DE3035259C2 - Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents

Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten

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DE3035259C2 DE3035259A DE3035259A DE3035259C2 DE 3035259 C2 DE3035259 C2 DE 3035259C2 DE 3035259 A DE3035259 A DE 3035259A DE 3035259 A DE3035259 A DE 3035259A DE 3035259 C2 DE3035259 C2 DE 3035259C2
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Description

Die Erfindung betrifft die Cephalosporinverbindung gemäß dem Patentanspruch 1, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, welche diese enthalten.
Die erfindungsgemäßen Cephalosporinverbindungen weisen wertvolle antibakterieüe Aktivität auf
Cefoperazon und Cefmenoxim sind Cephalosporinverbindungen mit sehr guten antibakteriellen Eigenschaften, die in der DE-OS 28 24 341 bzw. Chem. Pharm. Bull., 25,1977, Seiten 3115-3117 beschrieben werden. Weiterhin werden Cephalosporinderivate mit guten antibakteriellen Eigenschaften auch in der DE-OS 27 44 170 beschrieben.
Es wurde nun gefunden, daß die Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel (I) eine bessere antibakterielle Aktivität gegenüber jS-Lactamase erzeugenden Stämmen haben als Cefoperazon und Cefmenoxim, wie aus dem nachfolgenden Versuchsbericht hervorgeht:
Tabelle 1
Minimale Hemmkonzentration (-//ml) nach der Agarplatten-Verdünnungsmethode
Mikroorganismen
Verbindung Verbindung Cefoperazon Cefmenoxim
von Beispiel 1 von Beispiel 4
0,78 0,78 0,78 0J8
0,39 0,20 0,39 0,20
50 0,39 0,39 0,20
0,20 0,20 0,39 0,39
6,25 11 C 12,5
6,25 6,25 12,5 12,5
3,13 3,13 3,13 12,5
6,25 50 50 100
25 3,13 100 3,13
6,25 6,25 25
6,25 12,5 3,13 12,5
Staphylococcus aureus 606 (PCa.se) Staphylococcus aureus 209 PJC-I Streptococcus faecal is ATCC 3033 Escherichia coli CN 206 (CSase) Cib fii GN 346 (CS
Citrobacier freundii GN 346
46 (CSase)
Citrobacier freundii GN 346 (CSase) Pseudomonas aeruginosa MB-3833 (CSase) Pseudomonas aeruginosa MB-3829 Pseudomonas aeruginosa IAM-1007 Pseudomonas maltophilia M-0627 Pseudomonas cepacia Pseudomonas aeruginosa E-2
Tabelle 2
CH3O
CH3O
CONH — CH —CONH-T /
CH2-S-R7
COONa
Cefoperazon
CH1COONa
N
I
CH)SOjNa
ED50 (mg/Maus)
MIC (v/ml)
5,1 6.25
2,3
1.56
1,59
25
5,0
3.13
In Tabelle 1 wird die antibakterielle Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Cefoperazon (DE-OS 28 24 341) und Cefmenoxim (Chem. Pharm. Bull, 25, 1977,3115-3117) verglichen.
Aus dieser Tabelle geht deutlich hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine bessere antibakterielle Aktivität gegenüberj8-Lactamase erzeugenden Stämmen haben als Cefoperazon und Cefmenoxim. Weiterhin haben die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Stämmen vom Genus Pseudomonas eine verbesserte antibakterielle Aktivität gegenüber 3 bzw. 4 Stämmen von 6 untersuchten Stämmen und sind auch in dieser Hinsicht Cefoperazon und Cefmenoxim überlegen.
Mittlere effektive Dosis (ED50)
In Tabelle 2 wird die ED50 der Verbindung gemäß Beispiel 1 und von Verbindungen die in 3-Stellung substituiert sind, im Vergleich zu Cefoperazon gezeigt. Weiterhin werden in Tabelle 2 MIC-Werte gegenüber Pseudomonas aeruginosa E-2 gezeigt.
Tabelle 2 zeigt somit, daß einige der erfindungsgemäßen Verbindungen schlechtere MIC-Werte gegenüber Cefoperazon ergeben, aber diese Verbindungen zeigten gleiche oder verbesserte ED50-Werte gegenüber Cefoperazon. Insbesondere in dem Fall, bei dem R
N-
-N
N / N
CH2SO3Na
bedeutet, sind zwar die MIC-Werte gegenüber Cefoperazon schlechter, die ED50-Werte sind jedoch gegenüber Cefoperazon erheblich besser.
Man kann damit den Schluß ziehen, daß die MIC-Werte gemäß I und die ED50-WeHe gemäß II zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine überlegene antibakterielle Aktivität gegenüberjS-Lactamase produzierenden Stämmen haben im Vergleich zu Cefoperazon und Cefmenoxim. Weiterhin sind die erfiüdungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich der ED50-Werte gleich oder überlegen gegenüber Cefoperazon und zwar dort, wo die MIC-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen gleich oder schlechter im Vergleich zu Cefoperazon sind.
Mit der Verbindung von Beispiel 4 wurden in vivo-Versuche durchgeführt:
ED50-Werte wurden erhalten unter Verwendung von Mäusen (5 Mäuse pro Gruppe), die mit 4,5 x 105 CFU/ml Staphylococcus aureus Smith I infiziert wurden und die Ergebnisse werden zusammen mit den MIC-Werten in der nachfolgenden Tabelle geprägt:
Tabelle
Microorganismus Verbindung von Beispiel 4 Cefoperazon MIC
Infektionsdosis ED50 MlC ED50 (y/ml)
(CFbVmI) (mg/Maus) (y/ml) (mg/Maus)
Staphylococcus aureus Smith I 4,5 x 105
0,07
0,115
0,78
Aus diesen Werten geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung des Beispiels 4 in vivo hinsichtlich der ED50 Cefoperazon überlegen ist, während die MIC-Werte bei beiden Verbindungen gleich sind.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist sehr niedrig. Keine von sechs Mäusen, denen intraperitoneal 1000 mg/kg Verbindung des Beispiels 1 verabreicht worden waren, starb. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben dahfr eine sehr niedrige Toxizität. Weiterhin haben sie ein breites antibakterielles Spektrum und sind zur Behandlung von infektiösen Erkrankungen im Vergleich zu herkömmlichen Cephalosporin-Antibiotika, wie Cefaiotin, Cefazolin, Cefaiexin und Cefalordin, s>;hr wirksam.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)
CH2-R7
COOH
in der R7 eine niedere Alkanoyloxygruppe bedeutet oder eine Verbindung, bei der die Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (IH) geschützt ist in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der Formel (IV)
OCH,
worin R1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)
OCH3
# V->^X_CONH —CHCONH-N-\
CH3-R7 (II)
COOH
in der R, und R- die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und dann die Verbindung der allgemeinen Formel (II) in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der Formel (V)
HS-R2 (V)
wobei R, die angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können leicht in pharmazeutisch annehmbare Salze umgewandelt werden, z. B. in Natriumsalz, Kaliumsalz oder in Aminsalze.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen zu Arzneimitteln verarbeitet werfen, die oral oder 3d parenteral verabreicht werden können. Hierzu werden sie in üblicherweise mit Träger und Verdünnungsmitteln formuliert.
Beispiel 1
6 g p-Hydroxycefaloglycin-trifluoracelat wurden in 30 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert. Zu der Suspension gab man unter Rühren und Eiskühlung 4,2 ml Triäthylamin. Das Gemisch wurde mit 3,96 g p-Nitrophenyiester von 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-l,2-dihydro-2-oxonicotinsäure versetzt. Nach dem Rühren über Nacht bei 10°C wurde das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser gegossen und sein pH-Wert mit wäßriger 1 N-SaIzsäure auf 1,5 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert, wodurch 5,32 g 7-{D(-)-ff-[6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-l,2-dihydro-2-oxopyridin-3-carbonylamino]-p-hydroxyphenylacetamido}-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurden;
IR (Nujol): 1775 08-Lactam), 1730 (Acetyl) und 1660 cmM (Amid).
5 g 7-{D(-)-a-[6-i3,4-Dirr!ethoxypher!y!)-!.2"dihydro-2-oxopyr:din-3-carbony!amino]-p-hydroxypheny!acet- -?5 arnido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbcnsäure wurden in 88 ml Wasser suspendiert und die Suspension wurde in 1,55 g Natriumbicarbonat aufgelöst. Nach Zugabe von 1,23 g 5-Mercapto-l-methyI-l,2,3,4-tetrazo! erhitzte man das Gemisch 10 h auf 65°C. Beim Durchleiten des Gemisches durch eine chromatographische Harzsäule wurden 1,2 g Natriumsalz von 7-{D(-)-a'-[6-(3,4-Dimethoxyphonyl)-l,2-dihydro-2-oxopyridin-3-carbonylamino]-p-hydroxyphenylacetamido}-3-(l-methyl-l^^^-tetrazol-S-yl-thiomethyOO-cephem^-carboi. säure erhalten;
IR (Nujol): 1765 OLaciam), 1655 (Amid) und 1605 cm"1 (Carboxylat)
NMR (DMSO d-6) ö: 9,25 (D, 1H, NH), 8,25,6,80 (D, 1H, Pyridonring), 7,25 (M, 3 H, Methoxyphenylring), 7,22, 6.68 (D, 2 H. p-Hydroxyphenylring), 5,65 (M, 2 H, C7-H, -CH-), 5,0 (dD, IH, C6-H), 4,25 (M, 2 H, -CH2-S), 3,90, 3,85, 3,80 (S, 3 H, -0-CH3, -N-CH3), 3,60 (AB-Q, 2H, C2-H, H').
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 5,79 g Trifluoracetat von 7-D(-)-a-Amino-p-hydroxyphenyIacetamido]-3-(l-methyllJ^^tetrazol-S-yl-thiomethyOo-cephem^carbonsäure in 60 ml trockenem Dimethylformamid gab man unter Rühren und Eiskühlung 3,2 ml Triäthylamin und 5 g p-Nitrophenylester von 6-<3,4-Dimethoxyphenyl)-l,2-dihydro-2-oxonicotinsäure. Nach Rühren des Gemisches über Nacht bei Raumtemperatur wurden die unlöslichen Stoffe ab filtriert. Das Filtrat wurde in Eis-Wasser gegossen und der pH-Wert der Lösung wurde mit wäßriger lN-Salzsäure auf 1,5 eingestellt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, in einer kleinen Menge Dimethylformamid aufgelöst, zur Bildung eines Natriumsalzes mit Natrium-2-äthylhexanoat behandelt und durch Harzchromatographie (Diaion® HP-50) gereinigt, wodurch 2,6 g Verbindung von Beispiel 1 erhalten wurden.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 2,12 g o-P^-DimethoxyphenyO-l^-dihydro^-oxonicotinoyl-Di-J-p-hydroxyphenylglycin in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran und 10 ml trockenem Dimethylformamid gab man tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung 1,11 g N-Methylmorpholin und 1,18 g Äthylchlorformiat. Nach lstündigem Rühren wurde eine Lösung von 2,47 g Benzhydry!-7-amino-3-( 1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat in 20 ml Dimethylformamid tropfenweise bei einer Temperatur von -30 bis -100C zu dem ufimisch gegeben. Das Gemisch wurde 3 h gerührt, wobei die Temperatur zwischen -30 und - 10°C gehalten wurde. Nach lstündigem Rühren des Gemisches bei einer Temperatur zwischen -100C und Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Chloroform und gesättigter Natriumchloridlösung unter Eiskühlung gegossen. Nach Einstellung des pH-Wertes des Reaktionsgemisches auf 2,0 mit wäßriger 1N-Salzsäure wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, vom Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum befreit und durch Silikagel-Chromatographie gereinigt. Auf diese Weise wurden 3,15 g Benzhydrylester von 7-{D(-)-a-[6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-l,2-dihydro-2-oxopyridin-3-carbonylamino]-p-hydroxyphenylacetamido}-3-(l-methyl-l^^-tetrazol-S-yl-thiomethyOO-cephem^-carbonsäure erhalten.
Zu einem Gemisch von 12 ml Trifluoressigsäure und 1,2 ml Anisol, das mit Eisgekühlt worden war, wurden 1,2 g der erhaltenen Verbindung gegeben. Nach lstündigem Rühren des Gemisches unter Eiskühlung wurde Isopropyläther zugesetzt, und der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Isopropyläther gewaschen, in Methanol-Dichlormethan suspendiert, mit Natrium-2-äthylhexanoat behandelt. Auf diese Weise wurden 960 mg Natriumsalz von 7-{D(-)-a-[6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-l,2-dihydro-2-oxopyridin-3-carbonylamino]-phydroxyphenylacetamidolO-O-methyl-l^^-tetrazol-S-yl-thiomethyD-S-cephem^-carbonsäure erhalten.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 7,4 g Natriumsalz von 7-D(-)-a-Amino-p-hydroxyphenylacetamido]-3-(l-melhyll,2,3,4-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 80 ml trockenem Dimethylformamid gab man unter Eiskühlung 5,44 g p-Nitrophenylester von 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzyloxy)-3-methoxyphenyl]-I,2-dihydro-2-oxonicotinsäure. Nach 30stündiger Reaktion bei 10°C wurden die unlöslichen Stoffe abfiltriert, das FiI-trat in Eis-Wasser gegossen und de;· pH-Wert mit wäßriger lN-Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Der resultierende
Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser, Methylenchlorid und Äther gewaschen, in Methanol-Methylenchlorid suspendiert und mit Natrium-2-äthylhexanoat behandelt. Auf diese Weisen wurden 5,6 g Natriumsalz von 7-{D(-)-ff-[6-(3,4-Dimethoxybenzyloxy)-3-methoxyphenyl)-l,2-dihydro-2-oxopyridin-3-carbonylamino]-phydroxyphenylacetamidol-B-d-methyl-l^.S^-tetrazol-S-yl-thiomethyD-S-cephem^-carbonsäure erhalten.
IR (Nujol): 1760 (/J-Lactam), 1660 (Amid) und 1600 cm"1 (Carboxylat)
NMR (DMSO d-6) ö: 9,20 (D, IH, NH), 8,20, 7,05 (D, IH, Pyridonring), 7,30 (M, 1OH, Methoxybenzyloxy, Methoxyphenyl, p-Hydroxyphenylring), 5,70 (M, 2 H, C7-H, -CH-), 5,0 (D, !H, C6H).
Beispiele 5 bis 8
Die Verfahrensweisen der Beispiele 1 bis 3 wurden wiederholt, wodurch Verbindungen der folgenden Formel erhalten wurden:
OCH3
CONH — CHCONH-
J\ O=I N J-CH2-S-R7 (D
Beispiel R1 R2 I. R.
5 -OCH3 N N 1760 Οδ-Lactam)
Il |_ CH COONa 166°(Amid)
\ / tM2tUÜNa 1600 (Carboxylat)
N
CH3
Fortsetzung
Beispiel
-OCH3
-OCH2
-OCH3
N-
-N
Il N
N-
CH2COONa
Il
N
CH3
N N
Il N
N
CH2SO3Na
IR.
1757 1655 1600
1755 1655 1600
1755 1655 1600

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, worin bedeuten:
    N N
    oder
    R2= N-
    -N
    N-
    -N
    Λ J-"
    I
    R3
    wobei R3 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine -CH2-SO3Na-GrUpPe, eine -CH2-COR5-GrUpPe bedeutet [wobei R5 eine Hydroxylgruppe oder eine OM-Gruppe (wobei M die Bedeutung Alkalimetall hat)
    bedeutet]; und
    R, eine Methoxygruppe, eine Benzyloxygruppe oder eine 3,4-Dimethoxybenzyloxygruppe;
    R4 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)
    CH2-R7
    (ΠΓ)
    COOH
    in der R7 eine niedere Alkanoyloxygruppe bedeutet oder eine Verbindung, bei der die Carboxylgruppe der Verbindung der Formel (III) geschützt ist in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der Formel (IV)
    COOH
    (IV)
    worin R1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) OCH,
    CONH —CHCONH
    CH2-R7
    (Π)
    ft! ft
    COOH
    in der R) und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und dann die Verbindung der allgemeinen Formel (II) in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der Formel (V)
    HS-R2
    (V)
    wobei R2 die angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
  3. 3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 neben üblichen Trägerstoffen enthält.
DE3035259A 1979-09-18 1980-09-18 Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten Expired DE3035259C2 (de)

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