DE2538388B2

DE2538388B2 - Verfahren zur Herstellung eines stabilen, nicht-radioaktiven Trägermaterials für mit radioaktiven Elementen markierte Diagnosemittel und seine Verwendung für mit Tc-99m-markierte Diagnosemittel

Info

Publication number: DE2538388B2
Application number: DE2538388A
Authority: DE
Inventors: Victor Joseph Ridgewood N.J. Molinski; Joseph Arthur Newburgh N.Y. Wilczewski
Original assignee: Union Carbide Corp
Current assignee: Union Carbide Corp
Priority date: 1974-08-29
Filing date: 1975-08-28
Publication date: 1978-10-26
Also published as: FR2282909B1; NL7510194A; FR2282909A1; FR2366021A1; DE2538388C3; JPS5151526A; CA1058518A; US3987157A; GB1508900A; JPS542343A; GB1508899A; DE2538388A1

Description

Trägermaterialien für mit radioaktiven Elementen markierte Diagnosemittel, z. B. mit Technetium-99m markierte Mittel, müssen eine ausreichend hohe Lagerbeständigkeit aufweisen und sollen auch gegenüber Luftoxidation möglichst beständig sein.

Gemäß der US-PS 37 35 001 wird für diesen Zweck ein komplexiertes Zinn(ll)-chlorid verwendet. In Spalte 4, Z. 29—35, dieser Literaturstelle wird jedoch schon darauf hingewiesen, daß dieser Trägerkomplex nur unter strengem Sauerstoffabschluß einigermaßen beständigist.

Die praktische Erfahrung hat weiterhin gelehrt, daß zweiwertige Zinnionen zur Hydrolyse neigen und sich in den Körperflüssigkeiten dann unlösliche Teilchen bilden können, die den Patienten gefährden.

Überraschenderweise hat sich jetzt gezeigt, daß eine andere Zinn(II)-Verbindung, nämlich Zinn(ll)-tartrat, diese Nachteile nicht aufweist und sowohl mit Phosphorverbindungen als auch mit menschlichen Serumalbumin sehr beständige Komplexe bildet, die sich ausgezeichnet als Trägermaterial für markierte Diagnosemittel eignen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines stabilen, nichtradioaktiven Trägermaterials für mit radioaktiven Elementen markierte Diagnosemittel auf der Basis einer wäßrigen Lösung eines zweiwertigen Zinnsalzes ist daher dadurch gekennzeichnet, daß man Zinn(II)-tartrat verwendet und in Gegenwart einer nichtoxidierenden Säure bei einem pH-Wert im Bereich von 2 bis 7 entweder

a) mit einem in Wasser gelösten Komplexbildner in Form einer eine P—O—P-Bindung aufweisenden Phosphorverbindung oder eines eine P—C—P-Bindung aufweisenden Phosphonates oder

b) mit menschlichem Serumalbumin in Kochsalzlösung umsetzt.

Im Gegensatz zu anderen Zinn(II)-Salzen, die in wäßriger Lösung leicht zu Zinn(IV)-Verbindungen oxidiert werden bzw. bei Abwesenheit von starken Komplexierungsanionen in wäßriger Lösung leicht hydrolysieren und unlösliche Verbindungen bilden, was dann dazu führt, daß das Diagnosemittel metabolisch in Lunge und Leber wandert, verhindert das Zinn(II)-tartrat infolge Chelatierung die Oxidation von Zinn(II)- zu Zinn(IV)-Verbindungen sowie die Bildung von Zinn(II)-ionen in der Losung. Hierdurch unterscheidet sich das Zinn(II)-tartrat vorteilhaft von dem gemäß Stand der Technik eingesetzten Zinn(II)-chlorid.

Erfindungsgemäß geeignete Komplexierungsmittel sind zum Beispiel die nachstehend aufgeführten phosphorhaltigen Verbindungen:

(a) Anorganische Phosphate, wie Natriumpyrophosphat, Natriumtripolyphosphat, Natriumorthophosphat und Natriumpolyphosphat, und

(b) organische Phosphonate, wie 1-Hydroxyäthyliden-1.1-dinatriumphosphonat und Natriummethylendiphosphonat, sowie die monosubstituierten Salze von Natriummethylendiphosphonat oder Natriumdichlormethylendiphosphonat und 1-Hydroxyäthyliden-1 -mononatriumphosphonat. Erfindungsgemäß besonders geeignet ist 1-Hydroxyäthyliden-1,1-dinatriumphosphonat (nachstehend als HEDSPA bezeichnet).

Bei Verwendung von menschlichem Serumalbumin wird das erfindungsgemäße Verfahren vorzugsweise in folgenden Verfahrensstufen durchgeführt:

(a) Versetzen einer Kochsalzlösung mit einer zur Einstellung des pH-Wertes dieser Lösung auf ungefähr 2 bis ungefähr 6 ausreichenden Menge einer nichtoxydierenden Säure;

hi (b) Zusetzen von Zinn(II)-tartrat und von menschlichem Serumalbumin zu der in Stufe (a) hergestellten Lösung unter Bildung einer Zinn(ll)-tartrat enthaltenden Lösung;

(c) Zusetzen einer zur Einstellung des pH-Wertes der in Stufe (b) erhaltenen Lösung auf ungefähr 2 bis ungefähr 6, vorzugsweise 5,5 bis 5,6, ausreichenden Menge an Natriumhydroxid; und

(d) Erhitzen der pH-angepaßten Lösung über eine vorbestimmte Zeit auf eine für die Makroaggregierung des Albumins zu Teilchen mit Durchmessern von ungefähr 3 bis ungefähr 150 Mikron ausreichende Temperatur. Das Erhitzen kann 20 bis 40 Minuten und vorzugsweise 25 Minuten lang iu durchgeführt werden. Geeignete Temperaturen liegen im Bereich von 70 bis 80° C, beispielsweise bei'74°C.

Man erhält dabei das makroaggregierte Albumin (MAA) in Form von Zinn(II)-tartrat enthaltenden Teilchen.

Die erfindungsgemäß hergestellten Trägermaterialien eignen sich gut zur Herstellung von mit Technetium-99m markierten Diagnosemitteln. Die Erfindung betrifft demgemäß auch die Verwendung der mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellten Trägermaterialien für diesen speziellen Zweck. Mit Technetium-99m markierte Diagnosemittel lassen sich wie folgt erhalten: 2ί

Die 2'inn(II)-tartratlösung wird mit einer das Komplexierungsmittel und insbesondere das makroaggregierte menschliche Serumalbumin enthaltenden Lösung sowie einer ausreichenden Menge einer Na"^mTcO4-haltigen Salzlösung versetzt. Insbesondere eignet sich hierfür j<> eine isotonische Salzlösung, wie physiologische Kochsalzlösung.

Die Komplexierungsmittel bilden üblicherweise mit Technetium als Pertechnetat keinen Komplex, komplexieren jedoch mit Zinn reduziertes Pertechnetat. Bei der r> erfindungsgemäßen Ausführungsform wird Technetium durch das Zinn(Il)-tartrat von der Oxydationsstufe +7 auf eine niedrigere Oxydationsstufe reduziert, welche sich zur Komplexierung eignet.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Trägermateria- mi lien mit MAA-Teilchen weisen einen geringeren Anteil an kolloidalen Zinnteilchen auf, die gegebenenfalls das Technetium-99m einschließen und zu einer unerwünscht großen Aufnahme in der Leber führen könnten. Außerdem weisen die erfindungsgemäß hergestellten 4> makroaggregierten MAA-Teilchen eine bemerkenswert einheitliche Teilchengröße auf, die zu besseren Lunge/Leberverhältnissen führt. Weiter führt die Verwendung von Zinn(II)-tartrat beim erfindungsgemäßen Verfahren zu nichtradioaktiven Trägermateriallö- to sungen, wie von HEDSPA-Zinn(II)-tartrat- und MAA-Zinn(N)"tartrat-Lösungen, die wegen ihrer außerordentlichen Stabilität und da sie bei Markierung mit Technetium-99m nicht der Oxydation oder Radiolyse unterliegen, eine größere Lagerungsbeständigkeit auf- « weisen.

Die erfindungsgemäß herstellbaren makroaggregierten Teilchen weisen Durchmesser von ungefähr 3 bis ungefähr 150 Mikron und vorzugsweise von ungefähr 10 bis ungefähr 90 Mikron auf, und der größte Teil dieser t,o Teilchen besitzt einen Durchmesser von ungefähr 50 Mikiron. Die mit Technetium-99m markierte MAA-Zinn(U)"tartrat-Verbindung eignet sich gut zur Untersuchung der Funktionen der Lunge. Nach der Injektion in den Patienten werden die makroaggregierten Teilchen b5 durch das Kapillarsystem der Lungen zurückgehalten und erlauben das szintigraphische Photographieren des physiologischen Vaskularsystems der Lunge. Makroaggregierte Teilchen von menschlichem Serumalbumin sind nicht giftig und werden in den Kapillaren von den Phagocyten schnell abgebaut. Dies hat zur Folge, daß die Störung der Kapillaren nur von verhältnismäßig kurzer Dauer ist.

Es wurde gefunden, daß erfindungsgemäß hergestellte und mit Technetium-99m markierte makroaggregierte Teilchen ein Lunge/Leberverhältnis der Teilchenverteilung oberhalb ungefähr 100 :1 aufweisen, was heißt, daß weniger als ungefähr 1% der Teilchen zur Leber wandern. Dieser Prozentsatz von zur Leber wandernden Teilchen liegt weit unter den beim Menschen zulässigen Toleranzgrenzen.

Erfindungsgemäß wird eines der Komplexierungsmittel, wie HEDSPA, mit einer ausreichenden Menge einer nichtoxydierenden Säure versetzt, um eine Lösung mit einem pH-Wert von ungefähr 2 bis ungefähr 7 und vorzugsweise von ungefähr 6,0 zu erhalten. Geeignete, nichtoxydierende Säuren zur Anwendung im erfindungsgemäßen Verfahren sind z. B. Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Vorzugsweise wird eine 1 η-Salzsäure verwendet. Zinn(ll)-tartrat wird in dieser Lösung gelöst, wobei man eine weitere Lösung mit einem pH-Wert von ungefähr 2 bis ungefähr 7 und vorzugsweise von ungefähr 4 erhält. Vorzugsweise wird dabei ein Gewichtsverhältnis von Zinn(Il)-tartrat zu Komplexierungsmittel von ungefähr 3:1 bis 20:1 angewendet. Der End-pH-Wert der Lösung kann durch Zusetzen von Natriumhydroxidlösung eingestellt werden. Die Lösung kann bei Temperaturen unterhalb ungefähr 0°C und vorzugsweise von ungefähr 0 bis ungefähr — 10⁰C lyophilisiert werden, sofern ihre Lagerung vor ihrer Verwendung wünschenswert ist, oder sie kann innerhalb eines kurzen Zeitraumes in flüssiger Form eingesetzt werden.

Mit Technetium-99m markiertes HEDSPA kann durch Kontaktieren des lyophilisierten oder flüssigen Produkts mit einer ausreichenden Menge einer Na"^mTc04-haltigen Salzlösung hergestellt werden, wobei zweckmäßig physiologische Kochsalzlösung verwendet wird.

Erfindungsgemäß können auch Konservierungsmittel zugesetzt werden, z. B. Natrium-Äthyimercurithiosalicylat (Thimerosai) und Methyl-p-hydroxybenzoate und Propyl-p-hydroxybenzoate. Im allgemeinen kann das Konservierungsmittel während der Herstellung des erfindungsgemäßen stabilen, nichtradioaktiven Trägermaterials zugesetzt werden. Das Produkt kann in flüssiger Form oder bei Temperaturen von ungefähr 0°C und vorzugsweise von ungefähr 0 bis ungefähr - 10°C lyophilisiert hergestellt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine nichtradioaktive MAA-Zinn(Il)-tartrat-Trägermateriallösung wird, wie nachstehend beschrieben, hergestellt: Der pH-Wert von 90 ml Kochsalzlösung wird mit 0,2 n-HCl auf 4,0 eingestellt. Dann werden 50 mg Zinn(II)-tartrat(200 μg Sn⁺ +/ml im Endvolumen) zu der zwecks Lösung des Zinn(II)-tartrats langsam gerührten Lösung zugesetzt. Anschließend werden 0,25 ml 25prozentigen menschlichen Serumalbumins (HSA) zugefügt. Nach 15minütiger Inkubationszeit bei 21°C wird der pH-Wert der erhaltenen Lösung mit 0,5 n-NaOH auf 5,5 eingestellt und mit Kochsalzlösung auf 100 ml aufgefüllt. Dann wird die Zinn(II)-tartrat-HSA enthaltende Lösung 25 Minuten bei 74°C zu MAA-Zinn(II)-tartrat aggregiert. 0,6 ml der Makroag-

gregate werden in 10 ml Serumgefäße überführt und zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird dekantiert.

Die mikroskopische Untersuchung der Teilchen zeigt feste Aggregate von länglicher Form. Die Aggregate weisen Durchmesser von 20 bis 50 Mikron auf und enthalten keine Teilchen mit Durchmessern unterhalb 10 bzw. oberhalb 80 Mikron. Unter Verwendung des mit 3 ml Technetium-99m geringer Konzentration radioaktiv markierten Trägermaterials wird das Lunge/Leber-Verhältnis bei Mäusen mit 200 :1 bestimmt.

Die Aggregate werden unmittelbar nach ihrer Herstellung auf ihre Stabilität geprüft und 6,5 Stunden nach ihrer Herstellung verbessert sich das Lunge/Leber-Verhältnis unter nur geringfügiger weiterer Aggregierung bzw. unter geringfügiger Veränderung der Teilchengröße. Eine biologische Prüfung bei Mäusen zeigt jetzt Lunge/Leber-Verhältnisse von 200 bis 300 :1. Um die Toxizität bei Mäusen zu messen, werden 0,6 ml der Aggregate (die 3fache übliche !njektionsmenge) injiziert, und es werden nach 24 Stunden keine Krankheitserscheinungen beobachtet. Bei Mäusen wird eine Lungenklärungs-UiHersuchung unter Verwendung der radioaktiv mit Technetium markierten Makroaggregate durchgeführt, deren Ergebnisse in der nachstehenden Tabelle I wiedergegeben sind.

Tabelle I

Lungenklärung bei Mäusen mit unter Verwendung von Zinn(ll)-tartrat hergestelltem "¹¹¹Tc-MAA

Zeit nach Injektion

Luge/Leber-Verhältnisse

% Rückstände in der Lunge

15 Minuten 30 Minuten 60 Minuten 90 Minuten

2 Stunden

3 Stunden

4 Stunden

5 Stunden 24 Stunden

Beispiel

Es werden- zwei Parallelversuche unter gleichen 2"> Bedingungen durchgeführt mit der Ausnahme, daß bei einem Versuch Zinn(II)-chlorid und beim anderen Versuch Zinn(Il)-tartrat als Reduktionsmittel zur Herstellung eines MAA-Lungenuntersuchungsmittels verwendet werden. Dabei wird das nachstehend beschriebene Verfahren angewendet:

Gemäß einem Versuch werden 30 mg Zinn(Il)-chlorid in 2 ml (ungefähr 0,24 mg Sn+ +/ml) 0,1 n-HCl zu 90 ml üblicher Kochsalzlösung zugesetzt. Beim anderen Versuch werden 50 mg Zinn(II)-tartrat (ungefähr r> 0,24 mg Sn⁺+/ml) in 2 ml 0,1 n-HCl zu 90 ml üblicher Kochsalzlösung zugesetzt. 0,25 ml 25prozentigen menschlichen Serumalbumins (HSA) werden dann zur Salzlösung zugefügt. Der pH-Wert der Lösung wird mit 0,1 n-NäOH auf 5,5 eingestellt. Nach einer Inkubationszeit von 15 Minuten bei 21°C wird das Albumin 25 Minuten bei 74°C denaturiert. 0,6-ml-Proben der gemäß dem vorliegenden Beispiel hergestellten Makroaggregate in der Salzlösung werden in 100-ml-Serumge-

Tabelle II

500/1	—	98,7
72/1	iert. und	94,9
23/1	92,2
23/1	85,7
3/1	50,8
3/1	52,7
1/2	16,1
1/11/2	21,0
4,0
die überstehende

fäße überführt, zentrifugiert, und Flüssigkeit wird dekantiert.

Durch Verwendung von Zinn(ll)-tartrat als Reduktionsmittel hergestellte makroaggregierte Albuminteilchen stellen ein besseres Lungenuntersuchungsmittel dar. Diese Teilchen weisen keine großen Durchmesser und sehr gute Lunge/Leber-Verhältnisse auf. Die Lunge/Leber-Verhältnisse müssen mindestens Werte von 20 : 1 aufweisen, und es dürfen keine Teilchen mit Durchmesser oberhalb 150 Mikron vorliegen, sofern das Lungenuntersuchungsmittel die Standardvorschriften erfüllen soll. Ein Vergleich zwischen dem unter Verwendung von Zinn(II)-chlorid und dem unter Verwendung von Zinn(II)-tartrat hergestellten MAA zeigt, daß die Verwendung von Zinn(II)-chlorid als Reduktionsmittel nicht zu MAA-Teilchen führt, welche die Standardvorschriften erfüllen. Ein Vergleich zwischen den beiden Systemen ist in der nachstehenden Tabelle II wiedergegeben.

Vergleich der unter Verwendung von Zinn(II)-chlorid bzw. von Zinn(II)-tartrat hergestellten MAA-Lungenuntersuchungsmittel

Versuch

Zinn(II)-chlorid Zinn(II)-tartrat (erfindungsgemäß)

Lunge/Leber-Verhältnis
% Aktivität in der Lunge
Gesamtzahl an Teilchen je ml
Teilchendurchmesser

Toxizität bei Mäusen

12/1

94

200 000

die Mehrzahl der Teilchen weist

Durchmesser von 150 bis 200 Mikron

auf

mühevolles Atmen, Schwäche, möglicherweise Todesfolge 200/1-195/1

96,5

3 000 000

über 80% der Teilchen weisen

Durchmesser von 30 bis 70 Mikron,

weniger als 4% solche unter

10 Mikron und 0% solche

>100 Mikron auf

keine Reaktion

Diese Zahl gibt die Gesamtzahl der Teilchen vor dem Markieren mit 3 ml Technetium-99m wieder.

Ein weiterer Vergleichsversuch wird unter Verwendung von 0,6-ml-Proben der, wie vorstehend beschrieben, mit Zinn(II)-tartrat hergestellten Makroaggregate in der Salzlösung nach dem Überführen in Serumgefäße, dem Zentrifugieren und dem Dekantieren der überstehenden Flüssigkeit durchgeführt. In einer Gruppe

werden die MAA-Teilchen in den Serumgefäßen lyophilisiert und gekühlt gelagert. In einer anderen Gruppe werden die MAA-Teilchen in den Serumgefäßen nur gekühlt, jedoch nicht lyophilisiert. Es wird dann die Wirkung der Lyophilisierung auf die Lagerungsbeständigkeit bestimmt.

Zu jedem MAA-Zinn(ll)-tartrat-Chelat enthaltenden Serumgefäß werden 3 ml niederkonzentriertes Technetium-99m zugesetzt. Die Gefäße werden geschüttelt und über eine Inkubationszeit von 30 Minuten auf 2PC gehalten. Obwohl die gefriergetrockneten Proben bei ihrer Verwendung unmittelbar nach der Herstellung ausgezeichnete Lunge/Leber-Verhältnisse aufweisen, kommt es bei ihnen zu einer Verschlechterung des Proteins. Es wird angenommen, daß diese Verschlechterung auf in der Lösung zurückgebliebenes Natriumchlorid zurückgeht. Nach 18 Tagen führen die gefriergetrockneten Proben zu unbefriedigenden Lunge/Leber-Verhältnissen. Außerdem weisen die gefriergetrockneten Proben den weiteren Nachteil auf, daß sie nach der Lagerung am Boden der Lagergefäße anhaften, wodurch es schwierig wird, die Teilchen wieder zu suspendieren. Im Gegensatz dazu kommt es bei den zentrifugierten Proben nicht zu einem Ankleben, und man erhält auch noch nach 18 Tagen gute Lunge/Leber-Verhältnisse. Die mit diesen beiden Proben erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III zusammengefaßt.

Tabelle III

Lagerungsbeständigkeit von gefriergetrockneten und von zentrifugierten MAA-Teilchen

Zeit nach Her	Lungs/Leber-Verhältnis	220/1
stellung, Tage		129/1
		91/1
	gefriergetrocknet nur zemrifu-	320/1
4	nach Zentrifugieren giert	166/1
8	245/1	318/1
9	129/1	216/1
10	73/1
11	85/1
15	46/1
18	28/1
25/1

Bei einer weiteren Gruppe werden die wie vorstehend beschrieben mit Zinn(II)-tartrat hergestellten und mit Technetium-99m markierten MAA-Teilchen 4 Mäusen injiziert. Die Mäuse werden in einem Metabolismus-Käfig gesetzt, die gesammelten Urinproben in regelmäßigen Zeitabständen gezählt, und die Urinklärung von Technetium-99m wird mit der injizierten Menge an Technetium verglichen. Es kommt dabei zu einer sehr schnellen Klärung des Urins der Mäuse vom Technetium-99m, die mit der von jodiertem MAA verglichen werden kann. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle IV zusammengefaßt.

Tabelle IV

Klärung von Mäuseurin von Technetium-99m nach Injektion von
MAA-Technetium-99m

Zeit.
Std.

1
2

% der injizierten
Menge (Radioaktivität)") im Urin

Zeit,
Std.

% der injizierten
Menge (Radioaktivität)*) im Urin

3·)
4
5
6
24

12,1
16,4
21,7
31,0
54,0

*) 4 Mäuse.

4,1
8.5

Beispiel 3

ι -, Ein für Lungenuntersuchungen geeignetes makroaggregiertes Albumin-Zinn(!I)-tartrat-Chelat kann erfindungsgemäß, wie nachstehend beschrieben, hergestellt werden. Mindestens 20 mg und höchstens 100 mg Zinn(II)-tartrat werden in ungefähr 2 ml 0,1 n-HCl und

jo 90 ml üblicher Kochsalzlösung gelöst. 0,25 ml 25prozentiges menschliches Serumalbumin werden zugesetzt und der pH-Wert wird mit 0,1 n-NaOH auf 5,5 eingestellt. 8 ml üblicher Kochsalzlösung werden zu dieser Lösung zugesetzt, und der pH-Wert wird erforderlichenfalls

y, dann wieder mit 0,1 n-HCl auf 5,5 eingestellt. Die Lösung wird durch ein 0,22-Mikron-Filter filtriert. Die als Filtrat erhaltene Lösung wird mit üblicher Kochsalzlösung auf ungefähr 110 ml verdünnt und 25 Minuten in einem temperaturkontrollierten Bad auf

»ι 74^CC gehalten. 0,6-ml-Proben werden in 10-ml-Gefäße überführt und 1,5 Minuten zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird dekantiert. Zur Herstellung von für Lungenuntersuchungen geeigneten MAA-Technetium-99m-Tei!chen werden 3 ml Pertechnetat-

.- {Na^99mTcO₄)-haltige übliche Kochsalzlösung zum Inhalt des die zentrifugierten Teilchen enthaltenden Gefäßes zugesetzt, und nach 30minütiger Inkubationszeit bei 21 °C kann das Radiodiagnoseprodukt für den ins Auge gefaßten Verwendungszweck eingesetzt werden.

Es hat sich gezeigt, daß gemäß dem vorliegenden Beispiel hergestellte Reagenzien bei biologischen Prüfversuchen mit Mäusen Lunge/Leber-Verhältnisse oberhalb 200/1 aufweisen. Das Technetium-99m wird, wie papierchromatographisch bestimmt, zu mehr als

4> 90% an die Teilchen gebunden. Die Stabilität der MAA-Zinn(II)-tartrat-Teilchen (nichtradioaktives Chelat) bleibt mindestens 120 Tage aufrechterhalten, und die Stabilität der mit Technetium-99m markierten MAA-Teilchen (Radiodiagnosemittel) beträgt mehr als

on 6 Stunden. Mehr als 80% der Teilchen weisen Durchmesser von 30 bis 70 Mikron auf, und es liegen keine Teilchen mit Durchmessern oberhalb 100 Mikron vor.

B e i s ρ i e 1 4

Eine Reihe von Proben von mit Technetium-99m markierten MAA-Teilchen werden gemäß dem im vorstehenden Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt. Bei der Herstellung einiger Proben werden

ho verschiedene Konservierungsmittel zugesetzt. Es kann wünschenswert sein, zu den mit Technetium-99m markierten MAA-Teilchen ein Konservierungsmiltel zuzusetzen. Da die Albumin-Teilchen eine ideale Matrix für die Züchtung von Bakterien darstellen, kann sich bei

hi längerer Lagerung auch in verschlossenen Gefäßen ein Sterilitätsproblem ergeben. Es wurde gefunden, daß »Thimerosal« als Konservierungsmittel zugesetzt werden kann, ohne daß dadurch die Qualität der

ίο

MAA-Teilchen beeinträchtigt wird. Bei Zusatz von 0,2 ml (0,4 mg) Thimerosal zu einer gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Probe vor der Stufe, in der die Aggregate ausgefällt werden, tritt keine Beeinträchtigung des Lunge/Leber-Verhältnisses auf. Außerdem werden wie vorstehend beschrieben hergestellte MAA-Teilchen mit Methyl- und Propyl-p-hydroxybenzoaten als Konservierungsmittel versetzt. Dieses ist schon in niedrigen Konzentrationen gegen Pilze und bestimmte Bakterienarten wirksam. Dabei wird eine Kombination von 0,18% Methylester und 0,02% Propylester verwendet. Das Mittel wird in der vorgenannten Konzentration in üblicher Kochsalzlösung gelöst. Nach dem Zentrifugieren der wie vorstehend beschrieben hergestellten MAA-Teilchen und dem Dekantieren der überstehenden Flüssigkeit wird ein Tropfen des vorbeschriebenen

r> Konservierungsmittels zu den nassen MAA-Teilchen zugesetzt. Bei der biologischen Prüfung bei Mäusen weisen die mit diesem Konservierungsmittel versetzten MAA-Teilchen unmittelbar nach der Herstellung ein Lunge/Leber-Verhältnis von 400/1 und nach 5tägiger Lagerung ein solches von 170/1 auf.

Proben werden nach einer gewissen Lagerungszeit mit 3 ml Technetium-99m von niedriger Konzentration (10mCi/ml) versetzt, und das Lunge/Leber-Verhältnis und die prozentuale Aufnahme in der Lunge werden zur Bestimmung der Wirkung der Lagerungszeit auf die Eignung der MAA-Teilchen gemessen. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen hinsichtlich der Wirkung der Lagerungszeit einer Reihe von Proben mit und ohne zugesetztes Konservierungsmittel sind in der nachstehenden Tabelle V zusammengefaßt.

Tabelle	V	Konservierungsmittel	Zeit nach	Biologische Prüfung bei Mäusen	Lunge/
		Herstellung,		Leber-
Lagerungsstabilität von MAA-Zinn(Il)-tartrat		Tage	prozentuale	Verhältnis
Probe			Aufnahme in	350/1
			der Lunge	160/1
		5	98	40/1
	—	89	95	200/1
		245	91,4	400/1
1		66	97,4	325/1
2	Thimerosal	64	97	47/1
3	Thimerosal	131	98,3	300/1
4	Estermischung	202	81	150/1
5	Estermischung	121	98,3	180/1
6	Estermischung	92	95,3	tion ungefähr 150 mg betragen. Vorzugsweii *if inn/I I 1 + r r« 4- ·* ο # Και η or· U fkrtptalliinrr /H^r¹ \A A**
7	Estermischung	59	94,3
8	Beispiel 5
9
10

Gemäß Beispiel 4 unter Verwendung der Estermischung als Konservierungsmittel hergestellte MAA-Teilchen werden in 10-ml-Serumgefäße überführt und mit 1,3 und 5 ml Technetium-99m niedriger Konzentration verdünnt. Eine mikroskopische Untersuchung der Teilchen unmittelbar nach dem Verdünnen und 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden und 4 Stunden nach der Herstellung zeigt keine Verkleinerung der Teilchengröße bei irgendeiner Probe. Beim Wiederholen dieses Verfahrens und nachdem jetzt 5 ml übliche Kochsalzlösung zu jedem Gefäß und außerdem die 1,3 und 5 ml ™ Technetium-99m niedriger Konzentration zugesetzt worden sind, zerfallen die Teilchen in der auf 10 ml verdünnten Probe nach 30 Minuten in kleinere Teilchen und in der auf 8 ml verdünnten Probe nach 1 Stunde. Erfindungsgemäß dürfen die MAA-Teilchen höchstens γ, auf 6 ml Gesamtvolumen verdünnt werden.

Beispiel 6

Gemäß dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren zur Herstellung eines rnakroaggregierten Albumin- wi Zinn(II)-tartrat-Chelats werden unter Verwendung von 5, 10, 20, 30, 40, 60, 100, 150 und 250 ml Zinn(II)-tartrat 9 Versuche durchgeführt. Alle dabei hergestellten MAA-Teilchenproben werden in biologischen Prüfversuchen an Mäusen chromatographisch und mikroskopisch _h-i untersucht. Aus den biologischen PrUfversuchcn geht hervor, daß die praktikable Mindestkonzentration ungefähr 10 mg und die praktikable Höchstkonzentraerfindungsgemäß jedoch in Mengen von ungefähr 30 bis ungefähr 100 mg und insbesondere in Mengen von ungefähr 50 mg verwendet. Aus der chromatographischen Analyse geht hervor, daß die Bindung mil zunehmender Zinn(lI)-tartrat-Konzentration zunimmt Zur Erzielung einer Bindung von mindestens ungefähr 95% werden vorzugsweise jedoch mindestens 30 mg Zinn(II)-tartrat verwendet. Die mikroskopische Untersuchung zeigt, daß bei Verwendung von Zinn(II)-tartrat Konzentrationen von ungefähr 5 bis ungefähr 30 mg MAA-Teilchen mit großer Festigkeit erhalten werden Bei einer weiteren Erhöhung der Zinn(II)-tartrat-Kon zentration erhält man weichere Teilchen. Bei Anwen dung einer Zinn(II)-tartrat-Konzentration von mehr all 100 mg erhält man MAA-Teilchen mit kleinerer Größi und bei Anwendung von 250 mg Zinn(II)-tartrat erhäl man Teilchen mit Durchmessern unterhalb 5 Mikron.

Beispiel 7

Eine Probe HEDSPA-Zinn(Il)-tartrat wird mittels de nachstehenden Verfahrens hergestellt. 100 ml (5 mg/ml HEDSPA werden in einen 500-ml-Kolben überführt um mit Stickstoff gespült (pH 9,0). Der pH-Wert wird mi 0,2n-HCI auf 6,0 eingestellt. 116 mg Zinn(ll)-tartra werden zugesetzt, und der Inhalt des Kolbens wird bi zur Lösung des Tartrats gemischt. Die Lösung wird mi destilliertem Wasser auf 200 ml verdünnt, in Menge von jeweils 1ml in 10 ml fassende Serumgefäß überführt und lyophylisiert. 3 ml hochkonzentrierte

Il

Technetium-99m (30 mCi/ml) in Form von Natriumpertechnetat (Na"^mTc04) werden zum getrockneten Inhalt eines Gefäßes zugesetzt, und das Gefäß wird 1 Minute geschüttelt. Die chromatographische Analyse ergibt unmittelbar nach der Herstellung eine Bindung von 95%. Autoradiographische Untersuchungen zeigen eine ausgezeichnete Aufnahme in den Knochen von Mäusen und eine biologische Untersuchung zeigt bei den entfernten Organen eine Aktivität von 92%. Die Probe des HEDSPA-Zinn(ll)-tartrats weist einen pH-Wert κι

Tabelle Vl

von 4,0 auf, und ihre Stabilität bei diesem pH-Wert ist größer als die einer identischen Probe, die jedoch unter Verwendung von Zinn(ll)-chlorid anstelle von Zinn(Il)-tartrat hergestellt worden ist. Nach 37 Tagen zeigt die biologische Prüfung bei Mäusen eine gute Aufnahme in den Knochen, und aus der chromatographischen Analyse geht hervor, daß mehr als 99% des Technetiums-99m gebunden worden sind. Die bei diesen Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle Vl zusammengefaßt.

Lagerungsstabilität von HEDSPA-Zinn(!l)-tartrat*) Biologische Prüfung bei Mäusen**)
% der injizierten Radioaktivität

Zeit nach	Magen und	Nieren	Leber	Entfernte	Chromatogra-
Herstellung,	Eingeweide			Körperorgane	phische Analyse
Tage					der prozentualen
					Bindung
3	7,2	2,0	0,8	89,9	>99%
4	3,3	1,8	1,0	93,8	>99%
12	5,2	2,0	1,0	91,4	>99%
21	5,2	1,3	0,8	92,7	>99%
37	4,4	1,6	0,6	93,0	>99%

*) Frisch hergestellt bei pH 4 mit 3 ml hochkonzentriertem Technetium-99m (30 mCi/ml). **) Mittelwert von 2 Mäusen.

In der nachstehenden Tabelle VH wird die Blutklärung bei einem Kaninchen und bei Mäusen wiedergegeben.

Tabelle VlI	von Technetium-99m-HEDSPA-Zinn(ll)-	bei einem Kaninchen	Prozen
Blutklärung	Mäusen und	Kaninchen	tuale ver
tartrat*) bei		Zeit nach	bliebene
Maus	Prozen	Injektion	Aktivität
Zeit mich	tuale ver		im Blut***)
Injektion	bliebene		46,4
	Aktivität		9,6
	im Blut**)	3 Min.	10,9
	4,8	20 Min.	4,0
10 Min.	3,7	33 Min.
20 Min.	1,3	60 Min.	1,9
30 Min.	0,7	130 Min.
1 Stcl.	0,4	195 Min.
2 Stcl.	0,1
3 Std.	0,2
4 Stcl.

40 stellt. Bei der Herstellung dieser 4 Proben wird jedoch 0,5 n-NaOH zur Einstellung des pH-Wertes des Endprodukts auf 4,0, 5,0, 6,0 bzw. 7,0 verwendet. Dann wird jede Probe in Gefäße gefüllt und lyophilisiert. Aus der chromatographischen Analyse geht hervor, daß die Bindung unmittelbar nach der Herstellung mehr als 99% beträgt. Autoradiographische Untersuchungen von Mäusen zeigen eine ausgezeichnete Aufnahme in den Knochen, und die Ergebnisse einer biologischen Untersuchung bei Mäusen sind in der nachstehenden Tabelle VIII zusammengefaßt.

Tabelle VIII

Vergleich von lyophilisiertem HEDSPA-Zinn(Il)-tartrat mit verschiedenen pH-Werten

Biologische Untersuchung von Mäusen,
% der injizierten Rdioaktivit

Organ

pH 4,0 pH 5,0 pH 6,0 pH 7,0

*) Frisch hergestellt bei pH 4 mit 3 ml hochkonzentriertem

Technetiuni-99m (30 mCi/ml).
"*) Mittelwerte von 2 Mäusen.
··*) I Kaninchen.

Aus; den Werten von Tabelle VlI geht hervor, daß die Aktivität (bei Mäusen und einem Kaninchen) nach 2 Stunden einen konstanten Wert erreicht, der die Untersuchung des Patienten zwischen ungefähr der ersten und ungefähr der zweiten Stunde nach der Injektion erlaubt. Weitere Untersuchungen hinsichtlich der Lagerungsstabilität ergeben, daß man auch nach 200tä,|;iger Lagerung noch befriedigende Ergebnisse crhilll.

Beispiel 8

Gcmiiß dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren werden 4 Proben von HEDSPA-Zinn(U)-tartrat herge-

55

Körper	93,4	91,4	92,6	90,2
Magen und	2,9	3,2	3,1	3,8
Eingeweide
Leber und Milz	1,2	2,1	1,7	1,7
Nieren	1,9	2,2	1,7	2,6
Herz und Lungen	0,7	1,0	1,0	1,7

Bei allen pH-Werten werden eine gleiche Aufnahme und die gleichen befriedigenden Ergebnisse nach 55tägiger I agerung der 4 Proben erhalten.

Beispiel 9

Unter Anwendung des nachstehenden Verfahrens werden zwei nichtradioaktive Chelate, nämlich HEDSPA-Zinn(ll)-chlorid und HEDSPA-Zinn(II)-tartrat zum Vergleich hinsichtlich ihrer Stabilität und ihrer Lagerungsfähigkeit hergestellt.

Eine 150-ml-Probe des nls Endprodukt erwünschten

HEDSPA-Zinn(Il)-chlorids wird, wie nachstehend beschrieben, hergestellt. 75 ml HEDSPA (5 mg/ml) werden in einen 500-ml-Kolben eingefüllt und mit Stickstoffgas gespült. 53,8 ml 0,2 n-HCl werden zum Inhalt des Kolbens zugesetzt, der anschließend noch ^r> einmal 2 Stunden mit Stickstoffgas gespült wird. 3,7 ml Zinn(II)-chloridlösung in 0,2 n-HCl (10,4 mg SN⁺+/ml) werden zum Kolbeninhalt zugemischt, und das Ganze wird miteinander vermischt. 14 ml 1,0 n-NaOH werden zum Kolbeninhalt zugemischt, und der pH-Wert des fertigen Reagens wird dadurch auf 4,0 eingestellt (0,25 mg Sn⁺+/ml). 1 ml des fertigen Reagens wird in 10-ml-Serumgefäße überführt, diese werden in einen Gefriertrockner gestellt und bei —40⁰C und einem Vakuum von 200 Mikron Hg 48 Stunden lyophilisiert.

Eine 200-ml-Probe des fertigen Reagens, HEDSPA-Zinn(II)-lartrat, wird, wie nachstehend beschrieben, hergestellt. 100 ml HEDSPA (5 mg/ml) werden in einen 250-ml-Kolben überführt, der mit Stickstoffgas gespült wird. Der pH-Wert des Kolbeninhalts wird mit 0,2 n-HCl auf 6,0 eingestellt. 116 mg festes Zinn(II)-tartrat werden zum Kolbeninhalt zugemischt, und das Ganze wird bis zum Lösen des Tartrats miteinander vermischt. Die Lösung im Kolben wird mit 200 ml destilliertem Wasser verdünnt, bis die Lösung 0,25 mg SN ⁺+/ml enthält und einen End-pH-Wert von 4,0 aufweist. Jeweils 1 ml des fertigen Reagens wird in 10-ml-Serumgefäße überführt und diese werden in einen Gefriertrockner gestellt und bei —40⁰C und einem Vakuum von 200 Mikron Hg 48 Stunden lyophilisierl.

Die beiden als Endprodukt erhaltenen Reagentien werden unmittelbar nach ihrer Herstellung analysiert und über verschiedene Zeitperioden gelagert. Ein zur Untersuchung der Knochen geeignetes Technetium-99 m-Radiodiagnosemittel wird durch Zusetzen von 3 ml Natriumpertechnetat (Na"^mTcO4) mit einer Radioaktivität von 30 mCi Technetium-99m zu den fertigen Reagenzien bzw. zu den 1 Minute geschüttelten Reagenzien hergestellt. Die prozentuale Bindung bei der chemischen Markierung und die Stabilität des hergestellten Produkts werden mittels aufsteigender Papierchromatographie unter Verwendung von Whatman Nr. 1 Papierstreifen in 85prozentigem Methanol und durch Untersuchung in einem radiochromatographischen Abtastgerät bestimmt. Die biologische Untersuchung von Mäusen wird mittels Injizieren von 0,2 ml der Präparate in die Schwanzvenen von Mäusen durchgeführt, die 1 Stunde nach der Injektion getötet werden. In der nachstehenden Tabelle IX sind die dabei erhaltenen Ergebnisse zusammengefaßt.

Tabelle IX

Lagerungsstabilität von HEDSPA-Zinn(II)-chlorid und HEDSPA-Zinn(II)-tartrat bei pH 4,0

Biologische Prüfung bei Mäusen, % der injizierten Aktivität*)

	Zeit nach	Prozen	Körper	Einge	7,2	Leber	Nieren	2,0	Herz und
	Herstellung,	tuale		weide	3,3			1,8	Lungen
	Tage	Bindung			5,2			2,0
Zinn(II)-chlorid	1	99	81,4	4,1	5,2	0,7	2,0	1,2	0,2
	5	93,5	86,6	7,5	4,4	1,8	3,4	1,6	0,3
	8	91,4	93,8	3,1	2,7	1,1	1,9	2,6	0,2
	21	21,8	33,9	33,6	1,86	26,4	26,4	1.72	1,0
	35	3,3	keine biologische	Prüfung durchgeführt
Zinn(Il)-tartrat	3	99	89,9	0,8	0,2
	4	99	93,8	1,0	0,2
	12	99	91,4	1,0	0,4
	21	99	92,7	0,8	0,1
	37	99	93,0	0,6	0,3
	50	99	93,2	1,0	0,5
	78*»)	99	94,6	0,81	0,21

*) Mittelwerte von 2 Mäusen nach 1 stündiger Aufnahmezeit. ··) Mittelwerte von 3 Mäusen, 0,2-ml-lnjektion.

Aus den Ergebnissen von Tabelle IX geht hervor, daß HEDSPA-Zinn(il)-chlorid bei pH 4,0 seine Bindungskapazität zwischen ungefähr 8 und ungefähr 21 Tagen verliert, wodurch es als nicht-radioaktives Chelat-Trägermaterial zur Herstellung eines mit Techneti- τ, um-99m markierten Radiodiagnosemittels wegen seiner geringen Lagerungsstabilität unerwünscht wird. Dazu kommt, daß eine biologische Untersuchung bei Mäusen nach 21 tägiger Lagerung eine unerwünscht hohe Aufnahme des Präparats in der Leber zeigt. Im i,o Gegensatz dazu behält das HEDSPA-Zinn(II)-tartrat bei pH 4,0 seine Bindungskapazität auch nach 78 Tagen bei, und es findet keine oder nur eine geringfügige Aufnahme in der Leber statt. Bei einer weiteren Untersuchung der Lagerungsstabilität wird ein Präparat ι,·-, mit einer Probe von lyophilisiertem HEDSPA-Zinn(Il)-lartrat bei pH 4,0 unter Verwendung von 3 ml hochkonzentriertem Technetium-99m frisch hergestellt, und man erhält mit diesem Präparat zufriedenstellende Ergebnisse bei der biologischen Prüfung und hinsichtlich der Bindung.

Beispiel 10

Gemäß dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren wird eine Probe HEDSPA-Zinn(lI)-tartrat hergestellt und mit einem nicht-radioaktiven, Zinn(II)-diphosphonat enthaltenden Präparat für die Abtastuntersuchung von Knochen (Hersteller: Diagnostic Isotopes, Inc.) verglichen. Jedes Produkt wird mit 3 ml hochkonzentriertem Technetium-99m markiert (30 mCi/ml). Die beiden Präparate werden chromatographisch und biologisch untersucht. Das wie vorstehend beschrieben hergestellte HEDSPA-Zinn(II)-tartrat weist eine bessere Bindung des Technetium-99m auf. Die niedrige Aufnahme in den Eingcweiclen und den Nieren bei Verwendung des mit Technetium-99m markierten

Knochenuntersuchungsmittels, Technetium-99m-

HEDSPA, hergestellt unter Verwendung von Zinn(ll)-tartrat, im Vergleich zu der hohen Aufnahme in den Eingeweiden und den Nieren bei Verwendung des im Handel erhältlichen Zinn(II)-diphosphonat-K.nochen Untersuchungsmittels zeigt, daß bei Verwendung von

Tabelle X

Zinn(II)-tartrat als Reduktionsmittel weniger freie: Pertechnetat vorliegt Die Verwendung von Zinn(II) tartrat führt außerdem zu einem Produkt mit größere! Stabilität als das im Handel erhältliche Produkt. Di< Ergebnisse der vorbeschriebenen Versuche sind in de: nachstehenden Tabelle X zusammengefaßt.

Vergleichsuntersuchung HEDSPA-Produkt (Sn(Il)-tartrat)/Diagnostic Isotopes Inc. Produkt SnCl₂

^WmTc-HEDSPA-

Produkt

Sn(II)-Tartrat Biologische Prüfung an Mäusen*
Prozentuale Gesamtaktivität

»Diagnostic Isotopes Inc.«-
Produkt (SnCl₂)

Organ	95,5	88,1
Körper	1,8	6,5
Eingeweide	1,8	2,0
Nieren	0,8	2,5
Leber	0,2	0,8
Herz/Lungen	99% Bindung	93,6% Bindung
Chromatographische Analyse	4,0	6,5
pH des frisch hergestellten Produkts	2,5 mg	5 mg
Diphosphonat-K.onzentration	0,25 mg	0,25 mg
Sn(I I)-Konzentration
*) 0.2-ml-Injektion. 2 Std. Aufnahmezeit.	Beispiel 11

Vier Salze von Zinn(H)-Verbindungen werden jeweils in einer Lösung von 40 ml üblicher Kochsalzlösung und 1 ml 1 n-HCl gelöst, und die Lösung wird anschließend mit Stickstoffgas gespült. Die Zinn(II)-Konzentration wird gemessen, und die Lösung wird dann Oxydationsbedingungen durch blasenweises Durchleiten von Luft durch die Lösung über 2,5 Stunden unterworfen. Die Zinn(H)-Konzentration wird dann noch einmal gemessen. Die Ergebnisse zeigen an, daß Zinn(U)-tartrai erheblich stabiler gegen Luftoxydation als Zinn(II)-chlorid ist. Außerdem führt die Gegenwart von Weinsäure zu keiner wesentlichen Verbesserung der Stabilität des Zinn(II)-chlorids, und zwar auch dann, wenn die Weinsäure im Überschuß verwendet wird. Die Ergebnisse werden in nachstehender Tabelle XI zusammengefaßt.

Tabelle XI

Vergleichsversuche hinsichtlich der Stabilität von Sn(II)-Verbindungen gegen Luftoxydation

Probe	Sn(II)-Konzen-	Sn(II)-Konzen-	Restliche
	tration vor dem	tration nach dem	Sn(II)-Konzen-
	Durchleiten	Durchleiten	tration
	der Luft	der Luft
	(mg/pM)	(mg/ml)	(%)
Zinn(II)-chlorid + Weinsäure	10,8	6,0	55,5
(Äquivalentmenge an Weinsäure)
Zinn(II)-chlorid + Weinsäure	10,4	4,2	40,4
(doppeltes Äquivalent an Weinsäure)
Zinn(II)-chlorid	9,3	3,6	38,7
Zinn(II)-tartrat	18,0	17,0	94,5

Beispie!

Sechs Salze von Zinn(II)-Verbindungen werden jeweils in 98 ml einer 2 ml 1 n-HCl enthaltenden üblichen Kochsalzlösung gelöst. Die Lösungen werden zur Bestimmung der Zinn(II)-ionenkonzentration analysiert und dann mittels lstündigem Durchleiten von Luft Oxydationsbedingungen unterworfen. Die Lösungen werden dann noch einmal analysiert. Aus den Ergebnissen geht hervor, daß Zinn(II)-tartrat erheblich stabiler b5 als Zinn(II)-chlorid in Gegenwart von Tartrat- oder Citrationen ist. Die Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle XII wiedergegeben.

809 543/301

17 18

Tabelle XII

Stabilität verschiedener Zinn(II)-Verbindungen gegen Luftoxydation

Probe	Zinn(II)-Konzen-	Zinn(II)-Konzen-	% nicht-
	tration vor d;m	tration nach dem	oxydiertes
	Durchleiten	Durchleiten	Zinn
	von Luft	von Luft
	(mg/ml)	(mg/ml)
1. Zinn(II)-chlorid	0,138	0,085	61,6
2. Zinn(II)-tartrat	0,247	0,213	86,2
3. Zinndichlorid + Zinn(I I)-tartrat	0,151	0,003	19,8
4. Zinn(II)chlorid + Kalium-Natrium-	0,166	0,002	15,0
Tartrat
5. Zinn(II)-chlorid + Natriumoxalat	0,134	0,002	15,0
6. Zinn(II)-chlorid + Natriumcitrat	0,196	0,092	47,0

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung eines stabilen, nichtradioaktiven Trägermaterials für mit radioaktiven Elementen markierte Diagnosemittel auf der Basis einer wäßrigen Lösung eines zweiwertigen Zinnsalzes, dadurch gekennzeichnet, daß man Zinn(II)-tartrat verwendet und in Gegenwart einer nichtoxidierenden Säure bei einem pH-Wert im Bereich von 2 bis 7 entweder

a) mit einem in Wasser gelösten Komplexbildner in Form einer eine P—O—P-Bindung aufweisenden Phosphorverbindung oder eines eine P-C-P-Bindung aufweisenden Phosphonates '⁵ oder

b) mit menschlichem Serumalbumin in Kochsalzlösung umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als nichtoxidierende Säure Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Komplexierungsmittel ein anorganisches Phosphat verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Komplexierungsmittel l-Hydroxyäthyliden-l,l-dinatriumphosphonat verwendet. Jl)

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die als Endprodukt erhaltene Lösung bei Temperaturen unterhalb 0^cC, vorzugsweise im Bereich von 0 bis — 10⁰C, lyophilisiert. j>

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die das Serumalbumin und Zinn(II)-tartrat enthaltende Lösung nach Einstellen des pH-Wertes auf 2 bis 6 mit Natriumhydroxid erhitzt. -to

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man während etwa 20 bis 40 Minuten auf Temperaturen im Bereich von 70 bis 8O⁰C erhitzt.

8. Verfahren nach Anspruch 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Teilchengröße der Albuminaggregate durch die Erhitzungsbedingungen auf einen Bereich von 3 bis 150 Mikron und vorzugsweise auf einen Bereich von 10 bis 90 Mikron einregelt.

9. Verwendung des nach Anspruch 1 bis 8 hergestellten Trägermaterials für mit Technetium-99m markierte Diagnosemittel.