CZ116899A3 - 3-alkoxyisoxazol-4-ylsubstituované deriváty 2-aminokarboxylové kyseliny - Google Patents
3-alkoxyisoxazol-4-ylsubstituované deriváty 2-aminokarboxylové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ116899A3 CZ116899A3 CZ991168A CZ116899A CZ116899A3 CZ 116899 A3 CZ116899 A3 CZ 116899A3 CZ 991168 A CZ991168 A CZ 991168A CZ 116899 A CZ116899 A CZ 116899A CZ 116899 A3 CZ116899 A3 CZ 116899A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- compound according
- hydrogen
- compound
- Prior art date
Links
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- -1 2-amino carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 15
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 124
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 7
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001359 1,2,3-triazol-4-yl group Chemical group [H]N1N=NC([*])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006591 (C2-C6) alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 abstract description 20
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 abstract description 20
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 12
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 abstract description 8
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 abstract description 8
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 abstract description 5
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 abstract description 5
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 11
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 11
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 8
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical group O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 3
- ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetamidopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(NC(C)=O)C(=O)OCC ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FCFWEOGTZZPCTO-QMMMGPOBSA-N (2s)-3,6-dimethoxy-2-propan-2-yl-2,5-dihydropyrazine Chemical compound COC1=N[C@@H](C(C)C)C(OC)=NC1 FCFWEOGTZZPCTO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SASIKKFHZDUYDD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-2-carboxyethyl)-3-ethoxy-1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=NOC(C(O)=O)=C1CC(N)C(O)=O SASIKKFHZDUYDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SASIKKFHZDUYDD-RXMQYKEDSA-N 4-[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]-3-ethoxy-1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=NOC(C(O)=O)=C1C[C@@H](N)C(O)=O SASIKKFHZDUYDD-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- QJTFZONAUNJXEC-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-oxo-1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)ONC1=O QJTFZONAUNJXEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 241000819038 Chichester Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011953 Decreased activity Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- UVXYNACCCGVAGC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methoxy-4-methyl-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1ON=C(OC)C=1C UVXYNACCCGVAGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVSBZQVLQWZJDB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(bromomethyl)-3-ethoxy-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1ON=C(OCC)C=1CBr UVSBZQVLQWZJDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQQBVORPSUQHME-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl]-3-ethoxy-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound O1N=C(OCC)C(CN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=C1C(=O)OCC CQQBVORPSUQHME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 231100000501 nonneurotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006590 (C2-C6) alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- MCCCJBNRMFLROD-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NO1 MCCCJBNRMFLROD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIIQJAUWHSUTIT-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=NO1 MIIQJAUWHSUTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCLZSYLOQPRJMS-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxypyrazine Chemical compound COC1=CN=CC(OC)=N1 FCLZSYLOQPRJMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound Nc1ncnc2n(cnc12)C1OC(CO)C(O)C1O OIRDTQYFTABQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXLPVAAGYNKBT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(3-oxo-5-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound OC1=NOC(C=2C=CC=CC=2)=C1CC(N)C(O)=O JCXLPVAAGYNKBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIXJURSCCVBKRF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(5-tert-butyl-3-oxo-4-isoxazolyl)propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C=1ONC(=O)C=1CC([NH3+])C([O-])=O PIXJURSCCVBKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 1
- DFSFLZCLKYZYRD-UHFFFAOYSA-N 3,4-diethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound CCOC1=C(OCC)C(=O)C1=O DFSFLZCLKYZYRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMBULJTXVBMPL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-ethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound CCOC1=C(N)C(=O)C1=O RMMBULJTXVBMPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOWJABQIQFRVNZ-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-1,2-oxazole Chemical compound CCOC=1C=CON=1 VOWJABQIQFRVNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAFVEJBFCGDCRA-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-methyl-1,2-oxazole-5-carbonitrile Chemical compound CCOC1=NOC(C#N)=C1C BAFVEJBFCGDCRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRABDFMAJHJCGR-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-methyl-1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=NOC(C(O)=O)=C1C HRABDFMAJHJCGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVRFYBAWHOIIX-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-methyl-5-(1-trityl-1,2,4-triazol-3-yl)-1,2-oxazole Chemical compound CCOC1=NOC(C2=NN(C=N2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1C JWVRFYBAWHOIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZRWHHRVIVIAKL-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-methyl-5-(1h-1,2,4-triazol-5-yl)-1,2-oxazole Chemical compound CCOC1=NOC(C2=NNC=N2)=C1C VZRWHHRVIVIAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAZBNYQNVJZSSU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-2-carboxyethyl)-2-ethyl-3-oxo-1,2-oxazole-5-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.CCN1OC(C(O)=O)=C(CC(N)C(O)=O)C1=O UAZBNYQNVJZSSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLDUGOAWLKWPFF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-2-carboxyethyl)-2-methyl-3-oxo-1,2-oxazole-5-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.CN1OC(C(O)=O)=C(CC(N)C(O)=O)C1=O XLDUGOAWLKWPFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPLVVDCJEXFWPF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-2-carboxyethyl)-3-methoxy-1,2-oxazole-5-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.COC1=NOC(C(O)=O)=C1CC(N)C(O)=O DPLVVDCJEXFWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEFMGFCRXKXNOA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-2-carboxyethyl)-3-oxo-1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC=1C(O)=NOC=1C(O)=O UEFMGFCRXKXNOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZBMNMUXABPUSY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-3-ethoxy-3-oxopropyl)-3-ethoxy-1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N)CC=1C(OCC)=NOC=1C(O)=O HZBMNMUXABPUSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTMCLIBWYKFYNQ-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-1,2-oxazole Chemical compound BrCC=1C=NOC=1 BTMCLIBWYKFYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SASIKKFHZDUYDD-YFKPBYRVSA-N 4-[(2s)-2-amino-2-carboxyethyl]-3-ethoxy-1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=NOC(C(O)=O)=C1C[C@H](N)C(O)=O SASIKKFHZDUYDD-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- DWTZVYMPDOFFKB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-carboxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl]-3-ethoxy-1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=NOC(C(O)=O)=C1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O DWTZVYMPDOFFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDROMBCGYUBPSG-KGLIPLIRSA-N 4-[[(2r,5s)-3,6-dimethoxy-5-propan-2-yl-2,5-dihydropyrazin-2-yl]methyl]-5-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-3-ethoxy-1,2-oxazole Chemical compound C([C@@H]1C(=N[C@H](C(OC)=N1)C(C)C)OC)C=1C(OCC)=NOC=1C1=NC(C)(C)CO1 JDROMBCGYUBPSG-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 1
- VHWFNFITHSPBSR-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,2-oxazole Chemical group CC=1C=NOC=1 VHWFNFITHSPBSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWTVMIDLZDRJTQ-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-3-ethoxy-4-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CCOC1=NOC(C=2OCC(C)(C)N=2)=C1C FWTVMIDLZDRJTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUIGULFOLOKZJT-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3-methoxy-4-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CCC=1ON=C(OC)C=1C QUIGULFOLOKZJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124118 AMPA receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000774 AMPA receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940098747 AMPA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101001006370 Actinobacillus suis Hemolysin Proteins 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005642 Gabriel synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 101001090860 Homo sapiens Myeloblastin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102100034681 Myeloblastin Human genes 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBQOZBCCXFDVEQ-UHFFFAOYSA-N O.Cl.NC(C(=O)O)CC=1C(N(OC1C(=O)O)CC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound O.Cl.NC(C(=O)O)CC=1C(N(OC1C(=O)O)CC1=CC=CC=C1)=O HBQOZBCCXFDVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N aflatoxin B1 Chemical compound C=1([C@@H]2C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- GLGAUBPACOBAMV-DOFZRALJSA-N arachidonylcyclopropylamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NC1CC1 GLGAUBPACOBAMV-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 101150088806 atpA gene Proteins 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- PDAUZKJUHPGECB-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-ethoxy-4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-oxo-3-phenylmethoxypropyl]-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(NC(=O)OC(C)(C)C)CC=1C(OCC)=NOC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PDAUZKJUHPGECB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- NKTBLNOIXCEFIM-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetamido-2-[(5-ethoxycarbonyl-3-methoxy-1,2-oxazol-4-yl)methyl]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C=1ON=C(OC)C=1CC(NC(C)=O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC NKTBLNOIXCEFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRHRASQAOFVJNY-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetamido-2-[[3-ethoxy-5-(2h-tetrazol-5-yl)-1,2-oxazol-4-yl]methyl]propanedioate Chemical compound CCOC1=NOC(C=2NN=NN=2)=C1CC(C(=O)OCC)(NC(C)=O)C(=O)OCC PRHRASQAOFVJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- RONPLVSBICGMPV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-benzyl-4-[3-ethoxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-oxopropyl]-3-oxo-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound O=C1C(CC(C(=O)OCC)NC(=O)OC(C)(C)C)=C(C(=O)OCC)ON1CC1=CC=CC=C1 RONPLVSBICGMPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDIVTMFSIPMRAN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethoxy-4-methyl-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1ON=C(OCC)C=1C UDIVTMFSIPMRAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIGVIPHWBDVWCN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[3-ethoxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-oxopropyl]-3-oxo-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(=O)OCC)CC=1C(O)=NOC=1C(=O)OCC ZIGVIPHWBDVWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYTXVAFTBYRDP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[3-ethoxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-oxopropyl]-3-phenylmethoxy-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=C(CC(C(=O)OCC)NC(=O)OC(C)(C)C)C(OCC=2C=CC=CC=2)=N1 NOYTXVAFTBYRDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCRWLJMWQRTFM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-3-oxo-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1ONC(=O)C=1C MTCRWLJMWQRTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006592 excitoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004498 isoxazol-4-yl group Chemical group O1N=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 1
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 102000006239 metabotropic receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004083 metabotropic receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000005375 primary alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000008293 synaptic mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- HODRFAVLXIFVTR-RKDXNWHRSA-N tevenel Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C([C@@H](O)[C@@H](CO)NC(=O)C(Cl)Cl)C=C1 HODRFAVLXIFVTR-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/12—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Předkládaný vynález se týká nové třídy (3-alkoxyizoxazol-4-yl)substituovaných derivátů 2-aminokarboxylové kyseliny a jejich sirných analogů. Sloučeniny jsou ligandy receptorů excitačních aminokyselin (ÉAA), zvláště ligandy receptorů AMPA a/nebo NMDA použitelné při léčení mozkové ischemie, Huntingtonovy choroby, epileptických poruch, Parkinsonovy choroby, schizofrenie, Alzheimerovy choroby, bolesti, deprese a úzkosti.
Dosavadní stav techniky
V důsledku intenzivního studia excitačních mechanismů v centrálním nervovém systému (CNS) v průběhu posledních tří dekád je nyní souhlasný názor v tom, že (SJ-glutamát (Glu) je hlavním neurotransmiterem EAA v CNS (Lodge, D. Excitatory Amino Acids Health and Disease. J. Wiley & Sons: Chichester, 1988; Wheal, H.; 'Thomson, A., Excitatory Amino Acids a Synaptic Transmission. Academie Press: London, 1991; Meldrum, B. S., Exitatory Amino Acid Antagonist. Blackwell Sci. pubí: Oxford, 1991; Krogsaaard-Larsen, P., Hansen, J. J., Excitatory Amino Acid Receptors: Design ofAgonist and Antagonists.; E. Horwood: Chichester, 1992). Nervový přenos uskutečňovaný glutamátem je zprostředkován velkým počtem receptorů roztříděných do alespoň čtyř heterogenních rodin receptorů pojmenovaných NMDA, AMPA, kyselina kainová, a metabotropní třídy receptorů (Monaghan, D. T, a další, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1989, 29, 365 - 402; Watkins, J. C., Krogsgaard-Larsen, P., Honoře,
T., Trends Pharmacol. Sci., 1990, 11, 25 - 33; Simon, R. P., Excitatory Amino Acids. Thieme Med. Publ.·. New York, 1992).
Existují velmi silné důkazy pro podporu názoru, že nadměrná • excitace®- zprostředkovaná^receptory EAA^..(excitoto.xici.ta), ie. nejdůležitější faktor při cerebráíní ischemii po mrtvici, úrazu hlavy, dušení, subarachnoidální hemoragii, zástavě srdce a jiných situacích (Lodge, D., 1988 výše; Meldrum, B. S., 1991 výše). Na zvířecích modelech bylo ukázáno, že poškození způsobená různými ischemickými stavy mohou být inhibována podáváním antagonistů Glu. Ačkoliv je tedy relativní důležitost různých tříd receptorů EAA při ischemických poškozeních nejasná, panuje obecný souhlas, že antagonisté receptoru EAA jsou potenciálními terapeutickými prostředky při těchto stavech.
Hromadící se důkazy pocházející z různých oblastí neurochemického a farmakologického výzkumu ukazují na to, že nesprávné mechanismy receptoru EAA, které mohou zahrnovat také excitotoxicitu, mají úlohu v Huntingtonově chorobě (Young, A. B. a další, Science 1988, 241, 981 -983), epileptických poruchách (Krogsgaard-Larsen, P.; Hansen, J. J., 1992 výše), Parkinsonově chorobě (Klockgether, T.; Turski, L. Trends. Neurosci. 1989, 12, 285 286) a Alzheimerově chorobě (Greenamyre, J. T.; Maragos, W. F. Cerebrovasc. Brain. Metab. Rev. 1993, 5, 61 - 94; Francis, Ρ. T a další, J. Neurochem. 1993, 60, 1589 - 1604),
Navíc še mohou centrální receptory EAA účastnit synáptíckého mechanismu podporujícího schizofrenii (Reynolds, G. P., Trends. Pharmacol. Sci. 1992, 13, 116 - 121), bolest a úzkost (Drejer, J. v: Excitatory Amino Acid Receptors: Design of Agonists and Antagonists (eds. Krogsgaard-Larsen, P.; Hansen, J, J.) E. Horwood: Chichester 1992, str. 352 - 375) a depresi (Trullas, R., Skolnick, P., Eur. J. Pharmacol. 1990, 185, 1 - 10 a Trullas a další, Eur. J. Pharmacol. 1991, 203, 379 - 385. Snížená funkce receptorů EAA (hypoaktivita
• ·
9
- 3 EAA) tak patrně hraje úlohu např. při schizofrenii (Deutsch, S. I, a další, Clin. Neuropharmacol. 1989, 12, 1 - 13) a některých klinických příznacích pozorovaných u Alzheimerovy choroby (Greenamyre, J. T. a další, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1988, 12, 421 - 430). Je možné, že „excitoxicita“ stejně jako hypoaktivita EAA se účastní v komplexních mechanismech spojených s Alzheimerovou chorobou (Greenamyre, J. T., 1988 výše; Greenamyre, J. T.; Maragos, W. F., 1993, výše).
Předpokládá se tedy, že ligandy receptoru EEA budou použitelné při léčení mozkové ischemie, Huntingtonovy choroby, epileptických poruch, Parkinsonovy choroby, Alzheimerovy choroby, úzkosti, schizofrenie, deprese a bolesti.
Většina dosud testovaných receptorů EAA vykazuje více nebo méně vyjádřenou neurotoxicitu v modelových systémech a tím může * být omezeno klinické použití těchto sloučenin (Carlsson, M.; Carlsson, A., Trends. Neurosci. 1990, 13, 272 - 276), (Willetts, J.; Balster, R. L.; Leaer, J. D., Trends. Pharmacol. Sci., 1990, 11, 423 - 428).
Látky částečně antagonizující EAA vykazující vhodnou rovnováhu mezi agonismem a antagonismem mohou být na druhé straně terapeuticky zajímavé co se týče výše uvedených indikací (Greenamyre, J. T., 1988 výše; Chrístensen, I. T. a další, Drug. Des. Del., 1989, 5, 57 - 71; Francis, Ρ. T. a další, J. Neuróchem. 1993, 60, 1589 - 1604). Látky s částečně agonistickým účinkem mohou mít v důsledku antagonistického profilu jejich EAA terapeuticky využitelnou neuroprotektivní schopnost a současně mohou být dostatečně agonistické pro zabránění celkové blokády nervového přenosu zprostředkovaného příslušným receptorem EAA.
Bylo ukázáno, že ATPA, 5-terc-butylanalog AMPA (kyselina (RS)-2-amino-3-(3-hydroxy-5-methylízoxazol-4-yl)propionová), je systémově aktivní a v testech na zvířatech nemá neurotoxické účinky (Ornstein, P. L. a další, J. Med. Chem., 1993, 36, 2046 - 2048;
- 4 Lauridsen, J.; Honoré, T.; Krogsgaard-Larsen, P., J. Med. Chem.
1985,28,66 -672).
| * « Φ · · · | • · · « · ··> | ♦ * · · • · · · | ||
| • * | » · | « | • | |
| ·· ·· | »· | • · | • · | • · |
Podobně bylo zjištěno, že jako samotná AMPA, mají selektivní '•š5onistÍcké-e:úoink.ye-na5s'reseptQryvAMPA mono- a bicyklické-eanalogy AMPA (Hansen, J. J.; Krogsgaard-Larsen, P., Med. Res. Rev. 1990, 10, 55 - 94; Krogsgaard-Larsen, P.; Hansen, J. J, 1992 výše). Jeden z těchto analogů, kyselina (RS)-2-amÍno-3-(3-hydroxy-5-fenylizoxazol-4yl)propionová (APPA), ve které je methylová skupina AMPA nahrazena fenylovou. skupinou, má slabý-ale jedinečný parciální agonistický profil (Christensen, I. T. a další, 1989, výše).
ACPA, (kyselina (R$)-2-amino-3-(3-karboxyoxy-5methylizoxazol-4-yl)propioriová) byla popsána jako silný agonista receptoru AMPA (Madsen, U. a Wong, E. J., Med. Chem. 1992, 35, 107-111).
Navíc WO-A1 95012587 popisuje třídu (5-arylizoxazol-4-yl)nebo (5-arylizothiazol-4-yl)-substituovaných 2-aminokarboxylových
I kyselin jako. ligandy receptoru EAA.
Jak je zřejmé z uvedených údajů, ligandy receptoru EEA aktivní vůči CNS a nevykazující neurotoxicitu s dobrým pronikáním do CNS jsou potřebné pro léčení různých výše uvedených onemocnění; předmětem předkládaného vynálezu je tedy poskytnutí takových nových léčiv.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že ligandy receptoru EEA, zvláště ligandy receptoru AMPA a/nebo NMDA je nová třída (3-alkoxyizoxazol-4-yl)substituovaných derivátů 2-aminokarboxylové kyseliny a jejich sírné analogy.
| * · * · 44 | 4 4 4 4 | 4 • 4 4 | 4 4 4 4 4 |
| 4 · · | 4 4 | 4 4 | 4 |
| • 4 · | 4 4 | 4 4 | 4 4 4 4 |
Předkládaný vynález se tedy týká nové třídy sloučenin obecného vzorce ) nebo Ií
I Ří Π kde Rí je atom vodíku, Cv6alkyl, (^alkenyl, C2-6alkinyl, cykloalk(en)yl, cykloalk{en)yl-Ci.6alk(en/in)yl nebo fenyl-Ci-©alk(en/in)yl, kde fenyíová skupina je popřípadě substituována skupinou CF3, atomem halogenu, skupinou Ci.6alkyl nebo Ci-6alkoxy;
A je vazba nebo oddělovací skupina (spacer) zvolená ze skupiny Ci-6alkylen, C2-6 alkenylen nebo C2.6alkinylen a cykloalkylen;
B je skupina -CRa(NRbRc)-COOR5, kde Ra - Re jsou nezávisle atom vodíku nebo Ci-ealkyl, a R5 je definováno jako R1 nebo pivaloyloxymethyi, nebo B je skupina vzorce lil
kde R2, R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny
a) atom vodíku, Ci.6alkyi, C2-6alkenyl, C2.6alkinyl, cykloalk(en)yl, cykloalk(en)yl-Ci.6alk(en/in)yl, fenyl-C1.6alkyl, thienyl-C^ealkyl, a
b) Ci-ealkyl, C2.6alkenyl a C2-6a1kinyl, kde jeden nebo více atomů uhlíku je nahrazeno atomem N, O, a/nebo S; nebo
-6'· ·
R3 a R4 jsou spojeny za vytvoření skupiny C2-C6alkylen, C2-C6 alkenylen nebo C2-C6alkinylen; nebo
R4 a R2 jsou spojeny za vytvoření skupiny Ci-C3alkylen, C2-C3 , -al k e n y I e n eb o ‘ G2- C 3 a I k í ny le po p ří p a d ě m o n o - n e b o disu b st it u o va n é skupinou hydroxy nebo methyl nebo za vytvoření skupiny CH2O-CH2;
E je COORe, kde R6 je definováno jako R5, nebo E je tetrazol-V4> . yl, 1,2,4’triazol-3-yl nebo 1,2,3-triazol-4-yl;
X je O nebo S; Y je O nebo S; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
V dalším hledisku se vynález týká způsobu výroby nových sloučenin vzorce I nebo II.
V ještě dalším hledisku se vynález týká farmaceutického prostředku s obsahem nové sloučeniny vzorce I nebo II spolu s vhodným farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředivem.
V ještě dalším hledisku se vynález týká použiti l nebo II pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení mozkové ischemie, Huntingtonovy choroby, epileptických poruch, Parkinsonovy choroby, Alzheimerovy choroby, schizofrenie, bolesti, deprese nebo úzkosti.
Bylo zjištěno, že některé sloučeniny podle vynálezu jsou ligandy receptoru AMPA s afinitami v mikromolárních koncentracích a bylo také zjištěno, že některé sloučeniny se vážou na receptory NMDA. Navíc se zjistilo, že některé ze sloučenin podle vynálezu mají agonistické účinky, zatímco jiné mají účinky antagonistické. Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy použitelné při léčení mozkové ischemie, Huntingtonovy choroby, epileptických poruch, Parkinsonovy choroby, Alzheimerovy choroby, schizofrenie, bolesti, deprese nebo úzkosti. Sloučeniny, kde R5 a/nebo Re nejsou atomy vodíku, jsou prekurzory sloučenin, ve kterých R5 a Re jsou atomy vodíku.
» · ·
- 7 Podrobný popis vynálezu
Některé sloučeniny obecného vzorce I nebo II mohou existovat jako optické izomery a tyto optické izomery jsou také zahrnuty v rámci
V obecném vzorce I a II má termín Ci_6alkyl zahrnovat alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, včetně jako je methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2methyl-2-propyl atd. Podobně C2.galkenyl a C2-62»lkinyí označují přímé nebo rozvětvené skupiny s.2 až 6 atomy uhlíku a Cvealkylen, C2. 6alkenylen a C2.6alkinylen označují rozvětvené nebo přímo dvojvazné skupiny. Cykloalkyl označuje skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku a termín Ci-galkoxy označuje skupiny obsahující Ci-6alkylovou, C2-6alkenylovou nebo C2.6aikinylovou část jak definováno výše.
Termín alk(en/in)yl znamená, že skupinou může být skupina alkyl, alkenyl nebo alkinyl.
Termín vazba (definovaný pro A) znamená, že B může být připojeno přímo.k 4-poloze izoxazolového kruhu.
Halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jód'.
Některé sloučeniny obecného vzorce I nebo II mohou existovat ve formě svých farmaceuticky přijatelných solí, které jsou v rámci vynálezu rovněž zahrnuty.
Soli sloučenin obecného vzorce I nebo II jsou soli vytvořené s netoxickými organickými kyselinami, například maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, šťavelovou, vinnou, mléčnou a jablečnou, nebo anorganickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná a dusičná nebo může jít o soli s anorganickými bázemi jako jsou soli s alkalickými kovy, např. sodné, draselné nebo lithné, soli s kovy alkalických zemin, např. vápenaté nebo horečnaté nebo amonné soli nebo soli s organickými bázemi.
- 8 Ve vzorci I a II znamená A s výhodou vazbu nebo Ci-C3alkylen, nejvýhodněji methylen.
B je s výhodou -CR2(NRbRc)-COOR5, kde R6 - Rc je atom vodíku ,aa.Ras-je^ato..m?iVodíkUe.neba<,C-i^galkylř vhodně .methyl., .nebo-skupina vzorce III, kde R2l R3 a R4 jsou atom vodíku nebo Ci.6alkyl, nebo R4 a R2 jsou spojeny za vytvoření Ci-C3alkylenové skupiny. Nejvýhodněji je B skupina -CH(NH2)-COOH nebo skupina vzorce III, kde každá ze skupin R2, R3 a R4 je atom vodíku.
S výhodou znamená E COOH, triazolyl nebo tetrazolyl, s výhodou COOH. Další podskupina zahrnuje sloučeniny, kde E znamená COOR6, kde Ρθ není H. Ve výhodné podskupině sloučenin podle vynálezu jsou X a Y atom kyslíku. Další skupiny jsou skupiny, kde X je O a Y je S; Y je O a X je S; a popřípadě X a Y jsou S.
.. Rj je s výhodou Ci.6alkyl, C2.6alkenyl nebo C2.6alkinyl. Zvláště vhodné skupiny Ri jsou methyl, ethyl, propyl, butyl a propargyl.
Ve výhodném provedení vynálezu je sloučeninou sloučenina vzorce t, kde A je vazba nebo Ci-C3aikyíen, B je -CH(NH2)-COOH nebo skupina vzorce lil, kde každá R3, R4 a R2 je atom vodíku, X a Y jsou obě atom kyslíku a Ri je Ci-ealkyl, C2.6alkenyl nebo C2-6alkinyl. Zvláště vhodné skupiny Rí jsou methyl, ethyl, propyl, butyl a propargyl.
Podle vynálezu se sloučeniny vzorce l nebo II připravují následujícími způsoby. Pro jednoduchost jsou reakce a) - e) a g) - h) ukázány pouze pro vzorec I. Některé způsoby mohou být použity i pro vzorec II.
a) pro získání sloučeniny vzorce I, kde B je -CRa(NRbRc)COOR5, kde Ra - Rc a R5 jsou jak definováno výše a alespoň jedna že skupin Rbr R5 a R6 je atom vodíku, odstranění ochranných skupin ze sloučeniny obecného vzorce IV
kde Ri A, X a Y jsou jak definováno výše, Ra’ - Re’, E’ a R5’ jsou jak definováno výše pro Ra - Rc popřípadě E a R5, nebo jsou ochranné skupiny za předpokladu, že alespoň jedna skupina z E’, R5’ a,Rc’ je
I ochranná skupina;
b) pro získání sloučeniny vzorce I, kde B je -CRa(NRbRc)~ COOR5,. kde Rb, Rc a R5 jsou všechny atom vodíku, odstranění ochranných skupin ze sloučeniny obecného vzorce V
kde R1, A, Y, X a E’ jsou jak definováno výše;
c) pro získání sloučeniny vzorce I, kde B je skupina vzorce III, adičně-eliminační reakci sloučeniny obecného vzorce iV se sloučeninou obecného vzorce VII
R3—N
OCH2CH3
VI
R4
VII kde skupiny Rt - R4, A, X, Y a E’ jsou jak definováno výše;
d) pro získání sloučeniny vzorce l, kde B je skupina vzorce III, kde R4 a R2 jsou spojeny za vytvoření skupiny Ci-3alkylen, C2-C3 alkenylen nebo C2-C3alkinylen, popřípadě mono- nebo disubstituované skupinou hydroxy nebo methyl, reakce sloučeniny vzorce Vlil
VIII kde R1, R3, A, X, Y a E' jsou jak definováno výše; R4 a R2 jsou spojeny za vytvoření skupiny jak definováno výše a BOC je. tbutoxykarbonyl, s 3,4-diethoxy-3-cyklobuten-1,2-dionem a následným uzavřením kruhu a odstraněním ochranných skupin;
e) pro získání sloučeniny vzorce í, kde B je skupina vzorce~IH a jedna nebo více skupin R2 - R4 jsou různé od vodíku, alkylací sloučeniny obecného vzorce IX
kde Rf, R2, R3, R4, A, X, Y a E’ jsou jak definováno výše, avšak 1 alespoň jedna ze skupin R2 - R4, znamená atom vodíku;
f) pro získání sloučeniny vzorce I nebo II, alkylace sloučeniny obecného vzorce X
kde A, X, Y a E’ jsou jak definováno výše a B’ je jako- B s tím rozdílem, že v definici Rb, Rc a R5 je atom vodíku nahrazen ochrannou skupinou, alkylačním činidlem Rj' Z, kde Rf je jako Rj s tím rozdílem, že nemusí být atom vodíku, za získání směsi sloučenin XI a XII
kde A, X, Y, E' a B' jsou jak definováno výše a rozdělení a odstranění ochranných skupin ze sloučenin;
g) pro získání sloučeniny I, kde R5 a/nebo R6 je různé od vodíku,, esterifikace sloučeniny vzorce XIII nebo XIV:
-o
COOH
R3—N
XIII
N—A
COOH
XIV kde R1, R2, R3, R4, A, X, Y a Ra - Rc jsou jak definováno výše;
h) pro získání sloučeniny vzorce I, kde B je -CRa(NRbRc)COOR5, kde Ra, Rb, Rc a R5 jsou všechny atomy vodíku a E je COOH, zvláště enantiomerně čisté sloučeniny, podrobení sloučeniny, vzorce XV
Schóllkopfově bis-laktimové syntéze aminokyselin a následnému odstranění ochranných skupin ze získaného bislaktimetheru vzorce XVI
kde X, Y, Ra a Rí jsou jak definováno výše a A’ je jak definováno pro A, s tím rozdílem, že nemusí jít o vazbu.
Při způsobu podle vynálezu jsou výhodné skupiny následující:
'_. Pro E = COOH: 4,5-dihydro-4,4-dimethyloxazol-2-yl, Ci.6alkyl nebo benzyl; pro R5 = atom vodíku: Ci-ealkyl a pro Rb = atom vodíku: Ci.6 alkylkarbonyl.
Jednostupňové odstranění ochranných skupin podle způsobu a) se provádí působením vhodné vodné kyseliny na sloučeninu vzorce IV, s výhodou 0,5 - 12 N vodné HCI, 48 % vodného HBr, nebo nasyceného roztoku HBr v kyselině octové. Ochranné skupiny je možno také odstraňovat postupně použitím vodných kyselin a vodných bází, s výhodou postupně ve vodné kyselině jako je 0,5 - 12 N HCI, vodné bázi jako 1 - 8 N NaOH a vodné kyselině jako 0,5 - 12 N HCI, nebo postupně ve vodné bázi jako 1 - 8 N NaOH a vodné kyselině jako je 0,5 - 12 N HCI.
• 44
-13 - : :
4 44 ·· 4· ·» «« • * · ·. · 4 4 • * 444 4 4 · 4
4 4 4 4 444 4·« • 4 4 4 4 ·
4· '·· «4 ·
Výchozí materiály vzorce IV se vhodně připravují z kyseliny 3alkoxy-4methylizoxazolkarboxylové (WO 95/12587, A1) úplným odstraněním ochranných skupin ve vodné kyselině za výše uvedených podmínek odstraňování ochranných skupin, popřípadě esterifikaci kyseliny 3-hydroxy-4-methylizoxazol-5-karboxylové a následnou alkylací vhodným halogenidem nebo jednoduše alkylací. Potom se provádí bromace 4-methylisoxazolové skupiny a následná alkylace prekurzorem aminokyseliny, např. diethylacetamidomalonátem. Další 4-alkylizoxazoly mohou být připraveny řetězovým prodlužováním, ' __například_jalkylací kyanidem nebo diethylmalonátem a následným převedením na primární alkylhalogenid nebo aldehyd. Halogenid může být zpracován jak je uvedeno výše. Aldehyd může být použit jako výchozí materiál pro výrobu sloučenin obecného vzorce V.
V kroku b) se odstranění ochranných skupin provádí působením vhodné vodné kyseliny nebo vodné báze na sloučeninu vzorce V, s výhodou 0,5 - 8 N vodné kyseliny chlorovodíkové. Toto odstraňování ochranných skupin může být také prováděno v postupných krocích použitím vodných kyselin a vodných bází jak je uvedeno výše pro metodu a). Hydantoinový kruh může být také rozštěpen vodným roztokem Ba(OH)2, vodnou 10 - 70 % kyselinou sírovou nebo použitím
----T-enzymůýiako^jsou-hydantoinázy—Rozštěpení—hydantoinového~-kruhu~--může být prováděno buď před nebo po odstranění ochranné skupiny E. Skupina Ri může být znovu zavedena alkylací po úplném odstranění ochranných skupin z hydantoinového meziproduktu.
Hydantoinové kruhy ve sloučeninách obecného vzorce V se běžně vytvářejí způsoby popsanými v Ware, E., Chem. Rev., 1950, 46,
403 - 470. Štěpení hydantoinového kruhu se výhodně provádí analogicky podle způsobů popsaných v Curry, K. a další, J. Med. Chem. 1988, 31/864 - 867, Farrington, G. K. a další, J. Med. Chem.
1987, 30, 2062 - 2067, Grunewald, G. L. a další, J. Med. Chem. 1980,
23, 754 - 758, Hiroi, K. a další, Chem. Pharm. Bull., 1968, 16,. 444 447 nebo Stark, G. R. a další, J. Biol. Chem., 1963, 238, 214 - 226.
··« • «·« • ·
- 14 • · · · · · · » *·· ·· ·· t* «»
Výchozím materiáíem pro výrobu sloučenin vzorce V může být látka získaná podle výše uvedeného popisu u výchozích materiálů pro způsob a). Pokud je A vazba, aldehyd může být připraven z brommethylové sloučeniny bromací a následným převedením na aldehyd.
Adičně-eliminační reakce podle způsobu c) se pohodlně provádí v protickém organickém rozpouštědle jako je alkohol, s výhodou v přítomnosti vhodné anorganické báze jako je vodný NaOH při pokojové teplotě. Meziprodukty vzorce VII je možno vyrobit způsoby —------popsanými-v-Soheh;-S-a-další—Jr-Amer-Chem-Soc-^QQ-QS-rAS^—
1536, EP-A2-0496561 nebo Kinney, W. A. a další, J. Med. Chem., 1992,35,4720 - 4726.
Meziprodukt obecného vzorce VI je možno snadno připravit Gabrielovou syntézou primárních aminů jak je popsáno v Sheehan, J. C. a další, J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 2786 - 88. Alkylhalogenidové výchozí materiály se vhodně získávají podle popisu uvedeného výše u výchozích surovin použitých při způsobu a).
Odstraňování ochranných skupin se vhodně provádí vodnou kyselinou nebo vodnou bází, s výhodou 0,58 N HCI nebo vodným 0,5 _____8 N NaOH, buď při pokojové teplotě nebo při zvýšených teplotách.
Při způsobu ď) se provádí reakce a následné otevřeni kruhu a odstranění ochranných skupin podle popisu v Kinney a další, EP-A20496561..
Suroviny vzorce Vlil mohou být získány reakci např. 4brommethylizoxazolu získaného u popisu výchozích látek u způsobu a) s mono-BOC-chráněným aikylendiaminem podle EP-A2-0496561.
Alkylace sloučenin obecného vzorce IX způsobem e) se -pohodlně provádí v inertním organickém rozpouštědle jako je vhodný alkohol, keton nebo . dimethylformamid, s výhodou v přítomnosti vhodné báze jako je hydrid sodný, uhličitan draselný nebo triethylamin,
-15 *· ·· ·· ·· • * · · · » « · ··· * · ··· · · « · • · ♦ · · · «· »·· »<» • ' · · · · · « φ • «· ·* ··' ·· «« jak se popisuje v Kinney, W. A, EP-A2-0496561. Výchozí sloučeniny vzorce IX mohou být získány způsobem c).
U způsobu f) se provádí odstraňování ochranných skupin ze sloučenin obecných vzorců XI a XII podle popisu uvedeného pro způsob a) nebo použitím roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru nebo jiným způsobem odstraňování ochranných skupin bez přítomnosti vody. Výchozí látka X se získá podle popisu uvedeného pro výchozí látky pro způsob a) výše.
U způsobu g) je možno provádět esterifikaci v oboru známými 'způsoby,“ nápříklád^'pušóběmfTÍ^Týserého' rbžTóku aÍkóhorLÍ.’_Výčhožr^' látky se připravují podle způsobu a) - e) nebo h).
Rozdělování sloučenin obecného vzorce I se vhodně provádí tvorbou diastereomerních solí s opticky aktivními kyselinami nebo bázemi, například 1-fenylethylaminem. V některých případech se dělení provádí výhodně vytvořením diastereomerních síoučenin a následnou separací diastereomerů bleskovou chromatografií nebo krystalizací. Některé diastereomery mohou být vhodně připraveny asymetrickou syntézou použitím Schóllkopfovy bis-laktimové syntézy aminokyselin podle způsobu h). Při této syntéze jsou výchozími
Iátkami alkylhalogenidy získané postupem popsaným výše pro výchozí____ suroviny u způsobu a). Ochrannou skupinou pro 5karboxyizoxazolovou skupinu je s výhodou 2-oxazolinová skupina vyrobená z odpovídajícího 5-kyanoizoxazolu (WO 95/12587, A1) kondenzací s aminoalkoholem.
Soli sloučenin podle vynálezu se snadno připravují v oboru známými způsoby, tj. reakcí sloučeniny buď s ekvivalentním množstvím kyseliny nebo báze v rozpouštědle mísitelném s vodou jako je aceton nebo ethanol, s izolací soli zakoncentrováním a ochlazením nebo reakcí s nadbytkem kyseliny nebo báze v rozpouštědle nemísitelném s vodou jako je ethylether nebo chloroform, s přímým
- 16 • ·· ·» ·· •» * ΒΒΒ · B Β • ·♦· · Β BB Β Β Β « • Β * BBBB Β ♦ ·· ·» ·· ΒΒ ΒΒ oddělením soli. Tyto soli mohou být také vyrobeny klasickou metodou podvojného rozkladu vhodných solí.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční solí s kyselinami mohou být podávány jakýmkoliv vhodným způsobem, např. orálně nebo parenterálně, a sloučeniny mohou být v jakékoli vhodné formě pro tyto způsoby podávání, např. ve formě tablet, kapslí, prášků, sirupů nebo roztoků nebo disperzí pro injekce.
Účinná denní dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli je od 10 pg/kg do 50 mg/kg tělesné * hmotnosti: ’ '
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude dále ilustrován na příkladech, které však v žádném případě nemají být považovány za omezující.
Všechny teploty tání byly určovány na přístroji Buchi SMP-20 a jsou nekorigované. Spektra 1H NMR a 13C NMR byla zaznamenávána na spektrometru Brucker 250 MHz (250,1.3 MHz pro 1H NMR a 62,90 MHz pro 13C NMR) s použitím TMS jako vnitřního —standard uy-pokud-neníu vedeno- jinak?™ ------™ ------------------Hmotnostní spektra byla získána na systému Quattro MS-MS firmy VG Biotech, Fisons Instruments připojeném k modulárnímu systému HPLC HP 1050. 20 - 50 pl vzorku (10 pg/ml) rozpuštěného ve směsi 1 % kyseliny octové ve směsi acetonitril/voda = 1 : 1 nebo ve směsi acetonitril/voda/vodný amoniak (25 %) = 25 : 25 : 1 (zwitterionty) bylo zavedeno autosamplerem s průtokem 30 μΙ/min do elektrorozprašovacího zdroje. Spektra byla zaznamenávána za standardních podmínek pro získání informace o molekulové hmotnosti ((M + H)+) nebo ((Μ - H)). Pozadí bylo odečteno,
J# *· ► ut • 4
- 17 ·♦ '
• 4 ♦ • 4 4 4 • 4 * * • 4 4 4 « * 4 4 * 44 • 4 4 4 • · · 4 • ?·· 444
4· «4
Analytická HPLC byla prováděna na koloně 150 x 4,6 mm Lichrocart 250 - 4 (Merck) s elucí při 35 °C průtokem 1 ml/min roztokem methanol/0,01 M octan amonný, pH 8 = 3 : 2. Byly použity přístroje čerpadlo L6200 HPLC pump, a termostat kolony L5025 column thermostat a detektor L4000A UV-VIS detector (nastavený na 230 nm). Diastereomerní čistota vyjádřená jako diastereomerní přebytek (de) byla vypočtena z plochy vrcholů.
Chirální analýza HPLC byla prováděna na koloně 150 x 4,6 mm Sumichiral OA-5000 s elucí při pokojové teplotě s průtokem 1 ml/min -5-mM-CuSO4--(-aq.)...-.Byl.y.-..použity, přístroje _a.u.tosampl_er_ AS 2000.,. čerpadlo L6200 HPLC pump, termostat kolony Τ63Ό0 column thermostat a detektor L4250 UV-VIS detector (nastavený na 240 nm), a počítačový interface D 6000, všechny Merck-Hitachi. Enantiomerní čistoty vyjádřené jako enantiomerní přebytek (ee) byly vypočteny z ploch vrcholů.
Příklad 1
Hydrát kyseliny (RS)-2-amino-3-f5-karboxy-3-methoxyizoxazol-4vQpropionové (sloučenina 1) '1TKyšěHňšr3~hv'ďri))(V-4~methvlizoxazo-l-5-karbOxylová--------------—--------Kyselina 3-ethoxy-4-methylizoxazol-5-karboxylová (15 g, mmol) a 47% HBr (vod.) (150 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 6 hod. Roztok byl ochlazen a krystalická v názvu uvedená sloučenina byla oddělena filtrací (8,7 g, 69 %): teplota tání 257 259 °C. Ke kyselému filtrátu byla přidána voda (100 ml) a filtrát byl extrahován diethyletherem (6 x 400 ml). Organické extrakty býly promyty roztokem soli (100 ml), sušeny (MgSO4) a koncentrovány ve vakuu za získání surové v názvu uvedené sloučeniny (3,0 g, 24 %). Celkový výtěžek 93 %. Směs ze dvou příprav byla použita v následujícím kroku.
»· *· ·« ♦» «* • « » » · · 1 • · * · ·«·· · · · ·
- 182) Ethyl 3-hydroxy-4-methvlizoxazol-5-karboxvlát
Kyselina 3-hydroxy-4-methylizoxazol-5-karboxylová (6,0 g, 42 mmol) a nasycený roztok HCI v EtOH (110 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 4 hod. Roztok byl koncentrován ve vakuu a zbytek rozpuštěn v EtOAc, sušen (MgSO4) a odpařen ve vakuu za získání surové v názvu uvedené sloučeniny (7,2 g, 100 %). Malý vzorek byl rekrystalizován (EtOAc/heptan) za získání bezbarvých krystalů: teplota tání 133 - 134 °C. Surový produkt byl použit v následujícím kroku bez ‘ ~ další ho_čištění: -----------------------------------3) Ethyl 3-methoxy-4-methylizoxazol~5-karboxylát
Směs ethyl 3-hydroxy-4-methylízoxazolkarboxylátu (1,0 g; 5,8 mmol), methyljodidu (0,4 ml, 5,8 mmol) a K2CO3 (1,6 g, 11,7 mmol) v DMF (40 ml) byla zahřívána při 40 °C 1 hod. Směs byla vlita do směsi led/voda (100 ml) a extrahována diethyletherem (3x100 ml). Organické extrakty byly promyty vodou (2 x 50 ml), roztokem soli (50 ml), sušeny (MgSO4) a koncentrovány ve vakuu (0,8 g, 74 %). Postup byl opakován pro získání surového produktu ekviva'lentnímu^17;5’”mmol· výchozího·j materiálu,—který - byl -čištěn bleskovou chromatografií (silikagel, eluent:
dichloromethan/diethylether = 9:1) za získání surové v názvu uvedené sloučeniny jako žlutého oleje (1,4 g, 43%), který byl užit v dalším kroku bez dalšího čištění.
4) Ethyl 4-(brommethyl)-3-methoxvizoxazolkarboxylát
Ethyi 3-methoxy-4-methylizoxazol-5-karboxylát (1,3 g, 7,0 mmol), NBS (1,4 g, 7,9 mmol), dibenzoylperoxid (katalytické množství) a tetrachlormethan (40 ml) byly vařeny pod zpětným chladičem 10 hod. Směs byla ochlazena, zfiltrována a koncentrována
- 19 ve vakuu za získání surové v názvu uvedené sloučeniny jako žlutého oleje (1,8 g, 97 %). Surový produkt byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.
*
| tft | ·· | ||
| • | • | • | • |
| ··· | • | • | ··· |
| * · · | • | • | • |
| • · | • | • | • |
| ·· |
·· *1 • · · » • · » · ·«· t·· * · ·♦ *·
5) Ethyl 2-acetamido-2-(ethoxvkarbonvl)-3-f5/ethoxvkarbonyl)-3methoxvizoxazol-4-yllpropionát
Směs diethylacetamidomalonátu (1,6 g, 7,4 mmol) a terč.butoxidu draselného (0,9 g, 8,0 mmol) v N-methylpyrrolidonu (30 ml) byla míchána při pokojové teplotě 30 min. Byl přidán ethyl 4(b.r.o.mm.ethylj-3-methoxyÍzoxazol-5-karboxylát (T’8_g7 678’mmbl)_'v'Nmethylpyrrolidonu (10 ml), (teplota 22 - 28 °C) a získaná směs byla míchána při pokojové teplotě 1,5 hod. Reakční směs byla vlita na směs led/voda (100 m!) a vodná fáze byla extrahována EtOAc (3 x 150 mí). Organické extrakty byly promyty vodným roztokem tercibutoxidu draselného, vodou (100 ml) a roztokem soli (100 ml), sušeny (MgSOn) a koncentrovány ve vakuu. Blesková chromatografie (silikagel, eluent: EtOAc/heptan = 1:1) poskytla surovou v názvu uvedenou sloučeninu (1,8 g, 66%). Malý vzorek byl rekrystalizován (EtOAc/heptan) za získání bezbarvých krystalů: teplota tání 78 - 80 °C. Surový produkt byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.
6) Hydrát kyseliny (RS)-2-amino-3-(5-karboxy-3-metoxyÍzoxazol-4 yl)propionové (sloučenina 1)
Suspenze ethyl 2-acetamido-2-(ethoxykarbonyl)-3-[5-(ethoxykarbonyl)-3-methoxyizoxazol-4-yl)propionátu (1,2 g, 3,0 mmol) v 0,5 M HCI (100 ml) byla vařena pod zpětným, chladičem 48 hod. Směs byla ochlazena, promyta dichlormethanem (100 ml) a diethyletherem (2 x 100 ml), zfiltrována a koncentrována ve vakuu. Byla přidána voda (5 ml) a pH bylo nastaveno na 3 přidáním NaOH (0,1 M a 1 M). Vodná fáze byla zahuštěna ve vakuu (2 ml) a sraženina oddělena filtrací. Sraženina byla míchána ve vodě (2 ml) při pokojové teplotě 24 hod, za « · · * · · · • · · · «« · · 4 ·
-20• · 4 4 ·· *4 44 4« poskytnutí sloučeniny 1, po filtraci {70 mg, 10%); teplota tání 222 225 °C (rozkl,); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,88 (dd, 1 H), 3,01 (dd, 1 H), 3,85-3,96 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H); 13C NMR (DMSO-d6) d 22,70, 52,38, 57,32, 103,25, 159,43, 165,95, 170,66 (2 C); MS ((M + H)+) miz 231, Anal. (CsHioN206.0,25 H2O), vypočteno C 40,94, H 4,51, N 11,94; nalezeno C 41,01, H 4,37, N 11,91.
Následující sloučeniny byly vyrobeny podobným způsobem·;
Kyselina (RS)-2-amino-3:(5-karboxv-3-ethoxvizoxažól-4-yl)přopionová (sloučenina 2)
Teplota tání 238 - 240 °C (rozkl.); 1H NMR (DMSO-d5) d 1,34 (t, 3 H), 2,90 (dd, 1 H), 3,03 (dd. 1 H), 3,96 {dd, 1 H), 4,23 (q, 2 H); 13C NMR (DMSO-de) δ 14,46, 22,41, 51,89, 65,63, 103,34, 159,22, 164,97, 169,75, 170,40; MS ((Μ + H)) m/z 245. Anal. (C9Hi2N2O6) vypočteno C 44,27, H 4,95, Ν 11,47; nalezeno C 44,10, H 4,92, N 11,34.
Kyselina (RS)-2-amino-3-(5-karboxy-3-izopro.poxvizoxazol-4-vf)óropiono vá/sloučenina.3) - ------------—--------------------------Teplota tání 242 - 243 °C (rozkl.); 1H NMR (DMSO-d6) d 1,32 (dd, 6 H), 2,88 (dd, 1 H), 3,01 (dd, 1 H), 3,96 (dd, 1 H), 4,79 (h, 1 H); 13C NMR .(DMSO-de) δ 21,57, 21,77, 22,35, 51,82, 73,13, 103,56, 159,22, 164,91, 169,08, 170,36; MS ((Μ + H)') m/z 259. Anal. (C10H-14N2O6) vypočteno C 46,51, H 5,46, N 10,85; nalezeno C 46,37, H 5,46, N 10,83. .
-21 44 • · 4 * 4 • · 4 4 4 · 4 • 4 · · 4 4 4 • 4 4 4 4 * ·· 44 ·· *
Hydrát kyseliny (RS)-2-amino-3-(5-karboxy-3-hvdroxvizoxazol-4-yl)propionová (sloučenina 4)
Teplota tání 175 - 177 °C; 1H NMR (DMSO-d6) S 3,00 (d, 2 H), 3,88 (t, 1 H); 13C NMR (DMSO-ds) δ 23,07, 52,07, 105,84, 159,41, 162,11, 169,89, 170,78; MS ((M + H)+) m/z217. Anal. (C7H8N2O6 .0,25 H2O) vypočteno C 38,10, H 3,88, N 12,70; nalezeno C 37,72, H 3,98, N 12,52.
Příklad 2
Hydrát kyseliny (RS)-2-amino-3-(5-karbóxy-2Ť3-dihvdro-2-methvl-3oxoizoxazol-4-yl)propionové (sloučenina 5)
Ethyl 2,3-dihvdro-2,4-dimethvl-3-oxoizoxazolkarboxylát i
Směs ethyl 3-hydroxy-4-methylizoxazolkarboxylátu (2,0 g, 11,7 mmol) a K2CO3 (4,0 g, 29 mmol) v ethanolu (50 ml) byla zahřívána při 40 °C celkem 26 hod. Po 1 hod byl přidán methyljodid (0,8 ml, 13 mmol), a byl přidáván ještě 3 x během dalších 25 hod. Roztok byl zfiltrován a zahuštěn ve vakuu (podle 1H NMR, byla získána směs 1 : 1 v názvu uvedené sloučeniny a ethyl 3-methoxy-4rneíhyiIzoxJzolkarboxy|á.tu.)· BJ_esk_ová chromatografie (silikagel, eluent: dichlormethan/diethylether = 9:1, potom 1:1) poskytla ethyl 3methoxy-4-methyIizoxazol-5-karboxylát jako žlutý olej (0,40,18%) a v názvu uvedenou sloučeninu (0,45 g, 21 %). Malý vzorek naposledy uvedené látky byl rekrystalizován (EtOAc/heptan) za získání bezbarvých krystalů: teplota tání 64 - 65 °C. Surová v názvu uvedená sloučenina byla použita v následujícím krokb bez dalšího čištění.
Hydrát kyseliny (RS)-2-amino-3-(5-karboxy-2,3-dihydro-2-methyl-3oxoizoxazol-4-yl)propionové (sloučenina 5)
V názvu uvedená sloučenina byla získána postupem analogickým s krokem 2) - 6) z příkladu 1, s použitím produktu 1) výše
- 22 (70 mg, bezbarvé krystaly, 72 %). Teplota tání 211-212 °C (rozkl.); 1H NMR (DMSO-de)*8 2,87 (dd, 1 H), 2,97 (dd, 1 H), 3,43 (s, 3 H), 3,92 (dd, 1 H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 23,10, 32,32, 51,79, 106,51, 158,59, 162,37, 166,64, 170,35; MS ((M + H)+) m/z 231. Anal. (C8H10N2O6.0,25 H2O) vypočteno C 40,94, H 4,51, N 11,94; nalezeno C 40,93, H4,55, N 11,71.
Podobným způsobem byla vyrobena následující sloučenina:
Monohydrát kyseliny (RS)-2-amino-3-(5-karboxv-2-ethyl-2,3~dihydrO'3~ oxoizoxazol-4-vl)propionové (sloučenina 6).
1H NMR (D2O, 1,4-dioxan d 3,70) δ 1,28 (t, 3 H), 3,19 (d, 2 H), 4,01 (q, 2 H), 4,18 (t, 1 H): 13C NMR (D2O, 1,4-dioxan δ 67,40) δ 12,87, 23,85, 42,31, 53,27, 110,57, 159,88, 162,65, 166,67, 172,55; MS ((M + H)+) m/z 245. Anal. (C9H12N2O6.H2O) vypočteno C 41,22, H 5,38, N 10,68; nalezeno C 41,28, H 4,74, N 10,27.
Příklad 3
Kyselina (S)-2-amino-3-(5-karboxy-3-ethoxvizoxazoT-4-yl)propionová (sloučenina (S)-2)
Kyselina (R)-2-amino-3-(5-karboxv-3-ethoxyízoxazol-4-vl)propionová (sloučenina (R)-2)
1) 5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-oxazot-2-vl)-3-ethoxy-4methylizoxazQl
3-ethoxy-4-methylizoxazol-5-karbonitril (2,6 g, 17,1 mmol), 5,4 M NaOMe v MeOH (0,6 ml, 3,4 mmol) a EtOH (80 mi) byly míchány při pokojové teplotě 30 min. Byla přidána kyselina octová (2,2 mi, 39,3 mmol) a 2-amino-2-methylpropan-1-ol (1,8 ml, 18,8 mmol) a získaná směs byla vařena pod zpětným chladičem 20 hod. Reakční směs byla * · · 4 4 4 *·· · · «4« 4 4 ·
- 23 • ••>44 4 ·· ·· 44 44 44 ochlazena, byla přidána voda (100 ml) a směs byla extrahována EtOAc (3 x 100 ml). Organické extrakty byly promyty 1 M NaOH (50 ml), roztokem soli, sušeny (MgSO4) a odpařeny ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v EtOH (60 ml), a byl přidán roztok KOH (1,8 g, 32 mmol) ve vodě (12 ml) a směs byla míchána při pokojové teplotě 20 hod. EtOH byl odstraněn ve vakuu, byla přidána voda (80 ml) a vodná fáze extrahována EtOAc (3 x 100 ml). Organické extrakty byly promyty vodou, roztokem soli, sušeny (MgSO4) a odpařeny ve vakuu. Blesková chromatografie (silikagel, eluent: EtOAc/heptan/triethylamin = 75 : 25 : 1) poskytla surovou v názvu uvedenou sloučeninu jako žlutý olej (2,0-g.,-52-%). - -........
2) 4-(brommethvl)-5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-oxazol-2-vl)-3ethoxvizoxazol
5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-oxazol-2-yl)-3-ethoxy-4methylizoxazol (2,0 g, 8,9 mmol), NBS (1,75 g, 9,8 mmol) a tetrachlormethan (150 mi) byly vařeny pod zpětným chladičem 5 hod. Směs byla ochlazena, zfiltrována a koncentrována ve vakuu. Blesková chromatografie (silikagel, eluent: toluen/EtOAc/triethylamín = 100 : 10: 1) poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako žlutý olej (2,0 g, 74%).
3) (2S,5R)-2.5-dihydro-2-{f5-(4,5-dihvdro-4,4-dimethyl-1,3-oxazol-2-vb3-ethoxvizoxazol-4vl1methvlR5-izopropvl-3,6-dimethoxYpyrazin a (2R,2R)-2.5-dihYdro-2-{[5-(4,5-dihvdro-4:4-dimethvl-1,3-oxazol~2-Yl)3-ethoxyizoxazol-4 yllmethvl}-5-izopropvl-3,6-dimethoxypyrazin
1,6 M roztok butyllithia v hexanu (1,9 ml, 3,0 mmol) byl přidán k předem ochlazenému (78 °C) roztoku (2R)-(-)-2,5-dihydro-2izopropyl-3,6-dímethoxypyrazinu (0,5 ml, 2,8 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (8 ml). Míchání pokračovalo při -78 °C 10 min, byl přidán 4-(brommethyl)-5-(4,5-dihydro-4,4-di,methyl-1,3-oxazol-2-yl)-3- 24 -
| • · * • *·· | · fl · | • • flfl | * · * · | |
| • · | « · | |||
| • · · | • 4 | • * | V | fl |
| • · · ·* | • | fl * | • · | • · |
ethoxyizoxazol (0,85 g, 2,8 mmol) rozpuštěný v tetrahydrofuranu (5 ml) a získaná směs byla míchána při -78 °C 4,5 hod. Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a byla koncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v diethyletheru (40 ml) a vlit do směsi led/voda (40 ml). Vrstvy byly odděleny a vodná fáze extrahována diethyletherem (2 x 40 ml). Organické extrakty byly promyty roztokem soli, sušeny (MgSO4) a koncentrovány ve vakuu. Blesková chromatografie (silikagel, eluent: heptan/EtOAc = 3:1) poskytla (2S,5R) - v názvu uvedenou sloučeninu jako žlutý olej (0,65 g, 57 %); de =^99,2 % (retenční čas asi 38 min). Další eluce poskytla s_urovo_u__ - (2R,5R) - v názvu uvedenou sloučeninu-jako žlutý-olej (38- mg;-3-%). 4) (2R,5S)-2,5-dihvdro-2-{[5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-1,3-oxazol-2-yl)3-ethoxvizoxazol-4yl]methyl}-5-izopropyl-3,6-dímethoxypyrazin a (2S.5S)-2,5-dihydro-2-{l'5-(4.5-dihydro-4l4-dimethyl-1,3-oxazol-2-yl)3-ethoxyizoxazol-4-vllmethyl}-5-izopropvl-3,6-dimethoxypyrazin
V názvu uvedená sloučenina byla získána postupem popsaným v kroku 3) výše s použitím (2S)(+)-2,5-dihydro-2-izopropyl-3,6dimethoxypyražin jako výchozího materiálu. Blesková chromatografie (silikagel, eluent:. heptan/EtOAc = 3:1) poskytla (2R.5S) - vnázvu uvedenou sloučeninu jako žlutý olej (0,8 g, 54 %): de >99,2% (retenční čas asi 38 min). Další eluce poskytla (2S,5S - v názvu uvedenou sloučeninu jako žlutý olej (60 mg, 4 %).
5) Kyselina (S)-2-amino-3-(5-karboxy-3-ethoxyizoxazol-4-vl)propionová (sloučenina (S)-2)
Suspenze (2S,5R)-2,5-d ihydro-2-{[5-(4,5-d ihydro-4,4-d imethyl.1,3-oxazol-2-yl)-3-ethoxyizoxazol-4-yl]methyl}-5-izopropyl-3,6dimethoxypyrazinu (0,6 g, 1,5 mmol) v 1 M kyselině trifluoroctové (200 I) byla vařena pod zpětným chladičem 5 hod. Reakční směs byla koncentrována ve.vakuu (2 ml), zbytek byl rozpuštěn ve vodě (50 ml)
- 25 0 ·· 0 0 ·· 0 0 0 0 • · 0 ··· «00 •·00 0 «000 · 0 · «0« 0 · 0 0 « •0000 00 00 00 00 a promyt vodou EtOAc (3 x 50 ml). Vodná fáze byla zfiltrována, odpařena ve vakuu dosucha a zbytek byl smíchán s vodou (10 ml). Vytvořená sraženina byla míchána při pokojové teplotě 24 h, oddělena filtrací a rekrystalizována (voda) za poskytnutí sloučeniny (S)-2 jako bezbarvých krystalů (0,12 g, 33 %): teplota tání 259 - 261 °C (rozkl.); ee >99 % (retenční čas asi 30 min); 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,34 (t, 3 H), 2,90 (dd, 1 H), 3,03 (dd, 1 H), 3,96 (dd, 1 H), 4,23 (q, 2 H); MS ((M + H)+) m/z 245. Anal. (C9H12N2O5) vypočteno C 44,27, H 4,95, N 11,47; nalezeno C 44,45, H 4,96, N 11,46.
6) Kyselina (R)-2-amino-3-(5-karboxv-3-ethoxyizoxazol-4-vl)propionová (sloučenina (R)-2)
K míchanému roztoku (2R,5S)-2,5-dihydro-2-{[5-(4,5-dihydro4,4-dimethyl-1,3-oxazol-2-yl)-3-ethoxyizoxazol-4-yl]methyl}-5izopropyl-3,6-dimethoxypyrazinu (0,6 g, 1,5 mmol) a MeOH (7 ml) byl přidán 0,25 M HCI (74 ml, 7,4 mmol) a získaná směs byla míchána při pokojové teplotě 2 hod. pH bylo nastaveno na 7 by přidáním vodného amoniaku (0,5 M) a MeOH bylo odstraněno ve vakuu. pH bylo nastaveno na 8 - 9 přídavkem vodného amoniaku (0,5 M) a vodná fáze byla extrahována EtOAc (4 x 50 ml). OrganjckéL^extrakty byly' promyty. roztokem soli, sušeny (MgSO4) a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl suspendován v 1 M HCI a směs byla vařena pod zpětným chladičem 4,5 hod. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu (2 ml), zbytek rozpuštěn ve vodě (50 ml) a promyt EtOAc (3 x 50 ml). Vodná fáze byla zfiltrována, odpařena ve vakuu dosucha a zbytek smíchán s vodou (10 mí). Vytvořená sraženina byla míchána při pokojové teplotě 2 hod, oddělena filtrací, rekrystalizována (voda) za poskytnutí sloučeniny (R)-2 jako bezbarvých krystalů (0,13 g, 36 %): teplota tání 258 - 260 °C (rozkl.); ee >99 % (retenční čas asi 50 min); 1H NMR (DMSO-de) δ 1,34 (t, 3 H), 2,90 (dd, 1 H), 3,03 (dd, 1 H), 3,96 (dd, 1
-26• φ Φ · · » * Φφφ · φ «·· • Φ Φ Φ * φ Φ Φ β • · · Φ * ΦΦ · Φ ·· · *
Η), 4,23 (q, 2 H); MS ((Μ + Η)+) m/z 245. Anal. (CgH12N2O6) vypočteno
C 44,27, Η 4,95, Ν 11,47; nalezeno C 44,56, Η 4,95, Ν 11,53.
Příklad 4
Hydrát kvselinv (RS)-2-amino-3-f3-ethoxy-5-(1 H-1,2,4-triazol-3-yl)izoxazol-4-vH-propionové (sloučenina 7)
N-í(dimethvlamino)methyliden]-3-ethoxy-4-methvlizoxazol-5-karboxamid
—..--------------Roztok - 3-ethoxy-4-methylizoxazoí-5=karboxamidu—(3,5- gi— mmol) v dimethylacetalu Ν,Ν-dimethylformamidu (15 ml) byl míchán při 120 °C 15 min. Po ochlazení byla oddělena v názvu uvedená sloučenina jako bezbarvé krystaly (4,2 g, 91 %).
k
3-(3-ethoxY-4-methylizoxazol-5-yl)-Í H-1,2,4-triazol
I
K roztoku hydrátu hydrazinu (0,6 ml, 12,4 mmol) v kyselině octové (15 ml) byl přidán N-(dimethylamino)-methylideri-3-ethoxy-4methylizoxazol-5-karboxamid (1,8 g, 8,0 mmol). Reakční směs byla r
míchána při 90 °C 15 min a potom ponechána při pokojové teplotě -----------k-rystaHzovat- za poskytnutí- čisté v-názvu uvedené- sloučeniny (1;2-g;—
%): teplota tání 194 - 196 °C. Byla přidána voda (40 ml) a vodná fáze byla extrahována EtOAc (3 x 30 ml). Organické extrakty byly promyty. roztokem soli, sušeny (MgSO4) a koncentrovány ve vakuu za získání surové v názvu uvedené sloučeniny (0,3 g, 20 %). Materiál z těchto dvou příprav byl spojen.
3-(3-ethoxy-4-meth ylÍzoxazol-5-yl) -1 -trityl- 1H-1,2,4-triazol
K 3-(3-ethoxy-4-methylizoxazol-5-yl)-1H-1,2,4-triazolu (1,1 g, 5,7 mmol), triethylaminu (2,5 ml, 18 mmol) a DMF (20 ml) byl přidántritylchlorid (1,6 g, 5,7 mmol) v DMF (5 ml). Směs byla míchána při
-27• · * «»· pokojové teplotě 5 h a vlita na směs led/voda (200 ml). Vodná fáze byla extrahována diethyletherem (3 x 200 ml) a organické extrakty byly promyty vodným roztokem Na2CO3 (10%) (200 ml) a roztokem soli (200 ml). Roztok byl sušen (Na2SO4) a koncentrován ve vakuu za získání surové v názvu uvedené sloučeniny (2,5 g). Malý vzorek byl krystalizován (EtOAc) za získání jediného izomeru jako bezbarvých krystalů. Teplota tání 181 - 183 °C. Surový produkt byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.
-3M4-(bro'mma'thyl)-3-ethóXyiZoxa'z6t-5-yll-1-tntvÍ-1'H-1,2',4-triazol
Směs 3-(3-ethoxy-4-methy lizoxazol-5-yl)-1 -trityl-1 H-1,2,4triazolu (2,4 g, 5,5 mmol) a NBS (1,1 g, 6,2 mmol) v tetrachlormethanu (150 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 3 hod. Reakční směs byla ochlazena, zfiltrována a koncentrována ve vakuu za získání v názvu uvedené sloučeniny (2,8 g). Súrový produkt byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Ethyl 2-acetamido-3-í3-ethoxy-5-(1 -trityt-1 H-1,2.4-triazot-3-vl)izoxazol4-yll-2-(ethoxvkarbonyl)propionát
Směs diethylacetamidomalonáťu (1,3 g, 6,0 mmol) a terc.butoxidu draselného (0,73 g, 6,5 mmol) v N-methylpyrrolidonu (30 ml) byla míchána při pokojové teplotě 30 min. Byl přidán 3[41 (brommethyl)-3-ethoxyizoxazol-5-yl]-1-trityl-1 H-1,2,4-triazol (2,8 g, 5,4 mmol) v N-methylpyrrolidonu (20 ml), (teplota 22 - 28 °C) a získaná směs byla míchána při pokojové teplotě 2 hod. Získaná směs byla vlita do směsi led/voda (250 ml) a vodná fáze byla extrahována EtOAc (3 x 250 ml). Organické extrakty byly promyty vodným roztokem terc.butoxidu draselného a roztokem soli, sušeny (Na2SO4) a koncentrovány ve vakuu. Blesková chromatografie (silikagel, elůent: EtOAc/ heptan/triethylamin = 50 : 50 : 2) poskytla v názvu uvedenou sloučeninu (2,2 g, 62 %): teplota tání 145 - 149 °C.
0
0 0 0
0
-28 0 0»
Hydráťkyseliny (RS)-2-amino-3-í3-ethoxy-5-(1 H-1,2,4-triazol-3yl)izoxazol-4-ví[propionové (sloučenina 7)
Suspenze ethyl 2-acetamido-3-[3-ethoxy-5-(1-trityl-1 H-1,2,4triazol-3-yl)izoxazol-4yi]-2-(ethoxykarbonyl)propionátu (1,5 g, 2,3 mmol) v 1 M HCI (150 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 24 hod. Roztok byl ochlazen, promyt diethyletherem (2 x 150 ml) a dichlormethanem (150 ml), zfiltrován a koncentrován ve vakuu. Byla přidána voda (5 ml) a pH bylo nastaveno na 3,5 přídavkem NaOH (0 ,'ΐ M' a Ί M) zaposkytn utí šloucerii ňy' 7' filtřačí (θ', 35 g756“%)':_těp lota' tání 225 - 227 °C (rozkl.); 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,38 (t, 3 H), 2,94 (dd, 1 H), 3,18 (dd, 1 H), 3,58 (dd, 1 H), 4,30 (q, 2 H), 8,64 (s, 1 H); 13C NMR (DMSO-de) δ 14,52, 23,60, 53,30, 65,93, 104,25, 146,18, 150,87, 158,44, 169,47,’ 170,51; MS ((M + H)+) m/z 268. Anal. (C10H13N5O4.O5 H2O) vypočteno, C 44,20, H 5,01, N 25,77; nalezeno C 44,42, H 5,29, N 25,52.
Příklad 5
Kyselina (RS)-2-amino~3-f3-ethoxy~5-(5-tetrazotyl)izoxazoí-4-yl1’přópionóvá ~(šlóuč'ě'nina 8) ~ - — — —
Byla připravena způsobem analogickým se způsobem z příkladu 4 z ethyl 2-acetamido-3-[3-ethoxy-5-(tetrazol-5-yl)izoxazol4-yl]-2-(ethoxykarbonyl)propionátu.
Příklad 6
Kyselina (RS}-2-amino-3-(3-benzvloxv-5-karboxyizoxazol-4-yl)propionová (sloučenina 9)
Kyselina (RS)-2-amino-3-(5-karboxy-3-hydroxyizoxazol-4-yl)propionová (3,5 g, 11,8 mmol) a roztok HCI v ethanolu (50 ml) byly
| • to • tototo | • to to · | • • toto | • * to to | • to • · |
| • « * | • to | to to | • | to |
| • to ·* | · | toto | « to | < to |
vařeny pod zpětným chladičem 2,5 hod a odpařeny dosucha ve vakuu za získání ethyl (R,S)-2-amino-3-(5-ethoxykarbonyl-3-hydroxyizoxazol4-yl)propionátu (4,15 g, 100 %).
Směs di-terc.-butyldikarbonátu (3,1 g, 14 mmol), triethylaminu (3,8 g, 37 mmol) a 1,4-dioxanu (15 ml) byla přidána k roztoku ethyl (RS)-2-amino-3-(5-ethoxykarbonyl-3-hydroxyizoxazol-4-yl)propionátu (4,15 g, 11,7 mmol) ve vodě/1,4-dioxanu (1 : 1) (50 ml) a získaná směs byla míchána při pokojové teplotě 16 hod. 1,4-dioxan byl odpařen ve vakuu a vodná fáze byla okyselena zředěnou vodnou HCI.
, Vodná_.fáze..byla .extraho.vána_eth.ylacetátem.-a-o.rganické oxtrakty-byly- přómýty vočlou, roztokem soli,’sušeny‘(MgSČi») a koncentrovány ve vakuu. Blesková chromatografie (S1O2, eluent: heptan/éthylacetát/kyselina octová (1:1,4 %)) poskytla ethyl (RS)-2terc.-butoxykarbonylamino-3-(5-ethoxykarbonyl-3-hydroxyizoxazol-4yl)-propionát jako olej (4,1 g, 92 %).
« ·-··<+- » · · F Směs ethyl (RS)-2-terc.-butoxykarbonylamino-3-(5-ethoxykarbonyl-3-hydroxyizoxazol-4-yl)propionátu (3,2 g, 8,6 mmol), K2CO3 (2,4 g, 17,2 mmol) v acetonu (40 ml) byla zahřívána na teplotu varu pod zpětným chladičem. Byl přidán benzylbromid (2,2 g, 12,9 mmol) a směs byla vařena pod zpětným chladičem 1,5 hod. Koncentrace ve ~ vakuu 'a^’blěšk’ova cITróřná.tóg rafie (ŠlO2l eluent: heptan/ethylacetát (2:1)) poskytla ethyl (RS)-2-[(terc.-butoxykarbonyl)amino]-3-[3benzyloxy-5-(ethoxykarbonyl)izoxazol-4-yl]propionát (1,64 g, 41 %) a ethyl (RS)-2-[(terc.-butoxykarbonyl)amino]-3-(2-benzyl-5ethoxykarbonyl-2,3-dihydro-3-oxoisoxazol-4-yl)propionát (0,7 g, 18 %).
Směs ethyl (R,S)-2-[(terc.-butoxykarbonyl)amino]’3-[31J benzyloxy-5-(ethoxykarbonyl) izoxazol-4-yl]propionátu ' (0,65 mg, 1,4 mmol) a 1 IVf NaOH (50 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 16 hod. Směs byla ochlazena (5 °C), okyselena zředěnou vodnou HCI a zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rekrystalizován z vody za získání kyseliny (RS)-2-amino-3-(3benzyloxy-5-karboxyizoxazol-4-yl)-30-
| • »· * · | ·· ·»· | * 9 * * | «« « | ||
| v • | • | ||||
| * | * | • · | t | ||
| ·» ·· | * | • · | • « |
propionové (0,1 g, 23 %): teplota tání 209 -211 °C (rozkl.); 1H NMR (DMSO-ds) δ 2,95 (dd, 1 H), 3,05 (dd, 1 H), 3,99 (t, 1 H), 5,26 (s, 2 H), 7,31-7,52 (m, 5 H); MS ((M + H)+) m/z 307. Anal. vypočteno C 54,89, H 4,62, N 9,15; nalezeno C 54,31, H 4,56, N 8,97.
Podobným způsobem byly vyrobeny následující sloučeniny:
Kyselina (RS)-2-amino-3-(3-propoxy-5-kěrboxyizoxazol~4-yl)prooionová (sloučenina 10)____________________________________.... _.__________
Teplota tání 250 - 251 °C (rozkl.). NMR (D2O, dioxan, 1 M NaOD) d 0,95 (t, 3 H), 1,76 (se, 2 H), 2,78 (dd, 1 H), 2,90 (dd,1 H), 3,42 (dd, 1 H), 4,17 (t, 2 H). 13C NMR d 12,3, 24,4, 29,8, 58,3, 74,9, 111,5, 164,3, 166,6, 173,9, 184,8. MS ((M+H)+) m/z 259. Anal. vypočteno C 46,51, H 15,46, N 10,85; nalezeno C 46,43, H 5,41, N 10,54.
Kyselina (RS)-2-amino-3-(3-butQxv-5-karboxvizoxazol-4-yl)propionoyá (sloučenina 11)
---------- -.........Teplota táni-238 —240 °C:(rozkl·.-):-1H- NMR (D2O, dioxan, 1-M ·
NaOD) d 0,95 (t, 3 H), 1,43 (se, 2 H), 1,76 (qui, 2 H), 2,8 (dd, 1 A), 2,91 (dd, 1 H), 3,44 (dd, 1 H), 4,25 (t, 2 H). 13C NMR (D2O“, dioxan, 1 M NaOD) d 13,79, 19,30, 27,90, 31,03, 56,39, 71,27, 109,65, 162,39, 164,72, 172,02, 182,92. MS ((M+Hf) m/z 273. Anal. vypočteno C 48,53, H 5,92, N 10,29;'nalezeno C 48,80, H 5,99, N 10,34.
* ··· * V ΐ • 4 «
- 31 4 4 4 4 • *4« · • 4 4*4 • * * *
444 4* ·4
Kyselina (RS)<2-amino-3-(3-allvloxv-5-karboxvizoxazol-4-yl)propionová (sloučenina 12)
Teplota tání 239 - 240 °C (rozkl.). 1H NMR (DM$O-d6) d 2,93 (dd, 1 H), 3,06 (dd, 1 H), 3,99 (dd, 1 H), 4,73 (d, 2 H), 5,29 (dd, 1 H), 5,44 (dd, 1 H), 6,05 (dq„ 1 H).
Dále byly podobné připraveny následující sloučeniny:
Kyselina (RS)-2-amino-3-[3-(trans-2-but-en-oxy)-5-karboxyizoxazol-4yl)]propionová _ __ _________
Kyselina (RS)-2-amino-3-[3-(3-methyl-2-but-en~oxy)-5-karboxyizoxazol-4-yl)]propionová
Příklad 7
Monohydrát hydrochloridu kyseliny (RS)-2-amino-3-(2-benzyl-5karboxy-2,3-dihvdro-3-oxoizoxazol-4-vl)-propionové (sloučenina 13)
Směs ethyl (RS)-2-[('terc.-butoxykarbonyl)amino]-3-(2-benzyí-5ethoxykarbonyl-2,3-dihydro-3-oxoizoxazol-4-yl)propionátu (0,9 g, 1,9 mmol) a 1 M HCl byla vařena pod zpětným chladičem 5 hod. Směs byla' odpařena ve'vakuu 'ďósučhá' (0/56^g,_’8O’ %'): teplota tání 146’ '148 °C (rozkl.); 1H NMR (DMSO-ds) δ 3,08 (dd, 1 H), 3,19 (dd, 1 H), 4,17 (br s, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 7,24-7,45 (m, 5 H); MS ((M + H)+) m/z 307. Anal. vypočteno C 46,60, H 4,76, N 7,77; nalezeno C 46,88, H 4,81, N 7,96.
- 32 *· ·« ·· ·· • · · · · » B • Φ ·*· ♦ * · · • ♦' · · · ♦·♦ ·«<
• * · · * i ·· «· «· ··
Příklad 8 r
Hydrochlorid benzyl fR,S)-2-amino-3-f5-benzyloxvkarbonvl-3ethoxyizoxazol-4-vl)propionátu (sloučenina 14)
I
Směs dí-terc.-butyfd[karbonátu (1,1 g, 4,9 mmol), NaHCC>3 (1,1 g, 13 mmol) a 1,4-dioxanu (3 ml) byla přidána k roztoku kyseliny (RS)-2-amino-3-(5-karboxy-3-ethoxyizoxazol-4-yl)propionové (1,0 g, 4,1 mmol) ve vodě/1,4-dioxanu (1 : 1) (10 ml) a získaná směs byla míchána při pokojové teplotě 16 hod. 1,4-díoxan byl odpařen ve vakuu a vodná fáze okyselena zředěnou vodnou HCI. Vodná fáze byla - extrahována 'ethylacetátem' a' orgaTíicKě-extra ktý 'bylý přórhyty vodo čí a roztokem soli. Sušení (MgSÓ4), koncentrování ve vakuu a blesková chromatografie (S1O2, eluent: ethylacetát/ethanol/kyselina octová (3:1, 4%)) poskytlo kyselinu (RS)-2-[(terc.-butoxykarbonyl)amino]-3(5-karboxy-3-ethoxyizoxazol-4-yl)propionovou (1,4 g, 100 %).
Ke směsi kyseliny (R,S)-2-[(terc.-butoxykarbonyl)amino]-3-(5karboxy-3-ethoxyizoxazol-4-yl)propionové (1,4 g, 4,1 mmol), benzylbromldu (1,4 g, 8,2 mmol) ve směsi benzen/tetrahydrofuran (4 : 1) byl přidán 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (1,3 g, 8,6 mmol) a získaná směs byla vařena pod zpětným chladičem 3 hod. Směs byla zfiltrována a odpařena ve vakuu. Blesková „chromatografie .(Si.O2,._ eluent: ethylacetát/heptan (1 : 3)) poskytla benzyl (RS)-2[(terc.butoxykarbonyl)amino]-3-(5-benzyloxykarbonyl-3-ethoxyizoxazol-4-yl)propionát jako olej (1,9 g, 86 %).
Směs benzyl (RS)-2-[(terc.-butoxykarbonyl)amino]-3-(5benzyloxykarbonyl-3-ethoxyizoxazol-4-yl)propionátu (1,9 g, 3,6 mmol) a nasycený roztok HCI v dietyíetheru (40 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 2 hod. Vytvořené krystaly byly odděleny filtrací, míchány s ethylacetátem a odděleny filtrací (0,53 g, 32 %): teplota tání 142 144 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,32 (t, 3 H), 3,17 (dd, 1 H), 3,25 (dd,
H), 4,17-4,32 (m, 3 H), 5,09 (dd, 2 H), 5,39 (s, 2 H), 7,24-7,53 (m,
- 33 10 H); MS ((M + H)+) m/z 425. Anal. vypočteno C 59,93, H 5,48,
N 6,08; nalezeno C 59,70, H 5,49, N 626.
| • | 4« | • 4 | 44 | 4« | ||
| * 4 | 4 | 4 | * | • | 4 4 4 | |
| • « «4 | • | 4 | • ·· | 4 | ♦ · 4 | |
| 4 4, 4 | • | * | 4 4 | • 4 | ||
| 44 44 | »4 | 44 | 4· | 4 4 |
Příklad 9
Qxalát ethyl (R,S)-2-amino-3-(3-ethoxy-5-ethoxvkarbonylizoxázol-4-vl)I propionátu (sloučenina 15)
Směs kyseliny (RS)-2-amino-3-(5-karboxy-3-ethoxyizoxazol-4yl)-propionové (2,0 g, 8,2 mmol) a roztok HCI v ethanolu (35 ml) byla v a řena p o d z pět ným ch lad i če m _3_ h od za získá ηí et hyl (R S) -2 - am iηor 3 5-karboxy-3-ethoxyizoxazol-4-yl)propionátu. K ethyl (RS)-2-amjno-3(5-karboxy-3-ethoxyizoxazol-4-yl)propíonátu (0,6 g) byl přidán zředěný roztok NaOH a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Organické extrakty byly promyty roztokem soli, sušeny (MgSO4), zfiltrovány a odpařeny dosucha ve vakuu.. Zbytek byl rozpuštěn v acetonu (6 ml) a byl přidán roztok kyseliny šťavelové (0,14 g, 1,6 mmol) v acetonu (6 ml) a vytvořená sraženina byla oddělena filtrací (110 mg, 10 %): teplota tání 159 - 161 °C; 1H NMR (DMSO-d6) 8 1,11 (t, 3 H), 1,32 (t, 3 H), 1,36 (t, 3 H), 3,02 (dd, 1 H), 3,11 (dd, 1 H), 3,98-4,16 (m, 3 H) 4,32 (q, 2 H), 4,37 (q, 2 H); MS ((M + H)+) m/z 301. Anal. vypočteno C 46,-15,-H.5,69,. N -7-,-18: nalezenoX-46,38, Η·5,69,· N-7-,36.-............ Příklad 10
Qxalát butyl (RS)-2-amino-3-(5-butoxvkarbonyl-3-ethoxvizoxazol-4-vl)propionátu (sloučenina 16)
Sloučenina byla získána podobným postupem, který je popsán v příkladu 9, s použitím roztoku HCI v butanolu. Teplota tání 120 121 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 0,84 (t, 3 H), 0,92 (t, 3 H), 1,14-1,31 (m, 2 H), 1,31-1,51 (m, 4 H), 1,37 (t, 3 H) 1,62-1,75 (m, 2 H), 3,01 (dd, 1 H), 3,13 (dd, 1 H), 3,98-4,09 (m, 3 H), 4,16-4-36 (m, 4 H); MS ((M+
| • BB | BB | ♦ · | • B | BB | |
| * · | B | B. | B | B B | B · |
| • · BB | • | B- | • B · | • · | Β B |
| • · B | • | • | B ♦ | B | |
| ** BB | ·· | BB | Bb | B'B |
H)+) m/z 357. Anal. vypočteno C 51,11, H 6,79, N 6,28; nalezeno C 51,06, H 6,82, N 6,35.
A
Příklad 11 .
Kyselina í4-(2-amino-3,4-dioxocvklobuM-en-1-yl)aminomethyl1-3ethoxvizoxazol-S-karboxvlová (sloučenina 17)
Ethyl-3-ethoxv-4-methvlizoxazol-5-karboxylát
K acetyfchloridu (25 ml, 0,35 mol) byl přidán EtOH (250 ml) při _7.._.0-oC-a-roz-tok-byl-míchán-při-0-oC-2-0-min.- Byl-přidán- roztok-kyseliny 3— . ..... ___ . .__........... . ____ ___.
ethoxy-4-meťhyÍizoxazol-5-karboxylové (WÓ 95/12587,A1) (18 g, 0,10 mol) v EtOH (20 ml) a získaná směs byla vařena pod zpětným * I chladičem 4 hod. Směs byla ochlazena, byl přidán NaHCO3 (200 ml) a byla extrahována diethyletherem (3 x 300 ml). Organické extrakty . byly sušeny (MgSO4) a koncentrovány ve vakuu za poskytnutí surové v názvu uvedené sloučeniny (18 g, 86 %).
Ethyt-4-brommethyl-3-ethoxyizoxazol-5-karboxylát
Ethyl-3-ethoxy-4-methylizoxazol-5-karboxylát (18 g, 91 mmol),
------NBS-^(-1-7T5—g-;—-100 -mmol), dibenzoylperoxid—(-1--g-r-4-,-1-- mmol)- -.....v tetrachiormethanu (500 ml) byl vařen pod zpětným chladičem 16 hod. Směs byla ochlazena, zfiltrována a koncentrována ve vakuu za poskytnutí surové v názvu uvedené sloučeniny (24,5 g, 97 %).
Ethyl-3-ethoxy-4-ftalimidomethylizoxazok5-karboxyIát
Roztok ethyl 4-brommethyl-3-ethoxyizoxazol-5-karboxylátu (5 g, 17,9 mmol) v DMF (85 ml) byl přidán k suspenzi ftalimidu draselného (3,6 g, 19,7 mmol) v DMF (125 ml) při 90 °C. Získaná směs byla míchána při 90 °C 40 min. Potom byla ochlazena a koncentrována ve vakuu. Byla přidána voda (250 ml) a vodní fáze byla extrahována
- 35diethyletherem (2 χ 200 ml). Organické extrakty byly sušeny (MgSO4) a koncentrovány ve vakuu za získání surového produktu, který byl rekrystalizován (EtOH) za získání v názvu uvedené sloučeniny (3,70 g,
%): teplota tání 93 - 94 °C • 4 • • 44 ·* •
4*4 • 4 *
4* 4» • · 4 • · 4*4 • · 4 · • · 4 4
4* 44 ·· 44 • · 4 • 4 4 4·4
44« *
Hydrochlorid kyseliny 4-aminomethyl-3-ethoxvizoxazol-5-karboxylové
Roztok ethyl 3-ethoxy-4-ftalimidomethylizoxazol-5-karboxylátu v 1 M NaOH byl vařen pod zpětným chladičem 45 min. Směs byla ochlazena, byla přidána koncentrovaná HCI a extrahována diethyletherem (3 x 40Óř ml).. Organické extrakty byly. koncentrovány ve, vakuu, byl přidán 1 M HCI (600 ml) a směs byla vařena pod zpětným chladičem 1 hod. Po ochlazení byla směs promyta diethyletherem (3 x 600 ml) a koncentrována ve vakuu za získání surového produktu, který byl rekrystalizován (kyselina octová) za získání v názvu uvedené sloučeniny (1,5 g, 82 %): teplota tání 215 - 216 °C (rozkl.).
Kyselina f4-(2-amino-3,4-dioxocyklobut-1 -en-1 -yl)aminomethyl]-3ethoxyizoxazol-5-karboxylová
K roztoku hydrochloridu kyseliny 4-aminomethyl-3ěthÓxyiŽoxázol-S-karboxyióvé (12 g, 5,4 mmol) a 3-amino-4-ethoxycyklobut-3-en-1,2-dionu (0,60 g, 5,9 mmol) v EtOH (300 ml) byl přidán 1 M NaOH (12 ml). Získaná suspenze byla míchána při pokojové teplotě 16 hod, potom koncentrována ve vakuu, byla přidána voda (100 ml) a směs byla promyta EtOAc (2 x 100 ml). pH bylo upraveno na ca. 3 přídavkem 1 M HCI. Sraženina byla odfiltrována a rekrystalizována (voda) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako žlutého prášku (0,71 g, 47 %): teplota tání 236 - 238 °C (rozkl.). 1H NMR {DMSO-d6) d 1,30 (t, 3 H), 4,22 (q, 2 H), 4,68 (bs, 2 H). 13C NMR (DMSO-de) δ 14,41, 35,27, 65,54, 107,16, 159,14, 163,54, 168,71, 169,15, 169,73, 183,20, 183,34. MS ((M + H)+) m/z 282. Anal.
- 36 (CnHnhhOg, 2,25 H2O) vypočteno C 41,06, H 4,86, N 13,06; nalezeno
C 41,16, H 4,46, N 12,96.
| * »· | ·· | ||||
| * · | 9 | 9 | « | * b | • |
| * Φ ·· | • | v · · | 9 9 | • | |
| * · 9 | « | * | • 9 | ||
| • 9 99 | ♦ · | • b |
Farmakologie
Sloučeniny podle vynálezu byly testovány podle známých a spolehlivých testovacích metod.
, Vazba f3H1AMPA
V .tomto, testu se..stanoví afinitá“’le-čiva~k'rěceptorům--AMPA měřením schopnosti vytěsnit [3H]AMPA z receptorů AMPA.
Test se prováděj podle modifikované verze metody podle Honoré, T. a Nielsen, M., Neurosci. Lett. 1985, 54, 27 -32. Test byl prováděn v přítomnosti KSCN. To znamená, že byia ožnačena pouze vazebná místa s vysokou afinitou k [3H]AMPA.·
Membránové preparáty byly získány metodou podle Ransom, R. W. a Stec, J.Neurochem., 1988, 51, 830 - 836.
-.Model kortikálního klínu J
Model kortikálního klínu je test, při kterém se vyšetřují řezy mozku krysy in vitro pro kvantifikaci účinku ligandů na různé Glureceptory a vyhodnocení farmakologického profilu ligandů (tj. vlastnosti agonista/antagonista). Test byl prováděn podle popisu v Harrison, N. L. a Simmonds, M. A. Br. J. Pharmacol. 1985, 84, 381 391 podle modifikace Wheatley, P. L. Br. J. Pharmacol., 1986, 87, str. 159.
| • ·> | »4 | ·» | 4» | ||
| « Φ | * | • | • | * * | ♦ φ |
| • | « · | * · | • | ||
| · ·. * | • | • *' | b | • | |
| ·· | * · | • · |
Tabulka 1. Kortikální klín
| Sloučenina | Profil | EC50 (μΜ) | pKi | Subtyp receptoru |
| 1 | Agonista | 1,2 | AMPA | |
| 2 | Agonista | 4,8 | AMPA | |
| (S)-2 | Agonista | 4,4 | AMPA | |
| (R)-2 | Antagonista | 3,28 | AMPA | |
| 3 | Agonista | 40,0 | AMPA | |
| .. . 8., | Agonista | ----2000— | — — | ---------AMPA------- |
| 10 | Agonista | 80 | AMPA | |
| 11 | Část. agonista | 325 | AMPA | |
| 12 | Agonista | 40 | AMPA | |
| 13 | Antagonista | 3,5 - | - NMDA | |
| 17 | Antagonista | 3,3 | . NMDA |
Výsledky
- --------BylO'-zjištěnórže-sloučenín.y .jsou ligandy, receptoru^excitačních aminokyselin (EAA). Bylo zjištěno, že některé ze sloučenin mají agonistické účinky na receptory AMPA a u jiných sloučenin bylo zjištěno, že jsou selektivními antagonisty receptoru AMPA nebo NMDA. Sloučeniny měly účinnost v oblasti μΜ.
Příklady formulací
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit běžnými v oboru známými způsoby.
Ťablety mohou být například připraveny míšením aktivní složky s běžnými adjuvantními látkami a/nebo diluenty a následným
| * | ·· | «1 | |||
| * · | 9 | * | • | • 9 | • |
| • ·» | • | • | • · 9 | 9 * | • |
| • · i | • | • | • » | ·· ♦ | |
| 99 99 | «· | ·· | ·· | » · |
stlačením směsi v běžném tabletovacím stroji. Příklady adjuvans nebo diluentů jsou: kukuřičný škrob, laktóza, talek, štearan hořečnatý, želatina, gumy apod. Mezi další adjuvantní nebo aditivní látky patří barviva, aromatické látky, ochranné látky, které mohou být použity za předpokladu, že jsou kompatibilní s aktivními složkami. Roztoky pro injekce mohou být vyrobeny rozpuštěním aktivní složky a možných aditiv v části vehikula, s výhodou ve sterilní vodě, nastavením požadovaného objemu roztoku, sterilizací roztoku a rozplněním do vhodných ampulí nebo nádobek. Vhodnými běžně používanými aditivy jsou látky pro úpravu osmotického tlaku, ochranné látky, antioxidanty atd. · - - - .......................... ...
Zastupuje:
Claims (9)
1, 3-alkoxyizoxazol-4-yl-substituované deriváty 2-aminokarboxylové kyseliny nebo jejich sirné analogy obecného vzorce I nebo il kde Ri je atom vodíku, Ci.6alkyt, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, cykloalk(en)yl, cykloalk(en)yl-Č1_eaík(en/in)yl nebo fenyl-Ci-6alk(en/in)yl, kde fenylová skupina je popřípadě substituována skupinou CF3) atomem halogenu, skupinou. Ci.6alkyl nebo Ci.6alkoxy;
A je vazba nebo propojovací skupina zvolená ze skupiny Cvealkylen, C2.6 alkenylen nebo C2_6alkinylen a cykloalkylen;
B je skupina -CRá(NRbRc)-COOR5, -kde.. Ra - Rc jsou nezávisle atom vodíku nebo Ci-ealkyl, a R5 je definováno jako Ri nebo pivaloyloxymethyl, nebo B je skupina vzorce III kde R2, Rs a R4 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny • ·· ·» ·*: ·· «» ·· · ».,> · » * · · ϊϊ ;·· !/ i ;**. - : · • ·· ·· · *4 0 ··» 4 4 ♦♦ «4 44 »4.
a) atom vodíku, Ci.6alkyl, C2-6alkenyli C2.5alkinyl, cykloalk(en)yl, cykloalk(en)yl-Ci-6alk(en/in)yl, fenyl-Cusalkyl, thíenyl-Ci.6alkyl, a
b) Ci.6alkyl, C2.6alkenyl a C2.6alkinyl, kde jeden nebo více atomů uhlíku je nahrazeno atomem N, O, a/nebo S; nebo t
R3 a R4 jsou spojeny za vytvoření skupiny C2-C6alkylen, C2-C6 alkenylen nebo C2-C6alkinylen; nebo < I
I K ·
R4 a R2 jsou spojeny za vytvoření skupiny Ci-C3aJkylen, C2-C3 _alkenyleri. 'nebo C2-C3alkinylen, popřípadě mono- nebo —-disubstituované- skupinou. -h.yd.roxy^._n.ebQ__ methýl ’’ něbčPza vytvoření skupiny CH2O-CH2; ř '
E je COOR6, kde Re je definováno jako R5, nebo E je tetrazol-
5.
Sloučenina podle některého z vyznačující se tím, že nároků 1 E je COOH.
až 3,
6. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že E je tetrazol-5-yl, 1,2,4-triazol-3-yl nebo 1,2,3-triazol-4-yl.
7. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, . ...v..y z.n.a č.u j_í c í. se, tím , . že _B je skupina vzorce
.....CRaNRbRc)-COOR5. ' ’ ' ------ '...... -
8. Sloučenina podle nároku 7, vyznačující se tím, ž e Rb a Rc znamenají atom vodíku a Ra je atom vodíku nebo Ci-ealkyl; s výhodou atom vodíku nebo methyl.
9. Sloučenina podle nároku 7 nebo 8, vyznačující se tím, že Rg je atom vodíku.
10. Sloučenina podle nároku 7 nebo 8, vyznačující se tím, že Rg není atom vodíku, s výhodou Ci_ealkyl, fenylCi.6alk(en/in)yl nebo pivaloyloxymethyl.
11. Sloučenina podle některého . z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že B je skupina vzorce III.
J
12. Sloučenina podle nároku 11, vyznačující se tím, že R2, R3 a R4 znamenají atom vodíku nebo Ci-6alkyl
nebo R4 a R2 jsou spojeny za vytvoření Cý-Caalkylenové skupiny.
13. Sloučenina podle nároku 12, vyznačující se tím, že každá ze skupin R2, R3 a R4 je atom vodíku.
Sloučenina podle některého z nároků vyznačující se tím, že Rt
C2-ealkenyl nebo C2-6alkínyl, s výhodou methyl nebo propargyl.
1 až 17, je Ci-ealkyl, ethyl, propyl
19. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 18, vyznačující se tím, že A je vazba nebo Ci-C3aikylen, s výhodou methylen.
20. Sloučenina podle nároku 2, vyznačující se tím, že A je vazba nebo Ci-C3alkylen, B je -CH(NH2)-COOH nebo skupina vzorce III, kde každá ze skupin R3, R4 a R2 je atom vodíku, X a Y jsou obě atom kyslíku a Ri je O^alkyl, s C2-salkenyl nebo C2.6alkinyl, s výhodou methyl, ethyl, propyl, butyl a propargyl. í
21. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 20
......... . ^špoíú-šlármáčeutičky přijatelným nosičem nebo ředivem. ·
22. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 20 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení mozkové ischemie, Huntingtonovy choroby, epileptických poruch, Parkinsonovy choroby, Alzheímerovy choroby, schizofrenie, bolesti, deprese nebo úzkosti.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK109296 | 1996-10-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ116899A3 true CZ116899A3 (cs) | 1999-09-15 |
Family
ID=8100908
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ991168A CZ116899A3 (cs) | 1996-10-04 | 1997-10-03 | 3-alkoxyisoxazol-4-ylsubstituované deriváty 2-aminokarboxylové kyseliny |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6200999B1 (cs) |
| EP (1) | EP0934286B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001501630A (cs) |
| KR (1) | KR20000048908A (cs) |
| CN (1) | CN1238766A (cs) |
| AR (1) | AR008880A1 (cs) |
| AT (1) | ATE230734T1 (cs) |
| AU (1) | AU733004B2 (cs) |
| BG (1) | BG103348A (cs) |
| BR (1) | BR9712198A (cs) |
| CA (1) | CA2268028C (cs) |
| CZ (1) | CZ116899A3 (cs) |
| DE (1) | DE69718338T2 (cs) |
| EA (1) | EA001625B1 (cs) |
| ES (1) | ES2189978T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0000084A3 (cs) |
| IL (1) | IL129135A0 (cs) |
| IS (1) | IS5009A (cs) |
| NO (1) | NO312961B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ334798A (cs) |
| PL (1) | PL332553A1 (cs) |
| SK (1) | SK42899A3 (cs) |
| TR (1) | TR199900724T2 (cs) |
| UA (1) | UA52698C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998015542A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA978877B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA73749C2 (en) * | 1999-11-01 | 2005-09-15 | Diarylenines | |
| JP4052573B2 (ja) * | 2000-09-15 | 2008-02-27 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | イソオキサゾールおよびｅｒｋのインヒビターとしてのその使用 |
| US20040106794A1 (en) * | 2001-04-16 | 2004-06-03 | Schering Corporation | 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands |
| UA78529C2 (en) | 2001-10-10 | 2007-04-10 | Wyeth Corp | Derivatives of [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobutene-1-yl)amino]alkyl] acid for treating pain |
| US20040152694A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-08-05 | Istvan Kurucz | Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways |
| CN1863810B (zh) | 2003-04-09 | 2010-12-01 | 惠氏公司 | [2-(8，9-二氧代-2，6-二氮杂二环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]膦酸衍生物及其作为n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂的应用 |
| TW200514775A (en) | 2003-10-22 | 2005-05-01 | Wyeth Corp | Methods for the preparation of {2-[(8,9)-dioxo-2,6-diaza-bicyclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl]ethyl} phosphonic acid and esters thereof |
| CA2625301A1 (en) * | 2005-10-11 | 2007-04-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Isoxazole derivatives |
| US8722714B2 (en) | 2008-01-16 | 2014-05-13 | The Honk Kong University of Science and Technology | Oxazolidine derivatives as NMDA antagonists |
| EP2338492A1 (en) | 2009-12-24 | 2011-06-29 | Universidad del Pais Vasco | Methods and compositions for the treatment of alzheimer |
| TW201609719A (zh) * | 2014-05-28 | 2016-03-16 | 美國禮來大藥廠 | 作為ＴＡＲＰ－γ８依賴性ＡＭＰＡ受體拮抗劑之６－經取代－３Ｈ－１，３－苯并噻唑－２－酮化合物 |
| EP3406595B1 (en) * | 2016-01-21 | 2020-04-01 | Agro-Kanesho Co., Ltd. | Method for producing 2-aminonicotinic acid benzyl ester derivative |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69102816T2 (de) | 1990-05-11 | 1995-03-16 | Sankyo Co | Piperdinyloxy- und Chinindidinyloxy- isoxazol- Derivate, ihre Herstellung und ihre therapeutische Verwendung. |
| DE69325662T2 (de) | 1992-10-23 | 2000-02-10 | Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon | Dopamin rezeptor subtyp liganden |
| DK124393D0 (da) * | 1993-11-03 | 1993-11-03 | Lundbeck & Co As H | Compounds |
-
1997
- 1997-03-10 UA UA99042300A patent/UA52698C2/uk unknown
- 1997-10-03 ES ES97942821T patent/ES2189978T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 SK SK428-99A patent/SK42899A3/sk unknown
- 1997-10-03 AT AT97942821T patent/ATE230734T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 KR KR1019990702938A patent/KR20000048908A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-10-03 CA CA002268028A patent/CA2268028C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-03 AR ARP970104586A patent/AR008880A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-10-03 CZ CZ991168A patent/CZ116899A3/cs unknown
- 1997-10-03 EA EA199900358A patent/EA001625B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 HU HU0000084A patent/HUP0000084A3/hu unknown
- 1997-10-03 CN CN97180167A patent/CN1238766A/zh active Pending
- 1997-10-03 IL IL12913597A patent/IL129135A0/xx unknown
- 1997-10-03 JP JP10517096A patent/JP2001501630A/ja active Pending
- 1997-10-03 EP EP97942821A patent/EP0934286B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 NZ NZ334798A patent/NZ334798A/en unknown
- 1997-10-03 WO PCT/DK1997/000426 patent/WO1998015542A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-10-03 TR TR1999/00724T patent/TR199900724T2/xx unknown
- 1997-10-03 US US09/269,356 patent/US6200999B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-03 DE DE69718338T patent/DE69718338T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-03 ZA ZA9708877A patent/ZA978877B/xx unknown
- 1997-10-03 AU AU44517/97A patent/AU733004B2/en not_active Ceased
- 1997-10-03 PL PL97332553A patent/PL332553A1/xx unknown
- 1997-10-03 BR BR9712198-3A patent/BR9712198A/pt unknown
-
1999
- 1999-03-20 BG BG103348A patent/BG103348A/xx unknown
- 1999-03-23 IS IS5009A patent/IS5009A/is unknown
- 1999-03-30 NO NO19991561A patent/NO312961B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0934286A1 (en) | 1999-08-11 |
| NO991561D0 (no) | 1999-03-30 |
| ATE230734T1 (de) | 2003-01-15 |
| CA2268028A1 (en) | 1998-04-16 |
| BG103348A (en) | 1999-11-30 |
| WO1998015542A1 (en) | 1998-04-16 |
| US6200999B1 (en) | 2001-03-13 |
| HUP0000084A3 (en) | 2001-12-28 |
| EA199900358A1 (ru) | 1999-10-28 |
| DE69718338T2 (de) | 2003-10-16 |
| SK42899A3 (en) | 1999-08-06 |
| AR008880A1 (es) | 2000-02-23 |
| AU4451797A (en) | 1998-05-05 |
| NO312961B1 (no) | 2002-07-22 |
| CA2268028C (en) | 2003-03-18 |
| DE69718338D1 (de) | 2003-02-13 |
| IS5009A (is) | 1999-03-23 |
| KR20000048908A (ko) | 2000-07-25 |
| PL332553A1 (en) | 1999-09-13 |
| HUP0000084A2 (hu) | 2000-06-28 |
| ES2189978T3 (es) | 2003-07-16 |
| EA001625B1 (ru) | 2001-06-25 |
| JP2001501630A (ja) | 2001-02-06 |
| NZ334798A (en) | 2000-06-23 |
| IL129135A0 (en) | 2000-02-17 |
| UA52698C2 (uk) | 2003-01-15 |
| AU733004B2 (en) | 2001-05-03 |
| BR9712198A (pt) | 1999-08-31 |
| CN1238766A (zh) | 1999-12-15 |
| EP0934286B1 (en) | 2003-01-08 |
| NO991561L (no) | 1999-06-04 |
| TR199900724T2 (xx) | 1999-06-21 |
| ZA978877B (en) | 1998-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5425815B2 (ja) | Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤 | |
| CN101107243B (zh) | 作为催产素拮抗剂的取代三唑衍生物 | |
| JP5891278B2 (ja) | グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体 | |
| JP6454651B2 (ja) | 新規阻害剤 | |
| JP2011511841A (ja) | Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤 | |
| TW201439090A (zh) | 咪唑並吡啶化合物 | |
| JP5498396B2 (ja) | ヒスタミンｈ４受容体アンタゴニストとしての４−アミノピリミジン誘導体 | |
| JPH11509175A (ja) | Ｎ−ヘテロアリールピリジンスルホンアミド誘導体およびエンドテリンアンタゴニストとしてのそれらの使用 | |
| BR112012008346A2 (pt) | derivados heterocíclicos como inibidores de glutaminil ciclase | |
| KR0179073B1 (ko) | 5-ht1 작용물질로서의 인돌 유도체 | |
| CZ116899A3 (cs) | 3-alkoxyisoxazol-4-ylsubstituované deriváty 2-aminokarboxylové kyseliny | |
| CN1606554B (zh) | β-内酰胺后叶加压素V1a拮抗剂 | |
| CN111511720A (zh) | 用于治疗缺血性中风的芳族磺酰胺衍生物 | |
| KR20060017839A (ko) | Ｎｍｄａ／ｎｒ2ｂ 길항제로서 3-플루오로-피페리딘 | |
| ES2628206T3 (es) | Derivados de etinilo como antagonistas de los receptores metabotrópicos del glutamato | |
| KR20010006951A (ko) | 신규한 티아졸로벤조이미다졸 유도체 | |
| ES2346081T3 (es) | Amidas de acido alcanoico sustituidas por o-heterociclos sustituidos. | |
| RU2138488C1 (ru) | Соединения 2-аминокарбоновой кислоты, замещенной 5-арилизоксазол-4-илом, и фармацевтическая композиция на их основе | |
| JP6821860B2 (ja) | グルタミニルシクラーゼの阻害剤 | |
| JP2837318B2 (ja) | アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |