine Zeitspanne von etwa 12 bis 24 Stunden, vorzugsweise etwa 18 Stunden, bei einer Temperatur im Bereich von 12 bis 36ºC, vorzugsweise etwa 24ºC, gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und das gewünschte gegebenenfalls substituierte Pyridyl-N-oxidalkylpyridopyridazinon wird isoliert durch Chromatographie, z. B. Elution mit 100% Ethylacetat, gefolgt von 10% Methanol/Ethylacetat, oder ähnlichen Lösungsmittelsystemen. REAKTIONSSCHEMA F
    • HERSTELLUNG EINER VERBINDUNG DER FORMEL 11
  • Ein Pyridodicarbonsäureanhydrid (Formel 1, worin X Stickstoff und Y Kohlenstoff ist) wird in einem Lösungsmittel (z. B. Toluol, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Ethylacetat) suspendiert und ein primäres Amin (Formel 10, worin R&sup7; Niederalkyl ist, z. B. Ethyl, Propyl, Butyl, Hexyl oder n-Butyl, vorzugsweise n-Butyl) wird zugegeben. Die Temperatur wird in einem Bereich von etwa -10ºC bis etwa 80ºC, vorzugsweise Raumtemperatur, gehalten. Nach einer Zeitspanne von etwa 10 Minuten bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde, wird ein Dehydratisierungsreagenz (wie z. B. Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid, Phosphorpentoxid oder Thionylchlorid, vorzugsweise Thionylchlorid) zugegeben. Die Temperatur der Mischung wird in einem Bereich von etwa 0ºC bis etwa 80ºC (je nach dem Dehydratisierungsreagenz) für eine Zeitspanne von etwa 30 Minuten bis etwa 4 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde, gehalten. Das resultierende Pyridoimid (Formel 11, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist und R&sup7; Niederalkyl ist) wird durch Chromatographie oder Kristallisation, vorzugsweise Kristallisation, isoliert.
    • HERSTELLUNG EINER VERBINDUNG DER FORMEL 13
  • Das Pyridoimid (Formel 11) wird in einem Lösungsmittel gelöst, das gegenüber Grignard-Reagenzien und Organolithium-Reagenzien inert ist (z. B. Tetrahydrofuran, Diethylether, Toluol, vorzugsweise Toluol), und auf eine Temperatur im Bereich von etwa -100ºC bis Raumtemperatur, vorzugsweise etwa -65ºC, gekühlt. Etwa 0,5 bis 3,0 Moläquivalente, vorzugsweise etwa 1,0 Moläquivalente, eines gegebenenfalls substituierten Phenyl-Grignard-Reagenzes oder eines gegebenenfalls substituierten Phenyl-Organolithium-Reagenzes, vorzugsweise eines gegebenenfalls substituierten Phenyl-Grignard-Reagenzes (Formel 8), in Tetrahydrofuran oder Diethylether, vorzugsweise Tetrahydrofuran, wird mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Innentemperatur der Lösung im Bereich von etwa -78ºC bis etwa Raumtemperatur, vorzugsweise etwa -45ºC, gehalten wird.
  • Nach einer Zeitspanne von etwa 10 Minuten bis etwa 5 Stunden, vorzugsweise etwa 30 Minuten, wird die Reaktion mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Essigsäure, wäßriger Ammoniumchloridlösung, verdünnter Schwefelsäure oder dgl., vorzugsweise wäßriger Ammoniumchloridlösung, gequencht. Die resultierende Phenylpyridolactam-Verbindung (Formel 13, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, R&sup7; Niederalkyl ist und R³ Wasserstoff ist) kann durch Chromatographie, Kristallisation isoliert werden oder als Rohmischung in der nächsten Reaktion eingesetzt werden, vorzugsweise wird das Produkt durch Kristallisation isoliert.
    • HERSTELLUNG EINER VERBINDUNG DER FORMEL 14, WORIN R³ NITRO IST
  • Die Phenylpyridolactam-Verbindung (Formel 13) wird in Schwefelsäure suspendiert und auf eine Temperatur im Bereich von etwa -10ºC bis etwa 40ºC, vorzugsweise Raumtemperatur, gekühlt. Salpetersäure wird mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur unterhalb von etwa 60ºC gehalten wird, vorzugsweise unterhalb von etwa 45ºC. Nach der Zugabe der Salpetersäure wird die Mischung für eine Zeitspanne von etwa 10 Minuten bis etwa 6 Stunden, vorzugsweise etwa 30 Minuten, gerührt. Die Mischung wird dann zu Wasser zugegeben und mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel (z. B. Diethylether, Ethylacetat, Toluol, Methylenchlorid, vorzugsweise Ethylacetat) extrahiert. Die resultierende, gegebenenfalls substituierte Nitrophenylpyridolactam- Verbindung (Formel 14, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist und R³ Nitro ist) kann durch Chromatographie, Kristallisation isoliert werden oder vorzugsweise direkt im nächsten Schritt eingesetzt werden.
    • HERSTELLUNG EINER VERBINDUNG DER FORMEL 15, WORIN R³ NITRO IST
  • Eine gegebenenfalls substituierte Nitrophenylpyridolactam-Verbindung (Formel 14), wie hergestellt im vorhergehenden Schritt, wird gelöst oder suspendiert in etwa 2 bis 6 Moläquivalenten, vorzugsweise etwa 3 Moläquivalenten, verdünnter Säure (wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, vorzugsweise Salzsäure) und etwa 4 Stunden bis etwa 48 Stunden lang, vorzugsweise etwa 24 Stunden lang, unter Rückfluß erwärmt. Die gegebenenfalls substituierte Nitrophenyl pyridolacton-Verbindung (Formel 15, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist und R³ Nitro ist) wird durch Filtration oder Neutralisation und Extraktion, gefolgt von Kristallisation oder Chromatographie, vorzugsweise Filtration, isoliert.
    • HERSTELLUNG EINER VERBINDUNG DER FORMEL I, WORIN R¹ WASSERSTOFF IST UND R³ NITRO IST
  • Eine gegebenenfalls substituierte Nitrophenylpyridolacton-Verbindung (Formel 15) wird mit einem Lösungsmittel gemischt, welches inert und mit Hydrazin mischbar ist (z. B. Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, vorzugsweise Methanol), und auf eine Temperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur bis etwa 80ºC, vorzugsweise etwa 65ºC, erwärmt. Nach Rühren der Reaktion für eine Zeitspanne von etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 18 Stunden, wird ein gegebenenfalls substituiertes Nitrophenylpyridopyridazinon (Formel I, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, Z Sauerstoff ist, R¹ Wasserstoff ist und R³ Nitro ist) durch Filtration isoliert.
    • HERSTELLUNG EINER VERBINDUNG DER FORMEL 1, WORIN R¹ HETEROARYL IST UND R³ NITRO IST
  • Ein gegebenenfalls substituiertes Nitrophenylpyridopyridazinon (Formel I, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, R¹ Wasserstoff ist und R³ Nitro ist) wird in einem aprotischen Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, vorzugsweise Dimethylformamid) gelöst und mit einer Base (z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid, vorzugsweise Natriumhydrid) behandelt. Die resultierende Lösung wird auf eine Temperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur bis etwa 95ºC, vorzugsweise etwa 65ºC, erwärmt. Etwa 1, 2 Moläquivalente eines gegebenenfalls substituierten Heteroaryl-Alkylierungsmittels (Formel 16, worin R¹ Heteroaryl ist) werden zugegeben. Das resultierende, gegebenenfalls substituierte Nitrophenylheteroarylpyridopyridazinon (Formel 1, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, Z Sauerstoff ist, R¹ Heteroaryl ist und R³ Nitro ist) wird durch Kristallisation oder Chromatographie, vorzugsweise Kristallisation, isoliert.
    • HERSTELLUNG EINER VERBINDUNG DER FORMEL I, WORIN R¹ HETEROARYL HETEROOXID IST UND R³ NITRO IST
  • Ein gegebenenfalls substituiertes Nitrophenylheteroarylpyridopyridazinon (Formel I, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, R¹ Heteroaryl ist und R³ Nitro ist) wird gelöst in einem Lösungsmittel, das mit Peroxysäure kompatibel ist (z. B. Ethylacetat, Toluol, Methylenchlorid, Essigsäure, vorzugsweise Methylenchlorid) und eine Peroxysäure (wie z. B. m-Chlorperoxybenzoesäure, Peroxyessigsäure, Trifluorperoxyessigsäure, Magnesiummonoperoxyphthalat, vorzugsweise m-Chlorperoxybenzoesäure) wird zugegeben. Die resultierende Mischung wird für eine Zeitspanne von etwa 1 Stunde bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 18 Stunden, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0ºC bis etwa 50ºC, vorzugsweise Raumtemperatur, gerührt. Das resultierende, gegebenenfalls substituierte Nitrophenylheteroarylheteroxidpyridopyridazinon (Formel I, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, Z Sauerstoff ist, R¹ Heteroarylheterooxid ist und R³ Nitro ist) wird durch Kristallisation oder Chromatographie, vorzugsweise Kristallisation, isoliert. REAKTIONSSCHEMA G
    • HERSTELLUNG EINER VERBINDUNG DER FORMEL 18, WORIN R³ CHLOR IST
  • Ein gegebenenfalls substituiertes m-Chlorphenylpyridolactam wird hergestellt nach dem Verfahren zur Herstellung der Formel 13, welches im Reaktionsschema F dargelegt wurde. Ein gegebenenfalls substituiertes m-Chlor-Grignard-Reagenz oder -Organolithium-Reagenz (Formel 17) wird anstelle von Formel 12 eingesetzt, was zum gewünschten, gegebenenfalls substituierten m-Chlorphenylpyridolactam (Formel 18, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist und R³ Chlor ist) führt.
    • HERSTELLUNG EINER VERBINDUNG DER FORMEL 19, WORIN R³ CHLOR IST
  • Ein gegebenenfalls substituiertes m-Chlorphenylpyridolacton (Formel 19, worin R³ Chlor ist) wird hergestellt nach dem Verfahren zur Herstellung der Formel 15, welches im Reaktionsschema F dargelegt wurde.
    • HERSTELLUNG EINER VERBINDUNG DER FORMEL I, WORIN R¹ WASSERSTOFF IST UND R³ CHLOR IST
  • Ein gegebenenfalls substituiertes m-Chlorphenylpyridazinon (Formel 1, worin R¹ Wasserstoff ist und R³ Chlor ist) wird hergestellt nach dem Verfahren zur Herstellung der Formel I, worin R¹ Wasserstoff ist und R³ Nitro ist, welches im Reaktionsschema F dargelegt wurde.
    • HERSTELLUNG EINER VERBINDUNG DER FORMEL I, WORIN R¹ HETEROARYL IST UND R³ CHLOR IST
  • Ein gegebenenfalls substituiertes m-Chlorphenylheteroarylpyridopyridazinon (Formel I, worin R¹ Heteroaryl ist und R³ Chlor ist) wird hergestellt nach dem Verfahren zur Herstellung der Formel I, worin R¹ Heteroaryl ist und R³ Nitro ist, welches im Reaktionsschema F dargelegt wurde.
    • HERSTELLUNG EINER VERBINDUNG DER FORMEL I, WORIN R¹ HETEROARYL- HETEROOXID IST UND R³ CHLOR IST
  • Ein gegebenenfalls substituiertes m-Chlorphenylheteroarylheterooxidpyridopyridazinon (Formel I, worin R¹ Heteroaryl ist und R³ Chlor ist) wird hergestellt nach dem Verfahren zur Herstellung der Formel f, worin R¹ Heteroarylheterooxid ist und R³ Nitro ist, welches im Reaktionsschema F dargelegt wurde.
    • BEVORZUGTE VERBINDUNGEN
  • Derzeit bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I; worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, Z Sauerstoff ist, R³ Chlor oder Nitro ist und R¹ Ethyl, 2-Propyl, 4-Pyridylmethyl, 4-Pyridyl-N-oxidmethyl, 3-Pyridylmethyl, 3-Pyridyl-N-oxidmethyl, Benzyl, 3-Thienylmethyl oder Cyclopentylmethyl ist.
  • Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin R³ Chlor ist und R¹ Ethyl, 4-Pyridylmethyl, 4-Pyridyl-N-oxidmethyl, 3-Pyridylmethyl, 3-Pyridyl-N-oxidmethyl, Benzyl oder 3-Thienylmethyl ist;
  • insbesondere die Verbindungen, worin R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind.
  • Ähnlich bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin R³ Nitro ist und R¹ 4-Pyridylmethyl, 4-Pyridyl-N-oxidmethyl, 3-Pyridylmethyl, 3-Pyridyl-N-oxid methyl, Benzyl, 3-Thienylmethyl, 2-Propyl oder Cyclopentyl ist;
  • insbesondere die Verbindungen, worin R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind.
  • Besonders bevorzugt sind die Verbindungen 6-(4-Pyridylmethyl)-8-(3- nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on, 6-(4-Pyridyl-N-oxidmethyl)-8-(3-nitrophenyl)- pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on, 6-(3-Pyridylmethyl)-8-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on, 6-(3-Pyridyl-N-oxidmethyl)-8-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on, 6-Benzyl-8-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on, 6-Ethyl-8-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on und 6-(3-Thienylmethyl)-8-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on.
  • Ebenfalls besonders bevorzugt sind die Verbindungen 6-(4-Pyridylmethyl)- 8-(3-chlorphenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on, 6-(4-Pyridyl-N-oxidmethyl)-8-(3-chlorphenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on, 6-(3-Pyridylmethyl)-8-(3-chlorphenyl)pyrido- [2,3-d]pyridazin-5-on, 6-(3-Pyridylmethyl)-8-(3-chlorphenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5- on, 6-Benzyl-8-(3-chlorphenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on, 6-(2-Propyl)-8-(3-chlorphenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on, 6-Cyclopentyl-8-(3-chlorphenyl)pyrido[2,3-d]- pyridazin-5-on und 6-(3-Thienylmethyl)-8-(3-chlorphenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on.
    • BEVORZUGTE VERFAHREN UND LETZTE SCHRITTE
  • Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung gegebenenfalls substituierter Pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on- oder Pyrido[2,3-d]pyridazin-8-on-Verbindungen beinhaltet das Kontaktieren eines geeignet substituierten 2-Benzoyl-3-methoxycarbonylpyridins mit einem geeignet substituierten Hydrazin.
  • Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls substituiertem 2-Benzoyl-3-methoxycarbonylpyridin beinhaltet das Kontaktieren eines geeignet substituierten 2-Benzoyl-3-carboxypyridins mit einem Veresterungsreagenz.
  • Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls substituiertem 2-Benzoyl-3-carboxypyridin beinhaltet das Kontaktieren eines geeignet substituierten Pyridodicarbonsäureanhydrids mit einem geeignet substituierten Grignard-Reagenz.
  • Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von 6-substituiertem Pyrido[2,3-d]- pyridazin-5-on beinhaltet das Kontaktieren des 6-unsubstituierten Pyrido[2,3-d]- pyridazin-5-ons mit einer geeigneten Base, gefolgt von der Zugabe eines Alkylierungsmittels.
  • Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von 7-substituiertem Pyrido[2,3-d]- pyridazin-8-on beinhaltet das Kontaktieren des 7-unisubstituierten Pyrido[2,3-d]- pyridazin-8-ons mit einer geeigneten Base, gefolgt von der Zugabe eines Alkylierungsmittels.
  • Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von 6-substituiertem Pyrido[2,3-d]- pyridazin-5-on beinhaltet das Kontaktieren der 6-unsubstituierten Pyrido[2,3-d]- pyridazin-5-on-Verbindung mit einem geeignet substituierten Alkohol und Triphenylphosphin, gefolgt von Diisopropylazodicarboxylat (d. h., Mitsunobu-Reaktionsbedingungen).
  • Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von 7-substituiertem Pyrido[2,3-d]- pyridazin-8-on beinhaltet das Kontaktieren der 7-unsubstituierten Pyrido[2,3-d]- pyridazin-8-on-Verbindung mit einem geeignet substituierten Alkohol und Triphenylphosphin, gefolgt von Diisopropylazodicarboxylat (d. h., Mitsunobu-Reaktionsbedingungen).
  • Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von 6-substituiertem Pyrido-Noxidalkyl[2,3-d]pyridazin-5-on beinhaltet die Suspension der 6-unsubstituierten Pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on-Verbindung mit einem geeignet substituierten Pyridylcarbinol-N-oxid und Triphenylphosphin, gefolgt von Diisopropylazodicarboxylat (d. h., Mitsunobu-Reaktionsbedingungen).
  • Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von 7-substituiertem Pyrido-Noxidalkyl[2,3-d]pyridazin-8-on beinhaltet die Suspension der 7-unsubstituierten Pyrido[2,3-d]pyridazin-8-on-Verbindung mit einem geeignet substituierten Pyridylcarbinol-N-oxid und Triphenylphosphin, gefolgt von Diisopropylazodicarboxylat (d. h., Mitsunobu-Reaktionsbedingungen).
  • Ein bevorzugtes Verfahren zur Überführung eines 6,8-disubstituierten Pyrido- [2,3-d]pyridazin-5-ons in das entsprechende 6,8-disubstituierte Pyrido[2,3-d]- pyridazin-5-thion beinhaltet die Behandlung des 6,8-disubstituierten Pyrido[2,3-d]- pyridazin-5-ons mit einem Reagenz für die Thiation von Ketonen (wie z. B. Lawessons Reagenz oder Phosphorpentasulfid) in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise unter Rückfluß.
    • EINSETZBARKEIT, TESTS UND VERABREICHUNG ALLGEMEINE EINSETZBARKEIT
  • Die Verbindungen dieser Erfindung, einschließlich der pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester davon, und die Zusammensetzungen, welche diese enthalten, eignen sich besonders als entzündungshemmende Mittel, Antasthmatika, Immunsuppressiva, Mittel gegen Allograft-Abstoßung, Transplantat-Wirt-Reaktion, Autoimmunerkrankung oder als Analgetika. Die Verbindungen dieser Erfindung wirken als selektive PDE IV-Inhibitoren, wodurch die cAMP-Niveaus moduliert werden. Somit eignen sich diese Verbindungen zur Behandlung von Zuständen oder Erkrankungen, welche durch Leukozyten-cAMP moduliert werden.
  • Beispielsweise sind Entzündung, Immunsuppression, Autoimmunerkrankungen, Transplantat-Wirt-Reaktion und Allograft-Abstoßung Zustände, welche sich durch die Proliferation von Lymphozyten manifestieren. Die Proliferation wird durch die Anwesenheit von CAMP auf spezifischen Niveaus ausgelöst. Die Inhibierung der Lymphozyten-Proliferation wird erreicht durch Erhöhung der cAMP-Niveaus als Ergebnis der Inhibierung von Lymphozyten-Phosphodiesterase.
    • TESTS
  • Die Wirksamkeit und Selektivität von Verbindungen als Inhibitoren von PDE IV wird bestimmt, indem beispielsweise den in Beispiel 46 beschriebenen Verfahren oder Modifikationen davon gefolgt wird.
  • Die immunmodulatorische und entzündungshemmende Aktivität der Verbindungen der Erfindung kann mit einer Vielfalt von Assays bestimmt werden, wobei sowohl in vitro- als auch in vivo-Verfahren angewandt werden.
  • Die Inhibierung der Proliferation von Lymphozyten als Antwort auf mitogene Stimulierung wird mit den von Greaves et al. ["Activation of human T and B lymphocytes by polyclonal mitogens," Nature, 248, 698-701 (1974)] beschriebenen Verfahren oder Modifikationen davon bestimmt (siehe Beispiel 48).
  • Die Inhibierung der Lymphozyten-Aktivierung als Antwort auf eine antigene Herausforderung wird in vitro durch Inhibierung eines zytolytischen T-Zell-Assays (CTL) wie von Wunderlich et al., Nature (1970), Bd. 228, S. 62, beschrieben oder eine Modifikation davon bestimmt.
  • Immunmodulation wird bestimmt durch in vivo-Verfahren unter Anwendung des Hämolytischen Plaque-Assays von Jerne [Jerne et al., "The agar plaque technique for recognizing antibody producing cells," Cell-bound Antibodies, Amos, B., und Kaprowski, H., Hrsg. (Wistar Institute Press, Philadelphia) 1963, S. 109] oder einer Modifikation davon (siehe Beispiel 47).
  • Die entzündungshemmende Aktivität wird bestimmt durch den Arachidonsäure-induziertes-Mausohrödem-Assay [Young et al., J Invest. Denn, 82: 367-371 (1984)] (siehe Beispiel 49).
  • Die analgetische Aktivität wird bestimmt durch den Phenylchinon-induziertes- Mauskrümmen-Assay [Hendershot et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 125: 237-240 (1959)].
    • VERABREICHUNG
  • Die Verbindungen dieser Erfindung werden in einer therapeutisch wirksamen Dosis verabreicht, d. h., derjenigen Menge, welche bei Verabreichung an einen Säuger, der ihrer bedarf, ausreicht, um eine Behandlung wie oben beschrieben zu bewirken (beispielsweise Entzündung, Schmerzen und/oder Pyrexie bei dem Säuger zu verringern oder anderweitig zu behandeln). Die Verabreichung der hier beschriebenen aktiven Verbindungen und Salze kann nach irgendeinem der akzeptierten Verabreichungsmodi für Agenzien erfolgen, welche ähnlichen Verwendungszwecken dienen.
  • Das Niveau des Arzneimittels in einer Formulierung kann innerhalb des gesamten Bereiches variieren, der von Fachleuten eingesetzt wird, z. B. von etwa 0,01 Gewichtsprozent (Gew.-%) bis etwa 99,99 Gew.-% des Arzneimittels, bezogen auf die Gesamtformulierung, und etwa 0,01 Gew.-% bis 99,99 Gew.-% Exzipient. Vorzugsweise ist das Arzneimittel auf einem Niveau von etwa 10 Gew.-% bis etwa 70 Gew.-% vorhanden.
  • Im allgemeinen beträgt eine annehmbare Tagesdosis etwa 0,0001 bis 150 mg pro kg Körpergewicht des Empfängers pro Tag, vorzugsweise etwa 0,01 bis 75 mg pro kg Körpergewicht pro Tag und am meisten bevorzugt etwa 0,1 bis 30 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. So würde für die Verabreichung an eine Person von 70 kg der Dosisbereich etwa 0,007 mg bis 10,5 g pro Tag, vorzugsweise etwa 0,7 bis 5,25 g pro Tag und am meisten bevorzugt etwa 7,0 mg bis 2,1 g pro Tag, betragen.
  • Die Verabreichung kann auf jedem akzeptierten systemischen oder lokalen Weg erfolgen, beispielsweise auf parenteralen, oralen (insbesondere für Formulierungen für Kleinkinder), intravenösen, nasalen, transdermalen oder topischen Wegen in Form von festen, halbfesten oder flüssigen Dosierungsformen, wie z. B. Tabletten, Zäpfchen, Dragees, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Aerosolen, Emulsionen oder dgl., vorzugsweise in Dosierungseinheitsformen, geeignet für die einfache Verabreichung präziser Dosierungen. Die Zusammensetzungen werden einen üblichen pharmazeutischen Träger oder Exzipienten und eine aktive Verbindung der Formel I einschließen und können darüber hinaus andere medizinische Agenzien, pharmazeutische Agenzien, Träger, Adjuvanzien etc. einschließen. Träger können aus den verschiedenen Ölen ausgewählt sein, einschließlich derjenigen aus Erdöl, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, beispielsweise Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl und dgl. Wasser, Salzlösung, wäßrige Dextrose und Glycole sind bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen. Geeignete pharmazeutische Träger schließen Stärke, Cellulose, Talk, Glucose, Lactose, Sucrose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide, Silicagel, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Glycerinmonostearat, Natriumchlorid, getrocknete Magermilch, Glycerin, Propylenglycol, Wasser, Ethanol und dgl. ein. Andere geeignete pharmazeutische Träger und deren Formulierungen werden in "Remington's Pharmaceutical Sciences" von E. W. Martin beschrieben.
  • Falls dies erwünscht ist, kann die zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung auch kleinere Mengen nicht-toxischer Hilfssubstanzen enthalten, wie z. B. Benetzungsmittel oder Emulgatoren, pH-Puffermittel und dgl., wie z. B. Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triethanolaminoleat, etc.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung werden im allgemeinen als pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht, welche einen pharmazeutischen Exzipienten in Kombination mit einer Verbindung der Formel I umfaßt. Das Niveau des Arzneimittels in einer Formulierung kann innerhalb des gesamten Bereichs variieren, welcher von Fachleuten eingesetzt wird, z. B. von etwa 0,01 Gewichtsprozent (Gew.-%) bis etwa 99,99 Gew.-% des Arzneimittels, bezogen auf die gesamte Formulierung, und etwa 0,01 Gew.-% bis 99,99 Gew.-% Exzipient. Vorzugsweise wird die Formulierung etwa 3,5 bis 60 Gew.-% pharmazeutisch aktive Verbindung aufweisen, während der Rest geeignete pharmazeutische Exzipienten darstellt.
    • INTRAVENÖSE VERABREICHUNG
  • Die intravenöse Injektion hat sich als wichtiger Verabreichungsweg für antivirale Agenzien erwiesen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auf diesem Weg verabreicht werden, beispielsweise durch Lösen der Verbindung, des Salzes, Esters oder Ethers in einem geeigneten Lösungsmittel (wie z. B. Wasser oder Salzlösung) oder Inkorporation in einer liposomalen Formulierung, gefolgt von Dispersion in einer annehmbaren Infusionsflüssigkeit. Eine typische Tagesdosis einer Verbindung der Erfindung kann durch eine Infusion verabreicht werden oder durch eine Reihe von Infusionen in periodischen Abständen.
    • ORALE VERABREICHUNG
  • Orale Verabreichung kann für die Zuführung der Verbindung der Formel I eingesetzt werden unter Anwendung eines bequemen Tagesdosisplans, welcher auf den Grad der Beschwerden oder die Nierenbeeinträchtigung oder zur Kompensation der toxischen Wirkungen anderer Medikamente, die gleichzeitig verabreicht werden, abgestimmt werden kann. Für eine solche orale Verabreichung wird eine pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Zusammensetzung gebildet durch die Inkorporation beliebiger der normalerweise eingesetzten Exzipienten, wie z. B. Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talk, Cellulose, Glucose, Gelatine, Sucrose, Magnesiumcarbonat und dgl. in pharmazeutischen Reinheitsgraden. Solche Zusammensetzungen haben die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulvern, Formulierungen zur verzögerten Freisetzung und dgl. Solche Zusammensetzungen können zwischen 0,01 Gew./Gew.-% und 99,99 Gew./Gew.-% der Verbindung der Formel I enthalten, vorzugsweise werden solche Zusammensetzungen jedoch zwischen 25 Gew./Gew.- % und etwa 80 Gew./Gew.-% enthalten.
  • Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen die Form einer Kapsel, eines Dragees oder einer Tablette aufweisen und somit wird die Zusammensetzung neben dem aktiven Bestandteil enthalten ein Verdünnungsmittel wie Lactose, Sucrose, Dicalciumphosphat und dgl.; ein Desintegrationsmittel wie Stärke oder Derivate davon; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat und dgl.; und ein Bindemittel wie eine Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Akaziengummi, Gelatine, Cellulose und Derivate davon und dgl. Für die orale Verabreichung an Kleinkinder ist eine flüssige Formulierung (wie z. B. ein Sirup oder eine Suspension) bevorzugt.
    • LIPOSOMALE FORMULIERUNGEN
  • Pharmazeutische Formulierungen auf Basis von Liposomen haben kürzlich das Stadium klinischer Versuche an Menschen erreicht. Es wird angenommen, daß deren Vorteile in Verbindung stehen mit günstigen Änderungen der Gewebeverteilung und pharmakokinetischen Parametern, welche sich aus dem Liposomen-Einschluß von Arzneimitteln ergeben, und sie können von Fachleuten für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden.
  • Die Formulierungen können gestaltet werden, um entweder das Arzneimittel gezielt an Erkrankungsstellen zu befördern [siehe Lopez-Berestein et al., J. Infect. Dis., 151: 704-710 (1985); Gotfredsen et al., Biochemical Pharmacology, 32: 3389- 3396 (1983)]; oder zu dem retikuloendothelialen System [siehe Eppstein et al., Int. J. Immunotherapy, 2: 115-126 (1986)], um die Dauer der Arzneimittelwirkung zu erhöhen [siehe: Gabizon et al., Cancer Res., 42: 4734 (1982); Eppstein et al., Delivery Systems for Peptide Drugs, Hrsg. S. S. Davis, L. Illum und E. Tomlinson, Plenum Pub. Corp., New York, S. 277-283; C. A. Hunt, Biochemica et Biophysica Acta., 719: 450463 (1982); und Senior et al., Biochemica et Biophysica Acta., 839: 1-8 (1985)], oder um ein Arzneimittel an Organen vorbeizuführen, welche für dessen toxische Wirkungen besonders anfällig sind [siehe: Weinstein et al., Pharmac. Ther., 24: 207-233 (1983); Olson et al., Eur. J. Cancer Cün. Oncol., 18: 167-176 (1982); und Gabizon et al., supra].
  • Liposomale flüssige pharmazeutische Formulierungen zur kontrollierten Freisetzung für die Injektion oder orale Verabreichung werden im US-Patent Nr. 4,016,100 beschrieben. Liposomale Anwendungen für die orale Arzneimittelzuführung einer lyophilisierten Liposom/Peptidarzneimittel-Mischung, in intestinale Kapseln gefüllt, wurden ebenfalls vorgeschlagen, siehe US-Patent Nr. 4,348,384. Das Voranstehende ist hier durch die Bezugnahme mit eingeschlossen.
    • ZÄPFCHEN
  • Für die systemische Verabreichung mittels eines Zäpfchens schließen übliche Bindemittel und Träger beispielsweise Polyalkylenglycol oder Triglyceride [z. B. PEG 1000 (96%) und PEG 4000 (4%)] ein. Solche Zäpfchen können aus Mischungen geformt werden, welche aktive Bestandteile im Bereich von etwa 0,5 Gew./Gew.-% bis etwa 10 Gew./Gew.-%, vorzugsweise von etwa 1 Gew./Gew.-% bis etwa 2 Gew./Gew.-%, enthalten.
    • FLÜSSIGKEITEN
  • Flüssige pharmazeutisch verabreichungsfähige Zusammensetzungen können beispielsweise hergestellt werden durch Lösen, Dispergieren etc. einer aktiven Verbindung (etwa 0,5% bis etwa 20%) wie oben beschrieben und fakultativer pharmazeutischer Adjuvanzien in einem Träger, wie z. B. Wasser, Salzlösung, wäßrige Dextrose, Glycerin, Ethanol und dgl., um dadurch eine Lösung oder Suspension zu bilden.
  • Konkrete Methoden zur Herstellung solcher Dosierungsformen sind Fachleuten bekannt oder werden für diese offensichtlich sein; siehe beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 16. Aufl., 1980. Die zu verabreichende Zusammensetzung wird auf jeden Fall ein Quantum der aktiven Verbindung(en) in einer pharmazeutisch wirksamen Menge enthalten, um den speziellen, gemäß der Lehre dieser Erfindung behandelten Zustand zu erleichtern.
    • BEISPIELE
  • Die folgenden Herstellungen und Beispiele werden angegeben, um den Fachleuten ein klareres Verständnis und die Ausführung der vorliegenden Erfindung zu ermöglichen. Sie sind nicht als Beschränkung des Umfangs der Erfindung anzusehen, sondern lediglich als illustrativ und beispielhaft.
    • BEISPIEL 1 Herstellung von 7-(3-Nitrophenyl)furo[3,4-b]pyridin-5-on 1. Formel 4, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, R³ Nitro ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind
  • Eine Lösung von 2,3-Pyridinyldicarbonsäureanhydrid (20 g, 134 mMol) in 25 ml wasserfreien Methanols wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß gehalten. Das Methanol wurde entfernt und die beiden Positionsisomere (2-Carboxy-3-methoxycarbonylpyridin und 2-Methoxycarbonyl-3-carboxypyridin) werden isoliert und aufgetrennt. Das 2-Carboxy-3-methoxycarbonylpyridin wurde einer Lösung von 3-Nitrobenzaldehyd (101,35 g, 670 mMol) in p-Cymol (105 ml, 670 mMol) zugegeben und 13,5 Stunden lang auf 180ºC erwärmt. Die Lösung wurde abgekühlt, filtriert und das überschüssige 3-Nitrobenzaldehyd und p-Cymol durch Destillation von Kugel zu Kugel unter Verwendung eines Kugelrohr-Apparats entfernt. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid trituriert und der feste Rückstand verworfen. Das Produkt wurde aus dem Filtrat isoliert, was 12,7 g an 7-(3-Nitrophenyl)furo[3,4-b]pyridin-5-on (37,2%) ergab.
    • BEISPIEL 2 Herstellung von 2-(Hydroxymethyl-3-nitrophenyl)-3-carboxypyridin 2. Formel 5, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, R³ Nitro ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind
  • 7-(3-Nitrophenyl)furo[3,4-b]pyridin-5-on wurde in Methanol (100 ml) suspendiert, festes Kaliumhydroxid (4,5 g, 80 mMol) wurde zugegeben und die Mischung 6 Stunden lang unter einer inerten Atmosphäre unter Rückfluß gehalten, was 2- (Hydroxymethyl-3-nitrophenyl)-3-carboxypyridin ergab.
    • BEISPIEL 3 Herstellung von 2-(3-Nitrobenzoyl)-3-carboxypyridin 3. Formel 6, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, R³ Nitro ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind
  • Zu einer Lösung von 2-(Hydroxymethyl-3-nitrophenyl)-3-carboxypyridin (2,25 g, 8,2 mMol) in Methylenchlorid (20 ml), wurde Pyridiniumdichromat (4,63 g, 12,3 mMol) zugegeben und bei Raumtemperatur (22ºC) 18 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel entfernt, was 3,43 g rohes 2-(3-Nitrobenzoyl)-3-carboxypyridin ergab.
    • BEISPIEL 4 Herstellung von 2-(3-Nitrobenzoyl)-3-methoxycarbonylpyridin 4. Formel II, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, R¹ Nitro ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind
  • 2-(3-Nitrobenzoyl)-3-carboxypyridin wurde in 20 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt. Diazomethan (25 ml, 0,33 M) wurde der Lösung zugegeben und 2 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand chromatographiert (Methylenchlorid), was 0,26 g an 2-(3- Nitrobenzoyl)-3-methoxycarbonylpyridin ergab.
    • BEISPIEL 5 Herstellung von 8-(3-Nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on 5. Formel I, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, Z Sauerstoff ist, R³ Nitro ist und R¹, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind
  • Zu einer Lösung von 2-(3-Nitrobenzoyl)-3-methoxycarbonylpyridin (0,58 g, 2 mMol), gelöst in Ethanol (50 ml), wurde Hydrazinmonohydrat (0,25 ml, 5,1 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß gehalten, abgekühlt und Ethylacetat (50 ml) zugegeben. Das feste Material wurde gewonnen und getrocknet, was 0,58 g an 8-(3-Nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on, Schmp. 302ºC, ergab.
    • BEISPIEL 6 Herstellung von 6-Phenyl-8-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on 6. Formel I, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, Z Sauerstoff ist, R¹ Phenyl ist, R³ Nitro ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind
  • Zu einer Lösung von 2-(3-Nitrobenzoyl)-3-methoxycarbonylpyridin (0,26 g, 0,97 mMol), gelöst in Ethanol (50 ml), wurde Phenylhydrazin (0,25 ml, 2,4 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde 168 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Feststoff aus Ethanol gefällt und getrocknet, was 0,07 g an 6-Phenyl-8-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on (21%), Schmp. 167ºC, ergab.
    • BEISPIEL 7 Herstellung von 6-Benzyl-8-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on 7. Formel I, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, Z Sauerstoff ist, R¹ Benzyl ist, R³ Nitro ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind
  • Zu einer Lösung von 2-(3-Nitrobenzoyl)-3-methoxycarbonylpyridin (0,20 g, 0,75 mMol), gelöst in Ethanol (50 ml), wurde Benzylhydrazinhydrochlorid (0,36 g, 1,86 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde 144 Stunden lang auf 85ºC erwärmt.
  • Die Mischung wurde durch Chromatographie gereinigt, was 0,11 g an 6-Benzyl-8-(3- nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on (41%), Schmp. 132ºC, ergab.
    • BEISPIEL 8 Herstellung von 6-Ethyl-8-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on 8. Formel I, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, Z Sauerstoff ist, R¹ Ethyl ist, R³ Nitro ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind
  • 8-(3-Nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on (0,20 g, 0,75 mMol), Natriumhydrid (0,04 g, 0,9 mMol) und Iodethan (0,3 ml, 3,75 mMol) wurden in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das Produkt chromatographiert und eluiert mit 100% Methylenchlorid, was 0,05 g an 6-Ethyl-8-(3-nitrophenyl)pyrido- [2,3-d]pyridazin-5-on (22,6%), Schmp. 138ºC, ergab.
    • BEISPIEL 9 Herstellung von 6-(4-Pyridylmethyl)-8-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]- pyridazin-5-on 9. Formel I, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, Z Sauerstoff ist, R¹ 4- Pyridylmethyl ist, R³ Nitro ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind
  • Zu einer Lösung von 8-(3-Nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on (0,16 g, 0,6 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde Kaliumcarbonat (0,19 g, 7,1 mMol), Kaliumiodid (1,0 g, 6,0 mMol) und 4-Picolylchlorid (0,98 g, 6,0 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und unter einer inerten Atmosphäre 18 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Methanol/Ethylacetat (1 : 1) verteilt, in 100% Hexan, gefolgt von 100% Ethylacetat, chromatographiert. Das verbleibende Lösungsmittel wurde entfernt, was 0,58 g rohes 6-(4-Pyridylmethyl)-8-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on ergab, welches aus Methanol umkristallisiert wurde, was 0,08 g der reinen Verbindung (37,1%), Schmp. 167-168ºC, ergab.
    • BEISPIEL 10 Herstellung von 7-(3-Chlorphenyl)furo[3,4-b]pyridin-5-on 10. Formel 4, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, R³ Chlor ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind
  • Eine Lösung von 2,3-Pyridinyldicarbonsäureanhydrid (20,0 g, 134 mMol) in Methanol (25 g, 617 mMol) wurde 10 Minuten lang unter Rückfluß gehalten und das Lösungsmittel entfernt. Die Lösung wurde filtriert und das verbleibende Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde zu 3-Chlorbenzaldehyd (76 ml, 671 mMol) und p-Cymol (105 ml, 671 mMol) zugegeben und die Mischung 18 Stunden lang bei 180ºC unter einer inerten Atmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand chromatographiert, was 7-(3-Chlorphenyl)furo[3,4-b]pyridin-5-on ergab.
    • BEISPIEL 11 Herstellung von 2-(Hydroxymethyl-3-chlorphenyl)-3-carboxypyridin 11. Formel 5, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, R³ Chlor ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind
  • 7-(3-Chlorbenzoyl)furo[3,4-b]pyridin-5-on (4,77 g, 19,4 mMol) und 0,2 N Natriumhydroxid (21,4 mMol) wurden in Methanol und Tetrahydrofuran (100 ml, 1 : 1) gelöst. Die Mischung wurde auf 75ºC erwärmt und 3 Stunden lang gerührt und abgekühlt. 1 N Salzsäure (20 ml) und Wasser (200 ml) wurden der Mischung zugegeben. Die resultierende Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel entfernt, was 4,94 g (96,8%) an 2-(Hydroxymethyl-3-chlorphenyl)-3-carboxypyridin ergab.
    • BEISPIEL 12 Herstellung von 2-(3-Chlorbenzoyl)-3-carboxypyridin 12. Formel 6, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, R³ Chlor ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind
  • 2-(Hydroxymethyl-3-chlorphenyl)-3-carboxypyridin wurde in einer Lösung von Methylenchlorid/Eisessig (5 : 1) gelöst. Pyridiniumdichromat (10,95 g, 29 mMol) wurde zugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur unter einer inerten Atmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, was 2-(3-Chlorbenzoyl)-3-carboxypyridin ergab.
    • BEISPIEL 13 Herstellung von 2-(3-Chlorbenzoyl)-3-methoxycarbonylpyridin 13. Formel II, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, R¹ Chlor ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind
  • 2-(3-Chlorbenzoyl)-3-carboxypyridin wurde in einer Lösung von 10% Methanol und Methylenchlorid gelöst. Diazomethan wurde zugegeben und die Lösung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 100% Methylenchlorid, gefolgt von Methylenchlorid + 1% Methanol, extrahiert. Das gewünschte Produkt wurde aus der Umkristallisation (Ethylether/Hexan) und aus dem Filtrat vereinigt, um 1,23 g an 2-(3-Chlorbenzoyl)-3-methoxycarbonylpyridin zu ergeben.
    • BEISPIEL 14 Herstellung von 8-(3-Chlorphenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on 14. Formel I, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, Z Sauerstoff ist, R¹ Wasserstoff ist, R¹ Chlor ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind
  • Eine Lösung von 2-(3-Chlorbenzoyl)-3-methoxycarbonylpyridin (0,55 g, 2,0 mMol), Hydrazin-Hydrat (0,15 ml, 3,0 mMol) in Ethanol (50 ml) wurde 18 Stunden lang bei 100ºC unter einer inerten Atmosphäre gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt und Feststoff in der Lösung gewonnen, mit Ethylether gewaschen und getrocknet, um 0,26 g an 8-(3-Chlorphenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on (50,5%), Schmp. 268- 269ºC, zu ergeben.
    • BEISPIEL 15 Herstellung von 6-Phenyl-8-(3-chlorphenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on 15. Formel I, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, Z Sauerstoff ist, R¹ Phenyl ist, R³ Chlor ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind
  • Eine Lösung von 2-(3-Chlorbenzoyl)-3-methoxycarbonylpyridin (0,30 g, 1,09 mMol), Phenylhydrazin (0,27 ml, 2,72 mMol) in Ethanol (18 ml) wurde 72 Stunden lang bei 100ºC gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde mit Methanol trituriert, um einen weißen Feststoff zu ergeben, welcher gewonnen und luftgetrocknet wurde, was 0,26 g an 6-Phenyl-8-(3- chlorphenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on (71,5%), Schmp. 144-145ºC, ergab.
    • BEISPIEL 16 Herstellung von 6-Benzyl-8-(3-Nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on 16. Formel I, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, Z Sauerstoff ist, R¹ Benzyl ist, R³ Chlor ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind
  • Eine Lösung von 2-(3-Chlorbenzoyl)-3-methoxycarbonylpyridin (0,30 g, 1,09 mMol), Benzylhydrazin-Hydrochlorid (0,53 ml, 2,72 mMol) in Ethanol (18 ml) wurde 132 Stunden (5 Tage) lang unter Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol gelöst (Minimalmenge eingesetzt) und in einem Gefrierschrank gelagert, um die Kristallisation zu induzieren. Das feste Material wurde aus der Lösung gewonnen, chromatographiert, mit 100% Methylenchlorid eluiert, und aus Methanol kristallisiert, um 21, g an 6- Benzyl-8-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on (55,4%), Schmp. 141ºC, zu ergeben.
    • BEISPIEL 17 Herstellung von 6-Ethyl-8-(3-chlorphenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on 17. Formel I, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, Z Sauerstoff ist, R¹ Ethyl ist, R³ Chlor ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind
  • Zu einer Suspension von 8-(3-Chlorphenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on (0,32 g, 1,24 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde Natriumhydrid (0,06 g, 1,4 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt Iodethan (0,48 g, 3,1 mMol) wurde zugegeben und die Lösung 18 Stunden lang unter einer inerten Atmosphäre unter Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde abgekühlt und durch die Zugabe von 50 ml 1 N HCl angesäuert. Die gewünschte Verbindung wurde durch Extraktion mit Ethylacetat isoliert (extrahiert, bis kein Produkt mehr in der wäßrigen Schicht nachgewiesen wurde), mit Natriumbicarbonat, Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel entfernt, was 0,85 g des rohen gewünschten Produkts ergab. Das Produkt wurde durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt, um 0,24 g an 6-Ethyl-8-(3-chlorphenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on (67,8%), Schmp. 117-118ºC, zu ergeben.
    • BEISPIEL 18 Herstellung von 6-(2-Propyl)-8-(3-chlorphenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on 18. Formel I, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, Z Sauerstoff ist, R¹ 2-Propyl ist, R³ Chlor ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind
  • Zu einer Lösung von 8-(3-Chlorphenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on (0,33 g, 1,28 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde Natriumhydrid (0,07 g, 1,53 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang unter einer inerten Atmosphäre gerührt. 2-Iodpropan (0,64 ml, 6,4 mMol) wurde zugegeben und die Mischung 48 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde abgekühlt und durch die Zugabe von 50 ml 1 N HCl angesäuert. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 · 50 ml) extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel entfernt, um das rohe Produkt zu ergeben. Das Produkt wurde durch Kristallisation (Ethylether/Hexan) gereinigt, was 0,15 g an 6-(2-Propyl)-8-(3-chlorphenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on (39%), Schmp. 80-81ºC, ergab.
    • BEISPIEL 19 Herstellung von 6-(4-Pyridylmethyl)-8-(3-chlorphenyl)pyrido[2,3-d]- pyridazin-5-on 19. Formel I, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, Z Sauerstoff ist, R¹ 4- Pyridylmethyl ist, R³ Chlor ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind
  • Zu einer Suspension von 8-(3-Chlorphenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on (0,50 g, 1,90 mMol) in Dimethylformamid (50 ml) wurde Kaliumcarbonat (3,22 g, 23,3 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang unter einer inerten Atmosphäre gerührt. 4-Picolylchlorid (1,59 g, 9,7 mMol) und Kaliumiodid (1,61 g, 9,7 mMol) wurden zugegeben, die Mischung wurde bei 80ºC 168 Stunden (7 Tage) lang gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt, das unlösliche Material ausfiltriert und das Lösungsmittel entfernt, was 2,13 g des rohen Produkts ergab. Das Produkt wurde durch Chromatographie gereinigt, mit 100% Ethylacetat eluiert und aus Methanol kristallisiert, was 0,091 g an 6-(4-Pyridylmethyl)-8-(3-chlorphenyl)- pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on (13,7%), Schmp. 152ºC, ergab.
    • BEISPIEL 20 Herstellung von 2-(3-Chlorbenzoyl)-3-carboxypyridin und 2-Carboxy-3-(3- chlorbenzoyl)pyridin unter Verwendung eines Grignard-Reagenzes 20. Formel 6, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, R³ Chlor ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind
  • Ein Grignard-Reagenz wurde hergestellt durch Zugabe von 1-Brom-3- chlorbenzol (11,75 ml, 100 mMol) zu einer Suspension von Magnesium (2,43 g; 100 mMol) in Tetrahydrofuran (100 ml) und bei Raumtemperatur 18 Stunden lang unter einer inerten Atmosphäre gerührt. Das Grignard-Reagenz wurde tropfenweise zu einer Lösung von 2,3-Pyridyldicarbonsäureanhydrid (14,91 ml, 100 mMol) in Tetrahydrofuran (200 ml) bei einer Temperatur von -78ºC im Verlauf einer Zeitspanne von 2 Stunden zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Lösung weitere 45 Minuten lang gerührt. 1 N HCl (110 ml) wurde zugegeben und die Lösung 1 Stunde lang gerührt. Das gewünschte Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert, in Salzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, was 2-(3-Chlorbenzoyl)-3-carboxypyridin und 2- Carboxy-3-(3-chlorbenzoyl)pyridin ergab.
  • 2-(3-Chlorbenzoyl)-3-carboxypyridin (Formel 6, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, R³ Chlor ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind) kann in die entsprechenden Verbindungen der Formeln II und I überführt werden, indem den jeweiligen Verfahren der Beispiele 13-19 gefolgt wird.
    • BEISPIEL 21 Herstellung von 2-Methoxycarbonyl-3-(3-chlorbenzoyl)pyridin 21. Formel II, worin X Kohlenstoff ist und Y Stickstoff ist, R³ Chlor ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind
  • 2-Methoxycarbonyl-3-(3-chlorbenzoyl)pyridin wird erhalten, indem den Verfahren von Beispiel 13 gefolgt wird und 2-(3-Chlorbenzoyl)-3-carboxypyridin durch 2-Carboxy-3-(3-chlorbenzoyl)pyridin ersetzt wird.
    • BEISPIEL 22 Herstellung von 5-(3-Chlorphenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-8-on 22. Formel I, worin X Kohlenstoff ist, Y Stickstoff ist, Z Sauerstoff ist, R³ Chlor ist und R¹, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind
  • 5-(3-Chlorphenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-8-on wird erhalten, indem den Verfahren von Beispiel 14 gefolgt wird und 2-(3-Chlorbenzoyl)-3-methoxycarbonylpyridin durch 2-Methoxycarbonyl-3-(3-chlorbenzoyl)pyridin ersetzt wird.
    • BEISPIEL 23 Herstellung von 5-(3-Chlorphenyl)-7-phenylpyrido[2,3-d]pyridazin-8-on 23. Formel I, worin X Kohlenstoff ist, Y Stickstoff ist, Z Sauerstoff ist, R¹ Phenyl ist, R³ Chlor ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind
  • 5-(3-Chlorphenyl)-7-phenylpyrido[2,3-d]pyridazin-8-on wird erhalten, indem den Verfahren von Beispiel 15 gefolgt wird und 2-(3-Chlorbenzoyl)-3-methoxycarbonylpyridin durch 2-Methoxycarbonyl-3-(3-chlorbenzoyl)pyridin ersetzt wird.
    • BEISPIEL 24 Herstellung von 5-(3-Chlorphenyl)-7-benzylpyrido[2,3-d]pyridazin-8-on 24. Formel I, worin X Kohlenstoff ist, Y Stickstoff ist, Z Sauerstoff ist, R¹ Benzyl ist, R³ Chlor ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind
  • 5-(3-Chlorphenyl)-7-benzylpyrido[2,3-d]pyridazin-8-on wird erhalten, indem den Verfahren von Beispiel 16 gefolgt wird und 2-(3-Chlorbenzoyl)-3-methoxycarbonylpyridin durch 2-Methoxycarbonyl-3-(3-chlorbenzoyl)pyridin ersetzt wird.
    • BEISPIEL 25 Herstellung von 5-(3-Chlorphenyl)-7-ethylpyrido[2,3-d]pyridazin-8-on 25. Formel I, worin X Kohlenstoff ist, Y Stickstoff ist, Z Sauerstoff ist, R¹ Ethyl ist, R³ Chlor ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind
  • 5-(3-Chlorphenyl)-7-ethylpyrido[2,3-d]pyridazin-8-on wird erhalten, indem den Verfahren von Beispiel 17 gefolgt wird und 8-(3-Chlorphenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5- on durch 5-(3-Chlorphenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-8-on ersetzt wird.
    • BEISPIEL 26 Herstellung von 5-(3-Chlorphenyl)-7-(2-propyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-8-on 26. Formel I, worin X Kohlenstoff ist, Y Stickstoff ist, Z Sauerstoff ist, R¹ 2-Propyl ist, R³ Chlor ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind
  • 5-(3-Chlorphenyl)-7-(2-propyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-8-on wird erhalten, indem den Verfahren von Beispiel 18 gefolgt wird und 8-(3-Chlorphenyl)pyrido[2,3-d]- pyridazin-5-on durch 5-(3-Chlorphenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-8-on ersetzt wird.
    • BEISPIEL 27 Herstellung von 5-(3-Chlorphenyl)-7-(4-pyridylmethyl)pyrido[2,3-d]- pyridazin-8-on 27. Formel I, worin X Kohlenstoff ist, Y Stickstoff ist, Z Sauerstoff ist, R¹ 4-Pyridylmethyl ist, R³ Chlor ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind
  • 5-(3-Chlorphenyl)-7-(4-pryridomethyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-8-on wird erhalten, indem den Verfahren von Beispiel 19 gefolgt wird und 8-(3-Chlorphenyl)pyrido- [2,3-d]pyridazin-5-on durch 5-(3-Chlorphenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-8-on ersetzt wird.
    • BEISPIEL 28 Herstellung von 2-Methoxycarbonyl-3-benzoylpyridin 28. Formel II, worin X Kohlenstoff ist, Y Stickstoff ist und R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind
  • Eine Lösung von 2,3-Pyridyldicarbonsäureanhydrid (10 g, 67,1 mMol) in trockenem Benzol (80 ml, 888 mMol) wurde bei 50-55ºC gerührt, während langsam Aluminiumchlorid (AlCl&sub3;, 20 g, 148 mMol) zugegeben wurde. Die Mischung wurde 18 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in 250 ml 5%iger wäßriger HCl gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetat wurde entfernt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 500 ml Methanol gelöst und 4 ml konzentrierte H&sub2;SO&sub4; (67,1 mMol) zugegeben. Die Lösung wurde 24 Stunden lang bei 80ºC unter Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde abgekühlt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetat-Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und das Ethylacetat im Vakuum entfernt, um 2-Methoxycarbonyl-3-benzoylpyridin (7,92 g, 32,8 mMol, 49% Rohausbeute) zu ergeben. Das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit 5% Ethylacetat im Methylenchlorid eluiert wurde, um nach Kristallisation aus Ether das gereinigte Produkt (5,61 g, 23 mMol, 35% Ausbeute), Schmp. 85-86ºC, zu ergeben.
    • BEISPIEL 29 Herstellung von 2-(3-Nitrobenzoyl)-3-methoxycarbonylpyridin 29. Formel II, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, R³ Nitro ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind
  • 2-Benzoyl-3-methoxycarbonylpyridin (3,86 g, 16,0 mMol) wurde in H&sub2;SO&sub4; (10 ml) gelöst, wozu eine Mischung von HNO&sub3; (0,88 ml) und H&sub2;SO&sub4; (2,0 ml) tropfenweise zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang gerührt und auf Eis gegossen. Die Lösung wurde 60 Minuten lang gerührt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat auf pH 7, 8 basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Ethylacetatlösung wurde mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel entfernt, was 4,49 g des rohen Produkts, 2-(3-Nitrobenzoyl)-3-methoxycarbonylpyridin, ergab.
    • BEISPIEL 30 Herstellung von 5-(3-Nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-8-on 30. Formel I, worin X Kohlenstoff ist, Y Stickstoff ist, Z Sauerstoff ist, R³ Nitro ist und R¹, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind
  • 5-(3-Nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-8-on wird erhalten, indem den Verfahren von Beispiel 5 gefolgt wird und 2-(3-Nitrobenzoyl)-3-methoxycarbonylpyridin durch 2-Methoxycarbonyl-3-(3-nitrobenzoyl)pyridin, wie hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 29B, ersetzt wird.
    • BEISPIEL 31 Herstellung von 5-(3-Nitrophenyl)-7-phenylpyrido[2,3-d]pyridazin-8-on 31. Formel 1, worin X Kohlenstoff ist, Y Stickstoff ist, Z Sauerstoff ist, R¹ Phenyl ist, R³ Nitro ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind
  • 5-(3-Nitrophenyl)-7-phenylpyrido[2,3-d]pyridazin-8-on wird erhalten, indem den Verfahren von Beispiel 6 gefolgt wird und 2-(3-Nitrobenzoyl)-3-methoxycarbonylpyridin durch 2-Methoxycarbonyl-3-(3-nitrobenzoyl)pyridin ersetzt wird.
    • BEISPIEL 32 Herstellung von 5-(3-Nitrophenyl)-7-benzylpyrido[2,3-d]pyridazin-8-on 32. Formel I, worin X Kohlenstoff ist, Y Stickstoff ist, Z Sauerstoff ist, R¹ Benzyl ist, R³ Nitro ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind
  • 5-(3-Nitrophenyl)-7-benzylpyrido[2,3-d]pyridazin-8-on wird erhalten, indem den Verfahren von Beispiel 7 gefolgt wird und 2-(3-Nitrobenzoyl)-3-methoxycarbonylpyridin durch 2-Methoxycarbonyl-3-(3-nitrobenzoyl)pyridin ersetzt wird.
    • BEISPIEL 33 Herstellung von 5-(3-Nitrophenyl)-7-ethylpyrido[2,3-d]pyridazin-8-on 33. Formel I, worin X Kohlenstoff ist, Y Stickstoff ist, Z Sauerstoff ist, R¹ Ethyl ist, R³ Nitro ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind
  • 5-(3-Nitrophenyl)-7-ethylpyrido[2,3-d]pyridazin-8-on wird erhalten, indem den Verfahren von Beispiel 8 gefolgt wird und 8-(3-Nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5- on durch 5-(3-Nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-8-on ersetzt wird.
    • BEISPIEL 34 Herstellung von 5-(3-Nitrophenyl)-7-(4-pyridylmethyl)pyrido[2,3-d]- pyridazin-8-on 34. Formel I, worin X Kohlenstoff ist, Y Stickstoff ist, Z Sauerstoff ist, R¹ 4- Pyridylmethyl ist, R³ Nitro ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind
  • 5-(3-Nitrophenyl)-7-(4-pyridomethyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-8-on wird erhalten, indem den Verfahren von Beispiel 9 gefolgt wird und 8-(3-Nitrophenyl)pyrido[2,3-d]- pyridazin-5-on durch 5-(3-Nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-8-on ersetzt wird.
    • BEISPIEL 35 Herstellung von 6-(3-Thienylmethyl)-8-(3-chlorphenyl)pyrido[2,3-d]- pyridazin-5-on 35A. Formel I, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, Z Sauerstoff ist, R¹ 3-Thiophenmethyl ist, R³ Chlor ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind
  • Zu einer Suspension von 8-(3-Chlorphenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on (0,21 g, 0,82 mMol) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde 3-Thiophenmethanol (0,085 ml, 0,9 mMol) und Triphenylphosphin (0,32 g, 1,22 mMol) zugegeben. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von Diisopropylazodicarboxylat (0,24 ml, 1,22 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand aus heißem Methanol chromatographiert, was 0,15 g an 6-(3-Thienylmethyl-8-(3-chlorphenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on, Schmp. 165-166ºC, ergab.
    • 35B. Herstellung anderer Verbindungen der Formel I, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist und Z Sauerstoff ist
  • Nach den Verfahren von Beispiel 35A und unter Ersatz von 3-Thiophenmethanol durch folgendes:
  • 4-(2-Hydroxyethyl)morpholin;
  • 3-Pyridinpropanol;
  • 2-(Hydroxyethyl)pyridin;
  • 1-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin; und
  • 1-(2-Hydroxyethyl)-2-pyrrolidinon, wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
  • 6-[4-(2-Hydroxyethyl)morpholinyl]-8-(3-chlorphenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5- on, Schmp. 135ºC;
  • 6-(3-Pyridopropyl)-8-(3-chlorphenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on, Schmp. 91ºC;
  • 6-[2-(Hydroxyethyl)pyridyl]-8-(3-chlorphenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on, Schmp. 98ºC;
  • 6-[1-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidyl]-8-(3-chlorphenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on, Schmp. 149ºC; und
  • 6-[1-(2-Hydroxyethyl)-2-pyrrolidinonyi]-8-(3-chlorphenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin- 5-on, Schmp. 78ºC.
    • BEISPIEL 36 Herstellung von 6-(4-Pyridylmethyl)-8-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]- pyridazin-5-on-Hydrochlorid
  • Zu einer Suspension von 6-(4-Pyridylmethyl)-8-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]- pyridazin-5-on in Methanol wird 5% HCl/MeOH tropfenweise unter Rühren zugegeben, bis eine klare Lösung erhalten wird. Das Lösungsmittel wird abgezogen. Der resultierende Feststoff wird mit Ethylether trituriert. Das Produkt wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet, was 6-(4-Pyridylmethyl)-8-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]- pyridazin-5-on-Hydrochlorid ergibt.
  • Auf ähnliche Weise können alle Verbindungen der Formel I in die Säureadditionssalze überführt werden durch Behandlung mit der geeigneten Säure, beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure (welche die Sulfat- und Bisulfatsalze ergibt), Salpetersäure, Phosphorsäure und dgl.
    • BEISPIEL 37
  • Unter Anwendung der Verfahren in den Beispielen 1-36 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • Formel I, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist und Z Sauerstoff ist,
  • R³ Chlor ist, R¹ 2-Propyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 80ºC;
  • R³ Chlor ist, R¹ 4-Pyridylmethyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 152ºC;
  • R³ Chlor ist, R¹ N-Ethylmorpholinyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 135ºC;
  • R³ Chlor ist, R¹ N-Ethylpyrrolidonyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 78ºC;
  • R³ Chlor ist, R¹ 3-Thienylmethyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 165ºC;
  • R³ Chlor ist, R¹ (4-Methoxy-3-pyridyl)methyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 145ºC;
  • R³ Chlor ist, R¹ 3-Pyridylmethyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 165ºC;
  • R³ Chlor ist, R¹ n-Butyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 119ºC;
  • R³ Chlor ist, R¹ Methyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 180ºC;
  • R³ Chlor ist, R¹ Benzyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 111-112ºC;
  • R³ Chlor ist, R¹ Ethyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 117ºC;
  • R³ Chlor ist, R¹, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 268-269ºC;
  • R³ Chlor ist, R¹ Phenyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 144-145ºC;
  • R³ Chlor ist, R¹ N-Methylpiperidinyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 142ºC;
  • R³ Chlor ist, R¹ 2-Pyridylethyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 98ºC;
  • R³ Chlor ist, R¹ 3-Pyridylpropyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 91ºC;
  • R³ Chlor ist, R¹ Phenylethyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 108ºC;
  • R³ Chlor ist, R¹ Cyclopentyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 93ºC;
  • R³ Chlor ist, R¹ Cyclohexyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 98ºC;
  • R³ Chlor ist, R¹ N-Ethylpyrrolidinyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 149ºC;
  • R³ Chlor ist, R¹ n-Propyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 93ºC;
  • R³ Chlor ist, R t-Butyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 105ºC;
  • R³ Chlor ist, R¹ N-Methylmorpholinyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 161ºC;
  • R³ Chlor ist, R¹ Methylaminoethyl ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 90ºC;
  • R³ Chlor ist, R¹ Cyclopentylmethyl ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 125ºC;
  • R³ Chlor ist, R¹ α-Methylcyclopropylmethyl ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 76ºC;
  • R³ Chlor ist, R¹ 2-Thienyl ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 175ºC;
  • R³ Chlor ist, R¹ Furfuryl ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 164ºC;
  • R³ Chlor ist, R¹ 4-Pyridyl-N-oxidmethyl ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 175-176ºC (umkristallisiert aus MeOH);
  • R³ Chlor ist, R¹ Dimethylaminoethyl ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 90ºC;
  • R³ und R&sup4; Chlor sind, R¹ Wasserstoff ist und R², R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 270-272ºC;
  • R³ und R&sup4; Chlor sind, R¹ Ethyl ist und R², R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 114ºC;
  • R³ und R&sup4; Chlor sind, R¹ Isopropyl ist und R², R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 133ºC;
  • R³ und R&sup4; Chlor sind, R¹ Benzyl ist und R², R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 145ºC;
  • R³ und R&sup4; Chlor sind, R¹ 4-Pyridylmethyl ist und R², R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 162ºC;
  • R³ Fluor ist, R¹ 4-Pyridylmethyl ist und R², R&sup4; R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 158ºC;
  • R³ Fluor ist, R¹ 3-Pyridylmethyl ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 151ºC;
  • R³ Fluor ist, R¹ Ethyl ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 117-118ºC;
  • R³ Fluor ist, R¹ Benzyl ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 130-131ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ 4-Pyridylmethyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 172ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ 4-Pyridylmethyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, als Hydrochlorid; Schmelzpunkt 195,9-203,9ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ 3-Pyridylmethyl ist, R², R&sup4; R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 190ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ 3-Thienylmethyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 175ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ Phenyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 167-168ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ Ethyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 138-139ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ Allyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 99ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 302-304ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ Benzyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 141ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ 2-Methoxybenzyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 189ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ 3-Fluorbenzyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 139ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ 3-Methoxybenzyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 162ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ 3,5-Dichlorbenzol ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 189ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ 4-Nitrobenzyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 205ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ 4-Fluorbenzyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 155ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ 4-Chlorbenzyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 177ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ 4-Methoxybenzyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 155ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ Cyclopentylmethyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 88ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ Dimethylaminoethyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 108ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ 2-Tetrahydrofuranylmethyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 109ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ 3-Tetrahydrofuranylmethyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 76ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ Cyclopropylmethyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 129-130ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ α-Methylcyclopropylmethyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup8; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 99ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ 4-Pyridyl-N-oxidmethyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 208ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ 2-Propyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 126ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ 1,2-(Methylendioxy)phenyl-5-methyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 199ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ 2-Bromethyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 163ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ 2-Fluorethyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 167ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ 2-Chlorethyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 166ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ (3-Methyl-3-oxetanyl)methyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 159ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ 2-Cyanoethyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 145ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ 3-Methyl-3-butyenyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 97ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ Methylthioethyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 96ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ 3-Methyl-2-butenyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 119ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ Methoxyethyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 135ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ Methylthiopropyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 71ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ 3,4-Dichlorphenyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 168ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ 2-Hydroxyethyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 155ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ 2-Thienyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 173ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ Benzyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 141ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ 1-Pyrrolidinylethyl ist, R², R&sup4; R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 149ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ Furfuryl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 159ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ 2-Acetoxyethyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 116ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ 2-(4-Chlorphenyl)-4-thiazolylmethyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 206ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ 2-Phenyl-4-oxazolylmethyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 170ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ 5-Norbornen-2-yl-methyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 152ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ Norbomylmethyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 153ºC;
  • R³ Nitro ist, R¹ 3-[5-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-1,2,4-oxadiazolyl)]methyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 190ºC;
  • R³ Trifluormethyl ist, R¹ Cyanoethyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 133ºC;
  • R³ Trifluormethyl ist, R¹ Ethyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 116ºC;
  • R³ Trifluormethyl ist, R¹ 3-Pyridylmethyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 142ºC;
  • R³ Trifluormethyl ist, R¹ Benzyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 137ºC;
  • R³ Trifluormethyl ist, R¹ n-Butyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 103ºC;
  • R³ Cyano ist, R¹ Benzyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 158ºC;
  • R³ Methyl ist, R¹ Benzyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 88ºC;
  • R³ Methoxycarbonyl ist, R¹ Benzyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 128-130ºC;
  • R¹ Benzyl ist, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 169- 170ºC;
  • R¹ 4-Pyridylmethyl ist, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 175-176ºC;
  • R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 230-231ºC;
  • R¹ Ethyl ist, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 114-115ºC;
    • Formel I, worin X Kohlenstoff ist, Y Stickstoff ist und Z Sauerstoff ist,
  • R¹ Phenyl ist, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, mit einem Schmelzpunkt von 221-222ºC;
  • R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, mit einem Schmelzpunkt von 232- 233ºC;
  • R¹ Ethyl ist, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, mit einem Schmelzpunkt von 164-165ºC;
  • R¹ Benzyl ist, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, mit einem Schmelzpunkt von 210-211ºC; und
  • R¹ 4-Pyridylmethyl ist, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, mit einem Schmelzpunkt von 230-231ºC.
    • Formel I, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist und Z Schwefel ist,
  • R³ Chlor ist, R¹ Benzyl ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, Schmelzpunkt 132ºC.
    • BEISPIEL 38 Herstellung von 6-(4-Pyridyl-N-oxidmethyl)-8-(3-chlorphenyl)- pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on 38. Formel I, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, Z Sauerstoff ist, R¹ 4-Pyridyl-N-oxidmethyl ist, R³ Chlor ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind
  • Zu einer Suspension von 8-(3-Chlorphenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on (0,50 g, 1,94 mMol), 4-Pyridylcarbinol-N-oxid (0,27 g, 2,13 mMol), Triphenylphosphin (0,76 g, 2,9 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde Diisopropylazodicarboxylat (0,57 ml, 2,9 mMol) tropfenweise zugegeben. Die Suspension wurde unter Stickstoff 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das Produkt durch Chromatographie gereinigt, mit 100% Ethylacetat und 10% Methanol/Ethylacetat eluiert, um 0,382 g an 6-(4-Pyridyl-N-oxidmethyl)-8-(3-chlorphenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on (54%), Schmp. 99ºC, zu ergeben.
    • BEISPIEL 39 Herstellung von 6-(4-Pyridyl-N-oxidmethyl)-8-(3-nitrophenyl)- pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on 39. Formel I, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, Z Sauerstoff ist, R¹ 4-Pyridyl-N-oxidmethyl ist, R³ Nitro ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind
  • Zu einer Lösung von 8-(3-Nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on (0,40 g, 1,5 mMol), 4-Pyridylcarbinol-N-oxid (0,205 g, 1,64 mMol), Triphenylphosphin (0,587 g, 2,24 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde Diisopropylazodicarboxylat (0,44 ml, 2,24 mMol) tropfenweise zugegeben. Die Suspension wurde unter Stickstoff 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das Produkt durch Chromatographie gereinigt, d. h., mit 100% Ethylacetat und 10% Methanol/Ethylacetat eluiert. Die Fraktionen wurden vereinigt, das Lösungsmittel entfernt, was 0,390 g Produkt ergab, welches aus Methanol umkristallisiert wurde, um 0,237 g an 6-(4-Pyridyl-N-oxidmethyl)-8-(3-nitrophenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5- on (42,1%) zu ergeben.
    • BEISPIEL 40 (Reaktionsschema F) Alternative Herstellung von Formel 11, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist und R&sup7; n-Butyl ist
  • Eine Suspension von 2,3-Pyridinyldicarbonsäureanhydrid (Formel 1) (90 g, 603 mMol) wurde mit 400 ml Ethylacetat hergestellt. Die Mischung wurde auf 3ºC abgekühlt und n-Butylamin (61 ml, 610 mMol) mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur unterhalb von 25ºC blieb. Nach der Zugabe wurde das Kühlbad entfernt und Thionylchlorid (51 ml; 700 mMol) wurde mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur unterhalb von 50ºC blieb. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Die resultierende Suspension wurde dann auf 5ºC abgekühlt und verdünntes Natriumhydroxid (240 ml einer 6 M Lösung, 1,4 Mol) wurde mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur unterhalb von 35ºC blieb. Die resultierenden Schichten wurden getrennt. Die Hauptmenge des Ethylacetats wurde durch Destillation unter Atmosphärendruck entfernt. Methanol (500 ml) wurde dann zugegeben und die Destillation fortgesetzt, bis 250 ml Lösung übrigblieben. Die Lösung wurde abkühlen gelassen, währenddessen trat Kristallisation ein. Wasser (250 ml) wurde dann zugegeben und die Mischung 18 Stunden fang stehengelassen. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und zweimal mit 200 ml einer 1 : 1 (Vol. : Vol.)-Mischung von Wasser und Methanol gewaschen. Nach Trocknen wurde 115 g Produkt (Formel 11) erhalten.
    • Herstellung von Formel 13, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, R¹ n-Butyl ist und R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; Wasserstoff sind
  • Das Imid (Formel II) (40,4 g, 198 mMol) wurde in Toluol (1 l) gelöst und auf -65ºC gekühlt. Phenylmagnesiumchlorid (100 ml, 2 M in THF, 200 mMol) wurde im Verlauf von 15 Minuten zugegeben. Das Kühlbad wurde dann entfernt und die Mischung sich auf -10ºC erwärmen gelassen. Die Reaktion wurde gequencht durch Zugabe von 25 ml gesättiger Ammoniumchlorid-Lösung. Die Raumtemperatur- Lösung wurde mit 500 ml Ethylacetat und 500 ml Wasser verdünnt. Die Schichten wurden getrennt. Die Entfernung des größten Teils des organischen Lösungsmittels wurde durch Destillation bei Atmosphärendruck erreicht. Als das verbleibende Volumen 150 ml erreichte, wurde die Mischung auf unter 80ºC gekühlt und 1 Liter Hexane zugegeben. Die resultierende kristalline Masse wurde filtriert und getrocknet, um 50,6 g Produkt (Formel 13) zu ergeben.
    • Herstellung von Formel 14, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, R&sup7; n-Butyl ist, R³ Nitro ist und R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; Wasserstoff sind
  • Das Produkt der Grignard-Addition (47,15 g, 167 mMol) wurde mit 250 ml konzentrierter Schwefelsäure (96%) gemischt. Die resultierende Mischung wurde in ein Kühlbad gebracht. Salpetersäure (70%, 12 ml, 189 mMol) wurde mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur unter 45ºC blieb. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt, auf Eis (500 g) gegossen und mit 1 Liter Wasser verdünnt. Die Mischung wurde zweimal mit 700 ml Ethylacetat extrahiert. Das organische Lösungsmittel wurde entfernt und das Reaktionsprodukt direkt in der nächsten Reaktion eingesetzt.
    • Herstellung von Formel 15, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, R³ Nitro ist und R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; Wasserstoff sind
  • Das Rohmaterial aus der vorangegangenen Reaktion wurde mit 500 ml Wasser gemischt und 250 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß 20 Stunden lang erwärmt. Nach Abkühlen wurde die Mischung mit 500 ml Wasser verdünnt und der Feststoff durch Filtration entfernt. Nach Waschen des Feststoffs mit Wasser (500 ml) und Methanol (200 ml) wurde das Material getrocknet, um 39,85 g Produkt zu ergeben.
    • Herstellung von Formel I, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, R³ Nitro ist und R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; Wasserstoff sind
  • Das Material aus der vorangegangenen Reaktion (38,65 g, 142 mMol) wurde mit 800 ml Methanol gemischt. Zu dieser heterogenen Mischung wurden 35 ml wasserfreies Hydrazin zugegeben. Die resultierende Lösung wurde dann unter Rückfluß 5 Stunden lang erwärmt. Nach 17-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde das Produkt durch Filtration isoliert. Das zweimalige Waschen der kristallinen Masse mit Methanol (250 ml) und Trocknen ergab 25,6 g Produkt.
    • Herstellung von Formel I, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, R¹ 4-Pyridylmethyl ist, R³ Nitro ist und R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; Wasserstoff sind
  • Das Material aus der vorangegangenen Reaktion (5,12 g, 19,1 mMol) und Natriumhydrid (50% in Öl, 1 g, 20,1 mMol) wurden in 100 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon gemischt und die Mischung auf 65ºC erwärmt. In einem Scheidetrichter wurden 4- Picolylchlorid-Hydrochlorid [(4-Chlormethyl)pyridin-Hydrochlorid] (4,5 g, 27,4 mMol), 20 ml gesättigtes Kaliumcarbonat und 75 ml Toluol gemischt. Nach der Trennung wurde die Toluol-Lösung der Reaktionsmischung tropfenweise im Verlaufe von 1 Stunde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (250 ml) verdünnt und zweimal mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Nach Konzentration der organischen Fraktionen wurden Methanol und Hexane (jeweils 75 ml) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 17 Stunden lang rühren gelassen. Das Material wurde filtriert und getrocknet, um 5,2 g Produkt zu ergeben.
    • Herstellung von Formel I, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, R¹ 4-Pyridyl- N-oxidmethyl ist, R³ Nitro ist und R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; Wasserstoff sind
  • Das Material aus der vorangegangenen Reaktion (4,2 g, 11,5 mMol) wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung wurde m-Chlorperoxybenzoesäure (85%, 4,2 g, 20,7 mMol) zugegeben. Die Lösung wurde 17 Stunden lang gerührt. Nach Verteilung zwischen Methylenchlorid und Kaliumcarbonat wurde die organische Schicht direkt einer Chromatographie unter Verwendung von Silicagel unterworfen. Das Produkt wurde mit 20% Methanol in Ethylacetat eluiert. Umkristallisation des festen Materials, welches nach der Lösungsmittelentfernung erhalten worden war, aus Methanol (200 ml) ergab nach Filtrieren 3,2 g Produkt.
    • BEISPIEL 41 (Reaktionsschema G) Herstellung von Formel 18, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist und R¹ n-Butyl ist, R³ Chlor ist und R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; Wasserstoff sind
  • Das Imid (Formel 11) (20 g, 98 mMol) wurde in Toluol (500 ml) gelöst und auf -65ºC gekühlt. Zu dieser Mischung wurde 3-Chlorphenylmagnesiumbromid (hergestellt durch Erwärmen von 2,5 g Magnesiummetall, 20 g 3-Chlorbrombenzol und 100 ml Tetrahydrofuran für 1 Stunde unter Rückfluß) mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur der Reaktion unter -40ºC blieb. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Kühlbad entfernt und die Mischung sich auf 0ºC erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit wäßrigem Ammoniumchlorid (25 ml) gequencht, mit Ethylacetat (250 ml) und Wasser (250 ml) verdünnt. Nach Trennung der resultierenden zwei Schichten wurde die organische Fraktion mit Natriumsulfat (50 g) getrocknet. Filtration, gefolgt von Lösungsmittelentfernung, ergab ein Öl, welches direkt in der nächsten Reaktion eingesetzt wurde.
    • Herstellung von Formel 19, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, R³ Chlor ist und R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; Wasserstoff sind
  • Zu dem Rohmaterial aus der vorangegangenen Reaktion wurden 500 ml Wasser, 250 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben und die Mischung unter Rückfluß 24 Stunden lang erwärmt. Die Lösung wurde dann filtriert, abgekühlt und mit Natriumhydroxid basisch gemacht. Eine Ethylacetat-Extraktion entfernte nicht hydrolysiertes Ausgangsmaterial und der pH-Wert der resultierenden wäßrigen Fraktion wurde mit Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Zweimalige Extraktion der resultierenden wäßrigen Fraktion mit Ethylacetat (250 ml) und Entfernung des Lösungsmittels ergab 16 g Produkt, welches direkt in der nächsten Reaktion eingesetzt wurde.
    • Herstellung von Formel I, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, R³ Chlor ist und R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; Wasserstoff sind
  • Das Material aus der vorangegangenen Reaktion wurde mit 100 ml Methanol gemischt. Zu dieser Mischung wurden 20 ml wasserfreien Hydrazins zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erwärmt, wonach weitere 100 ml Methanol und 200 ml Xylole zugegeben wurden. Die Mischung wurde unter Rückfluß weitere 17 Stunden lang erwärmt. Weitere Xylole (200 ml) wurden zugegeben und 200 ml Lösungsmittel abdestilliert. Die Isolierung des Produkts erfolgte durch Kühlen der Reaktionsmischung und Filtration. Das Waschen der resultierenden kristallinen Masse mit Toluol (200 ml) und Trocknen ergab 14,2 g Produkt.
    • Herstellung von Formel I, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, R¹ 4-Pyridylmethyl ist, R³ Chlor ist und R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; Wasserstoff sind
  • Das Material aus der vorangegangenen Reaktion (14,2 g, 55 mMol) und Natriumhydrid (50% in Öl, 2,7 g, 55 mMol) wurden in 150 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon gemischt und die Mischung auf 55ºC erwärmt. In einem Scheidetrichter wurden 4- Picolylchlorid-Hydrochlorid [(4-Chlormethyl)pyridin-Hydrochlorid] (11 g, 67 mMol), 50 ml gesättigtes Kaliumcarbonat und 150 ml Toluol gemischt. Nach Trennung wurde die Toluol-Lösung der Reaktionsmischung tropfenweise im Verlauf einer Zeitspanne von 30 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten lang auf 60ºC erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in 300 ml Wasser gegossen. Die Mischung wurde zweimal mit Ethylacetat (500 ml) extrahiert. Nach Trocknung der organischen Fraktion mit Natriumsulfat (50 g), Filtration und Lösungsmittelentfernung wurde das Rohprodukt aus Isopropylacetat (300 ml) kristallisiert. Das Material wurde filtriert und getrocknet, um 10,5 g Produkt zu ergeben. Weitere 4,6 g Produkt wurden als zweite Fraktion durch Konzentration der Filtrate und Filtration der resultierenden kristallinen Masse erhalten.
    • Herstellung von Formel 1, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, R¹ 4-Pyridyl- N-oxidmethyl ist, R³ Chlor ist und R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; Wasserstoff sind
  • Das Produkt aus der vorangegangenen Reaktion (6 g, 17,2 mMol) wurde mit m-Chlorperoxybenzoesäure (85%, 4,5 g, 22,1 mMol) in Methylenchlorid (50 ml) gemischt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Gesättigtes Natriumcarbonat (25 ml) wurde zugegeben, die resultierenden Schichten getrennt und die Methylenchloridfraktion mit Natriumsulfat (25 g) getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel entfernt und der resultierende Feststoff aus Methanol (20 ml) kristallisiert. Filtration und Trocknung ergab 3,8 g Produkt.
    • BEISPIEL 42 Herstellung von 8-(3-Chlorphenyl)-6-benzylpyrido[2,3-d]pyridazin-5-thion Überführung eines Pyrido[2,3-d]pyridazin-5-ons der Formel I, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, Z Sauerstoff ist, R¹ Benzyl ist, R³ Chlor ist und R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; Wasserstoff sind, in das entsprechende Pyrido[2,3-d]pyridazin-5-thion der Formel I, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist und Z Schwefel ist
  • Zu einer Lösung von 8-(3-Chlorphenyl)-6-benzylpyrido[2,3-d]pyridazin-5-on (0,96 g, 2,76 mMol) in Toluol (100 ml) bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre wurde festes 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4- disulfid (Lawessons Reagenz) (0,67 g, 1,66 mMol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß 18 Stunden lang erwärmt und dann abgekühlt und konzentriert. Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1 : 4) ergab 0,233 g Produkt (23,2%), Schmp. 132ºC.
    • BEISPIEL 43 Herstellung von 8-(3-Chlorphenyl)-6-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)- pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on Formel I, worin X Stickstoff ist Y Kohlenstoff ist, Z Sauerstoff ist, R¹ 6-Methoxy-3-pyridylmethyl ist, R³ Chlor ist und R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; Wasserstoff sind
  • Zu einer Suspension von 8-(3-Chlorphenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on (0,515 g, 2,0 mMol), 6-Methoxy-3-hydroxymethylpyridin (0,306 g, 2,2 mMol) und Triphenylphosphin (0,792 g, 3,0 mMol) in THF (50 ml) wurde Diisopropylazodicarboxylat (0,6 ml, 3,0 mMol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das Produkt durch Chromatographie (Ethylacetat/Hexan 2 : 3) gereinigt und aus Methanol kristallisiert, um 0,588 g an 8-(3-Chlorphenyl)-6-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on, Schmp. 145ºC, zu ergeben.
    • BEISPIEL 44 Herstellung von 8-(3-Chlorphenyl)-6-(3-pyridon-6-ylmethyl)- pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on Formel I, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, Z Sauerstoff ist, R¹ 3-Pyridon- 6-ylmethyl ist, R³ Chlor ist und R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; Wasserstoff sind
  • Zu einer Lösung von 8-(3-Chlorphenyl)-6-(6-methoxy-3-pyridylmethyl)pyrido- [2,3-d]pyridazin-5-on (0,566 g, 1,5 mMol) in Acetonitril wurde festes Natriumiodid (0,224 g) zugegeben. Die Suspension wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann Trimethylsilylchlorid (0,19 ml, 1,5 mMol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang unter Rückfluß erwärmt, dann abkühlen gelassen. Wasser (50 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit 10% Natriumthiosulfat und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Chromatographie mit 10% Methanol/Ethylacetat ergab 0,317 g an 8-(3-Chlorphenyl)-6-(3-pyridon-6-ylmethyl)- pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on, Schmp. 233ºC.
    • BEISPIEL 45 Herstellung von 8-(3-Chlorphenyl)-6-(1-methyl-3-pyridon-6-ylmethyl)- pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on Formel I, worin X Stickstoff ist, Y Kohlenstoff ist, Z Sauerstoff ist, R¹ 1-Methyl- 3-pyridon-6-ylmethyl ist, R³ Chlor ist und R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; Wasserstoff sind
  • Zu einer Suspension von 8-(3-Chlorphenyl)-6-(3-pyridon-6-ylmethyl)pyrido- [2,3-d]pyridazin-5-on (0,35 g, 0,56 mMol) in DMF (15 ml) wurde Kaliumcarbonat (0,16 g, 1,15 mMol) zugegeben. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang unter Stickstoff gerührt, dann wurde Methyliodid (0,12 ml) langsam mit einer Spritze zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß 18 Stunden lang erwärmt, dann abkühlen gelassen. 1 N HCl (35 ml) wurde zugegeben, das feste Material gewonnen, getrocknet und mit Ethylacetat und dann 5% Methanol/Ethylacetat chromatographiert, um 0,055 g an 8-(3-Chlorphenyl)-6-(1-methyl-3-pyridon-6- ylmethyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on, Schmp. 171ºC, zu ergeben.
    • BEISPIEL 46 Bestimmung der Wirksamkeit und Selektivität von Inhibitoren für PDE IV Herstellung von Human-Thrombozyten-Phosphodiesterase (PDE III)
  • Thrombozyten-PDE (PDE III) mit hoher Affinität für cAMP wurde aus menschlichem Blut erhalten nach bereits beschriebenen Verfahren, die in Mol. Pharmacol. 20: 302-309, Alvarez, R., Taylor, A., Fazarm, J. J., und Jacobs, J. R. (1981), beschrieben wurden.
  • Blut wurde in evakuierte Röhrchen gesammelt, die EDTA (7,7 mM, Endkonzentration) enthielten. PRP wurde erhalten durch Zentrifugation des Bluts in Polycarbonatröhrchen mit 200 · g für 15 Minuten bei 4ºC. Ein Thrombozyten-Pellet wurde in einem Volumen von Puffer A (0,137 M NaCl, 12,3 mM Tris-HCl-Puffer, pH 7,7, enthaltend 1 mM MgCl&sub2;, resuspendiert. Die hypotonisch lysierte Thrombozyten- Suspension wurde mit 48.000 · g 15 Minuten lang zentrifugiert und der Überstand gewonnen. Die Pellets wurden auf Trockeneis gefroren und kurz bei 22ºC aufgetaut. Der Überstand wurde mit der Pelletfraktion kombiniert und die resultierende Suspension 30 Minuten lang mit 48.000 · g zentrifugiert. Die Überstandsfraktion wurde in 0,5-ml-Aliquots bei -20ºC gelagert und als das lösliche PDE eingesetzt. Die Enzymaktivität wurde durch Verdünnung mit 10 mM kaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,7, auf 10-20% Hydrolyse nach 10 Minuten Inkubation eingestellt.
    • Herstellung von Human-Lymphozyten-Phosphodiesterase (PDE IV)
  • Eine Human-B-Zellinie (43D) wurde bei 37ºC in 7% CO&sub2; in RPMI 1640 mit L- Glutamin und 10% Nu-Serum kultiviert. Vor dem Assay wurden ~ 1,5 · 10&sup8; Zellen 10 Minuten lang mit 1000 UpM in einer klinischen Tischzentrifuge zentrifugiert. Das Pellet wurde in 2-3 ml 45 mM Tris-HCl-Puffer, pH 7,4, resuspendiert. Die Suspension wurde homogenisiert und mit 12.000 · g bei 4ºC 10 Minuten lang zentrifugiert. Der Überstand wurde mit Tris-HCl-Puffer auf 28 ml verdünnt und direkt in dem Assay eingesetzt oder bei -20ºC gelagert. Die Endkonzentration an DMSO in dem PDE- Inkubationsmedium betrug 1%. Nitraquazon war in jedem Assay (10 und 100 uM) als Referenzstandard eingeschlossen.
    • Human-Thrombozyten-cAMP-Phosphodiesterase-Assay
  • Das Phosphodiesterase-Inkubationsmedium enthielt 10 mM Tris-HCl-Puffer, pH 7,7, 10 mM MgSO&sub4;, 0,1-1 uM [³H]-AMP (0,2 uCi) in einem Gesamtvolumen von 1,0 ml. Nach der Zugabe des Enzyms wurde der Inhalt gemischt und 10 Minuten lang bei 30ºC inkubiert. Die Reaktion wurde beendet durch Eintauchen der Röhrchen in ein kochendes Wasserbad für 90 Sekunden. Nachdem die Röhrchen in einem Eiswasserbad abgekühlt worden waren, wurden 0,1 ml (100 ug) 5'-Nukleotidase aus Schlangengift (Crotalus atrox, Sigma V-7000) jedem Röhrchen zugegeben. Der Inhalt wurde gemischt und 30 Minuten lang bei 30ºC inkubiert. Die Nukleotidase- Reaktion wurde beendet durch Eintauchen der Röhrchen in ein kochendes Wasserbad für 60 Sekunden. Markiertes Adenosin wurde von Aluminiumoxid-Säulen nach dem in Anal Biochem., 52: 505-516 (1973), Filburn, C. R., und Kam, J., beschriebenen Verfahren isoliert. Die Assays wurden als Dreifachbestimmungen durchgeführt. Die Hydrolyse von cAMP lag im Bereich von 10-20%. Testverbindungen wurden in DMSO gelöst. Die Endkonzentration an DMSO in dem Phosphodiesterase-Assay betrug 1% bei Tests mit Verbindungen bis zu 0,1 mM. Bei einem Test mit 1 mM betrug die DMSO-Konzentration 10% und diese Aktivität wurde mit Kontroll-PDE-Aktivität in Gegenwart von 10% DMSO verglichen.
    • Human-Lymphozyten-cAMP-Phosphodiesterase-Assay
  • Das Phosphodiesterase-Inkubationsmedium enthielt 40 mM Tris-HCl-Puffer, pH 7,7; 0,1 mM MgSO&sub4;, 3,75 mM Mercaptoethanol und 0,1-1,0 uM [³H]-cAMP (0,2 uCi) in einem Gesamtvolumen von 1,0 ml. Die Reaktion wurde durchgeführt und weiterbehandelt nach dem (oben) für Human-Thrombozyten-PDE angewandten Verfahren. Die Endkonzentration an DMSO betrug 1%.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen Wirksamkeit und Selektivität als Inhibitoren von PDE IV, wenn sie nach diesem Verfahren getestet werden.
    • Inhibierung von Human-Lymphozyten-PDE IV
  • Verbindung I IC&sub5;&sub0;: 0,00023 uM
  • Verbindung II IC&sub5;&sub0;: 0,001 uM
  • Verbindung I ist die Verbindung der Formel I, worin X Stickstoff ist und Y Kohlenstoff ist, R¹ 4-Pyridylmethyl ist, R³ Nitro ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, nämlich 6-(4-Pyridylmethyl)-8-(3-nitrophenyl)pyrido[293-d]pyridazin-5-on.
  • Verbindung II ist die Verbindung der Formel I, worin X Stickstoff ist und Y Kohlenstoff ist, R¹ 4-Pyridylmethyl ist, R³ Chlor ist, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind, nämlich 6-(4-Pyridylmethyl)-8-(3-chlorphenyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-on.
    • BEISPIEL 47 Bestimmung von immunsuppressiver Aktivität unter Anwendung des Assays von Zellen, die einen hämolytischen Plaque bilden (PFC)
  • Dieses Verfahren ist eine Modifikation von "Die Agar-Plaque-Technik zur Erkennung von Antikörper-produzierenden Zellen", ein Verfahren, das zuerst von Jerne et al. [Cell-bound Antibodies, Amos und Kaprowski, Hrsg. (Wistar Institute Press, Philadelphia, 1963) S. 109] beschrieben wurde.
  • Gruppen von 5-6 erwachsenen weiblichen C3H-Mäusen wurden mit 1,25 · 10&sup8; roten Blutkörperchen von Schafen (SRBC) sensibilisiert und gleichzeitig mit einer oralen Dosierungsform des Testmaterials in einem wäßrigen Vehikel behandelt. Tiere in einer Kontrollgruppe erhalten das gleiche Volumen an Vehikel. Vier Tage nach der SRBC-Impfung werden Milzen in gläsernen Homogenisatoren dispergiert. Die Anzahl kernhaltiger Zellen (WBC) wird bestimmt und die Milzzell-Suspension wird mit SRBC, Meerschweinchen-Komplement und Agar-Lösung in einer Konzentration von 0,5% gemischt. Aliquots der obigen Mischung (0,1 ml) werden auf vier separate Quadranten einer Petrischale getropft und mit Deckgläsern bedeckt. Nach 2 Stunden Inkubation bei 37ºC werden Gebiete von Hämolyse um Plaquebildende Zellen (PFC) mit einem Präpariermikroskop gezählt. Gesamt-WBC/Milz, PFC/Milz und PFC/10&sup6; WBC (PPM) werden für jede Mäusemilz berechnet. Geometrische Mittel jeder Behandlungsgruppe werden dann mit der Vehikel- behandelten Kontrollgruppe verglichen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen bei einem Test nach diesem Verfahren immunsuppressive Aktivität.
    • Immunsuppressive Aktivität der Verbindungen I und II
  • Immune PFC
  • Verbindung I ED&sub5;&sub0; 1 mg/kg
  • Verbindung II ED&sub5;&sub0; 3 mg/kg
    • BEISPIEL 48 Bestimmung von immunsuppressiver Aktivität unter Nutzung von Reaktionen humaner peripherer Blutlymphozyten auf ein Mitogen
  • Dieses Verfahren ist eine Modifikation eines Verfahrens, das ursprünglich von Greaves et al. ["Activation of human T and B lymphocytes by polyclonal mitogens", Nature, 248, 698-701 (1974)] beschrieben wurde.
  • Humane mononukleare Zellen (PBL) werden von heparinisiertem VolIblut durch Dichtegradientenzentrifugation in Ficoll-Paque (Pharmacia) abgetrennt. Nach Waschen werden 5 · 10&sup4; Zellen/Vertiefung in Mikrotiterplatten mit "Minimal Essential Media", ergänzt mit 1% Humanserum, Gentamicin, Natriumbicarbonat, 2-Mercaptoethanol, Glutamin, nicht-essentiellen Aminosäuren und Natriumpyruvat, kultiviert. Das Mitogen Concanavalin A (Sigma) wird in einer Konzentration von 2 ug/ml eingesetzt. Testmaterialien werden in Konzentrationen zwischen 10&supmin;&sup4; und 10&supmin;¹&sup0; M durch Zugabe zu der Kultur zum Zeitpunkt 0 getestet. Die Kulturen werden vierfach angesetzt und bei 37ºC in einer befeuchteten Atmosphäre mit 5% CO&sub2; 48 Stunden lang inkubiert. Ein Puls mit 1,0 uCi/Vertiefung von ³H-Thymidin wird für die letzten vier Stunden zugegeben. Die Zellen werden auf Glasfaserfiltern mit einem automatischen Erntegerät gesammelt und die Radioaktivität durch Standardszintillationsverfahren gemessen. Die 50% Inhibierungskonzentration ("IC&sub5;&sub0;") für die mitogene Stimulation wird graphisch bestimmt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen immunsuppressive Aktivität, wenn sie nach diesem Verfahren getestet werden. Wirkung von Verbindungen auf die mitogene Reaktion von Human-PBL auf Concanavalin bei einer Stimulierung
  • Der Prozentsatz an Suppression repräsentiert die Zahlen in den Testvertiefungen minus Hintergrund (Vertiefungen ohne Concanavalin A) geteilt durch die Zahlen in den Kontrollvertiefungen (Vertiefungen ohne eine Verbindung) minus Hintergrund mal 100.
    • BEISPIEL 49 Bestimmung von entzündungshemmender Aktivität unter Verwendung eines Arachidonsäure-induzierten Ohrödems (AAEE) bei der Maus
  • Dieses Verfahren ist eine Modifikation eines von Young et al., J. Invest. Derm., 82: 367-371 (1984), beschriebenen Verfahrens.
  • Weiblichen Charles River ICR-Mäusen von 23-27 g werden 0,2 ml Testsubstanz verabreicht. Die Mäuse werden später herausgefordert mit 20 ul Arachidonsäure, die topisch dem Ohr appliziert wird. Eine Stunde nach der Herausforderung wird das Gewicht einer 8-mm-Scheibe bestimmt. Die mittlere Erhöhung des Gewichts des Watte-Ohrpfropfens wird berechnet. Materialien mit entzündungshemmender Aktivität inhibieren die Zunahme des Gewichts des Watte- Ohrpfropfens.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen entzündungshemmende Aktivität, wenn sie nach diesem Verfahren getestet werden. Entzündungshemmende Aktivität der Verbindungen I und II
    • BEISPIEL 50 Kapsel-Formulierung
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Formulierung zur oralen Verabreichung, die eine aktive Verbindung der Formel I enthält.
    • Bestandteile Menge (mg/Kapsel)
  • Aktive Verbindung 200 mg
  • Lactose, sprühgetrocknet 148 mg
  • Magnesiumstearat 2 mg
  • Die obigen Bestandteile werden gemischt und in eine Hartgelatine-Kapsel eingebracht.
    • BEISPIEL 51 Orale Formulierung
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Formulierung, die eine aktive Verbindung der Formel I enthält.
  • Eine Suspension für die orale Verabreichung wird hergestellt, welche die folgende Zusammensetzung aufweist:
    • Bestandteile Menge
  • Aktive Verbindung 1,0 g
  • Fumarsäure 0,5 g
  • Natriumchlorid 2,0 g
  • Methylparaben 0,1 g
  • körniger Zucker 25,5 g
  • Sorbit (70%ige Lösung) 12,85 g
  • Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
  • Geschmacksstoff 0,035 ml
  • Färbemittel 0,5 mg
  • destilliertes Wasser a.M. für 100 ml
  • Andere Verbindungen der Formel I, wie z. B. die gemäß den Beispielen 1-45 hergestellten, können als aktive Verbindung bei der Herstellung der oral verabreichbaren Formulierungen dieses Beispiels eingesetzt werden.
    • BEISPIEL 52 Tabletten-Formulierung
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Formulierung, die eine aktive Verbindung der Formel I enthält.
  • Eine Tablette für die orale Verabreichung wird hergestellt, welche die folgende Zusammensetzung aufweist:
    • Bestandteile Menge (mg/Tablette)
  • Aktive Verbindung 400 mg
  • Maisstärke 50 mg
  • Lactose 145 mg
  • Magnesiumstearat 5 mg
  • Die obigen Bestandteile werden innig gemischt und zu Tabletten mit einer einzigen Einkerbung gepreßt.
  • Andere Verbindungen der Formel I, wie z. B. diejenigen, welche gemäß den Beispielen 1-45 hergestellt wurden, können als aktive Verbindung bei der Herstellung der Tabletten-Formulierungen dieses Beispiels eingesetzt werden.
    • BEISPIEL 53 Injizierbare Formulierung
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Formulierung, die eine aktive Verbindung der Formel I enthält.
  • Eine injizierbare Präparation wird hergestellt, welche die folgende Zusammensetzung hat:
    • Bestandteile Menge
  • Aktive Verbindung 200 mg
  • Wasser (destilliert, steril) a.M. für 20,0 ml
  • Andere Verbindungen der Formel I, wie z. B. diejenigen, welche gemäß den Beispielen 1-45 hergestellt wurden, können als aktive Verbindung bei der Herstellung der mittels Injektion verabreichbaren Formulierungen dieses Beispiels eingesetzt werden.
    • BEISPIEL 54 Zäpfchen-Formulierung
  • Dieses Beispiel erläutert die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Formulierung, die eine aktive Verbindung der Formel I enthält.
  • Ein Zäpfchen mit insgesamt 2,5 g wird hergestellt, welches die folgende Zusammensetzung aufweist:
    • Bestandteile Menge
  • Aktive Verbindung 0,5 g
  • Witepsol H-15 a. M. für 2,5 g
  • (*Triglyceride einer gesättigten pflanzlichen Fettsäure; ein Produkt von Riches- Nelson, Inc., New York, N. Y.)
  • Andere Verbindungen der Formel I, wie z. B. diejenigen, welche gemäß den Beispielen 1-45 hergestellt wurden, können als aktive Verbindung bei der Herstellung der Zäpfchen-Formulierungen dieses Beispiels eingesetzt werden.
  • Andere Verbindungen der Formel I, wie z. B. diejenigen, welche gemäß den Beispielen 1-45 hergestellt wurden, können als aktive Verbindung bei der Herstellung der mittels Injektion verabreichbaren Formulierungen dieses Beispiels eingesetzt werden.
    • TOXIKOLOGIE
  • SPEZIES: Mäuse
  • VERBINDUNG: Verbindungen I, II
  • DOSIERUNG: 3 bis 25 mg/kg/Tag
  • DAUER DER DOSIERUNG: 2 Wochen
  • ZUSAMMENFASSUNG: keine eingetretenen Todesfälle bei irgendeinem der getesteten Dosierungsniveaus
  • Der Ames-Test (in vitro Salmonella-Mutagenizitätsassay) war negativ.

Claims (15)

1. Verbindung der Formel:
worin:
X und Y Kohlenstoff oder Stickstoff sind, mit der Maßgabe, daß beide nicht gleich sind;
Z Sauerstoff oder Schwefel ist;
R¹ Wasserstoff; Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub9;-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano; 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen; 4-Pyridylmethyl, 3-Pyridylethyl, 2-Pyridylmethyl, 2-Pyridylpropyl, 3-Thienylmethyl oder 2-Thienylethyl ist;
R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl, Halogen, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub9;-Alkoxycarbonyl, Methylthio, Trifluormethyl, Cyano, Nitro und Carbamoyl der Formel -C(O)NR'R", wobei R' und R" unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl sind;
oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X Stickstoff, Y Kohlenstoff und Z Sauerstoff ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ Wasserstoff, Halogen oder Nitro ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ Wasserstoff, Phenyl, 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen, 4-Pyridylmethyl, 3-Pyridylethyl, 2-Pyridylmethyl, 2-Pyridylpropyl, 3-Thienylmethyl oder 2-Thienyiethyl ist.
5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R¹ 4-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl oder 3-Thienylmethyl ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, worin X Kohlenstoff, Y Stickstoff und Z Sauerstoff ist.
7. Verbindung nach Anspruch 6, worin R¹ Wasserstoff, Phenyl, 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen, oder 4-Pyridylmethyl, 3- Pyridylethyl, 2-Pyridyimethyl, 2-Pyridylpropyl, 3-Thienylmethyl oder Thienylethyl ist, und R³ Wasserstoff, Halogen oder Nitro ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind.
8. Verbindung nach Anspruch 1, worin X Stickstoff, Y Kohlenstoff und Z Schwefel ist.
9. Verbindung nach Anspruch 8, worin R³ Wasserstoff, Halogen oder Nitro ist und R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind.
10. Verbindung der Formel:
worin:
X, Y, R², R³, R&sup5;, R&sup6; wie in Anspruch 1 definiert sind,
R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl, Iod, Brom, Chlor, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub9; Alkylcarbonyl, Nitro oder Carbamoyl der Formel -C(O)NR'R" ist, wobei R' und R" unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl sind; und
R&sup7; C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl ist; mit der Maßgabe, daß wenn X Kohlenstoff, Y Stickstoff und R&sup7; Methyl ist, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; nicht alle Wasserstoff sind;
oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
11. Verbindung nach Anspruch 10, worin R³ Wasserstoff, Halogen oder Nitro ist.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel
worin X, Y, Z, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; wie in Anspruch 1 definiert sind,
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Esters oder Salzes davon.
13. Verwendung einer Verbindung, welche durch die Formel
dargestellt wird, worin X, Y, Z, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; wie in Anspruch 1 definiert sind,
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Esters oder Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Asthma, Schmerzen, Entzündungserkrankung, Allograft-Abstoßung, Transplantat-Wirt-Abstoßung und Autoimmunerkrankung bei Säugern.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
worin X, Y, Z, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Esters oder Salzes davon, welches umfaßt
(a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
worin:
X und Y Kohlenstoff oder Stickstoff sind, mit der Maßgabe, daß beide nicht gleich sind;
R², R³, R&sup5; und R&sup6; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl, Halogen, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub9;-Alkoxycarbonyl, Methylthio, Trifluormethyl, Cyano, Nitro und Carbamoyl der Formel -C(O)NR'R", wobei R' und R" unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl sind;
R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl, Iod, Brom, Chlor, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub9;-Alkylcarbonyl, Nitro oder Carbamoyl der Formel -C(O)NR'R" ist, wobei R' und R" unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl sind; und
R&sup7; C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl ist, mit einer Verbindung der Formel
worin:
R¹ Wasserstoff; Phenyl, Naphthyl, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub9;-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano; 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen; oder 4-Pyridyimethyl, 3-Pyridylethyl, 2-eyridyimethyl, 2-Pyridyipropyl, 3-Thienylmethyl oder 2- Thienylethyl ist;
(b) Überführung einer Verbindung der. Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Formel (I); oder
(c) Überführung eines Salzes einer Verbindung der Formel (I) in die entsprechende freie Base oder in ein anderes pharmazeutisch annehmbares Salz der Formel (I).
15. Verfahren nach Anspruch 14, umfassend ferner den Schritt der Behandlung einer Verbindung der Formel (I), worin Z Sauerstoff ist, mit einem Thiations- Reagenz, um eine Verbindung der Formel (I) zu erzeugen, worin Z Schwefel ist.
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