DE2546667C3

DE2546667C3 - 2,4-DiamüH»-5-(3-methoxy-4-hydroxy-5-halogenbenzyl)-pyrimidine, und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2546667C3
Application number: DE2546667A
Authority: DE
Inventors: Edgar Dr. 8505 Roethenbach Fritschi; Walter Dipl.-Chem. Dr. 8500 Nuernberg Liebenow; Jaroslav 8520 Erlangen Prikryl
Original assignee: Ludwig Heumann & Co 8500 Nuernberg GmbH
Current assignee: Goedecke GmbH
Priority date: 1975-10-17
Filing date: 1975-10-17
Publication date: 1978-10-12
Also published as: JPS5251376A; FR2327786B1; PT65482B; CH623313A5; MX4485E; IL50430A0; AU1724576A; AT352735B; HU174155B; FR2327786A1; GR60352B; CA1055498A; GB1522537A; DE2546667B2; DE2546667A1; BE846397A; AR210905A1; ES451375A1; NL7609652A; PT65482A

Description

Η,Ν

OCH₃

in der R ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, sowie ihre (I) ίο pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.

Diese 2,4-Diamino-5-benzyIpyrimidine und ihre Salze können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise ein 2,4-Diamino-5-hydroxy-methylpyrimidin der Formel

in der R ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.

2. Antibakterielles Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es neben pharmazeutisch üblichen Hilfsmitteln wenigstens ein 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidin nach Anspruch 1 enthält.

NH,

20

CH,-OH

Η,Ν

mit einem Methoxyphenol der allgemeinen Formel

(III)
OCH₃

OH

Die Erfindung betrifft 2,4-Diamino-5-(3-methoxy-4-hydroxy-5-halogenbenzyl)-pyrimidine der allgemeinen in der R ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, umsetzt, oder einen Hydrozimtsäureester der allgemeinen Formel

CH₁O-CH₂-O

;—CH,- CH₇-C-O-X

(IV)

CH3O

in der R ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und X eine Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Ameisensäureäthylester in Gegenwart von Natrium formyliert, die erhaltene Verbindung in alkalischem Medium mit Guanidin kondensiert, das gewonnene 2-Amino-4-hydroxy-5-(subst.-benzyl)-pyrimidin mit Phosphoroxychlorid umsetzt, und daß man die hierbei erhaltene Chlorverbindung mit Ammoniak umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ihr pharma-

4",

kologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

Im ersteren Fall wird vorzugsweise die Umsetzung in Eisessig in Gegenwart von konzentrierter Salzsäure durch Erhitzen vorgenommen. Eine entsprechende Umsetzung ist z. B. in der DE-OS 22 49 532 beschrieben.

Diese 2,4-Diamino-5-benzyipyrimidinc können weiterhin dadurch hergestellt werden, daß man ein ß-Aminoacrylonitril der Formel

CN

CH₁-O-CH₂-O-^f \ - CH₂-C CH -R'

CH₁O

worin R ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und R' für eine Anilinogruppe, die gegebenenfalls substituiert ist. oder eine Morpholinogruppe steht, in alkoholischer Lösung mit Guanidin unter Erhitzen am Rückfluß

NH,

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in alkoholischer Salzsäure in der Siedehitze unter Abspaltung des Methöxymethylrcstcs in die angestrebte umsetzt, den Alkohol abdestilliert und das nach dem Abdestillieren des Alkohols zurückbleibende Produkt mit der allgemeinen Formel

o-CH₂-OGH₃

OCH.,

2,4'Diamino-5-benzylp;/rimidin verbindung überführt und diese gegebenenfalls in ein pharmakologisch Verträgliches Säureadditionssalz umwandelt.

Als Beispiele für spezielle, pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze können die entsprechenden Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Ascorbinsäure genannt wei den.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine gute antibakterielle Wirkung, die mit derjenigen des bekannten 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyI)-pyrimidins, das auch unter dem Namen Trimethoprim bekannt ist, vergleichbar und zum Teil besser ist. Dagegen ist jedoch die Toxizität erheblich geringer als diejenige des Trimethoprims, so daß sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen ein besserer therapeutischer Quotient, d. h. eine größere therapeutische Breite, ergibt.

Die therapeutische Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem anerkannt guten Mittel Trimethoprim (TMP) ergibt sich aus Vergleichsversuchen, deren Ergebnisse in den nachfolgenden Tabellen 1 bis 3 zusammengestellt sind.

Tabelle 1

MHK-Werte in μg/ml (Reihenverdünnungslest)

Keim Geom. Mittelwerte der MHK-Werte in ;xg/ml

Verbindung Verbindung TMP

gemäß gemäß

Beispiel I Beispiel 2

(R = Br) (R = CI)

Sj	E. coli	0.114	(18)*)	0,034	*) (8)	0,205	(28)
al	Salmo-	0,503	(14)*)			1,103	(14)
1	nellen			0,055	*)(14)
(J	Shigellen	0,221	(6)			0,393	(6) »
	Serratia	0,078	(D	0,144	(5)	0,313	(1)
	Dyspepsie
	coli

*) Signifikanter Unterschied zu TMP bei a - 0.05 b/w. p<0,00\ (/-Test) (U-Tcxt von Wilcoxon. Mann und Whitney).

Tabelle 2

LD<₍>-Werte von TMP und Verbindungen gerniiß den Beispielen 1 und 2 (Maus, intragaslrale Verabreichung)

Substanz

mg/kg

Vertraucnsgrenzc in
mg/kg, ρ = 0,05

untere obere

Beispiel I
Beispiel 2
TMP

> 5000,0

>8000,0

2764.5

2105.5

Tabelle .1

Maximale Serum-, Kot- und Urinkonzentralion
|i.g/ml b/w. |j.g/g (0 bis 12 Stunden)

Somit betrifft die Erfindung auch ein antibakterielles Mittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen wenigstens eine der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthält.
Als Hilfsmittel kommen für die trockene Applikationsform folgende Kombinationen als Tiägerstoffe in Betracht: Cellulose, Dextrose, Maisstärke, Saccharose, Talkum, Magnesiumstearat, Calciumhydrogenphosphat, Lactose, Gelatine, Polyvinylpyrrolidin. Hilfsmittel f-jr

ίο die flüssige Applikationsfürm sind beispielsweise Lösungen bzw. Suspensionen von Carboxymethylcellulose, Cellulose, Sorbit, Saccharose, Zuckercouleur und von Aromastoffen in Wasser. Zur parenteralen Verabfolgung eignen sich die Verbindungen der Formel (1) in

Ii Form von Pufferlösungen.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3-meihoxy-4-hydroxy-5-brombenzyI)-pyrimidin

In einem 500-mI-Kolben werden 62,2 g 3-Brom-4-methyl-dioxymethylen-5-methoxybenzaldehyd, 37.8 g Anilinopropionitril. 45 ml Dimethylsulfoxid und 110 ml 2") tert.-Butanol vorgelegt und bis zur vollständigen Lösung erwärmt. Nach dem Abkühlen auf +10⁰C setzt man portionsweise 19,4 g Kalii'-n-tert.-butylat so zu, daß die Innentemperatur nicht über 25'C steigt. Nach beendeter Zugabe erwärmt man 5 Stunden auf 40 bis 50" C und «ι destilliert anschließend im Vakuum das tert.-Butanol und das Dimethylsulfoxid ab. Der Rückstand wird in 300 ml Methylenchlorid aufgenommen, die Melhylenchloridphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Rohausbeute 78.7 g.

Diese Menge wird mil 41 g Guanidinhydrochlorid in 440 ml Äthanol zum Sieden erhitzt. Zu dieser Lösung tropfi man 69,4 ml einer 30%igen Natriummeihylatlösung während 40 Minuten zu und hält das Gemisch noch 6 Stunden zum Sieden. Es wird vom ausgefallenen Kochsalz abfiltriert und der Alkohol abdcstilliert. Das zurückbleibende Öl nimmt man in einem Gemisch aus 50 ml Äthanol und 150 ml Wasser auf und säucrl mil konzentrierter Salzsäure bis pH I an. Die Lösung erwärmt man schwach zum Sieden, irennt vom Ungelösten ab und alkalisiert die Lösung mit Ammoniak. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Äthanol unikristallisiert. Schmelzpunkt 229 C.

C .!Ι,,Ν,Ο.Βγ:

Her.: C 44.32. H 5.03. Br 24.57. N 17.23. O 9.84%:
— gcf.: C 44.39. H 4.37. Br 25.03. N 16.70. O 9.53%.

Beispiel 2

3629,8 Herstellung von 2.4-Diamino

5 (3-methoxy-4-hydroxy-5ehbrbcn/yl)-py Hirudin

SefUtil

Kot

Urin

in Die Synthese verläuft analog Beispiel I. Der

wi ausgefallene Niederschlag wird aus Äthanol/Wasser -^ umkristallisiert. Der Schmelzptinki liegt dann bei 238 bis 24O⁰C

Beisp,
5,6

TMP
33,3

Beisp. I
4019,5

TMP
72,4

Beisp.
87,7

TMP
3358,9 CI₂HuN₄O₂CI;

Ben: C5I.35, H 4,67, Cl 12,63, N 19,96, O 11,40%;
gef.: C 51,38, H 5,16, Cl 12,38, N 19,26. O 12.20%

Claims

Patentansprüche: Formel I

1. 2,4-Diamino-5-(3-methoxy-4-hydroxy-5-halogenbenzyl)-pyrimidine der allgemeinen Formel I

NH,

N^

^-OH

NH,

Η,Ν

OCH₃