DE1670284C3

DE1670284C3 - Penicilline

Info

Publication number: DE1670284C3
Application number: DE19671670284
Authority: DE
Inventors: Kenneth David Horsham Sussex; Nayler John Herbert Charles Cliftonville Dorking; Stove Edward Raymond Redhill Surrey; Hardy (Großbritannien)
Original assignee: Beech am Group Ltd., Brentford, Middlesex (Großbritannien)
Priority date: 1966-11-05
Filing date: 1967-10-31
Publication date: 1976-10-14

Description

CH₃
_co _ _N -CH- COOH

und deren nichtgiftige Salze, wobei R die Phenyl- oder die 3-Thienylgruppe bedeutet, während R¹ die Phenyl- oder die p-ToIyJgruppe ist.

2. u-( Phenoxycarbonyl)-benzy !penicillin und sein Natriumsalz,

3. a-( Phenoxycarbonylj-ß-thienylmethylpenicillin und sein Natriumsalz.

4. u-ip-TolyloxycarbonyD-benzylpenicillin und sein Natriumsalz.

5. Pharmazeutische Präparate, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch I und ü buchen, pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.

Die Erfindung betrifft Penicilline der allgemeinen Formel

S CH₃

/ \ / R · CH · CO —NH-CH-CH C

COOR'

CH₃
CO — N CH-COOH

wobei R die Phenyl- oder die 3-Thienylgruppe bedeutet und R¹ die Phenyl- oder die p-Tolylgruppe ist. Die Erfindung betrifft auch nichtgiftige Salze dieser Penicilline.

Zu den nichtgiftigen Salzen gehören metallische Salze, wie Natrium-, Kalium-, Kalzium- oder Aluminiumsalze, sowie Salze, die sich von Ammoniak und substituierten Ammoniumverbindungen ableiten, beispielsweise Salze nichtgiftiger Amine, wie Trialkylamine (einschließlich Triäthylamin), Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl'/i-phenathylamin, 1-Ephenamin, N,N'- Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, Ν,Ν'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin. Als Salzbildner eignen sich auch andere Amine, welche üblicherweise zur Herstellung von Salzen des Benzylpenicillins verwendet werden.

Aus dem Stand der Technik sind Penicilline bekannt, welche in der Seitenkette eine freie Carbonsauregruppe aufweisen. Obwohl diese bekannten Penicilline gleichfalls gegen Pseudomonas-lnfektionen eingesetzt werden können, weisen sie doch den entscheidenden Nachteil auf, daß sie wegen schlechter Resorption nicht oral verabreichbar sind, sondern injiziert werden müssen. Derartige Infektionen sind oft, insbesondere bei schweren Verbrennungen, recht schmerzhaft. Die erfindungsgemäßen Penicilline, welche in der Seitenkette eine Phenyl- oder p-Toly!estergruppe als Substituent aufweisen, zeigen nun die ganz überraschende Eigenschaft, daß sie bei oraler Verabreichung einen hohen Serumspiegel ergeben, wodurch eine gute pharmakologische Wirkung sichergestellt ist.

Versuchsbericht

Freiwilligen Versuchspersonen wurden erlindungsgemäße Penicilline verabreicht, und zwar in Kapsel- und/oder Sirupform. Mittels Standardmethoden wurde in Zeitintervalien der mittlere Serunispiegel bestimmt und außerdem wurde innerhalb der ersten 6 Stunden nach Verabreichung die Ausscheidung des betreffenden Penicillins im Urin festgestellt.

Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in den nachstehenden Tabellen I bis III zusammengestellt, wobei als Vergleichssubstanz jeweils das entsprechende Penicillin mit freier Carbonylgruppe in der Seitenkette eingesetzt wurde.

Tabelle 1

(R -- Phenylgruppe)

(Dosis von 500 mg in Form von Gelalinekapseln, bezogen auf die Verbindung mit R¹ = H)

Mittlere Serunikon/enlration lug/ml)
0,5 Std. 1 Std. 2 Std.

3 Std.

H	<2,0	<2,0	<2,()	<2,0
Phenyl	<l,0	7,1	3,8	0,8
p-Tolyl	2.6	3,0	3,6	1,8

4 Std.

<2,0

Maximum der Serum- ko>.zenSralion	Abscheidung im H?rn 0 bis 6 Std. nach Verabreichung
(ug/mJ)	(%)
<2,0	C. 1,0
7,1	31
3,6	20

Tabellen

(R = 3-Thienj'lgruppe)

(Dosis von 500 mg in Form von Gelatinekapseln, bezogen auf die Verbindung mit R¹ = H)

Mittlere Scrumkon/emraliim |;xg ml)

H <2,0 <2,0 <2,0

Phenyl 2.5 4,0 3,0 1,4

Tabellen!

(R = 3-Thienylgruppe)

IDosis von 400 mg in Form eines Sirups, bezogen auf die Verbindung mit R¹ = H)

4 Std.	Maximum der Serum konzentration	Abscheidung im Harn 0 bis 6 Std. nach Verabreichung
	(ug/ml)	1%)
<2,0	<2,0	2,8
1,0	4,0	18

Mittlere Serumkonzentralion (iig/ml) Maximum

der Scrum-20 Min. 40 Min. 1 Std. 1,5 Std. 2 Std. 3 StJ. konzentration

Phenyl 5,4

p-Tolyl 5,9

7.5 5,2 3,6 2,4

8.6 6,8 4,9 3,7

(Hg/ml)

7,5
8,6

Abscheidung
im Harn 0 bis
6 Std. nach
Verabreichung

23 30

Die vorstehenden Tabellen bestätigen, daß die Penicilline mit freier Carbonylgruppe in der Seitenkette bei oraler Verabreichung keine ausreichend hohen Serumspiegel ergeben. Die geringe Ausscheidungsmenge im Harn ist gleichfalls ein Anzeichen dafür, daß nur geringe Penicillinmengen im Körper absorbiert worden sind. Dagegen zeigen die Phenyl- bzw. p-Tolylester eine ausgezeichnete Aktivität.

Die erfindungsgemäßen Penicilline der allgemeinen Formel I können hergestellt werden, indem man 6-Aminopenicillansäure mit einem reaktiven Acylierungsmittel der allgemeinen Formel 11 umsetzt

R-CH CO Q
I
COOR¹

(H)

in welcher R und R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, während Q eine funktionelle Gruppe darstellt, welche sich zum Acylieren primärer Amine eignet. Beispiele für eine solche funktionelle Gruppe sind Chlor- oder Bromatome (in diesem Fall ist die Verbindung der allgemeinen Formel Il ein Säurehalogenid), eine Azidogruppe, eine Acyloxy- oder Alkoxycarbonyloxygruppe (in diesem Fall ist die Verbindung der allgemeinen Formel 11 ein Säureanhydrid oder ein gemischtes Anhydrid). Q kann auch eine 1-imidazolylgruppe oder eine N,N'-zwcifac:hsubstituierte Isoharnstoffgruppe sein (in diesem Fall ist die Verbindung mit der allgemeinen Formel 11 ein aus dem Halbester einer «-substituierten Malonsäure und einem Kondensationsmittel gebildetes Zwischenprodukt, wobei als Kondensationsmittel Carbonyldiimidazol oder ein !^,N'-zweifachsubstituiertes Carbodiimid, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, verwendet werden kann). Einige der vorstehend erwähnten Acylierungsmittel der allgemeinen Formel 11 sind instabile Substanzen, weshalb sie vorzugsweise

in einem geeigneten Lösungsmittel bei Temperaturen unterhalb Zimmertemperatur frisch hergestellt •nd dann in situ verwendet werden.

Die neuen Penicilline der allgemeinen Formel I tnthalten mindestens ein asymmetrisches Kohlenitoffatom, und sie kommen daher in den verschiedeniten räumlichen Konfigurationen vor. Da es sich jedoch bei allen diesen Verbindungen der allgemeinen Formel I ausschließlich um epimeie oder stereoi>.o-Were Formen der gleichen Zusammensetzung handelt. werden alle diese Verbindungen von der angegebenen Allgemeinen Formel I umfaßt. Dk; Erfindung betrifft daher sowohl die d- als auch die i.-Formen sowie DL-Mischungen.

Ein Penicillin der allgemeinen Formel 1 kann so-U'ohl in der freien Säureform als auch in Form eines tiichtgiftigen Salzes für biologische Zwecke eingesetzt werden, und es kann dabei auch in Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger verwendet werden. Solche Träger sind beispielsweise Verdünnungsmittel. Bindemittel, Lösungsmittel, geschmackgebende Mittel. Farbstoffe und andere konventionelle Träger und Zusatzstoffe sowie Kapseln und Träger in der Form von Behältern, welche eine Einheilsdosis enthalten.

Beispiel 1
a) Mono-phenyl-phenylmalonat

27 g (0,15 Mol) Phenylmalonsäure werden mit 80 ml trockenem Äther vermischt und dann mit 17.85 g (10.9 ml; 1 Äquivalent) Thionylchlorid sowie 4 Tropfen Dimethylformamid behandelt. Diese Mischung wird 3 Stunden lang auf einem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 80 ml frischem trockenem Äther aufgelöst. Es werden dann 14,1 g (0,15MoI) Phenol auf einmal zugesetzt, und diese Mischung wird weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 25 ml Wasser gewaschen und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung so lange extrahiert, bis die Extrakte alkalisch reagieren. Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden mit 100 ml Äther gewaschen und dann mit Sn-SaIzsäure angesäuert. Das sich ausscheidende öl wird erschöpfend mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden sorgfältig mit 6 Anteilen von je 120 ml Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schließlieh abgedampft.

Der so erhaltene feste Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert, und man erhält 30,2 g (78,7%) eines farblosen kristallinen Festkörpers mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 117° C.

b) a-fPhenoxycarbonylJ-benzylpenicillin-Natriumsalz

5,12 g (0,02 Mol) Mono-phenyl-phenylmalonat werden mit 20 ml Thionylchlorid vermischt und dann 1 Stunde lang auf einem Wasserbad auf 75° C erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird anschließend unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml trockenem Benzol vermischt und wiederum zur Trockne verdampft, um Rückstände von Thionylchlorid zu entfernen. Der so erhaltene Rückstand wird dann in 100 ml trockenem Aceton aufgelöst, und dann wird unter Rühren eine auf 12° C eekühlte Lösung von 4,32 g (0,02 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 100 ml Wasser zugesetzt, weiche außerdem 20 ml n-Natriumhydroxyd. 30 ml n-Natriumbicarbonatlösung und 50 ml Aceton enthält. Diese Reaktionsmischung wird 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerihrt. Die erhaltene Lösung wird dann dreimal mit je 60 ml Äther extrahiert, und diese Extrakte werden verworfen. Die wäßrige Schicht wird mit 60 ml Äther überschichtet und mit n-Sa!?- säure bis zu einem pH-Wert von 2 angesäuert. Die sich bildende Ätherschicht wird abgetrennt, und die wäßrige Schicht wird zweimal mit je 60 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 20ml Wasser gewaschen und dann mit wäßriger n-Natriumbicarbonallösiing bis zu einem pH-Wert von 7 extrahiert. Der neutrale wäßrige Extrakt wird unter vermindertem Druck und bei niedriger Temperatur abgedampft. Der Rückstand wird im Vakuum über Phosphorpenloxyd getrocknet, und man erhält so 6,7 g (70,4%) des Penicillinsalzes in Form eines amorphen Festkörpers. Wenn man diesen Festkörper bei Zimmertemperatur in 50 ml Äthanol auflöst und ihn 30 Minuten stehenläßt, so erhält man da-. Penicillinsalz in Form farbloser Kristalle (Ausbeute 5.23 ti: 78.1%).

Beispiel 2
a) Mono-phenyl-3-thien\ lmalonai

Eine Lösung von 9.3 g (0,05 Mol) 3-Thienylmalonsäure in 30 ml trockenem Äther wird gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 in das Monosäurechlorid übergeführt und dann mit 4,7 g (0.05 Mol) Phenol zur Reaktion gebracht. Das rohe Reaktionsprodukt wird aus einer Mischung aus Benzol und Petroläther (Siedebereich 60 bis 80 C) umkristallisiert, und man erhält so 2,89 g (22,1%) eines farblosen kristallinen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 122 C

b) (i-( PhenoxycarbonylJ-S-thienylmethylpenicillin-Natriumsal7

2,62 g (0,01 Mol) Mono-phenyl-3-thienylmalonat werden in das Säurechlorid übergeführt und dann gemäß der Arbeitsweise von Beispiel! mit 2.16g (0,01 Mol) 6-Aminopenicillansäure zur Reaktion gebracht, wodurch man 3,4 g (70.6%) des Penicillinnatriumsalzes in Form eines cremefarbenen nichtkristallinen Feststoffes erhält.

Beispiel 3
a) Mono-p-tolylphenylmalonat

Eine Lösung von 27 g (0,15 Mol) Phenylmalonsäure in 80 ml trockenem Äther wird in das Monosäurechlorid übergeführt und dann mit 16,2 g (0,15 Mol) p-Kresol zur Reaktion gebracht. Das rohe Reaktionsprodukt wird aus einer Mischung von Benzol und Petroläther (60 bis 8O⁰C) umkristallisiert, und man erhält so 33 g (81,5%) farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 124" C.

b) «-(p-TolyloxycarbonylJ-benzylpenicillin-Natriumsalz

2,7 g (0,01 Mol) Mono-p-tolylphenylmalonat werden in das Säurechlorid übergeführt und dann mit 2,16 g (0,01 Mol) 6-Aminopenicillansäure zur Reaktion gebracht. Man erhält so 3,6 g (73.5%) des Penicillins in Form eines farblosen nichtkristallincn Festkörpers.

Claims

Patentansprüche:

1. Penicilline der allgemeinen Formel

/ R-CH · CO —NH-CH-CH

COOR¹

S CH₃