DE2356755A1 - Neue penicilline und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue penicilline und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2356755A1
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acid
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Hiroshi Akimoto
Tadashi Hanaoka
Nobuharu Kakeya
Koji Nishijima
Keiichi Sugimoto
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Description

DR.-SNG. VON KREiSLFR DA.-ING. SCHO-NWAlD
DR.-ING. TH. MEYEi DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLER ' DIPL-CHEM. CAROLA ICELLEK DR.-1NG. KLDPSCH DSPL-IWG. SELTSNG
5 KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
12. November 1973 Kl/Br,
Takeda Chemical Industries, Ltd.,
27« Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).
Neue Penicilline und Verfahren zur ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue synthetische Penicilline, die als antibakterielle Mittel, Zusatznahrung in Tierfutter und therapeutische Mittel für Menschen und Tiere, einschließlich Geflügel, geeignet sind. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue Penicillinverbindungen der allgemeinen Formel
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GHCOM
TY
COOH
worin R eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis Ή Kohlenstoffatomen ist, und deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
Bisher wurden viele Arten von Penicillinen durch N-Acylierung der 6-AminGpenicillansäure oder ihrer Salze mit verschiedenen Carbonsäuren oder reaktionsfähigen Derivaten derselben hergestellt, die meisten dieser bekannten Verbindungen weisen jedoch wenigstens einen der folgenden Nachteile auf;
1) sind sie nicht wirksam gegen gram-negative Bakterien;
2) sind sie unwirksam gegen sogenannte penicillin-G— resistente Stämme von Bakterien (z.B. viele Stämme von Staphylococcus aureus);
3) zeigen sie im wesentlichen keine antimikrobielle Wirksamkeit gegen Mikroorganismen der Gattung Pseudomona3.
Von den bekannten Penicillinen ist nur das
OC-SuIf©benzylpenicillin frei von den oben angeführten Nachteilen. c&-Sulf©benzylpenicillin zeigt starke antimikrobielle Wirkung gegen gram-positive Bakterien, gram-negative Bakterien einschließlich der Gattung Pseudomonas und gegen Penicillin-G-resistente Bakterienstämme. Es wurde jedoch vor kurzem gefunden, daß dieses Penicillin bei peroraler Verabreichung im Wirt, einschließlich dem Menschen, keine genügend hohe Konzentration im Blut ergibt.
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ist nun gelungeup neue Penicillinverbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze herzustellens welche bei peroraler Verabreichung im Blut und Magen-Darm-Traktgewebe viel leichter als 3&=-Sulfobenzylpenicillin absorbiert werdens doho daß die Heilungsrate mit diesen Penicillinen weit höher ist als mit oi -gulfobenzylpenicillineni daß die von Blut und Gewebe absorbierten penicilline sofort in e^-Sulfobenzylpenicillin umgewandelt werden; daß diese Umwandlung eine hohe Konzentration an d=Sulfobenzylpenicillin im Blut ergibt und daß diese Penicilline vor allem gegen Wärme beständig und unter normalen Bedingungen äußerst lagerungsstabil sind0
Es wurde weiters gefunden, daß die Penieillinverbindungen der Formel (I) und deren Salze sehr geringe !oxizität gegenüber Tierens einschließlich Säugetieren, aufweisen«,
Hauptziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung von neuen Penicillinen, welche bei peroraler Verabreichung sehr gut absorbiert werden.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Penicillinen, welche ausgezeichnete antimikrobielle YJirksamkeit gegen gram-positive und gram-negative Bakterien aufweisen.
Eerner ist die Bereitstellung von neuen Penicillinen mit starker antibakterieller Wirksamkeit gegen Mikroorganismen der Gattung Pseudomonas und die Bekämpfung von Pseudomonasinfektionen vorgesehen.
Weitere ist vorgesehen, ein industriell verwertbares Verfahren zur Herstellung dieser nützlichen Penicilline bereitzustellen.
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Ziel der Erfindung ist auch die Bereitstellung einer pharmazeutischen Komposition zur antibakteriellen Behandlung, welche als Wirkstoff die Penicillinverbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze enthält und besonders wirksam in der Bekämpfung von pseudomonasinfektionen ist.
Beispiele für die mit R bezeichneten, verzweigten Alkylgruppen mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen sind Isopropyl, 1,1-Dirnethyläthyl, 1-Me thylpropyl," 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Äthylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1-Methylpentyl, 1,3-Dimethylbutyl, 1,1,2-Irimethylpropyl, 1-Äthyl-2-methylpropyl, 4-Methylpentyl, 1-Äthyl-i-metnylpropyl, 1-Äthylbutyl, 2-Äthylbutyl, 1,1,3-Trimethylbutyl, 1-Äthyl-3-nie thylbutyl, 1-Äthylpentyl, 2-Äthylpentyl, 1,1-Dirnethylpentyl, 1-(1-Methyläthyl)-butyl, 1,4-Dimethylpentyl, 1,1-Diäthylpropyl, 5-Kethylhexyl, 1-"(1-Methyläthyl)-3-methylbutyl, 1,1-Dimethylhexyl, 2,4,4-Trimethylpentyl, 1,1,4-Triiaethylpentyl, 1-Wethylheptyl, 1,5-Dimethylhexyl, 1-Äthyl-4-methylpentyl, 1,1-Diäthylbutyl, 1,1-Diäthyl-2-methylpropyl, 6-Hethylheptyl, 2-Butylpentyl, 1,1,5-Trimethylhexyl, 7-Methyloctyl, 2-Äthyl-5-methylhexyl, 1,1-Diäthy1-3-methylbutyl, 1-Methylnonyl, 8-Methylnonyl, 1,1-Diäthyl-4-methylpentyl, 1-Xthyl-5-methyloctyl, 1-Methylundecyl, i-Methyl-9-methyldecyl, 2-Äthylundecyl, 1-(1-Methyläthyl)-8-methylnonyl, 1-(1-Methyläthyl)-undecyl u.dgl.
- 4 409885/1358
pie pharmazeutisch verträglichen Salze der gewünschten Verbindungen schließen Salze mit Basen wie nichttoxischen Metallen, vor allem Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen (z.B. Natrium, Kalium,. Calcium, sowie Aluminium und Magnesium, u.dgl.) oder Aminens vor allem organischen Aminen(z»B· Ammoniak, Iriäthylamin, Diäthanolamin, Dibenzylamin oder andere Amine, welche in verschiedenen "bekannten Penicillinen verwendet wurden) ein«.
Die Penicillinverbindungen der allgemeinen Formel (I) oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze werden nach einem Verfahren hergestellt, welches dadurch, gekennzeichnet ist, daß 6-Aminopenicillansäure, ihre Salze oder ihr leicht spaltbarer Ester mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (II)
M \—CH-COOH
So5CH2R
worin R die oben angeführte Bedeutung hats oder einem ihrer reaktionsfähigen Derivate umgesetzt wird und, falls der leicht abspaltbare Ester eingesetzt wird, die leicht abspaltbare G-ruppe aus dem Kondensationsprodukt entfernt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind neue Verbindungen und können z.B. durch Umsetzen des Silbersalzes der ot-Sulfophenylessigsäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
1-CH2--R , (III)
worin R die oben angeführte Bedeutung hat, oder durch. Umsetzen von ob -Chlorsulfonylphenylessigsäure-tert.-Butylester welcher durch Umsetzen von 06-Sulfophenyleasigsäure-
- 5 -'409885/1358
dichlorid mit tert.-Butanol in einem nichtwässerigen Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, in Gegenwart einer Base wie Picolin oder Iriäthylamin hergestellt wird, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (iv)
R-GH2-OH , . (IV)
worin H die oben angeführte Bedeutung hat, in einem nichtwässrigen Lösungsmittel wie Tetrachlorkohlenstoff, in Gegenwart einer Base wie z.B. Picolin oder iriäthylamin, erhalten werden, wobei man zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
CH,
CHCOO - C - CH, t J
I C
H3
SO2-O - CH2R
gelangt, worin R die oben angeführte Bedeutung hat, worauf diese Verbindung der Säurehydrolyse in einem nichtwässrigen Lösungsmittel wie Chloroform mit konzentrierter Schwefelsäure unterzogen, wird.
Es ist bekannt, daß verschiedene Penicillinverbindungen durch N-Acylierung der 6-Aminopenicillansäure, eines Salzes oder eines ihrer leicht spaltbaren Ester mit einer Carbonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat der Carbonsäure, und, falls ein leicht spaltbarer Ester eingesetzt wird, durch darauffolgendesEntfernen der leicht abspaltbaren Gruppe, hergestellt werden können. Es sind verschiedene Mittel und Verfahren für derartige Reaktionen bekannt. Das erfindungsgemäße Verfahren kann nach bekannten N-Acylierungsreaktionen und Techniken durchgeführt werden.
- 6 409885/1358
Zu den Salzen der 6-Aniinopenicillansäure gehören die Metallsalze (z.B. Natriumsalz8 Calciumsalz oder Aluminiumsalζ) oder organische Aminsalze (z.B. Triäthylaminsalz). Beispiele für die leicht spaltbaren Ester der 6-Aminopenicillansäure sind ihre Silylester wie Irimethylsilylester oder Trimethoxysilylester, ihre polymeren Silenester, ihre Al&ylzinnester (wie z.B. Tri-n-butylzinnester), ihre Alkylsulfonylalkylester (wie z.B. ß-Methylsulfonyläthylester oder"ß-A'thylsulf onyläthylester), ihre Acyloxyalkylester (wie z,B<> Pivaloyloxymethylester, Acetoxymethylester, propionyloxyäthylester, Butyloylöxymethylester oder Benzoyloxymethylester) und ihre gegebenenfalls substituierten phenylalkylester (z.B. Triphenylmethylester). Die Silylester können Mono- oder Diester sein. Die Silylderivate der 6-Affiinopenicillansäure werden durch Umsetzen der 6-Aminopenicillansäure mit einem monofunktionellen Siliconderivat wie z.B. Trimethylmonochlorsilan, Trimethoxymonochlorsilan od.dgl. in einem inerten. Lösungsmittel wie Chloroform, Toluol, Benzol, Äthylacetat od.dgl.s vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Triäthylamin od.dgl., hergestellt. Die polymeren Silenester der 6-Aminopenicillansäure werden durch Umsetzen der 6-Aminopenicillansäure mit einem bifunktionellen Siliconderivat wie z.B. Dimethyldichlorsilan, Dirnethoxydichlorsilan od.dgl. in Gegenwart einer Base in inerten Lösungsmitteln hergestellt. Die Zinnester der 6-Aminopenicillansäure werden durch Umsetzen derselben mit z.B. Tri-n-butylzinnoxid hergestellt. Andere leicht spaltbare Ester der 6-Aminopenicillansäure können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Pur den Einsatz im erfindungsgemäßen Verfahren ist jeder bekannte, leicht spaltbare Ester geeignet.
Die Ausgangsverbindungen der Pormel (n) können auch in Form ihres entsprechenden Salzes eingesetzt werden.
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ias Salz oder reaktionsfähige Derivat der Verbindung der allgemeinen Formel (II) kann aus der Verbindung der Formel (II) in an sich bekannter Weise hergestellt werden, die bei der Herstellung der penicilline oder Peptide üblich sind. Beispiele für bevorzugte Salze der Verbindung der Formel (II) sind anorganische Salze wie Natriumsalz, Kaliunsalz oder Calciumsalz oder Aminsalze wie z.B. Triäthylamin-BaIz oder Pyridinsalz und Beispiele für die reaktionsfähigen Derivate der Verbindung der Formel (II) sind die entsprechenden Carbonsäurehalogenide (z.B. Chlorid), Anhydride, gemischte Anhydride (z.B. Ithylchlorcarbonat,) ihre aktivierten Ester od.dgl*
Wird die Verbindung der Formel (II) in freier Form oder in Form ihres Salzes in der M-Aeylierungsreaktion eingesetzt, verwendet man vorzugsweise ein geeignetes Kondensationsmittel, wie NjlT'-di-substxtuiertes Carbodiimid z.B. NfN'-Dicyclohexylcarbodiimidä' ein Azolid, wie H,N'-Carbonyl- ' imidazol, Ν,Ν'-Thionyldiimidazol, usw. und ein Dehydratisierungsmittel, wie z.B. U-Äthoxyearbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin, phosphoroxychiorid, Alkoxyacetylen od.dgl. Bei Einsatz eines Kondensationsmittels ist es wahrscheinlich, daß sich am Anfang der Reaktion ein reaktionsfähiges Carbonsäurederivat bildet.
Im allgemeinen ist esv für den glatten Verlauf der Reaktion von Vorteil, diese in einem Lösungsmittel durchzuführen, vorausgesetzt, daß das Lösungsmittel keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion ausübt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Wasser und organische Lösungsmittel wie z.B. Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthan, Pyridin, Dimethylanilin, Dimethylformamid, Dirne thylacet amid,· Dime thylsulf oxid,
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Äthylacetat, Benzol, Tetrahydrofuran und Mischungen derselben.
Wird die H-Acylierungsreaktion durch Umsetzen der Carbonsäure der Formel (II) und der 6-Aminopenicillansäure in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt, ist ein organisches Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Chloroform, Aceton, Methylenchlorid, Methylisobutylketon, Dioxan, Äthylacetat od.dgl. vorteilhafte
Wenn ein Säurehalogenid der Carbonsäure der Formel (II) als reaktionsfähiges Derivat eingesetzt wird, so wird die N-Acylierungsreaktion vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base wie eines tertiären Amins (z.B. Triäthylamin, Pyridin, Chinolin, Isochinolin od.dgl.) oder einer anorganischen Base wie eines Alkali (z.B. Alkalimetallcarbonat, Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallbicarbonat» od.dgl.) durchgeführt. Wird ein leic&t spaltbarer Ester der 6-Aminopenicillansäure verwendet, so führt man die IT-Acylierungsreaktion in einem inerten Lösungsmittel wie Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Toluol od.dgl. durch.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von etwa -10 bis etwa 5O0C, vorzugsweise von etwa -10 bis etwa 100C, durchgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt etwa 30 bis 90 Minuten. Besonders empfehlenswert ist die Durchführung der Reaktion in einem nichtwässerigen, inerten, organischen Lösungsmittel wie den oben angeführten, bei Temperaturen von etwa -10 bis etwa 100C.
Bei Einsetzen des leicht spaltbaren Esters der 6-Aminopenicillansäure in der Reaktion kann die leicht abspaltbare Gruppe ohne Schwierigkeit nach an sich bekannten Verfahren
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au3 dem Kondensationsprodukt entfernt werden. Ist z.B. der leicht spaltbare Ester ein Sylil- oder Silenester, so kann die leicht spaltbare Gruppe durch in Kontaktbringen des Reaktionsproduktes oder -gemisches mit einem Alkohol wie Methanol oder Äthanol oder Wasser entfernt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aus dem Reaktionsgemisch in hohem Reinheitsgrad nach an sich bekannten Verfahren wie z.B. Extrahieren, Konzentrieren, Lyophilisieren od.dgl. gewonnen werden. Gewöhnlich werden die erfindungagemäßen Verbindungen aus dem Reaktionsgemisch in Form ihrer freien Säuren oder Salze gewonnen. Nach Bedarf können die Salze nach an sich bekannten Verfahren in freie Penicilline oder andere pharmazeutisch verträgliche Salze umgewandelt werden, die freien Penicilline können nach an sich bekannten Verfahren in die pharmazeutisch verträglichen Salze umgewandelt werden.
Nach Bedarf können diese Verbindungen durch Säulenchromatographie, Gegenstromverteilung, XJmkristallisation u.dgl. weiter gereinigt werden.
In den gewünschten erfindungsgemäßen Penicillinen ist das ot-Kohlenstoffatom der Acylgruppe ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und es liegen daher zwei optische Isomere vor. Es wird hervorgehoben, daß alle isomeren Formen und Mischungen derselben innerhalb des Schutzumfanga der vorliegenden Erfindung liegen. Wenn das erhaltene Acylierungsprodukt aus einer Mischung von Isomeren besteht, kann die Mischung nach Bedarf nach an sich bekannten Verfahren wie z.B. Chromatographie in die entsprechenden Isomeren optisch gespalten werden. Eine Alternative besteht darin, die optisch aktiven Penicilline durch Einsatz einer optisch aktiven
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Carbonsäure der allgemeinen Formel (IX) oder eines ihrer reaktionsfähigen Derivate für die Acylierung der 6-Aminopenicillansäure, ihrer Salze oder leicht spaltbaren Ester einzusetzen» - . ·
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Penicillinverbindungen können entweder so3 wie sie sind, oder vermischt mit pharmazeutischen Excipienten oder Trägermitteln in Form von pulvern, Granulaten^ Tabletten, Kapselns suppositorien, Injektionen U0dgl» verabreicht werden. Die empfohlene Dosierungseinheit für Erwachsene beträgt O51 bis 1 g bezogen auf das e&H3ulfobensylpenieillin0 Di® Dosierungseinheit wird in Zeitabständen von 1 bis mehreren Stunden verabreicht.
Die pharmazeutischen Kompositionen wie Pulver, Tabletten, Kapseln, Suppositorien u.dgle können nach an sich bekannten Verfahren, wie z.B. durch Vermischen des erfindungsgemäßen Penicillins mit den bekannten pharmazeutischen Exzipienten oder Trägermitteln, hergestellt werden«,
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in bezug auf ihre Lagerungsstabilität den entsprechenden Verbindungen der Formel (I) , worin H geradkettiges Alkyl bedeutet, überlegen. Es ist beachtenswert, daS unter den erfindungsgemäßen Verbindungen die Salze besonders beständig gegen Hitzeeinwirkung sind und daß ihre Zersetzunga(Abbau)-geschwindigkeit bei Temperaturen von Raumtemperatur bis etwa 4O0C sehr gering ist.
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Pharmakologieeher Test
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Penicillinverbindungen wurden peroral an Ratten mit einem Körpergewicht von 200 + 10 g in Dosierungamengen von 200 mg/kg ' 66-Sulfobenzylpenicillindinatriumsalz verabreicht. Der innerhalb von 15 h nach der Verabreichung ausgeschiedene Harn wurde. gesammelt und der prozentuelle Anteil an oC-Sulfobenzylpenicillindinatriumaalz wurde bestimmt. Die Ergebnisse sind nachstehend angeführt. Die quantitative Bestimmung des ^O-Sulfobenzylpenicillindinatriumsalzes wurde mittels Pseudomonas aeruginosa.NCTC 10490 durchgeführt.
Zum Vergleich wurde die gleiche Menge an oiz-sulfobenzylpenicillindinatriumsalz auch peroral verabreicht.
- 12 -
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CHCONH
S0,CH5R
SCH, ^/ j
CH5 COONa
■ . . η bedeutet die Zahl der
verwendeten Ratten
R $> Anteil im Harn.
CH,
-CH < 3
CH5
CH,
-CH5CH^ ^
CH3
CH,
- -CH2-C-CH5
CH5
. -CHCH2CH5
CHpCH,
-CHCH5CH,
CH5
CiI,
• ^ CH,
-C-CH0CH < ^
• ^ CH,
CH5 · ? .
-CH(CHp)7CH,
CH5 		6.1 (n=6)
7.4 (n=6)
4.0 (n=5) /
.6.9 (n=6)
.5.0 (n=5)
5.1 (n=5)
5.7 (n=5)
a-Sulf0 b enzy lpenic i Hin
dinatrium-Salζ		 0.4 (n=6)
- 13 -
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Beispiel 1
In 16 ml Trockenäther werden 2,72 g c£~2-Methylpropylsülfopiienylessigsäure gelöst, dann werden 0,94 ml Thionylchlorid und- 0,04 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben. Die Mischung wird 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Beendigung der Reaktion wird die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt, um das nicht umgesetzte Thionylchlorid zu entfernen und das entsprechende Säurechlorid zu erhalten.
In 6 al trockenem Chloroform werden 2,16 g 6-Aninopenicillansäure suspendiert und dann 3 ml Hexamethyldisilazan zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren eine Stunde lang an Rückfluß gekocht. Nach beendeter Reaktion wird die Mischung unter vermindertem Druck bei einer Außentemperatur von 5O0C eingeengt, man erhält einen eirupartigen Rückstand.
Dieses sirupartige Produkt wird in 120 ml Dichlormethan gelöst und während des KJ&hlens der Lösung auf -40° C werden 1,30 ml Chinolin .zugegeben. Das vorher erhaltene Säurechlorid wird in 40 ml Dichlormethan gelöst und innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Die Reaktion wird unter Eiskühlung eine weitere Stunde lang fortgesetzt. Dann werden 120 ml kalter Äther, 80 ml kaltes V/asser und danach abermals 200 ml kalter Äther zugegeben. Darauf wird der pH-Wert des Gemisches durch Zugabe von 10 jSiger Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die Wa3ser3chieht wird verworfen und die Ätherschicht wird mit 80 ml kaltem Wasser gewaschen und darauf mit 60 ml Wasser versetzt. Dem Gemisch werden allmählich 9,2 ml einer 1 normalen wässerigen Natriumhydroxidlösung zugegeben. Die wässerigen schichten werden gesamm-elt und nach Entfernen des Lösungsmittels lyophilisiert. Es werden 4»3 g οί-2-Methylpropylsulfobenzylpenicillinnatriumsalz erhalten (d.h. Natriumsalz des Penicillins der Formel (I), worin R Isopropyl bedeutet.)
- 14 409885/1358
IR(KBr, cm*"1): 3^50, 2975, 1770, 1690, 1612, 1520, 1360, - 1166, 935, 692
NMR(60MHz, ppm.,dgDMSO): 0,80(3H, s.)> O,91(3H, s.)>
• 1,50 (6H, t.), 1,9O(1H, mult.), 3,90(1H, s.), 3,95(2H, d.), 5,40(2H, d.), 5,9O(1H, s.), 7,42(5H), 9,15(1H, breit). . ·
Beispiel 2 .
0,01 Mol einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (II) werden in 16 ml trockenem Äther gelöst, dann werden 0,94 ml Thionylchlorid und 0,04 ml N,N-Dirnethylformamid zugegeben.
Das Gemisch wird 5 Stunden am Rückfluß gekocht und nach Ablauf dieses Zeitraums eingeengt, um möglichst viel nicht umgesetztes Thionylchlorid zu entfernen. Auf diese Weise wird das entsprechende Säurechlorid erhalten.
In 6 ml trockenem Chloroform werden 2,16 g (0,01 Mol) 6-Aminopenicillansäure suspendiert, dann werden 3 ml Hexamethyldisilazan zugegeben. Die Mischung wird eine stunde lang unter Rühren am Rückfluß gekocht. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck, und bei einer Außentemperatur von 50 C eingeengt, man erhält einen sirupartigen Rückstand. Dieses sirupartige Produkt wird in 120 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung wird auf -4O0C gekühlt. Dann werden 1,30 ml Chinolin zugegeben.
Das wie oben beschrieben erhaltene Säurechlorid wird in 40 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung wird innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Das Gemisch wird unter Eiakühlung eine weitere Stunde lang umgesetzt.. Dann werden 120 ml kalter Äther, 80 ml kaltes Waseer und abermals 200 ml kalter Äther
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zugegeben. Darauf wird der pH-Viert der Mischung mit 10 jSiger Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die wässerige Schicht wird verworfen, die Ätherschicht mit 80 ml kaltem Wasser gewaschen und mit 60 ml kaltem Wasser versetzt. Dann wird der pH-Wert der Mischung durch allmähliche Zugabe einer 1 normalen wässerigen Natriumhydroxidlösung auf 7,5 eingestellt. Die wässerige Schicht wird gesammelt und nach Entfernen des Lösungsmittels lyophilisiert. Nach diesem Verfahren wird das Penicillinnatriumsalz der allgemeinen Formel (I1) in Form eines weißen bis blaßgelben Pulvers erhalten.
Nachstehend sind die IR-Absorptionsspektren und die NMR-Spektren der Penicillinverbindungen der Formel (I1) angeführt.
9OCHp
SOoOCH2R/ s-H
"° COORa
- 16 40.9885/1 358
Verbin-'
dung
Nr.		 .verzweigtes Alkyl
R
(Ausbeute) 		iÄfraröt·Absorptions-
.Spektrum .,
(KBr, cm""·1-)		 '.'■.·. · NMR - Spektrum :
(60MHz, ppm., dgDMSO)
1 OH3
-C-CH5
CH3 (4.Og) 		3350, 2970, 1770, 1685,
1610, 1520, 1360, 1165,
950, 690		 0.85(9H,s), I.30, 1.40,
1.50, 3.80(3H,s), 5.20
(2H,mult), 5.75(lH,s), . -·.
7.40(5H), 9.15(IH, breit)
2 -CHCH2-CH5 /
CH5
(3.9g) 		3350, 2970, 1770, 1685,
1610, 1520, 1360, 1168, ,·
945, 735,· 692 .		 0.83(d), 0.90(t), 1.41,
1.50, 1.59, 3.95(lH^.)t
4.09(2H,d), 5.35(2H,mult),
5.9O(lH,s), 7.40(5H),
9.10 (IH,.breit)
3 CH,
-CH9CH < *
CH5
(4.2g)		 3350, 2960, 1770, 1690,
1610, 1515, 136Oi 1166,
930, 730, 690		 0.82, Ο.92, 1.43, 1-50,
1.62, 3.87(lH,s), 4.15
(2H,t), 5.37(2H,mult),
5.9O(lH,s), 7.48(5H),
9.15(lH,:breit)
4 ?H3
-C-CH2-CH5
CH3 (4,Og)		 3350, 2960, 1770, 1690,
1613, 152O9 1360, 1165,
945, 690		 0.82(s), 1.41, 1.50r 1.60,
3.83(lH,s), 3.80(2H,s),
5.35(2H.mult),5,85(lH,s),
7.33(5H), 9.1O(1H, breit)
5 -CHCH2CH2CH5
CH*
3 · (3.8g)		 3350, 2970, 1770, 1690,
1610, I5IO, 1360, 1165,
940, 690		 0.87(t), 0.79, O.9O, 1.40,
I.50, 1.61, 3.96(lH,s),
4.04(2H,d), 5.42(2H,mult),
-5.90(1H1S)1 7.45(5H),
9.12 (IH,-breit)
-j cn cn
co co
cn
co cn oo
Verbind
dung
Nr.		 verzweigtes. ."Alkyl
R.
(Ausbeute] 		Infrarot·Absorptions
spektrum
(KBr, cm"1)		 MKR' - Spektrum
ν6DMHz, ppm., dgDMSO)
6 CH,
-CHCHC *
• CH-
0H3 ' (4.Og) 		5570, 2970, 1775, 1690,,
1610, 1520, 1555, 1165,
955, 690		 O.Sl(mult), 1.40, 1.48,
1.59,. 5.86(lH,a), 4.05(2H,d),
5.53(2H,mult), 5.86(lH,s),
7.55(5H), 9.1O(1H,breit)
7 -CHCH9CH,
CH9-CH,
2 3 (4.Ig)		 5550, 2970, 1770, 1690,,
1610, 1510, 1555, 1165,.
950, 690
0 		0.86(t), 1.45, 1.51, 1.62,
3.91(lH,s), 4.09(2H,d), 5.57
(2H,mult), 5.85(lH,s), 7.55
(5H), 9.05(lH,mult)
8 CH,
I J
-CH2C-CH5
CH3 . (4.Og)		 3350, 2960, 1770, 1690,,
1612, 1515, 1560, 1163,
937,, 730, 690		 0.89(9H,s), 1.45, 1.58, 1.67,
5.92(lH,s), 4.12(2H,t), 5.57
(2H,mult), 5.88(lH,d), 7.40
(5H), 9.10(1H,breit) .
9 -CH2CHCH2CH3 " ,
CH3 (4.Og) 		3350, 2960, 1770, 1690,,
1610, 1515,, 1360, 1165,.
930, 690 		0.87(t), 0.81, 0.90, 1.42,
1.50, 1.61, 5.87(lH,s),
4.13(2H,t), 5.40(2H,!2ult),
5.91(lH,s), 7.46(5H), 9.13
(IH)
10 CH-
-CH2CH2CH< ^
CH5 (5.9g)		 3350,. 2960,, 1770,.. 1685,
1610, 1520,, 1355,. 1165,.
935,. 690		 0.80, 0.85, 1.41, 1.50, 1.62,
5.86(lH,s), 4.12(2H,t), 5.56
(2H,mult), 5.85(lH,s), 7.57 ^
(5H), 9.10(1H,breit)
Ott
K3
CO
on cn
cn
cn
CaJ CH OO
Verbin
dung
Nr.'		 verzweigtes Alkyl
R
(Ausbeute)		 Infrarot"Absorptions
spektrum χ
(KBr, cm" )		 ; · NMR - Spektrum
(bOtfHz, ppm., dgDMSO)
11 CEU
-C-CHgCHgCH5
CH3 (3.6g)		 3350, 2960, 1770, 1690,
1610, 1520, 1355, 1165,
954, 690		 0.80(s), 1.08, 1.36, 1.46,
1.59, 3.85(3H,s), 5.30(2H,
mult), 5.87(lH,s), 7.38(5H),
9.10(lH,breit)
12 -CH-CHgCHgCH2CH5
CH5
(4.Ig)		 3360, 2970, 1775, 1695,
1615, 1520, 1360, 1170,
940, 692		 0.88(t), 0.80, 0.91, 1.41,
1.52, 1.63, 3.95(lH,s),
4.05(2H,d), 5.45(2H,mult),
5.95(1H1S), 7.45(5H), 9.20
(IH,breit)
13 ' CH,
-CHCH9CSK *
1 CH5
CH3 (4.3g)		 3350, 2970, 1770, 1690,
1610, 1515, 1360, 1165,
935, 690		 0.82(mult), 1.42, 1.51,
1.61, 3.84(lH,s), 4.00
(2H,d), 5.4O(2H,mult), 5.88
(IH,s), 7.35(5H), 9.15(1H,
breit)
14 CH,
1 ^ CH,
-C-CH < ^
1 CH5
CH3 . (3.Og)		 3400, 2970, 1770, 1685,
1610, 1520, 1355, 1165,
940, 690		 0.79(3), 0.73, 0.82. 1.40, '
1.50, 1.61, 3.93(3H,s),
5.40 2H,mult), 5.98(lH,s),
7.43(5H), 9.15(lH,breif)
15. CH-
-CHCH< ^
1 CH5
CH2CH5 (4#2g) 		3400, 2980, 1770, 1690,
1610, 1520, 1360, 1170,
930, 690		 O.79(s), 0.89, 1.42, I.5I, '
1.62, 3.95(lH,s), 4.15(2H,.
d), 5.40(2H,mult), 5.92
(IH,3), 7.45(5H), 9.15(1H,
!breit)
--j cn
CD CO OO OO cn
co cn OO
Verbin
dung ·
Nr.		 verzweigtes Alkyl
R '
(Ausbeute)		 InfrarotAbsorptions-
Spektrum
(KBr, cm"1)		 .■-...· . NMR · -. ·■ Spektrum
(60MHz, ppm., dgDMSO)
16 —CHCHpCHpCH,
CH2CH3 (4#3g) 		3350, 2960, 1770, 1690,
1610, 1520, 1355, 1165,
935, 690		 0;91(mult), 1.10, 1.40,. 1.50,
1.60, 3.92(lH,s), 4.03(2H,d),
'5.35(2H.mult), 5.88(lH,s),
7.45(5H), 9.15(1H, breit>
17 .CH,
-CH,(CH9)5CH< *
2 d d CH3
(4.Og)		 3350, 2960, 1770, I69O,
1615, 1520, 1360, 1165,
930, 690		 0.77, 0.89, 1.25(s), 1.39,
1.50, 1.60, 3.85(lH,s), 4.00
(2H,t), 5.35(2H,mult), 5.91
(IH1S),.7.45(5H),.9.05(1H,
breit)
18 CH3
-C-CH2CH3
CH2CH3 (3t9g) 		3350, 2970, 1770, 1690,
1610, 1515, 1360, 1165,
930, 690		 0.84(t), 1.41, 1.50, 1.60,
"3.82(3Hfs), 5.25(2H,mult),
"5.80(IH1S), 7.40(5H), 9.20
(IH,breit)
19 CH,
1 -CH,
-C-CH9CH < ->
' CH3
CH3 ' (4.4g)		 3350, 2970, 1770, I69O,
1610, 1520, 1360, 1165,
940, 840, 690		 0.78, 0.88, 0.84(s), 1.05(d),
1.37, 1.45, 1.56, 3-76(2H,s),
3.85(lH,s), 5.35 2Htmult).
5.83(lH',s), .7.35(5H), 9.05 .
(IH,mult)
20 CH,
-CHCH0CHs ^
1 CH,
CH2CH3 (4>2g) 		3370, 2970, 1770, 1690,
1615, 1518, 1355, 1165,
925, 685		 0.78, 0.85, l.lO(t), 1.40,
1.50, 1.62, 3.89(lH,s), 4.00
(2H,d), 5.30(2H,mult), 5.85
(IH,s), 7.40(5H), 9.2O(1H,
breit)
ro Ca) cn cn -J cn cn
O CD CO
co cn oo
Verbin
dung
Nr, 		verzweigtes Alkyl
R . (Ausbeute) 		Infrarot Absorptions- I
Spektrum
(KBr, cm"" )		 \. ,, NIiR -" Spektrum .
(60Iv)Hz,- ppm., dgDKSO)
' 21 -CHCHgCHgCHgCH3
CH2CH5
(4.2g)		 3350, 2960, 1770, 1690,
1610, 1520, 1360, 1168,
933, 690		 0.90(mult), 1.23(s), 1.43,
1.52, 1.63, 3.95(lH,s), 4.11
(2H,d), 5.40(2H,mult), 5.90
(IH1S), 7.45(5H), 9.15(lHr
breit)
22 -CH9(CH9)^-CHC 3
. ά 5 CH5
. (4.Og)		 3350, 2960, 1770, 1690,
1610, 1520, 1360,' 1165,
930, 690 , 		0.78, 0.89, 1.18(s), 1.40,
1.49, 1.59, 3.91(lH,s), 4.12
(2H,t), 5.4O(2H,mult), 5.91
(IH,s), 7.42(5H), ·9.Ο5,(1Η,. .
breit)
23 CH5
-C-CHg(CHg)2CH5
CH3 (4.5g) 		3370, 2970, 1770, 1690,
1610, 1520, 1357, 1167,
. 945, 690		 0.85(s), 1.14, 1.40, 1.49,
1.60, 3.84(3H,s), 5^37(2H, .
mult), 5.86(lH,s),. 7^40(5H).,.
9.15(1H,breit).
24 -CHCHgCHgCH5
•CH3
ch' ^
CH3 - (4;2g) 		3350, 2970, 1770, 1690,
1615, 1525, 1360, 1170,
935, 690		 0.78, 0.88, Ο.91, 1.-39, 1*49-
1.60, 3.98(lH,s), 4.07(2H,d),
5.42(2H,mult), 5.82(lH,s)r
7.40(5H), 9.15(1H>breit}
25 CH-
-CHCH9CH9CH< 5
1 ά d CH-
CH3 3 (4.3g) 		3350, 2960, 1770, 1690,
.1610, 1525, 1355, 1165,'
935," 690 ' .		 0.77, 0.88, 1.20(s), 1.44,
1.51, 1.63,-3-9O(lH,s), 3.98
(2H,d), 5.42(2H,mult), 5.90
(IH,s), 7.35(5H), 9.10(1H,
breit)
CaJ CJl 00
Verbin
dung-
Nr.		 verzweigtes Alkyl
E
(Ausbeute)·:		 .Infrarot-Absorptions-
Spektrum
(KBr, cm )		 -;!:."· ·· ·■' · "NMR ' - ■ · Spektrum
(60MHz, ppm., dgDMSO)
26 CH2CHj
-C-CH2CHj
CH2CHj (4.0g)		 3350, 2960, 1770, 1690,
1610, 1510, 1360, 1160,
930, 690		 0.84(t), 1.40, 1.49, 1.60,
3.83(3H,s)r 5.40 2H,mult),
5.82(1H1S), 7.40(5H), 9.05
(IH,breit)
27 CHj
-CH2CHCH2C-CHj
°H3 °H3 (4.4g) 		3350, 2960, 1770, 1690,
1612, 1360, 1165, 930,
730, 690		 0.87(s), 1..3O-1.7O, 1.43,
1.50, 1.62, 3*92(lH,s), 4.20
(2H,t), 5.40(2H,mult), 5.90
(lH.sY, 7.45(5H), 9.10(1H,
-preit) .
28 CH,
.' ^ CH,
-C-CH9CH0CH< °
1 CHj
CH3 (4.3g)		 3350, 2960, 1770, 1690,
1615, 1520, 1360, 1160,
930, 690		 0.80, 0.85(s), 0*91» 1.20(s),
1.35, 1.45, 1^55, 3.82(3H,s),
5.35(2H,multy» 5.86(lH,s),
7.37(5H), 9-10(111, breit)
' 29 -CHCH2CHC ^
1 CH, CH3
CH< 5
CH3 · (4.Ig)		 3350, 2960, 1770, 1690,
1610, 1520, 1360, 1160,
930, 690		 0.79, 0.89, 1.39, 1.50, 1.60,
3.98(lH,s), 4.05(2H,d), 5.43
(2H,mult), 5.90(lH,s), 7.45
(5H), 9.10(1H,breit)
O (O OO OD CJl
CO CJl OO
Verbin
dung
Nr.		 verzweigtet Aliyl
R
(Ausbeute) 		Infrarot Absorptions-
Spektrum '
(KBr, cm" ) : 		• · HMR .-·· Spektrum
' ' (6OMHz, ppm., dgDMSO)		 s), 1.41,
IH,s),
2H,mult),
5H), 9.06
30 CH*
I J
-C-(CHg)4CH3
CH3 · (4.5g)		 3350, 2960, 1770, 1690, '
1610, 1520, 1355, 1165,
935, 690		 0.82(s), 0.89, 1.18(s), 1.33,
1.42, 1.51, 3.85(3H,s), 5.34
(2H,mult), 5.82(lH,s), 7.34
(5H), 9.05(lH,breit)		 0.78, 0.91, 1.20(s), 1.43, '
1.53,. 1.63, 3.92(lH,s), 4.05
(2H,d), 5.41(2H,mult), 5.85
(IH,s\, 7.42(5H), 9.07(1H,
breit)
31 -CH(CHg)3CH5
CH0(CHO)5CH,
2 22 5 (4.3g)		 3400, 2950, 1770, 1685,·
1613, 1358, 1168, 935,'
690
■0 		0.88(t), 1.22(s), 1.43, 1.52,
1.62, 3.93(lH,s), 4.10(2H,d),
5.4O(2H,mult), 5.93(lH,s),
7.45(5H), 9.13(1H,· breit)
32 CH,-
1 * ' - CH,
-C-CH0(CH0)OCH< °
• ' * d CH3
CH3 (5.Og)		 3350, 1770, 1690, 1610,
1365, 1168, 950, 692,
2960		 0.85(s), 0.82, 0.91, I.l6(s),
1.43, 1.50, 1.60, 3.85(3H,s),
5.40(2H,mult), 5.9O(lH,s),
7..40(5H), 9.1O(1H, breit)
. 33 ■ CH,
-ΟΗ0(ΟΗ0)ςΟΗ< ->
ά ά ·5 CH3
(4.6g)		 3350, 2970, 1770, I69O,
1615, 1520, 1360, 1160,
930, 690		 0.80, 0.90, 1.15
1.50, 1.61, 3.86
4.02(2H,t), 5.38
5.9O(lH,s), 7.40
(IH/ brert)
34 CE,
-CH(CH5),CH< 5
1 ° CH_
CH2CH3 5 (4.7g) 		3350, 2960, 1770, I69O,
1620, 1520, 1360, 1165,
930» 690
AO
CaJ •cn CD
cn cn
CO OO OO
co cn oo
Verbindung.·
Nr.
37
38
39
verzweigtes Alkyl
(Ausbeute)
CH9CH,
CH,
(4.9g)
-CH(CH, CH,
(5.3g)
-CH2(CH2)6CH
,GH3
(5.2g)
CH5CH,
1 ά ■>
-C-CH2CH2CH <
CH
CH,
(5.5s)
CH, -CH-(CH2)3-CH<
CH2CH3
CH,
(5.4g)
Infrarot Absorptions-Spektrum
(KBr, cm )
3350, 2950, 1770, 1690, 1615, 1520, 1360, 1165, 930, 690·
3350, 2940, 1770, I69O, 1615, 1520, 1360, 1167, 940, 730, 689
3350, 2950, 1770, 1690, 1615, 1520, 1365, 1165, 930, 690
3360, 2950, 1770, 1690, 1620, 1520, 1365, 1165, 930, 690
3350, 2950, 1770, 1690, 1615, 1530, 1360, 1165, 930, 690
NMR - Spektrum (60MHz, ppm., dgDMSO)
0.80, 0.89, 1.38, 1.48, 1.59,
3.83(3H,s), 5.4O(2H,mult),
5.83(lH,s\, 7.38(5H), 9.08 (IH,breit)
0.82(d), 0.85, 1.21(s), 1.38, 1.48, 1.60, 3.88(lH,s), 3.95 (d), 5.30(2H,mult), 5.82(1H. s), 7.35(5H), 9.1O(1H,breit)
0.77, 0.89, 1.25(s), 1.45, 1.53, 1.62, 3.96(1H1S), 4.10 (2H,t), 5.48(2H,mult), 5-92 (lH,s), 7.48(5H), 9.2O(1H, breit)"
0.79, 0.92, 1.37, 1.46, 1.58,·
3.86(3H,s), 5.38(2H,mult),
5.82(lH,s), 7.36(5H), 9.20( IH, breitr)
0.79, 0.89, 1.21(s), 1.41, 1.50, 1.60, 3.89(lH,s), 4.01 (2H,d), 5.39(2H,mult), 5.83
[lH,s\, 7.39(5H), 9.12(1H, ore it1;
cn cn -J cn cn
O CD OO CO
Verbin
dung
Nr.		 Verzweigtes AlKyI
R
(Ausbeute)		 Infrarot Absorptions-
Spektrum 1
(KBr, cm )		 ·· 'MMR;· .- · Spektrum
(6OMz,ppm.,, dgDMSO) .		 s), 1.48,
lH,s),( ·
2H,mult),
5H), 9.10'
40 -CH(OH2 ^CH3
CH,
'(5.Og)		 5400, 2950, 1780, 1690,
1620,.1550, 1565, 1170,
950, 692		 0.85, 0.92,.1.50
1,56,·1.67, 5.94
4.05(2H,d), 5.40
5-9O(lH,s),.7.45
(IH, breit)		 0.77, 0.90, 1.25(s), 1.59,
1.49, 1.60,. 5.,92(IH,S)V ·
4.-10(2H,d),. 5.4O(2H,mult),
5.'85(lH,s), 7.45(5H), 9.10
(Hi,breif) ' '
41 CH,
-CH(CH9)7CH< *■
' ■ CH,
CH5CH, 5
2 3 (5.-3g)		 5550, 2960, 1770, 1690,
1610, 1550, 1565,' 1170,'
955, 690 ·		 0;85, 1.20is), 1.57, 1.48,
1.60,.5*85(lH,s), 4.00(2H,
d), 5.55(2H,mult), 5.8O(1H,
s), 7.50(5H), 9,00(IH,breit)..
42 -CH(CH2 )9CH3
CH2CH5 (5;Og) 		5450, 2940, 1770, 1685,-
1615, 1550, 1560, .1168,.
952, 690		 0-.80, 0..91, 1..25(s), 1.59,
1.50, 1.60, 5..89(3.H,s), 4.00
(2H,d), 5.58(2H,mult),· 5.82
(IH.s), 7.56(5H),·9·12(1Η,
breit)
45 -CHCH0 (CH9) p-CH-CH,
CH < 5 ' CH5
CH5 (4.9g) 		5550, 2950, 1770', 1690,
1610, 1550, 1565,. 1165,
930, 690 - -		 0.78, 0.87, 0.90, 1.25(s),
1.40, 1.50, 1.62, 4.02(1H, '
a), 4.10(2H,d), 5.45.(2H,'
mult), 5.9O(lH,s)j 7.42(5H):,
9.20(lH,breit)
44 -CHCH2(CH2)8CH5 ·
CH, ■·
CH< 5
CH3 (4.9g)		 5370, 2950, 1780, 1690,
1615, 1550, 1567, 1170,
940, 692
Beispiel 3
Eine Carbonsäure der allgemeinen Formel (II) (0,01 Mol) wird in 16 ml-trockenem Äther gelöst, dann werden 0,94 ml Thionylchlorid und 0,04 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben.
Die Mischung wird 5 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemiacii unter vermindertem Druck eingeengt, um möglichst viel nicht umgesetztes Thionylchlorid zu entfernen und das entsprechende Säurechlorid als Rückstand zu erhalten. Das Säurechlorid wird in 10 ml wasserfreiem Äther gelöst.
2,16 g (0,01 Mol) 6-Aminopenicillansäure werden in einem Gemisch aus 30 ml Wasser und 10 ml einer wässerigen Lösung von 1N-Natriumhydroxid unter Eiskühlung gelöst und dann unter heftigem Rühren mit 2,52 g Natriumbicarbonat und 36 ml Äther versetzt. Darauf wird die oben beschriebene ätherische Lösung des Säurechlorids innerhalb von 10 Minuten zugetropft, das Gemisch wird weitere 10 Minuten lang gerührt. Die wässerige Schicht wird nach beendeter Reaktion abgetrennt und mit 20 ml Äther gewaschen. Dann werden der wässerigen schicht 30 ml Äther zugegeben und der pH-Wert der entstandenen Mischung wird mit 10 $iger Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die wässerige Schicht wird verworfen und die organische Schicht mit 80 ml kaltem Wasser gewaschen, dann mit 60 ml kaltem Wasser versetzt und der pH-Wert des entstandenen Gemisches wird mit einer wässerigen 1N-Natriumhydroxidlösung auf 7,5 eingestellt. Die wässerige Schicht wird abgetrennt, unter vermindertem Druck eingeengt und lyophiUsiert, wobei die folgenden Penicillinnatriumsalze der Formel (I1) erhalten werden:
- 26 409885/1358
H H
-CH
- CONH τ
1H3
CH3 : H COONa
Verbinr
dung Nr.		 verzweigtes
Alkyl
R		 Ausbeute
in g
3 -CH9CH^ ^
CH3 		3.4
7 -CH-CH9CH,
t · *- j
CH2-CH3 		3.2
CH,
8 -CH9-CH-CH, 3.2
CH3
19 CH,
1 CH,
-C-CH9.CHC ^
1 CH,
CH3 ^		 3.3
Beispiel 4
Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wird das Penicillinnatriumsalz der Formel (I), worin R Isopropyl ist, erhalten, die Ausbeute beträgt 3jO ge
- 27 4 09 885/1358
Beispiel 5
Man geht wie in Beispiel 2 beschrieben vor, mit der folgenden kleinen Abänderung in der Gewinnung: Wach Einstellen des pH-Wertes des Beaktionsgemisch.es mit 10 feiger Salzsäure auf 2,0 wird die wässerige Schicht verworfen. Die Ätherschicht wird mit 80 ml kaltem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat dehydratisiert und unter vermindertem · Druck eingeengt. Man erhält die Penicillinverbindung der Formel (I) als freie Säure in Form eines gelben Feststoffes.
-CH-CONH "bv^ 1
SO3CH2R
CH,
-Ν—k ^3
- 28 -409885/1358
Verbin-i ■-
dung ■
NiP.		 verzweigtes Alkyl
(Ausbeute)· .·.		 Infrarot Absorptions- .
Spektrum ·,
(KBr, cm)		 • NMR' -. Spektrum ·
• " (60MHz1 ppm., dgDMSO)
3 CH,
-CHpCH< 3
* CH,
(4.9Og)		 3350, 2960, 1790, 1760,
I69O, 1530, 1370, 1170,
935, 732 ·,. 692		 0.77, 0.86, 1.50(mult),
1.-36, 1.-45, 1.56, 4.17Cs,IH),
4.17(t,2H), 5.-40(mult), . ' ·
5.7O(d,lH), 7.45(5H), 9.10 ·
(d,lH) ·. ··
7 -OHCH0CH,
CH2CH3 (5.45g)		 333O9 297O5 1785S 1760,
1690, 1530, 136O9 117Qy
930, 692 ■ ;		 0,83, 1.38, 1.48, 1.60, 4.07
(d,2H),4.20(s,lH), 5.45(mult,.
2H), 5.73(d,lH), 7.37(5H), ■ ,
9.09(mult).
8 CE,
! 0
-CH2C-CH5
GH3 (5.3Og)		 3350, 2960, 1788 2 1760,
1695, 1530, 1365 s1 1167,
940, 730, 692 ■ '		 0,83(s.9H), 1.37,1.49, 1.60,
4."17(t,2H), 4.18(s,lH), 5.47
(mult,2H), 5.7O(d,lH), 7.39
(5H), 9.15(d,IH)
19 ' CH,
' 5 CH,
-C-CH9CHC ·>
1 CH*
OBL 5
^ (5.8Og)		 3350, 2970, 1790, 1760,
1690, 1530, 1360^ 1170,
945, 84Oj- 692'		 0.75, 0.78, 0.82, 1.00(d),
I.32, 1;42, 1.56, 3.76(a.
2H), 3.85(s,lH), 5.38(DiUIt,,
2H), 5.72(s,lH), 7;30(5H),·,
9,05(d,ll·!)
Beispiel 6
Man geht wie in Beispiel 1 beschrieben vor, ändert jedoch das Verfahren wie folgt ab: Nach Einstellen des pH-Wertes des Reaktionsgemisches auf 2,0 durch Zugabe von 10 $iger Salzsäure wird die wässerige Schicht verworfen. Die Ätherschicht wird mit 80 ml kaltem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Penicillinverbindung der Formel (I), in der R Isopropyl bedeutet, in Form einer freien säure erhalten wird. Die Ausbeute beträgt 5,01 g.
IR-A"bsorptiona Spektrum
(KBr , cm )
NMR
Spektrum
(6OMHz,ppm, dgDMSO)
3350, 2980, 1790,
1760, 1690, 1530,
1460, 1360, 1205,
1170, 1060, 938,
842, 693
0.72, 0.32, 1.30, 1.40, 1.52, 1.80 (mult.,lH), 3.82(d., 2H), 4.10(s,lH), 5.35(ault.,2H), 5.65(d, IH), 7.30(5H), 9.00
- 30 -409885/1358

Claims (12)

  1. Patentansprüche :
    N—JLun3 , (!) *
    worin R eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
  2. 2. Penicillinverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Il Isopropyl bedeutet.
  3. 3. Penicillinverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß E 2-Methylpropjl bedeutet,,
  4. 4. Penicillinverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß E t-Äthylpropyl bedeutet.
  5. 5. Penicillinverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß E 2,2-Dimethylpropyl bedeutet.
  6. β. Penicillinverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R 1,1,3-Trimethylbutyl bedeutet.
  7. 7» Verfahren zur Herstellung einer Penicillinverbindung der allgemeinen Formel
    - 31 409885/1358
    COOH
    worin R eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 Ms 14 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß 6-Aminopenicillansäure, ihre Salze oder leicht spaltbaren Ester mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
    O-
    CH-COOH SO5CH2R
    worin R die vorstehend angeführte Bedeutung besitzt, oder einem ihrer reaktionsfähigen Derivate umgesetzt wird, wobei, falls der leicht spaltbare Ester der 6-Aminopenicillansäure eingesetzt wird, die leicht abspaltbare Gruppe entfernt wird.
  8. 8. Verfahren nach. Anspruch 7> dadurch gekennzeichnet, daß als leicht . spaltbarer Ester ein Silylester eingesetzt wird.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 7} dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt wird, in der R Isopropyl bedeutet.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II eingesetzt wird, in der R 2-Methylpropyl bedeutet.
    - 32 409885/135 8
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß eine -Verbindung-der-allgemeinen Formel II eingesetzt wird, in der R 1-Äthylpropyl bedeutet. ■·
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II eingesetzt wird, in der R 2,2-Dimethylpropyl bedeutet.
    13» Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II eingesetzt wird, in der R 1,1,3-Trimethylbutyl bedeutete
    - 33 409885/1358
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