DE2323686A1

DE2323686A1 - Arzneimittelzubereitungsform mit langzeitwirkung und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2323686A1
Application number: DE2323686A
Authority: DE
Inventors: Genevieve Costes; Claude Mony
Original assignee: Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 1972-05-10
Filing date: 1973-05-10
Publication date: 1973-11-22
Also published as: AR203268A1; FI56623B; DD104027A5; ZA733188B; FI56623C; HU168307B; FR2183546A1; JPS5526124B2; JPS4992217A; IN139518B; NL158388B; DK137706B; DK137706C; BE799331A; CA1041906A; NL7306422A; OA04380A; FR2183546B1; GB1421964A; US3950508A

Description

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Patentanwälte

Dipl. Ing. F. Weickmann,

Dipl. Inc/. H. Wescfc.niann, Dipl. Pbys. Dr. K. Fincke

Dipl. Ing. F. A. Weickmann, Dipi. Chem. B. Huber

8 München 27, Möhlstr. 22

LABORATOIRES SERVIER, 45 Gidy, Frankreich

ArzneimitteizubereitungKform mit Langzeitwirkung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft zur oralen Verabreichung geeignete Arzneimittelzubereitungen mit langzeitwirkung und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Erfindung bezieht sich spezieller auf ein Verfahren zur Herstellung von festen, trockenen Arzneimittelzubereitungsformen, die auf oralem Weg zu verabreichen sind und welche die Eigenschaft haben, den Wirkstoff oder die Wirkstoffe innerhalb einer vorher festgelegten Zeit freizusetzen.

Dieses gesteuerte Freisetzen gewährleistet, daß dem Organismus solche Mengen der Wirkstoffe und infolgedessen eine solche Konzentration dec Arzneimittels zur Verfugung gestellt werden, daß seine therapeutische Y/lrkung optimiert wird. Durch Anwendung des erfindungsge;näi?en Verfahrens kann außerdem die Verträglichkeit gewisser Medikamente für empfindliche Patienten verbessert werden, indem die Unverträglichkeitswirkungen,

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Insbesondere im Magenbereich, vermindert werden.

Es sind bereits zahlreiche Verfahren bekannt, welche die Wirkung eines lang dauernden Freisetzens des Wirkstoffes gewährleisten. Diese Verfahren sind teils chemisch, wie beispielsweise die Bindung des Wirkstoffes an ein lonenaustauscherharz, teils pharmazeutisch, wie beispielsweise das Umhüllen mit Filmen unterschiedlicher Stärke, das Dispergieren in Fett- oder Kunststoffmatrizen, die Herstellung von Tabletten mit übereinander angeordneten oder konzentrischen Schichten. All diesen Verfahren ist gemeinsam, daß sie den Zweck haben, eine Kurve der Freisetzung als Funktion der Zeit zu erzielen, die ausreichend breit ist, daß eine wirksame Konzentration des Arzneimittels im Blut während einer vorherbestimmbaren Dauer konstant aufrechterhalten werden kann.

Im allgemeinen gilt die Regel, daß die Herstellung von Arzneiraittelzubereitungen nach diesen Verfahren langwierig und schwierig ist. Sie erfordert Vorrichtungen, die oft kompliziert sind und benötigt oft Kunstgriffe. Es

resultieren daher Schwierigkeiten, wenn eine gute Reproduzierbarkeit von einer Fabrikationscharge gegenüber der anderen erzielt werden soll. Außerdem sind diese Verfahren nicht stets anwendbar, wenn die Menge des Wirkstoffes pro Dosiseinheit relativ hoch ist, weil sie eine große Zahl verschiedener Faktoren anwenden (inerte Verdünnungssubstanzen, hydrophobe Substanzen, Quellmittel, Haftmittel...).

Das erfindungsgemäße Verfahren zeigt den beträchtlichen Vorteil, daß zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen mit Langzeitwirkung die üblichen zur Herstellung und sum Verpfessen geeigneten Materialien verwendet v/erden und daß diese Herstellungsvorgänge unter wirtschaftlich und technisch günstigen Bedingungen durchgeführt werden.

Ein anderer Vorteil des erfindungsgemäßen 'Verfahrens liegt in der Möglichkeit, durch einfaches Festlegen der Rezeptur die Ce-

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schwindigkeit des Freiwerdens der Dosis des Wirkstoffes vorherzusagen und mit großer Genauigkeit vorherzubestimmen.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Arzneimittelzubereitungen ermöglichen daher, das Freisetzen des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe in einer mehr oder weniger verzögerten Weise zu gewährleisten. Diese Arzneimittelzubereitungen können außerdem eine zusätzliche Schicht aufweisen, deren Zerfall rascher stattfindet und aus der das Freiwerden des Wirkstoffes unmittelbar erfolgt. Sie können in Form von aromatisierten oder nicht aromatisierten Pulvern , von Körnern, die in Sachets oder Fläschchen abgefüllt sind, von Gelkapseln, nicht überzogenen Tabletten oder überzogenen Tabletten vorliegen, die gegebenenfalls Mehr-Bchichttabletten oder Tabletten mit konzentrischen Schichten darstellen.

Ein anderer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin, daß das Verfahren unabhängig von der aktiven Dosis des Wirkstoffes angewendet werden kann, die zum Erzielen einer physiologischen Wirkung erforderlich ist.

Das Freisetzen dieser aktiven Dosis zeigt den sehr beträchtlichen Vorteil, daß es unabhängig von den physikalischen Verfahrensbedingungen, insbesondere der Kompression, und den physiologischen Bedingungen des Patienten ist, wobei insbesondere der pH-Wert des Magensafts oder des Mediums im Intestinaltrakt einen nur geringen Einfluß haben.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird eine feste, trockene Arzneimittelzubereitung erhalten, indem ein oder mehrere physiologisch inerte Pulver, die in Wasser unlöslich oder praktisch unlöslich in den Flüssigkeiten des Verdauungstrakts sind, mit einem ebenfalls in Wasser unlöslichen und in organischen Lösungs-

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-A-

mitteln löslichen Bindemittel gemischt werden, das befähigt ist, dem Mittel die erforderliche mechanische Festigkeit zu verleihen. Diesem Gemisch wird der Wirkstoff oder werden die Wirkstoffe, die fest oder flüssig sein können, in den gewünschten Mengen und der geeigneten Korngröße einverleibt.

Das Verhältnis von unlöslichem Pulver zu Wirkstoff ist variierbar und kann bis 10:1 betragen. Vorzugsweise überschreitet es jedoch nicht den Wert von 5 Teilen pro 1 Teil. Die Menge des Bindemittels beträgt vorzugsweise zwischen 5 und 60 $ des Wirkstoffes.

Das vorgebildete Gemisch wird mit einem Lösungsmittel, in dem das Bindemittel löslich ist, angefeuchtet, um es in die für das Granulationsverfahren geeignete Form zu bringen. Nach dem Trocknen und Mahlen werden durch einfaches Verpressen Tabletten erhalten, die gegebenenfalls umhüllt oder glasiert werden kennen.

Gemäß anderen Varianten des erfindungsgemäßen Verfahrens, auf welche die Erfindung jedoch nicht beschränkt sein soll, kann ein vorhergehendes Granulieren des Wirkstoffes oder ein vorhergehendes Granulieren der unlöslichen physiologisch inerten Pulver, ein Auflösen des Arzneimittelwirkstoffes in dem zum Anfeuchten verwendeten lösungsmittel, in Gegenwart des Bindemittels oder ohne Bindemittel, durchgeführt werden. Man kann auch das Pulvergemisch mit dem Lösungsmittel anfeuchten, welches bereits das gelöste Bindemittel enthält.

Die Zubereitung kann auch den Zusatz von Verdünnungsmitteln, die in Abhängigkeit von den physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffes, in Wasser löslich oder in Wasser unlöslich sind., erfordern, insbesondere dann, wenn dieser Wirkstoff in sehr geringer Menge oder in flüssiger Form vorliegt.

Wenn der Wirkstoff oder die Wirkstoffe in Wasser oder den biologischen Flüssigkeiten sehr stark löslich oder wenig löslich

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sind, oder wenn sehr beträchtliche Löslichkeitsunterschiede zwischen den einzelnen Wirkstoffen vorliegen, insbesondere bei verschiedenen pH-Werten, kann es erforderlich sein, ihnen Füllmittel zuzusetzen, welche das Auflösen verzögern oder begünstigen, um das gemeinsame Freisetzen auszugleichen.

Das Verhältnis von unlöslichen inerten Pulvern zu löslichen Wirkstoffen ist eine Funktion der physikalischen Eigenschaften der Wirkstoffe und der gewünschten Dauer des Freisetzens. In Abhängigkeit von diesen relativen Mengenverhältnissen kann die erfindungsgemäße Tablette oder feste Arzneimittelzubereitungsform die in ihr enthaltene Arzneimitteldosis freisetzen, ohne zu zerfallen und unter Aufrechterhalten ihrer geometrischen Form, oder indem sie während des Durchgangs durch den Verdauungstrakt allmählich zerfällt.

Das in Wasser unlösliche inerte Pulver ist eine anorganische oder organische Substanz, die physiologisch inert und therapeutisch verträglich ist. Es kann insbesondere aus natürlichen komplexen Silikaten des Aluminiums oder Magnesiums, gemischten Natriumsilikaten, Calciumphosphaten, Kaolin, Attapulgit, Bentonit, Montmorillonit, Dimagnesiumphosphat, Trimagnesiumphosphat, Calciumsulfat, Bariumsulfat, Aluminiumoxid, Aluminiumhydroxid, Magnesiumoxid, Magnesiumhydroxid, Siliciumdioxid oder Kieselgur bestehen.

Man kann in gleicher Weise organische Produkte verwenden, wie natürliche Polymere, wie Cellulose, Chitin, Keratin oder Stärken.

Das in Wasser unlösliche inerte Pulver kann außerdem geringe Kompressibilität derart zeigen, daß die Geschwindigkeit des Freisetzens unabhängig von der Kompressionskraft ist und allein von der Rezeptur der Arzneimittelzubereitung abhängt. Um ein Beispiel zu geben, wurden die Freisetzungskurven aufgezeichnet, die

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mit hohen Dosen eines.in Wasser löslichen Wirkstoffes (Zusammensetzung A) als Funktion der Zeit erhalten wurden, wobei als inertes unlösliches Streckmittel ein gemischtes Magnesiumsilikat verwendet wurde. Die Kurve 1 zeigt, daß das prozentuale Freisetzen des Wirkstoffes als Funktion der Zeit keine bedeutende Veränderung in Abhängigkeit von dem Druck zeigt.

Die Bindemittel werden unter in Wasser unlöslichen und in organischen Lösungsmitteln löslichen Alkylderivaten der Cellulose gewählt. Sie sind vorzugsweise Celluloseäther. Sie müssen in Wasser praktisch unlöslich sein und löslich in nicht polaren Lösungsmitteln sein. Als besonders geeignete Bindemittel sind ■ A*thylcellulosen zu nennen, die unter den Bezeichnungen Ethylcellulose 10 bis Ethylcellulose 400, in Abhängigkeit von dem Substitutionsgrad, von der Firma Hercules Powder verkauft werden.

Die Füllmittel, welche das allmähliche Freisetzen im Fall von wenig in Wasser löslichen Wirkstoffen begünstigen oder es im anderen Fall verzögern, können sämtlichen Klassen chemischer Verbindungen angehören. Ihre Wahl erfolgt in Abhängigkeit von ihrem Löslichkeitskoeffizienten in Wasser. Gegebenenfalls kann auch einer der Wirkstoffe diese Funktion ausüben. Als Kittel, welche das Freisetzen der Wirkstoffe begünstigen, seien lösliche Salze, wie Natriumchlorid, Zucker, wie Lactose, oberflächenaktive Mittel, wie die Tweens oder die Spans

(WarennaTnen für Teilester von Fettsäuren und Hexitolanhydride) genannt.

Das zum Anfeuchten verwendete Lösungsmittel muß notwendigerweise dem Streckmittel gegenüber chemisch inert sein. Es muß befähigt sein, unter den in industriellen Trocknungsvorrichtungen anwendbaren Temperatur-und Druckbedingungen zu verdampfen. Es kann auch ein Lösungsmittel für den Wirkstoff oder die Wirkstoffe dar— stellen. Dazu gehören vorzugsweise Alkanole, wie Methanol,

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Äthanol, Isopropanol, Ketone, lineare oder cyclische Äther, aromatische Kohlenwasserstoffe, chlorierte Kohlenwasserstoffe oder Chlorfluorkohlenwasserstoffe oder auch Gemische dieser Lösungsmittel.

Durch geeignete Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ermöglicht, eine Arzneimittelzubereitungßform mit geregelter Wirkung zu erhalten.

Aufgrund der großen Zahl möglicher Ausführungsformen.kann die Geschwindigkeit und die Dauer des Auflösens des Arzneimittels merklich modifiziert werden, indem die Zusammensetzung des Kerns, der Umhüllung oder der Außenschicht der Arzneimittelzubereitungsform variiert wird.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Wirkstoffe können beliebigen Klassen von Wirkstoffen angehören, die auf oralem Wegiherapeutisch anwendbar sind. Unter diesen Wirkstoffen seien vor allem die Antibiotika, .wie Tetracyclin, Penicillin V oder Neomycin, Hypnotika, wie Barbitursäurederivate, Methaqualon oder Mecloqualon, orale Antidiabetika, wie SuIfamide oder Biguanide, Antihistaminika, wie Promethazin oder Phenyltoloxamin, Bronchodilatatoren, wie Theophyllin oder Hydroxyäthyltheophyllin, Vasokonstriktoren, wie Ephedrin, Isoprenalin oder Naphtazolin, Antitussiva, wie Codein oder Pholcodin oder auch Verdauungsenzyme wie Pancreatin, Enterokinase oder eine Cellulase genannt.

Gegenstand der Erfindung sind auch feste Arzneimittelzubereitungsformen, die auf oralem Weg verabreichbar sind und nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhalten wurden.

Die erfindungsgemäßen festen Arzneimittelzubereitungen können insbesondere in Form von nicht überzogenen oder überzogenen Tab-

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letten, Dragees, Körnern, Pulvern, Tabletten oder Gelkapseln vorliegen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten wurden.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele veranschaulicht, ohne daß sie auf die dort beschriebenen Ausführungsformen beschränkt sein soll.

Beispiel 1

Untersuchung-des Freisetzens des Wirkstoffes (Verbindung A) als Funktion des Kompressionsdrucks.

Als Streckmittel (Exzipient) wurde ein natürliches Magnesiumsilikat verwendet, als Bindemittel wurde Ithylcellulose verwendet.

Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der beiliegenden Figur dargestellt.

Die gestrichelte Linie in der Figur zeigt die Kurve, die bei geringem Preßdruck erhalten wurde, die durchgezogene Linie wurde mit normalem Druck erhalten und die punktierte Kurve wurde mit einer Tablette erhalten, die bei starkem Preßdruck verpreßt worden war.

Der Vergleich dieser drei Kurven zeigt, daß das Freisetzen des Wirkstoffes im Lauf der Zeit durch den Preßdruck praktisch unbeeinflußt ist.

Beispiel 2

55 g Natriumbutobarbital werden mit 15g Äthylcellulose und 176 g Talkum vermischt. Das Gemisch wird dann mit einer ausreichenden Menge Isopropylalkohol angefeuchtet, granuliert, getrocknet, gemahlen und durch Zugabe von 4 g Magnesiumstearat gleitfähig gemacht. Das Verpressen erfolgt dann in der Weise, daß Kerne mit einem Gewicht von 0,250 g erhalten werden, die

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dann bis zu einem Endgewicht von 0,400 g umhüllt werden.

Danach wurde die Bestimmung der freigesetzten Mengen als Funktion der Zeit nach der Methode nach SUP ZVIII durchgeführt. Das gesamte Freisetzen erfolgte innerhalb von 5 Stunden. Die Ergebnisse wurden in Form einer Kurve in der beiliegenden Figur 2 aufgetragen.

Beispiel 3

50 g Ephedrin-hydroehlorid v/erden mit 15 g A'thylcellulose und 233 g Talkum vermischt und dann mit Alkohol befeuchtet. Nach dem Granulieren, Trocknen und Mahlen wird das Pulver durch Zugabe von 2 g Magnesiumstearat gleitfähig gemacht und dann so verpreßt, daß Kerne mit einem Gewicht von 0,300 g erhalten werden. Diese Kerne werden gewünschtenfalls nach üblichen Methoden umhüllt.

50 io der Anfangsdosis werden in 1 Stunde 15 Minuten freigesetzt und das Freisetzen des gesamten Y/irkstoffes erfolgt in 7 Stunden. Die Ergebnisse sind in der beiliegenden Figur 3 dargestellt.

Beispiel 4

120 g Fenfluramin v/erden mit 446 g Talkum und 30 g Äthylcellulose (Äthoxylgruppengehalt 47,5 bis 49 %) vermischt. Das Pulvergemisch wird danach mit einer solchen'Menge an Alkohol befeuchtet, die ausreicht, eine plastische Masse zu erhalten, die dann bei . 50⁰C getrocknet wird. Nach dem Trocknen wird das Granulat gemahlen und durch Zugabe von 4 g Magnesiumstearat gleitfähig gemacht. Das Verpressen erfolgt dann auf einer geeigneten Vorrichtung, wobei 2000 Tabletten mit einem Gewicht von 0,300 g erhalten werden. Die in Figur 4 gezeigte Kurve stellt das Freisetzen des Wirkstoffes dar.

In einer Ausführungnform des Beispiels wird einerseits die Art der ÄthylcellulosG, andererseits die Art des inerten unlöslichen

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Exzipienten verändert. Dabei werden die in Figur 5 gezeigten Kurven erhalten, die aufgrund der analytischen Ergebnisse, die nach dem USP XVIII-Test erhalten wurden', aufgetragen sind. In dieser Figur entspricht die untere Kurve der Anwendung einer Äthylcellulose mit einein Äthoxylgruppengehalt von 49 f und die obere Kurve der Verwendung einer Äthylcellulose mit 44 > 5 bis 45,5 % Äthoxylgruppen.

Durch Verabreichung der vorstehend erhaltenen Tabletten per.os an Hunde und Bestimmung des Plasmaspiegels an Blutproben wird ein vollkommenes Freisetzen des Arzneimittelwirkstoffes und eine lang dauernde Wirkung während 8 Stunden gezeigt.

Beispiel 5

250 g 1- [(Benzo [d]-1,3-dioxol-yl-5)methylj-biguanid-hydrochlorid werden mit 10 g Äthylcellulose, 5 g Polyvinylpyrrolidon (Viskosität 45 Oentipoise in 5 fo-iger wässriger Lösung bei 25⁰C) und 323 g Talkum vermischt. Nach dem Anfeuchten des Gemisches mit der erforderlichen Alkoholmenge wird die Masse durch ein Sieb granuliert, danach getrocknet und schließlich gemahlen. Dem so erhaltenen körnigen Pulver v/erden 12g Magnesiumstearat zugesetzt. Das Verpressen erfolgt dann in der Weise, daß 1000 Kerne mit einem Gewicht von etwa 0,600 g erhalten werden, die danach bis zu einem Endgewicht von 0,750 g umhüllt werden. Diese Tabletten enthalten 0,25 g des Wirkstoffes.

50 <$> der ursprünglichen Dosis werden in 2 Stunden 45 Minuten freigesetzt und das Freisetzen erstreckt sich über mehr als 8 Stunden (Figur 6).

Beispiel 6

250 g Tetracyclin-hydrochlorid mit bestimmter Korngrößenverteilung werden mit 40 g Äthylcellulose und 25 g Polyvinylpyrrolidon (Viskosität 45 Centipoise) vermischt. Nach der Zugabe von 14o g Lac-

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tose und 203 g Talkum wird das Gemisch mit einer ausreichenden Menge an Alkohol befeuchtet und anschließend granuliert und getrocknet,- Each dem Mahlen und dem Zusatz von 12g Magnesiumstearat erfolgt das Verpressen in der Weise, daß Tabletten mit einem Gewicht von 0,670 g erhalten werden. Diese Tabletten können in der so erhaltenen Form belassen oder dragiert werden, wobei* Tabletten mit 0,250 g Tetracyclin-hydrochlorid erhalten werden. Das Freisetzen des Tetracyclin-Hydrochlorids efolgt in 1 Stunde 15 Minuten zu 50 # und in 7 Stunden zu 85 % (Figur 7).

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

Ί) Verfahren zur Herstellung von festen, zur oralen Verabreichung geeigneten Arzneimittelzubereitungsformen mit Langzeitwirkung, dadurch gekennz e i cn· net , daß man dem Wirkstoff oder den Wirkstoffen eine oder mehrere im Wasser unlösliche physiologisch inerte Substanzen, die geringe Kompressibilität aufweisen, in einer Menge von weniger als dem Zehnfachen des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe sowie ein Bindemittel, das aus einem in Wasser unlöslichen und in nicht polaren organischen Lösungsmitteln löslichen Celluloseäther besteht, in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, in welchem das Bindemittel löslich ist, zumischt und das erhaltene Gemisch gegebenenfalls in eine verabreichbare Arzneimittelzubereitungsform überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichn e t' , daß man die physiologisch inerten Substanzen in einer Menge von nicht mehr als dem Fünffachen des Wirkstoffes zumischt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß man als physiologisch inerte Substanzen wasserunlösliche Silikate, gemischte natürliche Magnesium- oder Aluminiumsilikate, gemischte Natriumsilikate, Calciumphocphate,

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Bimagnesiumpbosphate, Trimagnesiumphosphate, Calciumsulfat, Bariumsulfat, Titanoxid, Aluminiumoxid, Magnesiumoxid, Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid oder Siliciumdioxid verwendet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 "bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß man als physiologisch inerte Substanz ein natürliches organisches Polymeres, insbesondere Cellulose, Chitin, Keratin oder eine Stärke, verwendet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß man das Bindemittel in einer Menge von 5 bis 60 Gewichtsprozent, bezogen auf den Wirkstoff, zumischt.
6. Verfahren nac-h einem der Ansprüche. 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet , daß man als Bindemittel eine in Was-

ser unlö'sliche Alkylcellulose, insbesondere eine Äthylcellulose, verwendet.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet , daß man dem Wirkstoff oder den Wirkstoffen eine oder mehrere physiologisch inerte wasserlösliche Substanzen zusetzt, welche befähigt sind, die Diffusion des Wirkstoffes zu regeln.

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8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 "bis 7» dadurch gekennzeichnet , daß man &en Wirkstoff oder die Wirkstoffe in Form einer Lösung in dem Lösungsmittel und dem Bindemittel einsetzt.
9. Zur oralen Verabreichung geeignete feste Arzneimittelzubereitungsform mit Langzeitwirkung, dadurch gekennzeichn e t , daß sie durch Vermischen· des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe mit einer oder mehreren in Wasser unlöslichen physiologisch inerten Substanzen in einer Menge von weniger als dem Zehnfachen des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe und eines wasserunlöslichen und in organischen nicht polaren Lösungsmitteln löslichen Celluloseäthera als Bindemittel in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, in welchem das Bindemittel löslich ist,und gegebenenfalls Überführen des Gemisches in eine pharmazeutisch geeignete Verabreichungsform erhalten wurde.
10. Arzneimittelzubereitungsform nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß sie in Form von Preßtabletten, Tabletten, Dragees, Granulat, Gelkapseln, Pastillen oder Pulver vorliegt. ■

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