DE1810423A1 - 1-Phenyl-4-alkyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-[1H,4H]-dione und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

1-Phenyl-4-alkyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-[1H,4H]-dione und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1810423A1 DE19681810423 DE1810423A DE1810423A1 DE 1810423 A1 DE1810423 A1 DE 1810423A1 DE 19681810423 DE19681810423 DE 19681810423 DE 1810423 A DE1810423 A DE 1810423A DE 1810423 A1 DE1810423 A1 DE 1810423A1
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    • C07D243/00Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
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Description

  • C. H. BOEHRINGER SOHN, Ingelheim/Rhein.
  • 1-Phenyl-4-alkyl-3 H-1,4-benzodiazepin-2,5-[1H, 4H].dione und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Es wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel hervorragende pharmakologische, insbesondere psychosedative und antikonvulsive Eigenschaften besitzen. In dieser Formel bedeuten: R1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder den Benzylrest, R2 einen niederen Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, einen Methoxy - oder Äthoxyalkylrest, wobei die Alkylkette 1 - 3 Kohlenstoffatome aufweisen kann, den Allylrest oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen substituierten Benzylrest, R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, R4 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit'1 - 2 Kohlenstoffatomen, R5 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, die Trifluormethylgruppe oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, R6 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 - 2 Kohlenetoffatomen.
  • Gegenstand der Erfindung sind 1-Phenyl-4-alkyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-[1H, 4W-dione der allgemeinen Formel *) Der Nachweis der angeführten Wirkungen wurde an WarmblAtern, insbesondere äusen, Ratten, Katzen und Hunden,erbracht.
  • worin R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder den Benzylrest, R2 einen niederen Alkylrest mit 1 - 4 Hohlenstoffatomen, einen Methoxy- oder Äthoxyalkylrest, wobei die Alkylkette 1 - 3 Kohlenstoffatome aufweisen kann, den Allylrest oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen substituierten Benzylrestr R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, R4 ain Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Trifluormethyl oder Cyanogruppe oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, R5 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, die Trifluormethylgruppe oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom- oder eine Alkylgruppe mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen bedeuten.
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-4-alkyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-[1H, 4H7-dionen der allgemeinen Formel 1, welche darin bestehen, daß man in an sich bekannter Weise a) ein Anthranilsäurederivat der allgemeinen Formel worin die Reste R1 bis R6 die oben angegebene Bedeutung bes sitzen c) mit einem geeigneten Halogenierungsmittel in das entsprechende Säurehalogenid überführt und dieses gegebenenfalls mit einer tertiären organischen Base behandelt oder ß) mittels eines Acylanhydrids.bzw. Acylhalogenids direkt zum Ring schließt, oder daß man b) ein Diamid der allgemeinen Formel worin die Reste R1 bis R6 die oben angeführte Bedeutung besitzen und x für ein Halogenatom steht, in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Alkalimetallalkoholat erhitzt.
  • Die Umsetzung eines Änthranilsäurederivates der Formel II mit Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid oder einem anderen geeigneten Halogenierungsmittel verläuft bevorzugt unter Verwendung geeigneter in#erter organischer Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel mit I)imethylformamid. Die anzuwendenden Temperaturen hängen ab von der jeweils eingeSetzten Ausgangsverbindung und können zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels liegen. Der Ringschluß der auf diese Weise intermediär entstehenden Säurehalogenide erfolgt meist spontan unter Abspaltung-- von-Halogenwasserstoff. In einigen Fällen ist eine Nachb-ehandlung.-mit einer tertiären organischen Base, bei-spielsweise- Pyridin,-angezeigt, wobei jedoch das als Zwischenprodukt entstehende Säurehalogenid nicht isoliert wird.
  • Bei Verwendung eines Acylanhydrids oder eines Acylhalogenids als Ringschlußmittel wird bevorzugt in benzolischer Lösung unter Rückflußtemperatur oder aber ohne Lösungsmittel bei.
  • erhöhter Temperatur gearbeitet.
  • Der Ringschluß eines Diamids der Formel III mittels eines Alkalimetallalkoholats, wie Natrium- oder Kaliumalkoholat, gelingt unter Verwendung eines wasserfreien Lösungsmittels wie Benzol, Toluol oder Xylol, bevorzugt bei der RUckflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels, Die usgangsverbindungen der Formel II werden entweder durch Umsetzung der entsprechenden Phenylisatosäureanhydride mit N-Alkylaminosäureestern oder besser durch Aminolyse der entsprechenden Phenylanthranilsäurechloride und anschließende Verseifung gewonnen.
  • Ausgangsverbindungen der Formel III erhält man durch Amidirung der entsprechenden PhetylisatosEureanhydride oder Phenylanthranilsäurechloride mit Monoalkylaminen und anschließende Umsetzung der Amide mit Halogenacylhalogeniden vorzugsweise in Benzol unter Zusatz der äquivalenten Menge einer organischen Blase, z. 3. pyridin.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können im Gemisch mit den bekannten Arzneimittelträgern in den Anwendungsformen, wie sie in der Galenik für parenterale oder enterale Applikation üblich sind, zum Einsatz gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten Hilfs-, Binde-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel bzw. Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes Anwendung finden. Die Herstellung dieser Zubereitungen erfolgt nach an sich bekannten Fertigungsmethoden.
  • Die Verbindungen sollen in einer Dosierung von 1- - 100, vorzugsweise 5 - 50 mWDosis zur Anwendung gelangen.
  • In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse der pharmakologischen Untersuchungen auf Sedation (Messung der Ataxie) und Antikonvulsion (Messung des maximalen Elektroschocks) zusammengestellt. Sämtliche Teste wurden mit Mäusen durchgeführt, die Substanzen wurden oral appliziert.
  • a) Rutschtest Die Tiere werden auf eine um 35° geneigte blanke Metallplatte gesetzt; die ED50 ist die Dosis, bei welcher 50 % der Tiere sich infolge der sedierenden Wirkung der verabreichten Testaubstanz auf dieser Platte nicht mehr halten können und abrutschen.
  • b) Ataxie Als AD50 wird diejenige Dosis bezeichnet, bei welcher bei 50 % der Tiere die Bewegungen der Extremitäten nicht mehr koordiniert sind.
  • c) Maximaler Elektroschock Die Tiere werden mittels Augenelektroden mit einem definie@ ten Strom geschockt. Beim maximalen Elektroschock zeigen 100 % der unbchandelten Kontrolltiere den maximalen Streckkrampf. Unter Einwirkung antikonvulsiver Mittel wird der maximale Streckkrampf ganz oder teilweise verhindert.
  • Die ED50 ist diejenige Dosis, bei der 50 % der Versuchstiere keinen maximalen Streckkrampf zeigen.
  • d) Toxizität Die mittlere letale Dosis (LD50) wurde nach Litchfield und Wilcoxon J. of Pharmacol. exptl. Therap., Band 96, S. 99 (1949) bestimmt.
  • Die Werte wurden in allen Fällen grafisch ermittelt.
  • Rutschtest Ataxie Max.Elektro- LD Verbindung ED50 mg/kg ED50 mg/kg schock 50 ED50 mg/kg mg/kg 1-Phenyl-4-methyl-8-chlor-3H-1,4-< 11 91 70 > 2700 benzodiesepin-2,5-[1H, 4H]-dion 1-Phenyl-4-äthyl-8-chlor-3Hrl,4-27 35 86 > 2500 benzodiazepin-2,5-[1H, 4H]-dion 1-(2-Chbrphenyl)-4-mothyl-8-chlor-3H 27 34 190 > 3000 1,4-benzodiazepin-2,5-[1H, 4H]-dion 1-(2-Chlorphenyl)-4-äthyl-8-chlor-3H 60 29 45 > 3100 1,4-benzodiazepin-2,5-[1H, 4H]-dion 1-Phenyl-4-n-butyl-8-chlor-3H-1,4-ben-50 48 230 > 3090 zodiazepin-2,5-[1H, 4H]-dion 1-Phenyl-4-äthyl-8-nitro-3H-1,4-benzo-9 14 70 > 2900 diazepin-2,5-[1H, 4H]-dion 1-Phenyl-4-äthyl-8-cyano-3H-1,4-benzo-- 44 > 305 > 1000 diazepin-2,5-[1H, 4H]-dion Beispiel 1 1-Phenyl-4-methyl-8-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-[1H, 4H]-dion 7,36 g (= 0,03 Mol) Carboxymethyl-methylamido-N-phenyl-4-chloranthranilsäure werden in 50 ml Benzol und 5 ml Dimethylformamid gelöst und in der Kälte unter Rühren innerhalb von 10 Minuten mit einer Lösung von 3,1 g Thionylchlorid in 10 ml Benzol versetzt. Die Temperatur steigt auf 35 °C. Man rührt zwei Stunden bei Raumtemperatur nach, dampft das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und schüttelt zur Entfernung der sauren Bestandteile mit Natriumbicarbonatlösung aus.
  • Die getrocknete Methylenchloridphase wird eingedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid/Isopropyläther umkristallisiert.
  • Man erhält 3,2 g 1-Phenyl-4-methyl-d-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-[1H, 4H]-dion vom Fp.: 209 - 210 °C.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten: 74 g (= 0,03 Mol) rhenyl-4-chloranthranilsäure werden in 800 ml Petroläther suspendiert. Unter Rühren fügt man 62,5 g Phosphorpentachlorid zu und erhitzt danach auf ungefähr 50 °C.
  • Die Raktion setzt spontan ein und ist nach 15 Minuten beendet.
  • Es entsteht eine klare gelbe Lösung über einer geringen Menge Bodensatz Man filtriert heiß ab und erhält nach Kühlen in Eis lange gelbe Nadeln, die gegebenenfalls nochmals aus Isopropyläther umkristallisiert werden0 Ausbeute 90 - 95 % d. Th. vom Fp. 100 - 101 °C.
  • 0,2 Mol (= 53 g Säurechlorid) werden in 500 ml Methylenchlorid gelöst. Unter kräftigem Rühren fügt man gleichzeitig eine Lösung von 0,2 Mol (26,2 g) N-Methylaminoessigsäureäthylester und 16,8 g Natriumbicarbonat, gelöst in 50 ml Wasser, hinzu. Nach ca. 30 Minuten ist die Reaktion beendet. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Man erhält 75 g Rohester, die in 200 ml Äthanol gelöst werden. Man fügt 35 g Ätzkali in 200 ml Wasser hinzu und kocht 15 Minuten unter Rückfluß. Der Alkohol wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verdünnt, mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt.
  • Nach Trocknen und Eindampfen erhält man 75 g Carboxymethylmethylamino-N-phenyl-4-chlor-anthranilsäure.
  • Beispiel 2 1-Phenyl-4-äthyl-8-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-[1H, 4H]-dion 38,4 g Carboxymethyl-hthylamido-N-phenyl-4-chloran branilsäure werden in 250 ml Benzol gelöst. Man gibt 50 ml Essigsäure hinzu und kocht eine Stunde unter Rückfluß. Die sauren Bestandteile werden mit Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt, die Benzolphase getrocknet und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Methylenchlorid/Petroläther um.
  • Ausbeute: 26 g vom Fp. 193 - 195 °C.
  • Beispiel 3 1-Phenyl-4-äthyl-8-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-[1H, 4H]-dion 1,2 g Natriummethylat werden in 120 ml Toluol suspendiert. Man destilliert 20 ml Toluol ab, setzt 7,0 g (= 20mMol) 2-[(N-Chloracyl-N-phenyl)-amino]-4-chlor-äthylbenzamid hinzu und kocht zwei Stunden unter Rückfluß und Rühren. Das ReaktionsgemiSch wird mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt, die Toluolphase getrocknet und eingedampft. Der feste BUckstand ergibt nach Digerieren mit Isopropyläther, Absaugen und Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Petroläther 4 g ( = 65 ß d. Th.) 1-Phenyl-4-äthyl-8-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-[1H, 4H]-dion vom Fp. 193 - 195 °C.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten: 80 g (0,3 Mol) 3-Chlor-N-phenylanthranilsäurechlorid werden in 400 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren und Kühlen 110 ml 25 %iges wäßriges Äthylamin zugetropft. Man rührt 30 Minuten nach, trennt die Methylenchloridphase ab, wäscht mit Wasser, trennt erneut, trocknet, dampft ein und kristallisiert aus Isopropyläther um.
  • Ausbeute: 74 g (= 90 % d. Th.) vom Fp. 101 - 102 °C.
  • 17,4 g (0,06 Mol) Amid werden in 350 ml Benzol und 4,8 ml Pyridin gelöst. Unter Rühren setzt man 6,8 g reines Chloracetylchlorid in 20 ml Benzol hinzu und hält die Temperatur 24 Stunden bei 50 00. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser, Natriumcarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylen chlorid-Isopropyläther umkristallisiert.
  • Ausbeute an 2-[(N-chlor-acyl-N-phenyl)-amino]-4-chlor-äthylbenzamid: 7,6 g (= 38 fo d. Th.) vom Fp. 167 - 168 00.
  • Analog den oben beschriebenen Arbeitsweisen wurden ferner die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Beispiel R1 R2 R3 R4 R5 R6 Schmelz-
    Nr. punkt °C
    5 H CH3 H H H H 162-163
    6 H C2H5 H H H H 126-127 -
    7 H CH3 8-Cl H 4'-CH3 H 190-192
    8 H C2H5 8-Cl H 4'-CH3 H 206-207
    9 H HC-CH3 8-Cl H H H 178-180
    CH3
    10 H CH3 8-Cl H 2'-Cl H 165-167
    11 H C2H5 8-Cl H 2'-Cl H 162-164
    12 CH3 CH3 d-Cl H H H 195-197
    13 H (CH2)3-CH3 8-Cl H H H 153-154
    14 H CH2=CH-CH2 7-Cl H H H 128-130
    15 H CH3 8-Cl H 2'-CH3 3'-CH3 175-176
    16 H C2H5 8-Cl H 2'-OCH3 H 175-176
    17 H C2H5 8-CH3 H H H 154-155
    18 H C2H5 7-Cl H H H 126-127
    19 H C2H5 8-NO2 H H H 155-157
    Beispiel R1 R2 R3 R4 R5 R6 Fp.° C Nr.
  • 20 H C2H5 8-CP3 H H H 192 21 H C2H5 8-Cl H 3-Cl H 172-173 22 H C2H5 8-CN H H H 186-187 Beispiel I Dragees: 1 Dragée-Kern enthält: 1-(2-Chlorphenyl)-4-äthyl-8-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-[1H, 4H] dion 10,0 mg Milchzucker 25,5 mg Maisstärke 13>0 mg Gelatine 1,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 50,0 mg Herstellung: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird in einer 10 %igen wässrigen Gelaitinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40 °C getrocknet und nochmals durch ein Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die auf diese Weise hergestellten Dragée-Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.
  • Dragée-Endgewicht: 100 mg.
  • Beispiel II Supositorien: 1 Zäpfchen enthält: 1-Phenyl-4-äthyl-8-chlor-3H-1,4-benzodiazepin -2,5-[1H, 4H]-dion 10,0 mg Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W 45; ein Triglycerid- 1690 mg Gemisch) Herstellung: Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und auf 40 oC abgekühlte Zäpfohenmasse eingerUhrt. Die Masse wird bei 35 oC in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.

Claims (5)

Patentansprüche
1. 1-Phenyl-4-alkyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-[1H, 4H]-dione der allgemeinen Formel worin R1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder den Benzylrest, R2 einen niederen Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, einen Methoxy- oder Äthoxyalkylrest, wobei die Alkylkette 1 - 3 Kohlenstoffatome aufweisen kann, den Allylrest oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen substituierten Benzylrest, R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 - 2 Xohlenstoffatomen, R4 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Hydroxy-' Nitro-' Amino-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, R5 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, die Trifluormethylgruppe oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, R6 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 - 2 Kohlenstoffatomer bedeuten.
2. 1-(2-ChlOrphenyl)-4-Cthyl-8-ahlor-3H-1a4-benzodiazepin-2,5-[1H, 4H]-dion.
3. 1-Phenyl-4-äthyl-8-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-[1H, 4H]-dion.
4. Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-4-alkyl-3H-1,4-benzodiazerin-2,5-W1H, 4H]-dionen der allgemeinen Formel worin R1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder den Benzylrest, R2 einen niederen Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, einen Methoxy- oder Äthoxyalkylrest, wobei die Alkylkette 1 - 3 Kohlenstoffatome aufweisen kann, den Allylrest oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen substituierten Benzylrest, R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, R4 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, R5 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, die Trifluormethylgruppe oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen, R6 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) ein Anthranilsäurederivat der allgemeinen Formel worin die ResX R1 bis R6 die obrn angeführte Bedeutung besitzen, #) mit einem geeigneten Halogenierungsmittel in das entsprechende Säurehalogenid überführt und dieses gegebenenfalls mit einer tertiären organischen Base behandelt, oder ß) mittels eines Acylanhydrides bzw. Acylhalogenides direkt zum Ring schließt, oder daß man b) ein Diamid der allgemeinen Formel worin R1 bis R6 die oben angeführte Bedeutung besitzen und x ein Halogenatom bedeutet, in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Alkalimetallalkoholat erhitzt.
5. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I in Mengen von 1 - 10.0, vorzugsweise 5 - 50 mg/Dosis im Gemisch mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
DE19681810423 1967-11-24 1968-11-22 1-phenyl-4-alkyl-1,2,4,5-tetrahydro-3h-1,4-benzodiazepin-2,5-dionderivate Granted DE1810423B2 (de)

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SE (1) SE356979B (de)

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3914216A (en) * 1962-12-18 1975-10-21 Boehringer Sohn Ingelheim 1-Phenyl-3H-1,4-benzodiazepine-2,5-(1H,4H)-diones
JP2002543121A (ja) * 1999-04-30 2002-12-17 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン アポトーシスにより誘導される自己免疫疾患を処置するためのベンゾジアゼピンの使用
US7276348B2 (en) 1999-04-30 2007-10-02 Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to F1F0-ATPase inhibitors and targets thereof
US7572788B2 (en) 1999-04-30 2009-08-11 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
US7638624B2 (en) 2005-01-03 2009-12-29 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel benzodiazepine compounds and derivatives
US7683046B2 (en) 1999-04-30 2010-03-23 The Regents Of The University Of Michigan Benzodiazepine compositions for treating epidermal hyperplasia and related disorders
US7691582B2 (en) 2002-09-27 2010-04-06 The Regents Of The University Of Michigan Methods of secretory vimentin detection and modulation
US7759338B2 (en) 2006-04-27 2010-07-20 The Regents Of The University Of Michigan Soluble 1,4 benzodiazepine compounds and stable salts thereof
US7851465B2 (en) 2007-03-09 2010-12-14 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
US7994313B2 (en) 2005-06-01 2011-08-09 The Regents Of The University Of Michigan Unsolvated benzodiazepine compositions and methods
US8088759B2 (en) 2005-11-01 2012-01-03 The Regents Of The University Of Michigan 1,4-benzodiazepine-2,5-diones with therapeutic properties
US8097612B2 (en) 2006-06-09 2012-01-17 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
US8188072B2 (en) 2007-11-06 2012-05-29 The Regents Of The University Of Michigan Benzodiazepinone compounds useful in the treatment of skin conditions
US8324258B2 (en) 2007-09-14 2012-12-04 The Regents Of The University Of Michigan F1F0-ATPase inhibitors and related methods
US8604023B2 (en) 2009-04-17 2013-12-10 The Regents Of The University Of Michigan 1,4-benzodiazepinone compounds and their use in treating cancer
US8673897B2 (en) 2009-09-18 2014-03-18 The Regents Of The University Of Michigan Benzodiazepinone compounds and methods of treatment using same
US9849138B2 (en) 2009-11-17 2017-12-26 The Regents Of The University Of Michigan 1,4-benzodiazepone-2,5-diones and related compounds with therapeutic properties

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2117438A1 (de) * 1971-04-08 1972-10-19 CH. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Neue substituiert 1,3-Dihydro-2H-1 ^-benzodiazepine^-one
BE793460A (fr) * 1971-12-29 1973-06-28 Boehringer Sohn Ingelheim Nouvelles 1-aryl-3h,1,4-benzodiazepine-2,5-(1h
MX2009011923A (es) * 2007-05-10 2009-11-18 Amr Technology Inc Tetrahidrobenzo-1,4-diazepinas aril- y heteroaril-sustituidas y uso de las mismas para bloquear reabsorcion de norepinefrina, dopamina y serotonina.
US8497307B2 (en) 2008-09-11 2013-07-30 The Regents Of The University Of Michigan Aryl guanidine F1F0-ATPase inhibitors and related methods
CA2780287C (en) 2009-11-17 2015-03-17 The Regents Of The University Of Michigan 1,4-benzodiazepine-2,5-diones and related compounds with therapeutic properties
EP3043790B1 (de) 2013-09-11 2021-05-26 The Administrators of the Tulane Educational Fund Neuartige anthranilamide und verwendung davon

Cited By (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3914216A (en) * 1962-12-18 1975-10-21 Boehringer Sohn Ingelheim 1-Phenyl-3H-1,4-benzodiazepine-2,5-(1H,4H)-diones
US7220739B2 (en) 1995-05-18 2007-05-22 Regents Of The University Of Michigan Therapeutic application of pro-apoptotic benzodiazepines
US7572788B2 (en) 1999-04-30 2009-08-11 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
US7125866B1 (en) 1999-04-30 2006-10-24 Regents Of The University Of Michigan Therapeutic applications of pro-apoptotic benzodiazepines
EP1143946B1 (de) * 1999-04-30 2004-01-28 The Regents Of The University Of Michigan Verwendung von benzodiazepinen zur behandlung von apoptose-induzierten autoimmunerkrankungen
US7276348B2 (en) 1999-04-30 2007-10-02 Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to F1F0-ATPase inhibitors and targets thereof
US8168626B2 (en) 1999-04-30 2012-05-01 The Regents Of The University Of Michigan Benzodiazepine compositions for treating epidermal hyperplasia and related disorders
US7683046B2 (en) 1999-04-30 2010-03-23 The Regents Of The University Of Michigan Benzodiazepine compositions for treating epidermal hyperplasia and related disorders
US8722667B2 (en) 1999-04-30 2014-05-13 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for inhibiting the proliferation of cells
US8415343B2 (en) 1999-04-30 2013-04-09 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for inhibiting the proliferation of cells
JP2002543121A (ja) * 1999-04-30 2002-12-17 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン アポトーシスにより誘導される自己免疫疾患を処置するためのベンゾジアゼピンの使用
US7691582B2 (en) 2002-09-27 2010-04-06 The Regents Of The University Of Michigan Methods of secretory vimentin detection and modulation
US7638624B2 (en) 2005-01-03 2009-12-29 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel benzodiazepine compounds and derivatives
US7994313B2 (en) 2005-06-01 2011-08-09 The Regents Of The University Of Michigan Unsolvated benzodiazepine compositions and methods
US8088759B2 (en) 2005-11-01 2012-01-03 The Regents Of The University Of Michigan 1,4-benzodiazepine-2,5-diones with therapeutic properties
US7759338B2 (en) 2006-04-27 2010-07-20 The Regents Of The University Of Michigan Soluble 1,4 benzodiazepine compounds and stable salts thereof
US8097612B2 (en) 2006-06-09 2012-01-17 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
US8242109B2 (en) 2007-03-09 2012-08-14 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
US7851465B2 (en) 2007-03-09 2010-12-14 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
US8324258B2 (en) 2007-09-14 2012-12-04 The Regents Of The University Of Michigan F1F0-ATPase inhibitors and related methods
US8188072B2 (en) 2007-11-06 2012-05-29 The Regents Of The University Of Michigan Benzodiazepinone compounds useful in the treatment of skin conditions
US8461153B2 (en) 2007-11-06 2013-06-11 The Regents Of The University Of Michigan Benzodiazepinone compounds useful in the treatment of skin conditions
US8604023B2 (en) 2009-04-17 2013-12-10 The Regents Of The University Of Michigan 1,4-benzodiazepinone compounds and their use in treating cancer
US8673897B2 (en) 2009-09-18 2014-03-18 The Regents Of The University Of Michigan Benzodiazepinone compounds and methods of treatment using same
US9849138B2 (en) 2009-11-17 2017-12-26 The Regents Of The University Of Michigan 1,4-benzodiazepone-2,5-diones and related compounds with therapeutic properties

Also Published As

Publication number Publication date
FR8310M (de) 1970-11-23
NL6815755A (de) 1969-05-28
IL31146A0 (en) 1969-01-29
DE1810423B2 (de) 1973-03-22
BR6804236D0 (pt) 1973-02-08
FR1593335A (de) 1970-05-25
IL31146A (en) 1972-04-27
ES360410A1 (es) 1970-11-01
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BE724364A (de) 1969-05-22
ES378977A1 (es) 1973-01-16
DE1810423C3 (de) 1973-10-11
AT280290B (de) 1970-04-10
SE356979B (de) 1973-06-12
IE32504B1 (en) 1973-08-22
GB1173540A (en) 1969-12-10
CH523265A (de) 1972-05-31
DK124950B (da) 1972-12-11

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