DE68913365T2

DE68913365T2 - 4-Amino-3-carboxynaphthyridin-Derivate, ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen.

Info

Publication number: DE68913365T2
Application number: DE68913365T
Authority: DE
Inventors: Peter Eugene Keane; Etienne Mendes; Jacques Simiand; Jean-Claude Vernieres
Original assignee: Elf Sanofi SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1988-06-09
Filing date: 1989-06-05
Publication date: 1994-08-11
Anticipated expiration: 2009-06-06
Also published as: ATE102199T1; EP0346207A1; DE68913365D1; FR2632639B1; US4996213A; JPH0232078A; EP0346207B1; JP2815614B2; FR2632639A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 4-Amino-3-carboxynaphthyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I
in der
R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoffatome, C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, Phenylgruppen oder Benzylgruppen oder R&sub1; und R&sub2; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten C&sub4;-C&sub8;-Heterocyclus, R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen,
R&sub5; ein Wasserstoffatom, einHalogenatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;- Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe oder eine Trifluormethylgruppe,
n 1, 2 oder 3 und
eines der Symbole A, B, C oder D N und die anderen CH bedeuten,
sowie die N-Oxide der heterocyclischen Stickstoffatome sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder pharmazeutisch annehmbaren Basen, wenn R&sub3; Wasserstoff bedeutet.
Die Alkylgruppen können geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein,
Die Phenyl- oder Benzylgruppen können gegebenenfalls durch C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen oder Halogenatome substituiert sein.
Die Additionssalze mit Säuren können mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Mono- oder Dicarbonsäuren, wie Essigsäure, Ameisensäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Asparaginsäure, oder mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure oder Benzolsulfonsäure, hergestellt werden.
Die Salze mit Basen können die Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallen sein oder Salze mit Aminen, wie Lysin, Piperazin oder Ethanolamin.
Als bevorzugte erfindungsgemäße Produkte kann man die 1,5-Naphthyridin-Derivate nennen, worin R&sub3; eine Methyl- oder Ethylgruppe, R&sub4; ein Wasserstoffatom und n 1 bedeuten, d. h. Glycinamid-Derivate und insbesondere jene, worin R&sub1; und R&sub2; C&sub3;-C&sub5;-Alkylgruppen bedeuten oder R&sub1; eine C&sub1;- oder C&sub2;-Alkylgruppe und R&sub2; eine Phenylgruppe bedeuten, sowie die Salze dieser Verbindungen.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, welches darin besteht, daß man eine Verbindung der Formel II
mit einem Amii der Formel R&sub4;NH(CH&sub2;)n CONR&sub1;R&sub2; III,
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub4;, R&sub5;, n, A, B, C und D die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und R'&sub3; eine Alkylgruppe und X ein Halogenatom oder eine aliphatische oder aromatische Sulfonatgruppe bedeuten, umsetzt.
Die Substitution des Amins III kann unter klassischen Bedingungen erfolgen bei einer Temperatur zwischei 60ºC und 150ºC, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins oder einer anorganischen Base zur Bildung der gebildeten HX-Säure und in einem Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, einem Alkohol oder einem polaren aprotischen Lösungsmittel. Man kann das Amin (III) in Form des Salzes zusammen mit einer äquivalenten Menge einer Base zur Freisetzung des Amins in sltu in das Reaktionsmedium einbringen.
Man erhält die Verbindungen der Formel I, worin R&sub3; Wasserstoff bedeutet, durch Hydrolysieren der entsprechenden Ester in einem sauren oder basischen Medium.
Die Salze der Amine erhält man in klassischer Weise durch Einwirkenlassen mindestens eines Äquivalents der Säure auf die Amine der Formel I.
Gewisse Verbindungen der Formel I sind bekannt. Insbesondere ist das 1,5-Naphthyridin-Derivat der Formel
in Chem. Abstr. 97, 162862n beschrieben und wird hergestellt durch Einwirkenlassen von POCl&sub3; auf das entsprechende 3-Ethoxycarbonyl-4-hydroxy-1,5- naphthyridin.
Im allgemeinen kann man die Verbindungen II ausgehend von Aminopyridinen über die entsprechenden Hydroxylderivate gemäß dem folgenden Reaktionsschema herstellen:
worin in diesen Formeln R'&sub3;, R&sub5;, A, B, C und D die bezüglich der Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die N-Oxide dieser Verbindungen oder die entsprechenden chlorierten Derivate erhält man durch Einwirkenlassen einer Persäure in an sich bekannter Weise.
Diese Herstellungsmethoden sind in Heterocyclic Compounds 7 (1961), Seiten 199-236. herausgegeben von John Wiley, und in Comprehensive Heterocyclic Chemistry (1984), Seiten 582-625, herausgegeben von Pergamon Press, beschrieben.
Gewisse Verbindungen der Formel III sind bekannt; sie können andererseits durch Verfahren hergestellt werden, die für homologe Produkte beschrieben worden sind, wie von R.D. Haworth et coll. in J. Chem. Soc. (1952), Seiten 2972-2980, gemäß denen man die Verbindungen der Formel I, worin R&sub4; = H bedeutet, über das Phthalimid:
herstellt, oder die von G.B. Bettolo und J.F. Cavalla in Gazz. Chim. Ital. (1954), Seiten 896-907 beschrieben worden sind, gemäß denen man das Amln R&sub4;NH&sub2; auf das Halogenderivat Cl-(CH&sub2;)-CONR&sub1;R&sub2; einwirken läßt, welches man durch Umsetzen von NHR&sub1;R&sub2; mit ClCH&sub2;COCl hergestellt hat (wobei in diesen Formeln R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen).
Die Verbindungen der Formel I und deren Salze besitzen in vitro und in vivo eine deutliche Affinität für zentrale und periphere Benzodiazepin-Rezeptoren, so daß ein weiterer Gegenstand der Erfindung pharmazeutische Zubereitungen betrifft, welche als Wirkstoff mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten.
Es sind bereits Naphthyridine bekannt, die gegenüber den zentralen Benzodiazepin-Rezeptoren aktiv sind, wie die in der EP-A-0 234 971 beschriebenen 1,8-Naphthyridine, deren in dieser Vorveröffentlichung beschriebenen Substituenten am Heterocyclus stark verschieden sind von jenen der Produkte der Formel I, während andere Derivate mit ähnlicherer Struktur, wie die in Chem. Abstr. 97, 162862n beschriebenen (4-Amino-1,5-naphthyridin)-3-yl-carbonsäuren nur eine gegen Mikroben gerichtete Wirkung entfalten und daher eine Wirkung stark unterschiedlicher Art besitzen. Es sind auch in analoger Weise substituierte Chinoline, die eine Affinität für die Rezeptoren der Benzodiazepine besitzen, aus der EP-A-0 205 362 bekannt.
Diese Arzneimittel können in Form von pharmazeutischen Zubereitungen vorliegen, die auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege verabreicht werden können, worin die Verbindungen der Formel I und deren Salze mit üblicherweise für die Herstellung von Tabletten, Gelkapseln, Granulaten, Sirupen, Suppositorien oder injizierbaren Lösungen verwendeten Trägermaterialien kombiniert sind.
Es ist bekannt, daß die Agonisten von zentralen Benzodiazepin-Rezeptoren anxiolytische, antikonvulsive, sedative und hypnotische Wirkungen mit in Abhängigkeit von ihrer Struktur variierender Intensität entfalten und daß die Liganden der peripheren Rezeptoren ihrerseits anxiolytische, gefäßerweiternde oder immunomoduliereide Wirkungen besitzen können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung von entsprechenden pathologischen Zuständen geeignet in einer täglichen Dosis von 5 mg bis 300 mg, die in 1 bis 3 Gaben in Abhängigkeit von der Struktur der Verbindung, dem Alter des Patienten und der Schwere seines Zustands verabreicht werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als biochemische Reagenzien eingesetzt werden.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung. Die Ergebnisse der Elementaranalyse der hergestellten Verbindungen entsprechen den üblichen Normen; die angegebenen Schmelzpunkte sind augenblickliche Schmelzpunkte. Die chemischen Verschiebungen in der kernmagnetischen Resonanz wurden im Vergleich zu Si(CH&sub3;)&sub4; als internem Standard aufgezeichnet, wobei q für ein Quadruplett, t für ein Triplett, m für massiv, s für ein Singulett und d für ein Duplett stehen und (xH) bedeutet, daß die Bande x Protonen entspricht.

Herstellung von Verbindungen der Formel II

1) 4-Chlor-1,5-naphthyridin-3-yl-carbonsäureethylester (Formel II: R'&sub3; = C&sub2;H&sub5;, R&sub5; = H, A N, B = C = D = CH, X = Cl)

Man gibt 0,64 ml POCl&sub3; tropfenweise zu einer Lösung von 1,27 g 4-Hydroxy-1,5-naphthyndin-3-yl-carbonsäureethylester welchen man nach der in Chem. Abstr. 97, 162862n beschriebenen Methode hergestellt hat, und 0,98 ml Triethylamin in 25 ml Tetrahydrofuran, wobei man die Temperatur bei der Rückflußtemperatur hält. Mai entfernt das Lösungsmittel und das überschüssige POCl&sub3; durch Destillation unter vermindertem Druck, behandelt den Rückstand mit eisgekühltem Wasser und neutralisiert das Medium durch Zugabe von konzentrierter NH&sub4;OH vor der Extraktion der wäßrigen Phase mit Ethylether.
Man erhält nach der Entfernung des organischen Lösungsmittels einen Feststoff, der durch Chromatographie über eine mit Siliciumdioxid beschickte Säule gereinigt wird unter Elution mit einer Mischung aus Cyclohexan und Ethylacetat (80/20). Das reine Produkt schmilzt bei 71ºC.

2) 4,6-Dlchlor-1,5-naphthyridin-3-yl-carbonsäureethylester (II: X = Cl, R'&sub3; = C&sub2;H&sub5;, R&sub5; = 6-Cl, A = N, B = C = D = CH)

a) Herstellung des Naphthyridins

Man erhltzt eine Mischung aus 10,2 g 5-Amino-2-chlor-pyridin und 16 ml Ethoxymethylenmalonsäureethylester auf 140 bis 150ºC. Das gebildete Ethanol wird in dem Maße, in dem es gebildet wird, abdestilliert. Nach der Reinigung durch Chromatographie über eine mit Siliciumdioxid beschickte Säule und Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (8/2) erhält man den N-(2- Chlor-pyrid-5-yl)-aminomethylenmalonsäureethylester. F = 126ºC (Cyclohexan). Ausbeute = 85 %.
Man gibt 17 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung bei 240ºC auf Dowtherm A (hergestellt ausgehend von 115,7 ml Diphenylether und 45 g Biphenyl). Anschließend erhitzt man diese Lösung auf 245ºC und hält diese Temperatur während 45 Minuten bei. Das gebildete Ethanol wird in dem Maße, in dem es erzeugt wird, abdestilliert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der abfiltrierte Niederschlag mit Petrolether gewaschen. Man erhält unter diesen Bedingungen eine Mischung aus (6-Chlor-4-hydroxy-1,5-naphthyridin)-3-yl- carbonsäureethylester und (6-Chlor-4-hydroxy-1,7-naphthyridin)-3-yl-carbonsäureethylester, wobei die erstgenannte Verbindung etwa 95 Gew.-% ausmacht.
Die Trennung der beiden Isomeren erfolgt erst in der Stufe des Derivats II.

b) Chlorierng

Man gibt 12 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Isomerenmischung zu 100 ml POCl&sub3; und hält die Mischung während 0,5 Stunden bei der Rückflußtemperatur, bevor man das überschüssige POCl&sub3; durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt.
Anschließend behandelt man den Rückstand mit eisgekühltem Wasser, neutralisiert bei einer Temperatur zwischen 5 und 10ºC durch Zugabe einerwäßrigen NaOH-Lösung, extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit 150 ml Dichlormethan und engt die organischen Phasen nach dem Trocknen über MgSO&sub4; ein.
Die Verbindungen der Formel II, worin X = Cl und A = N, B = C = D = CH (1,5- Naphthyridin) und C = N, A = B = D = CH (1,7-Naphthyridin) werden durch Chromatographie über eine mit Siliciumdioxid beschickte Säule durch Eluieren mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (95/5) getrennt.
Das 1,5-Derivat schmilzt nach der Umkristallisation aus Cyclohexan bei 114ºC. ¹H-NMR-Spektrum (60 MHz, CDCl&sub3;): 1,10 - 1,30 (t, 3H, 4,10 - 4,60 (q, 2H), 7,40 - 7,50 (d, 1H), 8,05 - 8,30 (d, 1H), 9,15 (s, 1H), 9,0 (s, 1H).
Das 1,7-Derivat besitzt bei den gleichen Bedingungen ein anderes NMR- Spektrum: 1,40 - 1,75 (t,3H), 4,40-4,80 (q, 2H), 8,20 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 9,40 (s, 1H).

3) (4,7-Dichlor- 1,8-naphthyridin)-3-yl-carbonsäureethylester

Man erhitzt eine Mischung aus 36 ml POCl&sub3; und 10 g (7-Chlor-4-hydroxy-1,8-naphthyridin)-3-yl-carbonsäureethylester, welches man nach der oben unter 2-a) beschriebenen Weise, jedoch ausgehend von 6-Amino-2-chlor-pyridin hergestellt hat, während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Das Produkt schmilzt nach der Umkristallisation aus Cyclohexan bei 134 - 136ºC.

4) (4-Chlor-1,6-naphthyridin)-3-yl-carbonsäureethylester (II: R'&sub3; =

C&sub2;H&sub5;) R&sub5; = H, A = C = D = CH, B = N, X = Cl)

Dieses Produkt stellt man nach der von M.J. Weiss in Heterocyclic Compounds (1961), 7, Seite 216, Elderfield, beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von (4-Hydroxy-1,6-naphthyridln)-3-yl-carbonsäureethylester her. Das Material schmilzt bei 72ºC.

5) 1-Oxid von (4,6-Dichlor-1,5-naphthyridin)-3-yl-carbonsäureethylester (II: R&sub3; = C&sub2;H&sub5;, R&sub5; = 6-Cl, A = N, B = C = D = CH, X = Cl)

Man rührt 10 g (4,6-Dichlor-1,5-naphthyridin)-3-yl-carbonsäureethylester und 13,8g m-Chlorperbenzoesäure in 200 ml Essigsäure während 96 Stunden bei Raumtemperatur. Dann destilliert man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den Rückstand aus kaltem Hexan. Man löst den Niederschlag in Dichlormethan und wäscht die Lösung mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser.
Man verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Ethanol um. Er schmilzt bei etwa 140 - 150ºC.

Beispiel 1

[6-Chlor-4-(N,N-dipropylcarbamoylmethylamino)-1,5-naphthyridin]- 3-yl-carbonsäureethylester (Referenznummer: SR 25966).

Formel I: R&sub1; = R&sub2; = C&sub3;H&sub7;, R&sub3; = C&sub2;H&sub5;, R&sub4; = H, R&sub5; = 6-Cl, A = N, B = C = D = CH, n = 1.

Man hält 3,9 g des in der oben beschriebenen Weise hergestellten (4,6- Dlchlor-1,5-naphthyridin)-3-yl-carbonsäureethylesters mit 2,7 g N,N-Dipropyl- 2-amino-acetamid-hydrochlorid und 4,5 ml Triethylamin in 30 ml Ethanol während 1 Stunde bei der Rückflußtemperatur. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck löst man den Rückstand in 50 ml Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet vor dem Entfernen des Lösungsmittels.
Der Rückstand kann durch Chromatographie über eine mit Siliciumdioxid beschickte Säule unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung gereinigt werden, bevor man das Material aus Cyclohexan umkristallisiert. F = 126ºC (Ausbeute = 72 %). ¹H-NMR-Spektrum (80 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 0,80 - 1,20 (q, 6H), 1,25 - 1,50 (t, 3H), 1,50 - 1,85 (m, 4H), 3,10 - 3,50 (q, 4H), 4,20 - 4,50 (q, 2H), 4,80 - 5,00 (d, 2H), 7,18 - 7,36 (d, 1H), 7,90 - 8,10 (1H), 9, 10 (s, 1H), 10, 30 - 10,55 (m, 1H austauschbar).

Beispiele 2 bis 27

Die 1,5-Naphthyridine der Formel I, worin n = 1 oder 2 bedeutet, die durch Anwenden des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt worden sind, sind in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt.
Die Säure des Beispiels 22 wurde durch Umsetzen von 2,5 g des entsprechenden Ethylesters mit einer Lösung von 60 ml 0,5N NaOH während 2 Stunden bei der Rückflußtemperatur hergestellt.
Die Verbindung des Beispiels 27 ist das N-Oxid der Verbindung des Beispiels 26. TABELLE I Beispiel Nr. Umkristallisations-Lösungsmittel Cyclohexan Benzol Petrolether * N-Oxid

Beispiel 25

[6-Chlor-4-(N,N-dipropylcarbamoylmethylamino)-1,7-naphthyridin]- 3-yl-carbonsäureethylester (SR 26224): (Formel I: R&sub1; = R&sub2; = C&sub3;H&sub7;; R&sub3; = C&sub2;H&sub5;; R&sub4; = H; R&sub5; = 6-Cl; A = B = D = CH; C = N; n = 1).

Die Herstellung erfolgt nach dem Verfahren von Beispiel 1 ausgehend von 0,83 g (4,6-Dichlor-1,7-naphthyridin)-3-yl-carbonsäureethylester 0,65 g N,N- Dipropyl-2-amino-acetamid-hydrochlorid, 0,94 ml Triethylamin und 20 ml absolutem Ethanol. Der nach der Reinigung über eine mit Siliciumdioxid beschickte Säule (Elutionsmittel: Toluol/Ethanol; 99/1) erhaltene Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. F = 150ºC (Ausbeute = 85 %).
¹H-NMR-Spektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,80 - 1,10 (t, 6H), 1,20 - 1,95 (m, 7H), 2,10 - 2,50 (q, 4H), 4,30 - 4,65 (m, 4H), 7,95 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 10,10 - 10,30 (m, 1H).

Beispiel 29

[4-(N-Methyl-N-(4-chlor-phenyl)-carbamoylmethylamino)-1,7-naphthyridin]-3-yl-carbonsäureethylester (SR 26773) Formel I: R&sub1; = CH&sub3;; R&sub2; = Cl- 4C&sub6;H&sub4;; R&sub3; = C&sub2;H&sub5;; R&sub4; = R&sub5; = H; A = B = D = CH; C = N; n = 1.

Die Herstellung erfolgt nach dem Verfahren von Beispiel 1 ausgehend von 0,69 g (4-Chlor-1,7-naphthyridin)-3-yl-carbonsäureethylester, beschrieben von J.C. Murray und C.R. Hauser in J. Org. Chem. (1954), Seiten 2008 - 2014, 0,66g N-Methyl-N-(4-chlor-phenyl)-2-amino-acetamid-hydrochlorid in 10 ml Ethanol in Gegenwart von 0,8 ml Triethylamin. Das Endprodukt wird durch Chromatographie über eine mit Siliciumdioxid beschickte Säule durch Elution mit einer Toluol/Ethanol-Mischung (95/5 - Vol./Vol.) isoliert und aus Toluol umkristallisiert. F = 242ºC (Ausbeute = 32 %).
¹H-NMR-Spektrum (80 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,2 - 1,5 (t 3H); 3,3 (s, 3H); 4,1 - 4,6 (m, 4H); 7,1 - 7,6 (m, 5H); 8,3 - 8,5 (d, 1H); 9,1 (s, 1H); 9,2 (s, 1H); 9,8 - 10,1 (m, 1H).

Beispiele 30 bis 32

Ausgehend von den in der obigen Weise erhaltenen 1,8-Naphthyridin-Derivaten erhält man:

Beispiel 30 (SR 26305)

Formel I: R&sub1; = R&sub2; = C&sub3;H&sub7;, R&sub3; = C&sub2;H&sub5;, R&sub4; = H, R&sub5; = 7-Cl, A = B = C = CH, D = N, n = 1.

Man hält eine Lösung von 1,28 g 2-Amiio-N,N-dipropylacetamid-hydrochlorid, 1,63 g (4,7-Dichlor-1,8-naphthyridin)-3-yl-carbonsäureethylester und 1,85 ml Triethylamin in 30 ml Ethanol 2 Stunden am Rückfluß.
Die flüchtigen Produkte werden unter vermindertem Druck eliminiert und man extrahiert das Endprodukt mit Cyclohexan in einem Soxhlet aus dem Rückstand mit einer Ausbeute von 75 %. F = 151ºC.
¹H-NMR-Spektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,70 - 1,10 (t 6H), 1,30 - 1,90 (m, 7H), 3,00 - 3,60 (q, 4H), 4,20 - 4,70 (m, 4H), 7,00 -7,20 (d, 1H), 8,30 - 8,50 (d, 1H), 9,0 (s, 1H), 10,5 (m, 1H).

Beispiel 31 (SR 26285)

Formel I: R&sub1; = R&sub2; = C&sub3;H&sub7;, R&sub3; = C&sub2;H&sub5;, R&sub4; = H, R&sub5; = 7-CH&sub3;, A = B = C = CH, D = N, n = 1.

F = 162ºC (Umkristallisation aus Ethylacetat).
¹H-NMR-Spektrum (60 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,70 - 1,05 (m, 6H), 1,30 - 1,90 (m, 7H), 2,60 (s, 3H), 3,0 - 3,55 (q, 4H), 4,20 - 4,60 (m, 4H), 6,95 - 7,10 (d, 1H), 8,30 - 8,50 (d, 1H), 9,10 (s, 1H), 10,10 - 10,40 (m, 1H).

Beispiel 32 (SR 26323)

Formel I: R&sub1; = CH&sub3;, R&sub2; = (Cl-4)C&sub6;H&sub4;, R&sub3; = C&sub2;H&sub5;, R&sub4; = H, R&sub5; = 7-Cl, A = B = C = CH, D = N, n = 1.

F = 174ºC (Umkristallisation aus Acetonitril)

Beispiel 33

[4-(N-Methyl-N-(4-chlor-phenyl)-carbamoylmethylamino)-1,6-naphthyridin]-3-yl-carbonsäureethylester (SR 26625) (Formel I: R&sub1; = CH&sub3;; R&sub2; = (Cl-4)C&sub6;H&sub4;; R&sub3; = C&sub2;H&sub5;; R&sub4; = R&sub5; = H; A = C = D = CH; B = N; n = 1).

F = 232ºC nach der Umkristallisation aus Ethanol.
¹H-NMR-Spektrum (80 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,20 - 1,60 (t, 3H); 3,4 (s, 3H); 4,1 - 4,6 (m, 4H); 7,1 - 7,7 (m, 5H); 8,4 - 8,6 (d 1H); 9 - 9,2 (d,2H); 10,4 - 10,7 (m, 1H).

Beispiel 34

[4-(N,N-Dipropylcarbamoyl-methylamino)-1,6-naphthyridin]-3-yl-carbonsäureethylester (SR 25874) (Formel I: R&sub1; = R&sub2; = C&sub3;H&sub7;; R&sub3; = C&sub2;H&sub5;; R&sub4; = R&sub5; = H; A = C = D = CH; B = N; n = 1).

F = 145ºC nach der Umkristallisation aus Cyclohexan.

Beispiel 35: Tabletten enthaltend das Produkt des Beispiels 15

Man bereitet Tabletten unter Anwendung üblicher Methoden aus 30 mg SR 26130 und Lactose (80 mg), Maisstärke (4 mg), Magnesiumstearat (1 mg) und Polyvinylpyrrolidon (2 mg) als Trägermaterialien.

Beispiel 36: Gelkapseln enthaltend das Produkt von Beispiel 1

Man beschickt Gelkapseln der Größe 1 mit 25 mg SR 25966, welches man mit 10 mg Cellulose, 30 mg Lactose, 5 mg Talkum, 5 mg Natriumcarboxymethylstärke und 1 mg Magnesiumstearat verdichtet hat.
Die Verbindungen der obigen Beispiele sind wenig toxisch; als Hinweis kann man angeben, daß die DL&sub5;&sub0; bei der Maus für die auf oralem Weg verabreichte Verbindung von Beispiel 1 1800 mg/kg beträgt.
Es wurde auch ihre Affinität in vitro für zentrale und periphere Rezeptoren von Benzodiazepinen für einige dieser Verbindungen und für einige von ihnen ihre anxiolytische, hypnotische und antikonvulsive Wirkung in vivo bestimmt.

a) In vitro-Affinität für zentrale Benzodiazepin-Rezeptoren:

Man wendet eine Methode an, die analog ist von der von Braestrup und Squires in Proc. Nat. Acad. Sc., USA, 74(9) (1977), Seiten 3805-3809 beschriebenen, inkubiert jedoch in Gegenwart von 1,5 mM ³H-Flunitrazepam während 90 Minuten bei 4ºC.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle II angegeben. TABELLE II Beispiel Diazepam Chlordiazepoxid

B) In vitro-Affinität für periphere Benzodiazepin-Rezeptoren

Man bestimmt den CI&sub5;&sub0;-Wert, d. h. die Konzentration des untersuchten Produkts, welches 50 % der spezifischen Verbindung von PK 11195, einem für Rezeptoren des peripheren Typs bekannten Liganden, inhibiert. Die Tritium- Form dieser Verbindung, das N-(1-Methyl-propyl)-(2-chlor-1-phenyl)-isochinol- 3-yl)-carboxamid wird von CEA (Frankreich) vertrieben. Die angewandte Methode ist analog der von J. Benavides et coll. in Brain Res. Bull. (1984), 60-77 beschriebenen.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt. TABELLE III Beispiel

c) Antikonvulsive Wirkung

Es wurde untersucht, in welchem Ausmaß die Produkte Tiere gegen konvulsive Krisen schützen, die durch Verabreichung von Pentetrazol nach der von Everett und Richards in J. Pharm. Exp. Ther. (1944), Seiten 402-407 beschriebenen Methode ausgelöst worden sind.
Die zu untersuchenden Produkte werden auf oralem Wege an Gruppen von jeweils 10 Mäusen 30 Minuten vor der subkutanen Injektion von 125 mg/kg Pentetrazol verabreicht. Man bestimmt die Anzahl der Tiere, die während 30 Minuten nach der Verabreichung des konvulsiven Mittels keine tonische Krisezeigen, und bestimmt die wirksame Dosis 50, d. h. die Dosis, bei der 50 % der Tiere geschützt werden.
Die Ergebnisse sowie die mit bekannten antikonvulsiven Mitteln erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV angegeben. Die Fehlerbereiche 95 % wurden nach der Methode von Finney bestimmt. TABELLE IV Beispiel DE&sub5;&sub0; (mg/kg) (Fehlerbereich) Chlordiazepoxid Phenobarbital Meprobamat

d) Anxiolytische Wirkung

Es wurde die von R.J. Stephens in Brit. J. Pharmacol. (1973), Seite 145P beschriebene Methode angewandt.
Es ist bekannt, daß anxiolytische Mittel gegen die Inhibierung der Nahrungsaufnahme bei Mäusen wirksam sind, die in einem unbekannten Raum mit einem unbekannten Futter konfrontiert werden.
Die Verbindung des Beispiels 19 steigert bei einer oralen Verabreichung in einer Dosis von 32 mg/kg die Futteraufnahme um 130%, während unter den gleichen Bedingungen Chlordiazepoxid in einer Dosis von 16 mg/kg sie nur um 73 % steigert, Diazepam in einer Dosis von 4 mg/kg nur um 80 % und Meprobamat in einer Dosis von 60 mg/kg um 95 %.

e) Hypnotische in vivo-Wirkung

Diese Wirkung wurde unter Anwendung der Methode von Janssen in J. Med. Pharm. Chem. (1959), 281 beschriebenen Methode untersucht. In dieser Weise wurde gefunden, daß die DE&sub5;&sub0; der Verbindung des Beispiels 18 mg/kg bei intravenöser Verabreichung beträgt, während diejenige von Natrium-thiopental 17 mg/kg beträgt.

Claims

1. Verbindungen der Formel I

in der

R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoffatome, C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, Phenylgruppen oder Benzylgruppen oder R&sub1; und R&sub2; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten C&sub4;-C&sub8;-Heterocyclus,

R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen,

R&sub5; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;- Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe oder eine Trifluormethylgruppe,

mit der Maßgabe, daß die Alkylgruppen geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein können und die Phenyl- oder Benzylgruppen gegebenenfalls durch C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen oder Halogenatome substituiert sein können,

n 1, 2 oder 3 und

eines der Symbole A, B, C oder D N und die anderen CH bedeuten,

sowie die N-Oxide der heterocyclischen Stickstoffatome und ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren und Basen.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin A der Formel I N und B, C und D jeweils CH bedeuten.

3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 und 2, worin in der Formel I R&sub4; ein Wasserstoffatom und n 1 bedeuten.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel II

in der X ein Halogenatom oder eine Sulfonylgruppe und R'&sub3; eine Alkylgruppe bedeuten und R&sub5;, A, B, C und D die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen,

mit einem Amin der Formel III:

in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub4; und n die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und gegebenenfalls die in dieser Weise erhaltenen Ester (I) zu den entsprechenden Säuren hydrolysiert (R&sub3; = H).

5. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3.