DE2414868A1 - Arzneimittel und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

Arzneimittel und verfahren zu seiner herstellung

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Description

Arzneimittel und Verfahren zu seiner Herstellung
Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel mit protrahierter Wirkung und einer im wesentlichen konstanten Freiset zungsgeschwineiigkeit für den Wirkstoff, sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung. Die Erfindung betrifft insbesondere neue, oral verabreichbare Arzneimittel.
Oral verabreichte Arzneimittel sind bei ihrem Durchgang durch den menschlichen Verdauungstrakt pH-Werten ausgesetzt, die zwisehen 1,0 und 7Λ variieren. So hat der Speichel im Mund einen pH von 7».der Magensaft einer nüchternen Person normalerweise einen pH von 1, der zwischen 1,0 und A-,0 entsprechend dem Nah·- rungsverzehr schwanken kann, Galle einen pH von 75O bis 7»4- und der Darm einen pH von 5 bis 7.
Darüberhinaus verbleibt das oral eingenommene Arzneimittel verschiedene Zeitspannen in den einzelnen Teilen des Verdauungstrakts.
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Zusammen mit der Tatsache, dass die Löslichkeit vieler Arzneimittel von dem pH des Losungsmittelmgdiums abhängt, führt dies zu extremen Schwierigkeitenf wenn man überall im Verdauungstrakt auch nur näherungsweise die gleiche Ireisetzungsgeechwindigkeit erzielen will, obwohl -Versuche in dieser Hinsicht nicht fehlen.
So wurde vorgeschlagen, Kombinationen von Überzügen zu verwenden, die im Magensaft bzw. im Darmsaft löslich sind. Durch Herstellen einer Tablette z.B. zuerst durch überziehen einer klei^ neren Tablette der wirksamen Substanz mit einer Schicht eines Materials, das im Magensaft unlöslich ist, aber in den Darmeäften löslich ist, und sodann durch Abscheiden einer Schicht der aktiven Substanz auf diesem Überzug, die wiederum mit einer Schicht eines im Magensaft löslichen Materials überzogen wird, wird ein Teil der aktiven Substanz im Hagen freigesetzt, der Rest im Darm. So kann die Wirkungsdauer Verlängert werden, aber die Freisetzung erfolgt portionsweise, und aufgrund der pH-abhängigen Lös-, lichkeit der Überzüge ist das freigesetzte Arzneimittel von Zeit zu Zeit für verschiedene Zeitspannen verfügbar.
Bessere Ergebnisse wurden unter Verwendung von Überzügen aus verschiedenen synthetischen Polymeren erzielt, die durch löslichmachende Gruppen modifiziert wurden, z.B. durch quaternäre Ammoniumgruppen. So ist es möglich," Überzüge herzustellen, deren Löslichkeit und Permeabilität vom physiologischen pH innerhalb des Bereichs von 2 bis 8 unabhängig-ist, da ms durch sorgfältiges Einstellen des Gehalts an quaternären Ammoniumgruppen auf einen geringen Wert möglich ist, Überzüge zu erhalten, die unlöslich sind, jedoch bis zu einem gewissen Umfang in Wasser quellen. Im Prinzip wirken solche Überzüge in der Weise, dass Magensaft oder Darmsaft durch den überzug hindurchdiffundieren und dabei nach und nach die aktive Substanz herauslösen.
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In jüngerer Zeit wurden Anstrengungen in der Richtung unternommen, geeignete Kombinationen von Polymeren zu finden, um die Diffusionsgeschwindigkeit und dadurch die Freisetzung der überzogenen aktiven Substanz, zu steuern, vgl. dänische Patentanmeldungen Er. 117 6% und 122 708..'
Selbst wenn behauptet wird, dass eine pH-unabhängige Freisetzung der eingeschlossenen Mittel mit diesen überzügen erzielt werden kann, zeigen jedoch Versuche, dass dies nicht immer so ist und dass oft eine individuelle Einstellung der Eigenschaften des Überzugs notwendig ist, wenn die aktive Substanz durch eine andere aktive Substanz ersetzt wird.
Die Erfindung soll Arzneimittelpräparationen der genannten Art schaffen, die ohne jede individuelle Anpassung des Überzugs eine pH-unabhängige Freisetzung der aktiven Substanz mit praktisch konstanter Geschwindigkeit sicherstellen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Arzneimittel mit protrahierter Wirkung und im wesentlichen konstanter Freisetzungsgeschwindigkeit für den Wirkstoff, enthaltend eine aktive Komponente im Gemisch mit einem oder mehreren Puffern, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, in Form kleiner Teilchen, die mit einem filmbildenden Material überzogen sind, das die Diffusion von Magen7 und Darmsäften erlaubt, selbst aber darin unlöslich ist. Dem Material, aus dem die Teilchen hergestellt werden, wird also ein Puffer oder ein Puffergemisch zugegeben, der bzw. das in Abhängigkeit von der Art der aktiven Substanz so gewählt ist, dass ein geeigneter pH zum lösen der aktiven Substanz in der Körperflüssigkeit, die den Überzug durchdringt, erhalten wird.
Die erfindimgsge mäßen Arzneimittel, die mindestens eine aktive Komponente und gegebenenfalls pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe enthalten, v/erden in kleine, vorzugsv/eise kugelförmige
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Teilchen geformt und anschließend mit einem filmbildenden Material überzogen, das die Diffusion von Magen- und/ode- Darmsaiten zusammen mit den darin aufgelösten Wirkstoffen erlaubt, seihst aber in den vorgenannten Körperflüssigkeiten nicht löslich ist.
Der Puffer oder das Puffergemisch ist so gewählt, dass, unter Berücksichtigung der Stabilität und Löslichkeit der anderen Komponenten der Präparation, dem gepufferten System ein pH-Verb von 1 bis 7j5i bevorzugt von 4 bis 6, verliehen wird.
Die Menge des Puffers muss ausreichend sein, um eine Pufferwirkung während der Zeit sicherzustellen, die für die Freisetzung des Wirkstoffs aus den Arzneimittelteilchen erforderlich ist. So hängt das Verhältnis von Puffer zu Wirkstoff von der Diffusionsgeschwindigkeit beider durch das Überzugsmaterial ab und wird für eine gegebene Kombination von Wirkstoff, Puffer und ttberzugsmaterial durch einfache Tests leicht bestimmt.
Der Durchmesser der Teilchen liegt im allgemeinen zxri-schen 0,1 und 5 Jnm, bevorzugt 0,5 his 1,5 mm.
Die Wirkungsweise der so erhaltenen Zusammensetzungen ist wie folgt:
Die Flüssigkeiten des Verdauungstrakts, z.B. Magen- und Darmsaft, können durch den "Überzug dringen, der als Diffusionsmembran wirkt. Die so durch den "Überzug in das Innere der Teilchen dringende Flüssigkeit löst den Puffer und baut einen pH auf, dor geeignet ist, den Wirkstoff zu lösen und möglicherweise zu ionisieren und so eine Lösung hiervon im Gleichgewicht mit Feststoff zu schaffen. Aufgrund der Konzentrationsunterschiede an der
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Innen- .χ Aussenseite der Membran diffundiert die Lösung in die umgebe : · Körperflüssigkeit aus, und weitere Flüssigkeit dringt ein, se- dass eine langsame, praktisch konstante Freisetzung des Wirkstoffs stattfindet, und dies ist unabhängig vom pH der eigentlichen Körperflüssigkeit.
Ein zusätzlicher Vorteil liegt darin, dass eine Anpassung oder Einstellung der Zusammensetzung des Überzugs an die Art des ver· wendeten Wirkstoffs unnötig wird, da stattdessen der Wirkstoff mit Hilfe des Puffers angepasst wird, was bei weitem leichter ist als eine Anpassung der Zusammensetzung der überzüge an die einzelnen Wirkstoffe.
Die Wirkstoffe, die in den erfindungsgemässen Arzneimittelpräparationen verwendet werden können, können in Lösung sauer, basisch oder neutral reagieren. Als Beispiele für die ersteren können genannt werden: Valeriansäure, Ascorbinsäure, 1-(m-Trifluormethylphenyl)-2-(i7-äthylair«ino)-propan - HCl, und Barbitursäuren, während Ephedrin, Atropin, Pyridoxin und Codein Beispiele für Wirkstoffe mit basischem Charakter und Reserpin und Theophyllin Beispiele für Wirkstoffe, die neutrale Lösungen bilden, sind.
Die zu verwendenden Puffer sollten physiologisch annehmbar sein \ind können z.B. primäre, sekundäre oder tertiäre Salze der Phosphorsäure oder Salze von Phthalsäure, Zitronensäure, Wein-r säure, oder Salze von Aminosäuren, z.B. Glycin, oder Gemische dieser Puffersalze sein. Als Überzugsmaterial können zahlreiche Drageelacke auf Polymerbasis, wie sie derzeit auf "dem Harkt sind, verwendet v/erden, z.B. solche, die auf Cellulosederivaten oder Acry!polymerisaten basieren. .
• 409841/1018 original inspected
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Weitere Vorteile, Merkmale und Ausfuhrungsformen der ErfindLung ergeben sieb: aus der nachfolgenden Beschreibung von Versuchen, die die Wirkung der erfindungsgemässen Arzneimittel veranschaulichen.
Beim ersten Versuch wurde eine Überzugsmasse verwendet, die sich aus den folgenden Bestandteilen zusammensetzte: .
Acrylpo lymeris at Pigment
Talk
Acetyltributylcitrat Isopropanol ad
Gewichtsteile ,66?
'-50 ,833
0 ,74
. 9
0
100
Mit die.ser Masse wurden zwei Mengen von Kernen A und B ohne "bzw. mit Puffer überzogen, wobei die Zusammensetzungen von A und B in Gewichtsteilen wie folgt waren:
1-(m-Trifluormethylphenyl)-2-(N-äthyiaiaino )-propan-HCl Saccharose
Mikrokristalline Cellulose Hydroxypropyle e1Iu1οs e Mononatriumpbo sphat
40,0 40,0
38,0 17,0
20,0 20,0
2,0 3,0
— 20,0
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-7- 24U8&8
Die ireisetzung des Wirkstoffs in -synthetischem Magen- und Darmsaft mit einem pH von 1,5 his 752 wurde periodisch bestimmt. Die Ergehnisse finden sich in der folgenden Tabelle, wobei die Angaben Gewichtsprozent des Gesamtgehalts der Wirkstoffe bedeuten, die innerhalb der angegebenen Zeitspanne freigesetzt wurden.
Gewichtsprozent freigesetzt nach
Zus anmiens etzung pH 1 5 2 3 4 5 6 7 8 Stdn.
A 1,5 10 5 17 20 36 42. 88 92 —
B 1,5 3, 7 - 13, 5 - 24, 5 - 4-5, ,5
A 7,2 3, 8 15 22 .40 77 87 -
B 7,2 4 6,5 — 11 — 22 - 45
Die Tabelle zeigt, dass die !Freisetzung des Wirkstoffs der Zusammensetzung B proportional der Zeit und unabhängig vom pH ist.
Bei einem zweiten Versuch wurden die Zusammensetzungen C und D ohne bzw. mit Puffer verwendet, zusammengesetzt wie folgt.(in Gewichtsteilen):
C D
Dextropropoxyphenchlorid 65 65
Saccharose 18 15
Talk 14 7
Hydroxypropylcellulose (Hueel) 3 3
Mononatriumphosphat _ 10
Das Überzugsmaterial war wie folgt in Gewichtsteilen:
Äthylcellulose, 100 ep 5 Talk 3,5
Acetyltributyl-citrat o,5
Isopropanol ad 100
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2AH868
Die Freisetzung des Wirkstoffs in synthetischem Hagen- und Dsrrnsaft "bei den pH-Werten 1,5, 4,5 und 7,2 wurde nach 1, 4 und 7 St rl, bestimmt, wobei die Ergebnisse in der nachstehenden Tabelle erscheinen:
Gewichtsprozent freigesetzt nach Zusammensetzung pH 1 4 7 St ά.
G 1,5 62,6 86,5 90,3
C zl-,5 65,2 86,2 89,5
C 7,2 48,2 71,2 83,5
D 1,5 29,2 68,4 80,5
D . 4,5 29,0 68,1 79,4
D 7,2 27,8 69,1 80,5
Wieder ist in der gepufferten Zusammensetzung D die Freisetzung des Wirkstoffs vom pH unabhängig.
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Claims (6)

  1. 2AU868
    Patentansprüche
    -Yi Arzneimittel mit protrahierter Wirkung und praktisch konstanter Freisetzungsgeschwindigkeit für den Wirkstoff, enthaltend eine aktive Komponente im Gemisch mit einem oder mehreren Puffern, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, in Form kleiner Teilchen, die mit einem fiImbildenden, die Diffusion von Hagen- und Darmsäften erlaubenden, Jedoch durch diese Säfte nicht aufzulösenden Material überzogen sind.
  2. 2. Arzneimittel nach Anspruch 1, in welchem der bzw. die Puffer bezüglich der aktiven Komponente so gewählt sind, daß sie dem gepufferten System einen pH-Wert zwischen 1 uid 7 verleihen.
  3. 3. Arzneimittel nach Anspruch 2, in welchem der bzw. die Puffer ein dem System einen pH-Wert zwischen 4 und 6 verleihender Puffer ist.
  4. 4. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3i dadurch gekennzeichnet , daß es ein oral verabreichbares Mittel ist.
  5. 5· Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4-, dadurch gekennze ichnet, daß die aktive Wirkstoffkomponente mit einem oder mehreren Puffern, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, vermischt und das Gemisch zu kleinen Teilchen geformt wird und die Teilchen mit einem filmbildenden, in den Hagen- und Darmsäften unlöslichen, jedoch die Diffusion dieser Säfte erlaubenden Material überzogen werden.
    4 0 9 8 4 Ί / 1 Ü 1 8
    - Λ Ο -
  6. 6. Verfallren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichn et, daß der oder die Puffer unter Berücksichtigung der Stabilität ur:d Löslichkeit der anderen Komponenten so gewählt werden, daß sie dem gepufferten System einen pH-Wert zwischen 1 und 7» bevorzugt ζwischer 4 und 6, verleihen.
    409841/1U18
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