DE2330307C2 - Cephalosporinverbindungen, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Cephalosporinverbindungen, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
30
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
6. Verfahren zur Herstellung der Cephalosporinverbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich
bekannter Weise
(a) eine T-AminoO-heterocyclomercaptomethylcephalosporansäure der allgemeinen Formel II
In der X die vorstehende Bedeutung hat, mit
einem Mercaptan der allgemeinen Formel V
Het-SH (V)
umsetzt, in der Het die vorstehende Bedeutung hat, und gegebenenfalls die gemäß (a) oder (b)
erhaltene Verbindung def allgemeinen Formel 1
Η,Νχ
-N.
(Π)
O T CH2SHeI
COOH
in der Het die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Phenylglycin der allgemeinen Formel III
HO—<f V-CHCOOH (HD I
NH2
in der X die vorstehende Bedeutung hat und die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist, oder
dessen reaktionsfähigem Derivat acyliert und eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe
abspaltet oder
(b) ein T-PhenylglycylO-acetoxymethyl-cephalosporln der allgemeinen Formel IV
(IV)
CH2OCOCH,
COOK
COOK
durch Umsetzen mit einer Base oder einer Säure
in Ihr Salz überführt.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Cephalosporlnverblndung nach Anspruch 1 oder Ihr Salz und übliche
Tragerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hllfsstoffe.
Cephalosporlnverblndungen mit einer Phenylglycylacetamldogruppe In der 7-StelIung sind bekannt. Betspiele
für Verbindungen, die an der Phenylgruppe neben einer Hydroxylgruppe zusätzlich noch ein Chloratom tragen,
sind In der US-PS 36 34 418. 35 79 514 und 34 89 751
beschrieben. Keine dieser Druckschriften beschreibt Jedoch an der Phenylgruppe durch eine Hydroxylgruppe
und ein Fluoratom substituierte Verbindungen. Ferner
sind keine Verbindungen beschrieben, die neben einer
Hydroxy-halogenphenylglycylacetarnldogruppe in der 7-Stellung
noch eine Heterocyclomercaptomethylgrpppe fn
der 3-Ste||ung aufweisen. Verschiedenartig substituierte,
u.a. durch eine Hydroxylgruppe und ein Chloratom
substituierte aromatische ar-Amlnosguren sind in der
BE-PS 7 74 029 und NW)S 71,06 054 beschrieben. Nicht
beschrieben sind 4-Hydroxy-2- oder -3-fluorphenylg!ycinet
Gegenstand der Erfindung sind Cephalosporinverbindungep
der allgemeinen Formel I
HO-
■Ρ S-CHCONH
NH,
CH2SH et
COOH
COOH
und ihre Salze, in der X ein Fluor- oder Chloratom und
Het eine Triazolyl-, Tetrazolyl- oder Thiadiazolylgruppe bedeutet, die durch sinen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkyl- bzw. Hydroxyalkylrest substituiert sein kann. Ein bevorzugter
Hydroxylalkyl-Substituent des Het-Restes ist die Hydroxymethylgruppe.
Die Salze leiten sich vorzugsweise von basischen Alkalimetallverbindungen
oder Ammoniak aa.
Aufgrund des asymmetrischen ar-Kohlenstoffatoms bei
dem 7-Acetamidorest gibt es zwei optische Antipoden. Ob ein razemisches Gemisch oder eine der beiden Antipoden
erhalten wird, hängt davon ab, ob das eingesetzte Phenylglycin als razemisches Gemisch oder als reine
optische Antipode vorliegt. Die reinen ptischen Antipoden kann man in an sich bekannter Weise leicht durch
Auftrennen der razemischen Gemische erhalten, z. B. durch fraktionierte Kristallisation eines Salzes mit einer
optisch aktiven Säure oder Base. Sowohl die optischen Antipoden, als auch die razemischen Gemische der erfindungsgemäßen
Verbindungen liegen im Rahmen der *o Erfindung.
Bevorzugte Beispiele für Cephalosporinverbindungen der Erfindung sind:
7-[DL-ar-Amino-cr-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)-
acetamldo]-3-(2-methyl-l,3,4-thladiazol-5-ylmercapto-
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-[DL-ar-Amino-<z-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)-
acetamidol-S-d-methyl-l^.M-tetrazol-S-ylmercapto-
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-(DL-ct-Amino-a-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)-acetamldol-3-(
I ^-triazoM-ylmercaptomethyl)-
3-cephem-4 -carbonsäure,
7-[DL-ar-Amino-flr-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acelamldoJ^-O-methyl-l^^/t-telrazol-S-ylmercapto- methyl)*3*cephem4-carbonsäure.
7-[DL-ar-Amino-flr-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acelamldoJ^-O-methyl-l^^/t-telrazol-S-ylmercapto- methyl)*3*cephem4-carbonsäure.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Cephalosporinverbindungen der allgemeinen
Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß
man
50
55
(a) eine 7-Amino-3-heterocycIomeΓcaptomethyI-cephalosporansäure
der allgemeinen Formel II
H2N
(II)
CH2SHeI
COOH
COOH
in der Het die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Phenylglycin der allgemeinen Formel III
(b) HO
in der X die vorstehende Bedeutung hat und die Amlnogruppe gegebenenfalls geschützt Ist, oder dessen
reaktionsfähigem Derivat acyliert und eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe abspaltet oder
ein 7-Phenylglycy^3·acetoxymethyl-cephalosporln der allgemeinen Formel IV
ein 7-Phenylglycy^3·acetoxymethyl-cephalosporln der allgemeinen Formel IV
(IV)
CHjOCOCH.,
COOH
COOH
In eier X dfe vorstehende Bedeutung hat, mit einem
Mercaptan der allgemeinen Formel Y
Het-SH (V)
umsetzt, In der Het die vorstehende Bedeutung hat,
und gegebenenfalls die gern8ß (a) oder (b) erhaltene
Verbindung der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit einer Base oder Saure In Ihr SaJz überführt.
Die Verbindungen der Erfindung werden gemäß Verfahrensvariante
(a) durch Acylierung einer 7-Amino-3-heterocycloinwcaptomethylcephalosporansaure
der allgemeinen Formel II mit einem Phenylglycln der allgemeinen
Formel IU hergestellt. Die Adylferung wird vorzugsweise
mit einer an der ατ-Aminogruppe des Phenylglyeinrests
geschützten Verbindung durchgeführt, die eine leicht wieder abspaltbare übliche Schutzgruppe aufweist,
die die tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Trichloräthoxycarbonylgruppe oder eine andere, bei
Peptidsynthesen gebräuchliche Schutzgruppe. Zur Acylierung wird die Carboxylgruppe des Phenylglycins vorzugsweise
In ein Säurechlorid oder ein gemischtes Anhydrid mit z. B. einem niederen Chlorameisensäurealkylcster
übergeführt- Die Carboxylgruppe kann aber auch durch Überführung in den 2,4-Dinitroph':nyI- oder N-Hydroxysuccinimidylester
reaktionsfähiger gemacht werden. Sofern ein Ester des entsprechenden Cephalosporins,
ζ. B. der Benzhydryl-, tert.-Butyl-, Trichloräthyl-
oder Benzylester, eingesetzt wird, kann das geschützte Phenylgiycin auch direkt zur Acylierung der 7-ständigen
Aniinogruppe unter Verwendung eines Carbodiimids, wie Dlcyclohexylcarbodiimid, verwendet werden. Das
geschützte Phenylgiycin kann aber auch zur Kondensation mit dem entsprechenden Cephalosporin ebensogut
vorher durch Umsetzung mit einem Carbonyldlimldazol oder einer äquivalenten Verbindung In eine reaktionsfähigere
Form gebracht werden.
Anschließend an die Acylierung werden die Schutzgruppen vorzugsweise mit Trifluoressigsäure wieder
abgespalten. Das erhaltene Salz wird durch Behandeln einer wäßrigen Lösung des Salzes mit einem Anionenaustauscherharz
in der Basenform, wie Polystyrol-Amin-IonenausUuscherharz
(Amberlite IR-45®). oder mit einer anderen Base in das Betain übergeführt.
Die Verbindungen der Erfindung können ferner gemäß Verfahrensvariante (b) durch Austausch der Aceioxygruppe
in einem T-PhenylglycylO-acetoxymethyl-cephalosporin
der allgemeinen Formel IV gegen eine Hete-
rRcyclomercaptogruppe entsprechend der allgemeinen
Formel V hergestellt werden. Dieser Austausch wird vorzugsweise
(n einer schwach alkalischen wäßrigen Lösung durchgeführt,
Die verfahrensgemBß eingesetzten Phenylglycine werden
aus den entsprechenden Halogenphenolen in an sich bekannter Welse hergestellt; vgl, BE-PS 774029. Die
T-Amlno-S-heterocycIomercaptometbylcephalosporansäuren
werden in an sich bekannter Weise aus 7-AmIntrcephalosporansäure
(7-ACS) und einem entsprechenden Heterocyclomercaptan hergestellt.
Die Anwesenheit sowohl einer Aminogruppe als auch einer Carboxylgruppe in den Cephalosporinverblndungen
der allgemeinen Formel I ermöglicht es, in an sich
bekannter Welse Salze mit Säuren und Salze mit Basen sowie die Betaine dieser Verbindungen herzustellen. Die
Salze lassen sich in an sich bekannter Weise in die entsprechende Betainform überführen. Die vorstehenden
Salzformen liegen im Rahmen der Erfindung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Antibiotika, die sowohl gegen gram-positive als auch gegen gram-negative Bakterien wirksam sind. Die minimale Hemmkon/entralion i.tv'lC) liegt gemäß invitro-Bestimmungen in einem Bereich von 1,6 bis 100 μ/ml. In Tabelle I sind die Ergebnisse für
7-{DL-*-Amino-ar-(3-nuor-4-hydroxyphenyl)-acetam ido]-3 -(2-methy I -1,3,4-t hiad iazol -5-y I mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (I),
7-[DL-jr-Amino-a-(3-fIuor-4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-( 1 -methyl-l ^^-tetrazol-S-ylmercapto-
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Antibiotika, die sowohl gegen gram-positive als auch gegen gram-negative Bakterien wirksam sind. Die minimale Hemmkon/entralion i.tv'lC) liegt gemäß invitro-Bestimmungen in einem Bereich von 1,6 bis 100 μ/ml. In Tabelle I sind die Ergebnisse für
7-{DL-*-Amino-ar-(3-nuor-4-hydroxyphenyl)-acetam ido]-3 -(2-methy I -1,3,4-t hiad iazol -5-y I mercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (I),
7-[DL-jr-Amino-a-(3-fIuor-4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-( 1 -methyl-l ^^-tetrazol-S-ylmercapto-
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure (II),
7-[DL-;r-Amino-:r-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-( 1 ^-triazoM-ylmercaptomethyDO-cephem-4-carbonsäure (UI) und
7-[DL-jr-Amino-i7-{3-chlor-4-hydroxyphenyl)acetamidoi-3-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (IV)
zusammengestellt. In Tabelle II sind die Ergebnisse der Bestimmungen der Schutzwirkung an Mäusen zusammengestellt.
7-[DL-;r-Amino-:r-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-( 1 ^-triazoM-ylmercaptomethyDO-cephem-4-carbonsäure (UI) und
7-[DL-jr-Amino-i7-{3-chlor-4-hydroxyphenyl)acetamidoi-3-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (IV)
zusammengestellt. In Tabelle II sind die Ergebnisse der Bestimmungen der Schutzwirkung an Mäusen zusammengestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf die gleiche Weise wie andere Cephalosporin-Antibiotlka zu
iojlzlerbaren oder oral verabreichbaren Arzneimitteln verarbeitet. Die Höhe der Dosis hängt von der Natur und
■»5 der Schwere der Infektion und vom Alte·4. Gewicht und
Allgemeinzustand des Patienten ab.
| MIC | 6 | (μ/ml) in vitro | 6 | III | IV | |
| Bacteria | I | 6 | II | 6 | 3,1 | 6 |
| S. aureus HH 127 | 50 | 50 | 3,1 | 6 | ||
| S. aureus SK 23390 | 50 | 100 | 50 | 25 | ||
| S. villaluz | 25 | 6 | 50 | 50 | ||
| Strep, faecalis HH 34358 | 25 | 6 | 6,3 | 6 | ||
| E. coli SK 12140 | 13 | 3 | 25 | 12 | ||
| E. coli HH 33779 | 25 | 6 | 3,1 | 3 | ||
| Kleb, pneumo. SK 4200 | 6 | 1,6 | 3.1 | 6 | ||
| Kleb, pneumo. SK 1200 | 13 | 3 | 6.3 | 3 | ||
| Sal. paratyphi ATCC 12176 | 25 | 13 | 3,1 | 1,6 | ||
| Shig. paradys HH 117 | 25 | 12 | ||||
| Entern, aerogenes ATCC 13048 |
| 7 | KD50 'mg/kg) (an | 23 30 | 307 | 8 | 4200 | per os | |
| Tabelle II | Γ. coli 12140 | 3.1 | |||||
| subculan | Mausen) | <12 | |||||
| <0,78 | Kleb, pncumo. | <I2,5; 6.2 | |||||
| Verbindungen | 1.8 | per os | subcutiin | 3,9 | |||
| Il | <3: 1,7 | 3,5 | 0,78 | <0.05 | |||
| III | 2.6 | 1.6 | <3 | 0,4 | |||
| IV | <0.05 | 6.2; 5.5 | 3,5; 3.5 | 1,3 | |||
| I (D) | 0.6 | 6,2 | 1.8 | 42 | |||
| Il (D) | 1.1 | 0,25 | 0,08 | 13 | |||
| HMD) | 1.4 | 1,5 | 0,1 | ||||
| IV(D) | 1,4 | 17 | 0,54 | ||||
| Ceralexin (D) | 15.5 | 66 | |||||
|
Beispiel 5 (D)
(US 36 41 021) |
IO | Il |
Aus Tabelle Il läßt sich entnehmen, daß die erfindungsgemäßen Substanzen aufgrund Ihrer hervorragenden Wirksamkeit, Insbesondere bei oraler Verabfolgung,
einen überraschenden technischen Fortschritt gegenüber vergleichbaren bekannten Verbindungen liefern.
Gegenstand der Erfindung sind somit auch Arzneimittel, die eine Cephalosporinverblndung der allgemeinen
Formel ί und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hllfsstoffe enthalten.
a) T-Amlno^-ii-methyl-l^J^-tetrazoI-S-ylmercaptomethyl )-3-cephem-4 -carbonsäure
Eine Suspension von 27.2 g (0,1 Mol) 7-ACS in einem Gemisch aus 200 ml Wasser und 100 ml Aceton wird mit
einer Lösung von 18,9 g Natriumbicarbonat in 200 ml Wasser versetzt. Die erhaltene Lösung wird auf dem
Dampfbad erwärmt und mit einer Lösung von 14,5 g (0,125 Mol) l-Methyl-5-mercapto-l,2,3,4-tetrazol In
200 ml Aceton versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 31 /2
Stunden unter Rückfluß gekocht und gleichzeitig durch Zugabe einer 5%igen Natrlumblcarbonatlösung auf einem 4ϊ
pH-Wert von 7,4 bis 8,0 gehalten. Durch Ansäuern des abgekühlten Reaktionsgemisches mit 6 η Salzsäure auf
einen pH-Wert von 3,5 wird die 7-Amino-3-<l-methyl-1 ^J^-tetrazol-S-ylmercaptomethyl )-3-cephem-4 -carbonsäure ausgefällt. Nach dem Abfiltrieren wird sie mit
Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 16 g (49% d. Th.).
b) Das Verfahren wird gemäß a) durchgeführt, jedoch
werden anstelle von l-Methyl-S-mercapto-l^J^-tetrazol
andere Heterocyclomercaptane eingesetzt. Man erhält dementsprechend die nachstehenden 7-Amlno-3-heterocyc!omercaptomethyl-3-cephem -4 -carbonsäuren.
7-Amino-3-(5-methyl-I J^-thiadiazol^-ylmercapto-
methyI)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-{ 1,3,4-thiadlazoI-2-ylmercaptomethyl)-3-
cephetn-4-carbonsäure,
7-Amino-3-(5-äthyl-l,3,4-thiadlazol-2-ylmercapto-
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-{5-n-butyI-l ^-thladiazol^-ylmercapto-
methyI)-3-cephern-4-carbonsäure,
T-Amlno-S-iM^hladtazoi-S-yimercaptornethyü-j-
cephem-4-carbonsäure,
7-Amlno-3-(3-methyl-l,2,4-thiadlazol-5-ylmercapto-
methyl)-5-cephem-4-carbonsäure.
7-Amlno-3-(3-äthyl-1.2,4-ihladiazo1-5-ylmercapto-
methyl)-3-cephem-4 -carbonsäure, 7-Am!no-3-(l,2,3,4-tetrazol-5-ylmercaptomethyl)-3-
cephem -4-carbonsäure,
7-Amlno-3 U-äthyl-l^^-tetrazol-S-ylmercapto-
methyl)-i-cephem-4-carbonsäure. 7-Amlno-3-(l,2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl)-3-
cephem-4-carbonsäure,
7-Amlno-3-(4-methy!-l.2,4-trlazol-3-ylmercapto-
methyl)-3-cephem-4 -carbonsäure, 7-Amlno-3-(5-meihyl-l,2,4-triazol-3-ylmercapto-
methyl)-3-cep!iem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-(l-methyl-l, 2,4-trlazol-5-ylmercapto-
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-f l-methyl-l^^-trlazol-S-ylmercapto-
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure. 7-Amlno-3-(l-methyl-l,2,3-trlazol-5-ylmercapto-
methyl)-3-cephem-4 -carbonsäure, 7-Amino-3-(4-methyl-l,2,3-triazol-5-ylmercapto-
methyI)-3-cephem-4 -carbonsäure, 7-Amlno-3-(l,2,3-trlazol-4-ylmercaptomethyl)-3-
cephem-4-carbonsäure.
c) N-tert.-Butoxycarbonyl-S-fluoM-hydroxyphenylglycln
Eine Suspension von 16,7 g (0,09 Mol) 3-Fluor-4-hydroxyphenylglycin und ",2 g (0,18 Mol) Magnesiumoxid in 200 ml Wasser wird im Verlauf von 15 Mlnuf^
bei 40 bis 500C mit 11,5 g (0,09 MoI) tert.-Butoxycarbonylazid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird
Stunden bei 40 bis 50° C gerührt und anschließend In
Liter Wasser eingegossen. Die erhaltene Lösung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die verbleibende
wäßrige Phase wird mit 40%iger Phosphorsäure auf einen
pH-Wert von 2 angesäuert und dreimal mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden
mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 19 g (74% d. Th.).
d) N-tert.-ButoxycarbonylO-chlor^-hydroxyphenylglycin
Wird in c) anstelle von 3-Fluor-4-hydroxyphenylgIycIn
das 3-Chior-4-hydroxypnenyigiycin eingesetzt, so erhäli
man die Titelverbindung.
308 110/53
7-[DL-ar-Amlno-:z-(3-fiuor-4-hydroxyphenyl)-
acetamldo]-3-(5-methyl-l,3,4-thladlazol-2-ylmercapto-
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Eine auf O0C gekühlte Lösung von 3,29 g (0,010 Mol)
N-tert.-ButoxycarbonylO-fluoM-hydroxyphenylglycln In
60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird In einem 250 r.fl Dreihalskolben, der mit einem Thermometer und
Trockenrohr ausgerüstet Ist, mit 1,52 ml (0,011 Mol) TrI-äthylamln
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann auf -50° C abgekühlt und Im Verlauf von IO Minuten
unter heftigem Rühren mit 1,32 ml (0,010 Mol) Chloramehxnsäurelsobutylester
versetzt. Das Rühren wird 20 Minuten bei -10° C fortgesetzt. Anschließend
wird das Reaktionsgemisch Im Verlauf von 30 Minuten mit einer kalten Lösung von 3,44 g (0,010 Mol) 7-AmI-no-3-(5-methyl-l,3,4-thladlazol-2-ylmercaplomethyl)-3-
cephem-4-carbonsäure und 1.52 ml (0.011 Mol) Trläthylätnifi ίΓι jki ΓΓιι ju^igcTTi, w'Sijrig£iTi ι 6ίΓαιινυΓοΓύΓ3Γί VcT- setzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 5° C und sodann I Vj Stunden bei 250C gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel verdampft und der gelbe Rückstand In 100 ml Wasser und 100 ml Essigsäureäthylester gelöst. Nach Zugabe von Trläthylamln bis zu einem pH-Wert von 7,4 wird die wäßrige Phase abgetrennt und mit Essigsäureäthylester gewaschen. Die wäßrige Phase wird abgekühlt und mit 150 ml Äthylacetat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit 3 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,4 angesäuert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und abermals mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält die Titelverbindung In amorpher Form. Das Rohprodukt wird an Kieselgel und mit einem Gemisch aus Chloroform/Isopropanol/Amelsensäure als Laufmittel (Volumenverhältnis 90 : 10 : 3) chromatographlert. Zur Abspaltung der Schutzgruppe wird das erhaltene Produkt 30 Minuten bei 25° C mit einem Gemisch aus 5 ml Trifluoressigsäure und 2,5 ml Anisol behandelt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und Dispergieren des Rückstands mit Dläthyläther erhält man das Salz mit Trlfluoressigsäure als gelbe Substanz.
CnHuFNsO5S, · CFjCOOH · V4 H2O · V4 (C2Hj)2O
cephem-4-carbonsäure und 1.52 ml (0.011 Mol) Trläthylätnifi ίΓι jki ΓΓιι ju^igcTTi, w'Sijrig£iTi ι 6ίΓαιινυΓοΓύΓ3Γί VcT- setzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 5° C und sodann I Vj Stunden bei 250C gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel verdampft und der gelbe Rückstand In 100 ml Wasser und 100 ml Essigsäureäthylester gelöst. Nach Zugabe von Trläthylamln bis zu einem pH-Wert von 7,4 wird die wäßrige Phase abgetrennt und mit Essigsäureäthylester gewaschen. Die wäßrige Phase wird abgekühlt und mit 150 ml Äthylacetat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit 3 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,4 angesäuert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und abermals mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält die Titelverbindung In amorpher Form. Das Rohprodukt wird an Kieselgel und mit einem Gemisch aus Chloroform/Isopropanol/Amelsensäure als Laufmittel (Volumenverhältnis 90 : 10 : 3) chromatographlert. Zur Abspaltung der Schutzgruppe wird das erhaltene Produkt 30 Minuten bei 25° C mit einem Gemisch aus 5 ml Trifluoressigsäure und 2,5 ml Anisol behandelt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und Dispergieren des Rückstands mit Dläthyläther erhält man das Salz mit Trlfluoressigsäure als gelbe Substanz.
CnHuFNsO5S, · CFjCOOH · V4 H2O · V4 (C2Hj)2O
CHN
ber.: 40,74 3,42 10,80
gef.: 40,76 3,35 10,39
Das Salz mit Trtfluoressigsäure wird durch einstündiges
Verrühren der wäßrigen Lösung des Salzes mit einem Polystyrol-Amin-Ionenaustauscherharz (Amberlite IR-45®)
bei 250C in die Betainform übergeführt. Nach dem Abtrennen des Ionenaustauscherharzes wird die
wäßrige Lösung gefriergetrocknet. Man erhält die Titelverbindung in ihrer Betainform. Die Betainform kann
durch Umsetzung mit einer 30%igen Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat
in Isopropanol in das Natriumsalz übergeführt werden.
7-[DL-ar-Amino-ar-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(I
-methyl-1,2,3,4-tetrazoI
methyI)-3-cephem-4-carbonsäure
Gemäß Beispiel 1 werden 3,29 g (0,010 Mol) N-tert.-Butoxycarbonyi-S-fluor^-hydroxyphenylglycin
mit 1,37 g (1,32 mi; 0,011 MoI) Chiorameisensäurelsobutyi-
ester und 3,28 g (0,010 Mol) 7-Amlno-3-(l -methyl-1,2,3,4-
tetrazol-S-ylmercaptomethyDO-cephem^-carbonsäure
umgesetzt. Zur Abspaltung der Schutzgruppe und Überführung In das Salz werden 0,4 g der geschützten Verbln-
"> dung In einem Gemisch aus 4 ml Trifluoresslgsäure und
4 ml m-Dlmethoxybenzol erst bei 0° und dann bei 25" C
i Stunde gerührt. Das Salz mit Trlfluoresslgsäure wird
wie in Beispiel 1 In das entsprechende Betain übergeführt.
C„.Hi„FN,OsS2 · CF1COOH · V4 (C2H5)JO (628.091)
C„.Hi„FN,OsS2 · CF1COOH · V4 (C2H5)JO (628.091)
| C | H | N | |
| ber.: | 40,10 | 3,45 | 15,60 |
| gef.: | 40,76 | 3,68 | 15.73. |
7-[DL-äf-Amlno-j;-(3-nuor-4-hydroxyphenyl)-
acetamldo]-3-(l,2,3-triazol-4-ylmercaptomethyl)-
3-cephem-4-carbonsäure
Ci^(Ci ι
tcl ι WcTuch 0,OiO möl N-icri.-oüiGXyCai-
bonyl-3-fluor-4-hydroxyphenyl-glycln mit 0,011 Mol
Chlorameisensäureäthylester und 0,010 Mol 7-Amino-3-(l,2,3-triazol-4-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
umgesetzt.
CH11FN11O5S2 · 1,75 H2O (5.12.042)
| C | .22 | |
| ber.: | 42 | .99 |
| gef.: | 41 | |
4,04
3,69
3,69
16,41
16,10.
7-[DL-.7-Amlno-sr-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetam!do]-3-(l
-methyl- l,2,3,4-tetrazol-5-yli
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Eine Lösung von 1,15 g (0,003 Mol) 7-Amino-3-(1-methyl-l^^-tetrazol-S-ylmercaptomethyO-S-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester
und 1,35 g (0,0035 Mol) N-tert.-Butoxycarbonyl-3-chlor-4-hydroxyphenylglycin in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 0,72 g
(0,0035 Mol) Dlcyclohexylcarbodilmld versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 25° C gerührt und
anschließend filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und
■»5 der Rückstand an 8 g Silicagel adsorbiert. Das Rohprodukt
wird an 150 g Kieselgel und mit einem Gemisch aus Chloroform/Methanol (99 : I) als Elutionsmittel Chromatographien.
Man erhält 0,73 g (37* d. Th.) der reinen Verbindung. Zur Abspaltung der Schutzgruppe wird die
so erhaltene Verbindung I1Za Stunden bei 250C mit einem
Gemisch aus 3 ml Trifluoressigsäure und 2 ml m-Dimethoxybenzol gerührt. Nach dem Eindampfen des
Reaktionsgemische Im Vakuum erhält man als Rückstand
das Salz der Titelverbindung mit Trifluoressigsäure, das beim Digerieren mit Diäthyläther kristallisiert.
CF3COOH (628.823)
Das Verfahren wird analog Beispiel 1 durchgeführt. Jedoch wird anstelle von N-tert.-ButoxycarbonyI-3-fluor-4-hydroxyphenylgIycin
das N-tert.-ButoxycarbonylO-c-hlor-4-hydroxyphenylglycin
eingesetzt. Man erhält die 7-iDL-<z-Amino-(r-(3-chior-4-hydroxyphenyi)-acetamido]-
| C | H | N | |
| ber.: | 38,58 | 3,11 | 15,59 |
| gef.: | 39,39 | 3,43 | 15,49 |
Ii
3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylmercaptumelhyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Wird In Beispiel 3 anstelle von N-tert.-Butoxycarbonyl-3-nuor-4-hydroxyphenylglycin
eine äquivalente Menge des N-tert.-ButoxycarbonylO-chloM-hydroxyphenylglycins
eingesetzt, so erhält man die 7-[DLa--Amlno-^-(3-chloM-iiydroxyphenyl)-acetamidol-3-(
1,2,3-trlazol^-ylmercaptomethyD-S-cephem^-carbonsäure.
Anwendungsbeispiele
a) Ein Injlzlerbares Arzneimittel wird durch Auflösen von 500 mg des Natriumsalzes der 7-[DL-jf-Amlno-7-(3-fluor-4-hydroxyphen"l)-aceta!T)ldol-3-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure In 2 ml sterilem Wasser oder steriler physiologischer Kochsalzlösung hergestellt.
a) Ein Injlzlerbares Arzneimittel wird durch Auflösen von 500 mg des Natriumsalzes der 7-[DL-jf-Amlno-7-(3-fluor-4-hydroxyphen"l)-aceta!T)ldol-3-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure In 2 ml sterilem Wasser oder steriler physiologischer Kochsalzlösung hergestellt.
Injizierbare Arzneimittel, die andere Cephalosporlnverblndungen
der Erfindung enthalten, können auf ähnliche Welse hergestellt werden.
b) FJn Arzneimittel In Form einer Tablette oder Kapsel
wird aus 500 mg der 7-[DL-jr-Amlno-3r-(3-fluor-4-
hydroxyphenyl )-acetamido]-3-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazol-S-ylmercaptomethylW-cephem-A-carbonsäure,
250 mg Lactose und 75 mg Magnesiumstearat hergestellt.
Claims (5)
- Patentansprüche:U Cephalosporfnverblndungen der allgemeinen Formel IHOund ihre Salze, in der X ein Fluor- oder Chloratom und Het eine Triazolyl-, Tetrazolyl- oder Thladiazolylgruppe bedeutet, die durch einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substitute« sein kann.
- 2. 7-{D-£r-Amino-ir-(3-nuor-4-h}droxypheny!)-acetamidol-S-iS-methyl-l^^-thiadiazol^-ylmercaptomeihyO-S-cephem-'l-carbonsäure.
- 3. 7-[D-ar-Amino-ir-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)-acetamidol-l-d-methyl-I^^-tetrazol-S-ylmercaptomethyI)-3-cephem-4-carbonsäure.
- 4. 7-{D-ir-Amino-a:-(3-fluor-4-hydroxyphenyI)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-4-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
- 5. 7-[D-ar-Amino-cr-(3-chlor-4-hydroxyphenyi)-acet-20
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|---|---|---|---|
| US262903A US3867380A (en) | 1971-02-18 | 1972-06-14 | 3-Heterocyclic thiomethylcephalosporins |
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| US35956773A | 1973-05-11 | 1973-05-11 |
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| Publication Number | Publication Date |
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| DE2330307A1 DE2330307A1 (de) | 1974-01-03 |
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