DE3330084A1

DE3330084A1 - 7(alpha)-alkoxycarbonyl-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone und deren 21-carbonsaeuresalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Info

Publication number: DE3330084A1
Application number: DE3330084A
Authority: DE
Inventors: Dieter Bittler; Peter Esperling; Henry Dr. Laurent; Wolfgang Prof. Dr. 1000 Berlin Losert; Klaus Dr. Nickisch; Rudolf Prof. Dr. Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1983-08-17
Filing date: 1983-08-17
Publication date: 1985-03-07
Also published as: JPS6075496A; ZA846432B

Description

Die Erfindung betrifft 7a-Alkoxycarbonyl-3-oxo-1 7a-pregn-4-en-21,17-carbolactone und deren 21-Carbonsäuresalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate gemäß der Patentansprüche.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften . Sie sind u.a. Diuretika vom Typ des Aldo· steron-Antagonisten, das heißt, sie kehren die Wirkung von Aldosteron oder Desoxycorticosteron auf die Natrium- und Kaliumsalzaüsscheidung um. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die wenigstens eine 1a,2a- oder 15a,16a-Methylengruppe enthalten, erweisen sich im Testmodell von Hollmann (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak. 2^7 (1964) 419) dem bekannten Spironolacton in ihrer Antialdosteronwirkung überraschenderweise überlegen und zeichnen sich gegenüber Spironolacton und den entsprechenden Verbindungen der deutschen Offenlegungsschrift 31 11 951, die keine 1a, 2ßr- oder 15a, 16a-Methylengruppe enthalten, durch.eine geringere antiandrogene Nebenwirkung aus. -

' ' Die antiandrogene Wirkung wird bei Verbindungen

festgestellt, die selber keine androgene Wirkung besitzen, aber durch ihre hohe Bindungsaffinität das körpereigene Androgen vom Rezeptor ganz oder teilweise verdrängen, wie das in gewissem Maß bei Spironolacton beobachtet wird. Es hat sich gezeigt, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine geringere Affinität zum Androgenrezeptor besitzen als Spironolacton.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind geeignet zur Behandlung von Ödemen, zum Beispiel bei schwerer Herzinsuffizienz, bei Leberzirrhose oder nephrotischem Syndrom sowie von Krankheitszuständen, an denen ein primärer oder sekundärer Hyperaldosteronismus beteiligt ist.

Die pharmakologisch wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Methoden der

Galenik zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden. Die 21,17-Carbolactone der allgemeinen Formel I (X =

). werden mit inertem Trägermaterial vorzugsweise in

eine für die enterale Applikation geeignete Form gebracht, die pro Dosiseinheit etwa 50 bis 200 mg Wirkstoff enthält. Für die enterale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln infrage. . -

Die 21-Carbonsäureester der allgeminen Formel I (X =

fnu\ nr,™ ) werden vorzugsweise für die intravenöse - - ν L-H. ;„-LUUn

'17 ^
Applikation in Wasser gelöst, die wäßrige Lösung des Wirkstoffs kann in Ampullen, die 50 bis. 200 mg Wirkstoff enthalten, aufbe,-wahrt werden.· Wäßrige Lösungen zur intravenösen Applikation werden vorzugsweise eingesetzt, wenn bei schweren Schockzuständen ein rascher Wirkungseintritt gewünscht wird.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe' liegt beim Menschen bei etwa 50 bis 600 mg pro Tag.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 7oc-Carboxylverbindung der allgemeinen Formel II zu einem C -C^-Alkylester urasetzt, gegebenenfalls die &· -Doppelbindung einführt und gegebenenfalls den Lactonring durch Einwirkung von Alkalihydroxid zum entsprechenden Propionsäure-Alkalisalz öffnet.

Die Veresterung der 7oc-Carboxylverbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt nach an sich bekannten Methoden. So kann man beispielsweise die 7oc-Carbonsäure mit einen Diazaalkan, zum Beispiel Diazomethan oder Diazoethan,in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur von

O bis 30° C umsetzen, anschließend überschüssiges Diazaalkan durch Zusatz einer organischen Säure, wie Essig- oder Weinsäure, zersetzen und die Lösung im Vakuum vom Lösungsmittel befreien.

Die Veresterung kann aber auch durchgeführt werden, indem man nach bekannten Methoden die Carbonsäure der allgemeinen Formel II mit Chlorameisensäurealkylester in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie zum Beispiel Triethylamin, bei einer Temperatur von 0 bis 30° C zum gemischten Anhydrid (COOCO-Alkyl) umsetzt und dieses mit dem Alkohol ROH (mit R in der in Formel I angegebenen Bedeutung) zum Sieden erhitzt.

Nach einer anderen Ausführungsform kann die Carbonsäure mit dem Alkohol ROH in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid direkt zum entsprechendem Ester umgesetzt werden. Auch die Umsetzung der Carbonsäure mit Halogenalkanen, wie zum Beispiel Bromethan oder Jodpropan, in Gegenwart von Silberoxid führt zu den gewünschten Estern der allgemeinen Formel I.

Die sich gegebenenfalls anschließende Einführung der <Δ -Doppelbindung erfolgt nach an sich bekannten Methoden und kann auf chemischem- oder mikrobiologischem Wege erfolgen. Geeignete chemische Dehydrierungsmittel sind beispielsweise Selendioxid, 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, Chloranil, Thalliumtriacetat oder Bleitetraacetat. Geeignete Mikroorganismen für die 1 , 2-Dehydrierung sind beispielsweise Schizomyceten, insbesondere solche der Genera Arthrobacter, wie zum Beispiel A.simplex (ATTC 6946) ; Bacillus, wie zum Beispiel lentus (ATCC 13805) und B. sphaericus (ATCC 7055); Pseudomonas, wie zum Beispiel P. aeruginosa (IFO 3505); Flavobacterium, wie zum Beispiel F. flavescens (IFO 3058); Lactobacillus, wie zum Beispiel L. brevis (IFO 3345) und Nocardia, wie zum Beispiel opaca (ATCC 4276).

Die 1,2-Dehydrierung wird bevorzugt chemisch ausgeführt. Hierzu wird das 1,2-Dihydrosteroid in einem geeigneten Lösungsmittel mit dem Dehydrierungsmittel über langer Zeit erhitzt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Dioxan, tert. .Butanol, Tetrahydrofuran, Toluol, Benzol bzw. Gemische dieser Lösungsmittel. ·

Die Reaktion ist nach mehreren Stunden beendet. Es empfiehlt sich, die Umsetzung durch Dünhschichtchromatographie zu verfolgen. Das Reaktionsgemisch wird aufgearbeitet, wenn das Ausgangsmaterial umgesetzt ist.

Die sich gegebenenfalls anschließende Öffnung des Lactonringes erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Methoden. Hierzu wird das Carbolacton mit' Alkalihydroxid in Gegenwart von Wasser in einem niederen Alkohol, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Isopropanol, Propanol oder Butanol, auf etwa 50 bis 100° C erhitzt. Als Alkalihydroxide kommen Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid infrage, wobei Kaliumhydroxid bevorzugt ist.

Herstellung der Ausgangsverbindungen

A. ya-Carboxy-löa,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en- 21,17-carbolacton:

1. Zu einer Lösung von 3.6 g 15a,löa-Methylen-S-oxo-Hapregna-4,6-dien-21,17-carbolacton in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man 25 ml einer 1.8 molaren Diethylaluminiumcyanidlösung in Toluol und rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur nach. Zur Aufarbeitung versetzt man mit 50 ml Methanol, rührt eine Stunde bei 5 C und eine Stunde bei Raumtemperatur, saugt das ausgefallene Aluminiumsalz über Kieselgel ab, wäscht mit Methanol nach und engt im Vakuum ein. Der erhaltene Rückstand wird in 30 ml Methanol aufgenommen und mit 1 g Kaliumcarbonat 1.5 Stunden gerührt. Nach dem Absaugen des Kaliumcarbonats wird im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 2.21 g 7a-Cyan-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Schmelzpunkt 260.2⁰C. [α]_β= +45° (in Chloroform). UVrC₂₃₄ = 16000 (in Methanol).

2. Zu einer auf -4O⁰C gekühlten Lösung von 1.94 g 7a-Cyan-

15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton in 100 ml absolutem Dichlormethan tropft man 21.3 ml einer 20prozentigen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührt 90 Minuten nach. Zur Aufarbeitung rührt man in Kalium-Natriumtartratlösung ein, rührt 30 Minuten nach, extrahiert mit Essigester und wäscht mit Wasser neutral. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat engt man im Vakuum ein. Man erhält 1.59 g 3ß,5'-Di hydroxy-15α,16a-methylen-4-androsten[(17ß-l')-spiro-2'Jperhydrofuran-7a-carbaldehyd.

3. Zu einer Lösung von 1.5 g 3ß,5'-Dihydroxy-15a,16a-methylen-4-androsten[(17ß-l') -spiro-2']perhydrofuran-7a-carbaldehyd in 60 ml Aceton tropft man bei -1O⁰C 4.7 ml Joneslösung und rührt 30 Minuten bei dieser Temperatur nach. Zur Aufarbeitung versetzt man mit 0.5 ml Methanol, verdünnt mit Essigester,

. extrahiert die organische Phase mit verdünnter Natronlauge, wäscht die wässrige Phase mit Essigester, säuert mit Schwefelsäure an, extrahiert mit Essigester und wäscht mit halbkonzen-

trie'rter Kochsalzlösung neutral. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat engt man im Vakuum ein. Man erhält 696 mg 7a-Carb.oxy-15a₅ 16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. U-V:e₂₄₂ = 14500 (in Methanol).

B. 7a~Carboxy_-la,2a-methYlen-3;_;oxo.-17a-[)regn-— 4-en_;21 ^17-carbo;; lacton

1. Eine Lösung von 15.7 g Trimethylsulfoxoniumiodid in 150 ml Dimethylsulfoxid wird unter Argon mit 2.84 g einer 55prozeritigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und so lange gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Anschließend werden 10 g 3^0xo-17a-pregna-l,4,6-trien-21,17-carbolacton in fester Form hinzugegeben. Die Aufarbeitung erfolgt nach 45 Minuten durch Eingießen in Eiswasser, das schwach mit Salzsäure angesäuert wird. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert,.mit Wasser gewaschen, getrocknet und danach an Kieselgel chromatographiert. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan erhält man 8.73 g la,2a-Methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton vom Schmelzpunkt 253.7⁰C. -[CxJ₀ = +176° (in Chlorofrm) UV:c₂₈₂ = 21100 (in Methanol).

2. Eine Lösung von 1.0 g la,2a-Methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-

I dien-21,17-carbolacton in 20 ml Dimethylformamid versetzt man mit 600 mg Kaiiumcyanid, 350.mg Ammoniumchlorid und 2 ml Wasser und erhitzt 2.5 Stunden auf 100⁰C . Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser eingerührt, das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel .chromatographiert. Mit 12-1.5% Dichlormethan-Aceton eluiert man 980 mg, die aus Dichlormethan-Diisopropylether umkristallisiert, 587 mg 7a-Cyan-loc,2a-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-d'ien-21,17-carbolacton ergeben. Schmp. 244.3⁰C. [aJ_D = + 210° (in Chloroform) UV: ε₂₃₁ =14000 (in Methanol).

3. 3.40 g 7a-Cyan-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17 carbolacton lört man in 200 ml absolutem Toluol. Die· Lösung wird auf -5O⁰C gekühlt, unter Argon tropfenweise mit 35 ml einer 20prozentigen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid versetzt!

und eine Stunde bei -40-C gerührt. Danach .wird das überschüssi

ίο ■ ■

ο ο ο Π Π P L Reagens durch Zugabe von 5 ml Amylalkohol zersetzt und die Reaktionsmischung in eisgekühlte Kalium-Natriumtartratlösung eingerührt. Man extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 3.41 g 3ß,5'-Dihydroxy-la^ct-methylen-4-androsten[(17ß-l' )-spiro-2']perhydrofuran-7oc-carbaldehyd als Rohprodukt.

4. ' Eine Lösung von 3.41 g 3ß_s5' -Dihydroxy-la^ot-methylen^- androsten[(17ß-l')-spiro-2'jperhydrofuran^a-carbaldehyd in 75 ml konzentrierter Essigsäure wird mit 10.4 ml Jones-Reagens versetzt. Nach 15 Minuten versetzt man mit 1 ml Ethanol und rührt in natriumchloridgesättigtes Eiswasser ein. Man extrahiert die organische Phase mit Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Als Rückstand erhält man 3.18 g 7a-Carboxy-la,2a-methylen-3-oxo-17oc-pregn-4-en-21,17-carbolacton.

C. 7a-Carboxy-la₁2a;15ß₁16ß_;:dimeth^len-3-oxo-17a-p_regn-4-en-21,17-carbolacton2

1. Eine Lösung von 5.0 g 15ß, 16ß-Methylen-3-oxo-17oc-pregna-4.6-dien-21,17-carbolactonin 100 ml Toluol wird mit 5.0 g 2.3-Dichlor-5.6-dicyan-l₅4-benzochinon versetzt und 20 Stunden auf 8O⁰C erhitzt. Die abgekühlte Reaktionslösung wird über Kieselgel filtriert. Man wäscht mit Diethylether nach und erhält 4.54 g eines Rohproduktes, das nochmals an Kieselgel chromatographiert wird. Mit 9-12% Aceton-Dichlormethan werden 3.88 g amorphes 15ß,I6ß-MethyIen-3-oxo-17a-pregna-l,4,6-trien-21,17-carbolacton eluiert. [a]_D +10° (in Chloroform) UVx₂₅₅ = 8200, C₃₀₁ = 10800 (in Methanol).

2. Eine Lösung von 6.09 g Trimethylsulfoxoniumiodid in 58 ml Dimethylsulfoxid wird unter Argon mit 1.1 g einer 55prozentigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 3.88 g 15ß,16ß Methylen-3-oxo-17cc-pregna-l ,4,6-trien-21,17-carbolacton in fester Form hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde gerührt und sodann in Eiswasser gegossen.

Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Mit 50-60% Diethylether-Dichlormethan werden 3.49 g eluiert, die aus Dichlormethan-Diisopropylether umkristallisiert, 2.25 g la,2a;15ß,16ß-Di.methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton vom Schmelzpunkt 232.4⁰G ergeben.
[aJ_D =.+198° (in Chloroform) υνΥε₂₈₂ = 20600 (in Methanol).

3. 4.0 g la,2a;15ß,16ß-Dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton löst man in 80 ml Dimethylformamid.und versetzt mit 8 ml Wasser,.4.0 g Kaliumcyanid und 2.0 g Ammoniümchlorid. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden bei einer Temperatur von 8O⁰C gehalten und.sodann einer Wasserfällung unterworfen. Das ausgefällte Produkt wird isoliert und an Kieselgel chromatographiert. Mit 8-10% Aceton-Dichiormethan erhält man 3.96 g 7a-Cyanla,2a;15ß,16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Eine Probe, aus Dichlormethan-Diethylether umkristallisiert, schmilzt bei 288.2⁰C .
[a]-_D = +206° (in Chloroform). UV: C₂₃₂ = 13700 (in Methanol)

4. Eine Lösung von 3.7 g 7a-Cyan-la,2a;15ß,16ß-dimethylen-

3-oxo-17a-pregn-4-en-2i,17-carbolacton in 315 ml absolutem Toluol wird bei -40⁰C unter Argon mit 37 ml einer 20prozentigen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid versetzt und 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren zu 200 ml einer Natrium-Kaiiumtartrat-Lösung gegeben. Anschließend wird.mit Essigester extrahiert, der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand besteht aus 3.67 g 3ß,5^J-Dihydroxy-la,2oc;15ß, 16ßdimethylen-4-androsten[(17ß-l')-spiro-2* ]perhydrofuran-7cxcarbaldehyd. · ·

5. 3.67 g 3ß,5'-Dihydroxy-la,2a;15ß,16ß-dimethylen-4-androsten-[(17ß-l' )-spiro-2:⁵'Jperhydrofuran-.7a-carbaldehyd löst man in 150 ml Aceton.und. versetzt die Lösung mit 11.5 ml Jones- j Reagens. Nach Zugabe von 1 ml Ethanol wird in Eiswasser gegossen j und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird , ^ mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, ge - * φ> ^; trocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 3.56 g 7a-Carbo\yla,2a;15ß,16ß-Dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton.

^D· Z^i^§Cboxy.;i^i2a]15a₁16a_::diiTiethylen_::3_::oxq_:17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton: ;-ί_ν · · ·

1. 5.0 g 15a,lea-Methylen-S-oxo-Ha-pregna^, 6-dien-2L, 17-carbolacton werden in 50 ml Dioxan mit 5.0 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon 3 Stunden bei 100⁰C gerührt. Die Reaktionslösung wird dann abgekühlt, das ausgefallene Hydrochinon abgesaugt und mit Dioxan/nachgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum weitgehend¹ eingeengt". Der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen, mit Natriurri.^ydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und ein^&dampft. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 3.46 g 15a/i;6$j-iföVthylen-3-oxo-17a-pregna-1,4,6-trien-21,17-carbolactQrt'rferhal.ten.. UV:c₂₂₂ = 11250, C₂₅₄. = 9140_rc_29g = 11500 (in Methanol).

2. 8.8 g Trimethylsulfoxoniumiodid werden in 99 ml Dimethylsulf■ oxid mit 1.39 g Natriumhydridi eine 55prozentige ölsuspension, bis zur Lösung des Hydrids gerührt. Dann werden unter Argon 2.8 g lSa.löa-Methylen-S-oxo-na-pregna-l,4,6-trien-21,17-carbolacton zugegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktionslösung wird in Eiswasser eingerührt, mit 2N Schwefelsäure schwach angesäuert und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Nach dem Auflösen in Methylenchlorid wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, und es werden 2.1 g loc^ajlSa.iea-Dimethylen-S-oxo-na-pregna^.e-dien-21,17-carbolacton erhalten. UVx_2-81 =19500 (in Methanol).

3. 1.5 g 1α,2α;15α,16α

21,17-carbolacton werden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 8.2 ml einer 1.8molaren Diethylaluminiumcyanid-Lösung in Toluol 17 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird anschließend in eine Kaiium-Natriumtartrat-Lösung gegeben. Das durch Extraktion mit Diethylether erhaltene Rohprodukt wird in 38 ml Methanol mit 45 mg Kaliumcarbonat 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Nach dem Verreiben mit Diisopropylether werden 600 mg 7a-Cyan-la,2a; 15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton mit. einem Schmelzpunkt > 300⁰C erhalten. ^d?

4. 620 mg 7a-Cyan-la,2a-; 15α, lSa-dimethylen-S-oxo-l/a-rpregn-4-en-21,17-carbolacton werden in 115 ml Toluol mit 6.2 ml einer 2oprozentigen Diisobutylaluminiumhydrid-Losung in Toluol 30 Minuten bei -4O⁰C unter Argon gerührt. Nach Zugabe von 100 ml Kaiium-Natriumtartratlösung wird mit Essigester extrahiert. Die organische. Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft·. Der Rückstand besteht aus 650 mg 3ß,5'-Dihydroxy-la,2a;15a,16a-dimethylen-4-androsten[(17ß-l')-spiro-2' Jperhydrof uran-7a-carbaldehyd.

5. Eine Lösung von. 530 g 3ß,5'-Dihydroxy-la,2a;15a,16a-dimethylen-4-androsten[( 17B-.1' )-spiro-2⁵ Jperhydrofuran^acarb.aldehyd in 10.6 ml Aceton wird mit 1 ml Jones-Reagens (hergestellt aus 267 g Chrom(VI)-oxid, 230 ml konzentrierter Schwefelsäure, mit Wasser aufgefüllt auf 1000 ml) 30 Minuten bei O⁰C gerührt. Man versetzt mit Dichlormethan, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Als Rückstand verbleiben 520 mg 7oc-Carboxy-la,2a;15a, loot-dimethyl en-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 ,17-carbolacton.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 690 mg 7a-Carboxy-15a,16a-Methylen-.3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton in 10 ml Tetrahydrofuran tropft man Diazomethanlösung bis die Gelbfärbung bestehen bleibt. Man zersetzt das überschüssige Diazomethan mit Essigsäure und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie gereinigt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 631 mg 7a-Methoxycarbon'yl-15a,16a-methylen-3-oxo-17apregn-4-en-21,17-carbolacton. Schmelzpunkt 187.4⁰C. [aJ_D = + 9.1⁰C (in Chloroform). UV: C₂₄₀ = 15200 (in Methanol)

Beispiel 2

Eine Lösung von 1.2 g 7a-Carboxy-la,2a-Methylen-3-oxo-17apregn-4-en-21,17-carbolacton in 40 ml Tetrahydrofuran wird mit 20 ml einer aus 750 mg N-Nitrosomethylharnstoff hergestellten etherischen Diazomethanlösung versetzt. Nach 30 Minuten versetzt man mit. 1 ml Essigsäure und engt im Vakuum ein. 'Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 30 - 47% Di- _t ethylether-Dichlormethan eluiertman 810 mg, die aus Dichlormethan-Diisopropylether umkristallisiert werden. Ausbeute:

521 mg 7a-Methoxycarbonyl -Ice, 2a-methylen—3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Schmelzpunkt: 268-274⁰C. LaJ₀ = +156⁰C (in Chloroform). UV: C₂₃₈ = 12300 (in Methanol).

Beispiel 3

Eine Lösung von 1.2 g 7a-Carboxy-la,2a-methylen-3-oxo-17apregn-4-en-21,17-carbolacton in 5 ml Dichlormethan versetzt man mit 40 mg 4-Dimethylarninopyridin, 600 mg Dicyclohexylcarbodiimid sowie mit 1 ml Ethanol. Nach 15 Minuten wird vom entstandenen N,N'-Dicyclohexylharnstoff abgesaugt und das Filtrau im Vakuum eingedampft.-Der Rückstand wird an Kieselgel mehrmals chromatographiert. Mit "20 - 22 Aceton- Hexan eluierf man schließlich 460 mg, die aus Dichlormethan-Diisopropylether unkristal1isiert, 322 mg 7a-Ethoxycarbonyl-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton vom Schmelzp. 244.8⁰C ergehen. UJ_D = + 138° (in Chloroform). UV:c₂₄₀ = 13400 (in Methanol).

Bei spiel 4

Unter den im Beispiel 3 angegebenen Bedingungen, jedoch unter Verwendung von 2-Propanol anstelle "von Ethanol, erhält man aus 1.0 g 7a-Carboxy-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton 293 mg 7α-Isopropyloxycarbonyl-lα,2α-methylen-3-oxo-17a-oregn-4-en-21,17-carbolacton. Schmelzpunkt: 240-242⁰C. [α J_D = + 124⁰C (in Chloroform). UVx₂₄₀ = 13700 (in Methanol).

Beispiel 5

Unter den im Beispiel 2 angegebenen Bedingungen werden 1.30 g 7a-Carboxy-la,2a;15ß,16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton mit Diazomethan umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 82-91% Essigester-Hexan werden 960 mg eluiert, die aus Dichlormethan-Diisopropylether umkristallisiert, 777 mg 7a-Methoxycarbonyl-1α,2α;15β,16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton vom Schmelzpunkt 260.9⁰C ergeben. [aJ_Q = +150°(in Chloroform). UV:c₂₃₈ = 14000 (in Methanol).

BAD ORIGINAL

BeispiGl 6 · 5330084

Eine Lösung von 500 mg 7a-Carboxy-la,2a;15ß,16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton in 10ml Dimethylformamid wird mit 1.0 g Silberoxid und 2 ml Bromethan versetzt und 4.5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und im Filtrat das Produkt mit Eiswasser gefällt. Nach Extraktion mit Dichlormethan wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 10-12% Aceton-Dichlormethan erhält man 364 mg, die aus Dichlormethan-Diisopropylether umkristallisiert werden. Ausbeute: 274 mg 7a-Ethoxycarbonyl-lot,2ct;15ß, 16ß-dimethylen-3-oxo-17ot-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Schmelzpunkt: 233.3⁰C. [a]_D = +146° (in Chloroform). UV:ε₂₃₈ = 13600 (in Methanol).

Beispiel 7

Unter den im Beispiel 6 beschriebenen Bedingungen läßt man 700 mg 7a-Carboxy-la,2a;15ß,16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton mit 1-Iodpropan reagieren. Nach 30 Minuten wird aufgearbeitet und an Kieselgel chromatographiert. Mit 31-32% Aceton-Hexan eluiert man 520 mg, die aus Dichlormethan-Di isopropylether umkristallisiert, 357 mg 7ot-Propoxycarbonyl-la,2a;15ß,16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton vom Schmelzpunkt 180.9⁰C ergeben.

Beispiel 8 . :

ί Unter den im Beispiel 6 angegebenen Bedingungen werden 700 mg ~~~ 7ot-Carboxy-lct,2ot;15ß, 16ß-dimethylen-3-oxo-17ct-pregn-4-en-21,17-carbolacton mit 2.9 ml 2-Iodpropan umgesetzt. Nach 30 Minuten wird aufgearbeitet und chromatographiert. Mit 30-32% Aceton-Hexan eluiert man 510 mg, die aus Dichlormethan-Diiso- _; propylether umkristallisiert, 428 mg 7a-Isopropyloxycarbonyl- ; lot,2ot;15ß,16ß-d imet hylen-3-o xo-17ct-pregn-4-en-21,17-carbolacton ergeben. Schmelzpunkt 214.O⁰C. [ct]_D = +129° (in Chloroform).

UV:c₉oq = 13500 (in Methanol),
³

52 0 mg 7a-.Carboxy-la,2a;15a, lea-dimethylen-S-oxo-na-pregn^-e 21,17-carbolacton werden unter den im Beispiel 2 beschriebenen Bedingungen mit Diazomethan zur Reaktions gebracht. Das Rohprodukt wird chromatographiert und aus Diisopropylether umkristallisiert. Ausbeute: 272 mg 7a-Methoxycarbonyl-la,2a;15a, diniethylen-3-oxo-i7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Schmelzpunkt: 237.3⁰C. UV:c₂₃₈ = 13400 (in Methanol).

Beispiel,10 ' ' .

Eine Lösung von 500 mg 7ot-Methoxycarbonyl-15a, 16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbola.cton in 10 ml Dioxan wird mit 500 mg 2»3-Dichlor-5»6-dicyan-l,4-benzochinon versetzt und 16 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Dichlormethan/Aceton chromatographiert. Man erhält 220 mg 7a-Methoxycarbonyl-15a,löa-methylen-S-oxo-na-pregna 1,4-dien-21,17-carbolacton. UV:c₂₄₁ = 16700 (in Methanolh

Beispiel 11

205 mg 7a.-Methoxycarbonyl-1 5a, 1 6a-methylen-3-oxo-1 7a-pregn-4-en-2T,17-carbolacton werden in 2 ml Methanol suspendiert und mit 28 mg Kaliumhydroxid in 0,5 ml Wasser 16 Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 60° C gerührt und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Öl wird in wenig Ethanol gelöst und mit Diethylether gefällt. Man. erhält 120 mg 17ß-Hydroxy-7ocmethoxycarbonyl-15oc, 1 6a-methylen-3-oxo-1 7ot-pregn-4-en-21 -carbonsäure-Kaliumsalz .·

COPV

Claims

333008Λ

Patentansprüche:

ί 1 j Ta-Alkoxycarbonyl-B-oxo- 17cc-pregn-4-en-21 , 17-car.bolactone und deren 21-Carbonsäuresalze der allgemeinen Formel I

worin '-■'.'

R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, 1

eine CC-Einfach- o'der CC-Doppelbindung oder die

··.
Gruppe V^**

und

N. 16

eine CC-Einfachbindung oder die Gruppe

oder

I^

bedeuten, wobei wenigstens eine 1a,2oc- oder 15a, 16a-Methylengruppe enthalten sein muß, und die Gruppierung

OH

O υ»

f L-

O ^ H Q V. •S^PW^N«

oder

darstellt,

wobei M ein Alkalimetall bedeutet.
2. 7a-Methoxycarbonyl-15α,16α-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-2 1 , 17-carbolacton und

17ß-Hydroxy-7a-methoxycarbonyl-15a,1 6a-methylen'-3-oxo- 1 7apregn-4-en- 2.1 -carbonsäure- Kaliumsalz.
3. 7a-Methoxycarbonyl-1α,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton.
4. 7α-Ethoxycarbonyl-1α,2α-πlethylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21 , 17-carbolacton.
5. 7a-Isopropyloxycarbonyl-1a,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 ,17-carbolacton.
6. 7a-Methoxycarbonyl-1a,2a;1 5ß,i6ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton.
7. 7a-.Ethoxycarbonyl-1a,2a;15ß,i6ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton.
8. 7a-Propoxycarbonyl-1a,2a;15ß,i6ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-'4-en-21,17-carbolacton.
9. 7a-Isopropyloxycarbonyl-1a,2a;15ß,i6ß-dimethylen-3-oxo-17apregn-4-en-21,17-carbolacton.
10. 7a-Methoxycarbonyl-1a,2a;15 a, 16 a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 ,17-carbolacton . ■ · . .
11. 7a-Methoxycarbonyl-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregna-1 ,4- · dien-21,17-carbolacton.
12. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen gemäß der Ansprüche 1 bis 11.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekann-

BAD ORIGINAL

330084

ter Weise eine 7a-Carboxyl-Verbindung der allgeminen Formel II

(!0OH

worin
1

16

die in Formel I angegebene

I und J

Bedeutung haben, zu einem C -C^-Alkylester umsetzt, gegebe-

1
nenfalls die ^ -Doppelbindung einführt und gegebenenfalls den Lactonring durch Einwirkung von Alkalihydroxid zum ent· sprechenden Propionsäure-Alkalisalz öffnet.