DE3246492C2 - Verfahren zur Herstellung therapeutischer Präparate auf der Basis von Hydroxypropylmethylzellulose mit verlängertem Freisetzungsverlauf - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren, bei dem ein Trägermaterial mit einem therapeutisch wirksamen Medikament vereinigt und zu einer festen Darreichungsform und Dosierungseinheit verformt und verpreßt wird, deren Freisetzung nach der Verabreichung regelmäßig und verlängert verläuft, wobei das Trägermaterial Hydroxypropylmethylzellulose oder eine Mischung von Hydroxypropylmethylzellulose und bis zu 30 Gew.% einer Mischung von Äthylzellulose und/oder bis zu 30 Gew.% der Mischung von Natriumcarboxymethylzellulose ist und die Hydroxypropylmethylzellulose einen Hydroxypropoxylgehalt von 9 bis 12 Gew.% und zahlenmäßig ein durchschnittliches Molekulargewicht von weniger als 50000 aufweist.

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren für die Herstellung geformter und verpraßter fester Dosierungseinheiten, die aus einem therapeutisch wirksamen Medikament und einem Trägermaterial zusammengesetzt und durch einen regelmäßigen und verlängerten Verlauf der Freisetzung nach der Verabreichung gekennzeichnet sind. Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf ein Verfahren für die Herstellung gefonnter und verpreBter fester Dosierungseinhelten, deren Freisetzung nach der Verabreichung regelmäßig und verlängert verläuft und für die als Trägermaterial eine Substanz verwendet wird, die im wesentlichen oder vorwiegend aus einer Hydroxypropylmethylzellulose besteht, deren chemische Struktur und Molekulargewicht derart sind, daß diese Substanz für die Verwendung in therapeutischen Präparaten mit verlängerter Freisetzung geeignet ist.

Hydroxypropylmethylzellulosen sind im Handel in verschiedenen Qualitäten erhältlich, wobei die Unterschiede zwischen den angebotenen Qualitäten auf den verschiedenen Methoxy- und Hydroxypropoxylgehalicn

x- und Molekulargewichten beruhen, wobei die nach der in ASTM D-2363-72 beschriebenen Methode bestimmten Methoxylgehalte im Bereich von 16,5 bis 30 Gewichtsprozent und die Hydroxypropoxylgehalte im Bereich von 4 bis 32 Gewichtsprozent liegen.

Die Handelsbezeichnungen der verschiedenen Hydroxypropylmethylzellulosen beruhen auf den Viskositäten 2%iger wäßriger Losungen bei 20° C. Die Viskositäten liegen im Bereich von 15 cps bis 30 000 cps und stellen zahlenmäßig durchschnittliche Molekulargewichte im Bereich von ungefähr 10000 bis über 150000 dar.

Von Christenson und Dale (US Patentschrift 30 65 143) wurde für die Herstellung einer »Tablette mit anhaltender Freisetzung« die Verwendung bestimmter hydrophiler Gummiarten einschließlich der Hydroxypropylmethylzellulose offenbart. Die Tablette besteht im wesentlichen aus einer Mischung eines Medikaments und mindestens einem Drittel Gewichtsteil der Tablette hydrophiles Gummi, das bei der Berührung mit den wäßrigen Flüssigkelten des Magen-Darm-Traktes bei 37" C sehr schnell Wasser absorbierte und quoll und auf der Oberfläche der Tablette eine »weiche, schleimige Gelschranke« bildete.

Die Fähigkeit, bei der Berührung mit wäßrigen Flüssigkeiten ein »weiches, schleimiges Gel« zu bilden, hängt dabei vom Molekulargewicht des hydrophilen Gummis einschließlich der Hydroxypropylmethylzellulose ab. Die Tatsache, daß Polymeren mit hohem Molekulargewicht angewendet werden müssen, wird durch die Polymeren

■15 belegt, die sich In der praktischen Anwendung der in US Patenschrift 30 65 143 beschriebenen Erfindung als wirksam erwiesen haben. In den Beispielen 1 und 7 wird dementsprechend die Verwendung von einer 4000 cps Viskositätsgrad besitzenden Hydroxypropylmethylzellulose - im weiteren HPMZ genannt - mit 28-30 Gewichtsprozent Methoxylgehalt, 7,5-12 Gewichtsprozent Hydroxypropoxylgehalt und einem Molekulargewicht von 93 000, berechnet auf der Grundlage der im »Handbook of Methocel Cellulose Ether Produ\is«, The Dow

in Chemical Co, 1974, veröffentlichten Daten.

Die Beispiele 4 und 5 zeigen die Verwendung einer HPMZ mit Viskositätsgrad 4000 cps und Molekulargewicht 89 000 bzw. mit Viskositätsgrad 15 000 cps und Molekulargewicht 124 000, wobei die HPMZ 19-24 Gewichtsprozent Methoyxlgehalt und 4-12 Gewichtsprozent Hydroxypropoxylgehalt besitzt.
In den übrigen Beispielen der US Patentschrift 30 65 143 werden als wirksame hydrophile Gummiarien

^s* »besonders hochviskose« Natriumcarboxymethyizellulose und Carboxypolymethylen verwendet, die beide ein hohes Molekulargewicht haben. Im Gegensatz dazu geht aus Beispiel I hervor, daß Methylzellulose mil 400 cps Viskosität in der praktischen Anwendung der Erfindung unwirksam Ist. Dieses Polymer hai ein durchschnittliches Molekulargewicht von 41 000 (»Handbook of Methocel Cellulose Ether Products«, loc.clt.).
Von Christenson und Huber (US Patentschrift 35 90 117) wurde berichtet, daß mit hochviskoser (15 000 cps)

w Hydroxypropylmethylzellulose keine befriedigende, lang vorhaltende Lutschtablette hergestellt werden konnte, well diese Lutschtablette im Mund abblätterte, anstatt sich gleichmäßig aufzulösen. »Niedrigviskose« Hydroxypropylmethylzellulose ergab unbefriedigende Lutschtabletten, well diese Tabletten einen äußerst zähflüssigen und klebrigen Speichel erzeugte, der wiederum eine knebelartige Reaktion auslöste (Spalte I, Zelle 29-47).
Die Verwendung von modifizierter Hydroxypropylmethylzellulose mit niedrigem Molekulargewicht allein und

^fl< In Mischung mit entweder Äthylzellulose oder Natriumcarboxymethyizellulose als Trägersubstanz In pharmazeutischen Präparaten mit anhaltender Freisetzung wurde von Lowey und Stafford (US Patentschrift 38 70 790) sowie von Schor (US Patentschrift 42 26 849) offenbart. Die In diesen Patentschriften angegebene HPMZ hat ein durchschnittliches Molekulargewicht von 23 000. Dieses Polymer wird jedoch für seine Verwendung in festen

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Dosierungseinheiten mit anhaltender Freisetzung modifiziert, in dem es hoher Feuchtigkeit ausgesetzt und im Luftstrom getrocknet wird.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf weitere Verbesserungen eines Verfahrens, indem Hydroxypropylnicihylzcllulose für die Herstellung fester pharmazeutischer Dosierungseinheiten mit anhaltender Freisetzung verwendet wird. '

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens, in dem Hydroxypropylmcthylzellulose für die Herstellung oral, buccal, unter der Zunge usw. verabreichter Lutschtabletten, Tabletten, Suppositorien sowie anderer Dosierungseinheiten, aus denen ein darin einverleibtes, systematisch absorbierbares Medikament oder darin eingearbeiteter Wirkstoff mit einem regelmäßigen und verlängerten Verlauf freigesetzt wird.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens, in dem eine Trägersubstanz verwendet wird, die durch höhere Stabilität und Härte, geringere Brüchigkeit, reduzierte Wasseriöslichkeit und einen verlängerten Verlauf der Freisetzung von Hydroxypropylmethylzellulose gekennzeichnet ist.

Erfindungsgemäß wurde jetzt festgestellt, daß diese Verbesserungen in einem Verfahren erzielt werden können, in dem niederviskose Hydroxypropylmethylzellulose rrH einem durchschnittlichen Molekulargewicht von unter 50 000 zur Anwendung gelangt.

Nach der vorliegenden Erfindung wurde jetzt gefunden, daß sich durch die Verwendung einer niederviskosen Hydroxypropylmethylzellulose mit einem Hydroxypropoxylgehalt von 9 bis 12 Gewichtsprozent gegenüber den bekannten, Hydroxypropylmethylzellulose enthaltenden Produkten gemäß US Patentschrift 30 65 143, 38 70 790 und 42 26 849 wicn^ge Vorteile und Verbesserungen erzielen lassen.

Die crfindungSRtißige Hydroxypropylmethylzeüulose hat einen Methoxylgehalt von 27 bis 30 Gewichtsprozent, einen Hydroxypropoxylgehalt von 9 bis 12 Gewichtsprozent und ein zahlenmäßig durchschnittliches Molekulargewicht von weniger als 50 000.

Die Methoxyl- und Hydroxypropoxylgehalte werden dabei nach den in ASTM D-2363-72 beschriebenen Prüfmelhoden bestimmt. ^2>

Aus US Patentschrift 30 65 143 kann entnommen werden, daß eine Hydroxypropylmethylzellulose mit 4000 cps Viskosität und einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 93 000 für Hz Herstellung einer einen Wirkstoff enthaltenden Tablette mit anhaltender Freisetzung deshalb wirksam ist, weil sie fähig ist, auf der Oberfläche dieser Tablette bei Berührung mit wäßrigen Flüssigkeiten eine weiche, schleimige Gelschranke zu bilden, wobei diese Zellulose mindestens ein Drittel des Gesamtgewichts der Tablette ausmachen muß. -W

Es wurde jedoch festgestellt, daß sich eine ähnliche, aus einer Hydroxypropylmethylzellulose mit 50 cps Viskosität und einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 23 000 hergestellte Tablette bei Berührung mit Wasser völlig ande/sartig verhält und nur eine schwache oder keine weiche, schleimige Gelschranke bildet.

Wenn Proben dieser niederviskosen Hydroxypropylmethylzellulose mit einem Hydroxypropoxylgehalt von weniger als 9 Gewichtsprozent nach ^n in US Patentschrift 38 70 790 und 42 26 849 offenbarten Verfahren iineereuchtei und in Luft getrocknet und anschließend mit einem Wirkstoff vermischt und tablettiert werden, wird der Wirkstoff aus den auf diese Weise hergestellten Tabletten anhaltend freigesetzt, und zwar trotz der Nichtausbildung eines weichen, schleimigen Gels, wie es bei der Verwendung einer Hydroxypropylmethylzellulose mit höherem Molekulargewicht erhalten wird.

Obwohl die niederviskosen Hydroxypropylmethylzellulose mit einem Hydroxypropoxylgehali von weniger als -w 9 Gewichtsprozent ohne Vorbehandlung, d. h. ohne vorherige Anfeuchtung und Trocknung in Luft für die Herstellung von Tabletten mit verzögerter Freisetzung des Wirkstoffes verwendet werden kann, muß demgegenüber festgestellt werden, daß die Mischung mit dem nicht behandelten Polymer eine schlechte Verpreßbarkcii aufweist und die damit hergestellte Tablette im Vergleich zu der mit behandeltem Polymer hergestellten Tabletten weicher, flockiger und brüchiger ist.

Bei der Vermischung der nicht vorbehandelten niederviskosen Hydroxypropylmethylzellulose mit einem Hydroxypropoxylgehalt von 9 bis 12 Gewichtsprozent mit einem Wirkstoff wurde überraschenderweise gefunden daß diese Mischung eine ausgezeichnete Verpreßbarkelt aufweist und daß die damit hergestellten Tabletten gegenüber Tabletten, die aus behandelter oder unbehandelter Hydroxypropyhnethylzellulose mit einem Hydroxypropoxylgehalt von weniger als 9 Gewichtsprozent hergestellt wurden, sich durch gute Härte und Mi Dichte und wesentlich geringere Brüchigkeit auszeichneten. Die mit der niederviskosen Hydroxypropylmethylzcllulosc mit einem Hydroxypropoxylgehalt von über 9 Gewichtsprozent hergestellten Tabletten waren darüber hinaus durch eine geringere Wirkstofffreisetzungsgeschwindigkeit gekennzeichnet, d. h. die Freisetzung erstreckte sich über einen etwas längeren Zeitraum.

Im Gegensatz zu den verbesserten Ergebnissen, die erhalten werden, wenn das Polymer mit weniger als 9 5-Gewicrri.sprozcni Hydroxypropoxylgehalt vor der Herstellung der Tabletten mit anhaltender Freisetzung durch Beleuchtung und Trocknung in Luft behandelt wird, wurde festgestellt, daß eine ähnliche Behandlung des Polymers mit einem Hydroxypropoxylgehalt von über 9 Gewichtsprozent auf die Verpreßbarkeit des Polymers und auf die !•igcp.schüftcn der damit hergestellten Tabletten einen nur geringen oder keinen Einfluß hat.

In den Beispielen I bis 4 wird die Herstellung von Phasaltabletten beschrieben, die aus Lithiumkarbonat und « llydroxypropylmcihylzellulose mit Hydroxypropoxylgehalten von sowohl unter als auch über 9 Gewichtsprozent und jeweils mit und ohne Vorbehandlung (Befeuchtung und Trocknung) der Zellulose hergestellt wurden.

Beispiel I bis 4 ^h

Aus ilen folgenden Bestandteilen wurden Phasaltabletten mit Lithiumkarbonatgehalt hergestellt:

Bestandteile Gramm mg/Tablette

1 Lithiumkarbonat 150 300

2 Hydroxypropylmethylzellulose 200 400

3 Kirsciiaroma 0,6 1,2

4 Magnesiumstearat 0,4 0,8

Für die Herstellung der Phasaitabietten wurden Hydroxypropyimethylzellulosen mit verschiedenen Hydroxyptopoxyigehalten (HP) wie folgt mit und ohne Vorbehandlung (Befeuchtung und Trocknung) verwendet:

Nr.	HP-Gehalt	Vorbehandlung
	(Gew.-%)
A	8,0	nein
B	8.0	ja
C	10,3	nein
D	10,3	ja

Die Bestandteile 1 und 2 wurden in einer Schale vermischt, anschließend wurde Bestandteil 3 zugegeben und beigemischt und dann Bestandteil 4 zugegeben. Die Mischung *urde dann 20 Minuten unter Rohren vermischt und anschließend in einer Tablettiermaschine mit einem 0,5 Zoll Unter- und 0,5 Zoll Oberwerkzeug mit einem Preßdruck von 10 kg/Quadratzoll zu 500 Tabletten verpreßt, die ein durchschnittliches Gewicht von 700 mg und eine Dicke von 0,185 bis 0,205 Zoll aufwiesen.

Die Tabletten hatten einen Feuchtigkeitsgehalt von 4,5 bis 5,5% und wiesen die folgenden Eigenschaften auf:

Beispiel Nr.	1	8,0	2	3	4	8,5
Polymer	A	nein	B	C	D	0,5
HP. Gew.-5b	4,0	8,0	10,3	10,3
Vorbehandlung	2,4	ja	nein	ja	19,3
Härte, kg		5,0	8,5	47,3
Sprödigkeit, %	23,2	1,0	0,4	76,1
Freisetzungsrate, %	54,0			83,6
1. Stunde	95,3	20,6	18,1	100
2. Stunde	100	65,8	52,3	_
7. Stunde	-	96,1	75,8
8. Stunde	_	-	81,0
14. Stunde	-	95,1
16. Stunde	_	99,4

Die Härte der Tabletten wurde mit Hilfe eines Pennwalt Stokes-Härteprüfgeräts und die Sprödigkeit mit einem Erweka-Sprtdigkeitsprüfgerät (Erweka-Apparatebau GmbH, Heusenstamm Kreis Offenbach/Main, Bundesrepublik Deutschland) durch Messung des Gewlchtsverlusts nach 3 Minuten Drehung bestimmt. Die Freisetzungsgeschwindigkeit wurde mit Hilfe des In NF XIV tiuf Seite 985 beschriebenen Meßgerätes bestimmt. Dazu wurden fünf Tabletten In ein 100 ml Auflösungsfläschchen mit Schraubverschluß gefüllt und anschlicßend 60 ml einer auf 37⁰C vorgewärmten, auf den gewünschten pH-Wert eingestellten gepufferten Lösung zugegeben. Das Fläschchen wurde verschlossen und In dem NF-Prüfgerat für die Messung der zeitlichen Freisetzung mit einer Geschwindigkeit von 40 ± 2 U/min rotiert. Das Flaschchen wurde mit Zeltabständen von einer Stunde geöffnet und die überstehende Flüssigkeit durch ein Sieb gegeben und gesammelt. Die gesammelte Flüssigkeit wurde dann quantitativ In einen 100 ml volumetrlschen Meßkolben gefüllt. Die Tabletten auf dem Sieb und das Fläschchen wurden mit entionisiertem Wasser gespült und die Waschlauge wurde im Meßkolbcn zugegeben. Die gewaschenen Tabletten wurden mit Hilfe der nächsten gepufferten Lösung wieder vc.ti Sieb in das Fläschchen gefüllt und das verschlossene Fläschchen wieder für den nächsten Zeitraum von einer Stunde im Bad rotiert. Die gepufferten Lösungen wurden nach dem folgenden Plan eingesetzt:

	32	ph Wen	46 492	ph-Wert
Stunden	1.2	Stunden	7.5
I	2.5	9	7,5
2	4.5	10	7,5
3	7.0	11	7,5
4	7,0	12	7.5
5	7,5	13	7,5
6	7.5	14	7,5
7	7.5	15	7.5
8	16

Die von uen Tabletten getrennten Lösungen wurden für die Bestimmung der von der Tablette freigesetzten Lilhiumkarbonatkonzentration analysiert. Dieser Vorgang wurde wiederholt, bis mindestens 90% der Tablette ¹^ aufgelöst und/oder der Wirkstoff bzw. das Medikament Im wesentlichen restlos freigesetzt war.

Die Hydroxypropylmethylzellulose mit einem Hydroxypropoxylgehalt von 9 bis 12 Gewichtsprozent kann fakultativ mit ungefähr 0 bis 30 Gewichtsprozent der Mischung von Athylzellulose und/oder ungefähr 0 bis 30 Gewichtsprozent N'amurncarbuxyriieinyijceüuiusc vermischt weiden. Dcf KyufüÄyjiiüpyimcihyiiciiüiüScgcnäii der Trägersubstanz kann dementsprechend im Bereich von 40 bis 100 Prozent betragen. -'"

Als Wirkstoff Ist jede beliebige Art von Arzneimittel geeignet, das örtlich Im Mund oder systematisch wirkt, wobei das Mittel im letztgenannten Fall oral verabreicht und ohne Auftreten von Spitzenkonzentrationen in den Mugcn-Darm-Trakt und In das Blut, Flüssigkeiten und Gewebe des Körpers übertragen wird. Der Wirkstoff kann alternativ jede Art von Arzneimittel sein, das durch die buccalen Gewebe des Mundes wirkt und direkt in die Bluibahn übertragen wird, wodurch der Leberstoffwcchsel beim ersten Durchgang vermieden und die "* Magen- und Darmflüssigkeiten umgangen werden, die in vielen Fällen auf viele Wirkstoffe eine nachteilige deaktivierende oder zerstörerische Wirkung ausüben, falls diese Wirkstoffe nicht mit Hilfe einer enterischen Beschichtung oder dergleichen gegen diese Flüssigkelten besonders gCA.hützt sind. Als Wirkstoff ist außerdem jede Art von Arzneimittel geeignet, das über die rektalen Gewebe in die Blutbahn übertragen werden kann.

Zu den typischen wirksamen Medikamenten gehören beispielsweise Antazida, antipfloglstische Substanzen, "' Koronardilatatoren, zerebrale Diktatoren, perlpherlschc Gefäßdilatatoren, Antlipfektlva, Psycliotroplka, antimanische Mittel. Stlmulantien, Antihistamlnlka, Laxatlva, Stauungslinderungsmittel, Vitamine. Magen-Darm-Scdativa, Antidiarrholka, antianginale Mittel, Gefaßdllatatoren, Antiarrythmika, Mittel gegen Bluthochdruck, Gcfäßkonstriktoren. Migränemittel. Antikoagulantlen, antithrombrotlsche Mittel, Analgesika, Antipyretika, llypnotika, Sedaiiva, Antiemetika, Mittel gegen Übelkeit und Krämpfe, neuromuskulöse Mittel, hyper- und ^1S hynoglykämische Mittel, Schilddrüsen- und Antischllddrüsen-Präparate, Dluretika, Spasmolytika, ScheldenrsiaxurHieri, mineralische und nährende Additive-, .Mitte! gegen FeUl^'biskeh. Anabolika, F.rythronoietika, Aniiasthmatika, schleimlösende Mittel, Antitussiva, Mucolytika, Antiurikemika, sowie Mittel oder Substanzen, die lokal im Mund wirken.

Zu den typischen pharmazeutischen Wirkstoffen gehören zum Beispiel Magen-Darm-Sedativa wie Metoclopra- w mid und Propanthelinbromld, Antazida wie Aluminiumtrisilikat, Aluminiumhydroxid und Cimetldin, antipflogisiischc Mittel wie zum Beispiel Phenylbutazon, Indomethacin, Naproxen, Ibuprofen, Flurbiprofen, Diclofenac, Dexamethason, Prednison und Prednisolon, Koronargefäßdilatatoren wie Glyceryltrinltrat, Isosorbid-dinitrat und Pcntaerylhritol-tetranitrat. peripherische und zerebrale Gefäßdilatatoren wie Soloctidilum, Vincamin, Naftidrofuryioxalat, Co-dcrgocrinmesylat, Cyclandelat, Papaverin und Nikotinsäure, Antiinfektiva wie Erythromycin- ■»< stcarat. Cefalcxin, Nalidixinsäure. Tetracyclinhydrochlorid, Ampizillin, FIucloxacillin-Na, Hexaminmandelat und Hcxaminhippurat. Neuroleptica. wie Fluazepam, Diazepam, Temazepam, Amitryptylin, Doxepin. Lithiumkarbonat. Lithiumsulfat, Chlorpromazin, Thioridazin, Trifluperazin, Fluphenazin, Piperothiazin, Haloperidol, Maprotilinhydrochlorid. Imipramin und Desmethylimipramin; Stimulantien für das Zentralnervensystem wie Methyiphcnidat. Ephedrin, Epinephrin, Isoproterend, Amphetaminsuifat und Amphetaminhydrochlorid; Antihistami- nik;i wie 7. B. Dipnenhydramin. Diphenylpyralin, Chlorpheniramin und Brompheniramin; Antidiarrhoika wie liisuoxlvl und Magnesiumhydroxid, das Laxativum Dioctylnatriumsulfosuccinat; nährende Additive wie z. B. Askorbinsäure, Alpha-iocopherol. Thiamin und Pyridoxin; Spasmolytika wie Dicyclomin und Diphenoxylat; Mittel, die den Herzrhythmus beeinflussen, zum Beispiel Verapamil, Nifedepin, Dilt'.azem, Procainamid. Disopyramid, Bretylium, Tosylat, Chinidinsulfat und Chinidingluconat; Mittel, die in der Behandlung von Hyperten- ^;i sion Verwendung finden, zum Beispie! Propranololhydrochlorid, Guanethidinmonosulfat, Methyldopa, Oxprenololhydrochlorid, Captopril und Hydralazin; Migränemittel wie zum Beispiel Ergotamin; Mittel, die auf die Gerinnungsfähigkeit des Blutes einwirken, zum Beispiel Ypsilon-Aminokapronsäure und Protaminsulfat, Analgesika wie beispielsweise Acetylsalizylsäure, Acetaminophen, Kodeinphosphat, Kodeinsulfat. Oxycodon, Dihydrokodcintartrat, Oxykodeinon. Morphin, Heroin, Nalbuphin, Butorphanoltartrat, Pentazozinhydrochlorid, Cyclazazin, ^m Pethidin. Buprenorphin, Scopolamin und Mefenamsäure; Antiepileptika wie z. B. Phenytoin-Na und Natriumvalproat: neuromuskulöse Mittel wie Dantrolen-Na; Substanzen, die in der Behandlung von Diabetes verwendet werden. /. B. Tolbutamid, Diabenase-GIucagon und Insulin; Mittel, die in der Behandlung von Störungen der Schilddrüse Verwendung finden, zum Beispiel Triiodothyronin, Thyroxin und Propylthiouracil; Diuretika wie ! ufmernid, Chlorihalijon, Hydrochlorthiazäd, Spironolacton und Trtampteren; das Scheidenrelaxans Ritodrin: ^ appctiiunierdrückende Mittel wie Fenfluraminhydrochlorid, Phentermin und Diäthylproprionhydrochlorid; Antiasthmatika wie Aminophyllin, Theophyllin, Salbutamol, Orciprenalinsulfat und Terbutalinsulfat: schleimlösende Mittel wie /.. B. Guaiphenesin; Antitussiva wie z. B. Dextromethorphan und Noscapin; Mucolytika wie Carboci-

stein; Antiseptika wie Zetylpyrldlnchlorid, Tyrothrlzln und Chlorhexidin; stauungslindernde Mittel wie l'hcnylpropanolamln und Pseudoephedrin; Hypnotlka wie Dlchloralphenazon und Nltrazepam; Mittel gegen Übelkeit j

wie z. B. Prrmethazlntheoclat; Hämopoetlka wie z. B. Elsensulfat, Folsäure und Calciumgluconat; Urlkosurlka y

wie Sulphlnpyrazon, Allopurinol. Probenezid und dergleichen. Es wird jedoch vorausgesetzt, daß die vorliegende .;/;

< Erfindung auf unter der Zunge verabreichte Lutschtabletten, buccale Tabletten, Mundlutschtabletten, Supposllo- ;v-i'

rlen und verpreßte Tabletten anwendbar Ist, wobei die letztgenannten Tabletten als Doslerungsclnhelt '>j

«■,.-schluckt werden und nach der Einnahme gemäß der Verordnung die wirksamen Medikamente allmählich unil ',;:■;

reeslmäUlg freisetzen, ohne anfänglich einen bestimmten Prozentsatz des Wirkstoffes im Darmuakt frel/usct/.cn ../

bzw. zu »verlieren«. ^

i" Es gilt des weiteren als vorausgesetzt, daß die vorliegende Erfindung In keiner Weise auf die Im vorstehenden ·,'.,

als Beispiele genannten Medikamente beschränkt Ist. '.i.

Die Hydroxypropylmethylzellulose mit einem Hydroxylpropoxylgehalt von 9 bis 12 Gewichtsprozent und f|

einem zahlenmäßig durchschnittlichen Molekulargewicht von unter 50 000 bildet allein oder In Mischung mit ψ,

Äthylzellulose und/oder Natrlumcarboxymethylzellulose eine über einen langen Zeltraum wirksame, sich lang- ^j

sam auflösende Trägersubstanz, die sich dadurch auszeichnet, daß sie im Körper eine schützende, lindernde und ^j

puffernde Wirkung ausübt und den pharmazeutischen Wirkstoff befähigt, seine therapeutische Wirkung zuneh- [ζ\

mend optimal über viele Stunden lang auszuüben, so daß die gesamte oder Im wesentlichen die gesamte Menge /'

des verabreichten medizinischen Wirkstoffes therapeutisch voll ausgenützt werden bzw. zur Geltung kommen ,i

kann. In diesem hohen Wirksamkeitsgrad liegt ein besonderer Vorteil der vorliegenden Erfindung. ^

2» Bei der Herstellung der Tabletten, die einen oral verabreichbaren und systematisch absorblcrbarcn Wirkstoff 'j

der vorgenannten Art enthalten, wird die oral einnehmbare Trägersubstanz innig mit dem Medikament "fj

vermischt, wobei dieses Medikament In der Form von Pulver oder Granulat oder auch In Lösung vorliegen und :;j

verarbeitet werden kann und alle sonstigen, herkömmlicherweise In der Herstellung von Tabletten eingesetzten *i

Zusätze wie beispielsweise Magnesiumstearat, Laktose, Stärke sowie allgemein Bindemittel, Füllstoffe. Abbau- i.'

^ mittel und dergleichen mitverwendet werden können. Die fertige Mischung, die zum Beispiel in einer für 50 000 j-j

Tabletten ausreichenden Menge zubereitet werden kann, wird dann auf herkömmlichen Tablettlermaschinen mil ^ Preßdrücken von 4 bis 15 kg/Quadratzoll tablettiert, wobei aufgrund der Verwendung des erfindungsgemäß sH

besonderen Trägermaterials ein Produkt erhalten wird, das die gewünschte Härte, geringe Sprödigkcit und ij|

vorbestimmte verlängerte Wirkungsdauer sowie einen regelmäßigen Verlauf der Freisetzung aufweist, so daß Λ

in das Medikament je nach Tablettengröße, Härte und Zusammensetzung der Trägersubstanz über einen Zeilraum $

von 1 bis 24 Stunden wirkt. Auf diese Art und Welse können Tabletten mit anhaltender oder allmählicher Frei- |

Setzung ihrer Wirkstoffe im Gegensatz zu den bisher angewendeten oder vorgeschlagenen aufwendigeren und ^

komplizierteren Materialien und Verfahren verhältnismäßig einfach und wirtschaftlich industriell hergestellt |j]

werden. M

3* Der Feuchtigkeitsgehalt der für die Herstellung der erfindungsmäßigen Tabletten mit anhallender Wirkstoff- ^] frelsetzung verwendeten Trägersubstanz liegt Im Bereich von 0,1 bis 10% und bevorzugt im Bereich von I bis Jj \Ö%. FaMs der Feuchtigkeitsgehalt nicht in den vorgenannten Bereich fSüt, kann er mit Hilfe von Umgcbungs-. Ml

Heiß-, Trocken- oder Naßluft sowie geeigneter Ausrüstungen einschließlich von Trockenkammern für statische, |j Konvektlons-, Zwangsumlauf- oder Vakuumtrocknung oder andere bekannte Einrichtungen auf den erfindungs- m

4Ii mäßigen Bereich eingestellt werden. Der Feuchtigkeitsgehalt der Trägersubstanz während der Tablettierung || beeinflußt die Ganzheit der Tablette unter einem gegebenen Preßdruck. Dementsprechend kann bei einem ty Feuchtigkeitsgehalt von über 5% ein niedrigerer Preßdruck angewendet werden, während bei einem geringeren §j Feuchtigkeitsgehalt für die Herstellung von Tabletten mit vergleichbarer Ganzheit höhere Preßdrücke erfordcr- \ß Hch sind. fj|

■»? Der Feuchtigkeitsgehalt der aus Hydroxypropylmethylzellulose mit einem Hydroxypropoxylgehalt von 9 bis 12 [| Gewichtsprozent und einem durchschnittlichen zahlenmäßigen Molekulargewicht von weniger als 50 000 hergestellten Tabletten, ihr Wirkstoff und die sonstigen Bestandteile üben auf das anhaltende Freisetzungsverhalten einen nur unwesentlichen oder überhaupt keinen Einfluß aus und spielen eine nur unwesentliche Rolle im Vergleich zu der Wirkung, die von der chemischen Struktur der Trägersubstanz auf die Wirkstoffreiselzungs-

5'¹ geschwindigkeit ausgeübt wird. Auf annliche Weise wird der Verlauf der Freisetzung zumindestens teilweise von der Größe der Tablette oder irgendeines anderen geformten Gegenstandes sowie von der Größe des Preßdruckes beeinflußt, während die chemische Struktur der Hydroxypropylmethylzellulose ihre Wirkung überlagert und in der Kontrolle der Freisetzungsgeschwindigkeit den dominierenden Faktor darstellt. Da die anhaltende Freisetzung des Medikaments infolge der Verwendung des erfindungsmäßigen Trägermaic-

5* rials mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von weniger als 50 000 durch die chemische Struktur dieser Trägersubstanz bedingt 1st und nicht darauf beruht, daß von einer Tragersubstanz mit hohem Molekulargewicht, die in der Tablette mit einem Anteil von mindestens 33,3% des Gesamtgewichts dieser Tablette vorliegt, auf der Oberfläche dieser Tablette gemäß US Patentschrift 30 65 143 eine weiche, schleimige Gelschranke gebildet wird, wenn diese Tablette mit wäßrigen Flüssigkeiten in Berührung kommt, kann die

6» Trägersubstanz in der Tablette in einer Menge von nur 2% des Gesamtgewichts der Tablette vorliegen. Die Menge der Trägersubstanz in der Tablette übt einen direkten Einfluß auf die Wirkstoffreisetzungsgeschwindigkeit und Dauer der Freisetzung aus und kann im Bereich von 0,5 bis 99,9% des Gesamtgewichts der Tablette liegen.

Der Verlauf der Freisetzung des wirksamen Medikaments aus der erfindungsmäßigen Trägersubstanz kann je

<"■* nach Art des verwendeten Medikaments und der damit beabsichtigten therapeutischen Wirkung kontrolliert werden. Für unter der Zunge, oral oder buccal verabreichte Lutschtabletten oder Tabletten kann die Freisetzung im Bereich von ungefähr 15 Minuten bis zu 12 Stunden eingestellt bzw. variiert werden; bei oral verabreichten

Tabletten kann die Freisetzungsgeschwindigkeit je nach Wunsch auf 4 bis 8 Stunden, 8 bis 10 Stunden, 10 bis

12 .Stunden usw. festgesetzt werden. Für vaginale und rektale Suppositorlen kann die Freisetzung innerhalb von 3 bis 36 Stunden oder je nach Indikation innerhalb einer kürzeren Zelt erfolgen. Dabei sind die vorbestimmten l-rciscl/ungszeiten außerordentlich zuverlässig und konstante charakteristische Eigenschaften können mft Sicherheit eingehalten werden. Diese Zuverlässigkeit ist In vielen Fällen medizinisch äußerst wichtig, vor allem in der Behandlung von Patienten mit koronaren Krankheiten wie Angina pectoris mit Nitroglyzerin, oder mit verwandten I'rob'.emen wie Kreislaufstörungen oder anormaler Blutdruck oder bei Patienten mit psychotroplschcr/manischcr depressiver Schi/.ophrenie. Die Erfindung ist besonders wichtig auch für die Behandlung von Zuständen wie ulceröses Gewebe. Schleimhautläslonen, sowie anderer Zustände, die durch lokale Hyperazidität oder mctabollsche Störungen Im physiologischen System verursacht werden. Die vorliegende Erfindung ist dementsprechend äußerst vielseitig und anpassungsfähig und auf viele therapeutische Zwecke anwendbar. ι«

In ilen folgenden Beispielen 5 und 6 wird die Verwendung unbehandelter Hydroxypropylmethylzellulose mit einem Hydroxypropoxylgehalt von sowohl unter als auch über 9 Gewichtsprozent für die Herstellung von Aspirinlablctten beschrieben. In denen der Gehalt an Trägersubstanz nur 16,5% des Gesamtgewichtes der Tablette beträgt.

Beispiele 5 und 6
Aspirin

Aspirintablelten mit einem Aspiringehalt von 650 mg/Tablette wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Bestandteile

1 Aspirin, krystallln

2 Hydroxypropylmethylzellulose

3 Lubritab

Für die Herstellung von Aspirintabletten wurden verschiedene Hydroxypropoxylgehalte aufweisende -^Vl llydroxypropylmethylzellulosen verwendet, wöbe! beide Zellulosen ohne vorherige Behandlung eingesetzt wurden.

Die Bestandteile 1 und 2 wurden in einem PK-Mischer 20 Minuten unter Rühren vermischt; anschließend wurde Bestandteil 3 zugegeben und die Mischung weitere 10 Minuten gerührt. Aus dieser Mischung wurden dann auf einer Stokes B2-Tablegemaschine, die mit einem 0,281 χ 0,625 Zoll kapseiförmigen Ober- und Unter- ·" preßwcrkzeug ausgerüstet war, mit einem Preßdruck von 10 kg/Quadratzoll 1000 Tabletten hergestellt. Das durchschnittliche Gewicht der Tabletten betrug 787 mg; die Dicke lag im Bereich von 0.280 bis 0,285 Zoll.

Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit dieser Tabletten wurden nach den vorstehend beschriebenen Methoden bestimmt, wobei die folgenden Werte gemessen wurden:

Gramm	mg/Tablette
650	650
130	130
7	7

Beispiel Nr.	5	8,0	6	10.3
HP-Gehalt, Gew.-%	keine	keine
Vorbehandlung	6,0	8,2
Härte, kg	0,5	0,3
Sprödigkeit, %
Freisetzungsgeschwindigkeit, %	94,0	15.7
1. Stunde	100,0	26,5
2. Stunde	-	49,4
4. Stunde	-	77,0
6. Stunde		100,0
8. Stunde

Aus der vorstehenden Tabelle und den darin aufgeführten Werten für die Härte und Sprödigkeit geht hervor, daß die nicht vorbehandelte Hydroxypropylmethylzellulose mit einem Hydroxypropoxylgehalt von über 9 Gewichtsprozent selbst in geringen Konzentrationen Tabletten mit guter Verpreßbarkeit liefert und eine anhaltende Freisetzung des Medikaments gewährleistet. <"

Beispiel 7
Vitamin

Aus nicht vorbehandelter Hydroxypropylmrihylzellulose mit einem Hydroxypropoxylgehalt von 10 Gewichtsprozent und den folgenden Bestandteilen wurden Askorbinsäure-Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 500 mg/Tablette hergestellt:

Bestandteile Gramm mg/T:iblcllc

1 Askorbinsäure 250 500

2 Hydroxypropylmethylzellüose(10Gew.-% HP) 50 100

3 Magneslumstearat 0,5 1

4 Stearinsäure 3 6

Die Bestandteile 1 und 2 wurden 15 Minuten vermischt, dann die Bestandteile 3 und 4 der Mischung zugegeben und die Mischung wurde anschließend weitere 5 Minuten gerührt. Aus dieser Mischung wurden dann aiii einer umlaufenden Stokes B2-Tablettlermaschlne mit 7/16 Zoll Ober- und Unterwerkzeug 500 Tabletten hergestellt. Das Durchschnittsgewicht dieser Tabletten betrug 607 mg und die Härte 4 kg. Die Frelsetzungsra'.c wurde nach der bekannten Methode bestimmt, wobei die folgenden Werte gemessen wurden:

Zeil	Freisetzungsrate In %
1. Stunde	45,2
2. Stunde	76,5
3. Stunde	88,7
6. Stunde	100,0
	Beispiel 8
	Isosorbld-dinitrat

3"i Aus nicht vorbehandelter Hf-MZ (HP-Gehalt 10 Gewichtsprozent) und den folgenden Bestandteilen wurden Isosorbid-dinltrat-Buccal-Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 20 mg/Tablette hergestellt:

Bestandteile Gramm mg/Tablette

;

1 Isosorbld-dinitrat, 25% Trlturat 80 80

2 Laktose, wasserfrei 40 40

3 Hydroxypropylmethylzellulose 25 "¹S ψ· 4 Stearinsäure 3 3

5 Syloid 244 1 1

Die Bestandteile 1, 2 und 3 wurden In einem Mischer 15 Minuten vermischt; anschließend wurden die

4< Bestandteile 4 und 5 zugegeben und die Mischung wurde weitere 5 Minuten verrührt. Aus dieser Mischung wurden auf einer Stokes B2-Umlauftablettlermaschlne mit 9/32 Zoll Ober- und Unterwerkzeug 1000 Tabletten hergestellt. Das Einzelgewicht dieser Tabletten betrug im Durchschnitt 149 mg. Die so hergestellte Tabletten wiesen die folgenden Eigenschaften auf:

Härte, kg	3,7
Sprödigkeit, %	0,3
Freisetzungsrate, %
15 Minuten	42,7
30 Minuten	73,8
45 Minuten	88,7
60 Minuten	100,0

Beispiel 9
Nitroglyzerin

Aus nicht vorbehandeiter HPMZ (Hydroxypropylmethylgehalt 10,3 Gewichtsprozent) und den folgenden Bestandteilen wurden Nitroglyzerin-Buccal-Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 6,5 mg/Tablette hergestellt:

Bestandteile Gramm mg/Tablette j

1 Nitroglyzerin, 10% in Laktosetriturat 143 71,5 ·■"';

2 Laktose, wasserfrei 80 40 . E;

3 Hydroxypropylmethylzellulose 44 22 i -.;

4 Natriumcarboxymethylzelluiose 44 22 ?i

5 Stearinsäure 6 3 C

6 Syloid244 2 1 u, 4

Die Bestandteile wurden wie in Beispiel 8 beschrieben vermischt und auf einer Stokes B2-Umlauftab!ettier- *j

maschine mit 9/32 Zoll Ober- und Unterwerkzeug zu 500 Tabletten verpreßt. Das Durchschnittsgewicht der |i

Tabletten betrug 159 mg; die Tabletten wiesen die folgenden Eigenschaften auf: Ü

H?jte. kg 2,3 J>

Sprödigkeit, %	IM
Freiseizungsraie. %
15 Minuten	61,4
30 Minuten	93,8
45 Minuten	100,0

Die vorstehenden Zusammensetzungen und Produkte stellen Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung dar, die in keinem Fall als eine Einschränkung dieser Erfindung anzusehen sind, da viele Wirkstoffe 25 verschiedener An in die neue erfindungsgemäße Trägersubstanz unter der Voraussetzung eingearbeitet werden können, daß diese Wirkstoffe vom Blut oder Gewebe aus dem Danntrakt im allgemeinen und anderen OberfläcV.en und Regionen innerhalb und außerhalb des Körpers absorbiert wenden können. Die vorliegende Erfindung bezieht sich des weiteren auf andere Dosierungs- oder Applikationsformen wie beispielsweise vaginale und rektale Suppositorien für die Verabreichung von Präparaten mit anhaltender Wirkstofffreisetzung. Insbesondere ³ⁿ die Lutschtabletten und Tabletten wirken auf die oralen sowie oropharyngeal-intestinalen und sonstigen Darmrcgioncn. Die Gesamtdosis unterliegt den normalen medizinischen Erwägungen oder ärztlichen Verordnungen, wubci bei Einverleibung ausreichend hoher Dosen Wirkstoff in die jeweilige Dosierungseinheit sowohl systemische als auch lokale Wirkungen erzielt werden, durch die der behandelte pathologische Zustand oder die behandclic Krankheit geheilt oder kontrolliert werden kann. ^}i

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung geformter und verpreßter fester Dosierungseinheiten aus einem therapeutisch wirksamen Medikament und einer Trägersubstanz mit einem regelmäßigen und anhaltenden Verlauf der Freisetzung, wobei die Trägersubstanz aus Hydroxypropylmethylzellulose allein oder aus einer Mischung von Hydroxypropylmethylzellulose und bis zu 30 Gewichtsprozent der Mischung von Athylzellulose und/udcr bis zu 30 Gewichtsprozent der Mischung von Natriumcarboxymethyizellulose besteht und wobei die Hydroxypropyimethylzellulose einen Hydroxypropoxylgehalt von 9 bis 12 Gewichtsprozent ferner die Trägersubstan/ mit einer therapeutischen Menge des wirksamen Medikaments vermischt und daß die Mischung anschließend unter herkömmlichen Bedingungen zu einzelnen Dosierungseinheiten verpreßt und geformt wird, dadurch gekennzeichnet, daß die HydroxypropylmethylzeHulose zahlenmäßig ein durchschnittliches Molekulargewicht von weniger als 50 000 aufweist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxypropylmethylzellulose befeuchtet worden ist.