DE2559752C3 - 2,4-Diamino-5-(3-methoxy-4-hydroxy-5-methyl-benzyl)-pyrimidin, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltendes Arzneimittel - Google Patents

2,4-Diamino-5-(3-methoxy-4-hydroxy-5-methyl-benzyl)-pyrimidin, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltendes Arzneimittel

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DE2559752C3
DE2559752C3 DE19752559752 DE2559752A DE2559752C3 DE 2559752 C3 DE2559752 C3 DE 2559752C3 DE 19752559752 DE19752559752 DE 19752559752 DE 2559752 A DE2559752 A DE 2559752A DE 2559752 C3 DE2559752 C3 DE 2559752C3
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Edgar Dr. 8505 Roethenbach Fritschi
Walter Dipl.-Chem. Dr. 8500 Nuernberg Liebenow
Jaroslav 8520 Erlangen Prikryl
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Goedecke GmbH
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Ludwig Heumann & Co 8500 Nuernberg GmbH
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim

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Description

OH
10
OCH,
(D
Die Erfindung betrifft 2,4-Diamino-5-(3-methoxy-4-hydroxy-5-methyl-benzyl)-pyrimidin der Formel I
H1N
CH1
sowie dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5 - (3 - methoxy - 4 - hydroxy - 5 - methyl - benzyl)- ^ pyrimidin der Formel I
NH,
CH,
OCH,
(D
H,N
OH
25
(D
H,N
30 sowie dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und ihrer Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise 2,4-Diamino-5-hydroxy-methylpyrimidin der Formel II
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 2,4-Diamino-5-hydroxymethylpyrimidin der Formel II
NII,
NH,
CH7-OH
(H)
(H)
H,N
mit 2-Methyl-6-methoxyphenol der Formel III OH
H2N
mit 2-Methyl-6-methoxyphenoI der Formel III
OH
OCH3
45
OCH3
(III)
(III)
umsetzt, oder einen Hydrozimtsäureester der allgemeinen Formel IV
50
umsetzt, oder einen Hydrozimtsäureester der allgemeinen Formel IV
CH,O-CH,-O
CH3O-CH2-O
CH,-CH,-C-O-X
Il
CH,-CH,-C-0-X
(IV)
55 CH3O
(IV)
CH3O
in der X eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Ameisensäureäthylester in Gegenwart von Natrium formyiiert, die erhaltene Verbindung in alkalischem Medium mit Guanidin kondensiert, das gewonnene 2-Amino-4-hydroxy-5-(subst.-benzyl)-pyrimidin mit Phosphoroxychlorid umsetzt, und daß man die hierbei erhaltene Chlorverbindung mit Ammoniak umsetzt und in der X eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Ameisensäureäthylester in Gegenwart von Natrium formyiiert, die erhaltene Verbindung in alkalischem Medium mit Guanidin kondensiert, das gewonnene 2-Amino-4-hydroxy-5-(subst,-benzyl)-pyrimidin mit Phosphoroxychlorid umsetzt, und daß man die hierbei erhaltene Chlorverbindung mit Ammoniak umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ihr pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überfuhrt.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Eifindung wird die Umsetzung in Eisessig in Gegenwart
von konzentrierter Salzsäure durch Erhitzen vorgenommen. Eine entsprechende Umsetzung ist z. B. in der DE-OS 2249 532 beschrieben.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch in der Weise hergestellt werden, daß man ein /?-Aminoacrylonitril der allgemeinen Formel V
CrL-O-CH1-O
CN
CH2-C=CH-R' (V)
CH1O
Q-CH2-OCH3
OCH3
(VI)
MHK-Werte in |j.g/ml (Reihenverdünnungstest)
Keim (ieom. Mittelwerte
in ;ig/ml		 der Ml IK-Werte
Verbindung gemäß
der ΚιΐπΐιΙυηΐ!		 IMP
L. aiii 0.1 IX(K))*) 0.205(28)
Salmonellen 1.103(14)
Shigellen
Serratia
10
25
in alkoholischer Salzsäure in der Siedehitze unter Abspaltung des Methoxymethylrestes in die angestrebte 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinverbindung überführt und diese gegebenenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt. J5
Als Beispiele für spezielle, pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze können die entsprechenden Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Ascorbinsäure genannt werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung hat eine bessere antibakterielle Wirkung als das bekannte 2,4-Diamino - 5 - (3,4,5 - trimethoxybenzyl) - pyrimidin, das auch unter dem Namen Trimethoprim bekannt ist. Dagegen ist jedoch die Toxizität erheblich geringer als diejenige des Trimethoprims, so daß sich bei der erfindungsgemäßen Verbindung ein besserer therapeutischer Quotient, da. h. eine größere therapeutische Breite, ergibt. so
Die therapeutische Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber dem anerkannt guten Mittel Trimethoprim (TMP) ergibt sich aus Vergleichsversuchen, deren Ergebnisse in den nachfolgenden Tabellen I bis III zusammengestellt sind.
Tabelle I
- bO
h5 Geom. Mittelwerte der MHK-Werte
in μ!?/ΐη1
Verbindung gemäli TMP
der Erfindung
— 0,393 (6)
— 0,313(1)
worin R' für eine Anilinogruppe, die gegebenenfalls substituiert ist, oder eine Morpholinogruppe steht, in alkoholischer Lösung mit Guanidin unter Erhitzen unter Rückfluß umsetzt, den Alkohol abdestilliert und das nach dem AbdestilJieren des Alkohols zurückbleibende Produkt mit der Formel VI ·) Signifikanter Unterschied zu TMP bei * = 0,05 (U-Test von Wi I co χ on. Mann und Whitney).
Tabelle II
LD50-Werte von TMP und der erfindungsgemäßen Verbindung (Maus, intragastrale Verabreichung)
Substanz
LD50
(mg/kg)
Vertrauensgrenze in ma/kg
ρ = 0,05
untere
obere
Verbindung
gemäß der
Erfindung
TMP
> 3000,0
2764,5 2105,5
Tabelle III
3629,8
Maximale Serumkonzentration in iig/ml bzw. jig/g (Obis 12 Stunden)
Serum
Verbindung
gemäß der
Erfindung
0,6
TMP
33,3
Somit betrifft die Erfindung auch ein antibakterielles Mittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthält.
Als Hilfsmittel kommen für die trockene Applikationsform folgende Kombinationen als Trägerstoffe in Betracht: Cellulose, Dextrose, Maisstärke, Saccharose, Talkum, Magnesiumstearat, Calciumhydrogenphosphat, Lactose, Gelatine, Polyvinylpyrrolidin. Hilfsmittel für die flüssige Applikationsform sind z. B. Lösungen bzw. Suspensionen von Carboxymethylcellulose, Cellulose, Sorbit, Saccharose, Zuckercouleur und von Aromastoffen in Wasser. Zur parenteralen Verabfolgung eignen sich die Verbindungen der Formel (I) in Form von Pufferlösungen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in dem Beispiel erläutert.
Beispiel
Herstellung von 2,4-Diamino-5
(3-mclhoxy-4-hydi\ixy-5-methyl-benzyl)-
pyrimidin und dessen Hydrochloric!
In einem 5-l-Kolben werden 51,0 g (0,36 Mol) 2.4-Diamino-5-hydroxymethyl-pyrimidin und 49,4 g (0,36MoI) 2-Methyl-6-methoxyphenol in 3,5 1 Eisessig und 110 ml konz. Salzsäure 5 h auf 100 C erhitzt. Ein anfangs gebildeter Niederschlag löst sich langsam
auf. Nach beendeter Reaktionszeit destilliert man die Essigsäure und die Salzsäure bis auf ein Restvolumen von ca. 250 rol ab, gibt zu dem Rückstand 300 ml Wasser und extrahiert die Lösung zweimal mit je 150 ml Chloroform. Anschließend engt man die wäßrige Phase im Vakuum zur Trockne ein und rührt den Rückstand mit ca. 200 ml Aceton bis zur homogenen Suspension. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht mit wenig Aceton und trocknet bei 100 C. Rohausbeute: 85,3 g.
Zur überführung des Hydrochloride in die Base wird das Salz in heißem Wasser gelöst und unter Rühren vorsichtig mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Von zunächst ausfallenden Schmieren wird abfiltriert und das Filtrat weiterhin mit Natriumbicarbonatlösung versetzt. Die ausfallende Fase wird anschließend aus 20- bis 30%igem wäßrigem Alkohol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 189 bis 193 C.
Das Hydrochlorid schmilzt bei 241 bis 24TC C13K17N4O2Cl:
Ber.: C 50,98, H 5,35, Cl 12,54, N 19,82, O 11,32%; gef.: C51.11, H 5,45, Cl 13,51, N 19,46. O 10,84%.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    i. 2,4 - Diamino - 5 - (3 - methoxy - 4 - hydroxy - 5-methylbenzylJ-pyrimiJin der Formel I
    NH,
    CH1
    gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ihr pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
    3. Antibakterielles Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es neben pharmazeutisch üblichen Hilfsmitteln wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 enthält.
DE19752559752 1975-10-17 1975-10-17 2,4-Diamino-5-(3-methoxy-4-hydroxy-5-methyl-benzyl)-pyrimidin, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltendes Arzneimittel Expired DE2559752C3 (de)

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DE2559752A1 DE2559752A1 (de) 1977-11-17
DE2559752B2 DE2559752B2 (de) 1978-03-30
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