DE2810476A1

DE2810476A1 - Benzodiazepin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2810476A1
Application number: DE19782810476
Authority: DE
Inventors: Louis Benjamin; Rodney Ian Fryer; Armin Walser
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1977-03-11
Filing date: 1978-03-10
Publication date: 1978-09-14
Also published as: BE864809A; FR2383183B1; US4146722A; CA1093073A; CH638208A5; AU516873B2; FR2383183A1; SE7802787L; SE437029B; US4125726A; DK108078A; ZA781384B; US4147875A; NL7802675A; AU3405678A; JPS53112897A; GB1594867A

Description

Benzodiazepin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Derivate enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung "bezieht sich auf neue Benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel

worin Z die Gruppe R₂C=N- oder Y=O-IT-R,,, R₁ Wasserstoff ₉ Halogen oder Trifluormethyl, R₂ Niederalkylthio, Kleder» alkylsulfinyi, Έ1 e der alkyl sulfonyl <, Halogen, Niederalkylamino oder liiederalkory^ R- Wasserstoff, die Gruppe -COOR.

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B10478

oder -COHR₅Rg, R,, Rc und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff oder Hiederalkyl, X Wasserstoff oder Halogen, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R₇ Hiederalkyl oder Wasserstoff bedeuten, mit der Maßgabe₉ daß

a) wenn Y ein Schwefelatom ist, R₇ Wasserstoff ist₉,

b) wenn R₂ Hiederalkylsulfonyl und R, Wasserstoff be= deuten, dann das Stickstoffatom in 5~Steilung ein Sauerstoffatom trägt und

c) wenn R₂ ITiederalkylamin bedeutet ₉ R, dann die G-ruppe -COHRc-R/- bedeutet« wobei Rr- Wasserstoff und R_c Nieder= alkyl bedeuten,

deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Arzneimittel.

Der hier verwendete Begriff "Niederalkyl" = alleine oder in Kombination = umfaßt sowohl geradkettige als auch ver= zweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis I₉ vor» zugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,, wie Methyl ₀ Äthyl₉ Propylp Isopropyl₉ Butyl und dergleichen_o

Der Begriff ^5SHalogenⁿ bezieht sich auf die vier Möglichkeit ten Chlorj BrQm₉ JTaor und Jod_o

Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze" wird hier sowohl anorganische als auch organische pharmazeutisch an= sehmbare ,Säuren_s wie Salzsäure _g Bromwasserstoffsäure ₉ SaI= petersäure _ΰ Schwefelsaures, Phosphorsäure _B Zitronensäure _s Ameisensäure9 Maleinsäure₉ Essigsaurer, Bernsteinsäure ₉ ¥©in= säure₉ Methansulfonsäure_g p^Toluolsulfonsäure und derglei- QhQn₀ umfassend verwendete Solche Salsa können vom Fachmann reelit leicht hergestellt vjeraen₉ \fobei der Stand der Sech= aik und die Art der in Salzform zu überführenden Verbindung zu berücksichtigen sind_o

Bevorzugt sind Verbindungen der Pormel

worin 1 Wasserstoffs Chlor oder Fluor, vorzugsweise in 2^!- Steilung, R₂ MederalkylthiOg ITiederalkoxy oder Chlor und IU Methoxycarbonyl, Carboxamido oder Ifjii-Dimetliylcarboxamiöo bedeuten»

Weiter bevorzugt® Verbindungen der obigen Porsel A sind sSIoIiS₅ D®i άθη^Ώ, 2 dia G-nippa R₀C=I--, R₁ Chlor in 8-Stel» l'iinga E₀ Hetajlsiaiaoj. R^ !!«MsthylQarbozaaido und Σ Wasserstoff2 Cfelo^ o

tis;"G sind eis iolssadsa Terüisdiansss.ι

AFTc="? "τI^ a ei^./"1 _r K=,c· 7c

Erfindungsgemäß können die Verbindungen der obigen Formel A und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze nach einem Verfahren hergestellt werden, bei dem

a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel A, worin Z die Gruppe Y=C-N=R,,, R, Niederalkoxycar= bonyl und R~ Wasserstoff bedeuten und R._s X und Y die obige Bedeutung haben₉ eine Verbindung der allgemeinen Formel

NH.

worin R^ und X die obige Bedeutung haben und R_Q Niederalkyl bedeutet;, mit einer Verbindung der For·= mel

Cl₂C=Y₅

worin Y die obige Bedeutung hat_p umgesetzt oder

zur Herstellung von Verbindungen der Formel A₉ worin

5 t

% die Gruppe Y=C-N=R₇₉ R₅ Niederalkoxycarbonyl_D Y ein Sauerstoffatom und R₁, Niederalkyl bedeuten und R^ und X die obige Bedeutung haben₉ eine Verbindung der all= gemeinen Formel

II

worin R.., R_Q und X die obige Bedeutung haben, niederalkyliert oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel A, worin Z die Gruppe R₂C=N-, R₂ Niederalkylthio, R, Niederalkoxycarbonyl bedeuten und R.. und X die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel

H
^s ^j/ N Y^- COORg

N 1

III,

worin R₁, R₀ und X die obige Bedeutung haben, mit einem Niederalkylierungsmittel behandelt oder

d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel A, worin

Z die Gruppe R₂C=M-,
Niederalkylsulfonyl,
ten und R₁ und X die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel

₂ Mederalkylsulfinyl oder ~ Mederalkoxycarbonyl bedeu

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worin R^ _Ό Rg und X die obige Bedeutung haben ₉ oxy·= öiert oder

@) zur Herstellung von Verbindungen der Formel A₉ itforin Z die Gruppe R₉C=N= ₉ R_?Halogen₉ R^ Nie der alkoxy car=· bonyl bedeuten und R₁ und X die obige Bedeutung habenj, eine Verbindung der obigen Formel II halogeniert oder

f) sur Herstellung iron Verbindungen der Formel A₉ worin Z die G-ruppe R₂C-I= _s R₂ Uiederalkoxy_s R, liederalkoxy= carbonyl bedeuten und R^ und X die obige Bedeutung eine Verbindung der allgemeinen Formel

,CCQR _f

worin R,, ₉ Rg und X die obige Bedeutung hab@n₉ mit nem Alkalimetallalkoxid behandelt oder

Herstellung τοη Verbindungen der Formel A₉ worin Rj Carboxy bedeutet und Z₉ R^ und X die obige Bedeu» ttmg habenρ ©ins Verbindung der allgemeinen Formel

.COOR

XXXI

worin Z, R.,, Rg und X die obige Bedeutung haben, hydrolysiert oder

h) zur Herstellung von Verbindungen der Formel A, worin Z die Gruppe R₂C=N- oder Y=C-N-R₇, R₂ Niederalkylthio, Halogen oder Niederalkoxy, R₅ die Gruppe
-CONRcRg bedeuten und R₁, Rj-, Rg, X, Y und R₇ die
obige Bedeutung haben, ein SäureChlorid einer Verbindung der allgemeinen Formel

COOH

XXXII,

I I t

worin Z¹ die Gruppe R'₂C=N- oder Y=C-N-R₇, R'₂ Niederalkylthio, Halogen oder Niederalkoxy bedeuten und R₁, X, Y und R₇ die obige Bedeutung haben,
mit einer Aminoverbindung der Formel

worin
oder

HNR₅R₆,

c und Rg die obige Bedeutung haben, behandelt

i) zur Herstellung von Verbindungen der Formel A, worin

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Z die Gruppe R₂C=N- oder Y=C-N-R₇₉ R₂ Niederalkyl= thio, Halogen oder Niederalkoxy, R, die Gruppe -CONHR₆ bedeuten und R₁, R₆₉ X₉ Y und R₇ die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel

COOR,

XXXIII,

worin Z¹, R^, R_Q und X die obige Bedeutung haben, der Ammonolyse mit einer Aminoverbindung der Formel

H₂NR
worin R di bi

₂NR₆,
die obige Bedeutung hat, unterworfen oder

zur Herstellung von Verbindungen der Formel A, worin Z die Gruppe R₂C=N-, R₂ Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl, R, die Gruppe -CONRcR₆ bedeuten und R.., Rc, R₆ und X die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel

XI,

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worin R₁, R,-, Rg» R₈ und X die obige Bedeutung haben, oxydiert oder

k) zur Herstellung von Verbindungen der Formel A, worin Z die Gruppe Y=C-N-R₇ oder R₂C=N-, R₂ Halogen, R₅ V/assers toff bedeuten und R₁,X/ Y und R₇ die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel

COOH

XXXIV,

worin Z" die Gruppe R₃ ¹¹C=N- oder Y=C-N-R₇, R₂" Halogen bedeuten und R₁, X, Y und R₇ die obige Bedeutung haben, decarboxyliert oder

1) zur Herstellung von Verbindungen der Formel A, worin

Z die Gruppe RgC=N-, R₂ Halogen, R~ Wasserstoff bedeuten und R₁ und X die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel

XXVII,

worin R₁ und X die obige Bedeutung haben, halogeniert

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oder

m) zur Herstellung von Verbindungen der Formel A_s worin Z die Gruppe R₂C=N-, R₂ Niederalkoxy_s R- Wasserstoff bedeuten und R₁ und X die obige Bedeutung haben, ei«= ne Verbindung der allgemeinen Formel

Halogen

XXVIII

worin R₁ und X die obige Bedeutung haben, mit einem Alkalimetallalkoxid behandelt oder

n) zur Herstellung von Verbindungen der Formel A₉ worin

Z die Gruppe R₂C=K-, R₂ Niederalkylthio., R, Wasserstoff bedeuten und R₁ und X die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R₁, R_Q und X die obige Bedeutung haben, oxydiert oder

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ο) zur Herstellung von Verbindungen der Formel A, worin Z die Gruppe RpC=N-, Rp Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl, R, Wasserstoff "bedeuten und R₁ und X die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel

XXI,

worin R₁, R_Q und X die obige Bedeutung haben, oxydiert oder

p) zur Herstellung von Verbindungen der Formel A, worin

t
Z die Gruppe R₂C=N-, Rp Niederalkylamino, R, die Gruppe -CONHR₆, Rg Niederalkyl bedeuten und R₁ und X die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der obigen Formel XIII der Ammonolyse mit einer Aminoverbindung der Formel

H₂N-R₆',

worin R₆ ¹ Niederalkyl bedeutet, unterworfen oder q.) zur Herstellung von Verbindungen der Formel A, worin

I I

Z die Gruppe Y=C-N-Ry, R, Niederalkoxyoarbonyl, Y ein Sauerstoffatom, R~ Wasserstoff bedeuten und R₁ und X die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel

809837/0964

worin R.., Rg und X die obige Bedeutung haben „ eyclisiert oder

r) zur Herstellung von Verbindungen der Formel A₀ worin Z die Gruppe R₂C=I=_p R^ Niederalkoxy_D R, die Gruppe

KRg bedeuten und IL „ Rc ₀ % ¹^d X die obige Be= deutung aaben₉ eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R^ und X die obige Bedeutung haben_p mit einem Alkalimetallalkoxid behandelt und_p

wenn gewünscht _D die erhaltene Verbindung in ein phar= maz©mtisch annehmbares Salz überführt wird«,

8 0 9 8 37 /0

Die auf den folgenden Seiten wiedergegebenen allgemeinen Reactionsschemata veranschaulichen mehrere der zur Herstellung von Verbindungen der Formel A und der dabei verwendeten Ausgangsmaterialien brauchbaren Reaktionen. In diesen Reaktionsschemata sind R., R₅, Rg, X und Y v/ie in Formel A und R^!„ und Rg bedeuten Niederalkyl.

II

Verbindungen der Formel I sind auf dem Fachgebiet bekannt. Verfahren zu ihrer Herstellung sind beispielsweise in der BE-P3 833 248 offenbart. Die Verbindung der Formel I wird mit Phosgen in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie einer organischen oder anorganischen Base, z.B. Pyridin, Triäthylamin, Kaliumcarbonat oder, vorzugsweise, einem Chlorwasserstoffabfänger, wie 1,Z-Epoxy-S-phenoxypropan, umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur zwischen -50⁰C und Raumtemperatur, wobei O⁰C bevorzugt wird. Für die Reaktion geeignete Lösungsmittel sind z.B. aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol oder vorzugsweise Methylenchlorid, Äther, z.B. THF.

I »III

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit Thiophosgen führt au der Thioverbindung der Formel III. Die Reaktionsparameter sind wie bei der Stufe !-»II.

Die Verbindung der Formel II wird alkyliert, indem sie zunächst mit einer starken Base, wie ITatriummethylat, Kaliumt-butylat, Ifetriunihydrid usw., umgesetzt wird. Anschließend erfolgt eine Reaktion mit einem Niederalkylhalogenid, z.B. Methyljodid, oder einem Dialkylsulfat, z.B. Dimethylsulfat, in situ. Für sine solche Reaktion geeignete Lösungsmittel

■809837/0964

NH.

//-"-COOr

COORg

II

^C00H

-X IV

XXV

281047b

VI

809B37/0964

37/096

CONR₆R₅

^NvCONRg R₅ N 1

XXVI (A)

^R8-

XXVI (B)

XXVII Halogen

XXVIII

¹8^υ\^Ν

809837/0964

XXIX

XII (A)

XXX (A)

8—^s .. COOR

SY

Hv^N ^ / 8

XII (B)

COOH

=.ΙΓ

XXX (B)

809837/13964

281047b

•°^N

XVII

809Β37/Ώ964

-33- 28 1047b

sind z.B. niedere Alkanole (C.-G-), Äther, DM· und DMSO. Die Reaktionstemperatur kann zwischen -30⁰C und 50⁰C liegen, wobei Raumtemperatur "bevorzugt wird.

II, III oder VI »IY bzw. 711

Die Ester der Formeln II, III oder YI können durch Umsetzung mit einem Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid , in Lösungsmitteln v/ie C, bis C.-Alkoholen, Äthern, DIiSO oder Wasser oder deren wässrigen Gemischen zu den entsprechenden Säuren hydrolysiert werden. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur, wobei Rückflußtemperatur des ge= wählten Lösungsmittels "bevorzugt wird*,

II, III oder VI »IX bzw. Y

Die Ester der Formeln II, III oder VI können direkt in die primären oder sekundären Amide umgewandelt werden, und zwar durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem niederen Alkylamin in einem Autoklaven oder einem verschlossenen Behälter unter hohem Druck, d.h. überatmosphärischem Druck,, Lösungsmittel für eine solche Umsetzung sind z₀B₀ C^=C,-Alkohole,, Pyridin, DMSO₉ Äther, oder die Alkylamine können selbst als Lösungsmittel verwendet werden,. Die Temperatur für die= se Reaktion kann zwischen 100 und 150⁰C liegen, wobei 130⁰C bevorzugt werden.

VII oder IV——»IX bzw_o Y

Die Säuren der Formeln VII oder IV können auch in die entsprechenden primären^ sekundären oder tertiären Amide durch Umsetzen der bestimmten Säure mit einem Mittel wie Thionylchlorid oder Phospliorpentachlorid zur Bildung des Säurechlorids und anschließendes Überführen des Säurechlorids in das Amid durch Umsetzen mit Ammoniak, einem niederen Alkylamin oder einem Diniederalkylamin überführt werden_o Lösungsmittel für eine solche Umsetzung sind Z₀B₀ chlorierte Kohlen=

809837/096*

Wasserstoffe, wie Chloroform oder Methylenchlorid oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol. Die Reaktionstemperatur kann zwischen -20 und 5O⁰C liegen, wobei Raumtemperatur bevorzugt wird.

III »X

Der Ester der Formel III wird durch umsetzung mit einem Alkyl- oder Dialkylsulfat in Gegenwart einer starken Base, wie Natriummethylat, Kalium-t-butylat oder Natriumhydrid, in die entsprechende Alkylthioverbindung überführt. Für diese Reaktion geeignete Lösungsmittel sind z.B. C₁-C,-Alkohole, Äther, DMF und DIiSO. Die Reaktionstemperatur kann zwischen -50⁰C und Rückflußtemperatur des gewählten Lösungsmittels liegen, wobei Raumtemperatur bevorzugt wird.

-»XI

Der Ester der Formel X kann in die SäureZwischenverbindung überführt und dann in das primäre, sekundäre oder tertiäre Amid umgewandelt werden, oder X kann direkt in das primäre und sekundäre Amid überführt werden. Die Reaktionsparameter (Mittel, Lösungsmittel, Temperatur usw.) sind die gleichen wie für II, III oder VI —► IT oder VII; II, III oder VI—> IX oder V und VII oder IV >IX oder V.

IV oder VII —»VIII bzw. XXV

Die Säure der Formel IV oder VII kann durch Pyrolyse, d.h. Erhitzen auf zwischen 160 und 25O⁰C mit oder ohne Lösungsmittel, zur Verbindung der Formel VIII bzw. XXV decarboxyliert werden. Verwendbare Lösungsmittel sind z.B. Trichlorbenzol, Äthylenglykol oder Mineralöl.

X »XII(A) und XII(B)

Die Alkylthioverbinduttg der Formel X kann durch Behandeln ■nit V/asserstoffperoxid oder organischen Persäuren, wie meta-Chlorperbensoesäure, zu dem SuIfoxid und Sulfonverbin-

-35- 28 104 7b

düngen XII(A und B) oxydiert werden. Lösungsmittel für eine solche Reaktion sind z.B. Methylenchlorid, Chloroform oder Essigsäure. Der Temperaturbereich für die Reaktion liegt zwischen -20⁰C und Raumtemperatur, wobei O⁰C am meisten "bevorzugt werden, obgleich die Temperaturänderung den relativen Prozentsatz von Sulfoxid zu Sulfon als Endprodukt zusammen mit der Menge an verwendetem Oxydationsmittel bestimmt. Die Sulfon- und SuIfoxid-Verbindungen können durch fraktionierte Kristallisation oder nach chromatographischen Methoden, wie auf dem Fachgebiet bekannt, getrennt werden.

II »XIII

Umwandlung der Oxoverbindung der Formel II in die halogenierte Verbindung erfolgt durch Umsetzung mit Phosphoroxyhalogeniden, z.B. Phosphoroxybromid oder Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid. Lösungsmittel für die Reaktion sind z.B. Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol oder Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid oder Chlorbenzol, oder die Reagentien können selbst als Lösungsmittel fungieren. Der Temperaturbereich für die Reaktion kann zwischen etwa SO⁰C und Rückflußtemperatur des gewählten Lösungsmittels variieren, wobei Rückflußtemperatur bevorzugt wird.

XII(A) oder XII(B) >XXX(A) bzw. XXX(B)

Die Ester der Formeln XII(A) oder XII(B) können zu den entsprechenden Säuren hydrolysiert werden. Die Reaktionsparameter (Mittel, Lösungsmittel, Temperatur usw.) sind die gleichen wie für II, III oder VI—>IV oder VII.

XI »XXVI(A) bzw. XXVI(B)

Die Alkylthioverbindung der Formel XI kann zu dem Sulfoxid und den Sulfonverbindungen XXVI(A) und XXVI(B) oxydiert werden. Die Reaktionsparameter sind die gleichen wie für X—5>XII(A) und XII(B).

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,. 281(HVb

- pb -

XXVII »XXVIII

Die Oxoverbindung der Formel XXYII kann wie oben für die Umwandlung einer Verbindung der Formel II in die halogenierte Verbindung der Formel XIII in die halogenierte Verbindung der Formel XXVII überführt werden.

XXVIII »XXIX

Das Halogen der Verbindung der Formel XXVIII kann mit einem Alkalimetallalkylat analog zur obigen Reaktion XIII —> XVI verdrängt werden.

XIII »XV

Die Reaktion der Esterverbindung der Formel XIII zu dem primären, sekundären oder tertiären Amid erfolgt unter Anwendung der Reaktionsparameter (Mittel, Lösungsmittel, Temperaturen usw.) wie bei II, III oder VI—> IV oder VII;

II, III oder VI »IX oder V; und VII oder IV-» IX oder V,

d.h. direkt oder über die Säure.

XIII >XVI

Das Halogen der Verbindung der Formel XIII kann mit einem Alkalimetall-alkylat, z.B. Hatriummethylat oder Kaliumäthylat, verdrängt werden. Das für die Reaktion verwendete Lösungsmittel sollte der entsprechende Alkohol (C₁-C₇), vorzugsweise (C₁-C.) oder Gemische inerter Lösungsmittel, wie Äther, DMF und DMSO, sein. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von etwa 60 bis etwa 15O⁰C, wobei etwa.12O⁰C bevorzugt sind.

XVI »XVII

Die Umwandlung des Esters der Formel XVI in das Amid erfolgt

bei den in den Stufen II, III oder VI >IV oder VII; II,

III oder VI—>IX oder V; und VII oder IV—>IX oder V angegebenen Reaktionsparametern, d.h. über die Säure oder direkt aus dem Ester.

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28 1047b

XIII » XIV

Die Reaktion der Esterverbindung der Formel XIII zu dem sekundären Amid der Formel XIV erfolgt unter Anwendung der Reaktionsparameter wie bei XIII ^XV_s mit der Ausnahme, daß die Reaktions"bedingungen härter sind_? d.lu bei einer höheren Temperatur und längerer Reaktionszeit;, ζ_βΒ< > bei oder über 12O⁰C und verlängerter Reaktionszeit _s z_oB_e über 2 Tagen.

Zu bemerken ist, daß, wenn der o-Substituent am Phenylrest Fluor ist, die heftige direkte Aminierung (Ester zu Amid) der Stufen XII —*· XIY oder der nucleophile Ersatz der Stufe XIII—>XVI höchstwahrscheinlich auch von einer Verdrän= gung des Fluors durch das Amin oder Alkylat begleitet wür~ de.

XV » XVII

Verbindungen der Formel IV können dann- in Verbindungen der Formel XVII durch Umsetzung mit einem Alkalimetallalkylat₉ z.B. Natriummethylat oder Kaliumäthylat₉ überführt werden_β Die Reaktionsparameter sind wie bei XIII—> XVI₀

Ein weiteres Reaktionsschema zur Herstellung erfindungsge= mäßer Verbindungen ist auf Seite 38 wiedergegeben»

.XXIV

Die Verbindung der Formel I kann mit liederalkylhalogen= formiaten, wie Äthylchlorformiat_P umgesetzt werden^ das in situ durch Reaktion von Phosgen und Äthanol gebildet werden kann, um Verbindungen der Formel XXIV zu liefern_o Andere Reaktionsparamsber sind wie bei I >II_O

809837/096i

XXIV

II

Die Verbindung der Formel XXIV wird dann durch Behandeln mit starker Base, wie Hatriummethylat, Kalium-t-butylat, Natriumhydrid usw. cyclisiert. Lösungsmittel für die Reaktion sind z.B. DME¹, TEF und DMSO. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von etwa 80 bis etwa 15O⁰C, wobei etwa 100⁰C bevorzugt sind.

Ein weiteres Reaktionsschema zur Herstellung der erfindungs· gemäßen Verbindung ist wie folgt:

ft O 9 8 3 7 / 0 9 β

worin Y ein S-Atom "bedeutet

. XX

XXI

9 8 3 7/0 B 6 4

-40- 2 Ö 1 Ü 4 7 b

XVIII »XIX

Die Verbindung der Formel XVIII ist auf dem Fachgebiet bekannt, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung ist in der BE-PS 835 248 offenbart. Die Verbindung der Formel XVIII kann mit Phosgen (wenn das Oxo-Analogon gewünscht wird) oder mit Thiophosgen zur Herstellung der Thioverbindung der Formel XIX umgesetzt werden. Die Reaktionsparameter, d.h. die Reagentien, lösungsmittel, Reaktionstemperaturen usw., sind wie bei I—=> II bzw. I-^III beschrieben.

XIX—>XX

Die Verbindung der Formel XIX wird dann zunächst durch Reaktion mit einer starken Base, wie Natriumhydroxid, Natriummethylat, Natriumhydrid usw., zur anschließenden Alkylierung umgesetzt. Dann erfolgt anschließend in situ eine Umsetzung mit einem Dialkylsulfat, z.B. Dimethylsulfat, oder einem niederen Alkylhalogenid, z.B. Methyljodid. Lösungsmittel für eine solche Reaktion sind z.B. niedere (C.-CL) Alkohole, Äther, DMF und DMSO. Die Reaktionstemperatur kann zwischen etwa -30⁰C und etwa 50⁰C liegen, wobei Raumtemperatur bevorzugt wird.

XX >XXI

Die Verbindung der Formel XX wird dann durch Reaktion mit Mangandioxid in einem inerten Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, Toluol usw., oder chlorierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Chlorbenzol, zu der ungesättigten Verbindung oxydiert. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 80 und 150 C liegen, wobei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels bevorzugt wird.

XXI »XXII oder XXIII

Die Verbindung der Formel XXI kann dann zu dein SuIfoxid (XXII) oder dem SuIfοη-1Γ-oxid (XXIII) durch Reaktion mit Wasserstoffperoxid oder einer organischen Persäure, wie Perbenzoesäure oder Peressigsäure, oxydiert werden. Lösungsmit-

fi Π 9 8 3 ? / 0 9 6 4

tel für eine solche Reaktion sind z.B. Essigsäure oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol oder Methylenchlorid. Die Temperatur kann zwischen -20 und 100⁰C liegen, wobei Raumtemperatur für die Herstellung des Sulfoxide (XXII) bevorzugt wird. Das Sulfon-N-oxid wird durch Anwendung eines Überschusses an Reagens, d.h„ Wasserstoffperoxid oder Persäure, und durch Anwendung erhöhter Temperatur, d.h. 50 bis 100⁰C, wobei 100⁰C bevorzugt werden, hergestellt. Auch Verlängerung der Reaktionszeit führt zu überwiegender Bildung des N-Oxids (XXIII).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen pharmakologische Wirksamkeit als Anxiolytika, Sedativa, Kuskelrelaxantien und Antikonvulsiva. Im Rahmen der Erfindung können die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze in pharmazeutische Dosierungsformen eingearbeitet werden, die etwa 0,1 bis etwa 200 mg, am besten 1 bis 100 mg enthalten, wobei die Dosierung auf Art und Erfordernisse des jeweiligen Einzelpatienten abzustimmen ist. Die neuen Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können in herkömmlichen pharmazeutischen Dosierungsformen innerlich verabreicht werden, z.B. parenteral oder enteralo Beispielsweise können sie in herkömmlichen flüssigen oder festen Trägern^ wie ¥asser_p Gelatine, Stärke, Magnesiumstearatj, TaIk₅ pflanzlichen Ölen und dergleichen eingearbeitet sein/um Tabletten;, Elixiere _s Kapseln, Lösungen, Emulsionen und dergleichen annehmbaren pharmazeutischen Praktiken entsprechend₉ zu liefern,,

Die pharmakologische Wirksamkeit einiger repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen wurden nach dem Standard-Antipentetrazol-Test bestimmt_o Die hierzu eingesetzten Ver° bindungen waren folgende ι

R Π 3 8 3 7 / 0 9 θ U

.42- 28 1047b

8-Chlor-6-(2-clilorp]ienyl)-1-metliyIthio-4H-iinidazo/i ,5-a/-/1,47t>enzodiazepin-3-carbonsäure-methylester

(Verbindung A);

e-Chlor-e- (2-chlorphenyl) -1 -methyl thio-4H-imidazo/"1, S-aJ-fi benzodiazepin-3-carboxamid (Verbindung B);

6-(2-Chlorphenyl)-1 ,S-dichlor-If-methyl^H-imidazo/i ,5-a/-/i,47benzodiazepin-3-carboxamid (Verbindung C);

8-Chlor-6-(2-chlorphenyl-1-methylamino-M'-metliyl-4H-imidazo/1,5-a7/i,4/benzodiazepin-3-carboxamid

(Verbindung D);

8-Chlor-6-(2-cnlorplieny])-1-inet]ioxy-4H-iinidazo/1 _t5-ajf1,47-benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester

(Verbindung E);

8-Chlor-6-(2-ciilorphenyl) -1 -meth.oxy-4H-imidazo/i, 5-aJfl, Aj benzodiazepin-3-carboxamid (Verbindung ϊ¹).

Die beim Antipentetrazol-iEest unter Verwendung der angegebenen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der
folgenden Tabelle zusammengefaßt:

Verbindung Antipentetrazol-Test EDj5Q mg/kg

A 4,66

B 0,65

C 1,2

D 2,8

E 0,7

P 0,22

Die folgenden Beispiele veranschaulichen weiter die Erfindung. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

R09837/096*

-43- 281047b

Beispiel 1

/7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-yliden/-i<-(äthoxycarbonylaniino)essigsäure-methylester '

Eine Lösung von 7,5 g (0,02 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)~ oC-hydroxyimino-3H-1,4-benzodiazepin-2-es8igsäure-methylester in 150 ml Dimethylformamid und 50 ml Äthanol wurde über Raney-Nickel (1 Teelöffel voll) bei Atmosphärendruck 2,5 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und 10 ml Pyridin wurden dem Filtrat zugesetzt. Nach dem Kühlen auf -20° wurden 30 ml einer 10 %igen Phosgenlösung in Benzol unter Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch konnte Raumtemperatur erreichen und wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde über 300 g Silicagel unter Verwendung von 20 % (Vol/Yol) Äthylacetat in Methylenchlorid ehromatographiert. Kristallisation der vereinigten sauberen Fraktionen aus Äther lieferte gelbliche Kristalle. Die Analysenprobe wurde aus Methylenchlorid/Äthylacetat/Hexan umkristallisiert und ergab nahezu weiße Kristalle, Schmp. 188-191°.

Analyse ber. für C₂₁H₁₉ClM₃O₄: C 58,41; H 4,43; N 9,73

gef.: C 58,32; H 4,39; N 9,72

Beispiel 2

8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1 ^-dihydro-i-oxo^H-imidazo-/*1,5-a7/1 ^/benzodiazepin^-carbonsäure-methylester

Eine gerührte Lösung von 15 g (0,04 Mol) 2-/"( Amino )methoxy-carbonylmethylen7-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin und 12 g (0,08 Mol) 1,2-Epoxy-3-phenoxypropan in 150 ml Methylenchlorid wurde in einem

-44- 281047b

Eis/Salz-Bad gekühlt und mit 47 g (0,06 Mol) einer 12,5 /oigen Lösung von Phosgen in Benzol in mäßiger Geschwindigkeit behandelt. Das Rühren in der Kälte unter einem Trockenrohr wurde 2 h fortgeführt. Eine kalte 3 η Ammonimnhydroxid-Lösung (50 ml) wurde zugesetzt, und es wurde 10 min weitergerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Rühren des öligen Rückstands mit wasserfreiem Äther ergab nahezu weiße Kristalle. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Äther gewaschen und auf dem Trichter luftgetrocknet, um das Endprodukt zu ergeben. Umkristallisieren aus Äthanol/Methylenchlorid ergab weiße Nadeln, Schmp. 273-276° (Zers.).

Analyse ber. für C₁₉H₁₃Cl₂N₅O₅: C 56,74; H 3,26; N 10,45

gef.: C 56,89; H 3,43; N 10,35

Beispiel 3

8-Chlor-1,2-dihydr0-6-(2-fluorphenyl)-1-oxo-4H-imidaz o-/Ϊ »5-a7/1,4_/benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester und S-Chlor-i^-dihydro-o-^-fluorphenylJ-i-oxo-oH-imidazo-/1t5-a7/1,47benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester

Kalium-t-butylat, 1,2 g (0,0107 Mol) wurde zu einer lösung von 4,32 g (0,01 Mol) /7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ylidin7-f<?- (äthoxycarbonylamino)essigsäure-methylester in 50 ml trockenem Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff gerührt und langsam auf 115-120° erhitzt, dann gekühlt, durch Zugabe von 1 ml Eisessig angesäuert und zwischen Methylenchlorid und gesättigter Natriumbicarbonat-Iösung verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisieren des Rückstands aus Äthylacetat ergab ein Gemisch der beiden isomeren Produkte, die chromatographisch an 250 g Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Äthylacetat, 2:1, getrennt wur-

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den. Die weniger polare Komponente (6H) wurde aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert und ergab farblose Kristalle, die aus Tetrahydrofuran/Äthanol zur Analyse umkristal» lisiert wurden, Schmp. 262-264°.

Analyse ber. für Cj₉H₁₃ClPN₃O₃: C 59,16; H 3,40; N 10,89

gef.: C 59,12; H 3,33? N 10,67

Die polarere Hauptkomponente wurde aus Methylenchlorid/ Äthylacetat umkristallisiert und ergab die 4H-Verbindung, Schmp. 252-254°.

Analyse ber. für C₁₉H₁₃ClFN₃O₃S C 59,15; H 3,40; N 10,89

gef.: C 59,22; H 3,24; N 11,05

Beispiel 4

8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1,2~dihydro~4H-imidazo/%5-a7= /1»47benzodiazepin-1-thion-3-carbonsäure-methylester

Eine gerührte Lösung von 15 g (0,04 Mol) 2-/TAmino)methoxy-carbonylmethylen7-7-chlor-5-(2-chlorphenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin und 12 g (0,08 Mol) 1,2-Epoxy-3-phenoxypropan in 80 ml Methylenchlorid wurde in einem Eis/Salz-Bad gekühlt und rasch mit einer Lösung von Thiophosgen (7 g, 0,06 Mol) in 70 ml Methylenchlorid behandelt. Dann wurde in der Kälte unter einem Trockenrohr weitere 2 h gerührt. Kalte 3 η Ammoniumhydroxid-Lösung (50 ml) wurde zugesetzt, und es wurde weitere 30 min in der Kälte gerührt. Die organische Schicht wurde mit 6 η Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde mit Äther gerührt und lieferte einen leicht gelbbraunen Feststoff, Schmp. ca. 230°. Umkristallisieren aus Äthanol/Methylenchlorid ergab schwach gelbbraune Plättchen, Schmp. 232-235°.

Analyse ber. für C₁₉H₁₃Cl₂N₃O₂S: C 54,56; H 3,13; N 10,05

gef.: C 54,78; H 3,46; N 10,12

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28 T0476

Beispiel 5

8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-4H-imidazo/i, 5-a7-/"1^/benzodiazepin-i-thion^-carbonsäure

Eine Lösung von 1,1 g (0,02 Mol) Kaliumhydroxid in 40 ml Methanol wurde mit 2,1 g (0,005 Mol) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-4H-imidazo/1,5-a7/i,4/benzodiazepin-1-thion-3-carbonsäure-methylester in einem Becherglas 'behandelt. Die lösung wurde in einem Dampfbad 15 min zum Sieden erhitzt und dann bei vermindertem Druck bei 50-60° eingedampft. Sine wässrige Lösung des Rückstands wurde mit kalter 6 η wässriger Salzsäure unter Zusatz von Eis, um das Gemisch kalt zu halten, angesäuert. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und auf dem Trichter über liacht luftgetrocknet, um das rohe Endprodukt zu ergeben. Umkristallisieren aus Äthanol lieferte leicht gelbbraune Kristalle, Schmp. 277-280° (Zers.).

Analyse ber. für C₁₈H₁₁Ol₂IT₃O₂S: C 53,48; H 2,74; N 10,39

gef.: C 53,55; H 2,92; Ή 10,39

Beispiel 6

8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-4H-imidazo/1,5-aJ- p\ ,4/benzodiazepin-i-on

Ein Gemisch von 4,02 g (0,01 Mol) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-1-oxo-4H-imidazo/1,5-a//1,4_/benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester, 150 ml Methanol, 15 ml Wasser und 2 g (0,035 Mol) Kaliumhydroxid wurde 5 h unter Stickstoffatmosphäre auf Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann auf 40 ml eingeengt, durch Zusatz von 4 ml Eisessig angesäuert und durch Verdünnen mit V/asser zur Kristallisation gebracht. Der Niederschlag wurde gesammelt, getrocknet und aus Tetrahydrofuran/Methanol/Äthylacetat umkristallisiert, um 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-1-oxo-4H-imidazo/"1,5-a7/1,47-benzodiazepin-3-carbonsäure zu liefern, die wie folgt de-

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carboxyliert wurde: eine Lösung τοη 1 g dieser Säure in 5 ml Athylenglykol wurde 45 min rückflußgekocht und dann zwischen Methylenchlorid und gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung verteilt. Die organische Schicht wurde mit Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstands aus Äthylacetat/ Äther ergab das Endprodukt, das über 20 g Silicagel unter Verwendung τοη Methylenchlorid/Äthylacetat ₉ 1:3, weiter gereinigt wurde. Kristallisation aus Äthylacetat/Äther ergab das reine, farblose Produkt, Schmp« 236-238°.

Analyse ber. für C₁₇H₁₁Cl₂IT₃O; C 59,32; H 3₈22; N 12,21

gef.: C 59,41; H 3,23; N 12,19

Beispiel 7

8-Chlor~6-(2-fluorphenyl)-1,2-dihydro-4H-imidazo/%5-a7-/~1 _y47benzodiazepin-1-on

Ein Gemisch von 0,386 g (1 mMol) 8-Chlor-1₉2-dihydro-6-(2-fluorphenyl)-1-oxo-4H-imidazo/~1, 5-a7/i ,4.7benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester, 10 ml Methanol, 1 ml Wasser und 0,225 g (4 mMol) Kaliumhydroxid wurde 3,5 h unter Stickstoff atmosphäre auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand mit Essigsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wurde in Mineralöl 5 min auf 230° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 1 η Salzsäure und Methylenchlorid/Hexan verteilt. Der Säureextrakt wurde mit Natriumcarbonat-Lösung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der nach Eindampfen der getrockneten Extrakte erhaltene Rückstand wurde an 10 g Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Äthylacetat, 1:2, chromatographiert. Kristallisation der vereinigten, reinen Fraktionen aus Äthylacetat/ Hexan ergab farblose Kristalle, Schmp. 247-250°„

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2 8 1Ü 4 7 b

Analyse ber. für C₁₇H₁₁ClFIi₅U: C 62,30; H 3,38; N 12,82

gef.: C 62,22: H 3,33; IT 12,82

Beispiel 8

8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-2-methyl-1-0X0-4H-imidazo/1,5-a//1 ^./benzodiazepin-S-carbonsäure-methylester-äthanolat

Ein Gemisch aus 1,1 g (0,02 Mol) Natriummethylat und 4 g (0,01 Mol) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-1-oxo-4H-imidazo/1,5-a7/1^/benzodiazepin^-carbonsäure-methylester in 100 ml Methanol wurde unter einem Trockenrohr 30 min gerührt. Die erhaltene blaßgelbe Lösung wurde mit 5 ml Methylgodid behandelt und weitere 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Uach dem Ansäuern mit Essigsäure wurde das Gemisch zur Trockne eingeengt. Der braune Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und "Wasser-verteilt, und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und zu einem gelbbraunen Schaum eingedampft. Rühren des Rückstands mit 25 ml Äthanol ergab einen leicht gelbbraunen Feststoff. Der Feststoff wurde filtriert, mit ein wenig Äthanol und dann mit Petroläther gewaschen. Lufttrocknung auf dem Trichter ergab das Endprodukt, Schmp. ca. 120°. Umkristallisieren aus Äthanol lieferte nahezu weiße Plättchen, Schmp. 120-125° (Zers.), die nach den Analysendaten und den Spektraldaten 1 Mol Äthanol enthielten.

Analyse ber. für C₂₀H₁₅Cl₂N₅O₃C₂H₅OH: C 57,15; H 4,58;

N 9,09 gef.: C 57,14; H 4,73;

N 9,16 Beispiel 9

8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-2-methyl-1-0X0-4H-imidazo/ΐ _t5-a7/"1,47benzodiazeOin-3-carbonsäure

Kaliumhydroxid, 1,3 g (0,02 Mol), wurde in 1 ml Wasser ge-

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löst land zu einer Suspension τοη 4 g (0,0097 Mol) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1 ,Z-dihydro-Z-methyl-i-oxo-^H-imidazo-/1,5-a7/1,4_/benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester-äthanolat in 200 ml Methanol gegeben. Die Lösung wurde unter Argon 3 h rückflußgekocht, "bei vermindertem Druck eingeengt ₉ mit kaltem V/asser verdünnt und mit Essigsäure angesäuert, um einen nahezu weißen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und auf dem Trichter über Nacht luftgetrocknet, um das rohe Endprodukt zu liefern. Umkristallisieren aus Äthanol/Methylenchlorid ergab weiße Kristalle, Schmp. 265-267° (Zers.).

Analyse ber. für C₁₉H₁₅Cl₂N₅O₅: C 56,74? H 3,25; N 10,45

gef.: C 56,50; H 3,37; N 10,35

Beispiel 10

8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-2-methyl-1-0X0-4H-imidazoA»5-a7/1 _t47benzodiazepin-3-carboxamid

Eine gerührte Suspension von 3 g (0,0075 Mol) 8-Chlor-6-(2-ehlorphenyl)-1,2-dihydro-2-methyl-1-oxo-4H-imidazo/1,5-a/-/Ϊ ,4j⁷benzodiazepin-3-carbonsäure in 90 ml Methylenchlorid wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 1_S9 g (0,009 Mol) Phosphorpentachlorid anteilweise behandelt. Dann wurde weitere 30 min in der Kälte unter einem Trockenrohr gerührt. Dann wurde Ammoniak in die kalte Lösung 5 min lang eingeleitet, und es wurde weitere 30 min in der Kälte gerührt. Eindampfen bei vermindertem Druck ergab einen gelbbraunen Feststoff. Der Feststoff wurde mit 3 η Ammoniumhydroxid gerührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Es bildete sich eine Emulsion, sie wurde aber durch Filtrieren zum Entfernen von etwas hochschmelzendem Feststoff zerstört. Die Methylenchloridschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um einen gelben Feststoff zu liefern, der aus Benzol umkristallisiert wurde und dabei nahezu weiße Nadeln lieferte, Schmp. 158-160°.

Analyse ber. für C₁₉H₁₄Cl₂N₄O₂: C 56,88;H 3,52; M" 13,96

gef.: C 56,66.H 3,70; Ii 13,78

Beispiel 11

8-Chlor-6-(2-ehlorphenyl)-1 -methylthio^H-imidazo/i,5-a/-/~1,47benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester

Eine gerührte Suspension von 10 g (0,024 Mol) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-4H-imidazo/1 _t5-aJ//\ ,47benzodiazepin-i-thion-3-carbonsäure-methylester in 200 ml Methanol wurde in einem Eis/Salz-Bad unter Argon gekühlt und mit 1,25 g (0,024 Mol) Eatriummethylat behandelt. Das Argon-Einleitungsrohr wurde durch ein Trockenrohr ersetzt und das Rühren in der Kälte 30 min fortgesetzt. Methyljodid, 6 ml oder 14 g (0,1 Hol) wurde zugesetzt, und es wurde weitere 2 h in der Kälte gerührt. Die Lösung wurde in kaltes Wasser gegossen und lieferte einen leicht gelbbraunen Feststoff. Der Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und auf dem Trichter luftgetrocknet, um das rohe Endprodukt zu ergeben. Verreiben des Feststoffs mit siedendem Äther ergab leicht gelbbraune Prismen, Schmp. 208-211°. Umkristallisieren aus Äthanol lieferte blaßgelbe Prismen, Schmp. 209-211°.

Analyse ber. für C₂₀H₁₅Cl₂F₃O₂S: C 55,57; H 3,50; N 9,72

gef.: C 55,65; H 3,65; N 9,77

Beispiel 12

S-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methylthio-4H-imidazo/i,5-a7-/Ί _t47benzodiazepin-3-canx!}camid

Ein Gemisch aus 3 g (0,007 Mol) S-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1 -methyl thio-4H-imidazo/1,5-a7/i ,4_/benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester und 60 ml 25 Seiger Ammoniaklösung in Methanol wurde in einer Stahlbombe 18 h auf 130° erwärmt. Der Inhalt der Bombe wurde bei vermindertem Druck einge-

dampft mid lieferte leicht gelbbraune Kristalle ₉ die aus Methanol/Methylenchlorid umkristallisiert wurden und
leicht gelbbraune Prismen lieferten, Schmp. 270-274°
(Zers.).

Analyse ber. für C₁₉H₁₄Cl₂N₄OS: C 54,69; H 3,38; N 13,43

gef.:C 54,69; H 3,34; N 13,50

Beispiel 13

8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-N-methyl-1-methylthio-4H-imidazo/1,5-a//i^/benzodiazepin^-carboxamid

Ein Gemisch aus 2,1 g (0,005 Mol) 8-Cnlor-6-(2-chlorphenyl )-1 -methyl thio-4H-imidazo/1,5-a7/1,4_7benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester und 20 ml einer 28 %igen Methylaminlösung in Äthanol wurde in einer Stahlbombe 18 h auf 130° erwärmt. Der Inhalt der Bombe wurde unter vermindertem Druck zu einem gelbbraunen Feststoff eingedampft. Umkristallisieren aus Äthanol ergab nahezu weiße Prismen, Schmp. 224-227 »

Analyse ber. für C₂₀H₁₆Cl₂IT₄OS: C 55,69; H 3,74; N 12,99

gef.: C 55,63; H 3,89; N 12,99

Beispiel 14

6-(2-Chlorphenyl)-1 ,S-dichlorH-H-imidazo/i p5-a//i ,47benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester

Ein gerührtes Gemisch aus 10 g (0,025 Mol) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-1-oxo-4H-imidazo/1,5-a//1,4_/benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester, 1 g (0,005 Mol)
Phosphorpentachlorid und 250 ml Phosphoroxychlorid wurde unter einem Trockenrohr 44 h rückflußgekocht. Benzol
(250 ml) wurde zugesetzt, und die dunkle Lösung wurde im Vakuum bei 50-60° eingedampft. Weitere 250 ml wurden zugesetzt, und die Lösung wurde wieder bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 250 ml Methylenchlorid gelöst und in einem Eisbad gekühlt» Ammoniak

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wurde in die kalte juösung 5 min eingeleitet und lieferte einen gelbbraunen Feststoff. Es wurde 15 min bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und bei vermindertem Druck zu einem braunen Harz eingedampft, das erstarrte, als es mit 75 ml siedendem Äther verrieben wurde. Dieser Feststoff wurde in etwa 50 ml Methylenchlorid gelöst und über neutrales Aluminiumoxid filtriert. Zunächst wurde mit Methylenchlorid und dann mit 30 %igem Äthylacetat in Methylenchlorid eluiert. Eindampfen der Äthylacetat/Methylenchlorid-Fraktionen ergab einen gelbbraunen Feststoff, der aus Äthylacetat umkristallisiert wurde und nahezu weiße Prismen lieferte, Schmp. 200-202°.

Analyse ber. für C₁₉H₁₂Cl₃N₅O₅: C 54,25; H 2,88; N 9,99

gef.: C 54,18; H 3,10; If 10,20

Beispiel 15

6-(2-Chlorphenyl)-1,8-dichlor-4H-imidazo/i ,5-a7/~1,47t>enzodiazepin-3-cärbonsäure

Eine Lösung aus 2 g (0,005 Mol) 6-(2-Chlorphenyl)-1,8-dichlor-4H-imidazo/i, 5-a//1,4/benzodiazepin-3-carbonsäuremethylester, 0,7 g (0,012 Mol) Kaliumhydroxid, 60 ml Methanol und 2 ml Wasser wurde 2,5 h unter Argon rückflußgekocht. Die Lösung wurde im Vakuum bei 50-60° eingedampft. Eine wässrige Lösung des Rückstands wurde mit Essigsäure angesäuert und lieferte eine gelatinöse, weiße Fällung. Die Fällung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und auf dem Trichter über Nacht zu einem nahezu weißen Feststoff luftgetrocknet. Umkristallisieren aus einer Äthanol/ Methylenchlorid-Lösung ergab weiße Plättchen, Schmp. 250-253° (Zers.).

Analyse ber. für C₁₈H₁₀Cl₅N₅O₂: C 53,17; H 2,48; N 10,33

gef.: C 53,17; H 2,46; N 10,21

Beispiel 16

S-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methylsulfinyl-4H-imidazo- [Λ ,5-a7/1,47T3enzodiazepin-3-cartionsäiire-methylester und 8-ChIOr-O- (2-chlorphenyl) -1 -me thyl sulf onyl-4-H- imidazo-/1 _t5-a7/1^/benzodiazepin^-carbonsäure-inethylester

Eine gerührte Lösung aus 3 g (0,007 Mol) 8-Chior-6-(2-chlorphenyl)-1-methylthio-4H-imidazo/1,5-a7/1,4/benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester in 60 ml Methylenchlorid wurde in einem Eis/Salz-Bad gekühlt und mit 2,5 g (0,015 Mol) m-Chlorperbenzoesäure anteilweise behandelt. Unter einem Trockenrohr wurde weitere 2 h in der Kälte gerührt. Das Gemisch wurde mit verdünnter Ammoniumhydroxid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um einen nahezu weißen Schaum zu ergeben, der sich beim Verreiben mit siedendem Äther verfestigte. Dieses Material wurde über Silicagel unter Verwendung von 20 % (Vol/Vol) Äthylacetat in Methylenchlorid als Elutionsmittel Chromatograph!ert. Die die weniger polare Komponente enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Umkristallisieren aus Äthanol/Methylenchlorid lieferte das Sulfon, Schmp. 220-223°.

Analyse ber. für C₂₀H₁₅Cl₂Ii₃O₄S: C 51,74; H 3,26; N 9,05

gef.: C 51,95; H 3,41; II 8,88

Die die polarere Hauptkomponente enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft, und der Rückstand wurde aus Äthanol/ Methylenchlorid kristallisiert, um das Sulfoxid in Form weißer Prismen, Schmp. 223-226°, zu liefern.

Analyse ber. für C₂₀H₁₅Cl₂If₃O₅S: C 53,58; H 3,37; N 9,37

gef.: C 53,57; H 3,52; N 9,18

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Beispiel 17

8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1 -methoxy-4H-i:nidazo/i,5-a/-/Ϊ, 4/benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester

Sin Gemisch aus 2,9 g (0,007 Mol) 6-(2-Chlorphenyl)-1,8-dichlor-4H-imidazo/i,5-a//1,47benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester, 1,1g (0,02 Mol) ITatriummethylat und 100 ml trockenem Methanol wurde in einer Stahlbombe 20 h auf 115-120° erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, mit "verdünnter Salzsäure gewaschen, um einen blaßgelben, amorphen Feststoff zu ergeben. Eine ätherische Lösung (60 ml) des Peststoffs wurde mit verdünnter Ammoniumhydroxid-Lösung gewaschen, getrocknet, filtriert und auf einem Dampfbad auf etwa 20 ml eingeengt. Weiße Kristeile wurden erhalten, nachdem die Lösung bei Raumtemperatur mehrere Stunden unter gelegentlichem Kratzen gehalten wurde. Umkristallisieren aus Äther ergab weiße Kristalle, Schmp. 155-160°.

Analyse ber. für C₂₀H₁₅Cl₂IT₅O₃: C 57,71; H 3,63; Ή 10,09

gef.: C 57,72; H 3,57; Ή 10,02

Beispiel 18

8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methoxy-4H-imidazo/1,5-a7-/1 «47benzodiazepin-3-carboxamid

Ein Gemisch aus 0,3 g (0,00074 Mol) 6-(2-Chlorphenyl)-1,8-dichlor-4H-imidazo/i,5-a7/i,47benzodiazepin-3-carboxamid, 1,15 g (0,0028 Mol) Fatriummethylat und 15 ml Methanol wurde in einer Stahlbombe 24 h auf 120-125° erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Hethylenchlorid gelöst, mit V/asser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck zu einem gelbbraunen amorphen Peststoff eingedampft. Nach Chromatographie an Silicagel unter "Verwendung von 5 % (Vol/Yol)

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Äthanol in Methylenchlorid wurde der Feststoff aus einer Äthanol/Methylenchlorid-Lösung umkristallisiert, um nahezu weiße Kristalle zu ergeben, Schmp. 235-238° (Zers.)·

Analyse her. für C₁₉H₁₄Cl₂N₄O₂: C 56,87; H 3,52; N 13,96

gef.: C 56,85; H 3,41; IT 13,71

Beispiel 19

6-(2-Chlorphenyl)-1,8-diehlor-4H-imidazo/i,5-a7/1,4_/benzodiazepin-3-carboxamid __ _______«__

Ein Gemisch aus 0,5 g (0,0012 Mol) 6-(2-Chlorphenyl)-1,8-dichlor-4H-imidazo/i ,5-a7Z~1,4/'benzodiazepin-3-car'bonsäure-methylester und 20 ml einer 20 Jügen Lösung von Ammoniak in Methanol wurde in einer StahTbom.be 18 h auf 120-125° erwärmt. Abdampfen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck ergab einen amorphen Feststoff«, Der Feststoff wurde in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um einen gelbbraunen, amorphen Feststoff zu ergeben, der beim Rühren mit einer kleinen Menge siedenden Äthers kristallisierte. Umkristallisieren aus einer Methanol/Methylenchlorid-Lösung ergab weiße Kristalle, Schmp. 285-288°.

Analyse ber. für C₁₈H₁₁Cl₃N₄O: C 53,29; H 2,73; N 13,81

gef.: C 53,34; H 2,77; N 13,75

Beispiel 20

6-(2-Chlorphenyl)-1,8-dichlor-N-methyl-4H-imidazo/i,5-a7-/1,4_/benzodiazepin-3~carboxamid und 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methylamino-N-methyl-4H-imidazo/i ,5-a/Z^I ,47benzodiazepin-3-carboxamid

Ein Gemisch aus 2,4 g (0,0056 Mol) 6-(2-Chlorphenyl)-1,8-dichlor-4H-imidazo/1 _f5-a7/1,4_/benzodiazepin-3-carbonsäure~ methylester und 80 ml einer 21 %igen Methylaminlösung in Äthanol wurde in einer Stahlbombe 64 h bei 120-130° er-

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hitzt. Eindampfen der .Lösung bei vermindertem Druck ergab ein Harz, das in Methylenchlorid gelöst wurde. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an 70 g Silicagel unter Verwendung von 5 Yo (Vol/Vol) Tetrahydrofuran in Ii. thy lace tat als EIutionsmittel ehromatographiert. Die die weniger polare Komponente enthaltenden !Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Kristallisieren aus Methylenchlorid/Äthylacetat ergab das Dichlorprodukt, das aus Äthanol/Methylenchlorid zwecks Analyse umkristallisiert wurde und weiße Erismen, Schmp. 225-228°, lieferte.

Analyse ber. für C₁₉H₁₅Cl₅Ii₄O: C 54,38; H 3,12; N 13,35

gef.: C 54,39; H 3,07; N 13,43

Eindampfen und Kristallisieren der späteren Fraktionen, die die polarere Komponente enthielten, lieferte das Mono chlorprodukt. Umkristallisieren aus Äther/Methanol ergab nahezu weiße Kristalle, Schmp. 208-210°.

Analyse ber. für C₂₀H₁ ^Cl₂IT₅OiC57,98; H 4,14; N 16,90

gef.:C57,99; H 4,26; N 16,90

Beispiel 21

Verbindungen des Beispiels 3 können alternativ durch Umsetzen von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-/"(amino)methoxycarbonyl-methylen7-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin mit Phosgen, wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt werden.

Beispiel 22

8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-2,3,3a,4-tetrahydro-IH-imidazo-/Ϊ _t5-a7/Ϊ «47benzodiazepin-1-on

Eine lösung von 5 g (0,0165 Mol) 2-Aminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-1H-1,4-benzodiazepin in 100 ml Methylenchlorid wurde gerührt und in einem Trocken-

809837^0964

u-iSüi^Ai. inspected

eia/Aceton-Bad gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 22,7 nil (0,02 Mol) einer 10-12 %igen Phosgenlösung in Benzol gegeben, dann 2 ml Pyridin. Das Gemisch wurde 10 min auf dem Kühlrad gerührt und dann 10 min nach Entfernen des Bades. Eine gesättigte Natriumbicarbonat-Lösung, 250 ml, wurde zugesetzt, und es wurde weitere 10 min gerührt. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft und ergab ein Öl. Dieses Öl wurde an 100 g Silicagel (Merck, 70-230 mesh) unter Verwendung von 10 % (Vol/Yol) Äthanol in Methylenchlorid chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und ergaben ein Öl, das nach Kristallisieren aus Äther Kristalle bildete, Schmp. 178-180°. Umkristallisieren zur Analyse aus Methylenchlorid/Äthylacetat ergab farblose Kristalle, Schmp. 181-183°.

Analyse ber. für C₁₇H₁₃ClFN₃O: C 61,92; H 3,97; Ii 12,74

gef.: C 61,87; H 4,01; N 12,65

Beispiel 23

8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-2,3,3a,4-tetrahydro-1H-imidazo-/Ί »5-a7/~1,47benzodiazepin-1-thion _^_____

Zu einer Lösung von 15,0 g (49»5 mMol) 2-Aminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-1H-1,4-benzodiazepin in 200 ml Methylenchlorid, in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt, wurde eine Lösung von 9,2 g (80 mMol) Thiophosgen in 15 ml Methylenchlorid gegeben, dann folgten 16,0 g (160 mMol) Triäthylamin. Nach 10 min wurde das Bad entfernt und das Gemisch konnte sich unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen. Nach weiteren 5 min wurden 200 ml gesättigte wässrige Natriumbicarbonat-Lösung zugesetzt, es wurde 15 min gerührt und filtriert, um das Rohprodukt zu ergeben. Die organische Schicht des Filtrats wurde entfernt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um zusätzliches Produkt zu liefern.

Eine Analysenprobe wurde durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Petroläther erhalten, Schmp. 233-237°.

Analyse ber. für C₁₇H₁₅ClFN₅S: C 59,05; H 3,79; N 12,15

gef.: C 58,97; H 3,69; N 12,02

Beispiel 24

8-Chlor-3a,4-dihydro-6-(2-fluorphenyl)-1-methylthio-3H-imidazo/i _t5-a7/"1,47benzodiazepin

Eine Lösung von 8,3 g (24 mMol) Endprodukt des Beispiels 23 und 4,8 ml Dimethylsulfat in 300 ml Äthanol wurde auf einem Dampfbad 30 min erwärmt, gekühlt, im Vakuum eingedampft und mit 50 ml 2 η Natriumhydroxid behandelt und einige wenige Minuten erwärmt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Äther behandelt, um das Rohprodukt zu liefern. Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Äther ergab ein weißes Pulver, Schmp. 163-165°.

Analyse ber. für C₁₈H₁₅ClEN₅S: C 60,08; H 4,70; N 11,68

gef.: C 60,22; H 4,17; N 11,85

Beispiel 25

8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methylthio-4H-imidazo/i,5-a7-/Ϊ »47benzodiazepin

Ein Gemisch aus 2,8 g (7,8 mMol) des Endprodukts des Beispiels 24 und 13 g aktivierten Mangandioxids in 500 ml Toluol wurde über Nacht rückflußgekocht. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert, im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Äther/Petroläther behandelt, um einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben. Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Äther lieferte ein weißes Pulver, Schmp. 180-181°.

Analyse ber. für C₁₈H₁₅ClFN₅S: C 60,42; H 3,66; N 11,74

gef.: C 60,32; H 3,43; N 12,00

809837/0964

Beispiel 26

8-ChIOr-O-(2-fluorphenyl)-1-methylsulfinyl-4H-imidazo-/Ϊ _t5-a7/*1 _t47benzodiazepin

Eine Lösung von 450 mg (1,25 mMol) des Endprodukts des Beispiels 25 in 10 ml Essigsäure und 1 ml 30 %igem Wasserstoffperoxid wurde über Nacht "bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde mit Eis und Ammoniumhydroxid "behandelt; der erhaltene Peststoff wurde gesammelt, mit V/asser gewaschen, in Methylenchlorid gelöst, mit wasserfreiem Natriumsulfat und Aktivkohle "behandelt, filtriert und im Vakuum zu einem weißen Schaum eingedampft, Schmp. 95-100°.

Analyse "ber. für C₁₈H₁₅ClI¹N₅OS: C 57,83; H 3,50; N 11,24

gef.: C 57,61; H 3,54; N 11,17

Beispiel 27

8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methylsulfonyl-4H-imidazo/i ,5-aJ- /Ϊ _t47"benzodiazepin-5-oxid _____

Eine Lösung von 2,0 g (5,57 mMol) des Endprodukts des Beispiels 25 in 40 ml Essigsäure und 9 ml 30 %igem Wasserstoffperoxid wurde auf einem Dampfbad 45 min erwärmt. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ammoniumhydroxid neutralisiert. Der erhaltene Peststoff wurde mit Wasser gewaschen, mit Methanol verrieben und mit Äther gewaschen, um einen weißen Schaum zu ergeben, der aus Methylenchlorid/Petroläther und dann Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert wurde, um weiße Prismen zu liefern, Schmp. 219-220°.

Analyse ber. für C₁₈H₁₅ClPN₅O₅S: C 53,27; H 3,23

gef.: C 53,46; H 3,30

0 9 8 3 7 / 0 9 S

- 6o -

Beispiel Kapsel-Rezeptur

8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1 -thiomethyl^H-imidazo-/Ϊ,5-a7/1,4/benzodiazepin-3-carboxamid

Lactose
Maisstärke Magnesiumstearat [PaIk

2 ö 1 U 4 7 b

mg/Kapsel

insgesamt

149,0 182,5 215,0 260,0 40,0 50,0 60,0 80,0 2,0 2,5 3,0 4,0

200 mg 250 mg 300 mg 400 mg

Arbeitsweise

1) Mischen der Bestandteile 1-3 in einem geeigneten Mischer. Vermählen in einer geeigneten Mühle.

2) Mischen der Bestandteile 4 und 5 und Beschicken der Kapselmaschine.

Beispiel

Kapsel-Rezeptur	insgesamt	1,0	mg/Kapsel	10,	0	40,0
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-
1 -thiomethyl-411-imidazo-			5,0
/1 »5-a7/1,4_7benzodiazepin-	127,0		182,	0	216,0
3-carboxamid	40,0		60,	0	80,0
Lactose, wasserfrei, DIG	10,0	142,5	15,	0	20,0
Mikrokristalline Cellulose	20,0	50,0	30,	0	40,0
modifizierte Stärke	2,0	12,5	*—L·*	0	4,0
Maisstärke	200 mg	25,0	300	mg	400 m
Magnesruinstearat	2,5
250 mg

809B37/096Ä

ORfGfMAL INSPECTED

- 61 - 2610476

Arbeitsweise

1) Mischen, der Bestandteile 1-5 in einem geeigneten Mischer für 1 "bis 15 min.

2) Zusatz des Bestandteils 6 und 5 min Mischen. Komprimieren auf einer geeigneten Presse.

Beispiel 30 Kapsel-Rezeptur mg/Kapsei

S-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-

i-thiomethyl^H-imidazo- _%Q ^_{0 1Q>0 40>0}

/Ϊ _t5-a7/1,4/benzodiazepin-

3-carboxamid

Lactose 195,0 230,0 264,0 273_p0

vorgelatinierte Stärke 12,5 15,0 17,5 20,0

Maisstärke 25,0 30,0 35,0 40,0

modifizierte Stärke 12,5 15,0 17,5 20,0

Magnesium3tearat 4,0 5,0 6,0 7,0

insgesamt 250 mg 300 mg 350 mg 400 mg Arbeitsweise

1) Mischen der Bestandteile 1-5 in einem geeigneten Mischer, Granulieren mit Wasser. Trocknen über Nacht in einem Ofen. Mahlen in einer geeigneten Mühle.

2) Mischen mit dem Bestandteil 6 und Komprimieren auf einer geeigneten Presse.

Beispiel 31

Die Verbindung 8-Chlor-ö-(2-chlorphenyl)-1-methoxy-4H-imidazo/1,5-a/Zi ,4_7benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester kann nach der Arbeitsweise der Beispiele 28-30 in eine Rezeptur eingearbeitet werden.

8Q9837 /09ß4

Beispiel 32

Die Verbindung 8-Ghlor-6-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-1-oxo-4H-imidazo/1,5-a//i , 4_/benzodiazepin-5-carbonsäuremethylester-äthanolat kann nach der Arbeitsweise der Beispiele 28-30 in eine Rezeptur eingearbeitet werden.

809837/09S4

Claims

Patentansprüche

Benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel

I t

worin Z die Gruppe R₂ C = N- oder Y = C-N-R₇, R₁ Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl, R₂ Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Halogen, Niederalkylamino der Niederalkoxy, R, Wasserstoff, die Gruppe -COOR^ oder -CONR₅R₆, R^, R₅ und R₆ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl, X Wasserstoff oder Halogen, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R₇ Niederalkyl oder Wasserstoff bedeuten, mit der Maßgabe, daß

a) wenn Y ein Schwefelatom ist, R₇ Wasserstoff ist,

H09B37/D96A

-z-

b) wenn R₂ Niederalkylsulfonyl und R^ Wasserstoff bedeuten, dann das Stickstoffatom in 5-Stellung ein Sauerstoffatom trägt und

c) wenn R₂ Kiederalkylamin bedeutet, R, dann die Gruppe -COKRcRg bedeutet, wobei R_c Wasserstoff und Rg Eederalkyl bedeuten,

und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

2. Benzodiazepin-Derivate nach Anspruch 1, bei denen Z die Gruppe R₂C=K-, R₁ Chlor in 8-Stellung, R₂ Niederalkylthio, Niederalkoxy oder Chlor, R, Methoxycarbonyl, Carboxamido oder NjK-Di-aethylcarboxamido und X Wasserstoff, Chlor oder ELuor bedeuten.

3. Benzodiazepin-Derivate nach Anspruch 2, bei denen X in 2'-Stellung steht.

4. Benzodiazepin-Derivate nach Anspruch 1, bei denen Z

t
die Gruppe R₂C=K-, R₂ Kiederalkylamino, R₅ die Gruppe -COKR₅Rg, R₅ Wasserstoff, Rg Niederalkyl bedeuten und R₁ und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

5. 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methylthio-4H-imidazo/i,5-a/-/1,4_/benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester.

6. 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methylthio-4H-imidazo/i,5-a/-/1,4_7benzodiazepin-3-carboxamid.

7. 6-(2-Chlorphenyl)-1 ,S-dichlor-K-methyl^H-imidazo/i ,5-aJ- [\ ^./benzodiazepin^-carboxamid.

8. 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methylamino-K-methyl-4H-imidazo/i ,5-a//i ^ybenzodiazepin^-carboxamid.

9. 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methoxy-4H-imidazo/i,5-aJ-/1,47benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester.

10. 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methoxy-4H-imidazo/1,5-aJ-/1,4ybenzodiazepin-3-carboxamid.

809837/0964

11. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen gemäß einem der Ansprüche 1 "bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß

a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel A,

t I

worin Z die Gruppe Y=C-IT-R₇, R, Niederalkoxycarbonyl und Rr, Wasserstoff bedeuten und R-, X und Y die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel

COOR,

worin R₁ und X die obige Bedeutung haben und R₈ Uiederalkyl bedeutet, mit einer Verbindung der Formel

Cl₂C=Y,

worin Y die obige Bedeutung hat, umgesetzt oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel A, worin

ι t
Z die Gruppe Y=C-N-R₇, R, Niederalkoxycarbonyl, Y ein Sauerstoffatom und R₇ Niederalkyl bedeuten und R^ und X die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel

8Q9837/Q964

COOR,

worin R₁, R_Q und X die obige Bedeutung haben, niederalkyliert oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel-A, worin

j
Z die Gruppe R₂C=N-, R₂ Niederalkylthio, R, Nieder-

alkoxycarbonyl bedeuten und R.. und X die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel

COOR

III

Σ'ί&ι R.j - Ai₀ v^ä. Z die coiga -bsaetiiTEiLs liabsiij Eil; ιιτ,ΐα ilisdsralL^lisriingsiHitt;®! TDelianäslt oäsi?

ίΓ EsTZ'-yzllviig Ton Ysrbiacltiiigsa Ü9E iToEnsi. L₉ uosIe

La Ot'.'L-iS ijSCL'STVCtHÄ.ß IiS-DSS,- &ΪΣ13 YS2

;1ΐϊ·5ϋ Formel

worin R₁, Rg und X die obige Bedeutung haben, oxydiert oder

e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel A₉ worin Z die Gruppe RpC=U-, R₂ Halogen, R^, Niederalkoxycarbonyl bedeuten und R₁ und X die obige Bedeutung haben_s eine Verbindung der obigen Formel II halogeniert oder

f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel A₉ worin

Z die Gruppe R₂C=N-, R₂ Niederalkoxy, R, Niederalkoxycarbonyl bedeuten und R. und X die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel

Halogen

.COOR,

XIII,

worin R₁ ₉ Rg und X die obige Bedeutung haben₉ mit ei= nem Alkalimetallalkoxid behandelt oder

g) zur Herstellung von Verbindungen der Formel A₅ worin R~ Carboxy bedeutet und Z₉ R₁ und X die obige Bedeutung haben_s eine Verbindung der allgemeinen Formel

0984

.COOR

XXXI

worin Z, R₁, R_g und X die obige Bedeutung haben, hydrolysiert oder

h) zur Herstellung von Verbindungen der Formel A, worin Z die Gruppe R₂C=N- oder Y=C-N-R₇, R₂ Niederalkylthio, Halogen oder Niederalkoxy, R^ die Gruppe
-CONRc-Ri- bedeuten und R... R₁-, Rr. X, Y und Rr₇ die
obige Bedeutung haben, ein Säurechlorid einer Verbindung der allgemeinen Formel

COOH

XXXII,

worin Z¹ die Gruppe R'₂C=N- oder Y=C-N-R₇, R'₂ Niederalkylthio, Halogen oder Niederalkoxy bedeuten und R₁, X, Y und R₇ die obige Bedeutung haben,
mit einer Aminoverbindung der Formel

HNR₅R₆,

worin Rj- und Rg die obige Bedeutung haben, behandelt oder

i) zur Herstellung von Verbindungen der Formel A, worin

809837/098*

Z die Gruppe R₃C=N- oder Y=ON-IUj R₂ Niederalkyl= thio, Halogen oder Niederalkoxy» R^ die Gruppe -CONHRg bedeuten und R₁, R₆, X, Y und R„ die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel

COOR

8·

XXXIII

worin Z'₉ R₁, Rg und X die obige Bedeutung haben₉ der Ammonolyse mit einer Aminoverbindung der Formel

H₂NR₆,
worin R₆ die obige Bedeutung hat5 unterworfen oder

3) zur Herstellung von Verbindungen der Formel A^ worin Z die Gruppe R₂C=N= ₉ R₂ Niederalkylsulfinyl oder Nie= aeralkylsulfonylj, R^ die Gruppe =CONRcRg bedeuten und R₁P Rc ρ Rg und X die obige Bedeutung habenj, eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R.., R₁-,
oxydiert oder

Rg und X die obige Bedeutung haben,

Ic) zur Herstellung von Verbindungen der Formel A, worin Z die Gruppe Y=C-N-R₇ oder R₂C=N-, R₂ Halogen, R₅ Was· serstof f bedeuten und R.. ,X, Y und R₇ die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel

COOH

XXXIV.

I I

worin Z" die Gruppe R₂ ¹¹C=N- oder Y=C-N-R₇, R₂" Halogen bedeuten und R^, X, Y und R₇ die obige Bedeutung haben, decarboxyliert oder

1) zur Herstellung τοη Verbindungen der Formel A, worin Z die Gruppe R₂C=N-, R₂ Halogen, R, Wasserstoff bedeuten und R., und X die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel

oder

m) zur Herstellung von Verbindungen der Formel A₅ worin Z die Gruppe R₂C=N-, R₂ Niederalkoxy, R, Wasserstoff bedeuten und R.. und X die obige Bedeutung haben₉ eine Verbindung der allgemeinen Formel

XXVIII,

worin R.. und X die obige Bedeutung haben _B mit einem Alkalimetallalkoxid behandelt oder

n) zur Herstellung von Verbindungen der Formel A_p worin

Z die Gruppe R₂C=U-J, R₂ Hiederalkylthio _s R^ Wasser= stoff bedeuten und R. und X die obige Bedeutung ha~ ben, eine Verbindung der allgemeinen Formel

woria IL _ΰ
diert oder

und X die obige Bedeutung haben„

809837/0964

ο) zur Herstellung von Verbindungen der Formel A, worin Z die Gruppe R₂C=F-, R₂ Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl, R₅ Wasserstoff bedeuten und R.. und X die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel

XXI,

worin R., R_Q und X die obige Bedeutung haben, oxydiert oder

p) zur Herstellung von Verbindungen der Formel A, worin

Z die Gruppe R₂C=N-, R₂ Niederalkylamino, R~ die Gruppe -CONHRg, Rg Niederalkyl bedeuten und R₁ und X die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der obigen Formel XIII der Ammonolyse mit einer Aminoverbindung der Formel

H₂N-R₆',

worin Rg¹ Niederalkyl bedeutet, unterworfen oder

q.) zur Herstellung von Verbindungen der Formel A, worin

t t
Z die Gruppe Y=G-N-R.,, R, Niederalkoxycarbonyl, Y ein Sauerstoffatom, R₇ Wasserstoff bedeuten und R₁ und X die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel

809837/0934

NH

XXIV,

worin Rj„ Rq und X die obige Bedeutung habe&_p cycli= siert oder

r) zur Herstellung von Verbindungen der Formel A₉ worin Z die Gruppe R₂C=N-J R₂ Niederalkoxy₉ R, die Gruppe -CONRcRg bedeuten und R., ₉ R^ ₉ Rg und X die obige Be= deutung haben ₉ eine Verbindung der allgemeinen Formel

Halogen- ^N^--

CCiJR

' XV,

worin IL und I di©" obige Beäeutung haben_g mit s Alkalimetallallcoxid behandelt uad₀

geifüiisclita die erhaltene Verbindung in ein WB.zQu-bi.sch. aaashmbares SaIs überführt viird_o

i 01%%1!©

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel A nach den Ausführungsformen a) bis f), h) und n) bis s) gemäß Anspruch 11 oder durch

g) Hydrolysieren einer Verbindung der Formel XXXI, worin Z die Gruppe R₂C=IT- oder T=C-N-R₇, R₂ Niederalkylthio, Halogen oder Mederalkoxy bedeuten und R₁, Rg, X, Y und R₇ die in Anspruch 11 angegebene Bedeutung haben, oder

i) Unterwerfen einer Verbindung der Formel XXXIII,

T ff

worin Z¹ die Gruppe R^C=N- oder Y=C-Ii-R₇, R₇ Wasserstoff bedeuten und R₁, R'₂, Rg, X und Y die Bedeutung wie in Anspruch 11 haben, der Ammonolyse mit einer AminoTerbindung der Formel HgMg, worin Rg die in Anspruch 11 angegebene Bedeutung hat, oder

k) Decarboxylieren einer Verbindung der Formel XXXIV,

1 S

worin Z" die Gruppe I=C-I-R₇₉ Y ©in Sauerstoffatom ■bedeuten imd R₁ ₃ Σ τωύ. Rr₇ die is. Anspruch. 11 ange-

13» Vsrfatesa. ιιε,ΰΐΐ Anspmoa 11 odsr 12₀ fiadnrea gs ;- daß Tsraisäteägss, asr j?orii©l A gsiaäß Anspruch H₀

L 13

^it· Σ Ιίΐ 2'<=8ΐ©11ϊ3.3

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Gruppe -CONRj-Rg, Rc Wasserstoff, Rg Niederalkyl "bedeuten und R., und X die Bedeutung wie in Anspruch 11 haben₉ hergestellt werden.

16. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12p dadurch gekennzeichnet, daß 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methylthio~4H-imid- azo/~1,5-a_/[A _f4/T3enzodiazepin-3~carbonsäure=methylester hergestellt wird.

17· Verfahren nach Anspruch 11 oder 12 ₉ dadurch gekennzeichnet, daß 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1->methylthio-4H-=-imid·= azo/"1,5-a//~1^./benzodiazepin-^-carboxamid hergestellt wird.

18. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeich= net, daß 6-(2-Chlorphenyl)»1 _s8~dichlor«3tf~methyl~4H~imid= azo/1,5-aJ[A,47^enzodiazepin»3^a>car'boxamid hergestellt wird ο

19* Verfahren nach Anspruch 11 oder 12₉ dadurch gekennzeich= netg, daß S-Chlor-o-iE^chlorphenylJ^I-methylamino^N^me= thyl-4H-imidazo/1 ₀ 5~ajfi _s 4/benzodiazepin~3'=carbQxamia hergestellt wirdo

20* Verfahren nach Anspruch 11 oder 12₉ dadurch gekennaeich« net₉ daß 8»Chlor-6"=(2=»chlorphenyl)'=1°inethoxy=4H'=imidazo= [A *5-a7/1 ^Jbenzodiazepin-S^carlDonsäure-methylester her= gestellt wirdo

β Verfahren naoh Anspruch 11 oder 12₀ dadurch gekennzeichnet₉ daß 8-Chlor-6°(2=chlorphenyl)°1=methoxy=4H=imidazo° /1₉5'°a//l»47''benzodiazepin=3'=carboxamid hergestellt wird_o

22. Arzneimittel;, dadurch gekennzeichnet _v daß es ein Benzo= diasepin-Derivat der Formel A oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 und einen Träger enthalte