DE1815788A1 - 4,5-substituierte N-Oxy- und Hydroxyhydoimidazole - Google Patents

Description

Synvar Associates, 3221 Porter Drive, PaIo Alto, KalifornieniV.St.A.)

4,5-substituierte N-Oxy- und Hydroxyhydroimidazole

Die Erfindung bezieht sich auf Dihydro- und Tetrahydroimidazole. Insbesondere "betrifft die Erfindung solche Imidazole, in denen
mindestens ein Ringstickstoffatom bis zum'Hydroxyd- oder Öxydzustand oxydiert ist.

Nach der bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Klasse von neuen Verbindungen mit der Formel

BAD ORIGINAL

worin Rp- Wasserstoff oder eine organische Gruppe» R*, Rp, R^ uild .R. Alkylgruppen, Alkenylgruppen, Alkinylgruppen oder Arylgruppen' mit jeweils etwa 1-12 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen Teil

einer Alkylen- oder Alkenylengruppe R^ Rp oder R^ R. "bilden,

wobei diese Alkylen- und Alkenylengruppen jeweils etwa 3-10 Koh-"lenstoffatome enthalten;

jedes Atompaar N^ C_n und Ν_Ί ---Β durch eine Einfach- oder Dcppel-

bindung verbunden ist, mit der Maßgabe, daß nur, wenn das Atompaar N^ C^ durch eine Einfachbindung verbunden ist, auch ein

Wasserstoffatom direkt mit Cp verbunden ist; und A und B Hydroxylgruppen oder Sauerstoff oder Wasserstoffatome

nach der Reihenfolge der Bindung zwischen den Atompaaren N^ C^

P und Ν-,-—B bedeuten, und zwar mit folgenden Maßgaben;

1) Die Atompaare N., C_n und N-,-—B sind durch Einfach-

bindungen verbunden: A und B sind beide Hydroxylgruppen;

2) die Atompaare N-, C₀ und N-, B sind beide durch Dop-

pelbindungen verbunden: A und B sind beide Sauerstoffatome;

3) das Atompaar N.. C₀ ist mit einer Doppelbindung verbunden und das Atompaar N-, B ist mit einer Einfachbindung verbunden: A ist ein Sauerstoffätem und B ein Sauerstoffatom, ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe »

Durch die vorstehend angegebene Definition werden folgende Verbindungstypen umfaßt, in denen R^, R^, R^, R. und R,- die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben:

■0·

909838/1500

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til)

OH

■Ν-

OH

(III)

■

0-

OH

(IV)

R,

0-

N-

(V)

0-

-R₅

909938/1500

Es sei darauf hingewiesen, daß die Verbindungen des letztgenannten Typs eine positive Überschußladung haben. Deshalb werden sie zusammen mit einem geeigneten Gegenion, z.B. dem Chloridion erhalten, das die Ladung ausgleicht.

Die Verbindungen gemäß Formel V eignen sich infolge ihrer starken Oxydationseigenschaften als Oxydationsmittel. Die anderen Verbindungen nach den Formeln I, II, III und IV eignen sich als Antioxydationsmittel. Im allgemeinen ist die Verbindung mit der Formel I, die eine freie Radikalstruktur hat, zur Messung von schwachen magnetischen Feldern nach bekannten Methoden geeignet. Weiterhin zeigen die Verbindungen mit der Formel I infolge ihrer freien Radikalstruktur eine Elektronenspinresonanz (ESR), weshalb sie als "Spinmarkierungssubstanzen¹¹ für die Anlagerung an biologisch aktive Moleküle verwendet werden können. Wenn sie für diesen Zweck verwendet werden, so ist es gewöhnlich erwünscht, eine geeignete funktioneile Gruppe als Bestandteil von R.,, Rp, R-,, R, oder Rc zu wählen, die als "Haken" zum Verbinden oder Anlagern des freien Radikalmoleküls an das biologisch aktive Molekül dient.

Schließlich können, wie nachstehend noch näher erläutert wird, alle Verbindungen mit den Formeln I - IV als Ausgangssubstanzen zur Herstellung von Verbindungen mit den anderen entsprechenden Formeln verwendet werden, indem im wesentlichen eine Oxydations- oder Reduktionsreaktion durchgeführt wird. Deshalb können alle diese Verbindungen als Zwischenprodukte für die Herstellung der anderen Verbindungen gemäß der Erfindung angesehen werden.

Alle Verbindungen im Rahmen der Erfindung unterscheiden sich voneinander in erster Linie durch den unterschiedlichen Oxydationszustand der Stickstoffatome im Imidazolring. Alle Verbindungen haben die Imidazolring-Grundstruktur mit den erforderlichen tertiären Kohlenstoffatomen in den Ringstellungen 4 und 5. Weiterhin befindet sich bei allen Verbindungen mindestens ein Ringstickstoffatom im oxydierten Zustand, d.h. in Form eines Oxyds oder eines Hydroxyds. Alle Verbindungen lassen sich als Hydroimidazole bezeichnen, da mindestens eine der normalerweise auftretenden Irnida-

BAD ORIGINAL

zolring-Doppelbindungen gesättigt ist. Betrachtet man die Formeln I - V, so erkennt man, daß alle Verbindungen als 4,5-Dihydroimidazole bezeichnet werden können, ausgenommen die Verbindung nach der Formel II, die ein Tetrahydroimidazol darstellt. Bei Vorliegen 'der Hydroimidazol-Ringstruktur, von tertiären C,- und tertiären CfT-Kohlenstoffatomen im Ring und mindestens einem Ringstickstoffatom, das bis zum Oxyd- oder Hydroxydzustand oxydiert ist, wird der größtmögliche Schutzumfang für die Natur der Substituenten R-] bis R₁- in den Formeln beansprucht. Einzelheiten dieses Gesichtspunktes werden nachstehend im Zusammenhang mit den zahlreichen Herstellungsverfahren für die Verbindungen erörtert.

Aus Gründen der Einfachheit wird jedoch häufig nur auf die einfachste Struktur hingewiesen werden, die den erforderlichen tertiären Charakter der C,- und C,--Ringkohlenstoffatome ergibt. Zu diesem Zweck wird das Symbol —1 zur Bezeichnung der Struktur

A-—-

CH,
5 ·

(JH, C_K

3 5

CH,

verwendet.

° Syntheseverfahren

_m Im allgemeinen werden die neuen Verbindungen nach einer Art Konden- ^* sationsreaktion zwischen einer vicinalen Diamino-Kohlenstoffverbincn dung, d.h. einem Diamin mit Hydroxylaminogruppen an den benach_o barten tertiären Kohlenstoffatomen (nachstehend als ein bis-Hy-

droxylamin bezeichnet), und einem der nachstehend erläuterten Re-A aktionsteilnehmer, der aufgrund der jeweils gewünschten R^-Gruppe

I Ö I O / ÖO

im Endprodukt ausgewählt wird, hergestellt, Die Reaktionsteilnehmer haften die Struktur!

R₅

in der die freien Valenzen von Cp mit einem oder mehreren Atomen oder Gruppen verbunden sind, die zusammen mit einem Proton aus jedem der Hydroxylamino-Stickst off atome eliminiert sej,n können, um Verhältnisse zu schaffen, die eine Bindung von C„ an den "beiden Hydroxylamino-Stickstoffatomen verursachen. Ist eine der Valenzen von Gp ursprünglich mit einem Wasserstoffatom abgesättigt, wie es bei den Aldehyd-Reaktionsteilnehmern, die anschließend erörtert werden, der Fall ist, so wird eine gesättigte Ringstruktur vom Typ der Formel II erhalten. Ist keine der offenen oder freien Valenzen von C_? ursprünglich durch ein Wasserstoffatom abgesättigt, so werden unmittelbar ungesättigte Ringverbindungen vom Typ der Formel III und davon ableitbare Strukturen erhalten.

0
(1) Aldehyde - R₅ - C - H

Die Umsetzung zwischen einem bis-Hydroxylamin und einem Aldehyd ist das am allgemeinsten anwendbare Herstellungsverfahren; sie gestattet eine Synthese von praktisch allen Verbindungen gemäß der Erfindung. Der Reaktionsweg läßt sich wie folgt andeuten:

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QRlQtNAL INSPECTED

OH

NHOH

NHOH

+ R₅CHO ->

OH

0-

(D

HCl

■R_c

'(IV)

(H) H

Rc 0-

■R_E

OH

Q-

-N'

-N

(in)

(V)

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In dem vorstehend angegebenen Reaktionsschema beziehen sich die römischen Ziffern bei den Formeln auf die weiter oben angegebenen Formeln, so daß ein Verfahren zur Herstellung jedes Molekültyps gemäß der Erfindung abgeleitet werden kann.

Im vorstehend angegebenen Reaktionsschema kann R,- Wasserstoff oder jeden, im Endprodukt gewünschten organischen Rest bedeuten, vorausgesetzt, daß, wenn R^- ein organischer Rest ist, seine Struktur derart ist, c*aß eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen dem Cp-Ringkohlenstoffatom und dem Rest R^ vorhanden ist. Beispielsweise kann R₁- eine beliebige Alkyl-, Aryl- oder heterocycli-

fc sehe Gruppe mit oder ohne Substituenten sein und bis zu 50 Kohlenstoffatomen enthalten. Die hier verwendeten Bezeichnungen "Alkyl" oder "Aryl" umfassen sowohl einfache Alkyl- und Arylgruppen als auch solche Gruppen, die unterschiedliche Substituenten enthalten, einschließlich solcher, die in die andere Kategorie fallen} z.B. soll der Ausdruck "Alkyl" auch arylsubstituierte Alkylgruppen umfassen. In allen Fällen kann R₁-, ganz gleich, ob es sich um eine Alkyl- oder Arylgruppe handelt, funktioneile Substituenten vom ■ Typ der Kohlenwasserstoffe oder der Nichtkohleriwasserstoffe enthalten; sie können gesättigt oder aliphatisch ungesättigt sein, worin die einzige Bedingung darin besteht, daß der ausgewählte Reaktionsteilnehmer ein Aldehyd mit einem Kohlenstoffatom in <?C -Stellung zur Aldehydfunktion ist. Typische Substituenten, die nicht dem Typ der Kohlenwasserstoffe angehören, umfassen Halogene, Sauerstoff, Stickstoff, Hydroxylgruppen, Alkoxylgruppen, Aryloxygruppen, Aminogruppen, Alkyl- oder Arylaminogruppen, Mercaptogruppen, AlkjL- oder Ary!mercaptogruppen, Trialkylsilylgruppen, Perfluoralkylgruppen, Nitrogruppen, Carboxylgruppen, Hydroxylaminogruppen, Nitrilgruppen usw. So kann R₁- eine Nitrilgruppe oder eine Ester- oder Iminoestergruppe darstellen und weitere Substituenten enthalten.

Typische Aldehyde für die Umsetzung mit einem bis-Hydroxylamin zur Erzeugung einer Verbindung mit der Formel II nach dem vorstehend angegebenen Reaktionsschema umfassen beispielsweise die nachstehend angegebenen Verbindungen. In jedem Fall enthält das

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Endprodukt eine R^-Gruppe, die einer der vorstehend angegebenen Formeln, abzüglich der Aldehydgruppe oder der Aldehydgruppen entspricht:

Glucose

Glucosamin

Citral

OHC(CHOH)₄CH₂OH OHC CHNh₂(CHOH)₃CH₂OH OHC C(CH₃)= OHC CH

C (CH₃ ^

OHC CH₂CH(OO₂H₅ )₂ OHC CH₂CH(NH₂)COOH OHC CHBrC₆H₅ OHC COO(C₂H₅) OHC C₆H₄CN OHC C₆H₄NiCH₃)₂ OHC CH=CHC₆H₄NO₂ OHC CH

OHC CF₃

OHC CH(CHj₂

OHC CH₂CH₂CHO

OHC

CHO ergibt 1:1- oder 1:2-Addukte, ,je nach dem Verhältnis der Re-(aktionsteilnehmer)

CHO

CHO

Ferrocencarboxaldehyd

,CHO

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CH₂O OHCCBr₃ OHCCgH.COOH OHCCH₀CH(Oh)CH-OHCCOOC₃H₇ OHCCONC.Hp-

D O

OHCCH

CH-

CH-, I

CH-

,CHO

C₁H^OOC

CHO

OHC

OHCCH₂CH₂SH OHCCH₂Br OHCCH₂Cl OHCCH₂J «ε CCHO

OHC(CH₂)₁₂CH₃

^0H(K >

N" H

CHO

.-CHO

CHO

CH₃CO O

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N-CH-

Gleichermaßen brauchbar in diesem Zusammenhang sind die breiten Verbindungsklassen mit Aldehydgruppen, wie Zucker, und gewisse Steroide, Alkaloide, Terpene, Aminosäuren und dergleichen.

Im vorstehend angegebenen Reaktionsschema für die Synthese brauchen die Zwischenverbindungen nicht· isoliert zu werden, und die Umsetzung kann nacheinander in situ durchgeführt werden, bis die gewünschte Verbindung gebildet ist. Beispielsweise ist es nach der Bildung der Verbindung mit der Formel II einfach, die Oxydationsreaktion direkt bis zur entsprechenden Verbindung mit der Formel I weiterzuführen, ohne daß zuerst das Zwischenprodukt mit der Formel III isoliert wird.

Bei der Herstellung von Verbindungen mit den Formeln II, III und I wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines oder mehrerer geeigneter Oxydationsmittel, wie

PbO₂, J₂, Br₂, Gl₂, di-tert-Butylnitroxyd, ON(SO,)^ 2 Na⁺, MnO₂, O₂ und dergleichen
durchgeführt.

Nachstehend ist die Herstellung von typischen Verbindungen mit den Formeln II, III und I angegeben:

2-Benzyl~1 ,3-dihydroxy-4,4, 5,5-tetramethyltetrahydi)imidazol

Das bis-Hydroxylamin (100 mg; 0,7 mMol) wird in siedendem Benzol (25 ml) gelöst und mit Phenylacetaldehyd (0,08 ml; 0,7 mMol) behandelt. Die Lösung wird eine Stunde mit einem zusätzlichen Trichter zwischen dem Kolben und dem Kühler, der Natriumsulfat zum Trocknen des zurückfließenden Benzols enthält, unter Rückfluß er-

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erhitzt. Der Verdampfungsrückstand wird in einem Gemisch aus 10 $ 'Äther und Petroläther gelöst und auf Kieselsäure chromatographiert, wobei das gleiche Lösungsmittelgemisch zum Eluieren verwendet wird. Das Produkt kristallisiert aus Chloroform-Hexan in Form von farblosen Nadeln aus; P. = 106-108° (60 mg). . ■

2-Benzyl-1 ,3-dioxy-4,4 5,5-tetramethyl-4,5-ⁱdihydroimidazol

PbO

2-Benzyl-1,3-dihydroxy-4,4, 5»5-tetramethyltetrahydroimidazol (lg;4,2mMol)in Benzol (50 ml) wird 30 Minuten mit Bleidioxyd (40 g; Öj17 Mol) gerührt. Das Gemisch wird filtriert, und das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei das Radikal als tiefpurpurrotes viskoses ^l anfällt; Ausbeute fast quantitativ.

2-Benzyl-1,3-dioxy-4,4, 5,5-tetramethyl-4,5-dihydroimidazol

0-

CH 0

OH

2-Benzyl-3-hydroxy«1-oxy-4,4, 5,5-tetramethyl-4,5-dihydroimidazol (30 mg; 0,12 mMol) in Benzol (25 ml) wird 20 Minuten mit Bleidioxyd

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(1 g] 4,2 mMol) gerührt. DasPiltrat wird unter Vakuum eingedampft und das 'öl im Rückstand wird auf Kieselsäure chromatographiert, wobei mit 10 fi Äther-Petroläther eluiert wird. Das chromatographisch reine Radikal fällt als tief purpurrotes viskoses Öl an; Ausbeute ^fast quantitativ.

2-Benzyl-3-hydroxy-1-oxy-4, 4, 5,5-tetramethyl-4,5-dihydroimidazol

PbO,

2-Benzyl-1,3-dihydroxy-4,4, 5»5-tetramethyl-4,5-tetrahydroimidazol (1 gj 4,2 mMol) in Benzol (25 ml) wurde 3 Stunden mit Bleidioxyd (3,5 g> 14,6 mMol) gerührt. Das Gemisch wird filtriert, und das rosa Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Chloroform-Hexan unter einer Stickstoffatmosphäre umkristallisiert, wobei 600 mg Produkt erhalten werden. P. = 110 - 111°. ~ .

Synthese von 1,3-Dihydroxy-2-phenyl-4,4, 5,5-tetramethyl-tetra-

hydroimidazol

NHOH NHOH

+ OHC

OH

N ■N

OH

b.

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Eine Lösung von N,N'-Dihydroxy-2,3-diamino-2,3-dimethyrbutan (4,44 g; 0,3 Mol) in 150 ml Methanol, der 3,5 g (0,33 Mol) Benzaldehyd zugesetzt wurde, wird 24 Stunden "bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete weiße Niederschlag wird filtriert, wobei 2,67 g der Verbindung b^ erhalten werden. Beim Eindampfen der Mutterlauge fällt eine weitere Fraktion von b_/ an: Ge samt ausbeute 74,3 i°. Der Schmelzpunkt des aus Benzol/Äther umkristallisierten Materials beträgt 168 - 169°. Das Massenspektrum und das NMR-Spektrum stimmen mit der Struktur b_j_ überein.

Analyse: berechnet für

gefunden:

66,08; 66,17;

H
H

8,535 8,72;

N N

11,85; 12,02.

0 13,55

Synthese von 1-Hydroxy-2-phenyl-3-oxy-4,4, 5,5-tetramethyl-4,5-dihydroimidazol

PbO,

a.

b.

c.

CO O (O OO CO CO

Die Oxydation von nur einer N-Hydroxylgruppe der Verbindung a^ zum entsprechenden Nitron b^ erfolgt dadurch, daß man die Verbindung a± einer kurzen Behandlung mit PbO_ unterzieht.

Das 1,3-Dihydroxy-2-phenyl-4,4, 5,5-tetramethyltetrahydroimidazol (50 mg; 0,21 Mol)wird in 25 ml Benzol gelöst und bei Raumtemperatur 15 Min. mit PbO_ behandelt. An die Umsetzung schließt sich eine Dünnschichtclromatographie an. Auf dieser Stufe hat die chro- · matographisehe Platte nur einen Fleck, der sioh bei Behandlung mit Jm blau verfärbt. Das Reaktionsgemisch wird soi'ort filtriert ,und das

Lösungsmittel wird in Vakuum eingedampft. Es wird ein weißer fester Stoff in einer Ausbeute von ungefähr 30 mg (60 #) isoliert, der durch Analyse und spektroskopisch als Verbindung b^ identifiziert wird* Beim Stehen an der Luft verfärbt sich der feste Stoff ΐκ_ schnell blau, und bei der Behandlung des weißen Materials mit PbOp in Benzol erhält man sofort eine blaue Lösung. Das blaue Produkt kann fast quantitativ durch Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels isoliert werden. Es ist identisch mit der Verbindung c_^

Das Produkt (b^) wurde auch durch Behandlung von 1,3-Dioxy-2- phenyl-4,4, 5»5-tetramethyl-4,5-dihydroimidazol (c_^), das in GIykolmethylather gelöst war, mit überschüssiger Natriummetalldispersion erhalten. Nach dem Verschwinden der blauen Farbe wurde das Reaktionsgemisch sofort in Methanol gegossen, das soviel HCl enthielt, daß das Gemisch sauer blieb. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde mit gepulvertem wasserfreiem Natriumcarbonat behandelt. Der Rückstand wurde mit Methanol verrieben, das zuvor mit Stickstoff gespült war, und die Methanollösung wurde dann auf Silicagel chromatographiert. (Alle vorstehend angegebenen Arbeitsschritte wurden unter Stickstoff durchgeführt.) Die Verbindung b^ wurde als weiße kristalline Festsubstanz isoliert, und war mit dem Produkt der gesteuerten PbO₂-Oxydation identisch.

Synthese von 1,3-Dioxy-2-phenyl-4,4, 5,5-tetramethyl-4,5-dihydroimidazol

ΟΙ

ί
0-

a. c.

1,45 g (0,00615 Mol) 1,3-Dihydroxy-2-phenyl-4,4, 5,5-tetramethyltetrahydroimidazol (a^) werden in 250 ml Benzol gelöst und bei Raumtemperatur 45 Minuten mit 20 g PbOp behandelt. Das Reaktions-

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gemisch wird durch MgSO. filtriert, und die tiefblaue Benzollösung wird in Vakuum eingedampft. Es wird ein kristalliner dunkel-. blauer fester Stoff isoliert: Ausbeute 1,43 g (100 #). Das Produkt c_j_ ist in allen organischen Lösungsmitteln sowie in Wasser löslich, es wird aus Xther umkristallisiert, und sein Schmelzpunkt beträgt 85°. Das Massenspektrum zeigt ein Molekularion mit einem Molekulargewicht von 233, was dem Molekulargewicht der Verbindung C_-1 entspricht. *

Analyse; Berechnet für

	C	66	,93;	H	7	,345	N	12,	00;
gefunden:	C	67	,03;	H	7	,41;	N	12,	04.

0 13,71

Das ESR-Spektrum ergibt ein typisches Muster von 5 Linien (a_N 7,5 G in Benzol).

2-Brommethyl-1,3-dihydroxy-4,4, 5,5-tetramethylimidazolidin

+ CH₂Br-CHO

CH₂Br

O CO OO CO OO

2 ml (16 mMol) Bromacetaldehyd (hergestellt nach der Methode von Fischer und Landsteiner, "Chem. Ber." £5, 2549 (ΐ892) ) werden 30 Minuten in Benzol (10 ml) mit dem bis-Hydroxylamin (500 mg; 3,4 mMol) und wasserfreiem Calciumsulfat (Drierite ^) (1 g) gerührt, wobei zuerst in Eis gekühlt wird. Das Gemisch wird filtriert und die organische Fraktion des Rückstandes wird in Äther gelöst. Diese Lösung wird abfiltriert und eingedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wird, das chromatographisch auf Kieselsäure mit Äther noch weiter gereinigt wird. Ausbeute: 630 mg (70 $); F. = 123 - 124° (zers.).

Analyse: Berechnet für CnH₁₇N_?0_pBr:

gefunden:

C C

37,98; 37,84;

6,77;
6,89;

N N

11,07; 11,10;

Br Br

31,59 31,36,

2-Chlormethyl-1,3-dioxy-4,4» 5,5-ΐetramethyl-4, 5-dihydroimidazol

+ OH₂Cl-CHO

PToO,

Trockener Chloracetaldehyd (7,5 ml; 6OmMoI), der ähnlich wie der Bromacetaldehyd hergestellt wird, wird in Benzol (7,5 ml) Über wasserfreiem Calciumsulfat (Drierite ^) gerührt und während der Zugabe des bis-Hydroxylamins (0,5 g; 3,4 mMol) abgekühlt. Man rührt noch eine Stunde bei Raumtemperatur weiter. Dann wird das Gemisch filtriert, und das Filtrat' wird 2 Minuten mit Bleidioxyd (7 g) verrührt. Fach dem Filtrieren und Verdünnen mit Chloroform wird die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird auf Kieselsäure chromatographiert und mit Either eluiert. Das purpurfarbene Produkt (250 mg, 35 <fo) kristallisiert beim Eindampfen der Hexanlösung bei Raumtemperatur im Vakuum in Form von Nadeln aus. F. = 73-75

Analyse; Berechnet für C

gefunden

C	46	,71?	H	6	,86;	N	1	3	,62;	Cl	17	,24
C	46	,86;	H	6	,59;	N	1	3	,58; ·	Cl	17	,17.

Obgleich das Jodmethylradikal ähnlich wie vorstehend angegeben hergestellt werden kann, zeigt das nachstehende Beispiel ein Alternativverfahren :

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1,3-DiOXy^-Jodmethyl-4,4, 5,5-tetramethyl-4,5-dihydroimidazol

KJ

2-Chlormethyl-1,3-dioxy-4,4, 5,5-tetramethyl-4,5-dihydroimidazol (100 mg) wird in einer gesättigten lösung (20 ml) von Kaliumiodid in Aceton gelöst. Nach fünf Minuten "bei Raumtemperatur wird die lösung im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird mit Xther extrahiert. Beim Chromatograph!eren in der Dunkelheit auf Kieselsäure mit dem gleichen lösungsmittel erhält man 30 mg (20 $) eines dunkelblauen Produktes. Έ. = 58-60°.

Das nächste Beispiel erläutert ein typisches Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, in denen R₁- einen Hydroimidazolring enthält, so daß das gesariite Molekül zwei oder mehrere Hydroimidazolringe von dem hier interessierenden Typ enthält. Um Verbindungen mit mehreren Hydroimidazolringen herzustellen, verwendet man einen Polyaldehyd und ausreichend bis-Hydroxylamin für die Umsetzung mit jeder Aldehydgruppe im Polyaldehydmolekül.

1,2-Bis-(i,3-dihydroxy-4,4, 5,5-tetramethyl-tetrahydroimidazol-2-yl)« A*than

NHOH NHOH

+ OHCCH₂CH₂CHO

OH I

-N f OH

OH I

N-

OH

N,N'-Dihydroxy-2,3-diamino-2,3-dimethyrbutan (3,0g! 0,02 Mol) werden in Benzol (250 ml) suspendiert. Eine ätherische lösung (30 ml) von Succinaldehyd (hergestellt durch Hydrolyse von 5,8g

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Sueeinaldehydoxim und Eindampfen der ätherischen Succinaldehyd- lösung auf 50 ml) wird der Suspension zugesetzt, und die Lösung wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann abgedampft, und der feste Rückstand wird auf Silikagel (80 g)

Chromatograph!ert, wobei Xther als Eluierdungsmittel verwendet wird. Das gewünschte Produkt beginnt aus der Säule auszufließen, nach. dem 125 ml Eluierungsmittel gesammelt sind, d.h. es ist in den nächsten 350 ml Eluierungsmittel vorhanden. Das Lösungsmittel wird entfernt, wobei 2,7 g (77 90 der vorstehend angegebenen Verbindung anfallen. P. = 212-216° (aus Äthylacetat/Benzol).

Analyse; Gefunden! C 62,155 H 9,27; N 13,4-8; theoretisch für C₁₆H₃₄N₄O₄-C₆H₅: C 62,23; H 9,50; N 13,20.

Ein Molekül, das zwei Imidazolringe enthält, kann auch nach einer Art von Kondensationsreaktion zwischen einem 2-Halogen-Hydro- imidazol und einem Metall, wie Kupfer und dergleichen, gebildet werden. Nachstehend ist ein typisches Beispiel angegeben:

-(1,3-dioxy-4,4, 5,5-tetramethyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)

Cu

1,3~Dioxy-2-jod-4,4, 5,5-tetramethyl-4,5-dihydroimidazol (100 mg) und Kupferpulver (3OO mg) werden in Dimethylformamid (2 ml) kräftig gerührt, wobei man die Temperatur langsam auf 65 ⁰C erhöht. In der Nähe, dieser Temperatur verändert sich die Farbe der Lösung von purpur nach rot. Die Lösung wird dann in Wasser (10 ml) gegossen und filtriert. Das Filtrat wird mit Chloroform (.2 x 10 ml) extrahiert, und der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert, worauf das Chloroform im Vakuum entfernt wird. Der feste Rückstand wird zweimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 35 mg (65 f°) der vorstehend angegebenen

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"Verbindung erhalten werden. F. = 220-222° (aus Benzol).

Analyse; Berechnet für C-j^H^N.O,

C 53,835 H 7,74,5 . N 17,94# Gefunden: C 53,94? H 7,555 N 17,87 5 Molekulargewicht (massenspektrometrisch) '=. 312.

Bei der Diskussion des allgemeinen Reaktionsschemas zur Herstellung der Verbindungen mit den verschiedenen Formeln wird erwähnt, daß eine Verbindung mit der Formel I aus einer entsprechenden Verbindung mit der Formel II durch Oxydation der Verbindung mit der Formel II mit Hilfe eines Oxydationsmittels, wie FbO₂, hergestellt werden kann. Nachstehend sind einige typische Beispiele angegeben:

2-Brommethyl-1,3-dioxy-4,4, 5,5-tetramethyl-4,5-dihydroimidazol

PbO,

GH₂Br

CH₂Br

2-Brommethyl-1,3-dihydroxy-4,4, 5,5-tetramethylimidazolidin (0,2 g» 8 rnMöl) in Xther (15 ml) wird 15 Minuten mit Bleidioxyd (2 g) verrührt. Nach dem Abfiltrieren wird das Filtrat eingedampft und auf Kieselsäure chromatographiert, wobei mit A'ther eluiert wird. Das Hauptprodukt (140 mg; 55 i°) kristallisiert beim Eindampfen einer Hexanlösung im Vakuum in Form von Nadeln aus. F. = 93-94°.

Analyse: Berechnet für

Gefunden:

,N„0„Br

38,43?
38,39;

5,64? 5,67;

N N

11,20; 11,225

Br Br

31,95 31,76.

9 0 9 8 3 8/1500

1 ,2-Ms-d ,3-Dioxy-4,4»5,5-tetramethyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)· äthan

PbO₀

Ι , 2-MS-2 ', 2 · -(1 ' , 3 ' -Dihydroxy-4 ' , 4 ', 5 ' , 5 ' -tetramethyltetrahydroimidazolyl)-äthan (104 mg) werden in Benzol (40 ml) suspendiert und mit Bleidioxyd (1,0 g) versetzt. Das Gemisch wird erwärmt und fünf Minuten geschüttelt. Danach kann durch Dünnschichtchromatographie nur die vorstehend erwähnte Verbindung festgestellt werden. Die Lösung wird filtriert, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der halbkristallin.e Rückstand wird bei 30 bis 60° aus Benzol/Petroläther umkristallisiert, wobei 4^5 mg der vorstehend angegebenen Verbindung erhalten werden. F. = 160-161°. (Gefunden: C 56,38; H 8,13; N .16,62; theoretisch für C₁₆H₂₈N₄O₄: C 56,45; H 8.,29; N 16,46.)

Im vorstehend angegebenen Reaktionsschema'zur Herstellung der Verbindungen mit den verschiedenen Formeln wurde auch angegeben, daß eine Verbindung mit der Formel IV aus einer entsprechenden Verbindung mit der Formel I durch Reduktion der Verbindung mit der Formel I, beispielsweise mit Hilfe einer Chlorwasserstoffsäure-Xthylalkohollösung erhalten werden kann. Das nachstehende Beispiel erläutert ein derartiges Reduktionsverfahren:

Synthese von 3-0xy-2-phenyl-4,4, 5?5-tetramethyl-4,5-dihydroimidazol

HCl

C₀H₁-OH ^{2 5}

i
0-

c_t. cU.

909838/1500

Das freie Radikal c_;_ (200 mg; 0,86 mMol), gelöst in 20 ml 95 GpH₅OH, der 1,5 ml konzentrierte HCl enthält, wird etwa 10 Minu- , ten unter Rückfluß erhitzt; während dieser Zeit schlägt die Farbe des Reaktionsgemisch.es von "tiefblau nach farblos um. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Vakuum zur .Trockne eingedampft. Der erhaltene feste Stoff wird in Methanol gelöst, die Lösung wird mit NaHCO-, behandelt, Ms sie schwach basisch ist, und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert; die Extrakte werden über MgSO, getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter Vakuum zu einem öligen Film eingedampft, der heim Verreiben mit Petroläther erstarrt. Das weiße Material (cUj» das in einer Menge von 150 mg (Ausbeute 80 io) anfällt, wird aus Chloroform/Petröläther umkristallisiert, p. = 189-190° (zers.). Das Massenspektrum und das NMR-Spektrum stimmte mit der Struktur d_^ überein.

Analyse; Berechnet für C| JH.|gNpO:

C 71,51; H 8,31; N 12,835 0 7,33 Gefunden: C 71,37; H 8,25; N 12,70.

Die vorstehend angegebene Reaktion ist reversibel, und der Aminostickstoff von Formel IV kann oxydiert werden, wobei das stabile freie Radikal mit der Formel I erhalten wird. Ein typisches Verfahren unter Verwendung von Wasserstoffperoxyd und Phosphorwolfram-

H 0<

I I

HpOp j N

Phosphorwolframsäure

I ' . I

0- 0-

d.

Das 3-0xy-2-phenyl-4,4, 5,5-tetramethyl-4,5-dihydroimidazol (5 mg) wird in 4 ml Wasser, das 1 ml 30 #ige HpO₂ und 0,5 mg Phosphorwolframsäure enthält, suspendiert, und die Suspension wird 2 Tage

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bei Bäumtemperatur gerührt. Während dieser Zeit entwickelt sich langsam eine violette Farbe. Das Reaktionsgemisch wird mit Benzol extrahiert, und die Extrakte werden über MgSO. getrocknet. Das blaue Benzolfiltrat zeigt das typische ESR-Signal von 1,3~Dioxy-2-phenyl-4»4t5r5-tetramethyl-4,5-dihydroimidazol (c^) . Die nach dieser Extraktion farblos gewordene-wäßrige Schicht entwickelt beim mehrtägigen Stehen bei Raumtemperatur wieder eine violette Farbe, was darauf hinweist, daß diese Oxydation besonders langsam ist.

Entsprechend dem vorstehend angegebenen allgemeinen Reaktionsschems wird eine Verbindung mit der Formel V aus der entsprechenden Verbindung mit der Formel I durch Oxydation, beispielsweise mit Chlor oder mit einer Verbindung, die Chlor freisetzt, wie SOpCIp, oder durch Einwirken einer starken Lewis-Säure, wie Trifluoressigsäure, hergestellt. Nachstehend ist ein typisches Beispiel für diese Reaktion angegeben:

Ci₂

Das als Ausgangsmaterial verwendete freie Radikal eu_ wird in ein inertes Lösungsmittel, wie Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff, gebracht, worauf überschüssiges Chlor zugesetzt wird. In diesem Beispiel ergibt eine Lösung des Reaktionsgemisches in Tetrachlorkohlenstoff nach dem Verdampfen des Lösungsmittels das vorstehend angegebene Reaktionsprodukt b^ in Form eines orangen festen Stoffes.

In einer stark sauren Lösung des Ausgangsmaterials a^ wird das gleiche Endprodukt b_^ in einem Gleichgewichtsgemisch von verwandten Verbindungen erhalten. Produkte wie Td^ sind außergewöhnlich kraftige Oxydationsmittel. Sie oxydieren nicht nur wäßrige

90983 8/1500

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Jodid- oder Bromid-Lb'sung leicht unter Freisetzung von freiem Halogen, sondern greifen auch viele organische Verbindungen und die meisten Lösungsmittel an. Das Produkt bj_ wird "bereits durch Wasser reduziert, und es wurde gefunden, daß es wäßrige alkalische Lösungen zu Wasserstoffperoxyd oxydiert. Das Ausgangsmaterial &± kann aus sauren Lösungen zur Gewinnung von b^ wiedergewonnen werden, wobei die saure Lösung von b^ neutralisiert wird oder die wäßrigen Lösungen des orangen festen Stoffes mit Alkali behandelt werden.

(2). Aldehydderivate

Anstatt eines Aldehyds, wie es vorstehend angegeben ist, kann man die hier als Aldehydderivate bezeichneten Verbindungen mit einem geeigneten bis-Hydroxylamin gemäß der nachstehend angegebenen.·

Gleichung umsetzen:

0-

4 NHOH

+ RCHXX'

-NHOH

I I

o·

ROHXX'

Das Aldehydderivat/umfaßt solche Verbindungen, in denen X und X¹ Halogen, OR', NR' oder SR¹ bedeuten. R und R· können Wasserstoff, bzw. Alkyl- oder Arylgruppen sein, die jeden gewünschten funktioneilen Substituenten enthalten können. R und R' sowie X und X' können gleich oder voneinander verschieden sein, vorausgesetzt jedoch, daß nur ein X oder X¹ Fluor sein kann.

Eine allgemeine Reaktionsweise unter Verwendung eines Aldehydderivats zur Herstellung der Verbindungen entsprechend der vorstehend' angegebenen Gleichung ist nachstehend angegeben: Eine Suspension des bis-Hydroxylamins (1 Äquivalent) in Benzol wird mit mindestens einem Äquivalent RCHXX' umgesetzt. Ist X oder X¹ Halogen, so muß eine Base, wie festes Natriumcarbonat oder Pyridin, der Lösung

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zugesetzt werden. Ist keiner der Substituenten Xoder X¹ Halogen, so wird etwas mehr als 1 Äquivalent Säure zugesetzt. Die Lösung wird dann einige Minuten "bis einige Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen und dann mit überschüssigem FbOp oder einem anderen Oxydationsmittel geschüttelt. Das Zwischenprodukt kann aber auch durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert werden, bevor die Oxydation vorgenommen wird. Die oxydierte Lösung wird zur Trockne eingedampft, und das Radikal kann chromatographisch oder durch Auskristallisieren aus den Rückstand isoliert werden.

Ein spezielles Beispiel der vorstehend angegebenen Verfahrensweise ist wie folgt:

2-(2',2'-D:methoxyäthyl)-1,3-dioxy-4,4,5,5-tetramethyl-4,5-dihydroimidazol

•NHOH

~-—^THOH

GH₃O)₂0HCH₂0H(

OGH

0·

OGH

0-

c.

N,F'-Dihydroxy-2,3-diamino-2,3-dimethylbutan (100 mg) und Malonaldehyd-Tetramethylketal (500 mg) in Methanol (50-ml) werden mit 50 folgev Schwefelsäure (2,5 ml) vermischt, und das Gemisch wird 66 Stunden gerührt. Dann wird soviel Ammoniumhydroxyd zugesetzt, bis die Lösung gerade alkalisch ist. Die Lösung wird filtriert,

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über Natriumsulfat getrocknet und wieder filtriert. Ein kleiner Teil der Lösung wird mit Bleidioxyd oxydiert, und das ESR-Spektrum des gefundenen Radikals zeigt, daß sich 2-(2',2'-Dimethoxyäthyl)-1 ,3-dioxy-4,4,5,5-tetramethyl-4,5-dihydroimidazol gebildet hat.

In ähnlicher Weise wird die nachstehend angegebene Reaktion durchgeführt :

NHOH NHOH

+ ClCH₂OCH₃

Hierbei wird ein Radikal, in dem Produkt erhalten.

ein Wasserstoffatom ist, als

Es werden also 10 mg N,N'-Dihydroxy-2,3-diamino-2,3-dimethylbutan in 10 ml Benzol mit 100 mg Chlormethyläther 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird dann unter Rühren mit festem Natriumcarbonat erhitzt, abfiltriert und anschließend mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die erhaltene Lösung mit überschüssigem PbOp gerührt und abfiltriert. Beim Abdampfen des Lösungsmittels wird ein leuchtend roter Rückstand des 1,3-Dioxy-4,4,5,5-tetramethyl-4,5-dihydroimidazols erhalten.

(3). Herstellung von Verbindungen, in denen R^

eine starke elektronenentziehende Gruppe ist

Wünscht man eine Verbindung gemäß der Erfindung zu erhalten, in der Hr eine starke elektronenentziehende Gruppe darstellt, so wird eine Reaktion nach folgendem Schema durchgeführt:

NHOH NHOH

0 || + R₅CX

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O ti Bei dieser Umsetztsng "bedeutet X die Gruppe -OCR₅ ein Halogen oder eine andere leicht austauschbare'' Gruppe (wobei R eine Alkyl- oder -Arylgruppe mit oder ohne funktionelle Substituenten ist), und Rr eipe starke elektroneneatziehende Gruppe, wie -CX'·,, -CX¹JR¹ oder Λ»« . worin-X' Halogen- R' Wasserstoff bzw» eine Alkyl- oder Aryl-■gruppe mit oder ohne funktionelle Substituenten und R" die Gruppen OR', MR¹, NR'₂ oder SI« bedeuten«

Mn allgemeines Iferfahren zur Durchführung einer Umsetzung mit eitler starken elektr®neaentziehenden Gruppe verläuft wie folgt: Ein Kquivalent bis-Hydroxylamin, das in Benzolmit einem Überschuß an Pyridin (2-10 äquivalente) oder einer anderen Base suspendiert ist, wird mit mindestens einem äquivalent der Verbindung RCOX behandelt „ die der gerührten Lösung bei Raumtemperatur zugesetzt wird, de-mach.der Reaktionsfähigkeit der Verbindung RCOX läßt man die Lösung "bei Raumtemperatur stehen oder erhitzt sie auf einem Dampf-Ibaä. (1 Minute bis 10 Stunden). Die Lösung entwickelt im allgemeinen Sitie intensive Farbe und wird durch Waschen mit Wasser und Verdampfen des Lösungsmittels aufgearbeitet. Das Produkt kann durch Auskriataiiisieren oder ehromatographisch isoliert werden.

Sine typische Umsetzung nach diesem Schema verläuft wie folgt:

_J—^NHOH 9 L N+

T (CPO) 0 * J ^

+ (CP₃O)₂ 0 -* J

4 NHOH "T-—N

4.

(4.) Orthoester und ihre Derivate

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung betrifft die Verwendung von Orthoestern und ihrer Derivate entsprechend dem nachstehend angegebenen Reaktionsschema:

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O-

ι ,NHOH

~Τ~"—NHOH

+ R^C Χ»

•R

Hierbei "bedeuten X, X¹ und X", die gleich oder voneinander verschieden sein können, die Gruppen OR', NR'p, SR¹, Halogen oder andere leicht austauschbare Gruppen (vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei Gruppen Fluor darstellen) und R¹ eine beliebige Alkyl- oder Arylgruppe mit oder ohne funktioneile Substituenten, imd R^ kann Wasserstoff oder eine beliebige Alkyl- oder Arylgruppe mit oder ohne funktioneile Substituenten sein.

Ein typisches Verfahren zur Durchführung der Umsetzung verläuft wie folgt: Eine Lösung des bis-Hydroxylamins (ein'Äquivalent) in Tetrahydrofuran oder Benzol wird mit mindestens einem Äquivalent der Verbindung RCXX¹X" behandelt, worauf mehr als ein Äquivalent einer starken Säure, wie CF^COOH oder Benzolsulfosäure zugesetzt wird. Nach dem Erhitzen auf einem Dampfbad über einen Zeitraum von einer Minute bis 10 Stunden wird die Säure mit Natriumcarbonat extrahiert. Die erhaltene Lösung verfärbt sich infolge Oxydation mit Luft. Das gefärbte Radikal kann durch Eindampfen und chromatographisch bzw. durch Auskristallisieren isoliert werden.

Ein spezielles Beispiel unter Verwendung dieses Verfahrens ist wie folgt?

0-

NHOH H

+ HC (

NHOH

⁺ J -Nt

τ——R

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(5.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, in denen R^ Wasserstoff ist

Neben den vorstehend angegebenen allgemeinen Verfahren, die zur Herstellung von Verbindungen, in denen R^ Wasserstoff bzw. eine beliebige*organische Gruppe bedeutet, verwendet werden können, wurden einige spezielle Reaktinswege zur Herstellung von Verbindungen mit einem Wasserstoffatom in der R^-Stellung gefunden. Das erste Verfahren betrifft die Decarboxylierung eines entsprechenden Esters. Der Ester kann zuerst nach einem der vorstehend angegebenen allgemeinen Verfahren hergestellt sein. Der Ester wird entsprechend der nachstehend angegebenen Gleichung und Arbeitsweise behandelt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird:

0-

N 0·

a. ■ b. c-.

2 ml einer Lösung des Esters a± (etwa 2 mg) werden mit wäßrigem Kaliumcarbonat geschüttelt. In der wäßrigen Schicht erscheint eine rote Färbung, die durch ESR-Spektroskopie auf die Verbindung Td^ zurückzuführen ist. leim Ansäuern der Lösung erhält man das ESR-Spektrum der Verbindung c_^. Diese Verbindung kann durch Eindampfen der wäßrigen Lösung im Vakuum und Extraktion des Rückstandes mit Benzol erhalten werden. Die erhaltene Benzollösung des Radikals ο. kann eingedampft werden, wobei das Radikal C_-1 erhalten wird.·' ■

Eine weitere spezielle Reaktion betrifft die Oxydation eines Tetrahydroimidazols, das zweckmäßig aus einem bis-Hydroxylamin und Hydroxyacetaldehyd hergestellt werden kann. Die Herstellung der gewünschten Verbindung, in der R₁- Wasserstoff bedeutet, verläuft wie folgt:

909838/1500

CH₂OH

PbO,

ΟΙ

-N

N 0-

PbO,

CH₂OH

b.

1,3-Dihydroxy-2-hydroxymethyl-4,4,5,5-tetramethyl-tetrahydroimidazol (a^) (3 mg) wird in Benzol (1 ml) suspendiert. Dann wird Bleidioxyd (100 mg) zugesetzt, und das Gemisch wird periodisch geschüttelt. Die Benzollösung wird alle 15 Minuten durch DünnschichtChromatographie (Silikagel/Äthylacetat) untersucht. Zuerst ist nur ein Radikal vahanden, das identisch mit demjenigen ist, das durch Oxydation von 1 ^-Dihydroxy^-hydroxymethyl^^^^-tetramethyl-tetrahydroimidazol (suj mit Mangandioxyd erhalten wurde. Es beginnt sich jedoch ein neues Radikal aus dem ersten Radikal zu bilden, und diese Umwandlung ist nach drei Stunden beendet. Dieses neue Radikal wurde durch Dünnschichtchromatographie und Elektronenspinresonanz als 1,3-Dioxy-4,4,5,5-tetramethyl-4,5-dihydroimidazol (b^) nachgewiesen und ist identisch mit dem Radikal, das durch Oxydation von 1,3-Dihydroxy-4,4,5,5-tetramethyl-tetrahydroimidazol (c^) erhalten wurde.

OH

OH

Diese Beispiele zeigen, daß alle Radikale mit der Formel I die erwartungsgemäß durch Oxydation oder hydrolytische Reagentien in daa entsprechende Radikal mit Rj- = COOH umgewandelt werden, unter den angegebenen Bedingungen in das entsprechende Radikal mit Rf- = H umgewandelt werden können. Unter anderen Bedingungen bzw. bei verminderter Temperatur, kann die COOH-Gruppe erhalten werden.

^ 9098 3 8/1500

(6.) Abwandlungen "bezüglich R₁, Rp, R^ und R,

■ In den vorstehenden Ausführungen wurde die einfachste bis-Hydroxylaminstruktur angewendet, die die erforderliche tertiäre Struktur UBT G,- Und öc-Kohlenstoffatome durch die Anwendung von vier Methylgruppen liefert» Bei der zur Erläuterung angegebenen Reaktion wird auoh eine Cyclisierung mit R,- erzielt, wenn R₁, R₂, R, und R^ beliebige andere Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Arylgruppen darstellen (diese Begriffe sollen immer auch Substituenten auf der Basis von Kohlenwasserstoffen oder Substituenten, die nicht dem Typ der Kohlenwasserstoffe angehören, umfassen), einschließlich der !Fälle·, in denen R₁-Rp und R-^-R, cyclische Gruppen mit den Kohlenstoffatomen Cf- bzw. C. bilden. Nach der bevorzugten Ausführungsform sind R₁, Rp, R^ und R. jeweils Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder arylsubsti^iierte Alkylgruppen, jeweils mit etwa 1-12 Kohlenstoffatomen, oder R₁-Rp und/oder R^-R. sind Alkylen- oder Alkenylengruppen mit jeweils etwa 3-10 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylen- oder Alkenylengruppen nach Wunsch Alkyl- oder Arylsubstituenten enthalten können.

Um eine Verbindung gemäß der Erfindung mit einer bestimmten, gewünschten Atomkonfiguration zu erhalten, braucht man lediglich das entsprechende bis-Hydroxylamin auszuwählen und eine der vorstehend angegebenen Umsetzungen zur Bildung des Hydroimidazolringes durchzuführen. Das bis-Hydroxylamin wird durch Reduktion einer entsprechenden Dinitroverbindung hergestellt. Die Dinitroverbindungen und die Verfahren zu ihrer Herstellung sind an sich bekannt. Der allgemeine Reaktionsweg ist nachstehend angegeben und umfaßt die Umsetzung des Salzes einer sekundären Nitroverbindung und einer Halogennitroverbindung, bei der sich das Halogenatom und die Nitrogruppe am selben Kohlenstoffatom befinden:

90 9 8 3 8/1500 BAD

C -NO,

CHNO,

R.

Br

NO,

CHNO,

NO,

σ—no,

J-NHOH

C-NHOH

4 b.

Die Herstellung der Dinitroverbindungen (eu_) wurde von L.W. Seigle und H.B. Haas in "Journal Organic Chemistry", Vol. 5 (1940)_f S.100, beschrieben. In dieser Arbeit berichten die Verfasser über die Synthese einer Vielzahl von Dinitroverbindungen einschließlich solcher Verbindungen, in denen R^, Rp, R-, und R, Alkylgruppen, Arylgruppen und asymmetrische Kombinationen einschließlich der nachstehend angegebenen darstellen:

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, CH, 3 3

7\

CH

NO

NO

2 ·

Wünscht man ein Produkt, in dem R^ = R-, und R₂ = R,, so wendet man vorzugsweise die Synthese von Sayre: JACS 77, 6689 (1955)

Als nicht einschränkendes Beispiel für die allgemeine Reaktion soll die Herstellung des Tetramethyl-bis-hydroxylamins dienen. Das Dinitro-Zwischenprodukt (a^) wurde wie folgt hergestellt:

■2,3-Dimethyl-2,3-dinitrobutän

Ein Gemisch aus 6-n-Natriumhydroxyd (675 ml) und 356 g 2-Nitropropan (4 Mol) wird gerührt und abgekühlt, während 320 g Brom (2 Mol) zugetropft werden. Dann wird Äthanol zugesetzt, und die Lösung wird 3 Stunden vorsichtig unter Rückfluß erhitzt, bevor sie mit Eiswasser (1,5 Liter) vermischt wird. Das kristalline Produkt wird gründlich mit 50 folgern Äthanol gewaschen. Ausbeute: 280 g; F. = 213-215° (Lit. 215°).

Das entsprechende bis-Hydroxylamin wird durch Reduktion der Dinitroverbindung, etwa nach folgendem Verfahren hergestellt:

N,N'-Dihydroxy-2,3-diamino-2,3-dimethylbutan

2,3-Dimethyl-2,3-dinitrobutan (175 gi 1 Mol) wird in einer Lösung von Ammoniumchlorid (100 g; 1,9 Mol) in 50 ^igem wäßrigen Äthanol

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(2 Liter) suspendiert und unterhalb 15° gehalten, während Zink--' staub (4OO g; 6,2 Mol) über einen Zeitraum von 3 Stunden zugesetzt wird. Man läßt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührt über Nacht. Nach.dem !Filtrieren werden die vereinigten Filtrate und Waschwässer auf einen pH-Wert von 2 (150 ml HCl) angesäuert und unter vermindertem Druck bis auf eine viskose Masse "eingedampft. Wasserfreies Kaliumcarbonat (1 Kilogramm) wird unter Kühlen eingerührt, und das erhaltene Pulver wird über Nacht kontinuierlich mit Chloroform (2,5 Liter) extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet und zu einem viskosen Öl eingedampft. Dann wird Petroläther zugesetzt, um das Auskristallisieren des Produktes (40 g) zu fördern. P. = 162-163° (Lit. 157-159°).

Obgleich nur eine Ausführungsform der Erfindung dargestellt und erläutert wurde, können selbstverständlich auch Änderungen und Abwandlungen vorgenommen werden, ohne daß der Schutzumfang der Erfindung verlassen wird.

- Patentansprüche -

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Imidazole mit der Formel!

   Worin

   Rc Wasserstoff oder eine organische Gruppe bedeutet; die Gruppen R-, R„, R^ und R, jeweils eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe oder eine Arylgruppe"mit jeweils etwa 1-12 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen Teil einer

   Alkylengruppe oder Alkenylengruppe R^ Rp oder R, R, bilden,

   die jeweils' etwa 3-10 Kohlenstoffatome enthalten;

   jedes der Atompaare N^ C₀ und N_n B durch eine Einfach- oder

   Doppelbindung verbunden ist, wobei nur, wenn das Atompaar N^-—Q durch eine Einfachbindung verbunden ist,auch ein Wasserstoff direkt mit Cp verbunden ist;

   und A und B Hydroxylgruppen, bzw. Sauerstoff- und Wasserstoffatome bedeuten, und zwar nach folgender Reihenfolge der Bindung

   ^ *.·. «r « * w τ. zwischen

   den Atompaaren N^ C» und N-, B;

   1) Die Atompaare N^—-C _n und N-, B sind beide durch

   Sinf ac !lbindungen verbunden: A und B sind beide Hydroxylgruppen!

   2) die Atompaare N^ C„ und N-, B sind beide durch Doppelbindungen verbunden: A und B sind beide Sauerstoffatome;

   3) das Atompaar H,. Cp ist durch eine Doppelbindung verbunden, und das Atompaar N-, B ist durch eine Einfachbindung verbunden: A ist ein Sauerstoffatom und B ist ein Sauerstoff oder Wasserstoffatom bzw. eine Hydroxylgruppe .

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   2. Imidazole nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel

   O-

   R-

   ■ν:

   R_r

   R,

   3. Imidazole nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel

   R-

   '4 ¹A

   OH

   N₁.

   OH

   ,H '2 ~^R5

   4. Imidazole nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel

   O-

   R.

   OH

   5. Imidazole nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel

   R.

   '4 ^l4

   0-

   I ₊

   N₁,

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   181

   6. Imidazole nach Anspruch 1₉ gekennzeichnet durch die Formel

   ^R1 . 0-

   1 T?

   '2 S

   I⁵

   I O

   ^Ε4

   7. Imidazole nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rjeine Alkyl-oder Arylgruppe bedeutete

   8» Imidazole nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^, Rp, R-, und R, niedere Alkylgruppen darstellen»

   9. Imidazole nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R^, Rp, E, und R, Methylgruppen darstellen»

   _m ·

   10. Imidazole nach Anspruch 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß R₁- Wasserstoff bedeutet.

   11. Imidazole nach Anspruch 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß Rp· eine Benzylgruppe bedeutet»

   12. Imidazole nach Anspruch 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß R₁- eine Phenylgruppe bedeutet.

   13. Imidazole nach Anspruch 8 und 9, dadurch gekennzeichnet,

   daß R₅ eine Xthylcarboxylatgruppe (-COOCpHj- - Gruppe) bedeutet

   14. Imidazole nach Anspruch 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß Rp- eine Hydroxymethylgruppe bedeutet.

   15. Imidazole nach Anspruch 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß Rp- eine 1-Propenylgruppe bedeutet.

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   16. Imidazole nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rc einen Imidazolylring, wie er in Anspruch 1 definiert ist, enthält.

   "17. Imidazole nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß R₅

   eine Imidazolyl-/'thylengruppe "bedeutet.

   18. Imidazole nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rc eine 2,2-Dimethoxyäthylgruppe bedeutet.

   19. Imidazole nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rc w eine Halogenmethylgruppe "bedeutet.

   20. Dihydro- und Tetrahydroimidazole mit tertiären Kohlenstoffatomen in den Stellungen 4 und 5 des Imidazolrings, gekennzeichnet durch die Anwesenheit mindestens eines sauerstofftragenden Stickstoffatoms im Ring, wobei der säuerstofftragende Stickstoff in form eines Oxyds oder Hydroxyds vorliegt,

   21. Verbindungen nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß beide Imidazolring-Stickstoffatome in einem oxydierten Zustand vorliegen.

   . 22. Verbindungen nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Moleküle radikalische 4,5-Dihydroimidazol-Nitroxyde darstellen.

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   Verfahren zur Herstellung der Imidazole nach Anspruch 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß man ein bis-Hyd-roxylamin mit der Formal

   R₂ O IHOH

   R₈₃ O 5——- NHOH

   in der 3-L , Rg, R, und R. die vorstehend angegebene Bedeutung haben

   (a) mit einem Aldehyd mit der Formel S₅OHO, worin E₅ die vorstehend angebene Bedeutung hat, oder

   (b) mit einem Aldehydderivat mit der Formel E₅CHX¹, in der Ep- die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X und X¹ Halogen, OE¹, NR', SE¹ bedeuten (R' bedeutet hierbei Wasserstoff, Alkylgruppen oder Arylgruppen mit oder ohne funktionelle Substituenten) und R₅ und R' sowie X und X' gleich oder voneinander verschieden sein können, vorausgesetzt, daß nur ein X oder X¹ Fluor ist,oder

   (c) mit einer Verbindung mit der Formel _n

   E₅O - X,

   worin E^eine starke elektronenentziehende ü-ruppe, wie -OX'χ, -OX',^{111 oder} 9 ' (^χι bedeutet hierbei

   ^ H.

   Halogen, H¹ Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Arylgruppe mit oder ohne funktionelle üubstituenten und R" die Gruppen OE', NHE¹, NR' oder

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   SR¹) und X die G-ruppe 0 ,

   -00¹R

   ein .Halogen odtr «ine

   andere leicht austauschbare Gruppe (R bedeutet hierbei eine Alkyl- oder Arylgruppe* mit oder ohne funktionelle ßubstituenten) bedeutet, oder χ

   (d) mit einem Orthoester mit der Formel R^-O χ«

   ^X¹

   in der R- Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Arylgruppe mit oder ohne funktionelle Substituenten und X, X¹ und X*¹, die gleich oder voneinander verschieden sein können, die Gruppen OR¹, NR£ Halogen oder eine andere leicht austauschbare Gruppe bedeuten, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei Gruppen Fluor bedeuten (R' bedeutet hierbei eine Alkyl- oder Arylgruppe mit oder ohne funktionelle Bubetituen*4m), zu Verbindungen mit den Formeln „ Q₁

   (a, b)

   (II)

   oder (o, d) R₂-

   ⁴K

   R,

   0.

   (D

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   kondensiert und diese Kondensationsprodukte ineinander oder in Verbindungen mit den Formeln

   R, 0,

   ^l4

   N-

   OH

   (III) .

   R₂ O₁

   R₃-

   O₁

   0"

   R₅ (LV)

   ^rN-

   '2 ^R5

   (V)

   überführt und die Verbindungen (III) - (V) gegebenenfalls ineinander oder in die Verbindungen (I) und (II) überfuhrt.

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   24. Verfahren nach Anspruoh 23 daduroh gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der "Imidazole, in denen IU Wasserstoff darstellt,

   a) das Zwischenprodukt mit der Formel (I), in der Hc ein· organische öarboxylatgruppe bedeutet, verseift und die erhaltene Säure decarboxyliertj oder

   b) das Zwischenprodukt mit der Formel (II.). , in der R₁-eine Hydroxymethylgruppe bedeutet, mit Bleidioxyd oxydiert.

   25. Verwendung der Imidazole nach Anspruoh 1-22 als Spinitmarkierungssubs tanzen.

   H/u

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