DE2142792A1 - Heterocyclische Verbindungen - Google Patents

Heterocyclische Verbindungen

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DE2142792A1
DE2142792A1 DE19712142792 DE2142792A DE2142792A1 DE 2142792 A1 DE2142792 A1 DE 2142792A1 DE 19712142792 DE19712142792 DE 19712142792 DE 2142792 A DE2142792 A DE 2142792A DE 2142792 A1 DE2142792 A1 DE 2142792A1
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acid addition
isoquinoline
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DE19712142792
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H F Hodson
A W Randall
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

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Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF
PATENTANWÄLTE 91Λ97
8 MÜNCHEN 2, HILBUESTRASSE
• Dr. Berg Dipl.-Ing. Stapf, 8 München 2, Hllblestrage 20 ·
Ihr Zeichen Unser Zeldien Datum * ß J^JJI 10*71
Anwaltsakte 21 421 Be/Sch
Wellcome foundation Ltd. London / England
"Heterocyclische Verbindungen"
Diese Erfindung betrifft ihre Herstellung, sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten.
Die Verbindungen dieser Erfindung haben die chaotische Struktur der allgemeinen Formel (I)
A 357
209810/1892
(D
(D
1 2
worin X und X Jeder ein Wasserstoff atom ist oder sie zusammen eine zusätzliche Bindung bilden.
Diese Verbindungen und ihre Säureadditionssalze (nachfolgend als "Verbindungen der Erfindung" bezeichnet) haben entzündungshemmende Wirksamkeit bei Säugern. Im besonderen verringern die Verbindungen der Erfindung nach oraler Verabfolgung die Entzündung, die sich bei der Entwicklung primärer und sekundärer Schäden bei Ratten bei adjuvansinjizierter Arthritis einstellen. Die Verbindungen der Erfindung sind besonders wirksam zur Verringerung der Entzündung bei sekundären Schäden.
Verbindungen, die diese Eigenschaften aufweisen, werden zur Behandlung von Entzündungen und arthritischen Erkrankungen verwendet.
Die entzündungshemmende Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung beruhen auf der Base und die Säure der Säureadditionsealze ist von geringerer Bedeutung, obgleich sie
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2H2792
so ausgewählt werden sollte, daß ein Säureadditionssalz pharmakologisch und pharmazeutisch verträglich ist· Beispielsweise kann die Säure eine Mineralsäure,wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder eine stark organische Säure, beispielsweise Carbonsäure sein.
Die Verbindungen der Erfindung können nach jeden zur Herstellung von Verbindungen analoger chemischer Struktur geeigneten Verfahren hergestellt werden« So können die Verbindungen der Erfindung dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
NII2
(H)
worin X und JT die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkylacrylatester der Formel (III)
CH2-OH. CCX)R (III)
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine primäre Alkylgruppe ist, umsetzt. Sie Reaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, wobei ein polares Lösungsmittel bevorzugt wird. Die Reaktionspartner können in äquimolarer
-4-
209810/1602
Menge vorhanden sein, wobei jedoch ein Esterüberschuß der Formel (HI) verwendet werden kann..
Die Verbindungen der Erfindung können ebenso in Gegenwart eines Lösungsmittels, wenn gewünscht, dadurch hergestellt werden, daß man einen ß-substituierten Propionatester der Formel (IV)
0H0.0H0.COOE (IV)
j 2 2
mit einer Verbindung der Formel (II) umsetzt. In der Formel (IV) ist R eine Alkylgruppe und Z ein nukleophiles Atom oder eine nukleophile Gruppe, vorzugsweise ein Halogenatom, zum Beispiel Chlor, Brom oder Jod oder eine Toluolsulfonylgruppe. Die Reaktionspartner können in äquimolaren Mengen vorhanden sein, wobei jedoch ein Überschuß des Esters verwendet werden kann.
Die Verbindungen der Erfindung können ebenso durch Ringschluß der geeigneten Verbindung der Formel (V)
NH
CH2.COOH (v)
worin X und X die gleiche Bedeutung wie oben haben, er
-5-20981Q/1SS2
— Erhalten werden. Der Ringschluß wird am leichtesten dadurch bewirkt, daß man eine Verbindung der Formel (V) über ihren Schmelzpunkt, beispielsweise ungefähr 2000O, erhitzt oder mit einer Säure, geeigneterweise bei einer Temperatur unter 1OO°O behandelt. Vorzugsweise kann eine konzentrierte Mineralsäure, wie beispielsweise p-Q?oluolsulfonsäure, verwendet werden.
Die Zwischenprodukte der Formel (V) können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit Acrylsäure, ß-Propiolacton oder ß-Hydroxypropionsäure hergestellt werden. Die Reaktion wird geeigneterweise in einem polaren Lösungsmittel ,wie Wasser, oder einem aliphatischen Keton, beispielsweise Aoeton, vorzugsweise unter Verwendung äquimolarer Mengen der Reaktionspartner und, wenn gewünscht, unter Erhitzen durchgeführt werden.
Aus den vorausgehenden beiden Absätzen ist es klar, daß die Zwischenproduktverbindungen der Formel (V) in situ hergestellt werden und zu den Verbindungen der Forael (I) umgewandelt werden können, ohne daß es notwendig ist, die als Zwischenprodukt vorliegenden Verbindungen der formel (V) zu isolieren·
Die Verbindungen der Erfindung können ebenso dadurch hergestellt werden, daß man reduzierte Formen der Verbindungen oxidiert. So kann J.^—Dihydro-^-oxo-^H-pyriaido-
209810/1692
^i.1-a7~isochinolin dadurch hergestellt werden, daß man bei einer erhöhten Temperatur mit einem Palladiumkatalysator, zweckmäßigerweise Palladium schwarz, eine Verbindung der Formel (VI) oxidiert und 3.4.6.7-Tetrahydro-2-oxo~2H-pyrimido-/2*.1-a7-isochinolin kann dadurch hergestellt werden, daß man bei Raum wärm θ mit Jod die Verbindung der Formel (VI)
(VI)
oxidiert.
Die Verbindungen der Erfindung können aus dem gebildeten Reaktionsgemisoh nach Beendigung eines oben beschriebenen vorausgehenden Verfahrens entweder als Base oder als Säureadditionssalz derselben isoliert werden. Das Produkt kann dann, wenn gewünscht, in die andere Form überführt werden; so kann die Base in ein Säureadditionssalz oder umgekehrt überführt werden oder es kann ein Säureadditionssalz in das Salz einer anderen Säure durch doppelte Umsetzung umgewandelt werden. Diese Reaktionen können mittels chemischer Standardverfahren, beispielsweise in Lösung oder in einer Xonenaustauscherkolonne durchgeführt werden.
Zur Behandlung eines Lebewesens, beispielsweise eines 209810/1092
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Menschen, können die Verbindungen der Erfindung mit einem verträglichen Träger als pharmazeutische Zubereitungen dargeboten werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können von 0,1 bis 99t9# Gew./Gew. Verbindung der Erfindung enthalten. Der Träger muß natürlich in dem Sinne verträglich oder geeignet sein, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zubereitung verträglich ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein und wird vorzugsweise mit einer Verbindung der Erfindung als Zubereitung in Form einer getrennten Dosierungseinheit beispielsweise als Tablette formuliert. Andere pharmakologisch wirksame Substanzen können ebenso in den Zubereitungen der vorliegenden Erfindung vorhanden sein. Die Verbindungen der Erfindung können in die Zubereitungen entweder in Form einer Base oder eines Säureadditionssalzes derselben, jedoch vorzugsweise als das Letztere, eingeführt werden und die Zubereitungen können nach irgendeinem der allgemein bekannten Verfahren formuliert werden, das hauptsächlich darin besteht, daß man die Komponenten der Zubereitung mischt.
Zur oralen Verabfolgung können feine Pulver oder Granulate der Verbindungen der Erfindung Verdünnungsmittel und Dispergierungsmittel und oberflächenaktive Mittel enthalten und sie können als Trank in Wasser oder in einem Sirup, in Kapseln oder Cachetten in trockenem Zustand, in einer
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2U2792
wäßrigen oder nicht wäßrigen Suspension, wobei auch ein Suspendierungsmittel enthalten sein kann, in Tabletten, die vorzugsweise aus Granulaten des Wirkstoffs mit einem Streckmittel, durch Druck mit Bindemitteln und Gleitmitteln hergestellt werden,oder in einer Suspension in Wasser oder einem Sirup oder einem Öl oder in einer Wasser/ ölemulsion dargeboten werden, wobei Geschmackstoffe, Konservierungsmittel, Suspendierungsmittel, Eindick- und Emulgiermittel ebenso enthalten sein können. Die Granulate oder die Tabletten können beschichtet sein und die Tabletten können eine Maßeinteilung aufweisen. Die Verbindungen der Erfindung können ebenso reektal in Form von Suppositorien dargeboten werden.
Zur parenteralen Verabfolgung, beispielsweise intramuskulären Injektion, können die Verbindungen der Erfindung in Dosierungseinheiten oder Mehrdosenbehältern in wäßrigen P oder nicht wäßrigen Injektionslösungen, die Antioxidationsmittel, Puffer, Bakteriostatika und in Lösung gegangene Bestandteile, die die Verbindungen mit dem Blut isotonisch machen, oder in wäßrigen oder nicht wäßrigen Suspensionen, wobei Suspendierungs- und Eindickmittel ebenso verwendet werden können, als sofort herzustellende Injektionslösungen und Suspensionen, die aus sterilen Pulvern, Granulaten oder Tabletten, die Verdünnungsmittel, Dispergiermittel und oberflächenaktive Mittel, Bindemittel und Gleitmittel enthalten können, dargeboten werden.
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Die Verbindungen der Erfindung können in einer Dosierung von 1 bis 30 mg pro kg Körpergewicht verabfolgt werden, wobei eine geeignete Dosierung bei Menschen 100 mg his 2 g täglich ist, die vorzugsweise in getrennten Dosierungseinheiten in Form pharmazeutischer Zubereitungen verabfolgt werden, wobei jede Einheit zweckmäßigerweise 10 bis 500 mg enthält.
Die vorliegende Erfindung schafft daher zusammengefaßt:
(a) Verbindungen der Formel (I) und ihre Säureadditionssalze und die Zwischenprodukte der Formel (V).
(b) Die Herstellung der Verbindungen der Erfindung mittels der hier beschriebenen Verfahren.
(c) Pharmazeutische Zubereitungen, die eine Verbindung der Erfindung zusammen mit einem hierfür geeigneten !Träger beinhalten;und ein Verfahren zur Herstellung solcher Zubereitungen, wozu man die Verbindung der Erfindung mit dem !Träger mischt und
(d) ein Verfahren zur Behandlung von Entzündungen oder arthritischen Zuständen bei Säugern, wozu man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz derselben verabfolgt.
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2H2792
- ίο -
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung, ohne den Erfindungsbereich einzuschränken. Alle !Temperaturen sind in 0O angegeben.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 1-Aminoisochinolin (2,9 g» 0,02 Mol) und Methylacrylat (1,8 g, 0,02 Mol) wurde auf einem Dampfbad 1 Stunde erhitzt. Gebildet wurde anfangs eine homogene Schmelze, die nach ungefähr 20 Minuten kristallisierte. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man reines 3»4— Dihydro-2-oxo-2H-pyrimido-i/5.1 -a7-isochinolin, Schmelzpunkt 209 bis 211°.
Beispiel 2
Methylacrylat (1,8 g, 0,02 Mol) wurde zu i-Amino-3.4-dihydroisochinolin (2,9 g, 0,02 Mol) zugegeben. Es lief eine exotherme Reaktion ab und das Reaktionsgemisch wurde P schnell auskristallisiert. Die feste Messe wurde auf dem Dampfbad eine weitere Stunde erhitzt, um die Beendigung der Reaktion sicherzustellen. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhielt «an reines 2-Oxo-3.4.6.7-tetrahydro-2H-pyriaido^.1-a7-isochinolin, Schmelzpunkt 175 bis 177°.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 1-Aminoisochinolin (2,9 g, 0,02 Mol) und Äthyl-ß-chlorpropionat (2,7 g» 0,02 Mol) wurde auf dem
-11-
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Dampfbad 3 Stunden erhitzt. Das heterogene Gemisch wurde in heißen Äthanol gelöst. Nach Kühlen wurden Kristalle von rohem 3«4-Dib^dro-2-oxo-2H-pyrimido/2\i-a7-isochinolinhydrοchlorid, Schmelzpunkt 279 bis 281°, abgetrennt. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man reines 3.4-Dihydro-2-oxo-2H-pyrimido/2.i-aZ-isochinolinhydrochlorid, Schmelzpunkt 292 bis 294°.
Beispiel 4
3-(1.2-Dihydro-1-iminoisochinol-2-yl)-propionsäure (2,2 g, 0,02 Mol) wurde in 40 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und auf dem Dampfbad 2Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne verdampft, wodurch man das rohe Hydrochloridsalz des Produkts erhält. Nach Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol erhielt man reines 3«4-Dihydro-2-oxo-2H-pyrimido/2.i-ay-isochinolinhydrochlorid, Schmelzpunkt 293 bis 295°.
Beispiel 5
2-0xo-1.3.4.6.7-11b-hexalaydro-2H-pyrimido-/2.1-a7-isochinolin, hergestellt nach dem Verfahren von Beke und Töke (Ohem. Ber., 1962, 95, 2122-2131), wurde mit Palladium schwarz 4 Stunden bei 180° erhitzt. Durch fraktioniertes Auskristallisieren aus Methanol erhielt man 3.4-Dihydro-2-oxo-2H-pyrimido/2". 1 -aZ-isochinolin, Schmelzpunkt 207 bis 209°.
-12-
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Beispiel 6
1.5.4.6.7.Hb-Hexahydro^-oxo^H-pyrimido/?. 1-a7-iso- ■ chinolin (5OO mg, 0,0025 Mol) wurden in Chloroform (2 ml) gelöst und eine Lösung von Jod (1 g) in Chloroform (50 ml) wurde zugegeben. Die braunen Kristalle, die sich abtrennten, wurden mittels Filtrieren entfernt und mit Chloroform und 2 N Natriumhydroxidlösung behandelt. Nach Verdampfen des Ghloroformextraktes erhielt man rohes 2-0x0-3.4.6.7-t etrahydro-2H-pyrimido/2·1-a7-iso chinolin, das nach Umkristallisieren aus Aceton einen Schmelzpunkt bei 168 bis 172° hatte.
Beispiel 7
3-(1.2-Dihydro-1-iminoisochinol-2-yl)-propionsäure wurde nach den nachfolgenden beiden Verfahren hergestellt.
(a) 1-Aminoisochinolin (2,9 g, 0,02 Mol) und Acrylsäure (1i* g, 0,02 Mol) wurden am Rückfluß in Wasser (20 ml) 4 Stunden erhitzt. Nach Verdampfen zur Trockne unter reduziertem Druck erhielt man ein dickes Harz. Nach Behandeln mit siedendem Äthanol löste sich das Harz und cremefarbige Kristalle von reiner 3-(1.2-Dihydro-1-iminoisochinol-2-yl)-propionsäure (Schmelzpunkt 174 bis 175°) wurden abgetrennt.
(b) Eine Lösung von Propiolacton (0,7 g, 0,01 Mol) in 5 ml Aceton wurde zu einer Losung von 1-Aminoisochinolin (1,4 g,
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0,01 Mol) in Aceton (10 ml) bei Raumwärme zugegeben. Nach 24 Stunden hatte sich das öl, das sich anfangs abtrennte, verfestigt. Die rohe 3-(1.2-Dihydro-1-iminoisochiiiol.-2-yl)-propionsäure wurde durch Filtrieren entfernt; Schmelzpunkt 163 bis 165°. Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol lieferte reines Material, Schmelzpunkt 174 bis 175°·
Beispiel 8
Ein Gemisch von 1-Aminoisochinolin (1,4 g, 0,Q1 Mol) und Methylacrylat (1,8 g, 0,02 Mol) wurde auf dem Dampfbad. 1 Stunde erhitzt. Es bildete sich anfangs eine homogene Schmelze, von der sich etwas kristallines Material langsam abtrennte. Das Reaktionsgemisch wurde in siedendem Äthanol gelöst und Kristalle von reinem 3»4-Dihydro-2-oxo-2H-pyrimido/2.1-a7-isochinolin, Schmelzpunkt 2Q9 bis 211°, wurden beim Abkühlen abgetrennt.
Beispiel 9
Eine Lösung von 1-Aminoisochinolin (1,4 g, 0,01 Mol) in 20 ml Äthanol und Methylacrylat (0,9 g, 0,01 Mol) wurde am Rückfluß 2 Stunden erhitzt. Nach Kühlen wurden Kristalle von reinem 3.4-Dihydro-2-oxo-2H-p;jrrimido^.1-a7"-isochinolin, Schmelzpunkt 210 bis 212°, abgetrennt.
Beispiel 10
Eine Lösung von 1-Aminoisochinolin (1,4 g, 0,01 Mol) in
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20 ml Toluol und Methylacrylat (0,9 g, 0,01 Mol) wurde am Rückfluß 2 Stunden erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde aus einer geringen Menge "black gum" dekantiert. Nach Kühlen wurden Kristalle von rohem 3· 4- Dihydro-2-oxo-2H-pyrimido^2.1-a7-isochinolin, Schmelzpunkt 120 bis 140°, abgetrennt. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man reines Material, Schmelzpunkt 209 bis 211°.
Beispiel 11
Ein Geraisch von 1-Atninoisochinolin (2,9 gi 0,02 Mol) und n-Butylacrylat (2,6 g, 0,02 Mol) wurde auf dem Dampfbad 1 Stunde erhitzt. Es bildete sich zunächst eine homogene Schmelze, die nach ungefähr 20 Minuten kristallisierte. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man reines 3.4-Dihydro-2-oxo-2H-pyrimido/2.1 -a_7-iso chinolin, Schmelzpunkt 209 bis 211°.
Beispiel 12
Ein Gemisch von 1-Aminoisochinolin (1,4 g, 0,01 Mol) und Äthyl-ß-brompropionat (1,8 g, 0,01 Mol) wurde auf dem Dampfbad 3 Stunden erhitzt. Das heterogene Gemisch wurde in heißem Äthanol gelöst. Nach Abkühlen wurden Kristalle von rohem 3.4-Dihydro-2-oxo-2H-pyrimido/2\i-a7-isochinolinhydrobromid, Schmelzpunkt 190 bis 192°, gesammelt. Zwei weitere Umkristallisierungen aus wäßrigem Äthanol lieferten reines 3.4-Dihydro-2-oxo-2H-pyriraidoi/2.1-a7-isochinolin-
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hydrobromid, Schmelzpunkt 285 bis 290°.
Beispiel 13
3-(1.2-Dihydro-1-iminoisochinol~2--yl)-propionsäure (2,2 g, 0,01 Mol) wurden auf einem Dampfbad mit p-Toluolsulfonsäure (1,7 gt 0,01 Mol) 2 Stunden geschmolzen. Das rückständige Harz lieferte nach Umkristallisieren aus Äthanol reines 3.4-Dihydro-2-oxo-2H-pyrimido-/2.1~a7--isochinolinp-toluolsulfonat, Schmelzpunkt 180 bis 182°.
Beispiel
Eine Tablettenformulierung für pharmazeutische Zwecke wurde aus den nachfolgenden Bestandteilen hergestellt:
Ein Gemisch von 3.4-Dihydro-2-oxo-2H-pyrimido/2".1-a7--isochinolinhydrochlorid (100 mg der Base), Stärke, B.P. (25 mg) und Lactose, B.P. (200 mg) wurde mit einer 10#igen Lösung von hydrolysierter Stärke (10 mg Stärke ingesamt) in gereinigtem Wasser B.P. granuliert. Nach Trocknen wurden den Granulaten bei 500G Stärke B.P. (25 mg) und Magnesiumstearat, B.P. (5 mg) zugegeben. Das Endgemisch wurde in Tabletten verpreßt.
Beispiel 15
Eine Tablettenformulierung für pharmazeutische Zwecke wurde wie folgt hergestellt:
-16-
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2U2792
- 16 -
Ein Gemisch von 2-Oxo-3.4-.6.7-tetrahydro^H-pyrimido-/2.1-a7~isochinolinhydrochlorid (100 mg der Base), Stärke B.P. (25 mg) und Lactose, B.P. (200 mg) wurde mit einer 10#igen Lösungvon hydrolysierter Stärke (10 mg Stärke insgesamt) in gereinigtem Wasser B.P. granuliert. Nach Trock-
o
nen der Granulate bei 50 0 wurde Stärke B.P. (25 mg) und Magnesxumstearat, B.P. (5 mg) zugegeben. Das Endprodukt wurde in Tabletten gepreßt.
-Patentansprüche-
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Claims (39)

Patentansprüche :
1. Verfahren, zur Herstellung einer Verbindung der Formel
1 2 worin die Reste X und X jeder ein Wasserstoffatom ist oder zusammen eine zusätzliche Bindung bilden, oder eines Säureadditionssalzes dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet , daß man
(a) eine Verbindung der Formel
H,
1 2
worin X und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkylacrylatester der Formel
CH2 -OH- GOOR
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, umsetzt,
(b) eine Verbindung der Formel
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2U2792
worin X und X^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem ß-substituierten Propionatester der Formel
CH2 - CH2 - COOR I Z
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Z ein nukleophiles Atom oder eine nukleophile Gruppe ist, umsetzt,
(c) eine Verbindung der Formel
NPI
- CH9-COOH
1 ρ worin X und X die oben angegebene Bedeutung haben,
cyclisiert,
(d) eine Verbindung der Formel
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oxidiert.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 (a) dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet , daß als Lösungsmittel ein polares Lösungsmittel verwendet wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1(a) dadurch gekennzeichnet , daß die Alkylgruppe eine primäre Alkylgruppe ist.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1(a) und 2 bis 4-dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylacrylatester im Überschuß zum Molverhältnis vorhanden ist.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1 (b) dadurch ge-
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kennzeichnet , daß als nukleophiles Atom Brom, Chlor und/oder Jod verwendet wird.
7. Verfahren gemäß Anspruch 1(b) dadurch gekennzeichnet , daß als nukleophile Gruppe die p-Toluolsulfonylgruppe verwendet wird.
P
8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1(b), 6 und 7
dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylgruppe eine primäre Alkylgruppe ist.
9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1(b) und 6 und 8 dadurch gekennzeichnet, daß der ßsubstituierte Propionatester im Überschuß gegenüber dem Molarverhältnis vorhanden ist.
^ 10. Verfahren gemäß Anspruch 1(c) dadurch gekennzeichnet , daß die Cyclisierung durch Erhitzen der Verbindung auf eine Temperatur über ihren Schmelzpunkt durchgeführt wird.
11. Verfahren gemäß Anspruch 1(c) dadurch gekennzeichnet , daß die Cyclisierung unter Verwendung einer Säure, gegebenenfalls mittels Erhitzen der Reaktionspartner bewirkt wird.
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12. Verfahren gemäß Anspruch 1(c) dadurch g e kennzeichnet , daß als Säure eine konzentrierte Mineralsäure oder eine starke organische Säure verwendet wird.
13. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1(c) und 10 bis dadurch gekennzeichnet, daß ein Zwischenprodukt der Formel
HN
1 2
worin X und X die gleichen Bedeutungen wie vorausgehend haben, durch die Reaktion einer Verbindung der Formel
worin X und X die gleiche Bedeutung wie oben haben, mit a,ß-ungesättigter- oder ß-Hydroxy-propionsäure oder ß-Propiolacton hergestellt wird.
14. Verfahren gemäß Anspruch 13 dadurch gekennzeichnet, daß man das Zwischenprodukt in situ herstellt.
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15· "Verfahren gemäß einem der Ansprüche 13 und 14 dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird,
16. Verfahren gemäß Anspruch 15 dadurch gekennzeichnet , daß als Lösungsmittel ein polares Lösungsmittel verwendet wird.
17. Verfahren gemäß Anspruch 16 dadurch g e kennzeichnet , daß als polares Lösungsmittel Wasser verwendet wird.
18. Verfahren gemäß Anspruch 16 dadurch gekennzeichnet , daß als polares Lösungsmittel ein aliphatisches Keton verwendet wird.
19· Verfahren gemäß Anspruch 1(d) dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel
durch Erhitzen hei einer erhöhten Temperatur mit einem Palladiumkatalysator so oxidiert, daß man 3.4-Dihydro-2-
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- 23 - _
oxo-2H-pyrimido/2.1-a.7-isochinolin erhält.
20. Verfahren gemäß Anspruch 1(d) dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel
durch Reaktion mit Jod bei Raumwärme so oxidiert, daß man 3.4.6.7-Tetrahydr o-2-oxo-2H-pyrimidoi/2.1 -js^-isochinolin erhält.
21. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel ο
worin X und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einem Säureadditionssalz derselben umwandelt.
22. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 d a 2 0 9 8 10/ 1 8S2"
durch gekennzeichnet, daß man ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel
worin X und X die oben angegebene Bedeutung haben, zu einem anderen Säureadditionssalz durch doppelte Umsetzung umwandelt.
23. Verfahren gemäß Anspruch 22 dadurch g e kennzeichnet , daß die doppelte Umsetzung in einer Ionenaustauscherkolonne durchgeführt wird.
24. Verfahren gemäß Anspruch 22 dadurch gekennzeichnet, daß die doppelte Umsetzung in Lösung bewirkt wird.
25. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 dadurch gekennzeichnet, daß man ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel
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2H2792
worin X und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, in die freie Base umwandelt»
26. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
worin X und X jedes ein Wasserstoffatom ist oder zusammen eine zusätzliche Bindung bilden oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz der Verbindung mit einen pharmazeutisch verträglichen Träger mischt.
27· Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß Anspruch 26 dadurch gekennzeichnet , daß man 3.4~Dihydro-2-oxo-2H-
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pyrimido/2.1-a7-isochinolin oder dessen pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger mischt.
28. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 26 dadurch gekennzeichnet , daß man 3«4-.6.7-Tetrahydro~2-oxo-2H-pyrimido^2.1-a7-isochinolin oder dessen pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger mischt.
29. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 26 bis 28 dadurch gekennzeichnet, daß das Säureadditionssalz ein Halogenwasserstoffsalz ist.
30,jIeochinolin der Formel
worin X und Ir jedes ein Wasserstoffatom ist oder zusammen eine zusätzliche Bindung bilden oder dessen Säureadditionssalz .
31. Isoohinolin gemäß Anspruch 30 in Form eines phar"" 209810/1892
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- 2? zeutisch verträglichen Saureadaitionssalzes.
32. 3.4-Dihydro-2-oxo-2H-pyrimido/2\1-ja7-isochinolin oder dessen Säureadditionssalz.
33. 3.4.6.7-Tetrahydro-2-oxo-2H-pyrimido/2\ 1-a7~isochinolin oder dessen Säureadditionssalz.
34. Isochinolin gemäß Anspruch 32 oder 33 in Form eines Halogenwasserstoff-Säureadditionssalzes.
35· Pharmazeutische Zubereitung dadurch g e kennz eichnet, daß sie ein Isochinolin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz desselben gemäß Anspruch 1 im Gemisch mit einem verträglichen Träger enthält.
36. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 35 dadurch gekennzeichnet, daß sie zur oralen oder rektalen Verabfolgung geeignet ist und in Form einer diskreten Dosierungseinheit vorliegt, die,von 10 bis 500 mg Isochinolinverbindung oder deren Säureadditionssalz enthält.
37« Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 35 dadurch gekennzeichnet, daß sie zur
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parenteralen Verabfolgung geeignet ist und in Form einer Injektionslösung oder Suspension vorliegt.
38. Isochinolin oder Saureadditonssalz desselben gemäß einem der Ansprüche 30 bis 34-, sofern es nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25 hergestellt ist,
^
39. Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 35 bis 37» sofern sie nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 26 bis 29 hergestellt ist.
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