CZ280738B6 - Substituované pyrroly, jejich použití pro výrobu léčiv a léčiva na jejich bázi - Google Patents

Substituované pyrroly, jejich použití pro výrobu léčiv a léčiva na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ280738B6
CZ280738B6 CS89752A CS75289A CZ280738B6 CZ 280738 B6 CZ280738 B6 CZ 280738B6 CS 89752 A CS89752 A CS 89752A CS 75289 A CS75289 A CS 75289A CZ 280738 B6 CZ280738 B6 CZ 280738B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
indolyl
methyl
pyrrole
dione
formula
Prior art date
Application number
CS89752A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter David Davis
Christopher Huw Hill
Geoffrey Lawton
Original Assignee
F. Hoffmann - La Roche And Co., Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888803048A external-priority patent/GB8803048D0/en
Application filed by F. Hoffmann - La Roche And Co., Aktiengesellschaft filed Critical F. Hoffmann - La Roche And Co., Aktiengesellschaft
Publication of CZ75289A3 publication Critical patent/CZ75289A3/cs
Publication of CZ280738B6 publication Critical patent/CZ280738B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/044—Pyrrole radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Substituované pyrroly obecného vzorce I, kde R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3.n., R.sup.4.n., R.sup.5.n., R.sup.6.n. a R.sup.7.n., X a Y mají význam uvedený v popisu jsou látky, které jsou užitečné při potlačování nebo prevenci zánětlivých, imunologických, bronchopulmonárních nebo kardiovaskulárních poruch. Kromě těchto sloučenin se řešení týká také jejich použití pro výrobu léčiv a léčiv na jejich bázi.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných pyrrolú s cennými farmakologickými vlastnostmi, jejich použití pro výrobu léčiv a léčiv na jejich bázi.
Podstata vynálezu
Předmětem vzorce I vynálezu jsou substituované pyrroly obecného
(I)/ kde η
R představuje atom vodíku, fenylskupinu, benzylskupinu, glukopyranosylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována atomem nebo zbytkem, zvoleným ze souboru, zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono-, di- nebo trialkylaminoskupinu, aminoalkylaminoskupinu, N3, alkanoylskupinu, CgHCONHg, alkanoylthioskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu, C6H5SO2NH, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu, alkylsufonyloxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, kyanoskupinu, C(NH2)=NH, S=C=N-, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu, C0NH2, hydroxyalkylthioskupinu, merkaptoalkylthioskupinu, SC6H5 a karboxyalkylthioskupinu; nebo R1 představuje skupinu obecného vzorce a, b, c nebo d
V il 0 ll
-(CH2)n-W-Het (a) II -(CH2)n-T-C-Z (b) II -(CH2)n-NH-C-Im (c)
NH 1 -(CH2)n-NH-C-Ar (d)
-1CZ 280738 B6 přičemž
Het představuje heterocyklylskupinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího imidazolylskupinu, imidazolinyl-skupinu, thiazolinylskupinu, tetrazolylskupinu pyridylskupinu a pyrimidinylskupinu, N-oxid některé z výše uvedených skupin, přičemž každá z výše uvedených skupin je popřípadě substituována alkylskupinou nebo nitroskupinou; nebo Het představuje pyridiniovou skupinu;
W představuje skupinu NH, S nebo vazbu;
T představuje skupinu NH nebo S;
V představuje skupinu O, S, NH, NNO2, NCN nebo CHNO2;
Z představuje alkylthioskupinu nebo aminoskupinu;
Im představuje 1-imidazolylskupinu;
Ar představuje hydroxyfenylskupinu nebo benzyloxyfenylskupinu; n představuje číslo 2 až 6;
R2 představuje atom vodíku, alkylskupinu, alkoxyalkylskupinu, hydroxyalkylskupinu, halogenalkylskupinu, aminoalkylskupinu, monoalkylaminoalkylskupinu, dialkylaminoalkylskupinu, acylaminoalkylskupinu, alkylsulfonylaminoalkylskupinu, merkaptoalkylskupinu, alkylthioalkylskupinu, karboxyalkylskupinu, alkoxykarbonylalkylskupinu, aminokarbonylalkylskupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylskupinu, aralkylskupinu nebo arylsulfonylaminoalkylskupinu, přičemž arylový zbytek v posledních dvou skupinách představuje nesubstituovanou fenylskupinu, nebo fenylskupinu, nesoucí jeden nebo více, přednostně jeden až tři substituenty, jako je halogen, alkylskupina, hydroxyskupina, benzyloxyskupina, alkoxyskupina, halogenalkylskupina, nitroskupina, aminoskupina a kyanoskupina;
R3 představuje naftylskupinu nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího halogen, alkylskupinu, alkoxyskupinu, halogenalkylskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylskupinu a alkylsulfonylskupinu; nebo R3 představuje pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje buď atom kyslíku nebo atom síry, nebo oba tyto atomy, jeden nebo dva atomy dusíku nebo atom dusíku v kombinaci s atomem kyslíku nebo atomem síry, a která popřípadě nese přikondenzovaný benzenový kruh a je popřípadě substituována jedním nebo třemi substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího halogen, alkylskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, halogenalkylskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkanoylaminoskupinu, benzoylaminoskupinu, monoalkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylskupinu a alkylsulfonylskupinu; nebo R3 představuje 3-indolylskupinu obecného vzorce i
-2CZ 280738 B6 (i)
Ί ♦ p » A I JI kde R , R a R až R' mají libovolný význam, uvedený pro příslušné skupiny R1, R2 a R4 až R7;
R4, R5, R6 a R7 nezávisle představuje vždy vodík, halogen, alkylskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, alkylthioskupinu nebo alkylsulf inylskupinu;
jeden ze symbolů
X a Y představuje atom kyslíku a druhý atom kyslíku, nebo atom vodíku spolu s hydroxyskupinou;
s tou podmínkou, že R1 má jiný význam než atom vodíku, když R2 představuje atom vodíku, R3 představuje 3-indolylskupinu nebo 6-hydroxy-3-indolylskupinu, R4, R5 a R7 všechny představují atomy vodíku, R6 představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu a X a Y oba představují atomy kyslíku;
přičemž pod pojmem alkyl, ať již se vyskytuje samotný nebo v kombinaci s jinými zbytky, se vždy rozumí, pokud není uvedeno jinak, alkylová skupina, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
a farmaceuticky vhodné soli kyselých sloučenin obecného vzorce I s bázemi a bázických sloučenin obecného vzorce I s kyselinami.
Tyto sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti.
Předmětem vynálezu jsou shora definované sloučeniny, jejich použití pro výrobu léčiv a léčiva, obsahující zmíněné sloučeniny. Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při léčbě nebo prevenci chorob, zvláště zánětlivých, imunologických, bronchopulmonárních a kardiovaskulárních chorob.
Jako příklady alkylskupin s 1 až 7, popřípadě s 1 až 4 atomy uhlíku, ať již jsou přítomny osamoceně nebo v kombinacích, je možno uvést methylskupinu, ethylskupinu, propylskupinu, isopropylskupinu, butylskupinu, sek.butylskupinu, terč.butylskupinu a pentylskupinu. Jako příklady alkoxyskupin je možno uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, butoxyskupinu a terč, butoxyskupinu. Halogenalkylová skupina může obsahovat 1 nebo několik atomů halogenu. Jako příklady takových skupin lze uvést chlormethylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu. Acylová část acylaminoskupiny, acylaminoalkylové skupiny nebo acylthioalkylové skupiny je odvozena od alkanové kyseliny,
-3CZ 280738 B6 obsahující nejvýše 7 atomu uhlíku, výhodně nejvýše 4 atomy uhlíku (jako například acetylová skupina, propionylová skupina nebo butyrylová skupina) nebo od aromatické karboxylové kyseliny (jako například benzoylskupina).
Výraz halogen” označuje atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Jako příklady popřípadě substituovaných fenylskupin nebo O naftylskupin ve významu symbolu RJ je možno uvést fenylovou skupinu, 2—, 3— nebo 4-chlorfenylovou skupinu, 3-bromfenylovou skupinu, 2- nebo 3-methylfenylovou skupinu, 2,5-dimethylfenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 2- nebo 3-trifluormethylfenylovou skupinu, 2-, 3- nebo 4-nitrofenylovou skupinu, 3- nebo 4-aminofenylovou skupinu, 4-methylthiofenylovou skupinu,4-methylsulfinylfenylovou skupinu, 4-methylsulfonylfenylovou skupinu, a 1- nebo 2-naftylovou skupinu.
Jako příklady heterocyklických aromatických skupin ve významu symbolu R3 lze uvést 2- nebo 3-thienylovou skupinu, 3-benzothienylovou skupinu, l-methyl-2-pyrrolylovou skupinu, 1-benzimidazolylovou skupinu, 3-indolylovou skupinu, 1- nebo 2-methyl-3-indolylovou skupinu, l-methoxymethyl-3-indolylovou skupinu, l-(1-methoxyethyl)-3-indolylovou skupinu, 1-(2-hydroxypropyl)-3-indolylovou skupinu, 1-(4-hydroxybutyl)-3-indolylovou skupinu, l-[l-(2-hydroxyethylthio)ethyl]-3-indolylovou skupinu, 1-(1-(2-merkaptoethylthio)-ethyl]-3-indolylovou skupinu, l-(1-fenylthioethyl)-3-indolylovou skupinu, 1-[1-(karboxymethylthio)ethyl]-3-indolylovou skupinu a l-benzyl-3-indolylovou skupinu.
Ve shora uvedeném vzorci I znamená R1 výhodně alkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, isothiokyanatoalkylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce (b), ve kterém T znamená atom síry, V znamená NH-skupinu a Z znamená aminoskupinu, nebo ve kterém T znamená NH-skupinu, V znamená NH-skupinu nebo skupinu NNO2 a Z znamená aminoskupinu. Při zvláště výhodném provedení znamená R1 methylovou skupinu, 3-aminopropylovou skupinu, 3-isothiokyanatopropylovou skupinu nebo již zmíněnou skupinu obecného vzorce (b), ve kterém n znamená číslo 3. Substituent R2 znamená výhodně atom vodíku. Substituent R3 znamená výhodně fenylovou skupinu, která je monosubstituována atomem halogenu, zvláště atomem chloru nebo bromu, alkylovou skupinou, zvláště methylovou skupinou, alkoxyskupinou, zvláště methoxyskupinou, halogenalkylovou skupinou, zvláště trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylthioskupinou, zvláště methylthioskupinou, alkylsulfinylovou skupinou, zvláště methylsulfinylovou skupinou nebo alkylsulfonylovou skupinou, zvláště methylsulfonylovou skupinou, nebo znamená skupinu shora uvedeného obecného vzorce (i), zvláště takovou, ve které Rx znamená methylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, 1-methoxyethylovou skupinu, 2-hydroxypropylovou skupinu, 4-hydroxybutylovou skupinu, l-(2-hydroxyethylthio)ethylovou skupinu, 1—(2-merkaptoethylthio)ethylovou skupinu, 1-fenylthioethylovou skupinu nebo l-(karboxymethylthio)ethylovou skupinu, zvláště methylovou skupinu, a R2* , R4 , R5 , R6 , R7 znamenají
-4CZ 280738 B6 atomy vodíku. Výhodně pak substituenty R4, R5, R6 a R7 znamenají atomy vodíku.
Ze shora uvedeného je zřejmé, že zvláště výhodnými sloučeninami jsou takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená methylovou skupinu, 3-aminopropylovou skupinu, 3-isothiokyanatopropylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce (b), ve kterém T znamená atom síry, V znamená skupinu NH, Z znamená aminoskupinu a n znamená číslo 3, nebo ve kterém T znamená skupinu NH, V znamená skupinu NH nebo NNO2, Z znamená aminoskupinu a n znamená číslo 3, R2 znamená atom vodíku, R3 znamená fenylovou skupinu, které je monosubstituována atomem chloru, bromu, methylovou skupinou, methoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, methylsulfinylovou skupinou nebo methy::> líonylovou skupinou, nebo skupinu shora uvedeného vzorce (i), ve kterém RX' znamená methylovou skupinu, R2', R4', R5', R6' a R7' znamenají atomy vodíku a R4, R5, R6 a R7 znamenají atomy vodíku.
Zvláště výhodnými sloučeninami shora uvedeného obecného vzorce I jsou následující sloučeniny:
3-(2-chlorfenyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion,
3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(2-nitrofenyl)-lH-pyrrol-2,5-dion,
3,4-bis/l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion,
3-[1-(3-aminopropyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion,
3-[1-[3-(amidinothio)propyl]-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion,
3-(l-methyl-3-indolyl)-4-[1-[3-(2-nitroguanidino)-propyl] -3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dion a
3-[l-(3-isothiokyanatopropyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion.
Sloučeniny obecného vzorce I, jakož i farmaceuticky upotřebitelné soli kyselých sloučenin vzorce I s bázemi a bázických sloučenin vzorce I s kyselinami se podle tohoto vynálezu připravují tím, že se
a) za účelem výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž X a Y znamenají oba atom kyslíku, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
(II),
-5CZ 280738 B6 ve kterém
R1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 mají shora uvedené významy, s amoniakem za tlaku nebo s hexamethyldisilazanem a methanolem, nebo se
b) za účelem výroby sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku a X a Y znamenají oba atom kyslíku, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III
ve kterém
R2, R4, R5, R6 a R7 mají shora uvedené významy a
Hal znamená atom halogenu, se sloučeninou vzorce IV
(IV), ve kterém
R8 má význam uvedený shora pro substituent R3, nebo znamená atom bromu, nebo se x o
c) za účelem výroby sloučeniny obecného vzorce I, ve kterem R znamená 1-benzimidazolylovou skupinu a X a Y znamenají oba atom kyslíku, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V
-6CZ 280738 B6 ve kterém
R1, R2, R4, R5, R6 a R7 mají shora uvedené významy, s derivátem benzimidazolu s alkalickým kovem, nebo se
d) za účelem výroby sloučenin obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů X a Y znamená atom kyslíku a druhý z těchto substituentů znamená atom síry, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X a Y znamenají oba atom kyslíku, s činidlem zavádějícím síru, nebo se
e) za účelem výroby sloučenin obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů X a Y znamená atom kyslíku a druhý znamená vodík a hydroxylovou skupinu, redukuje sloučenina obecného vzorce I, ve kterém oba substituenty X a Y znamenají kyslík, pomocí komplexního hydridu kovu, nebo se
f) za účelem výroby sloučenin obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů X a Y znamená atom kyslíku a druhý znamená dva atomy vodíku, katalyticky hydrogenuje sloučenina obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů X a Y znamená atom kyslíku a druhý znamená vodík a hydroxylovou skupinu, nebo se z Ί
g) za účelem výroby sloučenin obecného vzorce I, ve kterem R znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu nebo hydroxyalkylovou skupinu, substituuje na atomu dusíku sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom vodíku a
h) v získané sloučenině vzorce I se popřípadě funkčně modifikuje přítomný reaktivní substituent, a
i) popřípadě se převede kyselá sloučenina vzorce I na farmaceuticky upotřebitelnou sůl s bází, nebo se převede bázická sloučenina vzorce I na farmaceuticky upotřebitelnou sůl s kyselinou .
Reakce sloučeniny obecného vzorce II s amoniakem za tlaku podle varianty a) postupu podle vynálezu se obvykle provádí za použití vodného amoniaku (výhodné 33% vodného amoniaku) a v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, které je mísitelné s vodou, jako dimethylformamidu nebo pod. Reakce se výhodně provádí při zvýšené teplotě, například při teplotě v rozmezí od asi 100 do 150 °C. Obecně je reakce ukončena v průběhu asi 0,5 až 5 hodin.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II s hexamethyldisilazanem a methanolem, rovněž podle provedení a) postupu podle vynálezu, se obvykle provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako
-7CZ 280738 B6 v halogenovaném uhlovodíku (například v chloroformu, tetrachlormethanu nebo chlorbenzenu), nebo v aromatickém uhlovodíku (například v benzenu, toluenu nebo xylenu) a při zvýšené teplotě (například při teplotě mezi asi 40 a 110 °C).
Reakce sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV podle varianty b) postupu podle vynálezu se může provádět způsobem, který je o sobě znám pro Grignardovy reakce; tak například se pracuje v inertním organickém rozpouštědle, například v některém ze shora uvedených aromatických uhlovodíků, a při teplotě mezi asi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Obecně reakce trvá od několika hodin (například od 18 hodin) do několika málo dnů (například 5 dnů). Sloučeniny obecného vzorce III se připravují výhodně in šitu z indolu nebo vhodně substituovaného indolu a vhodného alkylmagnesiumhalogenidu, jako methylmagnesiumbromidu nebo jodidu, známým způsobem. Symbol Hal ve sloučeninách obecného vzorce III znamená výhodně atom bromu nebo atom jodu. Když se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV, ve kterém R8 znamená atom bromu, získá se symetricky substituova, o na sloučenina obecného vzorce I, tj. sloučenina, ve ktere RJ znaη l n t mená skupinu shora uvedeného vzorce (i), ve kterém R , R , R4 ' , R5' , R6' a R7 ' mají stejné významy jako substituenty R1, R2, R4 , R5, R6 a R7 ve sloučenině vzorce III.
Při provádění reakce sloučeniny obecného vzorce V s derivátem benzimidazolu s alkalickým kovem podle varianty c) postupu podle vynálezu je možno použít obvyklých postupů. Tato reakce se provádí obvykle v inertním organickém rozpouštědle, jako v dimethylformamidu. Teplota, při které se reakce provádí, není kritickou podmínkou, avšak výhodná je zvýšená teplota (například asi 45 až 95 °C). Derivát alkalického kovu, výhodně derivát sodný, se připravuje výhodně in šitu reakcí benzimidazolu s vhodnou bází na bázi alkalického kovu, jako je hydrid alkalického kovu (například hydrid sodný).
Zavedení atomu síry podle varianty d) postupu podle vynálezu se obvykle provádí za použití sirníku fosforečného, Lawessonova činidla [2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-1,2-dithioxo-l,3,2,4-dithiafosfetan; Bull. Cos. Chim. Belg. 87 (1978) 229 - 238] nebo Davyho činidla [2,4-bis(methylthio-1,3,2,4-dithiadifosfetan; Sulfur Lett. 1983, 1, 167]. Tato reakce se výhodně provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako v alifatickém nebo cyklickém etheru (například dimethoxyethanu) nebo v aromatickém uhlovodíku, který může být halogenová (například v benzenu, toluenu nebo chlorbenzenu) a při zvýšené teplotě, zejména při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Redukce podle varianty e) postupu podle vynálezu se může provádět o sobě známým způsobem. Jako komplexního hydridu kovu se používá výhodně aluminiumhydridu alkalického kovu, jako lithiumaluminiumhydridu, i když lze rovněž používat další hydridy, jako diisobutylaluminiumhydrid a natriumdihydro-bis-(2-methoxyethoxy)aluminát. Vhodnými inertními organickými rozpouštědly, ve kterých se může tato redukce provádět, jsou alifatické a cyklické ethery,
-8CZ 280738 B6 jako diethylether nebo tetrahydrofuran, a uhlovodíky, jako hexan, benzen a toluen. Tato redukce se provádí obvykle při teplotách kolem teploty místnosti.
Při provádění katalytické hydrogenace podle varianty f) postupu podle vynálezu lze používat obvyklých postupů. Tak se může katalytická hydrogenace provádět v přítomnosti katalyzátoru na bázi vzácného kovu, jako palladiového nebo platinového katalyzátoru, například palladia na uhlí (Pd/C), a inertního organického rozpouštědla, jako alkanolu (například methanolu nebo ethanolu). Tato katalytická hydrogenace se výhodné provádí při teplotách kolem teploty místnosti a za atmosférického tlaku.
Substituce na atomu dusíku sloučeniny obecného vzorre I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, podle varianty g) postupu podle vynálezu, se může provádět podle metod, které jsou známé pro N -substituci indolu. Tak například hydroxyalkylová skupina R se může zavést do sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, nejprve přeměnou uvedené sloučeniny na derivát alkalického kovu (například derivát sodný), například za použití hydridu alkalického kovu (například natriumhydridu), a potom reakcí tohoto derivátu s činidlem, poskytujícím hydroxyalkylovou skupinu (například s alkylenoxidem, jako s propylenoxidem). Dále pak, například alkoxyalkylovou skupinu R1 lze zavést reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku dialkylacetalem aldehydu v přítomnosti kyseliny p-toluensulfonové kyseliny) při zvýšené teplotě.
s vhodným (například Dále pak, například, sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, je možné nechat reagovat s alkyl- nebo aralkylhalogenidem v přítomnosti báze, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu.
Reaktivní substituent, přítomný ve sloučenině obecného vzorce I, lze funkčně modifikovat, pokud je to žádoucí, podle varianty h) postupu podle vynálezu. Všechny takové modifikace je možné provádět podle o sobě známých metod. Tak například lze nitroskupinu redukovat na aminoskupinu a aminoskupinu lze vhodně alkylovat nebo acylovat. Podobně lze aminoalkylovou skupinu vhodně alkylovat, acylovat nebo sulfonylovat. Dále pak například alkylthioskupinu nebo alkylthioalkylovou skupinu lze oxidovat na alkylsufinylovou skupinu nebo na alkylsulfinylalkylovou skupinu, popřípadě posléze uvedené skupiny lze dále oxidovat na alkylsulfonylovou skupinu nebo na alkylsulfonylalkylovou skupinu. Alkoxykarbonylalkylovou skupinu lze zmýdelnit na karboxyalkylovou skupinu a karboxyalkylovou skupinu lze vhodně amidovat nebo esterifikovat. Alkoxyalkylovou skupinu lze převést na alkylthioalkylovou skupinu nebo na arylthioalkylovou skupinu pomocí vhodného alkanthiolu nebo thiofenolu. Azidoalkylovou skupinu lze převést katalytickou hydrogenací na aminoalkylovou skupinu a aminoalkylovou skupinu lze pak podrobit celé řadě modifikací. Tak například lze aminoalkylovou skupinu převést za použití 1,1'-thiokarbonyldimidazolu na isothiokyanato-alkylovou skupinu. Dále například aminoalkylovou skupinu, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v alkylové
-9CZ 280738 B6 části, lze přeměnit na skupinu shora uvedeného obecného vzorce (a), ve kterém W znamená skupinu NH, reakcí s reaktivním derivátem vhodné heterocykllcké sloučeniny, nebo na skupinu shora uvedeného obecného vzorce (b), ve kterém ad (i) T znamená NH, V znamená skupinu NH a Z znamená aminoskupinu, za použití
3.5- dimethylpyrazol-l-karboxamidinu; ad (ii) T znamená skupinu NH, V znamená skupinu NN02 a Z znamená aminoskupinu, za použití
3.5- dimethyl-N-nítro-l-pyrazol-l-karboxamidu; ad (iii) T znamená skupinu NH, V znamená skupinu NCN a Z znamená alkylthioskupinu, za použití dialkyl-N-kyandithioiminokarbonátu nebo ad (iv) T znamená skupinu NH, V znamená skupinu CHNO2 a Z znamená alkylthioskupinu, za použití l,l-bis-(alkylthio)-2-nitroethylenu. Ještě dále pak například aminoalkylovou skupinu, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, lze přeměnit na skupinu shora uvede ného obecného vzorce (c) reakcí s 1,1'-karbonyldimidazolem nebo na skupinu shora uvedeného obecného vzorce (d) reakcí s vhodným benzimidátem. Přeměna skupiny vzorce (b), ve kterém T znamená skupinu NH, V znamená skupinu NCN nebo CHNO2 a Z znamená alkylthioskupinu, na odpovídající skupinu vzorce (b), ve kterém Z znamená aminoskupinu nebo mono- nebo dialkylaminoskupinu, se může provést pomocí amoniaku nebo mono- nebo dialkylaminu. Isothiokyanatoalkylovou skupinu lze převést na skupinu vzorce (b), ve kterém T znamená skupinu NH, V znamená atom síry a Z znamená aminoskupinu, působením amoniaku. Alkylkarbonyloxyalkylovou skupinu lze přeměnit zmýdelněním na hydroxyalkylovou skupinu a tu lze dále převést známým způsobem na halogenalkylovou skupinu nebo na alkylsulfonyloxyalkylovou skupinu. Hydroxyalkylovou skupinu lze převést na aminoalkylaminoalkylovou skupinu působením anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny a následující reakcí s odpovídajícím diaminoalkanem. Hydroxyalkylovou skupinu, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, lze nechat reagovat nejprve s anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny a potom s vhodnou heterocyklickou sloučeninou (například s pyridinem) za vzniku skupiny obecného vzorce (a), ve kterém W znamená vazbu. Alkylsulfonyloxyalkylovou skupinu lze podrobit řadě přeměn; tak například lze tuto skupinu přeměnit na mono-, di- nebo trialkylaminoalkylovou skupinu pomocí mono-, di- nebo trialkylaminu; dále lze tuto skupinu převést na kyanoalkylovou skupinu za použití kyanidu alkalického kovu; dále na alkylthioalkylovou skupinu za použití alkanthiolátu alkalického kovu; nebo na acylthioalkylovou skupinu za použití thiolacylátu alkalického kovu. Alkylsufonyloxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části lze rovněž převést působením thiomočoviny na skupinu shora uvedeného obecného vzorce (b), ve kterém T znamená atom síry, V znamená skupinu NH a Z znamená aminoskupinu, za použití thiomočoviny. Jako další příklady modifikací substituentů, které lze provádět, lze jmenovat přeměnu kyanalkylové skupiny na amidinoalkylovou skupinu pomocí amoniaku, přeměnu acylthioalkylové skupiny na merkaptoalkylovou skupinu působením vodného amoniaku, jakož i přeměnu benzyloxysubstituované arylové skupiny na hydroxysubstituovanou arylovou skupinu hydrogenolýzou. Dále lze skupinu obecného vzorce (c) přeměnit na skupinu obecného vzorce (b), ve kterém T znamená skupinu NH, V znamená atom kyslíku a Z znamená aminoskupinu, působením alkoholického amoniaku. Je třeba uvést, že shora uvedené modifikace jsou uváděny pouze jako příklady a že
-10CZ 280738 B6 jsou rovněž možné další modifikace, odborníka nasnadě.
které jsou pro zkušeného
Přeměna kyselých sloučenin vzorce telné soli podle varianty provádět působením vhodné báze o sobě solemi jsou soli, například soli sodné draselné nebo vápenaté, nýbrž odvozené od organických bází, jako ethylendiaminu, monoethanolaminu nebo diethanolaminu. Přeměna bázických sloučenin vzorce I na farmacueticky použitelné soli se může provádět působením vhodné kyseliny o sobě známým způsobem. Vhodnými solemi jsou soli, odvozené nejen od anorganických kyselin, například hydrochloridy, hydrobromidy, fosfáty nebo sulfáty, nýbrž také od organických kyselin, například acetáty, citráty, fumaráty, tarti-áty, maleáty, methansulfonáty nebo odvo z ené nej en
I na farmaceuticky použii) postupu podle vynálezu se může známým způsobem. Vhodnými od anorganických bází, jako také soli, p-toluensulfonáty.
Výchozí látky obecného sloučeniny obecného vzorce VI vzorce II lze připravovat reakcí
(VI), ve kterém,
R1, R2, R4, R5, R6 a R7 mají shora uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce VII
HOOC - CH2- R3 (VII), ve kterém
R3 má shora uvedený význam, a pokud je to žádoucí, funkční modifikací reaktivního substituentu, přítomného v získané sloučenině obecného vzorce II, stejným způsobem, jako byl popsán shora v souvislosti s funkční modifikací reaktivního substituentu, přítomného ve sloučenině obecného vzorce I.
Reakce sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce VII se výhodně provádí v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, výhodně terciárního aminu, jako trialkylaminu (například triethylaminu nebo diisopropylethylaminu), a v inertním organickém rozpouštědle, jako v halogenovaném alifatickém uhlovodíku.
-11CZ 280738 B6
Sloučeniny obecného vzorce VI lze připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce Vlil
ve kterém
R1, R2, R4, R5, R6 a R7 mají shora uvedené významy, s oxalylchlo» ridem, obvykle v inertním organickém rozpouštědle, jako v halogenovaném alifatickém uhlovodíku, při teplotě od asi 0 °C do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem. Výsledná sloučenina obecného vzorce VI může reagovat in sítu se sloučeninou obecného vzorce VII, nebo se může izolovat a čistit před tím, než se uvádí v reakci se sloučeninou obecného vzorce VII.
Jak již bylo uvedeno shora, připravují se sloučeniny obecného vzorce III výhodně z indolu nebo vhodně substituovaného indolu, tj. ze sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterém R1 znamená atom vodíku, a vhodného alkylmagnesiumhalogenidu, jako methylmagnesiumbormidu nebo methylmagnesiumjodidu známým způsobem, například reakcí roztoku sloučeniny obecného vzorce VIII v inertním organickém rozpouštědle, jako v aromatickém uhlovodíku, s etherickým roztokem alkylmagnesiumhalogenidu při teplotě místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R8 má stejný význam jako shora uvedený substituent R3, se mohou připravovat bromací sloučeniny obecného vzorce IX
(IX), ve kterém
R3 má shora uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce V (nebo sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R8 znamená shora uvedenou skupinu obecného vzorce (i)) se mohou připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce III, uvedené shora, s dibrommaleinimidem, tj. se sloučeninou obecného vzorce IV, ve kterém R8 znamená atom bromu.
Bromace sloučenin obecného vzorce IX se může provádět obvykle za použití elementárního brómu v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního organického rozpouštědla, například alifatického
-12CZ 280738 B6 etheru. Bromace se výhodně provádí při zvýšené teplotě, například při teplotě 100 až 120 °C, pokud se nepoužívá rozpouštědla, a při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem, pokud se používá rozpouštědla.
Reakce sloučenin obecného vzorce III s dibrommaleinimidem se může provádět způsoby analogickými ke způsobům, které byly popsány shora v souvislosti s variantou b) postupu podle vynálezu.
Pyrroly obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné soli jsou inhibitory proteinkinasy; uvedené sloučeniny inhibují buněčné procesy, například proliferaci buňky, a mohou se používat k léčení nebo k prevenci chorob, například zánětlivých onemocnění, jako arthritidy, poruch imunologického systému, v souvislosti s transplantacemi orgánů a také v onkologii. Inhibují infekci buněk, způsobenou virem imunodeficience u lidí, a jsou tudíž použitelné při léčení choroby AIDS. Uvedené sloučeniny rovněž inhibují kontrakci hladkého svalstva a mohou se tudíž používat proti kardiovaskulárním a bronchopulmonárním onemocněním. Dále se uvedené sloučeniny mohou používat při terapii astmatu.
Účinnost sloučenin, vyráběných podle předloženého vynálezu, na inhibici proteinkinasy C je možno prokázat pomocí testu in vitro, který se popisuje například v BBRC 19 (1979) 1218.
Hodnoty ICg0, uvedené v následující tabulce, představují tu koncentraci testované sloučeniny, která snižuje na 50 % včleňování 32P z [j/-32P]ATP do histonu, které bylo vyvoláno proteinkinasou.
Tabulka
sloučenina IC50
3-[1-(2-karbamoylethyl)-3-indolyl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion 0,5 μΜ
3-(5-amino-l-methyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion 0,6 μΜ
3—(l-methyl-3-indolyl)-4-(3-(methyl-fenyl)-lH-pyrrol-2,5-dion 1,0 μΜ
3— Q1—[3-(amidinothio)propyl]-3-indolyl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion 0,010 μΜ
3-(l-methyl-3-indolyl)-4-[l-[3-(2-nitroguanidino) propyl]-3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dion 0,025 μΜ
3-[1-(3-isothiokyanatopropyl)-3-indolyl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion 0,008 μΜ
Pyrroly obecného vzorce I a jejich shora zmíněné soli se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků, které se mohou aplikovat orálně, například ve formě
-13CZ 280738 B6 tablet, povlékaných tablet, dražé, tvrdých nebo měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Tyto přípravky se mohou rovněž aplikovat rektálně (například ve formě čípků) nebo parenterálně (například ve formě injekčních roztoků).
Za účelem výroby farmaceutických přípravků se mohou tyto sloučeniny mísit s terapeuticky inertními, anorganickými nebo organickými nosnými látkami. Jako takovéto nosné látky pro výrobu tablet, povlékaných tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí lze používat laktózu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, stearovou kyselinu nebo její soli. Vhodnými nosnými látkami pro měkké želatinové kapsle jsou rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé nebo kapalné polyoly. V závislosti na provaze aktivní látky se popřípadě nemusí používat žádné nosné látky, jak je tomu například v případě měkkých želatinových kapslí. Vhodnými nosnými látkami pro výrobu roztoků a sirupů jsou voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr a glukóza. Vhodnými nosnými látkami pro injekční roztoky jsou voda, alkoholy, polyoly, glycerol a rostlinné oleje. Vhodnými nosnými látkami pro čípky jsou rostlinné nebo ztužované oleje, vosky, tuky a polotuhé polyoly.
Farmaceutické přípravky mohou rovněž obsahovat konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromatizující přísady, soli ke změně osmotického tlaku, pufry, povlékací prostředky nebo antioxidační prostředky. Tyto přípravky mohou rovněž obsahovat ještě další terapeuticky cenné látky.
Jak již bylo uvedeno shora, mohou se pyrroly obecného vzorce I a jejich shora uvedené soli používat k léčení nebo prevenci chorob, zejména zánětlivých onemocnění, poruch imunologického systému, bronchopulmonárních onemocnění a kardiovaskulárních onemocnění. Aplikovaná dávka se může pohybovat v širokých mezích a lze ji přizpůsobit individuálním požadavkům v každém jednotlivém případě. Obecně se v případě perorální aplikace dospělým jedincům aplikuje denní dávka od asi 5 do 500 mg, i když je možno horní hranici překročit, pokud se to ukáže výhodným. Denní dávka se může aplikovat jako jednotlivá dávka nebo rozdělená do několika dílčích dávek.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady předložený vynález blíže objasňují, avšak jeho rozsah v žádném směru neomezují.
Příklad 1
0,4 g 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-5-nitro-3-indolyl)furan-2,5-dionu se nechá reagovat se 3 ml dimethylformamidu a 20 ml 33% vodného amoniaku a reakční směs se zahřívá 3,5 hodiny na teplotu 140 °C. Ochlazená reakční směs se zfiltruje a zbytek se promyje vodou a vysuší se. Získá se 0,29 g 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-5-nitro-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 282 až 284 °C.
14CZ 280738 B6
Furandion, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem.
0,7 g l-methyl-5-nitroindol-3-glyxylylchloridu ve 20 ml dichlormethanu se nechá reagovat s 0,85 ml triethylaminu a 0,5 g l-methylindol-3-yloctové kyseliny. Reakční směs se ponechá po dobu 16 hodin v klidu při teplotě místnosti a potom se zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 50% ethylacetátu v petroletheru jako elučního činidla. Získá se 0,42 g furandionu o teplotě tání 220 až 221 °C.
Příklad 2
K 56 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(l-naftyl)furan-2,b-dionu se přidá 5 ml dimethylformamidu a 5 ml 33% vodného amoniaku a směs se zahřívá 5 hodin na teplotu 130 °C. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Získá se 53 mg 3- (l-methyl-3-indolyl)-4-(1-methyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 258 až 260 °C.
Furandion, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem.
K 1,1 g l-methylindol-3-glyoxylylchloridu ve 30 ml dichlormethanu se přidá 1,65 ml triethylaminu a poté roztok 0,93 g 1-naftyloctové kyseliny ve 20 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a poté se směs zahustí a zbytek se čistí na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 295 mg furandionu o teplotě tání 217 až 219 °C.
Příklad 3
K 0,30 g 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(3-methylfenyl)furan-2,5-dionu se přidá 8 ml dimethylformamidu a 60 ml 33% vodného amoniaku a směs se zahřívá 5 hodin při teplotě 150 °C a poté se nechá vychladnout. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Získá se 162 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(3-methylfenyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 243 °C.
Furandion, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem.
K 1,5 g l-methylindol-3-glyoxylylchloridu ve 30 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 2,17 ml triethylaminu a 1,02 g 3-methylfenyloctové kyseliny. Směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a při teplotě místnosti se míchá přes noc. Poté se k reakční směsi přidá silikagel a rozpouštědlo se odpaří. Silikagel a adsorbované produkty se čistí na silikagelu za použití 20% ethylacetátu v petroletheru jako elučního činidla. Získá se 307 mg furandionu o teplotě tání 158 až 160 ’C.
Příklad 4
K 160 mg 3-(1-benzothiofen-3-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-15CZ 280738 B6 furan-2,5-dionu se přidají 2 ml dimethylformamidu a 20 ml 33% vodného amoniaku a směs se zahřívá 5 hodin na teplotu 140 °C. Ochlazená směs se zfiltruje a zbytek se promyje vodou a vysuší se. Pevný odparek se čistí na silikagelu za použití 50% ethylacetátu v petroletheru jako elučního činidla. Získá se 20 mg 3-(1-benzothiofen-3-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 250 až 255 °C.
Furandion, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem.
K 1,0 g l-methylindol-3-glyoxylylchloridu ve 20 ml dichlormethanu se přidá 1,6 ml triethylaminu a roztok 0,87 g 1-benzothiofen-3-yloctové kyseliny v dichlormethanu. Reakční směs se ponechá 16 hodin v klidu při teplotě místnosti a poté se zahustí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 50 % ethylacetátu v hexanu. Získá se 0,33 g furandionu o teplotě tání 165 °C.
Příklad 5
0,28 g 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(3-thienyl)furan-2,5-dionu se nechá reagovat s 10 ml dimethylformamidu a 40 ml 33% vodného amoniaku. Směs se zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu 144 °C. Ochlazený roztok se vylije do 150 ml vody a vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší se. Získá se 0,15 g 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(3-thienyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 211 až 212 °C.
Furandion, který se používá jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
1,1 g l-methylindol-3-glyoxylylchloridu v 10 ml dichlormethanu se nechá reagovat s 1,65 ml triethylaminu a s roztokem 0,71 g 3-thiofenoctové kyseliny v dichlormethanu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se reakční směs zahustí a zbytek se čistí na silikagelu za použití dichlormethanu. Získá se 0,42 g furandionu o teplotě tání 162 až 164 °C.
Příklad 6
0,17 g 3-(5-amino-l-methyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu se nechá reagovat s 4 ml dimethylformamidu a 30 ml 33% vodného amoniaku a směs se zahřívá 4 hodiny na teplotu 140 °C. Ochlazený roztok se zfiltruje a zbytek se promyje vodou, přičemž se získá 0,08 g 3-(5-amino-l-methyl-3-indolyl)-4(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 254 až 256 °C.
Furandion, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem.
0,2 g 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-5-nitro-3-indolyl)furan-2,5-dionu v 50 ml tetrahydrofuranu se hydrogenuje v přítomnosti 0,2 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru po dobu 23 ho-16CZ 280738 B6 din. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 0,17 g furandionu o teplotě tání 130 až 134 °C.
Příklad 7
0,050 g produktu z příkladu 6 se nechá reagovat s 10 ml acetanhydridu 1 hodinu při teplotě místnosti. Nadbytek acetanhydridu se odpaří, přičemž se získá 0,039 g 3-(5-acetamido-l-methyl3-indolyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 276 až 279 C.
Příklad 8
0,058 g 3-(5-hydroxy-l-methyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu se nechá reagovat s 1,5 ml dimethylformamidu a 20 ml 33% vodného amoniaku a směs se zahřívá 3 hodiny na teplotu 140 °C. Z ochlazeného reakčního roztoku se rozpouštědlo odpaří a zbytek se trituruje s vodou. Výsledný pevný produkt se odfiltruje a vysuší se. Získá se 0,018 g 3-(5-hydroxy-l-methyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 284 až 287 °C.
Furandion, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem.
K 7,85 g 5-methoxy-l-methylindol-3-glyoxylylchloridu ve 100 ml dichlormethanu se přidá 10,8 ml triethylaminu a poté 5,86 g l-methylindol-3-yloctové kyseliny. Po 16 hodinách se směs zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 1% methanolu v dichlormethanu.
0,10 g získaného 3-(5-methoxy-l-methyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu (teplota tání 234 až 237 °C) se nechá reagovat se 3 ml pyridinu a 0,40 g pyridinhydrochloridu a směs se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 220 C. Poté se směs rozdělí mezi dichlormethan a vodu a organická fáze se promyje vodou a potom 0,5M roztokem chlorovodíkové kyseliny. Organická fáze se vysuší a zahustí se. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití 1% methanolu v dichlormethanu. Získá se 0,058 g furandionu o teplotě tání 128 až 132 °C.
Příklad 9
Roztok 800 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-2-pyrrolyl)-furan-2,5-dionu v 6 ml dimethylformamidu a 50 ml 33% vodného amoniaku se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 130 °C. Vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší se. Získá se 400 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-2-pyrrolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 248 až 250 °C
Furandion, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem.
K 6,4 g l-methylindol-3-glyoxylylchloridu ve 120 ml dichlormethanu a 8,0 ml triethylaminu se pod atmosférou dusíku přidá
-17CZ 280738 B6
4,0 g l-methyl-pyrrol-2-octové kyseliny. Reakční směs se míchá 16 hodin a poté se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 2 jako elučního činidla. Získá se 800 mg furandionu o teplotě tání 163 až 165 °C.
Příklad 10
1,4 ml dimethylacetalu acetaldehydu a 10 mg p-toluensulfonové kyseliny se přidá k roztoku 250 mg 3,4-bis(3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dionu ve 40 ml chloroformu. Výsledná směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 18 hodin. Získaný roztok se odpaří ním na silikagelu za použití v poměru 1 : 2 jako elučního a zbytek se čistí chromatografovásměsi ethylacetátu a petroletheru činidla. Překrystalováním ze směsi chloroformu a hexanu se získá 165 mg 3,4-bis[l-(1-methoxyethyl)3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 222 až 224 °C.
Příklad 11
220 mg thiofenolu a 1 kapka koncentrované chlorovodíkové kyseliny se přidá k roztoku 150 mg produktu z příkladu 10 ve 40 ml dichlormethanu. Reakční roztok se míchá 2 hodiny pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se překrystaluje ze směsi diethyletheru a hexanu. Získá se 190 mg 3,4-bis[l-(1-fenylthioethyl)-3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 102 až 105 ’C.
Příklad 12
K roztoku 4,12 g 2-methylindolu v 75 ml benzenu se přidá 9,2 ml 3M roztoku methylmagnesiumjodidu v diethyletheru a výsledný roztok se míchá pod atmosférou dusíku 0,5 hodiny. Poté se přidá 2,0 g dibrommaleinimidu k varu pod odparek se roztok se Organická a odpaří se. Odparek se trituruje s dichlormethanem. ný produkt se získá 1,1 g o teplotě tání a směs se zahřívá po dobu 14 hodin zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs se odpaří, rozpustí ve 200 ml dichlormethanu a dichlormethanový okyselí 100 ml 2M roztoku chlorovodíkové kyseliny, vrstva se oddělí, promyje se 100 ml vody, vysuší se Získaný pevpřekrystaluje ze směsi acetonu a vody, přičemž se
3,4-bis(2-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu 311 až
313 ’C.
Příklad 13 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v diethyletheru se přidá k roztoku 1,0 g 3,4-bis(3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu ve 140 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 18 hodin pod atmosférou dusíku. Poté se směs ochladí na 0 C, přidá se 50 ml vody a poté se okyselí na pH 2 přidáním 2M roztoku chlorovodíkové kyseliny a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanů sodného, vysuší se a odpaří se. Odparek se čistí na silikagelu za použití 5 až 10% methanolu v dichlormethanu. Prvý produkt, éluovaný shora uvedeným elučním
-18CZ 280738 B6 činidlem, se trituruje se směsí ethylacetátu a hexanu, přičemž se získá 175 mg 3,4-bis(3-indolyl)-3-pyrrolin-2-onu o teplotě tání 290 až 293 °C (rozklad). Druhý produkt, eluovaný shora uvedenou směsí elučního činidla, krystaluje ze směsi ethylacetátu a chloroformu. Získá se 490 mg 5-hydroxy-3,4-bis(3-indolyl)-3-pyrrolin-
2-onu o teplotě tání nad 250 °C (rozklad).
Pyrroldion, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím postupem.
K roztoku 18,72 g indolu ve 240 ml benzenu se přidá 48 ml 3M roztoku methylmagnesiumjodidu v diethyletheru a směs se míchá pod atmosférou dusíku 0,5 hodiny. Poté se k reakční směsi přidá 10,2 g dibrommaleinimidu a směs se zahřívá 65 hodin k varu pod zpětným chladičem, poté se ochladí a odpaří se. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 2M roztok chlorovodíkové kyseliny a nerozpustná látka se odfiltruje. Dichlormethanový extrakt se oddělí a vysuší se a poté se rozpouštědlo odpaří. Produkt se čistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru, přičemž se získá 6,0 g pyrroldionu o teplotě tání 252 až 253 °C (po vysrážení ze směsi methanolu a vody).
Příklad 14
820 mg Lawessonova činidla se přidá k roztoku 330 mg 3,4-bis(3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu v 50 ml dimethoxyethanu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Poté se přidá 410 mg Lawessonova činidla a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem další hodinu. Rozpouštědlo se potom odpaří a zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 4 jako elučního činidla. Překrystalováním ze směsi diethyletheru a hexanu se získá 30 mg 5-thioxo-3,4-bis(3-indolyl)-3-pyrrolin-2-onu o teplotě tání 254 až 257 °C.
Příklad 15
260 mg 60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji se přidá k roztoku 295 mg benzimidazolu v 10 ml dimethylformamidu a směs se míchá 0,5 hodiny po atmosférou dusíku. Nyní se přidá 582 mg 3-brom-4-(3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu a směs se zahřívá 18 hodin na teplotu 50 °C. Poté se přidá roztok 767 mg benzimidazolu a 260 mg hydridu sodného v 10 ml dimethylformamidu a směs se zahřívá 18 hodin pod atmosférou dusíku na teplotu 90 °C. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 2M roztok chlorovodíkové kyseliny. Vyloučená sraženina se čistí chromatografováním na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru jako elučního činidla. Překrystalováním ze směsi ethylacetátu se získá 25 mg 3-(1-benzimidazolyl)-4-(3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 310 až 320 °C.
Pyrroldion, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem.
K roztoku 2,34 g indolu ve 25 ml benzenu se přidá 13,4 ml 3M roztoku methylmagnesiumbromidu v diethyletheru. Roztok se
-19CZ 280738 B6 míchá pod atmosférou dusíku 0,5 hodiny a poté se přidá k roztoku 5,12 g dibrommaleinimidu v 75 ml benzenu. Směs se míchá 16 hodin, poté se odpaří a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 2M roztok chlorovodíkové kyseliny. Vyloučená sraženina se odfiltruje a trituruje se s diethyletherem. Získá se 1,8 g žádaného produktu o teplotě tání 204 až 205 °C (po překrystalování ze směsi ethylacetátu a petroletheru.
Příklad 16
Roztok 804 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-[l-methyl-2-(methylthio)-3-indolyl]furan-2,5-dionu ve 12 ml dimethylformamidu a 50 ml 33% vodného amoniaku se zahřívá 2 hodiny na teplotu 130 ’C. Produkt se odfiltruje a vysuší se. Získá se 675 mg
3-(l-methyl-3-indolyl)-4-[l-methyl-2-)methylthio)-3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 281 až 283 °C.
Furandion, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem.
1,40 g oxylylchloridu se přidá k roztoku 1,77 g l-methyl-2-methylthioindolu ve 45 ml dichlormethanu při teplotě 0 ’C. Roztok se nechá zahřát na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří. K roztoku produktu v dichlormethanu se přidá 2,02 g triethylaminu a 1,89 g l-methylindol-3-yloctové kyseliny pod atmosférou dusíku. Reakční směs se míchá 18 hodin a poté se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Získá se 1,32 g furan-2,5-dionu, který po překrystalování ze směsi dichlormethanu a hexanu taje při 230 až 232 °C.
Přiklad 17
270 mg m-chlorperbenzoové kyseliny se přidá k míchanému roztoku 500 mg produktu z příkladu 16 ve 250 ml dichlormethanu při teplotě 0 ’C. Roztok se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a poté se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Roztok se vysuší a zbytek se trituruje s methanolem. Získá se 505 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-[l-methyl-2-(methylsulfinyl)-3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 300 °C.
Příklad 18
K roztoku 4,9 g indolu v 50 ml benzenu se přidá 19 ml 3M roztoku methylmagnesiumjodidu v diethyletheru a směs se míchá pod atmosférou dusíku po dobu 15 minut. Potom se přidá 3,5 g 3-brom-4-fenyl-lH-pyrrol-2,5-dionu a směs se míchá po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí ve 250 ml dichlormethanu a 50 ml 2M roztoku chlorovodíkové kyseliny. Organické extrakty se promyjí vodou, vysuší se a odpaří se. Zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru jako elučního činidla. Triturací s dichlormethanem a překrystalováním z methanolu se získá 1,40 g 3-(3-indolyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 256 °C.
-20CZ 280738 B6
Pyrroldion, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem.
5,0 g fenylsukcinimidu se zahřívá na teplotu 100 ’C a poté se k němu přikape 3,1 ml bromu. Teplota reakční směsi se pak na dobu 15 minut zvýší na 120 *C. Po ochlazení se ke směsi přidá 25 ml vody a směs se míchá po dobu 10 minut předtím, než se produkt odfiltruje. Překrystalováním ze směsi ethanolu a vody se získá 3,55 g žádaného produktu o teplotě tání 181 ’C.
Příklad 19
K suspenzi 105 mg indolu ve 20 ml benzenu se přidá 0,6 ml 3M roztoku methylmagnesiumbromidu v diethyletheru pod atmobierou dusíku. Poté se směs míchá 0,5 hodiny. K reakční směsi se nyní přidá 100 mg 3-brom-4-(5-methoxy-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 dnů. Po ochlazení se zbytek rozdělí mezi dichlormethan a 2M roztok chlorovodíkové kyseliny. Organické extrakty se promyjí vodou, vysuší se a odpaří se. Zbytek se čistí na silikagelu za použití 1% methanolu v dichlormethanu a poté směsi 50% methanolu, 0,1% trifluoroctové kyseliny a vody jako elučního činidla, přičemž se získají 3 mg 3-(3-indolyl)-4-(5-methoxy-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 280 ”C.
3-brom-4-(5-methoxy-3-indolyl) -lH-pyrrol-2,5-pyrroldion, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem.
4,0 ml 3M roztoku methylmagnesiumbromidu v diethyletheru se přidá k roztoku 2,00 g 5-methoxy-indolu ve 25 ml benzenu pod atmosférou dusíku. Výsledný roztok se míchá 0,5 hodiny. Po přidání 0,87 g dibrommaleinimidu se směs zahřívá 24 hodin k varu po zpětným chladičem. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří a odparek se rozdělí mezi dichlormethan a 2M roztok chlorovodíkové kyseliny. Organické extrakty se promyjí vodou, vysuší se a odpaří se. Zbytek se čistí na silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu, 2% methanolu v dichlormethanu a směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:2 jako elučního činidla. Získá se 100 mg pyrroldionu o teplotě tání 225 °C (rozklad).
Příklad 20
1,4 ml 3M roztoku methylmagnesiumjodidu v diethyletheru se přidá k roztoku 360 mg indolu ve 20 ml benzenu pod atmosférou dusíku. Reakční směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti a poté se k ní přidá 300 mg 3-brom-4-(4-nitrofenyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu a výsledná směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 dnů. Po ochlazeni roztoku se reakční roztok odpaří a odparek se rozdělí mezi dichlormethan a 2M roztok chlorovodíkové kyseliny. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se a odpaří se. Zbytek se čistí na silikagelu za použití dichlormethanu a 1% methanolu v dichlormethanu a poté 20% methanolu ve vodě jako elučního činidla. Získají se 3 mg 3-(3-indolyl)-4-(4-nitrofenyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 125 °C (rozklad).
-21CZ 280738 B6
Pyrroldion, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem.
K roztoku 2,33 g p-nitrofenylsukcinimidu ve 150 ml diethyletheru se přidá 1,2 ml brómu. Roztok se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 dnů, přičemž po prvém dni se přidá další 1,2 ml brómu a po druhém dni se znovu přidá uvedené množství bromu. Po ochlazení reakční směsi se reakční směs promyje nasyceným roztokem thiosíranu sodného a vodou, poté se vysuší a odpaří se. Zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi diethyletheru a petroletheru jako elučního činidla. Překrysta1ováním z toluenu se získá 350 mg pyrroldionu o teplotě tání 165 ’C.
Příklad 21
Roztok 200 mg 3-[l-(3-acetoxypropyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu v 1 ml dimethylformamidu a 2 ml 33% vodného amoniaku se zahřívá 2 hodiny na teplotu 100 ’C. Poté se přidá 50 ml vody a výsledný pevný produkt se odfiltruje, vysuší se a překrystaluje se z ethylacetátu. Získá se 85 mg 3-[1-(3-hydroxypropyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 185 až 187 °C.
Furandion, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem.
367 μΐ oxalylchloridu se přidá k roztoku 868 mg 1-(3-acetoxypropyl)indolu v 10 ml dichlormethanu při teplotě 0 C. Roztok se míchá 3 hodiny a rozpouštědlo se potom odpaří. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a k získanému roztoku se přidá triethylamin a 756 mg l-methylindol-3-yloctové kyseliny pod atmosférou dusíku. Reakční směs se míchá 18 hodiny a poté se rozpouštědlo odpaří a zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru. Překrystalováním ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 290 mg furandionu o teplotě tání 94 až 96 °C.
Příklad 22
Roztok 200 mg 3-[l-(2-methoxykarbonylethyl)-3-indolyl-4-(1-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu v 1 ml dimethylformamidu a 2 ml 33% vodného amoniaku se zahřívá 0,75 hodiny na teplotu 100 °C. K ochlazenému roztoku se potom přidá 30 ml ethylacetátu a organická fáze se oddělí a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Překrystalováním ze směsi ethylacetátu a petroletheru se získá 40 mg 3-[1-(2-karbamoylethyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion o teplotě tání 243 až 247 ”C.
Furandion, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem.
Roztok 622 μΐ oxalylchloridu a 1,4 g l-[2-(methoxykarbonyl)ethyl]indolu ve 20 ml dichlormethanu se míchá při teplotě 0 ’C po dobu 10 minut a potom 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu
-22CZ 280738 B6 a k získanému roztoku se pod atmosférou dusíku přidá 2,03 ml triethylaminu a 1,4 g l-methylindol-3-yloctové kyseliny. Reakční směs se míchá 18 hodin a potom se rozpouštědlo odpaří a zbytek se čistí na silikagelu za použití dichlormethanu a poté směsi ethylacetátu a petroletheru jako elučního činidla.
Příklad 23
Roztok 150 mg 3-[l-(2-karboxyethyl)-3-indolyl]-4-(1-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu v 1 ml dimethylformamidu a 2 ml 33% vodného amoniaku se zahřívá 1 hodinu na teplotu 100 °C. Ochlazený roztok se odpaří a zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a petroletheru, přičemž se získá 90 mg 3-[l-(2-karboxyethyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 256 až 258 °C.
Furandion, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem.
Roztok 200 mg 3-[l-(2-methoxykarbonylethyl)-3-indolyl]-4-(1-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu ve 4 ml ethanolu se zahřívá 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem se 180 mg hydroxidu draselného. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se okyselí 2M roztokem chlorovodíkové kyseliny a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se oddělí, vysuší se a odpaří se. Zbytek se trituruje
s ethylacetátem, tání 222 až 224 přičemž se °C. získá 170 mg furandionu o teplotě
Příklad 24
Roztok 40 mg produktu z příkladu 23 v 5 ml methanolu se
zahřívá k varu pod zpětným chladičem PO dobu 4 hodin s 10 mg
p-toluensulfonové kyseliny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se
nechá vykrystalovat z ethylacetátu, přičemž se získá 25 mg 3-[1-(2-methoxy-karbonylethyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 209 až 211 °C.
Přiklad 25
Roztok 2,50 g 3-[1-(3-azidopropyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu ve 13 ml dimethylformamidu a 18 ml 33% vodného amoniaku se zahřívá 4 hodiny na teplotu 140 °C. Produkt se odfiltruje ze studené reakční směsi, přičemž se získá 2,27 g 3-[l-(3-azidopropyl-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 222 až 224 ”C.
Furandion, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem.
a) K roztoku 23,4 g indolu ve 200 ml dimethylformamidu, ochlazenému na 10 °C, se přidá 22,4 g hydroxidu draselného a 101 g
1,3-dibrompropanu. Směs se míchá 3 dny pod atmosférou dusíku. Vzniklý pevný produkt se odfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití 5% diethyl
-23CZ 280738 B6 etheru v petroletheru jako elučního činidla, přičemž se získá 14,7 g l-(3-brompropyl)indolu.
b) 4,2 ml oxalylchloridu se přidá k roztoku 11,75 g 1-(3-brompropyl)indolu ve 125 ml dichlormethanu při teplotě 0 °C. Roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a poté se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a k získanému roztoku se pod atmosférou dusíku přidá 17,4 ml diisopropylethylaminu a 9,45 g l-methylindol-3-yloctové kyseliny. Reakční směs se míchá 3 dny a poté se rozpouštědlo odpaří a odparek se čistí na silikagelu za použití dichlormethanu. Překrystalováním ze směsi ethylacetátu a petroletheru se získá 5,09 g 3-[l-(3-brompropyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl) furan-2,5-dionu o teplotě tání 168 až 170 ’C
c) Roztok 2,8 g produktu z odstavce b) v 50 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a poté se míchá 2 hodiny při teplotě 60 ’C za přídavku 1,25 g azidu sodného. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se a odpaří se. Krystalizaci z ethylacetátu se získá 2,5 g žádaného furandionu o teplotě tání 154 až 156 °C.
Příklad 26
a) Roztok 1,9 g produktu z příkladu 25 ve 300 ml ethylacetátu se hydrogenuje v přítomnosti 190 mg 10% palladia na uhlí po dobu 3 dnů. Roztok se zfiltruje a filtrát se zahustí odpařením. Výsledná sraženina se odfiltruje a vysuší se. Získá se 1,57 g 3-[1-(3-aminopropyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 195 až 197 ’C.
b) 1,3 g produktu z odstavce a) se vyjme 500 ml ethylacetátu a k získanému roztoku se přidá nasycený roztok chlorovodíku v ethylacetátu až do okamžiku, kdy již nelze pozorovat další sraženinu. Směs se míchá 2 hodiny a poté se zfiltruje. Získá se 1,5 g 3-[1-(3-aminopropyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydrochloridu o teplotě tání 215 až 220 °C.
Příklad 27 mg 60% suspenze hydridu sodného v minerálním oleji se přidá k roztoku 327 mg 3,4-bis(3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu v 5 ml dimethylformamidu při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku. Po 0,5 hodiny se směs ochladí na -20 °C a přidá se 108 mg trimethylsilylchloridu. Teplota reakční směsi se potom nechá vystoupit na teplotu místnosti, poté se reakční směs znovu ochladí na 0 °C a potom se přidá dalších 80 mg hydridu sodného. Po 0,5 hodiny se při teplotě 0 °C přidá 116 mg propylenoxidu a reakční směs se míchá přes noc. Potom se přidá 5 ml vody a směs se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší a odpaří se. Zbytek po odpaření se čistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru jako elučního činidla. Překrystalováním ze směsi diethyletheru a petroletheru se získá 30 mg 3,4-bis[l-(2-hydroxy
-24CZ 280738 B6 propyl)-3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 133 až 135 °C.
Příklad 28
Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 10, se vyrobí 3,4-bis-(l-methoxymethyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion o teplotě tání 178 až 182 ’C.
Příklad 29
Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 11, se připraví následující sloučeniny:
3.4- bis[1-[1-(1-hydroxyethylthio)ethyl]-3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 191 až 194 °C;
3.4- bis[1-(1-(2merkaptoethylthio)ethyl]-3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání -97 až 99 °C; a
3.4- bis[1-[1-(karboxymethylthio)ethyl]-3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 111 až 114 °C.
Příklad 30
Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 16, se připraví následující sloučeniny:
3.4- bis(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání
355 °C;
3-(4-methoxy-l-methyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 288 až 290 °C;
3-(l-methyl-5-methylthio-3-indolyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 260 °C;
3-(6-methoxy-l-methyl-3-indolyl)-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 267 ’C;
3-(7-methoxy-l-methyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 255 °C;
3.4- bis(l-benzyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání
108 °C; a
3-(5-chlor-l-methyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 270 až 271 °C.
Příklad 31
Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 17, se připraví 3-(l-methyl-5-methylsulfinyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion o teplotě tání 292 C.
-25CZ 280738 B6
Příklad 32
Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 21, se připraví následující sloučeniny:
3-[1-(4-hydroxybutyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 185 až 188 °C;
3-(l-a-D-glukopyranosyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 210 až 215 ’C;
3,4-bis[1-(4-hydroxybutyl-3-indolyl)]-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota táni 192 až 193 °C; a
3-[1-(5-hydroxypentyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 179 až 181 °C.
Příklad 33
Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 22, se připraví 3-[1-(4-karbamoylbutyl)-3-indolyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion o teplotě tání 247 až 249 °C
Příklad 34
Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 23, se připraví následující sloučeniny:
3-(1-(3-karboxypropyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 238 až 240 °C; a
3-[1-(4-karboxybutyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 234 až 238 °C.
Příklad 35
Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 24, se připraví následující sloučeniny:
3-(1—[3-(methoxykarbonyl)propyl]-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 208 až 210 °C; a
3-[l-(4-/methoxykarbonyl/butyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 138 až 140m°C.
Příklad 36
Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 25, se připraví následující sloučeniny:
3-(1-(4-azidobutyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 196 až 198 °C; a
3-(1-(5-azidopentyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 170 až 172 “C.
-26CZ 280738 B6
Příklad 37
Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 1, se připraví následující sloučeniny:
3-(l-benzyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 261 až 262 °C;
3-(5-methoxy-l-methyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 240 až 245 ’C;
3- ( 5-benzyloxy-l-methyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 215 až 218 ’C;
3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-7-nitro-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 264 až 266 °C;
3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-6-nitro-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 285 až 287 C;
3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(1,5-dimethyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 283 až 285 °C;
3-(1,7-dimethyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání > 300 °C;
3-(6-chlor-1-methy1-3-indolyl)-4-(1-methy1-3-indoly1)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 280 až 282 °C;
3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-4-nitro-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 315 až 316 °C; a
3-(1,4-dimethyl-3-indoly1)-4-(1-methyl-3-indoly1)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 292 až 293 ’C;
Příklad 38
Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 3, se připraví následující sloučeniny:
3-(l-methyl-3-indolyl)-4-fenyl-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 243 °C (rozklad);
3-(4-methoxyfenyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 262 °C;
3-(4-chlorfenyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 268 až 270 ’C;
3-(1-methy1-3-indoly1)-4-(4-(methylthio)fenyl]-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 266 až 267 °C;
3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(2-nitrofenyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 230 až 231 °C;
3-(4-aminofenyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 297 °C;
3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(3-nitrofenyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 248 °C;
—(3-chlorfenyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 224 až 225 °C;
-27CZ 280738 B6
3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(2-methylfenyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 245 až 247 °C;
3-(3-bromfenyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 219 až 220 ’C;
3-(2,5-dimethylfenyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 262 až 263 °C;
3-(2-chlorfenyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 238 až 239 ’C;
3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(2-trifluormethylfenyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 237 až 238 °C; a
3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 187 až 188 ’C.
Příklad 39
Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 2, se připraví 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(2-naftyl)-lH-pyrrol-2,5-dion o teplotě tání 289 °C (rozklad).
Příklad 40
Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 5, se připraví 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(2-thienyl)-lH-pyrrol-2,5-dion o teplotě tání 244 až 246 “C.
Příklad 41
Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 6, se připraví následující sloučeniny:
3-(7-amino-l-methyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání > 300 °C;
3-(6-amino-l-methyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota táni 264 až 267 ’C; a
3-(3-aminofenyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 259 °C.
Příklad 42
Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 7, se připraví následující sloučeniny;
3-(7-acetamido-l-methyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion, teplota tání >300 °C; a
3-(6-acetamido-l-methyl-3-indolyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion, teplota tání >300 °C.
-28CZ 280738 B6
Příklad 43
Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 17, se připraví následující sloučeniny:
3-(l-methyl-3-indolyl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-lH-pyrrol-
2,5-dion, teplota tání 265 ’C; a
- (l-methyl-3-indolyl)-4-[4-(methylsulfinyl)fenyl]-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 256 až 258 ’C.
Příklad 44
Analogickým způsobem, jako je popsán v přikladl» 1, se připraví následující sloučeniny:
3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(1,2-dimethyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 305 až 306 °C; a
3-(l-methyl-2-indolyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání >300 °C.
Přiklad 45
Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 3, se připraví následující sloučeniny:
3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(2,3-dimethylfenyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 275 až 276 °C;
3-(3,5-dichlorfenyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 197 až 200 °C;
3-(2,3,6-trichlorfenyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 306 až 309 °C; a
3-(2,6-dichlorfenyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 285 až 286 °C.
Příklad 46
Směs 163 mg 3-(1-indolyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu, 2,6 g hexamethyldisilazanu, 0,6 g methanolu a 50 ml toluenu se míchá při teplotě 40 °C po dobu 1 hodiny a potom při teplotě 110 °C po dobu 1 hodiny. Směs se odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu za použití 10% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 75 mg 3-(1-indolyl)-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 235 až 236 °C.
Furandion, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem:
K 876 mg indol-l-yloctové kyseliny v 50 ml dichlormethanu se přidá nejprve 1,65 ml diisopropylethylaminu a potom roztok 1,10 g methylindol-3-glyoxylchloridu v 50 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 3 hodiny a potom se zahustí. Zbytek po zahuštění se chromatografuje na silikagelu za použití dichlor-29CZ 280738 B6 methanu jako elučního činidla. Získá se 430 mg furandionu, který taje při teplotě 164 až 166 °C.
Příklad 47
Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 46, se připraví 3-(3-benzofuranyl) -4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota tání 183 až 185 “C.
Příklad 48
K 200 mg produktu z příkladu 26 b) v 10 ml dimethylformamidu se přidá roztok 85 mg l,l'-thiokarbonyldiimidazolu ve 2 ml tetra hydrofuranu a směs se míchá po dobu 16 hodin. Poté se rozpouštědla odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 10% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 129 mg 3-[l-(3-isothiokyanatopropyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 219 až 221 ’C.
Příklad 49
K roztoku 100 mg produktu z příkladu 26 b) v 10 ml dimethylformamidu se přidá roztok 40 mg 1,1'-karbonyldiimidazolu ve 2 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek po odpaření se chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu, methanolu, octové kyseliny a vody v poměru 60:18:2:3 jako elučního činidla. Získá se 90 mg 3-[l-[3-(1-imidazolylkarboxamido)propyl]-3-indolyl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 145 až 148 °C.
Příklad 50
Suspenze 500 mg produktu z příkladu 26 b) ve 100 ml ethanolu se přidá ke směsi 116 mg uhličitanu sodného a 177 mg dimethyl-N-kyandithioiminokarbonátu. Po 16 hodinách se přidá dalších 160 mg dimethyl-N-kyandithioiminokarbonátu a v míchání se pokračuje po dobu 2 dnů. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek po odpaření se chromatografuje na silikagelu za použití nejdříve dichlormethanu a potom ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 120 mg 3-[l-[(3-kyan-2-methylisothioureido)propyl]-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 236 až 238 °C.
Příklad 51
K roztoku 200 mg produktu z příkladu 26 a) v 10 ml dimethylformamidu se přidá roztok 83 mg 1,1-bis(methylthio)-2-nitroethylenu v 10 ml acetonitrilu a směs se zahřívá 3 dny na teplotu 85 ”C. Odpařením rozpouštědla a chromatografováním zbytku po odpaření na silikagelu za použití 10% methanolu v dichlormethanu se získá 154 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-[1—[3-[[1—(methylthio)-2-nitrovinyl]amino]propyl]-3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 144 až 146 °C.
-30CZ 280738 B6
Příklad 52
K roztoku 175 mg produktu z příkladu 49 v 10 ml dimethylformamidu se přidá 10 ml ethanolického amoniaku. Směs se míchá 3 dny a poté se rozpouštědla odpaří. Odparek se nechá vykrystalovat z ethanolu, přičemž se získá pevný produkt, který se čistí chromatografováním na silikagelu za použití 1% až 20% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 43 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-[1-(3-ureidopropyl)-3-indolyl]-1H-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 248 až 250 ’C.
Příklad 53
K roztoku 150 mg 3,5-dimethylpyrazol-l-karboxamidin-nitrátu v 10 ml ethanolu se přidá 200 mg produktu z příkladu 26 a) a směs se zahřívá 3 dny k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu, octové kyseliny a vody v poměru 60:18:2:3 jako elučního činidla. Získá se 53 mg 3-[1-(3-guanidinopropyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-nitrátu o teplotě tání 179 až 181 C.
Příklad 54
K roztoku 0,411 g 3-[l-(3-acetoxypropyl)-3-indolyl]-4-(2-nitrofenyl)furan-2,5-dionu v 50 ml chloroformu se přidá směs 1,53 g 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazanu a 0,3 g methanolu a směs se zahřívá 1 hodinu na teplotu 60 °C. Potom se přidá 1,53 g hexamethyldisilazanu a dalších 0,3 g methanolu a v zahřívání se pokračuje přes noc, načež se přidá ještě jednou 1,53 g hexamethyldisilazanu a 0,3 g methanolu. Směs se zahřívá další 1 hodinu. Poté se rozpouštědla odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 130 mg (3-[l-(3-acetoxypropyl)-3-indolyl]-4-(2-nitrofenyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 77 až 78 °C.
Furandion, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím postupem:
3,2 g oxalylchloridu se přidá k roztoku 5,0 g 1-(3-acetoxypropyl)indolu ve 100 ml dichlormethanu při teplotě 0 ”C. Teplota reakční směsi se nechá vystoupit na teplotu místnosti a poté se reakční směs míchá 3 hodiny a poté se odpaří. Získaný pevný zbytek se smísí s přídavkem dichlormethanu a 5,5 g triethylaminu a poté se přidá 3,9 g 2-nitrofenyloctové kyseliny. Směs se míchá 16 hodiny a poté se rozpouštědla odpaří. Zbytek po odpaření se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla, přičemž se získá žádaný furandion.
Příklad 55
Roztok 40 g hydroxidu sodného v 5 ml ethanolu se přidá k roztoku 400 mg produktu z příkladu 54 v 10 ml ethanolu. Reakční směs se míchá 3 hodiny, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku
-31CZ 280738 B6 a zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití 10% methanolu v dichlormethanu. Získá se 190 mg 3-[l-(3-hydroxypropyl)-3indolyl]-4-(2-nitrofenyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 193 až 195 C.
Příklad 56
K roztoku 128 mg produktu z příkladu 51 ve 30 ml ethanolu se přidá 10 ml nasyceného roztoku amoniaku v ethanolu a směs se zahřívá 3 hodiny na teplotu 80 °C. Poté se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití 10% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 39 mg 3-[l-[3-(l-amino-2-nitrovinylamino)propyl]-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 206 až 209 ’C (rozklad).
Příklad 57
K suspenzi 100 mg produktu z příkladu 48 v 10 ml ethanolu se přidají 4 ml dimethylformamidu a potom 10 ml nasyceného roztoku amoniaku v ethanolu. Teplota směsi se během jedné hodiny nechá vystoupit na teplotu místnosti a poté se rozpouštědlo odpaří. Zbytek po odpaření se nechá vykrystalovat z ethanolu. Získá se 18 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-[l-(3-thioureidopropyl)-3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 166 až 168 °C (rozklad).
Příklad 58
190 mg anhydridu methansulfonové kyseliny se přidá k roztoku 399 mg produktu z příkladu 21 a 1 ml pyridinu ve 40 ml dichlormethanu. Po 2 hodinách se přidá dalších 40 mg anhydridu methansulfonové kyseliny a 1 ml pyridinu a v míchání se pokračuje po dobu 16 hodiny. Poté se směs promyje vodou, vysuší se a odpaří se. Krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 350 mg 3-(1-methyl-3-indoly1)-4-[l-([3-(methylsulfonyloxy)propyl-3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 202 až 204 °C.
Příklad 59 mg 80% disperze hydridu sodného v minerálním oleji se přidá k ochlazenému roztoku 23 mg 2-merkaptoimidazolu v 10 ml dimethylformamidu. Směs se za chlazení míchá po dobu 0,5 hodiny. Poté se přidá 100 mg produktu z příkladu 58 a směs se míchá 2 hodiny za chlazení. Potom se teplota reakční směsi nechá vystoupit na teplotu místnosti a reakční směs se míchá přes noc. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 10% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 20 mg 3—[1—[3-(2-imidazolylthio)propyl]-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 130 až 132 °C.
-32CZ 280738 B6
Příklad 60
Analogickým způsobem jako, je popsán v příkladu 59, se z 27 mg 2-merkaptothiazolinu a 100 mg produktu z příkladu 58 získá 18 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-[l-[3-(2-thiazolin-2-ylthio)propyl]-3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 170 až 173 °C.
Příklad 61
Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 59, se z 25 mg 2-merkaptopyrimidinu a 100 mg produktu z příkladu 58 získá 45 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-[l-[3-(2-pyrimidinylthio)propyl]-3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 125 až 127m“C.
Příklad 62
K roztoku methoxidu sodného, který byl připraven z 51 mg sodíku a 20 ml methanolu, se přidá 315 mg 2-merkaptopyridin-N-oxidu a 200 mg produktu z příkladu 58. Směs se zahřívá 16 hodin na teplotu 55 °C. Potom se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s ethylacetátem. Získaná pevná látka se promyje 2N roztokem hydroxidu sodného a potom vodou. Chromátografováním na silikagelu za použití 1% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla se získá 49 mg 2—[3—[3—[3—(1— methyl-3-indolyl-2,5-dioxo-lH-pyrrol-4-yl]-1-indolyl]-propylthio]pyridin-l-oxidu o teplotě tání 165 až 167 °C.
Příklad 63
100 mg produktu z příkladu 50 se zahřívá se 30 ml ethanolu, 2 ml dimethylformamidu a 40 ml nasyceného roztoku amoniaku v ethanolu 16 hodin na teplotu 100 °C. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 1% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 10 mg 3-[1-[3-(2-kyanguanidino)propyl]-3-indolyl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 168 až 170 ”C.
Příklad 64
K roztoku 100 mg 3-[1-(3-aminopropyl)-3-indolyl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-acetátu, obsahujícího navíc 1 ekvivalent octové kyseliny, v 10 ml dimethylsulfoxidu se přidá 35 mg hydrogenuhličitanu sodného a 36 mg 2-chlor-3-nitropyridinu. Směs se zahřívá 1 hodinu na teplotu 60 °C a poté 2 hodiny na 100 ’C. Po ochlazení roztoku se přidá voda a vyloučená sraženina se odfiltruje a chromatografuje se na silikagelu za použití 1% až 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Produkt se dále čistí krystalizaci ze směsi hexanu a ethylacetátu. Získá se 60 mg 3-(1-methy1-3-indoly1)-4-[l-[3-(3-nitro-2-pyridylamino)propyl] -3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 218 až 220 °C.
-33CZ 280738 B6
Příklad 65
Analogickým způsobem, jako je popsán v přikladu 64, se ze 100 mg produktu z příkladu 26 a) a 36 mg 2-chlor-5-nitropyridinu získá 45 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-[l-[3-(5-nitro-2-pyridylamino)propyl]-3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 245 až 247 °C.
Příklad 66
Směs 100 mg 3-[1-(3-aminopropyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-acetátu, která obsahuje navíc 1 ekvivalent octové kyseliny, 75 mg 2-chlorpyrimidinu a Ί00 mg uhličitanu sodného ve 100 ml dimethylsulfoxidu se zahřívá 2 hodiny na teplotu 80 °C. Poté se přidá 50 ml vody k předem ochlazenému roztoku a sraženina se odfiltruje a chromátografuje se na silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 60 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-[l-[3-(2-pyrimidinylamino)propyl]-3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 214 až 215 °C.
Příklad 67
K roztoku 560 mg produktu z příkladu 26 a), který obsahuje 2 ekvivalenty octové kyseliny, ve 20 ml dimethylformamidu se přidá 180 mg hydrogenuhličitanu sodného a 300 mg methyl-4-benzyloxybenzimidát-hydrochloridu a směs se nechá reagovat 24 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 1% až 10% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 275 mg 3-[l-[3-(4-benzyloxy-a-iminobenzylamino)propyl]-3-indolyl]— 4 —(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydrochloridu o teplotě tání 254 až 256 °C.
Methyl-4-benzyloxybenzimidát-hydrochlorid, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem.
Roztok 560 mg 4-benzyloxybenzonitrilu v 16 ml tetrahydrofuranu a 0,2 ml methanolu, ochlazený na teplotu 0 °C, se nasytí chlorovodíkem a udržuje se při teplotě 4 °C po dobu 16 hodin. Sraženina se odfiltruje, promyje se diethyletherem a vysuší se. Získá se 357 mg methyl-4-benzyloxybenzimidát-hydrochloridu o teplotě tání 179 až 180 ’C.
Příklad 68 mg anhydridu methansulfonové kyseliny se přidá k roztoku 0,46 mmol produktu z příkladu 55 ve 25 ml dichlormethanu. Poté se přidá 0,5 ml pyridinu a směs se míchá 0,5 hodiny, poté se promyje vodou, vysuší se a zahustí se. Chromatografováním zbytku silikagelu za použití 10% methanolu v dichlormethanu se získá 160 mg 3-[1-[3-(methylsulfonyloxy)propyl]-3-indolyl]-4-(2-nitrofenyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 177 až 178 °C.
-34CZ 280738 B6
Příklad 69 mg thiomočoviny se přidá k roztoku 150 mg produktu z příkladu 68 v 15 ml ethanolu, který se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Směs se zahřívá po dobu 1 hodiny a potom se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 20% methanolu v dichlormethanu. Získá se 10 mg 3-[l-[3-(amidinothio)propyl]-3-indolyl]-4-(2-nitrofenyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-methansulfonátu o teplotě tání 164 až 165 °C.
Příklad 70
Ke 150 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(l-fenyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu se přidají 3 ml dimethylformamidu a 10 ml 33% vodného amoniaku a směs se nechá reagovat 4 hodiny při teplotě 80 “C. Poté se reakční směs ochladí a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se vysuší a zahustí se. Zbytek se krystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, přičemž se získá 120 mg 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-(1-fenyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 135 až 137 C.
Furandion, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem.
0,7 g oxalylchloridu se přidá k roztoku 1,0 g 1-fenylindolu v 50 ml dichlormethanu při teplotě 0 °C. Po zahřátí na teplotu místnosti a míchání po dobu 16 hodin se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Získaný pryžovitý produkt se nechá reagovat s 50 ml dichlormethanu, 1,4 g triethylaminu a 1,0 g 1-methylindol-3-yloctovou kyselinou za míchání po dobu 4 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu, přičemž se získá 190 mg furandionu o teplotě tání 94 až 96 °C.
Příklad 71
Roztok 50 mg produktu z příkladu 50 v 10 ml dimethylformamidu se nechá reagovat se 4 ml 33% roztoku methylaminu v ethanolu. Směs se míchá 16 hodin a potom se rozpouštědla odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 46 mg 3—[l—[3—(2— -kyan-3-methyl-guanidino)propyl]-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 190 až 193 °C.
Příklad 72
100 mg produktu z příkladu 50 se nechá reagovat s 10 ml ethanolu, 10 ml dimethylformamidu a 20 ml 40% vodného diethylaminu po dobu 16 hodin. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 10% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 53 mg 3-[1-[3-(2-kyan-3,3-dimethylguanidino)propyl]-3-indolyl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 150 až 153 °C.
-35CZ 280738 B6
Příklad 73
Roztok 107 mg produktu z příkladu 67 ve 30 ml ethanolu se nechá reagovat s 10 mg 10% palladia na uhlí a za protřepávání po dobu 16 hodin pod tlakem vodíku 0,1 MPa. Rozpouštědlo se potom odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 1% až 10% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Získaný produkt se čistí rozpuštěním v methanolu, zfiltrováním roztoku, zahuštěním filtrátu, triturací zbytku s ethylacetátem, filtrací a vysušením zbytku na filtru. Takto se získá 22 mg 3-[l-[3-(4-hydroxy-a-iminobenzylamino)-propyl]-3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání > 300 °C.
Příklad 74
150 mg produktu z příkladu 58 a 50 mg 2-imidazolidinthionu se zahřívá v 5 ml ethanolu k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 10% až 25% methanolu v dichlormethanu. Získá se 50 mg 3-[l-[3-(2-imidazolin-2-ylthio)propyl]-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-methansulfonátu o teplotě tání 134 až 136 ’C.
Příklad 75
0,5 g 3-[1-(3-aminopropyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-acetátu, 110 mg hydrogenuhličitanů sodného s 242 mg 3,5-dimethyl-N2-nitro-l-pyrrazol-l-karboxamidinu se zahřívá ve 25 ml ethanolu po dobu 4 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek po odpaření se chromatografuje na silikagelu za použití 1% až 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 500 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-[1-[3-(2-nitroguanidino)propyl]-3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 268 až 270 °C (rozklad).
Příklad 76
0,5 ml pyridinu a 115 mg methansulfonylchloridu se přidá k roztoku 50 mg produktu z přikladu 26a) ve 35 ml dichlormethanu. Výsledný roztok se míchá přes noc. Poté se přidají 2 ml pyridinu a reakční směs se zahřívá 8 hodin k varu pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs se promyje 2M roztokem chlorovodíkové kyseliny, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanů sodného a vodou. Roztok se vysuší a odpaří se, přičemž se získá pevný produkt, který se překrystaluje ze směsi dichlormethanu, diethyletheru a hexanu. Takto se získá 40 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-[1-[3-(methylsulfonamido)propyl-3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 135 až 138 C.
Příklad 77
Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 76, se získá
-36CZ 280738 B6
3-(1-(3-benzensulfonamido(propyl]-3-indolyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion o teplotě tání 125 až 128 °C.
Příklad 78 μΐ benzoylchloridu se přidá k roztoku 50 mg produktu z příkladu 26 a) ve 40 ml dichlormethanu. Potom se přidá 200 μΐ pyridinu a směs se míchá 5 hodin. Směs se potom promyje 2M roztokem chlorovodíkové kyseliny a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se a odpaří se. Krystalizací zbytku ze směsi ethylacetátu a petroletheru se získá 45 mg 3-[l-(3-benzamidopropyl)-3-indolyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 138 až 140 °C.
Příklad 79
102 mg acetanhydridu se přidá k roztoku 50 mg produktu z příkladu 26a) ve 40 ml dichlormethanu. Výsledný roztok se míchá po dobu 1 hodiny. Směs se promyje 2M roztokem chlorovodíkové kyseliny a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se a odpaří se. Krystalizací zbytku ze směsi dichlormethanu a hexanu se získá 45 mg 3-[1-(3-acetamidopropyl)-3-indolyl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 132 až 136 ’C.
Příklad 80
Směs 300 mg produktu z příkladu 58 a 2 ml 33% roztoku dimethylaminu v ethanolu se zahřívá 1 hodinu na teplotu 90 °C. Potom se směs odpaří, zbytek se rozpustí v 50 ml ethylacetátu, roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nechá se reagovat s 10 ml chlorovodíkové kyseliny v ethylacetátu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí chromatografováním na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu, octové kyseliny a vody v poměru 60:18:2:3 jako elučniho činidla. Krystalizací ze směsi methanolu a ethylacetátu se získá 40 mg 3-(1-(3-(dimethylamino)propyl]-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydrochloridu o teplotě tání 268 až 270 °C.
Příklad 81
Směs 173 mg produktu z příkladu 58 a 2 ml 33% roztoku trimethylaminu v ethanolu se zahřívá 3 hodiny na teplotu 90 °C. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu, octové kyseliny a vody v poměru 60:18:2:3 jako elučniho činidla. Triturací s ethylacetátem se získá 75 mg trimethyl-3-[3-(3-(l-methyl-3-indolyl)-2,5-dioxo-3pyrrolin-4-yl)-1-indolyl]propyl]amonium-methylsulfonátu o teplotě tání 180 až 185 °C.
Příklad 82
Roztok 500 mg 3-(1-(3-((terč.butoxykarbonyl)-(methyl)amino)
-37CZ 280738 B6 propyl]-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-furan-2,5-dionu v 1 ml dimethylformamidu a 2 ml 33% vodného amoniaku se zahřívá 4 hodiny na teplotu 140 ’C. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyjme 30 ml ethylacetátu. Nerozpustný podíl se odfiltruje a k filtrátu se přidá nasycený roztok chlorovodíku v ethylacetátu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek po odpaření se chromátografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu, octové kyseliny a vody v poměru 60:18:2:3 jako elučního činidla. Krystalizací ze směsi methanolu a ethylacetátu se získá 75 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-[l-[3-(methylamino)propyl]-3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dionhydrochloridu o teplotě tání 273 až 275 °C.
Furandion, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem:
a) 3 g 1-(3-brompropyl)indolu se nechají reagovat s 33% roztokem methylaminu v ethanolu. Výsledný roztok se míchá 6 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v 50 ml dichlormethanu a získaný roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší a odpaří se. Získá se 2,30 g l-(3-methyl-aminopropyl)indolu.
b) 2,67 g di(terč.butyl)dikarbonátu a 1,24 g triethylaminu se přidá k roztoku 2,3 g 1-(3-methylaminopropyl)indolu ve 40 ml dichlormethanu při teplotě 0 C. Po 4 hodinách se směs promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se a odpaří se. Získá se 3,68 g 1-[3-[(terč.butoxykarbonyl)-(methyl)amino]propyl]indolu.
c) 1,14 ml oxalylchloridu se přidá k roztoku 3,6 g produktu z odstavce b) ve 40 ml diethyletheru při teplotě 0 °C. Výsledný roztok se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a poté se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se rozpustí ve 120 ml dichlormethanu a tento roztok se nechá reagovat s 3,44 ml triethylaminu a 2,36 g l-methylindol-3-yloctové kyseliny. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a potom se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:2. Odpařením rozpouštědel se získá 1,4 g žádaného furandionu o teplotě tání 73 až 80 °C.
Příklad 83 mg methansulfonylchloridu se přidá k roztoku 170 mg produktu z příkladu 21 v 8 ml pyridinu. Výsledný roztok se míchá 4 hodiny a potom se rozpouštědlo odpaří. Zbytek po odpaření se čistí chromatografováním na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:1 jako elučního činidla. Překrystalováním ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 40 mg 3-[l-(3-chlorpropyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 254 až 256 °C.
Přiklad 84
Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 26, se připraví následující sloučeniny:
-38CZ 280738 B6
3-(1-(2-aminoethyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydrochlorid o teplotě tání 245 až 247 °C,
3-(1-(4-aminobutyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2, 5-dion-hydrochlorid o teplotě tání 190 až 192 °C a
3-(1-(5-aminopentyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion o teplotě tání 180 až 182 °C.
Příklad 85
Roztok 1,6 g 3-(1-(2-acetoxyethyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu ve 4 ml dimethylformamidu a 8 ml 33% vodného amoniaku se zahřívá na teplotu 160 ’C po dobu 4 hodin. Vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší se. Získá se 1,04 g 3-(1-(2-hydroxyethyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 250 až 252 °C.
Furandion, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem.
a) 11,7 g indolu v 500 ml dimethylformamidu se nechá reagovat se 4 g hydridu sodného, dispergovaného v minerálním oleji. Po 1 hodině se reakční směs ochladí na lázni s ledem a přidá se 10 ml ethylenoxidu. Teplota reakční směsi se nechá vystoupit na teplotu místnosti a poté se směs míchá po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a ke zbytku se přidá 50 ml vody a roztok se zneutralizuje 2M roztokem chlorovodíkové kyseliny. Produkt se extrahuje dichlormethanem, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje za použití směsi ethylacetátu a petroletheru jako elučního činidla. Získá 7,6 g l-(2-hydroxyethyl )-indolu.
b) Roztok 4,6 g 1-(2-hydroxyethyl)indolu v 10 ml dimethyletheru, ochlazený ledem, se nechá reagovat s 1 ml pyridinu a 4 ml acetanhydridu. Po 2 hodinách se k reakční směsi přidá 50 ml vody a směs se extrahuje 100 ml dichlormethanu. Dichlormethanový extrakt se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 5,7 g l-(2-acetoxyethyl)-indolu.
c) 2,57 ml oxalylchloridu se přidá k roztoku 5,7 g 1-(2-acetoxyethyl) indolu v 70 ml dichlormethanu při teplotě 0 °C. Výsledný roztok se míchá po dobu 2 hodin a poté se rozpouštědlo odpaří. Zbytek po odpaření, rozpuštěný ve 210 ml dichlormethanu, se smísí s přídavkem 7,7 ml triethylaminu a 5,29 g 1-methylindol-3-octové kyseliny pod atmosférou dusíku. Reakční směs se míchá 18 hodin, poté se rozpouštědlo odpaří a zbytek se čistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1:2 jako elučního činidla. Krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 1,87 g 3-[l-(2-acetoxyethyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu o teplotě tání 198 až 199 °C.
Příklad 86
200 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(4-pyridyl)-furan-2,5-dionu se nechá reagovat s 5 ml dimethylformamidu a 5 ml 33% vodného
-39CZ 280738 B6 amoniaku. Výsledný roztok se zahřívá 17 hodin při teplotě 140 °C. Po ochlazení se suspenze zředí vodou. Produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Získá se 144 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(4-pyridyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 332 až 334 °C.
Furandion, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem.
g hydrochloridu 4-pyridyloctové kyseliny a 3,72 g diisopropylethylaminu v 50 ml dichlormethanu se nechá reagovat nejdříve při teplotě 0 °C s 6,37 g l-methylindol-3-glyoxylchloridu v 50 ml dichlormethanu a potom s 7,5 g diisopropylethylaminu. Teplota reakční směsi se nechá vystoupit na teplotu místnosti a potom se reakční směs ponechá v klidu po dobu 65 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se vyjme dichlormethanem. Dichlormethanový roztok se chromátografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt, se zahustí. Krystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 940 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(4-pyridyl)furan-2,5-dionu o teplotě tání 217 až 219 °C.
Příklad 87
Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 86, se připraví následující sloučeniny:
3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(3-pyridyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota táni 278 až 279 °C; a
3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(2-pyridyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, teplota táni 242 až 244 °C.
Příklad 88
135 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(3-pyrrolyl)-furan-2,5-dionu se nechá reagovat s 5 ml dimethylformamidu a 5 ml 33% vodného amoniaku. Reakční roztok se zahřívá 4 hodiny na teplotu 140 °C. Ochlazený roztok se zředí vodou a extrahuje se dichlormethanem. Dichlormethanové extrakty se vysuší a zahustí se. Chromatografováním zbytku na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1 jako elučního činidla a následující krystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 50 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)—4—(3-pyrrolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion o teplotě tání 240 až 241 °C.
Furandion, který se používá jako výchozí látka, se připravuje následujícím způsobem:
a) 1 g l-(benzensulfonyl)-3-pyrrolyloctové kyseliny ve 25 ml dichlormethanu se nechá reagovat při teplotě 0 °C s roztokem 837 mg l-methylindol-3-glyoxylchloridu ve 25 ml dichlormethanu a poté a 975 mg diisopropylethylaminu. Teplota reakční směsi se nechá vystoupit na teplotu místnosti a potom se reakční směs míchá 22 hodin. Po zahuštění a chromatografování zbytku na silikagelu za použiti směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1 jako elučního činidla se získá 540 mg 3-[1-(benzensulfo-40CZ 280738 B6 nyl)-3-pyrrolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu.
b) 255 mg produktu z odstavce a) v 10 ml ethanolu se nechá reagovat s 2,5 ml 2,5 M roztoku hydroxidu sodného ve vodě. Reakční roztok se ponechá v klidu při teplotě místnosti po dobu 17 hodin. Po zředění 10 ml vody se směs extrahuje diethyletherem. Vodný roztok se okyselí koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se vysuší a zahustí se. Získá se 140 mg žádaného furandionu, m/e 292 (M+).
Příklad 89
1,455 g produktu z příkladu 58 ve 45 ml ethanolu se nechá reagovat s 364 mg thiomočoviny a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Po ochlazení se sraženina odfiltruje a promyje se ethanolem a diethyletherem. Pevný zbytek se vysuší, přičemž se získá 1,33 g 3-[1-[3-(amidionothio)propyl]-3indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-methansulfonátu o teplotě 236 až 238 °C (rozklad).
Příklad 90
Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 89, se připraví následující sloučeniny:
3-[1-(2-(amidinothio)ethyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-methansulfonát, teplota tání 238 až 240m°C (rozklad);
3-[1-[4-(amidinothio)butyl]-3-indolyl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion-methansulfonát, teplota tání 150 °C (rozklad); a
3-[1-[5-(amidinothio)pentyl]-3-indolyl]-4-(1-methy1-3-indoly1)-1Hpyrrol-2,5-dion-methansulfonát, teplota tání 130 ’C (rozklad).
Příklad 91
450 mg produktu z příkladu 58 ve 20 ml dimethylsufoxidu se nechá reagovat se 116 mg kyanidu sodného. Směs se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 8 hodin, potom se ochladí a vylije se do vody. Směs se extrahuje ethylacetátem a extrakty se vysuší. Zahuštěním a chromatografováním zbytku na silikagelu za použití směsi toluenu a octové kyseliny v poměru 9:1 jako elučního činidla se získá pevná látka, která se trituruje s diethyletherem, poté se produkt odfiltruje a vysuší se. Takto se získá 69 mg 3-[1-(3-kyanpropyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 245 až 247m°C.
Příklad 92
Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 91, se připraví 3—[1-(4-kyanbutyl)—3-indolyl]—4—(l-methyl-3—indolyl)—1H— -pyrrol-2,5-dion o teplotě tání 195 až 198 ’C.
-41CZ 280738 B6
Příklad 93
Do 100 mg produktu z příkladu 91 ve 20 ml ethanolu se zavádí plynný chlorovodík, až se získá nasycený roztok. Po 6 hodinách se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozpustí v 50 ml ethanolu. Roztok se ochladí na 0 “C, nasytí se plynným amoniakem a potom se nechá teplota vystoupit na teplotu místnosti. Reakční směs se ponechá v klidu 17 hodin a potom se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě a získaný roztok se extrahuje ethylacetátem. Vodný roztok se lyofilizuje, přičemž se získá 84 mg 3-[l-(3-amidinopropyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydrochloridu o teplotě tání 175 až 177 °C.
Příklad 94
Ke 100 mg produktu z příkladu 58 v 10 ml dimethylsulfoxidu se přidá 120 mg 5-merkapto-l-methyltetrazolu ve formě sodné soli. Reakční roztok se zahřívá 6 hodin na teplotu 55 °C, potom se ochladí a vylije se do vody. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se vysuší a zahustí se. Chromatografováním na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 4:1 jako elučního činidla se získá 48 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-[l-[3-(l-methyl-5-tetrazolylthio)propyl]-3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 95 až 97 °C.
Příklad 95
K 600 mg produktu z příkladu 21 v 60 ml dichlormethanu se přidá 237 mg pyridinu. Při teplotě 5 až 10 ’C se směs přidá k roztoku 855 mg anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny v 15 ml dichlormethanu. Po 1 hodině při teplotě 5 až 10 °C se směs přidá k 944 mg 1,2-diaminoethanu ve 20 ml dichlormethanu. Směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Dichlormethanový roztok se vysuší a zahustí se. Chromatografováním zbytku na silikagelu za použití směsi chloroformu, methanolu, octové kyseliny a vody v poměru 60:18:2:3 jako elučního činidla se získá gumovitý produkt, který se rozpustí v 50 ml ethanolu. K získanému roztoku se přidá 25 ml 1M roztoku chlorovodíkové kyseliny a roztok se zahustí. Zbytek se trituruje s diethyletherem, pevný podíl se odfiltruje a vysuší se. Získá se 221 mg 3-[1-[3-(2-aminoethylamino)propyl]-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 190 až 193 ’C.
Příklad 96
100 mg produktu z příkladu 58 v 5 ml dimethylsulfoxidu se nechá reagovat s 30 mg natriummethanthiolátu. Reakční roztok se míchá po dobu 30 minut a potom se zředí vodou. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Získá se 52 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-[1-[3-(methylthio)propyl]-3-indolyl]-1H-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 222 až 224 °C.
-42CZ 280738 B6
Příklad 97
116 mg produktu z příkladu 96 v 5 ml dichlormethanu se nechá reagovat při teplotě 0 °C se 60 mg 85% metachlorperbenzoové kyseliny v 5 ml dichlormethanu. Teplota reakčního roztoku se nechá vystoupit na teplotu místnosti a potom se míchá 1 hodinu. Roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se. Potom se roztok zahustí a zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 84 mg rac.-3-(l-methyl-3-indolyl)-4-[1-(3-methyl-sulfinylpropyl)-3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 140 ’C.
Příklad 98 mg produktu z přikladu 97 v 5 ml dichlormethanu se nechá reagovat se 60 mg 85% metachlorperbenzoové kyseliny v 5 ml dichlormethanu. Reakční roztok se míchá pod obu 2 hodin a potom se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Roztok se vysuší a zahustí se. Chromatografováním zbytku na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 1:1 jako elučního činidla a překrystalováním ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 25 mg 3-(l-methyl-3-indolyl)-4-[l-(3-methylsulfonyl-propyl)-3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 225 až 227 ’C.
Příklad 99
838 mg produktu z příkladu 58 v 15 ml dimethylsulfoxidu se nechá reagovat se 600 g kaliumthiolacetátu. Roztok se míchá 3 hodiny a potom se zředí vodou. Roztok se extrahuje ethylacetátem a ethylacetátové extrakty se vysuší. Zahuštěním a chromatografováním na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla se získá 723 mg 3-[1-[3-(acetylthio)-propyl]-3-indolyl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 210 až 213 °C.
Příklad 100
350 mg produktu z příkladu 99 ve 20 ml 50% směsi methanolu a dimethylformamidu se nechá reagovat s 0,5 ml 33% vodného amoniaku. Reakční směs se míchá po dobu 17 hodin, potom se zředí 20 ml roztoku chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Ethyl-acetátové extrakty se vysuší a odpaří se. Chromatografováním zbytku na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 3:1 jako elučního činidla se získá 266 mg 3-[1-(3-merkaptopropyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dionu o teplotě tání 155 až 157 °C.
Příklad 101
0,71 g anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny se přidá k roztoku 0,5 g produktu z příkladu 21 v 10 ml pyridinu při teplotě 0 ’C. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 dnů a potom se odpaří. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za
-43CZ 280738 B6 použití 10% methanolu v dichlormethanu. Získá se 0,11 g 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-[1-[3-(1-pyridinio)propyl]-3-indolyl]-lH-pyrrol-2,5-dion-trifluormethansulfonátu o teplotě tání 87 až 88 °C.
Příklad 102
Chromatografováním volné báze z příkladu 26a) na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu, octové kyseliny a vody v poměru 60:18:2:3 jako elučního činidla se získá odpovídající acetát, používaný jako výchozí látka v příkladu 64, 66 a 75.
Následující příklady ilustrují typické farmaceutické přípravky, obsahující sloučeniny, vyráběné postupem podle předloženého vynálezu:
Tablety a kapsle, obsahující dále uvedené složky, se mohou připravovat obvyklým způsobem:
Příklad A složky na 1 tabletu
sloučenina vzorce I 5,0 mg
mléčný cukr 125,0 mg
kukuřičný škrob 75,0 mg
mastek 4,0 mg
hořečnatá sůl kyseliny stearové 1,0 mg
hmotnost tablety 210,0 mg
Příklad B složky na 1 kapsli
sloučenina vzorce I 10,0 mg
mléčný cukr 165,0 mg
kukuřičný škrob 20,0 mg
mastek 5,0 mg
hmotnost náplně kapsle 200,0 mg

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ N Á*R O K Y
    1. Substituované pyrroly obecného vzorce I
    H „4 R 1 X= y=Y 1 j X 1 ll ^R3 (I), r6x XR2 T7 Η R R kde R1 představuje atom vodíku, fenylskupinu, benzylskupinu, glukopyranosylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy
    uhlíku, která je popřípadě substituována atomem nebo zbytkem, zvoleným ze souboru, zahrnujícího halogen, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono-, di- nebo trialkylaminoskupinu, aminoalkylaminoskupinu, N3 , alkanoylskupinu, CgH^CONH, alkanoylthioskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu, C6H5SO2NH, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu, alkylsulfonyloxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, kyanoskupinu, C(NH2)=NH, S=C=N-, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu, CONH2, hydroxyalkylthioskupinu, merkaptoalkylthioskupinu, SC6H5 a karboxyalkylthioskupinu; nebo R1 představuje skupinu obecného vzorce a, b, c nebo d
    -(CH2)n-W-Het (a) ,
    V
    II
    -(CH2)n-T-C-Z (b), (c) nebo
    NH
    II
    -(CH2)n-NH-C-Ar (d) , přičemž
    Het představuje heterocyklylskupinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího imidazolylskupinu, imidazolinylskupinu, thiazolinylskupinu, tetrazolylskupinu, pyridylskupinu a pyrimidinylskupinu, N-oxid některé z výše uvedených skupin, přičemž každá z výše uvedených skupin je popřípadě substi
    -45CZ 280738 B6 tuována alkylskupinou nebo nitroskupinou; nebo Het představuje pyridiniovou skupinu;
    W představuje skupinu NH, S nebo vazbu;
    T představuje skupinu NH nebo S;
    V představuje skupinu 0, S, NH, NNO2, NCN nebo CHNO2;
    Z představuje alkylthioskupinu nebo aminoskupinu;
    Im představuje 1-imidazolylskupinu;
    Ar představuje hydroxyfenylskupinu nebo benzyloxyfenylskupinu; n představuje číslo 2 až 6;
    R2 představuje atom vodíku, alkylskupinu, alkoxyalkylskupinu, hydroxyalkylskupinu, halogenalkylskupinu, aminoalkylskupinu, monoalkylaminoalkylskupinu, dialkylaminoalkylskupinu, acylaminoalkylskupinu, alkylsulfonylaminoalkylskupinu, merkaptoalkylskupinu, alkylthioalkylskupinu, karboxyalkylskupinu, alkoxykarbonylalkylskupinu, aminokarbonylalkylskupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylskupinu, aralkylskupinu nebo arylsulfonylaminoalkylskupinu, přičemž arylový zbytek v posledních dvou skupinách představuje nesubstituovanou fenylskupinu nebo fenylskupinu, nesoucí jeden nebo více, přednostně jeden až tři substituenty, jako je halogen, alkylskupina, hydroxyskupina, benzyloxyskupina, alkoxyskupina, halogenalkylskupina, nitroskupina, aminoskupina a kyanoskupina;
    R3 představuje naftylskupinu nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího halogen, alkylskupinu, alkoxyskupinu, halogenalkylskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylskupinu a alkylsulfonylskupinu; nebo R3 představuje pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje buď atom kyslíku nebo atom síry, nebo oba tyto atomy, jeden nebo dva atomy dusíku nebo atom dusíku v kombinaci s atomem kyslíku nebo atomem síry, a která popřípadě nese přikondenzovaný benzenový kruh a je popřípadě substituována jedním nebo třemi substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího halogen, alkylskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, halogenalkylskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkanoylaminoskupinu, benzoylaminoskupinu, monoalkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylskupinu a alkylsulfonylskupinu; nebo R3 představuje 3-indolylskupinu obecného vzorce i
    -46CZ 280738 B6
    Ί ’ O 1 Λ 1 7 1 >
    kde R , R a R az R mají libovolný význam, uvedený pro příslušné skupiny RX, R2 a R4 až R7 ;
    R4, R5, R6 a R7 nezávisle představuje vždy vodík, halogen, alkylskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, alkylthioskupinu nebo alkylsulfinylskupinu;
    jeden ze symbolů
    X a Y představuje atom kyslíku a druhý atom kyslíku, nebo atom vodíku spolu s hydroxyskupinou;
    s tou podmínkou, že R1 má jiný význam než atom vodíku, když R2 představuje atom vodíku, R3 představuje 3-indolylskupinu nebo 6-hydroxy-3-indolylskupinu, R4, R5 a R7 všechny představují atomy vodíku, R6 představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu a X a Y oba představují atomy kyslíku;
    přičemž pod pojmem alkyl, ať již se vyskytuje samotný nebo v kombinaci s jinými zbytky, se vždy rozumí, pokud není uvedeno jinak, alkylová skupina, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    a farmaceuticky vhodné soli kyselých sloučenin obecného vzorce I s bázemi a bázických sloučenin obecného vzorce I s kyselinami .
  2. 2. Substituované pyrroly obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 představuje atom vodíku, benzylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována některým ze zbytků, zvolených ze souboru, zahrnujícího alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, halogen, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu, azidoskupinu, alkanoylaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu, C6H5SO2NH, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu, CONH2, hydroxyalkylthioskupinu, merkaptoalkylthioskupinu, SCgH5 a karboxyalkylthioskupinu, a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1.
  3. 3. Substituované pyrroly obecného vzorce I podle nároku 2, kde R1 představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo aminoalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1.
  4. 4. Substituované pyrroly obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 představuje isothiokyanatoalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém zbytku vzorce S=C=N-alkyl, nebo skupinu vzorce (b), definovaného v nároku 1, kde T představuje síru, V představuje iminoskupinu a Z představuje aminoskupinu, nebo kde T představuje iminoskupinu, V představuje iminoskupinu nebo skupinu NNO2 a Z představuje aminoskupinu.
    -47CZ 280738 B6
  5. 5. Substituované pyrroly obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4, kde R2 představuje atom vodíku a ostatní substituenty mají význam, uvedený v některém z nároků 1 až 4.
  6. 6. Substituované pyrroly obecného vzorce I podle některého z ná-
    O roků 1 až 5, kde RJ představuje fenylskupinu, která je monosubstituována halogenem, alkylskupinou, alkoxyskupinou, halogenalkylskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylthioskupinou, alkylsulfinylskupinou, nebo alkylsulfonylskupinou, a ostatní substituenty mají význam, uvedený v některém z nároků 1 až 5.
  7. 7. Substituované pyrroly obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5, kde R3 představuje skupinu obecného vzorce i kde R1', R2' a R4 ' až R7 ' mají libovolný význam, uvedený pro příslušné skupiny R1, R2 a R4 až R7 v nároku 1, a ostatní substituenty mají význam, uvedený v nároku 1 až 5.
  8. 8. Substituované pyrroly obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 7, kde R4, R5, R6 a R7 představuje vždy atom vodíku a ostatní substituenty mají význam, uvedený v některém z nároků 1 až 7.
  9. 9. Substituované pyrroly obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 8, kde R1 představuje methylskupinu, 3-aminopropylskupinu, 3-isothiokyanatopropylskupinu nebo skupinu obecného vzorce (b), kde T představuje atom síry, V představuje iminoskupinu, Z představuje aminoskupinu a n znamená číslo 3, nebo kde T představuje iminoskupinu, V představuje iminoskupinu nebo skupinu NNO2, Z představuje aminoskupinu a n představuje číslo 3, R2 představuje atom vodíku, R3 představuje fenylskupinou, která je monosubstituována chlorem, bromem, methylskupinou, methoxyskupinou, trifluormethylskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, methylsulfinylskupinou nebo methylsulfonylskupinou, nebo skupinu obecného vzorce (i), definovanou v nároku
    Ί t o
    5, v níž R představuje methylskupinu a každý ze symbolu R2', R4', R5', R6' a R7' představuje atom vodíku a R4, R5, R6 a R7 představuje vždy atom vodíku, a ostatní substituenty mají význam, uvedený v kterémkoliv z nároků 1 až 8.
  10. 10.Substituovaný pyrrol podle nároku 1, zvolený ze souboru, zahrnujícího
    -48CZ 280738 B6
    3-(2-chlorfenyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion,
    3-(2-nitrofenyl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion,
    3,4-bis(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion,
    3-(1-(3-aminopropyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion a
    3-[l-[3-(amidinothio)propyl]-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion.
  11. 11.Substituovaný pyrrol podle nároku 1, zvolený ze souboru, zahrnujícího
    3-(l-methyl-3-indolyl)-4-(1-(3-(2-nitroguanidino)-propyl)-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion a
    3-[1-(3-isothiokyanatopropyl)-3-indolyl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion.
  12. 12. Léčivo, zejména protizánětlivé, imunologické, bronchopulmonárni nebo kardiovaskulární léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje substituovaný pyrrol obecného vzorce I podle nároku 1, nebo farmaceuticky vhodnou sůl kyselé sloučeniny obecného vzorce I s bázi nebo bázické sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou, a terapeuticky inertní nosič.
  13. 13. Použití substituovaného pyrrolu obecného vzorce I podle nároku 1, nebo farmaceuticky vhodné soli kyselého substituovaného pyrrolu obecného vzorce I s bází nebo bázického substituovaného pyrrolu obecného vzorce I s kyselinou, pro výrobu léčiva proti zánětlivým, imunologickým, bronchopulmonárním nebo kardiovaskulárním chorobám.
CS89752A 1988-02-10 1989-02-03 Substituované pyrroly, jejich použití pro výrobu léčiv a léčiva na jejich bázi CZ280738B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888803048A GB8803048D0 (en) 1988-02-10 1988-02-10 Substituted pyrroles
GB888827565A GB8827565D0 (en) 1988-02-10 1988-11-25 Substituted pyrroles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ75289A3 CZ75289A3 (en) 1995-12-13
CZ280738B6 true CZ280738B6 (cs) 1996-04-17

Family

ID=26293462

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS89752A CZ280738B6 (cs) 1988-02-10 1989-02-03 Substituované pyrroly, jejich použití pro výrobu léčiv a léčiva na jejich bázi

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5057614A (cs)
EP (1) EP0328026B1 (cs)
JP (1) JPH0730071B2 (cs)
AU (1) AU623630B2 (cs)
CA (1) CA1320194C (cs)
CZ (1) CZ280738B6 (cs)
DE (1) DE58904168D1 (cs)
DK (1) DK171891B1 (cs)
DZ (1) DZ1323A1 (cs)
ES (1) ES2054890T3 (cs)
FI (1) FI96861C (cs)
HU (1) HU201054B (cs)
IE (1) IE63489B1 (cs)
IL (1) IL89167A (cs)
IS (1) IS1941B (cs)
MC (1) MC2010A1 (cs)
NO (1) NO172540C (cs)
NZ (1) NZ227850A (cs)
PH (1) PH25185A (cs)
PT (1) PT89661B (cs)
SK (1) SK75289A3 (cs)
YU (1) YU47101B (cs)

Families Citing this family (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8904161D0 (en) * 1989-02-23 1989-04-05 Hoffmann La Roche Substituted pyrroles
MC2096A1 (fr) * 1989-02-23 1991-02-15 Hoffmann La Roche Pyrroles substitues
PT93947B (pt) * 1989-05-05 1996-11-29 Goedecke Ag Processo para a preparacao de novos derivados de maleinimidas e de composicoes farmaceuticas que os contem
US5380746A (en) * 1989-05-05 1995-01-10 Goedecke Aktiengesellschaft Bis-(1H-indol-3-YL)-maleinimide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
DE3914764A1 (de) * 1989-05-05 1990-11-08 Goedecke Ag Maleinimid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
DE4005970A1 (de) * 1990-02-26 1991-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue trisubstituierte maleinimide, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE4005969A1 (de) * 1990-02-26 1991-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue trisubstituierte pyrrole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
CA2046801C (en) * 1990-08-07 2002-02-26 Peter D. Davis Substituted pyrroles
US5292747A (en) * 1990-08-07 1994-03-08 Hoffman-La Roche Inc. Substituted pyrroles
GB9123396D0 (en) * 1991-11-04 1991-12-18 Hoffmann La Roche A process for the manufacture of substituted maleimides
AU3761393A (en) * 1992-03-20 1993-10-21 Wellcome Foundation Limited, The Indole derivatives with antiviral activity
DE4243321A1 (de) * 1992-12-21 1994-06-23 Goedecke Ag Aminosäurederivate von Heterocyclen als PKC-Inhibitoren
US5290777A (en) * 1993-02-24 1994-03-01 Regents Of The Univ. Of California Use for topsentin compounds and pharmaceutical compositions containing same
AU678435B2 (en) 1993-05-10 1997-05-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrroles
US5721230A (en) * 1993-05-10 1998-02-24 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
US5405864A (en) * 1993-10-15 1995-04-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Chemotherapeutic maleimides
TW270114B (cs) * 1993-10-22 1996-02-11 Hoffmann La Roche
US5624949A (en) * 1993-12-07 1997-04-29 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5723456A (en) * 1993-12-07 1998-03-03 Eli Lilly & Company Therapeutic treatment for cardiovascular diseases
US5843935A (en) * 1993-12-07 1998-12-01 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5541347A (en) * 1993-12-07 1996-07-30 Eli Lilly And Company Synthesis of bisindolylmaleimides
SG63570A1 (en) * 1993-12-07 1999-03-30 Lilly Co Eli Protein kinase c inhibitors
DK0657411T3 (da) * 1993-12-07 1999-11-15 Lilly Co Eli Forbedret syntese af bisindolylmaleimider
US5545636A (en) * 1993-12-23 1996-08-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
PT817627E (pt) * 1993-12-23 2005-07-29 Lilly Co Eli Inibidores da proteina cinase c
AU2771395A (en) * 1994-06-14 1996-01-05 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Ceramide-activated protein kinase and methods of use of effectors
US5481003A (en) * 1994-06-22 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5491242A (en) * 1994-06-22 1996-02-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
DK0695755T3 (da) * 1994-08-04 1999-06-28 Hoffmann La Roche Pyrrolocarbazoler
US5591855A (en) * 1994-10-14 1997-01-07 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US5475110A (en) * 1994-10-14 1995-12-12 Cephalon, Inc. Fused Pyrrolocarbazoles
US5594009A (en) * 1994-10-14 1997-01-14 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US5705511A (en) * 1994-10-14 1998-01-06 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US5559228A (en) * 1995-03-30 1996-09-24 Eli Lilly And Company Synthesis of bisindolylmaleimides
AU6836696A (en) * 1995-09-05 1997-03-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives
DK0776895T3 (da) * 1995-11-20 1999-06-23 Lilly Co Eli Proteinkinase C inhibitor
US5616724A (en) * 1996-02-21 1997-04-01 Cephalon, Inc. Fused pyrrolo[2,3-c]carbazole-6-ones
CN1225634A (zh) * 1996-03-20 1999-08-11 伊莱利利公司 吲哚马来酰亚胺的合成
UA54427C2 (uk) * 1996-05-01 2003-03-17 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування очних захворювань, які пов'язані з фактором васкулярного ендотеліального росту
IL126837A0 (en) 1996-05-01 1999-09-22 Lilly Co Eli Therapeutic treatment for vegf related diseases
US6232299B1 (en) 1996-05-01 2001-05-15 Eli Lilly And Company Use of protein kinase C inhibitors to enhance the clinical efficacy of oncolytic agents and radiation therapy
PE91698A1 (es) * 1996-07-29 1998-12-24 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
PE91598A1 (es) 1996-07-29 1998-12-24 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
PE91498A1 (es) * 1996-07-29 1998-12-22 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
US6093709A (en) * 1996-08-22 2000-07-25 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for sexual dysfunctions
AU716840B2 (en) * 1996-08-23 2000-03-09 Eli Lilly And Company Synthesis of bisindolylmalimides
US5962446A (en) * 1996-08-30 1999-10-05 Eli Lilly And Company Therapetutic treatment for human T cell lymphotrophic virus type 1 infection
US6107327A (en) * 1996-08-30 2000-08-22 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for HIV infection
SE9603283D0 (sv) * 1996-09-10 1996-09-10 Astra Ab New compounds
SE9603284D0 (sv) * 1996-09-10 1996-09-10 Astra Ab New compounds
TW472045B (en) * 1996-09-25 2002-01-11 Astra Ab Protein kinase C inhibitor compounds, method for their preparation, pharmaceutical composition thereof and intermediate used for their preparation
JP2001503414A (ja) * 1996-10-31 2001-03-13 ハーバー ブランチ オーシャノグラフィック インスティテューション インク． 抗神経性炎症化合物および組成物ならびにその使用法
US5859261A (en) * 1997-03-20 1999-01-12 Eli Lilly And Company Synthesis of indolylmaleimides
US6093740A (en) * 1997-04-30 2000-07-25 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for skin disorders
US6133452A (en) * 1997-08-22 2000-10-17 Eli Lilly And Company Synthesis of bisindolylmalimides
AR017200A1 (es) 1997-12-23 2001-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos inhibidores de la proteina cinasa c, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, formulaciones farmaceuitcas que los comprenden, usode las mismas y proceso para la sintesis de dichos compuestos
WO1999042100A1 (fr) * 1998-02-23 1999-08-26 Sagami Chemical Research Center Inhibiteurs de la mort cellulaire
US6103713A (en) * 1998-03-05 2000-08-15 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for autoimmune diseases
US6291446B1 (en) 1998-03-05 2001-09-18 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for cytomegalovirus infection
US6103712A (en) * 1998-03-05 2000-08-15 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for asthma
US6225301B1 (en) 1998-03-05 2001-05-01 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for renal dysfunction
SE9800835D0 (sv) 1998-03-13 1998-03-13 Astra Ab New Compounds
EP1064279B1 (en) * 1998-03-17 2003-06-25 F.Hoffmann-La Roche Ag Substituted bisindolylmaleimides for the inhibition of cell proliferation
SE9802538D0 (sv) * 1998-07-13 1998-07-13 Astra Ab New pharmaceutically active compounds
US6350786B1 (en) * 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
ES2234300T3 (es) * 1998-10-08 2005-06-16 Smithkline Beecham Plc 3-(3-cloro-4-hidroxifenilamino)-4-(2-nitrofenil)-1h-pirrol-2,5-diona como inhibidor de glucogeno cinasa-3 (gsk-3)sintetasa.
US6719520B2 (en) 1998-10-08 2004-04-13 Smithkline Beecham Corporation Method and compounds
GB9828640D0 (en) * 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
AU773504B2 (en) * 1999-03-31 2004-05-27 Verona Pharma Plc Derivatives of pyrimido(6,1-a)isoquinolin-4-one
US6492406B1 (en) 1999-05-21 2002-12-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutically active compounds
US6284783B1 (en) 1999-06-09 2001-09-04 The Uab Research Foundation Use of bisindolylmaleimide compounds to induce Fas-mediated apoptosis
US6346625B1 (en) 1999-06-23 2002-02-12 Astrazeneca Ab Protein kinase inhibitors
AU6593600A (en) * 1999-08-20 2001-03-19 Rei Asakai Drugs inhibiting cell death
US6559164B1 (en) 1999-10-12 2003-05-06 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles suitable for continuous infusion
US6313143B1 (en) 1999-12-16 2001-11-06 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
US6281356B1 (en) 1999-12-22 2001-08-28 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
GB0008264D0 (en) * 2000-04-04 2000-05-24 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
US6326501B1 (en) * 2000-04-19 2001-12-04 Hoffmann-La Roche Inc. Methylation of indole compounds using dimethyl carbonate
CA2308994A1 (en) * 2000-05-19 2001-11-19 Aegera Therapeutics Inc. Neuroprotective compounds
US7129250B2 (en) 2000-05-19 2006-10-31 Aegera Therapeutics Inc. Neuroprotective and anti-proliferative compounds
US6353007B1 (en) * 2000-07-13 2002-03-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)indoles and their use as anti-inflammatory agents
EP1307447B1 (en) 2000-07-27 2004-12-15 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-indolyl-4-phenyl-1h-pyrrole-2,5-dione derivatives as inhibitors of glycogen synthase kinase-3beta
US6469179B1 (en) * 2000-10-03 2002-10-22 Hoffmann-La Roche Inc. Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability
US6482847B2 (en) * 2000-10-03 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Amorphous form of cell cycle inhibitor having improved solubility and bioavailability
SG159378A1 (en) * 2000-11-07 2010-03-30 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives as protein kinase c inhibitors
US6645970B2 (en) 2000-11-07 2003-11-11 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives
ATE326464T1 (de) 2000-12-08 2006-06-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Indazolyl-substituierte pyrrolidin-verbindungen als kinase inhibitoren
US6548531B2 (en) 2001-02-09 2003-04-15 Hoffmann-La Roche Inc. Method for cancer therapy
DE10109280A1 (de) * 2001-02-26 2002-09-05 Peter Mayser Indolderivate mit inhibitorischer Wirkung auf Proteinkinasen
WO2002102373A1 (en) * 2001-06-15 2002-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for administration of cancer therapeutic
TWI335221B (en) 2001-09-27 2011-01-01 Alcon Inc Inhibtors of glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) for treating glaucoma
US20030143185A1 (en) * 2001-10-29 2003-07-31 Shearwater Corporation Polymer conjugates of protein kinase C inhibitors
US20030139373A1 (en) * 2001-11-20 2003-07-24 Breimer Lars Holger Method for cancer therapy
JP4414232B2 (ja) 2002-03-05 2010-02-10 イーライ リリー アンド カンパニー キナーゼ阻害物質
IL163777A0 (en) * 2002-03-08 2005-12-18 Lilly Co Eli Kinase inhibitors
AR039209A1 (es) 2002-04-03 2005-02-09 Novartis Ag Derivados de indolilmaleimida
ATE387444T1 (de) 2002-05-08 2008-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Substituierte pyrroline als kinase inhibitoren
EP1900738A3 (en) * 2002-05-08 2008-04-09 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted pyrroline kinase inhibitors
DE60323749D1 (de) * 2002-06-05 2008-11-06 Janssen Pharmaceutica Nv Substituierte pyrroline als kinase inhibitoren
EP1513830A1 (en) 2002-06-05 2005-03-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Bisindolyl-maleimid derivatives as kinase inhibitors
CA2393720C (en) * 2002-07-12 2010-09-14 Eli Lilly And Company Crystalline 2,5-dione-3-(1-methyl-1h-indol-3-yl)-4-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-indol-3-yl]-1h-pyrrole mono-hydrochloride
US6800655B2 (en) * 2002-08-20 2004-10-05 Sri International Analogs of indole-3-carbinol metabolites as chemotherapeutic and chemopreventive agents
GB0303319D0 (en) * 2003-02-13 2003-03-19 Novartis Ag Organic compounds
WO2004094422A1 (en) * 2003-03-27 2004-11-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyrroline kinase inhibitors
KR20060021890A (ko) * 2003-06-13 2006-03-08 얀센 파마슈티카 엔.브이. 키나제 저해제로서의 치환된 인다졸릴(인돌릴)말레이미드유도체
WO2005014004A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Novartis Ag Combinations comprising staurosporines
PT1709030E (pt) * 2004-01-19 2008-07-01 Novartis Ag Derivados da indolilmaleimida
BRPI0509754A (pt) * 2004-04-08 2007-10-16 Novartis Ag inibidores de proteìna quinase c para o tratamento de doenças auto-imunes e de rejeição a transplante
EP2277595A3 (en) 2004-06-24 2011-09-28 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Compounds for immunopotentiation
EP1819697B1 (en) * 2004-12-08 2012-08-01 Johannes Gutenberg-Universität Mainz 3-(indolyl)-4-arylmaleimide derivatives and their use as angiogenesis inhibitors
CA2592500A1 (en) * 2005-01-04 2006-07-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods of increasing cerebral blood flow
US7713969B2 (en) * 2005-02-09 2010-05-11 Arqule, Inc. Compositions and methods for treatment of cancer
DE602006019732D1 (de) * 2005-07-11 2011-03-03 Novartis Ag Indolylmaleimidderivate
US20070066526A1 (en) * 2005-09-02 2007-03-22 Daria Mochly-Rosen Method for reducing risk of and extent of injury due to stroke in hypertensive subjects
EP1940395A2 (en) 2005-09-16 2008-07-09 Schering Corporation Pharmaceutical compositions and methods using temozolomide and a protein kinase inhibitor
WO2008077138A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois 3-benzofuranyl-4-indolyl maleimides as potent gsk3 inhibitors for neurogenerative disorders
US8232285B2 (en) * 2007-06-22 2012-07-31 Arqule, Inc. Quinazolinone compounds and methods of use thereof
WO2009002807A2 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Arqule, Inc. Indolyl pyrrolidines for the treatment of cancer
JP5425060B2 (ja) * 2007-06-22 2014-02-26 アークル インコーポレイテッド ピロリジノン、ピロリジン−２，５−ジオン、ピロリジンおよびチオスクシンイミド誘導体、癌の治療のための組成物および方法
FR2927075A1 (fr) * 2008-02-04 2009-08-07 Centre Nat Rech Scient Molecules comprenant un squelette bis-(heteroaryl)maleimide, et leur utilisation dans l'inhibition d'enzymes
US8304421B2 (en) * 2008-09-30 2012-11-06 Vanderbilt University Indole compounds and their use as radiation sensitizing agents and chemotherapeutic agents
EP2343291A1 (en) 2009-12-18 2011-07-13 Johannes Gutenberg-Universität Mainz 3-(Indolyl)- or 3-(Azaindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment
EP2338486A1 (en) 2009-12-18 2011-06-29 Johannes Gutenberg-Universität Mainz 3-(indolyl)- or 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide derivatives for use in the treatment of colon and gastric adenocarcinoma
EP2474541A1 (en) 2010-12-23 2012-07-11 Johannes- Gutenberg-Universität Mainz Conjugated 3-(indolyl)- and 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment
GB201111427D0 (en) * 2011-07-05 2011-08-17 Amakem Nv Novel bisindolylmaleimides, pan-pkc inhibitors
ES2845298T3 (es) * 2012-12-10 2021-07-26 Centogene Gmbh Uso de derivados de maleimida para prevenir y tratar la leucemia
CA2892921A1 (en) * 2012-12-10 2014-06-19 Centogene Ag Use of maleimide derivatives for preventing and treating cancer
CN103382199A (zh) * 2013-06-28 2013-11-06 北京理工大学 一种n-烷基-双吲哚马来酰亚胺的制备方法
EP3169337A1 (en) 2014-07-17 2017-05-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for treating neuromuscular junction-related diseases
WO2016207366A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP3187495A1 (en) 2015-12-30 2017-07-05 Johannes Gutenberg-Universität Mainz 3-(5-fluoroindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment
CN105777751B (zh) * 2016-04-26 2018-12-11 浙江工业大学 一种双芳基马来酰亚胺类化合物及其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
US20230203017A1 (en) * 2021-12-28 2023-06-29 Kamal D. Mehta Protein Kinase C Beta Inhibitors and Uses Thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5373501A (en) * 1976-12-11 1978-06-30 Kitasato Inst Novel antibiotics amm2282 and process for preparing same
JPS62220196A (ja) * 1986-03-20 1987-09-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規物質ｕｃｎ―０１
IL86632A0 (en) * 1987-06-15 1988-11-30 Ciba Geigy Ag Derivatives substituted at methyl-amino nitrogen
AU605304B2 (en) * 1987-06-22 1991-01-10 Nihon Tokushu Nayaku Seizo K.K. Benzo-fused cyclic compounds
PT93947B (pt) * 1989-05-05 1996-11-29 Goedecke Ag Processo para a preparacao de novos derivados de maleinimidas e de composicoes farmaceuticas que os contem

Also Published As

Publication number Publication date
YU28489A (en) 1991-06-30
DE58904168D1 (de) 1993-06-03
FI96861C (fi) 1996-09-10
IL89167A (en) 1994-02-27
PH25185A (en) 1991-03-27
YU47101B (sh) 1994-12-28
HU201054B (en) 1990-09-28
IS3433A7 (is) 1989-08-11
NO890568L (no) 1989-08-11
NO172540C (no) 1993-08-04
IE890416L (en) 1989-08-10
EP0328026B1 (de) 1993-04-28
NO890568D0 (no) 1989-02-09
NZ227850A (en) 1991-11-26
CA1320194C (en) 1993-07-13
SK278989B6 (sk) 1998-05-06
JPH0730071B2 (ja) 1995-04-05
US5057614A (en) 1991-10-15
MC2010A1 (fr) 1990-02-16
DK55889A (da) 1989-08-11
CZ75289A3 (en) 1995-12-13
SK75289A3 (en) 1998-05-06
PT89661A (pt) 1989-10-04
AU2965889A (en) 1989-08-10
DK171891B1 (da) 1997-08-04
DK55889D0 (da) 1989-02-07
DZ1323A1 (fr) 2004-09-13
FI890652A (fi) 1989-08-11
FI96861B (fi) 1996-05-31
JPH01233281A (ja) 1989-09-19
IS1941B (is) 2004-07-30
IE63489B1 (en) 1995-05-03
IL89167A0 (en) 1989-09-10
ES2054890T3 (es) 1994-08-16
NO172540B (no) 1993-04-26
PT89661B (pt) 1994-02-28
EP0328026A1 (de) 1989-08-16
HUT49348A (en) 1989-09-28
AU623630B2 (en) 1992-05-21
FI890652A0 (fi) 1989-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ280738B6 (cs) Substituované pyrroly, jejich použití pro výrobu léčiv a léčiva na jejich bázi
SK16352000A3 (sk) Indolové deriváty, spôsob ich výroby, ich použitie na liečivá obsahujúce tieto zlúčeniny
CA2015996C (en) Bis-(1h-indol-3-yl)-maleinimide derivatives and their use as pharmaceuticals
EP1390353A1 (en) Triazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
CZ20031594A3 (cs) Pyrrolinové sloučeniny substituované indazolylovou skupinou jako inhibitory kinázy
US6228877B1 (en) Substituted pyrroles
USRE36736E (en) Substituted pyrroles
DD297970A5 (de) Verfahren zur herstellung von be1-(1h-indol-3-yl)-maleinimid-derivaten und deren verwendung
US5317025A (en) Piperidinylthioindole derivatives, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present, useful especially as analgesics
EP0501568B1 (en) Substituted cyclic sulphamide derivatives
CA2211189A1 (en) Substituted 1,4-piperazine-heteroaryl derivatives as 5-ht1d receptor agonists
AU782920B2 (en) Substituted pyrroles
RU1799382C (ru) Способ получени замещенных пирролов или их фармацевтически приемлемых солей

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20090203