JP5891278B2 - グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体 - Google Patents

グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体 Download PDF

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Description

（発明の分野）
本発明は、グルタミニルシクラーゼ（QC、EC 2.3.2.5）の阻害剤として新規チオ尿素に
関する。QCは、アンモニアを遊離しながらのN-末端グルタミン残基のピログルタミン酸（
5-オキソ-プロリル、pGlu*）への分子内環化、及び水を遊離しながらのN-末端グルタミン
酸残基のピログルタミン酸への分子内環化を触媒する。
（発明の背景）
グルタミニルシクラーゼ（QC, EC 2.3.2.5）は、アンモニアを遊離しながらの、N-末端
グルタミン残基のピログルタミン酸（pGlu*）への分子内環化を触媒する。QCは、1963年
にMesserにより熱帯植物カリカ・パパイヤ（Carica papaya）のラテックスから最初に単
離された（Messer, M.の論文、1963 Nature 4874, 1299）。24年後、対応する酵素活性が
、動物の下垂体で発見された（Busby, W. H. J.らの論文、1987 J Biol Chem 262, 8532-
8536；Fischer, W. H.及びSpiess, J.の論文、1987 Proc Natl Acad Sci USA 84, 3628-3
632）。哺乳動物のQCに関して、QCによるGlnのpGluへの転換が、TRH及びGnRHの前駆体に
ついて示されている（Busby, W. H. J.らの論文、1987 J Biol Chem 262, 8532-8536；Fi
scher, W. H.及びSpiess, J.の論文、1987 Proc Natl Acad Sci USA 84, 3628-3632）。
加えて、最初のQC局在化実験は、ウシ下垂体におけるその触媒の推定生成物との同時局在
を明らかにし、ペプチドホルモン合成において示唆された機能を更に強化した（Bockers,
T. M.らの論文、1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453）。対照的に、植物のQCの生理機
能は、余り明確ではない。C.パパイヤ由来の酵素の場合、病原性微生物に対する植物防御
における役割が示唆された（El Moussaoui, A.らの論文、2001 Cell Mol Life Sci 58, 5
56-570）。他の植物に由来する推定上のQCが、最近の配列比較により同定された（Dahl,
S. W.らの論文、2000 Protein Expr Purif 20, 27-36）。しかしこれらの酵素の生理機能
は依然曖昧である。
植物及び動物由来の公知のQCは、それらの基質のN-末端位置でのL-グルタミンに対する
厳密な特異性を示し、かつそれらの反応速度論的挙動は、ミカエリス-メンテン式に従う
ことがわかった（Pohl, T.らの論文、1991 Proc Natl Acad Sci USA 88, 10059-10063；C
onsalvo, A. P.らの論文、1988 Anal Biochem 175, 131-138；Gololobov, M. Y.らの論文
、1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377, 395-398）。しかし、C.パパイヤ由来のQCの一次構
造と哺乳動物由来の高度に保存されたQCの一次構造との比較は、いかなる配列相同性も明
らかにしなかった（Dahl, S. W.らの論文、2000 Protein Expr Purif 20, 27-36）。植物
QCは新たな酵素ファミリーに属するように見える（Dahl, S. W.らの論文、2000 Protein
Expr Purif 20, 27-36）のに対し、哺乳動物のQCは、細菌のアミノペプチダーゼと顕著な
配列相同性を有することがわかり（Bateman, R. C.らの論文、2001 Biochemistry 40, 11
246-11250）、このことは植物及び動物に由来するQCは、進化の起源が異なるという結論
に繋がっている。
最近、組み換えヒトQCに加え、脳抽出物由来のQC活性は、N-末端グルタミニルに加えグ
ルタミン酸の両方の環化を触媒することが示された。シクラーゼが触媒したGlu1-転換は
、およそpH6.0で好ましいのに対し、pGlu-誘導体へのGln1-転換は、最適pH約8.0で生じる
という知見は、最も特筆すべきことである。pGlu-Aβ-関連ペプチドの形成は、組み換え
ヒトQCの阻害及びブタ下垂体抽出物由来のQC-活性の阻害により抑制することができるの
で、酵素QCは、アルツハイマー病治療のための薬物開発の標的である。
最初のQC阻害剤は、WO 2004/098625、WO 2004/098591、WO 2005/039548及びWO 2005/07
5436に開示されている。
EP 02 011 349.4は、昆虫グルタミニルシクラーゼをコードしているポリヌクレオチド
に加え、これらによりコードされたポリペプチド、及びグルタミニルシクラーゼ活性を低
下する作用物質のスクリーニング法におけるそれらの使用を開示している。このような作
用物質は、殺虫剤として有用である。
（定義）
用語「ki」又は「KI」及び「KD」は、結合定数であり、これは阻害剤の酵素への結合及
び引き続きの酵素からの放出を説明している。別の測定値は、「IC50」値であり、これは
、所与の基質濃度で、50％の酵素活性を生じる阻害剤濃度を反映している。
用語「DP IV-阻害剤」又は「ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤」は、当業者に一般に
公知であり、DP IV又はDP IV-様酵素の触媒活性を阻害する酵素阻害剤を意味する。
「DP IV-活性」は、ジペプチジルペプチダーゼIV(DP IV)及びDP IV-様酵素の触媒活性
として定義される。これらの酵素は、腎臓、肝臓及び小腸を含む哺乳動物の体の様々な組
織において見つかったポスト-プロリン（より少ない程度にポスト-アラニン、ポスト-セ
リン又はポスト-グリシン）開裂セリンプロテアーゼであり、それらの組織でこれらは、
プロリン又はアラニンがそれらの配列のN-末端アミノ酸に隣接している残基を形成する場
合に、高い特異性で生物学的活性ペプチドのN-末端からジペプチドを除去する。
用語「PEP-阻害剤」又は「プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤」は、一般に当業者に公
知であり、かつプロリルエンドペプチダーゼ（PEP, プロリルオリゴペプチダーゼ, POP）
の触媒活性を阻害する、酵素阻害剤を意味する。
「PEP-活性」は、ペプチド又はタンパク質内のポストプロリン結合を加水分解すること
が可能であるエンドプロテアーゼの触媒活性として定義され、このプロリンは、ペプチド
又はタンパク質基質のN-末端から数えて、3位又はより高い位置のアミノ酸である。
本明細書において使用される用語「QC」は、グルタミニルシクラーゼ（QC）及びQC-様
酵素を含む。QC及びQC-様酵素は、更にQC活性として定義される、同じ又は類似した酵素
活性を有する。これに関して、QC-様酵素は、基本的にそれらの分子構造がQCとは異なる
。QC-様酵素の例は、ヒト（GenBank NM_017659）、マウス（GenBank BC058181）、カニク
イザル（GenBank AB168255）、アカゲザル（GenBank XM_001110995）、イヌ（GenBank XM
_541552）、ラット（GenBank XM_001066591）、マウス（GenBank BC058181）及びウシ（G
enBank BT026254）由来の、グルタミニル-ペプチドシクロトランスフェラーゼ-様タンパ
ク質（QPCTL）類がある。
本明細書において使用される用語「QC活性」は、N-末端グルタミン残基のピログルタミ
ン酸（pGlu*）又はN-末端L-ホモグルタミン若しくはL-β-ホモグルタミンの環状ピロ-ホ
モグルタミン誘導体への、アンモニアを遊離しながらの分子内環化として定義される。従
ってスキーム1及び2を参照されたい。
Figure 0005891278
Figure 0005891278
本明細書において使用される用語「EC」は、更にEC活性として定義される、グルタミン
酸シクラーゼ（EC）としてのQC及びQC-様酵素の活性を含む。
本明細書において使用される用語「EC活性」は、QCによるN-末端グルタミン酸残基のピ
ログルタミン酸（pGlu*）への分子内環化として定義される。従ってスキーム3を参照され
たい。
Figure 0005891278
用語「QC阻害剤」、「グルタミニルシクラーゼ阻害剤」は、一般に当業者に公知であり
、かつグルタミニルシクラーゼ（QC）の触媒活性又はそのグルタミルシクラーゼ（EC）活
性を阻害する酵素阻害剤を意味する。
（QC阻害の効能）
好ましい実施態様において、QC阻害との相関関係を考慮し、本対象となる方法及び医学
的用途は、QC阻害のIC50が10μM以下、より好ましくは1μM以下、更により好ましくは0.1
μM以下若しくは0.01μM以下、又は最も好ましくは0.001μM以下である作用物質を利用す
る。実際、Ki値がマイクロモルより下、好ましくはナノモル、更により好ましくはピコモ
ルの範囲である阻害剤が意図されている。従って、本明細書においては便宜上「QC阻害剤
」として本活性作用物質が説明されているが、そのような命名は、本発明の対象を特定の
作用機構に制限することを意図するものではないことは理解されるであろう。
（QC阻害剤の分子量）
一般に、目的の方法又は医学的用途のQC阻害剤は、例えば、500g/モル以下、400g/モル
以下、好ましくは350g/モル以下、更により好ましくは300g/モル以下、及び更には250g/
モル以下である分子量を伴う小型分子であろう。
本明細書において使用される用語「対象」は、治療、観察又は実験の対象である、動物
、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトをいう。
本明細書において使用される用語「治療的有効量」は、治療される疾患又は障害の症状
を緩和することを含む、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により探求される、組織シ
ステム、動物又はヒトにおいて生物学的反応又は医学的反応を誘起する活性化合物又は医
薬物質の量を意味する。
本明細書において使用される用語「医薬として許容し得る」は、臨床及び獣医学の両方
の用途を包含しており：例えば、用語「医薬として許容し得る」は、獣医学的に許容し得
る化合物又は臨床薬及び保健医療において許容し得る化合物を包含している。
本明細書及び特許請求の範囲を通じて、表現「アルキル」は、特に限定しない限りは、
C1-12アルキル基、好適にはC1-6アルキル基、例えばC1-4アルキル基を意味する。アルキ
ル基は、直鎖又は分枝であってよい。適当なアルキル基は、例えばメチル、エチル、プロ
ピル（例えばn-プロピル及びイソプロピル）、ブチル（例えばn-ブチル、iso-ブチル、se
c-ブチル及びtert-ブチル）、ペンチル（例えばn-ペンチル）、ヘキシル（例えばn-ヘキ
シル）、ヘプチル（例えばn-ヘプチル）及びオクチル（例えばn-オクチル）を含む。例え
ば、「アルコキシ」、「ハロアルキル」及び「チオアルキル」の表現において、表現「ア
ルキ（alk）」は、「アルキル」の定義に従い解釈されなければならない。アルコキシ基
の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えばn-プロポキシ）、ブトキシ（例えばn-
ブトキシ）、ペントキシ（例えばn-ペントキシ）、ヘキソキシ（例えばn-ヘキソキシ）、
ヘプトキシ（例えばn-ヘプトキシ）及びオクトキシ（例えばn-オクトキシ）を含む。チオ
アルキル基の例は、メチルチオ-を含む。典型的なフルオロアルキル基は、CF3を含む。
表現「アルケニル」は、特に限定しない限りは、C2-12アルケニル基、好適にはC2-6ア
ルケニル基、例えば、C2-4アルケニル基を意味し、少なくとも1個の二重結合を任意の所
望する位置に有し、かつ三重結合は含まない。アルケニル基は、直鎖又は分枝であってよ
い。1個の二重結合を有するアルケニル基の例は、プロペニル及びブテニルを含む。2個の
二重結合を有するアルケニル基の例は、ペンタジエニル、例えば(1E,3E)-ペンタジエニル
を含む。
表現「アルキニル」は、特に限定しない限りは、C2-12アルキニル基、好適にはC2-6ア
ルケニル基、例えば、C2-4アルキニル基を意味し、少なくとも1個の三重結合を任意の所
望する位置に有し、かつ1個以上の二重結合を含んでいても含んでいなくてもよい。アル
キニル基は、直鎖又は分枝であってよい。アルキニル基の例は、プロピニル及びブチニル
を含む。
表現「アルキレン」は、式-(CH2)n-の鎖を意味し、式中nは、特に限定しない限りは、
例えば2〜5の整数である。
表現「シクロアルキル」は、特に限定しない限りは、C3-10シクロアルキル基（すなわ
ち、3〜10個の環炭素原子）、より好適にはC3-8シクロアルキル基、例えばC3-6シクロア
ルキル基を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含む。環炭素原子の最
も適当な数は、3〜6個である。
表現「シクロアルケニル」は、特に限定しない限りは、C5-10シクロアルケニル基（す
なわち5〜10個の環炭素原子）、より好適にはC5-8シクロアルケニル基、例えばC5-6シク
ロアルケニル基を意味する。シクロアルケニル基の例は、シクロプロペニル、シクロヘキ
セニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルを含む。環炭素原子の最も適当な数は、
5〜6個である。
表現「カルボシクリル」は、特に限定しない限りは、全ての環原子が炭素であり、かつ
3〜12個の炭素原子を、好適には3〜10個の炭素原子を、より好適には3〜8個の炭素原子を
含む、任意の環システムを意味する。カルボシクリル基は、飽和又は部分的に不飽和であ
ってよいが、芳香環は含まない。カルボシクリル基の例は、単環式、二環式、及び三環式
の環システムを含み、特に単環式及び二環式の環システムである。他のカルボシクリル基
は、架橋した環システム（例えばビシクロ[2.2.1]ヘプテニル）を含む。カルボシクリル
基の具体例は、シクロアルキル基である。カルボシクリル基の更なる例は、シクロアルケ
ニル基である。
表現「ヘテロシクリル」は、特に限定しない限りは、1個以上（例えば1、2又は3個）の
環原子が、N、S及びOから選択されるヘテロ原子により交換されているカルボシクリル基
をいう。ヘテロシクリル基の具体例は、シクロアルキル基（例えばシクロペンチル、又は
より具体的にはシクロヘキシル）であり、1個以上（例えば1、2又は3個、特に1又は2個、
特別には1個）の環原子が、N、S又はOから選択されるヘテロ原子により交換されている。
1個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル基の例は、ピロリジン、テトラヒドロフラン及び
ピペリジンを含み、並びに2個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル基の例は、モルフォリ
ン及びピペラジンを含む。ヘテロシクリル基の更なる具体例は、1個以上（例えば1、2又
は3個、特に1又は2個、特別には1個）の環原子が、N、S及びOから選択されるヘテロ原子
により交換されているシクロアルケニル基（例えばシクロヘキセニル基）である。このよ
うな基の例は、ジヒドロピラニル（例えば3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-）である。
表現「アリール」は、特に限定しない限りは、C6-12アリール基、好適にはC6-10アリー
ル基、より好適にはC6-8アリール基を意味する。アリール基は、少なくとも1個の芳香環
（例えば1又は2又は3個の環）を含む。1個の芳香環を伴う典型的アリール基の例は、フェ
ニルである。2個の芳香環を伴う典型的アリール基の例は、ナフチルである。
表現「ヘテロアリール」は、特に限定しない限りは、1個以上（例えば、1、2、3又は4
個、好適には1、2又は3個）の環原子が、N、S及びOから選択されるヘテロ原子により交換
されているアリール残基か、若しくはさもなければN、S及びOから選択される1個以上（例
えば、1、2、3又は4個、好適には1、2又は3個）の環原子を含む5-員の芳香環を意味する
。1個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリール基の例に含まれるのは：5員環（例えば
、ピロール、フラン、チオフェン）；及び6員環（例えば、ピリジン-2-イル、ピリジン-3
-イル、及びピリジン-4-イルなどのピリジン）である。2個のヘテロ原子を有する単環式
ヘテロアリール基の例に含まれるのは：5員環（例えば、ピラゾール、オキサゾール、イ
ソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール-1-イル、イミダゾール-2-
イル、イミダゾール-4-イルなどのイミダゾール）；6員環（例えば、ピリダジン、ピリミ
ジン、ピラジン）である。3個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリール基の例に含ま
れるのは：1,2,3-トリアゾール及び1,2,4-トリアゾールである。4個のヘテロ原子を有す
る単環式ヘテロアリール基の例に含まれるのはテトラゾールである。二環式ヘテロアリー
ル基の例に含まれるのは：インドール（例えば、インドール-6-イル）、ベンゾフラン、
ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベン
ゾチアゾール、キナゾリン及びプリンである。
表現「-アルキルアリール」は、特に限定しない限りは、アルキレン部分、例えばC1-4
アルキレン部分を介して結合されているアリール残基を意味する。
表現「-アルキルヘテロアリール」は、特に限定しない限りは、アルキレン部分、例え
ばC1-4アルキレン部分を介して結合されているヘテロアリール残基を意味する。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素（F）、塩素（Cl）及び臭素（Br）を含む。
用語「アミノ」は、-NH2基を意味する。
用語「フェニルによって置換されたフェニル」はビフェニルを意味する。
（立体異性体）
主張された化合物の全ての可能性のある立体異性体が、本発明には含まれる。
本発明の化合物が少なくとも1個のキラル中心を有する場合、それに応じてこれらはエ
ナンチオマーとして存在し得る。本化合物が2個以上のキラル中心を有する場合、これら
は加えてジアステレオマーとして存在し得る。全てのそのような異性体及びそれらの混合
物は、本発明の範囲内に包含されることが理解されよう。
（立体異性体の調製及び単離）
本発明の化合物の調製プロセスが立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は
、分取クロマトグラフィーなどの通常の技術により分離されてよい。本化合物は、ラセミ
体の形状で調製されるか、又は個別のエナンチオマーが、エナンチオ特異的合成によるか
若しくは分割によるかのいずれかにより、調製されてよい。本化合物は、例えば、(-)-ジ
-p-トルオイル-d-酒石酸及び/又は(+)-ジ-p-トルオイル-l-酒石酸のような光学活性のあ
る酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、それに続く分別結晶及び遊離塩基の再
生などの、標準技術により、それらの成分エナンチオマーに分割されてよい。本化合物は
、ジアステレオマー的エステル又はアミドの形成、それに続くクロマトグラフィーによる
分離及びキラル補助基の除去により、分割されてもよい。或いは本化合物は、キラルHPLC
カラムを用い、分割されてよい。
（医薬として許容し得る塩）
遊離化合物とそれらの塩又は溶媒和物の形態の化合物の間の密接な関係を考慮し、化合
物がこの文脈において言及される限りは、対応する塩、溶媒和物又は多形体も、但しその
状況下で可能又は適切であることを条件とし、意図されている。
医薬品中での使用に適している式(I)の化合物の塩及び溶媒和物並びにそれらの生理的
に機能する誘導体は、対イオン又は会合した溶媒が医薬として許容し得るようなものであ
る。しかし医薬として許容し得ない対イオン又は会合した溶媒を有する塩及び溶媒和物は
、例えば、他の化合物並びにそれらの医薬として許容し得る塩及び溶媒和物の調製におけ
る中間体として使用するために、本発明の範囲内である。
本発明に適した塩は、有機及び無機の両方の酸又は塩基で形成されたものを含む。医薬
として許容し得る酸付加塩に含まれるのは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、
酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフェニル酢酸、スル
ファミン酸、スルファニル酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、
マンデル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、アリールスルホン酸(例えばp-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ナフタレンスルホン酸又はナフタレンジスルホン酸)、サリチル酸、グルタル酸、グルコ
ン酸、トリカルバリル酸、ケイヒ酸、置換ケイヒ酸(例えば、フェニル、メチル、メトキ
シ又はハロ置換されたケイヒ酸、4-メチル及び4-メトキシケイ皮酸を含む)、アスコルビ
ン酸、オレイン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸(例えば、1-又は3-ヒドロキシ-2-
ナフトエ酸)、ナフタレンアクリル酸(例えば、ナフタレン-2-アクリル酸)、安息香酸、4-
メトキシ安息香酸、2-若しくは4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸、4-フェニル安
息香酸、ベンゼンアクリル酸(例えば、1,4-ベンゼンジアクリル酸)、イセチオン酸、過塩
素酸、プロピオン酸、グリコール酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、パモ酸、シクロヘキ
サンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸及びトリフルオロ酢酸から形成されたも
のである。医薬として許容し得る塩基付加塩は、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウ
ムのものなどのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウムのものなどのアルカリ土類
金属塩、並びにジシクロヘキシルアミン及びN-メチル-D-グルカミンなどの有機塩基との
塩を含む。本発明の化合物の医薬として許容し得る酸付加塩の形は全て、本発明の範囲に
より包含されることが意図されている。
（多形結晶形）
更に本化合物の結晶形の一部は、多形体として存在してよく、かつそのようなものは、
本発明に含まれることが意図されている。加えて一部の本化合物は、水と（すなわち水和
物）又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も、本
発明の範囲内に包含されることが意図されている。それらの塩を含む本化合物は同じく、
それらの水和物の形で得られるか、又はそれらの結晶化に使用された他の溶媒を含むこと
ができる。
（プロドラッグ）
本発明は更に、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。概してそのよう
なプロドラッグは、所望の治療的活性化合物へインビボにおいて容易に転換可能である化
合物の官能基誘導体（functional derivative）であろう。従ってこれらの場合、本発明
の治療法で、用語「投与する」は、1種以上の主張された化合物のプロドラッグ型である
が、対象への投与後に先に特定された化合物へインビボで転換する型による、説明された
様々な障害の治療を包含している。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の通常の手
順は、例えば、H. Bundgaard編集の文献「プロドラッグデザイン（Design of Prodrugs）
」（Elsevier、1985年）に説明されている。
（保護基）
本発明の化合物の調製プロセスの間に、関心のある任意の分子上の感応性のある基又は
反応基を保護することが必要及び/又は望ましいことがある。これは、J.F.W. McOmie編集
の文献「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」（Plen
um Press、1973年）；並びに、T.W. Greene及びP. G. M. Wutsの文献「有機合成における
保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」（John Wiley & Sons、1991年）
に説明されているもののような、通常の保護基により実現することができ、これらの文献
は引用により本明細書中に完全に組み込まれている。これらの保護基は、都合の良い引き
続きの工程において、当該技術分野において公知の方法を用い除去することができる。
本明細書において使用される用語「組成物」は、主張される化合物を治療的有効量含有
する製品に加え、主張される化合物の組合せから直接又は間接に生じた任意の製品を包含
することが意図されている。
（ガレン製剤のための担体及び添加剤）
従って、例えば懸濁剤、エリキシル剤及び液剤などの液体経口調製物に関して、適当な
担体及び添加剤は、有利なことに、水、グリコール、油類、アルコール、香味剤、保存剤
、着色剤などを含み；例えば散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤及び錠剤などの固形経口
調製物に関しては、適当な担体及び添加剤は、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤
、結合剤、崩壊剤などを含んでよい。
前述の混合物へ添加することができる担体は、適当な結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、香味
料、甘味料、保存剤、コーティング、崩壊剤、色素及び着色剤を含むが、これらに限定さ
れるものではない、必要かつ不活性の医薬賦形剤を含む。
ターゲティング可能な薬物担体としての可溶性ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピ
ランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ
エチルアスパルタミド-フェノール、又はパルミトイル残基により置換されたポリエチレ
ンオキシドポリリシンを含むことができる。更に、本発明の化合物は、薬物の制御放出を
実行する上で有用である生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸（polyactic acid
）、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリア
セタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋した又は
両親媒性ブロックコポリマーと組合せることができる。
適当な結合剤に含まれるのは、これらに限定されないが、デンプン、ゼラチン、ブドウ
糖又はβ乳糖のような天然の糖、トウモロコシ甘味料、例えばアカシアゴム、トラガカン
トゴムのような天然及び合成ゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム
、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムな
どである。
崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを
含むが、これらに限定されるものではない。
（発明の概要）
本発明に従い、式(I)の化合物又は、それらの全ての互変異性体及び立体異性体を含む
、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは多形体が提供される：
Figure 0005891278
 （式中、R1は、アルキル；アルケニル、ここで、二重結合は窒素に隣接していない；カル
ボシクリル；-C1-6アルキル-カルボシクリル；ヘテロシクリル；-C1-6アルキル-ヘテロシ
クリル；アリール；ヘテロアリール；-C1-6アルキルアリール；-C1-6アルキル(アリール)
2；-C1-6アルキルヘテロアリール；-カルボシクリルに縮合したフェニル、-C1-6アルキル
-(カルボシクリルに縮合したフェニル)、-ヘテロシクリルに縮合したフェニル又は-C1-6
アルキル-(ヘテロシクリルに縮合したフェニル)を表し;
ここで、前記カルボシクリル及びヘテロシクリル基のいずれかが、メチル及びオキソから
選択される1個以上の基によって任意に置換されることができ；
かつここで、前記フェニル基、アリール基及びヘテロアリール基のいずれかが、C1-6アル
キル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SO2C
1-4アルキル、C1-6アルコキシ-, -O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-
8シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-, -C(O)C1-6アルキル
、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH
、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1
-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、-C(O)OC1-6アルキル、-SOC1-4アルキ
ル 及び-SOC3-6シクロアルキルから選択される1個以上の置換基によって任意に置換され
ることができ；
又は、R1は、フェニルによって置換されたフェニル若しくは単環式ヘテロアリール基によ
って置換されたフェニルを表し、ここで、前記フェニル及び単環式へテロアリール基のい
ずれかが、C1-4アルキル、ハロゲン及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基によ
って任意に置換されることができ；
又は、R1は、ベンジルオキシ-によって置換されたフェニルを表し、前記フェニル基又は
ベンジルオキシ-基のどちらかが、C1-4アルキル、ハロゲン及びC1-4アルコキシから選択
される1個以上の基によって任意に置換されることができ；
かつ
Aは下記式を表し、
Figure 0005891278
 （式中、YはC2-5アルキレン鎖を表し、該C2-5アルキレン鎖は1個若しくは2個のメチル基
によって任意に置換されることができ、又は2個のアルキレン置換基によって同位置で任
意に置換されることができ、ここで、2個のアルキレン置換基は互いに結合してC3-5スピ
ロ-シクロアルキル基を形成し、並びに
R2、R3及びR4は、独立にH又はC1-2アルキルを表し、但しR2、及びR3並びにR4が全てHを表
さないことを条件とする。）；又は
Aは下記式を表し、
Figure 0005891278
 （式中、Zは結合、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(Me)-、-CH(Me)-CH2-、又は-CH2-CH(Me)-を表
し、並びにR5及びR6は、独立にH又はC1-2アルキルを表す。）
かつ
BはH又はメチルを表す。）。
典型的には、R1は、アルキル；アルケニル、ここで、二重結合は窒素に隣接していない
；カルボシクリル；-C1-6アルキル-カルボシクリル；ヘテロシクリル；-C1-6アルキル-ヘ
テロシクリル；アリール；ヘテロアリール；-C1-6アルキルアリール；-C1-6アルキルへテ
ロアリール；-カルボシクリルに縮合したフェニル、-C1-6アルキル-(カルボシクリルに縮
合したフェニル)、-ヘテロシクリルに縮合したフェニル、又は-C1-6アルキル-(ヘテロシ
クリルに縮合したフェニル)を表し;
ここで、前記カルボシクリル基及びヘテロシクリル基のいずれかが、メチル及びオキソか
ら選択される1個以上の基によって任意に置換されることができ；
かつここで、前記フェニル基、アリール基及びヘテロアリール基のいずれかが、C1-6アル
キル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SO2C
1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-
8シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル
、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH
、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1
-4アルキル)、-C(O)NH2、及び-C(O)NH(C1-4アルキル) から選択される1個以上の基によっ
て任意に置換されることができ；
又はR1は、フェニルによって置換されたフェニル若しくは単環式ヘテロアリール基によっ
て置換されたフェニルを表し、ここで、前記フェニル基及び単環式へテロアリール基のい
ずれかが、C1-4アルキル、ハロゲン及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基によ
って任意に置換されることができる。
（発明の詳細な説明）
好適には、式（I）の化合物は下記構造ではない：
Figure 0005891278
 これは、Suhらの論文（Journal of Medicinal Chemistry, 2005, p5823-5836）に開示さ
れており；
Figure 0005891278
 これは、Willitzerらの論文（Pharmazie, 1978, p30-38）に化合物79-91として開示され
ており；
Figure 0005891278
 これは、Guptaらの論文（Indian Journal of Experimental Biology, 1973, p243-245）
に開示されており；また
Figure 0005891278
 これは、Wagnerらの論文（Arzneimittel-Forschung, 1969, p719-730）に開示されている
。
カルボシクリル及びヘテロシクリルが置換される場合、典型的には、これらは1個又は2
個の置換基（例えば、1置換）によって置換される。典型的には、該置換基はメチルであ
る。より典型的には、カルボシクリル及びヘテロシクリルは非置換である。
アリールおよびヘテロアリールが置換される場合に、典型的には、これらは1個、2個又
は3個（例えば、1個又は2個）の置換基によって置換される。アリール及びヘテロアリー
ルに対する置換基は、C1-6アルキル（例えば、メチル）、C2-6アルケニル（例えば、ブテ
ン-3-イル）、C2-6アルキニル（例えば、ブチン-3-イル）、C1-6ハロアルキル（例えば、
フルオロメチル、トリフルオロメチル）、-C1-6チオアルキル（例えば、-S-メチル）、-S
O2C1-4アルキル（例えば、-SO2メチル）、C1-6アルコキシ-（例えば、メトキシ、エトキ
シ）、-O-C3-8シクロアルキル（例えば、-O-シクロペンチル）、C3-8シクロアルキル（例
えば、シクロプロピル、シクロヘキシル）、-SO2C3-8シクロアルキル（例えば、-SO2シク
ロヘキシル）、C3-6アルケニルオキシ-（例えば、-O-ブテン-2-イル）、C3-6アルキニル
オキシ-（例えば、-O-ブテン-2-イル）、-C(O)C1-6アルキル（例えば、-C(O)エチル）、-
C(O)OC1-6アルキル（例えば、-C(O)O-メチル）、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-（例えば
、メトキシ-エチル-）、ニトロ、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、シア
ノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル（例えば、-NHメチル）、-N(C1-4ア
ルキル)(C1-4アルキル)（例えば、-N(メチル)2)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)
（例えば、-C(O)N(メチル)2)、-C(O)NH2及び-C(O)NH(C1-4アルキル)（例えば、-C(O)NHメ
チル）から選択される。更に適当な例は、-C(O)OC1-6アルキル（例えば、-C(O)OMe）、-
SOC1-4アルキル（例えば、SOMe）及び-SOC3-6シクロアルキル（例えば、-SO-シクロプロ
ピル）である。より典型的には、置換基は、C1-6アルキル（例えば、メチル）、C1-6ハロ
アルキル（例えば、C1-6フルオロアルキル、例えば、CF3）、C1-6アルコキシ（例えば、O
Me）、ハロゲン及びヒドロキシから選択される。
R1が、アルキルを表す場合に、例にはプロピル（例えば、n-プロピル、イソプロピル）
、ブチル（例えば、n-ブチル-sec-ブチル、イソブチル及びtert-ブチル）、 ペンチル（
例えば、n-ペンチル、3,3,-ジメチルプロピル）、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルがあ
る。
R1が、アルケニルを表す場合に、例にはプロペン-2-イル（すなわち、-CH2-CH=CH2）、
ブテン-2-イル、ブテン-3-イル及びペンテン-3-イルがある。
R1が、カルボシクリル（任意に置換されてよい）を表す場合に、例にはシクロアルキル
及びシクロアルケニルがある。シクロアルキルの例に含まれるのは、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルである。シクロアル
ケニルの例に含まれるのは、シクロヘキセニル（例えば、シクロヘキサ-2-エニル、シク
ロヘキサ-3-エニル）である。置換カルボシクリルの例に含まれるのは、2-メチル-シクロ
ヘキシル-、3-メチル-シクロヘキシル-、4-メチル-シクロヘキシル-、2-メチル-シクロヘ
キサ-2-エニル、2-メチル-シクロヘキサ-3-エニル、3-メチル-シクロヘキサ-3-エニル、3
-メチル-シクロヘキサ-3-エニルである。
R1が、-C1-6アルキル-カルボシクリル（任意に置換されてよい）を表す場合に、例には
-メチル-シクロペンチル、-メチル-シクロヘキシル、-エチル-シクロヘキシル、-プロピ
ル-シクロヘキシル、-メチル-シクロヘキセニル、-エチル-シクロヘキセニル、-メチル(4
-メチル-シクロヘキシル)及び-プロピル(3-メチルシクロヘキシル)がある。
R1が、ヘテロシクリル（任意に置換されてよい）を表す場合に、例にはテトラヒドロフ
ラニル、モルフォリニル、ピペルジニル（piperdinyl）、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、ピ
ロリジニル、及びメチルテトラヒドロフラニル-（例えば、5-メチルテトラヒドロフラン-
2-イル）がある。
R1が、-C1-6アルキル-ヘテロシクリル（任意に置換されてよい）を表す場合に、例には
-メチル-テトラヒドロフラニル（例えば、-メチル-テトラヒドロフラン-2-イル、-メチル
-テトラヒドロフラン-3-イル）である。更なる例に含まれるのは、-エチル-テトラヒドロ
フラニル及び-メチル-ピペリジニルがある。
R1が、任意に置換されたアリールを表す場合に、典型的に、アリールはフェニルを表し
てよい。置換フェニル基の例に含まれるのは、2,4-ジクロロフェニル-、2,4-ジフルオロ
フェニル-、2,4-ジメトキシフェニル-、2,4-ジメチルフェニル-2,4-ビス (トリフルオロ
メチル)フェニル-、2,4,6-トリフルオロフェニル-、2,4,6-トリメチルフェニル-、2,6-ジ
クロロフェニル-、2,6-ジフルオロフェニル-、2,6-ジメトキシフェニル-、2-イソプロピ
ル-6-メチルフェニル-、3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル-、3,4,5-トリメ
トキシフェニル-、3,4-ジメトキシフェニル-、3,4-ジクロロフェニル-、3,4-ジメチルフ
ェニル-、3,4,5-トリフルオロフェニル-、3,5- ビス(トリフルオロメチル)フェニル-、3,
5-ジメトキシフェニル-、3-メトキシフェニル-、4-(トリフルオロメチル)フェニル-、4-
ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル-、4-ブロモフェニル-、4-クロロ-3-(トリフル
オロメチル)フェニル-、4-クロロフェニル-、4-シアノフェニル-、4-エトキシフェニル-
、4-エチルフェニル-、4-フルオロフェニル-、4-イソプロピルフェニル-、4-メトキシフ
ェニル-である。或いは、R1は非置換のフェニル-を表すことができる。更なる例に含まれ
るのは、2,4,6-トリメチルフェニル、2,4,6-トリメトキシフェニル及び2,4,6-トリクロロ
フェニルである。
R1が、任意に置換されたアリールを表し、アリールがナフチルを表す場合に、例には非
置換のナフチル（例えば、ナフタレン-1-イル、ナフタレン-2-イル、ナフタレン-3-イル
）のみならず置換されたナフチル（例えば、4-メチル-ナフタレン-2-イル-、5-メチル-ナ
フタレン-3-イル-、7-メチル-ナフタレン-3-イル-及び4-フルオロ-ナフタレン-2-イル-）
がある。
R1が、任意に置換されたヘテロアリールを表す場合に、例には単環式環（例えば、5又
は6員環）及び二環式環（例えば、9又は10員環）であり、任意に置換されてよい。 5員環
の例に含まれるのは、ピロリル（例えば、ピロール-2-イル）及びイミダゾリル（例えば
、1H-イミダゾール-2-イル又は1H-イミダゾール-4-イル）、ピラゾリル（例えば、1H-ピ
ラゾール-3-イル）、フラニル（例えば、フラン-2-イル）、オキサゾリル（例えば、オキ
サゾール-2-イル、オキサゾール-5-イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール-2-イル、
チアゾール-5-イル）、チオフェニル（例えば、チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル
）である。6員環の例に含まれるのは、ピリジニル（例えば、ピリジン-2-イル及びピリジ
ン-4-イル）である。具体的な置換基として挙げることができるのは、ハロゲン、ヒドロ
キシル、アルキル（例えば、メチル）及びアルコキシ（例えば、メトキシ-）から選択さ
れる1個以上、例えば、1、2又は3個の基である。置換された5員環の例に含まれるのは、4
,5-ジメチル-フラン-2-イル-、5-ヒドロキシメチル-フラン-2-イル-、5-メチル-フラン-2
-イル-、及び6-メチル-ピリジン-2-イル-である。置換された5員環の更なる例に含まれる
のは、4-メチルチオフェン-2-カルボキシルメチルエステルである。置換された6員環の例
に含まれるのは、1-オキシ-ピリジン-4-イルである。9員環の例に含まれるのは、1Hイン
ドリル（例えば、1H-インドール-3-イル、1H-インドール-5-イル）、ベンゾチオフェニル
（例えば、ベンゾ [b]チオフェン-3-イル、特に 2-ベンゾ[b] チオフェン-3-イル）、ベ
ンゾ[1,2,5]- オキサジアゾリル（例えば、 ベンゾ[1,2,5]-オキサジアゾール-5-イル）
、ベンゾ[1,2,5]-チアジアゾリル（例えば、ベンゾ[1,2,5]- チアジアゾール-5-イル）で
ある。10員環の例に含まれるのは、キノリニル（例えば、キノリン-3-イル、キノリン-4-
イル、キノリン-8-イル）である。具体的な置換基として挙げることができるのは、ハロ
ゲン、ヒドロキシル、アルキル（例えば、メチル）及びアルコキシ-（例えば、メトキシ-
）から選択される1個以上、例えば、1、2又は3個の基である。置換された9員環の例に含
まれるのは、1-メチル-1H-インドール-3-イル、2-メチル-1H-インドール-3-イル、6-メチ
ル-1H-インドール-3-イルである。置換された10員環の例に含まれるのは、2-クロロ-キノ
リン-3-イル、8-ヒドロキシ-キノリン-2-イル、オキソ-クロメニル（例えば、4-オキソ-4
H-クロメン-3-イル）及び6-メチル-4-オキソ-4H-クロメン-3-イルである。
R1が、アリールが任意に置換された-C1-6アルキルアリールを表す場合に、例には-C1-4
アルキルアリールである。別の具体的な基は、例えば、フェニルがアルキル、フルオロア
ルキル、ハロゲン及びアルコキシ（例えば、メチル、トリフルオロメチル、tert-ブチル
、クロロ、フルオロ、及びメトキシ）から選択される1個以上の基によって置換された、-
C1-6アルキル（置換フェニル）であり、例えば、アルキルはC1-4アルキルである。例に含
まれるのは、4-メトキシベンジル、4-メチルベンジル、4-クロロベンジル及び4-フルオロ
ベンジルである。別の具体的な基は、例えば、二環式アリールが任意に置換されたナフチ
ルである、-C1-6アルキル（二環式アリール）である。更なる具体的な基は、ベンジルで
ある。別の更なる具体的な基は、フェニルエチル-である。更なる例に含まれるのは、(R)
-1-(4-メトキシフェニル)-エチル-、(R)-1-フェニルプロピル-、(S)-1-(4-メトキシフェ
ニル)-エチル-、(S)-1-(4-メトキシフェニル)-エチル-、1-フェニルエチル-、2-(トリフ
ルオロ-メトキシ)ベンジル-、2,3-ジメトキシ-ベンジル-、2,4-ジクロロベンジル-、2,4-
ジメトキシベンジル-、2,5-ジメトキシベンジル-、2-クロロベンジル-、2-メトキシベン
ジル-、3,4,5-トリメトキシ-ベンジル-、3,4-ジクロロベンジル-、3,4-ジフルオロベンジ
ル-、3,4-ジヒドロキシベンジル-、3,4-ジメトキシベンジル-、3-クロロ-4-メトキシベン
ジル-、3-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル-、3-メトキシベンジル-、及び4-ヒドロキシ-3
-メトキシベンジル-である。
R1が、-C1-6アルキル(アリール)2を表す場合に、例には1,2-ジフェニルエチル-及び1,2
-ジ(p-トリル)エチル-がある。
R1が、ヘテロアリールが任意に置換された、-C1-6アルキルへテロアリールを表す場合
に、例に含まれるのは、ヘテロアリールが任意に置換された-C1-4アルキルへテロアリー
ル、例えば、-メチルへテロアリール及び-エチルへテロアリール（例えば、1-ヘテロアリ
ールエチル-及び2-ヘテロアリールエチル-)、-プロピルヘテロアリール、及び-ブチルヘ
テロアリールである。-アルキルへテロアリール基の具体例に含まれるのは、ピリジニル
メチル-（例えば、(ピリジン-2-イル)メチル-、(ピリジン-3-イル) メチル-、及び(ピリ
ジン-4-イル) メチル-）、N-メチル-ピロール-2-メチル-、N-メチル-ピロール-2-エチル-
、N-メチル-ピロール-3-メチル-、N-メチル-ピロール-3-エチル-、2-メチル-ピロール-1-
メチル-、2-メチル-ピロール-1-エチル-、3-メチル-ピロール-1-メチル-、3-メチル-ピロ
ール-1-エチル-、4-ピリジノ-メチル-、4-ピリジノ-エチル-、2-(チアゾール-2-イル)-
エチル-、2-エチル-インドール-1-メチル-、2-エチル-インドール-1-エチル-、3- エチル
-インドール-1-メチル-、3-エチル-インドール-1-エチル-、4-メチル-ピリジン-2-メチル
-、4-メチル-ピリジン-2-イル- エチル-、4-メチル-ピリジン-3-メチル-、4-メチル-ピリ
ジン-3-エチル-である。-C1-6アルキルへテロアリールの更なる具体例は、フラニルメチ
ル-（例えば、(フラン-2-イル)メチル-である。
R1が、任意に置換されたカルボシクリルに縮合した任意に置換されたフェニルを表す場
合に、例にはインダニル（例えば、インデン-4-イル-、2-メチル-インデン-4-イル-）、
インデニル、及びテトラリニルがある。
R1が、-C1-6アルキル-（カルボシクリルに縮合したフェニル）を表し、該カルボシクリ
ルが任意に置換されてもよい場合に、例には-CH2-インダニル（例えば、-CH2-インダン-4
-イル、-CH2(2-メチル-インダン-4-イル)）、-(CH2)2-インダニル、-(CH2)3-インダニル
、-(CH2)4-インダニル、-CH2-インデニル、及び-CH2-テトラリニルがある。
R1が、任意に置換されたヘテロシクリルに縮合した任意に置換されたフェニルを表す場
合に、例にはベンゾ[1,3]ジオキソ-4-イル-、2,3-ジヒドロ-ベンゾ [1,4]ジオキシン-4-
イル-、及びインドリニルがある。
R1が、-C1-6アルキル-（ヘテロシクリルに縮合したフェニル）を表し、該ヘテロシクリ
ルが任意に置換されてもよい場合に、例には-CH2-(ベンゾ[1,3]ジオキソ-4-イル)及び-CH
2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-4-イル)がある。更なる例に含まれるのは、-(C
H2)2-(ベンゾ[1,3]ジオキソ-4-イル)、-(CH2)3-(ベンゾ[1,3]ジオキソ-4-イル)、-(CH2)4
-(ベンゾ[1,3]ジオキソ-4-イル)、-CH2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-4-イル)
、-(CH2)2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-4-イル)、-(CH2)3-(2,3-ジヒドロ-ベ
ンゾ[1,4]ジオキシン-4-イル)、-(CH2)4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-4-イル)
、-CH2-インドリン-4-イル、-(CH2)2-インドリン-4-イル、及び-(CH2)3-インドリン-4-イ
ルである。
R1が、フェニルによって置換されたフェニル、又は単環式ヘテロアリール基によって置
換されたフェニルを表し、ここで、前記フェニル及びヘテロアリール基のいずれかが任意
に置換されることができる場合に、典型的に、窒素原子に直接結合したフェニル環は非置
換であり、末端のフェニル環又は単環式ヘテロアリールは1個、2個又は3個の置換基（例
えば、1個又は2個、例えば、1個）によって任意に置換される。典型的には、末端のフェ
ニル又は単環式ヘテロアリール基は非置換である。典型的には、末端のフェニル又は単環
式ヘテロアリール基は、4位の位置で他のフェニル基と置換わる。例には-ビフェニル-4-
イル及び4-(オキサゾール-5-イル)フェニル-が含まれる。一実施態様において、R1は、フ
ェニルによって置換されたフェニルを表し、前記フェニル基のいずれかが任意に置換され
ることができる。別の実施態様において、R1は、単環式ヘテロアリール基によって置換さ
れたフェニル基を表し、前記フェニル基又は単環式ヘテロアリール基は任意に置換される
ことができる。
R1が、ベンジルオキシ-によって置換されたフェニルを表し、前記フェニル又はベンジ
ルオキシ基のいずれかがC1-4アルキル、ハロゲン及びC1-4アルコキシから選択される1個
以上の基によって環上で任意に置換されことができる場合に、例には4-(ベンジルオキシ)
フェニル-がある。更なる例に含まれるのは、4-((4-フルオロ-ベンジル)オキシ)フェニル
-、4-((4-クロロ-ベンジル)オキシ)フェニル-、及び4-((4-メトキシ-ベンジル)オキシ)フ
ェニル-である。典型的には、末端のベンジルオキシ基は4位でフェニル基に置換する。典
型的には、窒素原子に直接結合したフェニル環は非置換である。
R2の例に含まれるのは、H、メチル及びエチルである。
R3の例に含まれるのは、H、メチル及びエチルである。
R4の例に含まれるのは、H、メチル及びエチルである。
基Yの例に含まれるのは、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH2CH(Me)CH2-
、-CH2CH(Me)CH2CH2-、-CH2CH2CH(Me)CH2-、及び
Figure 0005891278
 であり、イミダゾール環が左側にある。
R5の例に含まれるのは、H、メチル及びエチルである。
R6の例に含まれるのは、H、メチル及びエチルである。
好適には、R1は、ヘテロシクリル；-C1-6アルキル-ヘテロシクリル；アリール；ヘテロ
アリール；-C1-6アルキルアリール；-C1-6アルキル(アリール)2；-C1-6アルキルヘテロア
リール；-ヘテロシクリルに縮合したフェニル又は-C1-6アルキル-(ヘテロシクリルに縮合
したフェニル)を表し;
ここで、前記カルボシクリル及びヘテロシクリル基のいずれかが、メチル及びオキソから
選択される1個以上の基によって任意に置換されることができ；
かつここで、前記フェニル基、アリール基若しくはヘテロアリール基のいずれかが、C1-6
アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-
SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO
2C3-8シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アル
キル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シクロ、ヒドロキシル、-C(O
)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)
(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、-SOC1-4アルキル、及び-SOC3-6シ
クロアルキルから選択される1個以上の置換基によって任意に置換されることができ、
又はR1が、単環式ヘテロアリール基によって置換されたフェニルを表す場合は、前記フェ
ニル基及び単環式ヘテロアリール基のいずれかが、C1-4アルキル、ハロゲン及びC1-4アル
コキシから選択される1個以上の基によって任意に置換されることができ；
又はR1が、ベンジルオキシ-によって置換されたフェニルを表す場合は、前記フェニル又
はベンジルオキシ基のどちらかが、C1-4アルキル、ハロゲン及びC1-4アルコキシから選択
される1個以上の基によって環上で任意に置換されることができる。
好適には、R1は、-C1-6アルキル-ヘテロシクリル；アリール；ヘテロアリール；-C1-6
アルキルアリール；-C1-6アルキルヘテロアリール；-ヘテロシクリルに縮合したフェニル
又は-C1-6アルキル-(ヘテロシクリルに縮合したフェニル)を表し;
又は、R1は、単環式ヘテロアリール基によって置換されたフェニルを表し；前記カルボシ
クリル、ヘテロシクリル、アリール、フェニル、及びヘテロアリール基のいずれかが、任
意に置換されてよい。
R1が、ヘテロシクリルを表す場合に、具体例に含まれるのは、ピロリジン、モルフォリ
ン及びピペリジンである。
R1が、-C1-6アルキル-ヘテロシクリルを表す場合に、具体例に含まれるのは、(テトラ
ヒドロフラン-2-イル)メチル-である。
R1が、任意に置換されたアリールを表す場合に、具体例に含まれるのは、3,4-ジメトキ
シフェニル、4-エトキシフェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニ
ル、4-メトキシフェニル、p-トリル、3-メトキシフェニル、4-ヨードフェニル、4-フルオ
ロフェニル、4-ブロモフェニル、ナフタレン-1-イル、及び3,5-ジメトキシフェニルであ
る。更なる具体例に含まれるのは、2,4,6-トリメチルフェニルである。
R1が、任意に置換されたヘテロアリールを表す場合に、具体例に含まれるのは、ベンゾ
[c][1,2,5] チアジアゾール-5-イル及びベンゾ[c][1,2,5] チアジアゾール-4-イルである
。更なる具体例に含まれるのは、4-メチルチオフェン-2-カルボキシルメチルエステルで
ある。
R1が、-C1-6アルキル-アリール（アリールは任意に置換されてよい）を表す場合に、具
体例に含まれるのは、ベンジル、フェニルエチル-、4-メトキシベンジル-、4-メチルベン
ジル-、4-クロロベンジル-、及び4-フルオロベンジル-である。更なる具体例に含まれる
のは、((R)-1-(4-メトキシフェニル)-エチル-、(R)-1-フェニルプロピル-、(S)-1-(4-メ
トキシフェニル)-エチル-、(S)-1-(4-メトキシフェニル)-エチル-、1-フェニルエチル-、
2-(トリフルオロ-メトキシ)ベンジル-、2,3-ジメトキシ-ベンジル-、2,4-ジクロロベンジ
ル-、2,4-ジメトキシベンジル-、2,5-ジメトキシベンジル-、2-クロロベンジル-、2-メト
キシベンジル-、3,4,5-トリメトキシ-ベンジル-、3,4-ジクロロベンジル-、3,4-ジフルオ
ロベンジル-、3,4-ジヒドロキシベンジル-、3,4-ジメトキシベンジル-、3-クロロ-4-メト
キシベンジル-、3-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル-、3-メトキシベンジル-、及び4-ヒド
ロキシ-3-メトキシベンジル-である。
R1が、-C1-6アルキル(アリール)2を表す場合に、具体例に含まれるのは、1,2-ジフェニ
ルエチルである。
R1が-C1-6アルキルヘテロアリールを表し、ヘテロアリールが任意に置換されることが
できる場合に、具体例に含まれるのは、(フラン-2-イル)メチル-である。更なる具体例に
含まれるのは、(ピリジン-2-イル)メチル-である。
R1が、-ヘテロシクリルに縮合したフェニルを表し、ヘテロシクリルが任意に置換され
ることができる場合に、具体例に含まれるのは、-(ベンゾ[1,3]ジオキソ-4-イル)である
。
R1が、-C1-6アルキル-（ヘテロシクリルに縮合したフェニル）を表し、ヘテロシクリル
が任意に置換されることができる場合に、具体例に含まれるのは、(ベンゾ[d][1,3]ジオ
キソール-5-イル)メチル-である。
R1が、任意に置換された単環式ヘテロアリール基によって置換された、任意に置換され
たフェニルを表す場合に、具体例に含まれるのは、4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-
である。最も好適には、窒素原子に直接結合したフェニル基が、単環式ヘテロアリール基
を除いて非置換であり、典型的には、フェニル環の4-位の置換基である。
R1が、ベンジルオキシ-によって置換されたフェニルを表し、前記フェニル基又はベン
ジルオキシ基のどちらかが任意に置換され得る場合に、具体例に含まれるのは、4-(ベン
ジルオキシ)フェニル-である。
より好適には、R1が単環式ヘテロアリール基によって置換されたアリール、C1-6アルキ
ルアリール又はフェニルを表し、このアリール、フェニル又はヘテロアリール基のいずれ
も任意に置換され；
又はR1がベンジルオキシ-によって置換されたフェニルを表し、前記フェニル又はベンジ
ルオキシ基のどちらかがC1-4アルキル、ハロゲン及びC1-4アルコキシから選択される1個
以上の基によって任意に置換されることができる。
より好適には、R1が単環式ヘテロアリール基によって置換されたアリール、C1-6アルキ
ルアリール又はフェニルを表し、このアリール基、フェニル基又はヘテロアリール基のい
ずれかが任意に置換されることができる。
最も好適には、R1が任意に置換されたアリール、特に置換されたフェニルを表す。
特に好適には、フェニルが1個以上の、例えば、1、2又は3個（例えば、4-位、又は2,4-
位、又は3,4-位、又は3,4,5-位）の-C1-4アルコキシ基、例えばメトキシ基又はエトキシ
基、特にメトキシ基によって置換される。ヒドロキシ基及びエチル置換基はまた、特にフ
ェニルに対する適当な置換基である。
好適には、Aは下記式を表す。
Figure 0005891278
 好適には、R2はHを表す。
好適には、R3はH又はメチルを表す。
好適には、R4はH又はメチルを表す。
本発明の一実施態様において、R3はHを表し、R4はメチルを表す。別の実施態様において
、R3はメチルを表し、R4はHを表す。
最も好適には、R2はHを表し、R3はHを表し、かつR4はメチルを表す。
Yが、C2-5アルキレン鎖を表し、該C2-5アルキレン鎖が2個のアルキレン置換基によって
同位置で置換され、該2個のアルキレン置換基が互いに結合してC3-5スピロ-シクロアルキ
ル基を形成する場合に、好適には、該スピロ-シクロアルキル基はC3スピロ-シクロアルキ
ル基である。
より好適には、Yは非置換のC2-5アルキレン鎖を表す。より好適には、Yは-(CH2)3-又は
-(CH2)4-を表す。一実施態様において、Yは-(CH2)3-を表す。別の実施態様において、Yは
-(CH2)4-を表す。
或いは、Aは下記式を表す。
Figure 0005891278
 一実施態様において、R5はHを表し、R6はHを表す。別の実施態様において、R5はHを表し
、R6はC1-2アルキルを表す。第3の実施態様において、R5はC1-2アルキルを表し、R6はHを
表す。
好適には、R5はH又はMe、特にHを表す。
好適には、Zは結合、-CH2-又は-CH2CH2-を表す。一実施態様において、Zは結合を表す
。別の実施態様において、Zは-CH2-を表す。第3の実施態様において、Zは-CH2CH2-を表す
。
より好適には、Aは下記式を表す。
Figure 0005891278
最も好適には、Aは下記式を表す。
Figure 0005891278
最も好ましくは、Aは下記式を表し、
Figure 0005891278
 特に下記式を表す。
Figure 0005891278
 好適には、BはHを表す。
ベンゾイミダゾリルが下記のように表されるベンゾイミダゾール-5-イルとして示され
る場合：
Figure 0005891278
 下記式のように表されるベンゾイミダゾール-6-イルが等価の構造であることは、当業者
には理解されよう。
Figure 0005891278
 本明細書中に使用されるように、ベンゾイミダゾリルの2つの形態は、用語「ベンゾイミ
ダゾール-5-イル」によって扱われる。
（製法）
式（I）の化合物：
Figure 0005891278
 （式中、A、B及びR1は上記に規定される。）
の製造方法は、式（II）の化合物
Figure 0005891278
 と式（III）の化合物
Figure 0005891278
 との反応を含む。
典型的には、該反応は極性、プロトン性有機溶媒（例えば、エタノール）において高温
で行われる。
式（II）及び式（III）の化合物は、公知であるか、又はそれ自体は公知の方法によっ
て製造することができる。例えば、Buchholz らの論文（J. Med. Chem., 2006, 49(2), p
664- 677）を参照されたい。
例えば、Aが下記式を表す場合、
Figure 0005891278
 （式中、R2、R3、R4及びYは上記に規定され、BはHを表す。）
式（IIIa）の化合物は、
Figure 0005891278
 式（IV）の化合物
Figure 0005891278
 からイソインドリン-1,3-ジオン基の開裂（例えば、ヒドラジンの使用による）によって
製造できる。
式（IV）の化合物は、式（V）の化合物の脱保護によって製造できる
Figure 0005891278
 （式中、PGは保護基（例えば、トリチル）を表し、L-はBrなどの適当な対イオンを表す。
）。（PGがトリチルを表す場合に、適当な脱保護条件にはトリフルオロ酢酸の使用を含む
）。
式（V）の化合物は、式（VI）の化合物
Figure 0005891278
 と式（VII）の化合物
Figure 0005891278
 （式中、Lは適当な脱離基、例えば、Brを表す。）
との反応によって製造できる。
典型的には、該反応は、有機溶媒（例えば、アセトニトリル）において高温で行われる
。
式（VII）の化合物は、式（VII）
Figure 0005891278
 から極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、トリエチルアミ
ン）及び適当な保護剤（例えば、クロロトリフェニルメタン）の存在下で製造できる
式（VII）及び式（VIII）の化合物は、公知であるか、又はそれ自体は公知の方法によ
って製造することができる。
別法として、式（I）の化合物
Figure 0005891278
 （式中、A及びR1は上記に規定され、BはHを表す。）
の製造方法は、式（XX）の化合物
Figure 0005891278
 と式（XXI）の化合物
Figure 0005891278
 との反応を含む。
典型的には、該反応は極性、非プロトン性有機溶媒（例えば、THF）において高温で行
われる。
式（XX）及び式（XXI）の化合物は、公知であるか、又はそれ自体は公知の方法によっ
て製造することができる。
（治療的用途）
哺乳動物におけるQC(EC)の生理的基質は、例えば、アミロイドβ-ペプチド(3-40)、(3-
42)、(11-40)及び(11-42)、ABri、ADan、ガストリン、ニューロテンシン、FPP、CCL2、CC
L7、CCL8、CCL16、CCL18、フラクタルキン、オレキシンA、[Gln3]-グルカゴン(3-29)、[G
ln5]-サブスタンスP(5-11)及びペプチドQYNADである。更なる詳細については、表1を参照
されたい。これらの化合物及び／又は本発明の組み合わせ及び少なくとも1種のQC(EC)阻
害薬を含有する医薬組成物は、QC活性の変調により治療することができる状態の治療に有
用である。
Figure 0005891278
Figure 0005891278
Figure 0005891278
Figure 0005891278
Figure 0005891278
Figure 0005891278
グルタミン酸は、アミロイドβ-ペプチドの3、11及び22位に認められる。それらの中で
、22位のグルタミン酸（E）からグルタミン（Q）への変異（アミロイド前駆体タンパク質
APP 693、Swissprot P05067に対応）は、いわゆるオランダ型脳動脈アミロイドーシス変
異として説明されている。
3、11及び／又は22位にピログルタミン酸残基を伴うβ-アミロイドペプチドは、アミロ
イドβ-ペプチド1-40（42/43）よりも、より細胞毒性があり、かつより疎水性であること
が説明されている（Saido T.C.の論文、2000 Medical Hypotheses 54(3): 427-429）。
複数のN-末端変種、例えばAβ（3-40）、Aβ（3-42）、Aβ（11-40）及びAβ（11-42）
は、β-セクレターゼ酵素である異なる部位でのβ-位アミロイド前駆体タンパク質-切断
酵素（BACE）によるか（Huse JT.らの論文、2002 J. Biol. Chem. 277 (18):16278-16284
）、及び／又は完全長ペプチドAβ（1-40）及びAβ（1-42）からのアミノペプチダーゼも
しくはジペプチジルアミノペプチダーゼプロセシングにより、作製することができる。全
ての場合において、その後N-末端に生じるグルタミン酸残基の環化は、QCにより触媒され
る。
経上皮輸送細胞（transepithelial transducing cell）、特にガストリン（G）細胞は
、胃酸分泌を、胃内の食品到達と調和させる。最近の研究は、複数の活性生成物が、ガス
トリン前駆体から形成されること、及びガストリン生合成において複数の制御ポイントが
存在することを示した。生合成前駆体及び中間体（プロガストリン及びGly-ガストリン）
は、増殖因子と推定され；それらの生成物であるアミド化されたガストリンは、上皮細胞
増殖、酸生成する壁細胞及びヒスタミン分泌するエンテロクロマフィン様（ECL）細胞の
分化、並びにECL細胞におけるヒスタミン合成及び貯蔵に関連した遺伝子の発現、更には
酸分泌の急性の刺激を調節する。ガストリンは同じく、上皮増殖因子（EGF）ファミリー
の一員の生成を刺激し、これは次に壁細胞機能を阻害するが、表面上皮細胞の成長は刺激
する。十二指腸潰瘍疾患及び胃癌のリスクが高いことがわかっているヘリコバクターピロ
リに感染した対象において、血漿ガストリン濃度は上昇する（Dockray, G.J.の論文、199
9 J Physiol 15 315-324）。
ペプチドホルモンガストリンは、幽門洞G細胞から放出され、CCK-2受容体を介し、酸分
泌粘膜中のECL細胞からのヒスタミンの合成及び放出を刺激することがわかっている。動
員されたヒスタミンは、壁細胞上に局在したH(2)受容体に結合することにより、酸分泌を
誘導する。最近の研究は、ガストリンは、その完全にアミド化された型又はより少なくプ
ロセシングされた型（プロガストリン及びグリシル化ガストリン（glycine-extended gas
trin））の両方も胃腸管の増殖因子であることを示唆している。アミド化されたガストリ
ンの主要な栄養作用は、胃の酸分泌粘膜に関してであり、ここでこれは胃幹細胞及びECL
細胞の増殖の増加を引き起こし、結果的に壁細胞及びECL細胞の体積の増加を生じること
は確立されている。他方で、より少なくプロセシングされたガストリン（例えばグリシル
化ガストリン）の主要な栄養標的は、結腸粘膜であるように見える（Koh, TJ.及びChen,
D.の論文、2000 Regul Pept 9337-44）。
ニューロテンシン（NT）は、精神分裂病において誤調節されることが先に明らかにされ
た、神経伝達物質系を特異的に変調する精神分裂病の病態生理に関与した神経ペプチドで
ある。脳脊髄液（CSF）NT濃度が測定された臨床試験は、分裂病患者のサブセットのCSF N
T濃度の低下が、有効な抗精神病薬治療により回復したことを明らかにした。抗精神病薬
の作用機序におけるNTシステムの関与と調和した考えられ得る証拠も存在する。中枢性に
投与されたNTの行動的及び生化学的作用は、全身性に投与された抗精神病薬の作用に極め
て類似しており、かつ抗精神病薬は、NT神経伝達を増強した。この知見の結びつけは、NT
は内在性抗精神病薬として機能するという仮説に繋がる。更に定型又は非定型抗精神病薬
は、黒質線条体及び中脳辺縁系ドパミン末端領域におけるNT神経伝達を示差的に変更し、
かつこれらの作用は、各々の副作用の易罹病性及び有効性を予測する（Binder, E.B.らの
論文、2001 Biol Psychiatry 50 856-872）。
受精促進ペプチド（FPP）は、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）に関連したトリ
ペプチドであり、これは精漿中に認められる。最近インビトロ及びインビボにおいて得ら
れた証拠は、FPPは、精子受精能の調節において重要な役割を果たすことを示した。詳細
には、FPPは最初に、受精していない（受精能未獲得の）精子を「スイッチを入れる」よ
う刺激し、より迅速に受精するようにするが、次に受精能獲得を停止し、その結果精子は
、自然誘発的な先体の喪失を受けず、従って受精能を失わない。これらの反応は、アデニ
リルシクラーゼ(AC)/cAMPシグナル伝達経路を調節することがわかっているアデノシンに
より模倣され及び事実上増強される。FPP及びアデノシンの両方は、受精能未獲得の細胞
においてcAMP生成を刺激するが、受精能獲得細胞においてはこれを阻害することが示され
ており、FPP受容体は何らかの形でアデノシン受容体及びGタンパク質と相互作用し、ACの
調節を実現している。これらの事象は、一部は最初の「スイッチを入れる」際に重要であ
り、他は恐らく先体反応それ自身に関与しているような、様々なタンパク質のチロシンリ
ン酸化状態に影響を及ぼす。カルシトニン及びアンジオテンシンIIも精漿中に認められる
が、これらはインビトロにおいて受精能未獲得の精子に対し類似した作用を有し、かつFP
Pに対する反応を増強することができる。これらの分子は、インビボにおいて同様の作用
を有し、受精能を刺激しかつその後維持することにより、受胎率に影響を及ぼす。FPP、
アデノシン、カルシトニン、及びアンジオテンシンIIの利用可能性の低下又はそれらの受
容体の欠損のいずれかが、男性不妊に寄与している（Fraser, L. R.及びAdeoya-Osiguwa,
S. A.の論文、2001 Vitam Horm 63, 1-28）。
CCL2（MCP-1）、CCL7、CCL8、CCL16、CCL18及びフラクタルキンは、骨髄前駆細胞の増
殖の抑制、新生物形成、炎症性宿主反応、癌、乾癬、関節リウマチ、アテローム性動脈硬
化症、血管炎、液性及び細胞性免疫反応、内皮での白血球接着及び遊走プロセス、炎症性
腸疾患、再狭窄、肺線維症、肺高血圧症、肝線維症、肝硬変、腎硬化症、心室リモデリン
グ、心不全、臓器移植後の動脈疾患及び静脈移植血管の不全などの病態生理学的状態にお
いて、重要な役割を果たす。
多くの研究が、特に下記疾患の発症に関するMCP-1の重要な役割を強調している：アテ
ローム性動脈硬化症（Gu, L.らの論文、Mol.Cell, 2, 275-281 (1998)；Gosling, J.らの
論文、J Clin.Invest, 103, 773-778 (1999)）；関節リウマチ（Gong, J. H.らの論文、J
Exp.Med, 186, 131-137 (1997)；Ogata, H.らの論文、J Pathol, 182, 106-114 (1997)
）；膵炎（Bhatia, M.らの論文、Am.J Physiol Gastrointest.Liver Physiol, 288, G125
9-G1265 (2005)）；アルツハイマー病（Yamamoto, M.らの論文、Am.J Pathol., 166, 147
5-1485 (2005)）；肺線維症（Inoshima, I.らの論文、Am.J Physiol Lung Cell Mol.Phys
iol, 286, L1038-L1044 (2004)）；腎線維症（Wada, T.らの論文、J Am.Soc.Nephrol. 15
, 940-948 (2004)）；及び、移植拒絶反応（Saiura, A.らの論文、Arterioscler. Thromb
. Vasc. Biol. 24, 1886-1890 (2004)）。更にまた、MCP-1は、妊娠中毒症（Katabuchi,
H.らの論文、Med Electron Microsc, 36, 253-262 (2003)）、腫瘍発生における傍分泌因
子として（Ohta, M.らの論文、Int.J Oncol, 22, 773-778；(2003)；Li, S.らの論文、J
Exp.Med 202, 617-624 (2005)）、神経因性疼痛（White, F. A.らの論文、Proc. Natl. A
cad.Sci.U.S.A, (2005)）、及びAIDS（Park, I. W.、Wang, J. F.、及びGroopman, J. E.
の論文、Blood 97, 352-358 (2001)；Coll, B.らの論文、Cytokine, 34, 51-55 (2006)）
においても重要な役割を果たす。
MCP-1レベルは、AD患者及び軽度認識障害（MCI）を示している患者のCSFにおいて増加
する（Galimberti, D.らの論文、Arch.Neurol. 63, 538-543）。更にまたMCP-1は、MCI及
び初期のADの患者の血清中において増加したレベルを示す（Clerici, F.らの論文、Neuro
biol.Aging, 27、1763-1768 (2006)）。
最近B型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス及びメラノーマに対する細胞傷害性Tリンパ球ペプ
チド-ベースのワクチンがいくつか、臨床試験において研究された。単独で又は他の腫瘍
抗原と組合せた、ひとつの興味深いメラノーマワクチン候補は、デカペプチドELAである
。このペプチドは、N-末端グルタミン酸を伴う、Melan-A/MART-1抗原免疫優性ペプチドア
ナログである。グルタミン酸のアミノ基及びγ-カルボキシル基に加え、グルタミンのア
ミノ基及びγ-カルボキシアミド基は、容易に縮合し、ピログルタミン酸誘導体を形成す
ることが報告されている。この安定性の問題点を克服するために、薬理学的特性を失うこ
となく、N-末端グルタミン又はグルタミン酸の代わりにピログルタミン酸を持つ、医薬と
して興味深いいくつかのペプチドが、開発されている。残念ながらELAと比べ、ピログル
タミン酸誘導体（PyrELA）及び同じくN-末端にアセチル-キャップが付いた誘導体（AcELA
）は、細胞傷害性Tリンパ球（CTL）活性を誘起することに失敗した。PyrELA及びAcELAに
は明らかに小さい修飾が導入されたにもかかわらず、これらふたつの誘導体は、恐らく、
特異的主要組織適合遺伝子複合体クラスIに関して、ELAよりもより低い親和性を有するで
あろう。結果的に、ELAの完全な活性を保存するためには、PyrELAの形成は避けなけばな
らない（Beck A.らの論文、2001, J Pept Res 57(6): 528-38）。
オレキシンAは、恐らくこれらの補完的な恒常性維持機能の複雑な行動反応及び生理反
応を調和させることにより、食物摂取及び睡眠-覚醒の調節において重要な役割を果たす
神経ペプチドである。
最近、多発性硬化症又はギラン・バレー症候群に罹患した患者の脳脊髄液（CSF）中で
、健常者と比べ、上昇したレベルのペンタペプチドQYNADが同定された（Brinkmeier H.ら
の論文、Nature Medicine 6, 808-811 (2000)）。ペンタペプチドGln-Tyr-Asn-Ala-Asp（
QYNAD）(配列番号:20)の作用機序に関する文献においては、特に中枢神経系の炎症性自己
免疫疾患に関連している、軸索機能障害の促進を生じるナトリウムチャネルとの相互作用
及びそのブロックにおけるQYNADの有効性において、大きな矛盾が存在する。しかし最近
になって、QYNADではなく、その環化されたピログルタミン酸型pEYNAD(配列番号:21)が活
性型であり、これがナトリウムチャネルをブロックし、その結果軸索機能障害の促進をも
たらすことが明らかにされた。ナトリウムチャネルは、髄鞘形成された軸索において高密
度で発現し、哺乳動物の脳及び脊髄内で軸索に沿った活動電位の伝達という必須の（obli
gatory）役割を果たす。従ってこれらは、炎症性自己免疫疾患、特に多発性硬化症、ギラ
ン・バレー症候群及び慢性炎症性脱髄性多発神経根障害の病態生理のいくつかの面に関与
していることが、推測される。
更にQYNADは、酵素グルタミニルシクラーゼ（QC, EC 2.3.2.5）の基質であり、これは
同じく哺乳動物の脳、特にヒト脳内に存在する。グルタミニルシクラーゼは、pEYNADのそ
の前駆体QYNADからの形成を効果的に触媒する。
従って本発明は、下記からなる群から選択される疾患を予防又は緩和又は治療するため
の医薬品の調製のための式(I)の化合物の使用を提供する：軽度認識障害、アルツハイマ
ー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群の神経変性、ハン
チントン舞踏病、ケネディ病、潰瘍疾患、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない
十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー-エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を
伴う又は伴わない胃癌、病的精神病的状態、精神分裂病、不妊、新生物形成、炎症性宿主
反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、膵炎
、再狭窄、液性及び細胞性免疫反応障害、内皮内の白血球接着及び遊走プロセス、摂食障
害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性制御障害、自律神経機能障害、ホルモン平
衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群及び慢性炎症性脱髄性
多発神経根障害。
更に、本発明の化合物を哺乳動物へ投与することにより、骨髄前駆細胞の増殖を刺激す
ることが可能である。
加えて、本発明のQC阻害剤の投与は、男性不妊の抑制を導くことができる。
好ましい実施態様において、本発明は、特にニューロン疾患、アテローム性動脈硬化症
及び多発性硬化症を治療するための、他の作用物質と併用する、QC(EC)活性の阻害剤の使
用を提供する。
本発明は、少なくとも1種の式(I)の化合物の治療的有効量を、哺乳動物、好ましくはヒ
トへ投与することを含む、前述の疾患を治療する方法も提供する。
最も好ましくは、前記方法及び対応する使用は、少なくとも1種の式(I)の化合物の治療
的有効量を、哺乳動物、好ましくはヒトへ投与することを含む、軽度認識障害、アルツハ
イマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群における神経
変性、パーキンソン病及びハンチントン舞踏病からなる群から選択される疾患の治療のた
めである。
更に好ましくは、本発明は、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、膵炎及び再狭窄
の治療のための、治療法及び対応する使用を提供する。
（医薬併用）
好ましい実施態様において、本発明は、少なくとも1種のQC阻害剤を、向知性薬、神経
保護薬、抗パーキンソン薬、アミロイドタンパク質沈着阻害薬、βアミロイド合成阻害薬
、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬及び多発性硬化症治療薬からなる群から選択される少
なくとも1種の他の作用物質と任意に組合せて含有する、組成物、好ましくは医薬組成物
を提供する。
最も好ましくは、前記QC阻害剤は、本発明の式(I)の化合物である。
より詳細には、前述の他の作用物質は、下記からなる群から選択される：βアミロイド
抗体、システインプロテアーゼ阻害剤、PEP-阻害剤、LiCl、アセチルコリンエステラーゼ
(AChE)阻害剤、PIMTエンハンサー、βセクレターゼの阻害剤、γセクレターゼの阻害剤、
アミノペプチダーゼの阻害剤、好ましくはジペプチジルペプチダーゼの阻害剤、最も好ま
しくはDP IV阻害剤；中性エンドペプチダーゼの阻害剤、ホスホジエステラーゼ-4（PDE-4
）の阻害剤、TNFα阻害剤、ムスカリン性M1受容体アンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴ
ニスト、シグマ-1受容体阻害剤、ヒスタミンH3アンタゴニスト、免疫調節薬、免疫抑制薬
、MCP-1アンタゴニスト、又はアンテグレン（ナタリズマブ）、Neurelan（ファムプリジ
ン-SR）、カンパス（アレムツズマブ）、IR 208、NBI 5788/MSP 771（チプリモチド）、
パクリタキセル、Anergix.MS(AG 284)、SH636、ディフェリン（CD 271, アダパレン）、B
AY 361677（インターロイキン-4）、マトリックスメタロプロテイナーゼ-阻害剤（例えば
、BB 76163）、インターフェロン-τ（トロホブラスチン）及びSAIK-MSからなる群から選
択される作用物質。
更に他の作用物質は、例えば、以下からなる群から選択される、抗不安薬又は抗うつ薬
であってよい：
(a)ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム
、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルジアゼパム、ロフラゼプ酸、ロラゼパ
ム、メタカロン、オキサゼパム、プラゼパム、トランゼン、
(b)選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）、例えば、シタロプラム、フルオキセ
チン、フルボキサミン、エスシタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、
(c)三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ド
キセピン、イミプラミン、
(d)モノアミンオキシダーゼ（MAO）阻害剤、
(e)アザピロン系薬、例えば、ブスピロン、タンドスピロン（tandopsirone）、
(f)セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（SNRI）、例えば、ベンラファキシ
ン、デュロキセチン、
(g)ミルタザピン、
(h)ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（NRI）、例えば、レボキセチン、
(i)ブプロピオン、
(j)ネファゾドン、
(k)β-遮断薬、
(l)NPY-受容体リガンド：NPYアゴニスト又はアンタゴニスト。
更なる実施態様において、他の作用物質は、例えば、以下からなる群から選択される、
多発性硬化症治療薬である：
a)ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、例えば、SC-12267、テリフルノミド、MN
A-715、HMR-1279（HMR-1715、MNA-279と同義）、
b)自己免疫抑制薬、例えば、ラキニモド、
c)パクリタキセル、
d)抗体、例えば、AGT-1、抗-顆粒球-マクロファージコロニー-刺激因子（GM-CSF）モノ
クローナル抗体、Nogo受容体モジュレーター、ABT-874、アレムツズマブ（CAMPATH）、抗
-OX40抗体、CNTO-1275、DN-1921、ナタリズマブ（AN-100226、Antegren、VLA-4 Mabと同
義）、ダクリツマブ（Zenepax、Ro-34-7375、SMART抗-Tacと同義）、J-695、プリリキシ
マブ（Centara、CEN-000029、cM-T412と同義）、MRA、Dantes、抗-IL-12-抗体、
e)ペプチド核酸(PNA)調製物、例えば、レチキュロース（reticulose）、
f)インターフェロンα、例えば、アルファフェロン（Alfaferone）、ヒトαインターフ
ェロン（Omniferon、Alpha Leukoferonと同義）、
g)インターフェロンβ、例えば、Frone、インターフェロンβ-1a様アボネックス（Avon
ex）、べトロン（Betron）（レビフ）、インターフェロンβアナログ、インターフェロン
β-トランスフェリン融合タンパク質、組み換えインターフェロンβ-1b様ベタセロン、
h)インターフェロンτ、
i)ペプチド、例えば、AT-008、AnergiX.MS、イムノカイン（Immunokine）（α-イムノ
カイン-NNSO3）、環状ペプチド様ZD-7349、
j)治療的酵素、例えば、可溶性CD8（sCD8）、
k)多発性硬化症-特異的自己抗原をコードしているプラスミド及びサイトカインをコー
ドしているプラスミド、例えば、BHT-3009；
l)TNF-αの阻害剤、例えば、BLX-1002、サリドマイド、SH-636、
m)TNFアンタゴニスト、例えば、ソリマスタット、レネルセプト（RO-45-2081、Tenefus
eと同義）、オネルセプト（sTNFR1）、CC-1069、
n)TNFα、例えば、エタネルセプト(エンブレル、TNR-001と同義)、
o)CD28アンタゴニスト、例えば、アバタセプト、
p)Lckチロシンキナーゼ阻害剤、
q)カテプシンK阻害剤、
r)ニューロン-ターゲティング膜輸送体タンパク質タウリンのアナログ及び植物由来の
カルパイン阻害剤ロイペプチン、例えば、Neurodur、
s)ケモカイン受容体-1（CCR1）アンタゴニスト、例えば、BX-471、
t)CCR2アンタゴニスト、
u)AMPA受容体アンタゴニスト、例えば、ER-167288-01及びER-099487、E-2007、タラン
パネル、
v)カリウムチャネル遮断薬、例えば、ファムプリジン、
w)VLA-4A/VCAM相互作用のトシル-プロリン-フェニルアラニン小型-分子アンタゴニスト
、例えば、TBC-3342、
x)細胞接着分子阻害剤、例えば、TBC-772、
y)アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、EN-101、
z)マスト細胞受容体へ結合する遊離免疫グロブリン軽鎖（IgLC）のアンタゴニスト、例
えば、F-991、
aa)アポトーシス誘導性抗原、例えば、Apogen MS、
bb)アドレナリンα-2受容体アゴニスト、例えば、チザニジン（ザナフレックス、テル
ネリン、Sirdalvo、シルダルード、Mionidineと同義）、
cc)L-チロシン、L-リシン、L-グルタミン酸及びL-アラニンのコポリマー、例えば、酢
酸ガラティラメル（コパクソン、COP-1、コポリマー-1と同義）、
dd)トポイソメラーゼIIモジュレーター、例えば、塩酸ミトキサントロン、
ee)アデノシンデアミナーゼ阻害剤、例えば、クラドリビン（ロイスタチン、Mylinax、
RWJ-26251と同義）、
ff)インターロイキン-10、例えば、イロデカキン（テノビル、Sch-52000、CSIFと同義
）、
gg)インターロイキン-12アンタゴニスト、例えば、リソフィリン（CT-1501 R、LSF、リ
ソフィリンと同義）、
hh)エタナミナム、例えば、SRI-62-834（CRC-8605、NSC-614383と同義）、
ii)免疫調節物質、例えば、SAIK-MS、PNU-156804、α-フェトプロテインペプチド（AFP
）、IPDS、
jj)レチノイド受容体アゴニスト、例えば、アダパレン（ディフェリン、CD-271と同義
）、
kk)TGF-β、例えば、GDF-1（増殖及び分化因子1）、
ll)TGF-β-2、例えば、ベタカイン、
mm)MMP阻害剤、例えば、グリコメド（glycomed）、
nn)ホスホジエステラーゼ4（PDE4）阻害剤、例えば、RPR-122818、
oo)プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、例えば、9-(3-ピリジルメチル)-9-デア
ザグアニン、ペルデシン（BCX-34、TO-200と同義）、
pp)α-4/β-1インテグリンアンタゴニスト、例えば、ISIS-104278、
qq)アンチセンスα4インテグリン（CD49d）、例えば、ISIS-17044、ISIS-27104、
rr)サイトカイン-誘導性物質、例えば、ヌクレオシド、ICN-17261、
ss)サイトカイン阻害剤、
tt)熱ショックタンパク質ワクチン、例えば、HSPPC-96、
uu)ニューレグリン増殖因子、例えば、GGF-2（ニューレグリン、グリア成長因子2と同
義）、
vv)カテプシンS-阻害剤、
ww)ブロピリミンアナログ、例えば、PNU-56169、PNU-63693、
xx)単球走化性タンパク質-1阻害剤、例えば、ベンズイミダゾール様MCP-1阻害剤、LKS-
1456、PD-064036、PD-064126、PD-084486、PD-172084、PD-172386。
更に、本発明は、少なくとも1種のQC阻害剤を、少なくとも1種の他の前述の作用物質と
任意に組合せて含有する、例えば、非経口、経腸又は経口投与のための、医薬組成物を提
供する。
これらの組合せは、特に恩恵のある作用を提供する。従ってこのような組合せは、前述
の疾患の治療に効果がありかつ有用であることが示されている。従って、本発明は、これ
らの状態を治療する方法を提供する。
本方法は、少なくとも1種のQC阻害剤及び少なくとも1種の他の作用物質の同時投与、又
はそれらの連続投与のいずれかを含む。
同時投与は、少なくとも1種のQC阻害剤及び少なくとも1種の他の作用物質を含有する製
剤の投与、又は各作用物質の個別の製剤の本質的に同時の投与を含む。
β-アミロイド抗体及びそれを含有する組成物は、例えば、
Figure 0005891278
 に開示されている。
β-アミロイド抗体は、例えばポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体
又はヒト化抗体から選択されてよい。更に前記抗体は、能動的及び受動的免疫療法、すな
わちワクチン及びモノクローナル抗体の開発に役立つ。適当なβ-アミロイド抗体の例は
、ACU-5A5、huC091（Acumen/メルク社）；PF-4360365、RI-1014、RI-1219、RI-409、RN-1
219（Rinat Neuroscience Corp （ファイザー社））；アブリンクス社/ベーリンガーイン
ゲルハイム社のナノボディ治療薬；Intellect Neurosciences/IBL社のβ-アミロイド-特
異的ヒト化モノクローナル抗体；m266、m266.2（イーライリリー社）；AAB-02（エラン社
）；バピネオズマブ（エラン社）；BAN-2401（Bioarctic Neuroscience AB社）；ABP-102
（Abiogen Pharma社）；BA-27、BC-05（武田薬品工業）；R-1450（ロシュ社）；ESBA-212
（ESBATech社）；AZD-3102（アストラゼネカ社）、及びMindset BioPharmaceuticals社の
β-アミロイド抗体である。
特に好ましいのは、AβペプチドのN末端を認識する抗体である。Aβ-N末端を認識する
適当な抗体は、例えばAcl-24(AC Immune SA)である。βアミロイドペプチドに対するモノ
クローナル抗体は、WO 2007/068412において開示されている。キメラ抗体及びヒト化抗体
はそれぞれ、WO 2008/011348において開示されている。アミロイド関連疾患を治療するた
めのワクチン組成物を製造する方法は、WO 2007/068411において開示されている。
適当なシステインプロテアーゼ阻害剤は、カテプシンBの阻害剤である。カテプシンBの
阻害剤及びそのような阻害剤を含む組成物は、例えば、
Figure 0005891278
 に開示されている。
適当なPIMTエンハンサーの例は、10-アミノアリファチル-ジベンズ[b,f]オキセピンで
あり、WO 98/15647及びWO 03/057204に各々開示されている。本発明に従い更に有用であ
るのは、WO 2004/039773に開示されたPIMT活性のモジュレーターである。
βセクレターゼの阻害剤及びそのような阻害剤を含む組成物は、例えば、
Figure 0005891278
 に開示されている。
本発明の目的に適したβセクレターゼ阻害剤の例は、WY-25105（ワイス社）；Posiphen
、(+)-フェンセリン（TorreyPines/NIH）；LSN-2434074、LY-2070275、LY-2070273、LY-2
070102（イーライリリー社）；PNU-159775A、PNU-178025A、PNU-17820A、PNU-33312、PNU
-38773、PNU-90530（エラン社/ファイザー社）；KMI-370、KMI-358、kmi-008（京都大学
）；OM-99-2、OM-003（Athenagen社）；AZ-12304146（アストラゼネカ社/Astex社）；GW-
840736X（グラクソスミスクライン社）、DNP-004089（De Novo Pharmaceuticals社）、及
びCT-21166（Comentis社）である。
γセクレターゼ阻害剤及びそのような阻害剤を含む組成物は、例えば、
Figure 0005891278
 に開示されている。
本発明の目的に適したγセクレターゼ阻害剤は、GSI-953、WAY-GSI-A、WAY-GSI-B（ワ
イス社）；MK-0752、MRK-560、L-852505、L-685-458、L-852631、L-852646（メルク社）
；LY-450139、LY-411575、AN-37124（イーライリリー社）；BMS-299897、BMS-433796（ブ
リストルマイヤーズスクイブ社）；E-2012（エーザイ社）；EHT-0206、EHT-206（ExonHit
Therapeutics SA社）；及び、NGX-555（TorreyPines Therapeutics社）である。
DP IV-阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、
Figure 0005891278
 に開示されている。
本発明の目的に適したDP IV-阻害剤は、例えば、シタグリプチン、デス-フルオロ-シタ
グリプチン（メルク社）；ビルダグリプチン、DPP-728、SDZ-272-070（ノバルティス社）
；ABT-279、ABT-341（Abbott Laboratories社）；デナグリプチン、TA-6666（グラクソス
ミスクライン社）；SYR-322（Takeda San Diego社）；タラボスタット（Point Therapeut
ics社）；Ro-0730699、R-1499、R-1438（ロシェ・ホールディング社）；FE-999011（Ferr
ing Pharmaceuticals社）；TS-021（大正製薬）；GRC-8200（Glenmark Pharmaceuticals
社）；ALS-2-0426（Alantos Pharmaceuticals ・ホールディング社）；ARI-2243（Arisap
h Pharmaceuticals社）；SSR-162369（Sanofi-Synthelabo社）；MP-513（三菱ウェルファ
ーマ）；DP-893、CP-867534-01（ファイザー社）；TSL-225、TMC-2A（田辺製薬）；PHX-1
149（Phenomenix社）；サクサグリプチン（ブリストルマイヤーズスクイブ社）；PSN-930
1（(OSI) Prosidion）、S-40755（Servier）；KRP-104（ActivX Biosciences社）；スル
フォスチン（Zaidan Hojin）；KR-62436（Korea Research Institute of Chemical Techn
ology）；P32/98（Probiodrug社）；BI-A、BI-B（ベーリンガーインゲルハイム社）；SK-
0403（三和化学研究所）；及び、NNC-72-2138（ノボノルディスク社）である。
他の好ましいDP IV-阻害剤は、以下である：
(i)WO 99/61431に開示されたジペプチド-様化合物、例えば、N-バリルプロリル、O-ベン
ゾイルヒドロキシルアミン、アラニルピロリジン、イソロイシルチアゾリジン様L-アロ-
イソロイシルチアゾリジン、L-トレオ-イソロイシルピロリジン及びそれらの塩、特にフ
マル酸塩、並びにL-アロ-イソロイシルピロリジン及びそれらの塩；
(ii)WO 03/002593に開示されたペプチド構造、例えばトリペプチド；
(iii)WO 03/033524に開示されたペプチジルケトン；
(vi)WO 03/040174に開示された置換アミノケトン；
(v)WO 01/14318に開示された局所的活性DP IV-阻害剤；
(vi)WO 99/67278及びWO 99/67279に開示されたDP IV-阻害剤プロドラッグ；並びに
(v)WO 03/072556及びWO 2004/099134に開示されたグルタミニルベースのDP IV-阻害剤。
本発明の目的に適したβアミロイド合成阻害薬は、例えば、Bisnorcymserine（Axonyx
社）；(R)-フルルビプロフェン（MCP-7869；フルリザン）（Myriad Genetics社）；ニト
ロフルルビプロフェン（NicOx）；BGC-20-0406（三共製薬）、及びBGC-20-0466（BTG社）
である。
本発明の目的に適したアミロイドタンパク質沈着阻害薬は、例えば、SP-233（Samarita
n Pharmaceuticals社）；AZD-103（Ellipsis Neurotherapeutics社）；AAB-001（バピネ
オズマブ）、AAB-002、ACC-001（エラン社）；コロストリニン（Colostrinin）（ReGen T
herapeutics社）；トラミプロセート（Tramiprosate）（Neurochem）；AdPEDI-(アミロイ
ド-β1-6)11)（Vaxin社）；MPI-127585、MPI-423948（メイヨー財団）；SP-08（ジョージ
タウン大学）；ACU-5A5（Acumen社/メルク社）；トランスサイレチン（ニューヨーク州立
大学）；PTI-777、DP-74、DP 68、エクセブリル(Exebryl)（ProteoTech社）；m266（イー
ライリリー社）；EGb-761（Dr. Willmar Schwabe社）；SPI-014（Satori Pharmaceutical
s社）；ALS-633、ALS-499（Advanced Life Sciences社）；AGT-160（ArmaGen Technologi
es社）；TAK-070（武田薬品工業）；CHF-5022、CHF-5074、CHF-5096及びCHF-5105（Chies
i Farmaceutici社）がある。
本発明の目的に適したPDE-4阻害剤は、例えば、ドキソフィリン（Instituto Biologico
Chemioterapica ABC社）；イズジラスト（idudilast）点眼薬、チペルカスト（tipeluka
st）、イブジラスト（杏林製薬）；テオフィリン（エラン社）；シロミラスト（グラクソ
スミスクライン社）；Atopik（Barrier Therapeutics社）；トフィミラスト、CI-1044、P
D-189659、CP-220629、PDE 4d阻害薬BHN（ファイザー社）；アロフィリン、LAS-37779（A
lmirall Prodesfarma社）；ロフルミラスト、ヒドロキシプマフェントリン（Altana社）
、テトミラスト（大塚製薬）；tipelukast、イブジラスト（杏林製薬）、CC-10004（セル
ジーン社）；HT-0712、IPL-4088（Inflazyme Pharmaceuticals社）；MEM-1414、MEM-1917
（Memory Pharmaceuticals社）；オグレミラスト、GRC-4039（Glenmark Pharmaceuticals
社）；AWD-12-281、ELB-353、ELB-526（Elbion社）；EHT-0202（ExonHit Therapeutics社
）；ND-1251（Neuro3d社）；4AZA-PDE4（4 AZA Bioscience社）；AVE-8112（サノフィア
ベンティス社）；CR-3465（Rottapharm社）；GP-0203、NCS-613（Centre National de la
Recherche Scientifique社）；KF-19514（協和醗酵工業）；ONO-6126（小野薬品工業）
；OS-0217（大日本製薬）；IBFB-130011、IBFB-150007、IBFB-130020、IBFB-140301（IBF
B Pharma社）；IC-485（ICOS社）；RBx-14016、及びRBx-11082（Ranbaxy Laboratories社
）である。好ましいPDE-4-阻害剤は、ロリプラムである。
MAO阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、
Figure 0005891278
 に開示されている。
本発明の目的に適したMAO阻害剤は、例えば、リネゾリド（ファルマシア社）；RWJ-416
457（RW Johnson Pharmaceutical Research Institute）；ブジピン（Altana社）；GPX-3
25（BioResearch Ireland社）；イソカルボキサジド；フェネルジン；トラニルシプロミ
ン；インダンタドール（indantadol）（Chiesi Farmaceutici社）；モクロベミド（ロシ
ェ・ホールディング社）；SL-25.1131（Sanofi-Synthelabo社）；CX-1370（Burroughs We
llcome社）；CX-157（Krenitsky Pharmaceuticals社）；デソキシペガニン（desoxypegan
ine）（HF Arzneimittelforschung社）；ビフェメラン（三菱東京製薬）；RS-1636（三共
製薬）；エスプロン（BASF社）；ラサジリン（Teva Pharmaceutical Industries社）；ラ
ドスチギル（エルサレムヘブライ大学）；サフィナミド（ファイザー社）、及びNW-1048
（Newron Pharmaceuticals社）である。
本発明の目的に適したヒスタミンH3アンタゴニストは、例えば、ABT-239、ABT-834（ア
ボット・ラボラトリーズ）；3874-H1（Aventis Pharma社）；UCL-2173（ベルリン自由大
学）、UCL-1470（BioProjet, Societe Civile de Recherche）；DWP-302（Daewoong Phar
maceutical社）；GSK-189254A、GSK-207040A（グラクソスミスクライン社）；シプラリサ
ント、GT-2203（Gliatech社）；シプロキシファン（INSERM）、(1S,2S)-2-(2-アミノエチ
ル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロパン（北海道大学）；JNJ-17216498、JNJ-52
07852（ジョンソン&ジョンソン社）；NNC-0038-0000-1049（ノボノルディスク社）；及び
、Sch-79687（Schering-Plough社）がある。
PEP阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、
Figure 0005891278
 に開示されている。
本発明の目的に適したプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤は、例えば、Fmoc-Ala-Pyrr-
CN、Z-Phe-Pro-ベンゾチアゾール（Probiodrug）、Z-321（ゼリア新薬工業）；ONO-1603
（小野薬品工業）；JTP-4819（日本タバコ産業）、及びS-17092（Servier社）である。
QC阻害剤と組合せて本発明に従い使用することができる他の適当な化合物は、NPY、NPY
模倣物又はNPYアゴニスト若しくはアンタゴニスト又はNPY受容体のリガンドである。
本発明に好ましいのは、NPY受容体のアンタゴニストである。
適当なNPY受容体のリガンド又はアンタゴニストは、WO 00/68197に開示されたような、
3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1h-ベンズ[e]インドール-2-イルアミン-誘導体化された化合物
である。
言及され得るNPY受容体アンタゴニストは、欧州特許出願EP 0 614 9 11、EP 0 747 357
、EP 0 747 356及びEP 0 747 378；国際特許出願WO 94/17035、WO 97/19911、WO 97/1991
3、WO 96/12489、WO 97/19914、WO 96/22305、WO 96/40660、WO 96/12490、WO 97/09308
、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO 97/20823、WO 97/19682、WO 97/25041、
WO 97/34843、WO 97/46250、WO 98/03492、WO 98/03493、WO 98/03494及びWO 98/07420；
WO 00/30674、米国特許5,552,411、5,663,192及び5,567,714；6,114,336、日本国特許出
願JP 09157253；国際特許出願WO 94/00486、WO 93/12139、WO 95/00161及びWO 99/15498
；米国特許5,328,899；独国特許DE 393 97 97；欧州特許出願EP 355 794及びEP 355 793
；及び日本国特許出願JP 06116284及びJP 07267988に開示されたものを含む。好ましいNP
Yアンタゴニストは、これらの特許文献に具体的に開示されたそのような化合物を含む。
より好ましい化合物は、アミノ酸及び非-ペプチド-ベースのNPYアンタゴニストを含む。
言及され得るアミノ酸及び非-ペプチド-ベースのNPYアンタゴニストは、欧州特許出願EP
0 614 9 11、EP 0 747 357、EP 0 747 356及びEP 0 747 378；国際特許出願WO 94/17035
、WO 97/19911、WO 97/19913、WO 96/12489、WO 97/19914、WO 96/22305、WO 96/40660、
WO 96/12490、WO 97/09308、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO 97/20823、WO
97/19682、WO 97/25041、WO 97/34843、WO 97/46250、WO 98/03492、WO 98/03493、WO 9
8/03494、WO 98/07420及びWO 99/15498；米国特許5,552,411、5,663,192及び5,567,714；
及び日本国特許出願JP 09157253に開示されたものを含んでよい。好ましいアミノ酸及び
非-ペプチド-ベースのNPYアンタゴニストは、これらの特許文献に具体的に開示されたそ
のような化合物を含む。
特に好ましい化合物は、アミノ酸-ベースのNPYアンタゴニストを含む。言及され得るア
ミノ酸-ベースの化合物は、国際特許出願WO 94/17035、WO 97/19911、WO 97/19913、WO 9
7/19914、又は好ましくはWO 99/15498に開示されているものである。好ましいアミノ酸-
ベースのNPYアンタゴニストは、これらの特許文献に具体的に開示されたものを含み、例
えば、BIBP3226であり、特に(R)-N2-(ジフェニルアセチル)-(R)-N-[1-(4-ヒドロキシ-フ
ェニル)エチル]アルギニンアミド(国際特許出願WO 99/15498の実施例4)である。
M1受容体アゴニスト及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、WO 2004/0871
58、WO 91/10664に開示されている。
本発明の目的に適したM1受容体アンタゴニストは、例えば、CDD-0102（Cognitive Phar
maceuticals社）；セビメリン（Evoxac）（雪印乳業）；NGX-267（TorreyPines Therapeu
tics社）；サブコメリン（グラクソスミスクライン社）；アルバメリン（H Lundbeck社）
；LY-593093（イーライリリー社）；VRTX-3（Vertex Pharmaceuticals社）；WAY-132983
（ワイス社）、及びCI-1017/(PD-151832)（ファイザー社）である。
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば
、
Figure 0005891278
 に開示されている。
本発明の目的に適したアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、例えば、ドネペジル（エ
ーザイ社）；リバスチグミン（ノバルティス AG社）；(-)-フェンセリン（TorreyPines T
herapeutics社）；ラドスチギル（エルサレムヘブライ大学）；ヒューペルジンA（メイヨ
ー財団）；ガランタミン（ジョンソン&ジョンソン社）；Memoquin（Universita di Bolog
na）；SP-004（Samaritan Pharmaceuticals社）；BGC-20-1259（三共製薬）；フィゾスチ
グミン（Forest Laboratories社）；NP-0361（Neuropharma社）；ZT-1（Debiopharm）；
タクリン（ワーナーランバート社）；メトリホナート（バイエル社）、及びINM-176（Wha
nln社）である。
NMDA受容体アンタゴニスト及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、
Figure 0005891278
 に開示されている。
本発明の目的に適したNMDA受容体アンタゴニストは、例えば、メマンチン（Merz社）；
トピラマート（ジョンソン&ジョンソン社）；AVP-923（Neurodex）（Center for Neurolo
gic Study）；EN-3231（Endo Pharmaceuticals Holdings社）；ネラメキサン（MRZ-2/579
）（Merz and Forest社）；CNS-5161（CeNeS Pharmaceuticals社）；デキサナビノール（
HU-211；Sinnabidol；PA-50211）（Pharmos社）；EpiCept NP-1（ダルハウジー大学）；
インダンタドール（V-3381；CNP-3381）（Vernalis社）；ペルジンフォテル（EAA-090, W
AY-126090, EAA-129）（ワイス社）；RGH-896（Gedeon Richter社）；トラキソプロジル
（CP-101606）、ベソンプロジル（besonprodil）（PD-196860, CI-1041）（ファイザー社
）；CGX-1007（Cognetix社）；デルセミン（NPS-1506）（NPS Pharmaceuticals社）；EVT
-101（ロシェ・ホールディング社）；アカンプロサート（Synchroneuron社）；CR-3991、
CR-2249、CR-3394（Rottapharm社）；AV-101（4-Cl-キヌレニン(4-Cl-KYN)）、7-クロロ-
キヌレン酸（7-Cl-KYNA）（VistaGen社）；NPS-1407（NPS Pharmaceuticals社）；YT-100
6（Yaupon Therapeutics社）；ED-1812（Sosei社）；ヒマンタン（himantane）（塩酸N-2
-(アダマンチル)-ヘキサメチレン-イミン）（RAMS）；Lancicemine（AR-R-15896）（アス
トラゼネカ社）；EVT-102、Ro-25-6981及びRo-63-1908（Hoffmann-La Roche社/Evotec社
）である。
更にまた、本発明は、QC阻害剤を、下記からなる群から選択される別の治療薬と組合せ
て投与し、各々の単剤療法単独よりも有益な又は相乗的治療作用を提供する、アテローム
性動脈硬化症、再狭窄又は関節炎の治療に役立つ併用療法に関する：アンジオテンシン変
換酵素（ACE）の阻害薬；アンジオテンシンII受容体遮断薬；利尿薬；カルシウムチャネ
ル遮断薬（CCB）；β受容体遮断薬；血小板凝集阻害薬；コレステロール吸収モジュレー
ター；HMG-CoAレダクターゼ阻害薬；高密度リポタンパク質（HDL）を増加させる化合物；
レニン阻害薬；IL-6阻害薬；抗炎症コルチコステロイド；抗増殖薬；一酸化窒素ドナー；
細胞外マトリックス合成の阻害薬；成長因子又はサイトカインのシグナル伝達阻害薬；MC
P-1アンタゴニスト及びチロシンキナーゼ阻害薬。
アンジオテンシンII受容体遮断薬は、アンジオテンシンII受容体のAT1受容体亜型と結
合するが、その受容体の活性化は生じない、それらの活性物質であると理解される。AT1
受容体の遮断の結果として、これらのアンタゴニストは、例えば血圧降下薬として使用す
ることができる。
本発明の組合せで使用することができる適当なアンジオテンシンII受容体遮断薬は、様
々な構造特徴を有するAT1受容体アンタゴニストを含み、非ペプチド性構造を有するもの
が好ましい。例えば、バルサルタン（EP 443983）、ロサルタン（EP 253310）、カンデサ
ルタン（EP 459136）、エプロサルタン（EP 403159）、イルベサルタン（EP 454511）、
オルメサルタン（EP 503785）、タソサルタン（EP 539086）、テルミサルタン（EP 52231
4）、下記式のE-41 77と指定された化合物：
Figure 0005891278
 下記式のSC-52458と指定された化合物：
Figure 0005891278
 下記式のZD-8731と指定された化合物：
Figure 0005891278
 からなる群から選択される化合物、又は、いずれの場合においても、それらの医薬として
許容し得る塩を挙げることができる。
好ましいAT1-受容体アンタゴニストは、承認されかつ市販されているそのような薬物で
あり、最も好ましいのは、バルサルタン又はその医薬として許容し得る塩である。
ACE阻害薬によるアンジオテンシンIIへのアンジオテンシンの酵素的分解の妨害は、血
圧調節の成功する変形であり、従って高血圧症の治療のための治療法も利用可能とする。
本発明の組合せで使用される適当なACE阻害薬は、例えばアラセプリル、ベナゼプリル
、ベナゼプリラット；カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラ
プリル、エナプリラット、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリ
ル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル及びトラン
ドラプリルからなる群から選択された化合物又は、いずれの場合においても、それらの医
薬として許容し得る塩である。
好ましいACE阻害薬は、市販されているそのような薬物であり、最も好ましいのは、ベ
ナゼプリル及びエナラプリルである。
利尿薬は、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロロチアジド及
びクロロサリドンからなる群から選択されるチアジド誘導体である。最も好ましい利尿薬
は、ヒドロクロロチアジドである。利尿薬は、カリウム保持性利尿薬、例えばアミロライ
ド若しくはトリアムテレン又はそれらの医薬として許容し得る塩を更に含む。
CCBのクラスは、ジヒドロピリジン(DHP)及び非DHP、例えばジルチアゼム型CCB及びベラ
パミル型CCBを本質的に含む。
前述の組合せに役立つCCBは、好ましくは、アムロジピン、フェロジピン、リオシジン
、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン
、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン及びニバルジピンからなる群から選択され
る代表的DHPであり、並びに好ましくは、フルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、
フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミル及びベラパミルから
なる群から選択される代表的非DHPであり、いずれの場合においても、それらの医薬とし
て許容し得る塩を含む。これらのCCB類は全て、例えば高血圧治療薬、狭心症治療薬又は
抗不整脈薬として、治療的に使われる。
好ましいCCBは、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェ
ジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン及びベラパミル、又は例えば特定の
CCBに依存するもの、それらの医薬として許容し得る塩を含む。DHPとして特に好ましいの
は、アムロジピン又はその医薬として許容し得る塩、特にベシル酸塩である。非DHPの特
に好ましい代表は、ベラパミル又はその医薬として許容し得る塩、特にその塩酸塩である
。
本発明での使用に適しているβ遮断薬は、β-アドレナリン作動性遮断剤(β受容体遮断
薬)を含み、これはエピネフリンとβアドレナリン作動性受容体を競合し、エピネフリン
の作用を妨げる。好ましくは、β遮断薬は、αアドレナリン作動性受容体と比較して、β
アドレナリン作動性受容体について選択的であり、有意なα-遮断作用を有しない。適切
なβ遮断薬は、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カル
テオロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロー
ル、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロー
ル及びチモロールから選択される化合物を含む。β遮断薬が酸若しくは塩基であるか又は
そうでなければ医薬として許容し得る塩若しくはプロドラッグを形成することが可能であ
る場合、これらの形は本明細書中に包含されると考えられ、そして、本化合物は、遊離形
において、又は生理的に加水分解可能で許容し得るエステルなどの、医薬として許容し得
る塩若しくはプロドラッグの形において、投与されることができるものと理解される。例
えば、メトプロロールはその酒石酸塩として適切に投与され、プロプラノロールは塩酸塩
として適切に投与されるなどである。
血小板凝集阻害薬は、PLAVIX（登録商標）（クロピドグレル重硫酸塩）、PLETAL（登録
商標）（シロスタゾール）、及びアスピリンを含む。
コレステロール吸収モジュレーターは、ZETIA（登録商標）（エゼチミブ）、及びKT6-9
71（Kotobuki Pharmaceutical社、日本）を含む。
HMG-CoAレダクターゼ阻害薬（β-ヒドロキシ-β-メチルグルタリル-補酵素Aレダクター
ゼ阻害薬又はスタチンとも称される）は、血液中のコレステロールなどの脂質レベルを低
下させるために用いることができるそれらの活性作用物質であると理解される。
HMG-CoAレダクターゼ阻害薬のクラスは、様々な構造特徴を有する化合物を含む。アト
ルバスタチン、セリバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラ
バスタチン、ロスバスタチン及びシンバスタチンからなる群から選択される化合物、又は
、いずれの場合においても、それらの医薬として許容し得る塩を挙げることができる。好
ましいHMG-CoAレダクターゼ阻害薬は、市販されたそれらの薬剤であり、最も好ましいの
は、アトルバスタチン、ピバスタチン又はシンバスタチン又はそれらの医薬として許容し
得る塩である。
HDLを増加させる化合物は、コレステロールエステル転移タンパク質（CETP）阻害薬を
含むが、これに限定されるものではない。CETP阻害薬の例は、2002年7月30日に発行され
た米国特許第6,426,365号の実施例26において開示されたJTT7O5及びその医薬として許容
し得る塩を含む。
インターロイキン-6媒介型炎症の抑制は、内因性コレステロール合成の調節及びイソプ
レノイド枯渇により間接的に、又は、インターロイキン-6阻害剤/抗体、インターロイキ
ン-6受容体阻害剤/抗体、インターロイキン-6アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASON）
、gp130タンパク質阻害剤/抗体、チロシンキナーゼ阻害剤/抗体、セリン/トレオニンキナ
ーゼ阻害剤/抗体、マイトジェン活性タンパク質（MAP）キナーゼ阻害剤/抗体、ホスファ
チジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）阻害剤/抗体、核因子κB（NF-κB）阻害剤/抗体
、IκBキナーゼ（IKK）阻害剤/抗体、活性化タンパク質-1（AP-1）阻害剤/抗体、STAT転
写因子阻害剤/抗体、変更されたIL-6、IL-6若しくはIL-6受容体の部分ペプチド、又はSOC
S（サイトカインシグナル伝達の抑制因子）タンパク質、PPARγ及び/又はPPARβ/δ活性
化因子/リガンド、又はそれらの機能断片を利用するシグナル伝達経路の直接の抑制によ
り、成し遂げられる。
適切な抗炎症コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。
適切な抗増殖薬は、クラドリビン、ラパマイシン、ビンクリスチン及びタキソールであ
る。
適切な細胞外マトリックス合成阻害薬は、ハロフギノンである。
適切な成長因子又はサイトカインのシグナル伝達阻害剤は、例えばras阻害剤R115777で
ある。
適切なチロシンキナーゼ阻害薬は、チルホスチンである。
適切なレニン阻害薬は、例えばWO 2006/116435に開示されている。好ましいレニン阻害
薬は、アリスキレン、好ましくはそのヘミフマル酸塩の形である。
MCP-1アンタゴニストは、例えば、抗-MCP-1抗体、好ましくはモノクローナル抗体又は
ヒト化モノクローナル抗体、MCP-1発現阻害剤、CCR2-アンタゴニスト、TNF-α阻害剤、VC
AM-1遺伝子発現阻害剤、及び抗-C5aモノクローナル抗体から選択されてよい。
MCP-1アンタゴニスト及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、
Figure 0005891278
 に開示されている。
適当なMCP-1アンタゴニストは、例えば、C-243（Telik社）；NOX-E36（Noxxon Pharma
社）；AP-761（Actimis Pharmaceuticals社）；ABN-912、NIBR-177（ノバルティス社）；
CC-11006（セルジーン社）；SSR-150106（サノフィアベンティス社）；MLN-1202（Millen
ium Pharmaceuticals社）；AGI-1067、AGIX-4207、AGI-1096（AtherioGenics社）；PRS-2
11095、PRS-211092（Pharmos社）；抗-C5aモノクローナル抗体、例えば、ニュートラツマ
ブ（neutrazumab）（G2 Therapies社）；AZD-6942（アストラゼネカ社）；2-メルカプト
イミダゾール（ジョンソン&ジョンソン社）；TEI-E00526、TEI-6122（Deltagen社）；RS-
504393（ロシェ・ホールディング社）；SB-282241、SB-380732、ADR-7（グラクソスミス
クライン社）；抗-MCP-1モノクローナル抗体（ジョンソン&ジョンソン社）がある。
QC阻害剤のMCP-1アンタゴニストとの組合せは、概して神経変性疾患を含む炎症疾患の
治療に有用であってよい。
QC阻害剤のMCP-1アンタゴニストとの組合せは、アルツハイマー病の治療に好ましい。
最も好ましくは、QC阻害剤は、下記群から選択される1種以上の化合物と組合せられる
：
PF-4360365、m266、バピネオズマブ、R-1450、Posiphen、(+)-フェンセリン、MK-0752、L
Y-450139、E-2012、(R)-フルルビプロフェン、AZD-103、AAB-001（バピネオズマブ）、ト
ラミプロセート、EGb-761、TAK-070、ドキソフィリン、テオフィリン、シロミラスト、ト
フィミラスト、ロフルミラスト、テトミラスト、チペルカスト、イブジラスト、HT-0712
、MEM-1414、オグレミラスト、リネゾリド、ブジピン、イソカルボキサジド、フェネルジ
ン、トラニルシプロミン、インダンタドール、モクロベミド、ラサジリン、ラドスチギル
、サフィナミド、ABT-239、ABT-834、GSK-189254A、シプロキシファン、JNJ-17216498、F
moc-Ala-Pyrr-CN、Z-Phe-Pro-ベンゾチアゾール、Z-321、ONO-1603、JTP-4819、S-17092
、BIBP3226；(R)-N2-(ジフェニルアセチル)-(R)-N-[1-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ア
ルギニンアミド、セビメリン、サブコメリン、(PD-151832)、ドネペジル、リバスチグミ
ン、(-)-フェンセリン、ラドスチギル、ガランタミン、タクリン、メトリホナート、メマ
ンチン、トピラマート、AVP-923、EN-3231、ネラメキサン、バルサルタン、ベナゼプリル
、エナラプリル、ヒドロクロロチアジド、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、
ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミル
、アムロジピン、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カ
ルテオロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロ
ール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロ
ール、チモロール、PLAVIX（登録商標）（クロピドグレル重硫酸塩）、PLETAL（登録商標
）（シロスタゾール）、アスピリン、ZETIA（登録商標）（エゼチミブ）及びKT6-971、ス
タチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はシムバスタチン；デキサメタゾン、クラ
ドリビン、ラパマイシン、ビンクリスチン、タキソール、アリスキレン、C-243、ABN-912
、SSR-150106、MLN-1202及びベタフェロン。
特に下記の組合せが考えられる：
−アテローム性動脈硬化症の治療及び/又は予防のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)
のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜71のいずれかより選択される阻害剤と、アトル
バスタチンの組合せ
−再狭窄の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より
好ましくは、実施例1〜71のいずれかより選択される阻害剤と、免疫抑制薬、好ましくは
ラパマイシンの組合せ
−再狭窄の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より
好ましくは、実施例1〜71のいずれかより選択される阻害剤と、免疫抑制薬、好ましくは
パクリタキセルの組合せ
−アルツハイマー病の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻
害剤、より好ましくは、実施例1〜71のいずれかより選択される阻害剤と、AChE阻害剤、
好ましくはドネペジルの組合せ
−多発性硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤
、より好ましくは、実施例1〜71のいずれかより選択される阻害剤と、インターフェロン
、好ましくはアロネックス（Aronex）の組合せ
−多発性硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤
、より好ましくは、実施例1〜71のいずれかより選択される阻害剤と、インターフェロン
、好ましくはベタフェロンの組合せ
−多発性硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤
、より好ましくは、実施例1〜71のいずれかより選択される阻害剤と、インターフェロン
、好ましくはレビフの組合せ
−多発性硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤
、より好ましくは、実施例1〜71のいずれかより選択される阻害剤と、コパクソンの組合
せ
−再狭窄の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より
好ましくは、実施例1〜71のいずれかより選択される阻害剤と、デキサメタゾンの組合せ
−アテローム性動脈硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)
のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜71のいずれかより選択される阻害剤と、デキサ
メタゾンの組合せ
−関節リウマチの予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤
、より好ましくは、実施例1〜71のいずれかより選択される阻害剤と、デキサメタゾンの
組合せ
−再狭窄の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より
好ましくは、実施例1〜71のいずれかより選択される阻害剤と、HMG-CoA-レダクターゼ阻
害薬の組合せ、ここでHMG-CoA-レダクターゼ阻害薬は、アトルバスタチン、セリバスタチ
ン、フラバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン
及びシンバスタチンから選択される
−アテローム性動脈硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)
のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜71のいずれかより選択される阻害剤と、HMG-CoA
-レダクターゼ阻害薬の組合せ、ここでHMG-CoA-レダクターゼ阻害薬は、アトルバスタチ
ン、セリバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン
、ロスバスタチン及びシンバスタチンから選択される
−関節リウマチの予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤
、より好ましくは、実施例1〜71のいずれかより選択される阻害剤と、HMG-CoA-レダクタ
ーゼ阻害薬の組合せ、ここでHMG-CoA-レダクターゼ阻害薬は、アトルバスタチン、セリバ
スタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバス
タチン及びシンバスタチンから選択される
−軽度認識障害の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤
、より好ましくは、実施例1〜71のいずれかより選択される阻害剤と、アミロイド-β抗体
の組合せ、ここでアミロイド-β抗体はAcl-24である
−アルツハイマー病の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻
害剤、より好ましくは、実施例1〜71のいずれかより選択される阻害剤と、アミロイド-β
抗体の組合せ、ここでアミロイド-β抗体はAcl-24である
−ダウン症候群の神経変性の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)
のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜71のいずれかより選択される阻害剤と、アミロ
イド-β抗体の組合せ、ここでアミロイド-β抗体はAcl-24である
−軽度認識障害の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤
、より好ましくは、実施例1〜71のいずれかより選択される阻害剤と、βセクレターゼ阻
害剤の組合せ、ここでβセクレターゼ阻害剤は、WY-25105、GW-840736X及びCTS-21166か
ら選択される
−アルツハイマー病の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻
害剤、より好ましくは、実施例1〜71のいずれかより選択される阻害剤と、βセクレター
ゼ阻害剤の組合せ、ここでβセクレターゼ阻害剤は、WY-25105、GW-840736X及びCTS-2116
6から選択される
−ダウン症候群の神経変性の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)
のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜71のいずれかより選択される阻害剤と、βセク
レターゼ阻害剤の組合せ、ここでβセクレターゼ阻害剤は、WY-25105、GW-840736X及びCT
S-21166から選択される
−軽度認識障害の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤
、より好ましくは、実施例1〜71のいずれかより選択される阻害剤と、γ-セクレターゼ阻
害剤の組合せ、ここでγ-セクレターゼ阻害剤は、LY-450139、LY-411575及びAN-37124か
ら選択される
−アルツハイマー病の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻
害剤、より好ましくは、実施例1〜71のいずれかより選択される阻害剤と、γ-セクレター
ゼ阻害剤の組合せ、ここでγ-セクレターゼ阻害剤は、LY-450139、LY-411575及びAN-3712
4から選択される
−ダウン症候群の神経変性の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)
のQC阻害剤、より好ましくは、実施例1〜71のいずれかより選択される阻害剤と、γ-セク
レターゼ阻害剤の組合せ、ここでγ-セクレターゼ阻害剤は、LY-450139、LY-411575及びA
N-37124から選択される。
このような併用療法は、特にAD、FAD、FDD及びダウン症候群の神経変性、更にはアテロ
ーム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄及び膵炎に対して有用である。
そのような併用療法は、いずれかの薬剤単独で生じるものよりも、より良い治療作用（
より少ない増殖、更にはより少ない炎症、増殖の刺激）を生じる。
QC阻害剤及び更なる化合物の特定の組合せに関して、特にWO 2004/098625を参照し、こ
の特許は引用により本明細書中に組み込まれている。
（医薬組成物）
本発明の医薬組成物を調製するために、式(I)の化合物の少なくとも1種を、他の前述の
薬剤の少なくとも1種と任意に組合せて、活性成分(類)として使用することができる。こ
の活性成分(類)は、通常の医薬配合技術に従い、医薬担体と密に混合され、この担体は、
例えば経口投与又は筋肉内などの非経口投与に望ましい調製物の形に応じ多種多様な形を
とることができる。経口剤形での組成物の調製において、通常の医薬媒体のいずれかを使
用してよい。従って、例えば懸濁剤、エリキシル剤及び液剤などの液体経口調製物に関し
て、適当な担体及び添加剤は、水、グリコール、油類、アルコール、香味剤、保存剤、着
色剤などを含み；例えば散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤及び錠剤などの固形経口調製
物に関しては、適当な担体及び添加剤は、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結
合剤、崩壊剤などを含む。錠剤及びカプセル剤が、それらの投与の容易さのために、最も
有利な経口単位剤形であり、この場合固形医薬担体が明らかに使用される。望ましいなら
ば、錠剤は、標準の技術により、糖衣されるか、又は腸溶性にコーティングされてよい。
非経口に関して、担体は通常、滅菌水を含むが、例えば溶解を補助するか又は保存のため
などの他の成分を含んでよい。
注射用懸濁剤も調製されてよく、この場合、適当な液体担体、懸濁化剤などが使用され
てよい。本明細書の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、茶さじ量な
どの単位用量あたり、先に説明したような有効量を送達するために必要な活性成分(類)の
量を含有するであろう。本明細書の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射
剤、坐剤、茶さじ量などの単位用量あたり、約0.03mg〜100mg/kg(好ましくは0.1〜30mg/k
g)を含有し、かつ各活性成分又はそれらの組合せが約0.1〜300mg/kg/日(好ましくは1〜50
mg/kg/日)の用量で与えられてよい。しかしこれらの用量は、患者の必要要件、治療され
る状態の重症度及び使用される化合物に応じて変動してよい。毎日の投与又は定期的(pos
t-periodic)投薬のいずれかの使用を、利用することができる。
好ましくはこれらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与に関して
、又は吸入若しくは吸引による投与に関して：錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、
無菌の非経口液剤又は懸濁剤、計量式エアロゾル又は液体スプレー、ドロップ、アンプル
、自動噴霧装置又は坐剤などの、単位剤形である。或いは、本組成物は、毎週1回又は毎
月1回の投与に適した形で提供されてよく；例えば、デカン酸塩などの活性化合物の不溶
性塩は、筋肉内注射のためのデポ剤を提供するために適合している。錠剤などの固形組成
物を調製するために、主要な活性成分は、医薬担体、例えば通常の打錠成分、例えばトウ
モロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸
マグネシウム、リン酸水素カルシウム又はガム類など、並びに他の医薬希釈剤、例えば水
と混合され、本発明の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩の均質な混合物を含
む、固形の予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物に関して均質であるとい
う場合、これは、活性成分が、組成物全体に均等に分散され、その結果組成物は、同等の
有効な剤形、例えば錠剤、丸剤及びカプセル剤などに、容易に分割することができること
を意味する。この固形予備製剤組成物は次に、本発明の各活性成分又はそれらの組合せを
0.1〜約500mg含有する、先に説明された種類の単位剤形に再分割される。
本発明の組成物の錠剤又は丸剤は、延長された作用の利点をもたらす剤形を提供するよ
うに、コーティングされるか、又はそうでなければ配合され得る。例えばこの錠剤又は丸
剤は、内側用量構成要素及び外側用量構成要素を含むことができ、外側用量構成要素は、
内側用量構成要素の周りを包む形である。これら2つの構成要素は、胃内での崩壊に抵抗
し、かつ内側構成要素が無傷のまま十二指腸へ通過することを可能にし、放出を遅延する
ような、腸溶性の層により分離することができる。そのような腸溶性の層又はコーティン
グのために、様々な材料を使用することができ、そのような材料は、セラック、セチルア
ルコール及び酢酸セルロースなどと多くのポリマー酸を含む。
本発明の組成物が経口投与又は注射のために混合されているこの液体剤形は、水性溶液
、好適には香味シロップ剤、水性又は油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナツ油若し
くはピーナッツ油などの食用油による香味乳剤、更にはエリキシル剤及び同様の医薬溶媒
を含む。水性懸濁剤のための適当な分散剤又は懸濁化剤は、合成及び天然のゴム、例えば
トラガカントゴム、アカシアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンを含む。
本医薬組成物は、各化合物を約0.01mg〜100mg、好ましくは約5〜50mg含有してよく、か
つ選択された投与様式に適した任意の剤形に構成されてよい。担体は、結合剤、懸濁化剤
、滑沢剤、香味料、甘味料、保存剤、色素、及びコーティングを含むが、これらに限定さ
れるものではない、必要かつ不活性の医薬賦形剤を含む。経口投与に適した組成物は、丸
剤、錠剤、カプレット、カプセル剤(各々、即時放出製剤、間欠放出製剤及び持続放出製
剤を含む)、顆粒剤、及び散剤などの固形剤形、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤
、乳剤及び懸濁剤などの液体剤形を含む。非経口的投与に有用な剤形は、無菌の液剤、乳
剤及び懸濁剤を含む。
有利なことに、本発明の化合物は、1日1回投与量で投与することができるか、又は総1
日量を、1日2、3又は4回の分割量にわけて投与することができる。更に本発明の化合物は
、適当な鼻腔内溶媒の局所的使用による鼻腔内剤形か、又は当業者に周知の経皮的皮膚貼
付剤により、投与することができる。経皮送達システムの剤形で投与されるためには、こ
の用量投与は当然、その投薬計画を通じて間欠的であるよりもむしろ連続的であろう。
例えば錠剤又はカプセル剤の剤形での経口投与に関して、活性薬物構成要素は、経口用
の無毒の医薬として許容し得る不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと
組合せることができる。更に望ましいか若しくは必要な場合は、適当な結合剤；滑沢剤、
崩壊剤及び着色剤も、この混合物へ混合することができる。適当な結合剤は、デンプン、
ゼラチン、ブドウ糖又はβ乳糖のような天然の糖、トウモロコシ甘味料、例えばアカシア
ゴム、トラガカントゴムのような天然及び合成ゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステア
リン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、
塩化ナトリウムなどを含むが、これらに限定されるものではない。崩壊剤は、デンプン、
メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含むが、これらに限定さ
れるものではない。
適当な香味懸濁剤又は分散剤の液体剤形は、例えばトラガカントゴム、アカシアゴムの
ような天然及び合成のゴム、メチル-セルロースなどを含む。非経口的投与に関して、無
菌の懸濁剤及び液剤が望ましい。静脈内投与が望ましい場合は、一般に適当な保存剤を含
有する等張調製物が利用される。
本発明の化合物又は組合せは同じく、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、及
び多層ベシクルなどの、リポソーム送達システムの剤形においても投与することができる
。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの、
様々なリン脂質から形成することができる。
本発明の化合物又は組合せは、化合物分子が結合されている個々の担体としてのモノク
ローナル抗体の使用により送達されてもよい。本発明の化合物は、ターゲティング可能な
薬物担体としての可溶性ポリマーと組合せられてもよい。そのようなポリマーは、ポリビ
ニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノー
ル、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド-フェノール、又はパルミトイル残基により置
換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含むことができる。更に本発明の化合物は、
薬物の制御放出の実行に有用である生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸（poly
actic acid）、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステ
ル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架
橋した又は両親媒性ブロックコポリマーと組合せることができる。
本発明の化合物又は組合せは、前述の組成物のいずれかにおいて、及び対処される障害
の治療に必要な限りは、当該技術分野において確立された投薬計画に従い、投与すること
ができる。
本製品の1日量は、哺乳動物1匹あたり1日に0.01〜1.000mgの広範な範囲にわたり変動し
てよい。経口投与に関して、本組成物は好ましくは、治療される患者への症状による用量
調節のために、各活性成分又はそれらの組合せを0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0
、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250及び500mgを含有する錠剤の剤形で提供
される。この薬物の有効量は、約0.1mg/kg〜約300mg/kg体重/日の用量レベルで通常供給
される。好ましくは、この範囲は、約1〜約50mg/kg体重/日である。本化合物又は組み合
せは、1日1〜4回の投薬計画で投与されてよい。
投与されるべき適量は、当業者により容易に決定され、かつ使用される特定の化合物、
その投与様式、調製物の強度、その投与様式、及び病態の進行度により変動するであろう
。加えて、患者の年齢、体重、食事及び投与回数を含む治療される特定の患者に関連した
要因は、用量調節を必要とするであろう。
更なる態様において、本発明は、式(I)の化合物の少なくとも1種を、少なくとも1種の
その他の前述の作用物質及び医薬として許容し得る担体と任意に組合せて含有する医薬組
成物の調製プロセスも提供する。
本組成物は好ましくは、関連する1日用量に適した量の単位剤形である。
特に単位用量を含む、本発明の化合物の、適当な用量は、「英国及び米国薬局方(Briti
sh and US Pharmacopoeias)」、「レミントン薬科学(Remington's Pharmaceutical Scien
ces)」(Mack Publishing社)、「マルチンダーレ薬局方(Martindale The Extra Pharmacop
oeia)」(ロンドン、The Pharmaceutical Press社)(例えば、第31版の341頁及びそこに引
用された頁を参照されたい)又は前述の刊行物などの参考文献に説明又は言及されたこれ
らの化合物に関する単位用量を含む、既知の用量を含む。
（実施例）
Figure 0005891278
Figure 0005891278
Figure 0005891278
Figure 0005891278
Figure 0005891278
Figure 0005891278
Figure 0005891278
Figure 0005891278
Figure 0005891278
Figure 0005891278
Figure 0005891278
Figure 0005891278
（一般合成の説明）
Figure 0005891278
（1-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-3-アリールチオ尿素 実施例1-
8、31）
アミン又は3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン(7)（1eq）又は4-(5-
メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ブタン-1-アミン(8)（1eq）又は3-(4-メチル-1H-イミダ
ゾール-1-イル)プロパン-1-アミン(12)（1eq）及び対応するイソチオシアナート（1eq）
を20mLの無水EtOHに溶解し、該溶液を還流下で3時間加熱した。溶媒を除去し、シリカゲ
ル及びCHCl3/MeOH勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製した
。
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-(アリール)チオ尿素 実施例9-30、42-44
）
5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(13)（1eq）及び対応するイソチオシアナート（1e
q）を無水THF（10mL）に溶解し、還流下で一晩加熱した。セミ分取HPLCによって残渣を精
製した。
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-(アリール)チオ尿素 実施45-71）
5-イソチオシアナト-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(14)（1eq）及び対応するアミン（1eq
）を無水THF（10mL）に溶解し、還流下で一晩加熱した。溶媒を除去し、セミ分取HPLCに
よって残渣を精製した。
（詳細な合成の説明）
（3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロパン-1-アミン(5)及び4-(5-メチル-1H-イ
ミダゾール-1-イル)ブタン-1-アミン(8)の合成）
Figure 0005891278
（3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロパン-1-アミン(7)）
（4-メチル-1-トリチル-1H-イミダゾール(2)）
4-メチル-1H-イミダゾール(1)（36.53mmol、1eq）を120mLのジメチルホルムアミドに溶
解し、トリエチルアミン（73.06mmol、2eq.）及びクロロトリフェニルメタン（40.1mmol
、1.1eq）を加えた。該混合物を3.5時間撹拌した。沈殿物を濾過し、氷冷したジメチルホ
ルムアミド（2x50mL）及び水（2x50mL）で洗浄した。溶媒を除去後、残留した生成物をP4
O10で乾燥させた。
収量：10.65g（98.2%）。生成物は、更に精製することなく使用した。
（1-トリチル-3-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)プロピル
]-1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-3-イウムブロミド(3)）
4-メチル-1-トリチル-1H-イミダゾール（32.85mmol、1eq.）をアセトニトリル（10mL）
に懸濁させ、2-(3-ブロモプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン（32.85mmol、1eq.）を加
えた。該混合物を一晩還流下で維持した。有機溶媒を除去した。シリカゲル及びCHCl3/Me
OH勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行った。
収量：10.65g（63.44%）
（2-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(5)
）
1-トリチル-3-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)プロピル]-
1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-3-イウムブロミド（7.86mmol）をメタノール（20mL）及
びトリフルオロ酢酸（4mL）を含有する撹拌溶液に溶解した。該混合物を一晩還流下で維
持した。溶媒を除去後、シリカゲル及びCHCl3/MeOH勾配を用いたフラッシュクロマトグラ
フィーによって残留するオイルを精製した。
収量：2.05g（97.0%）。
（3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロパン-1-アミン(7)）
2-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオン（8.92
mmol、1eq.）及びヒドジン（hydzine）一水和物（17.84mmol、2eq.）を無水EtOH（50mL）
に溶解した。該混合物を還流下で維持し、次いで25mLの容量まで濃縮した。塩酸（濃塩酸
、55mL）を添加後、該混合物を50℃まで加熱し、この温度で30分間維持した。形成した沈
殿物を濾過して除去した。濾液を0℃まで冷却し、最終pH値が10-12になるまで固形のNaOH
を添加した。該水溶液をCHCl3（3x50mL）で抽出した。あわせた有機層をNa2SO4で乾燥し
、濾過し、溶媒を除去した。生成物をシリカゲル及びCHCl3/MeOH勾配を用いたフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製した。
収量：0.74g（60%）。
全工程にわたる収率：36.3%。
Figure 0005891278
（4-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル-1-アミン(8)）
（1-トリチル-3-[4-(1,3-ジオキシ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ブチル]-
1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-3-イウムブロミド(4)）
4-メチル-1-トリチル-1H-イミダゾール(2)（6.32mmol、1eq.）をアセトニトリル（10mL
）に沈殿させ、2-(4-ブロモブチル)イソインドリン-1,3-ジオン（6.32mmol、1eq.）を添
加した。該混合溶液を還流下で一晩維持した。有機溶媒を減圧して除去し、4gにした。シ
リカゲル及びCHCl3/MeOH勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行っ
た。
収量：2.46g（74.14%）。
（2-(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(6)）
1-トリチル-3-[4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ブチル]-1,
4-ジメチル-1H-イミダゾール-3-イウムブロミド(4)（4.68mmol、1eq）をメタノール（20m
L）及びトリフルオロ酢酸（4mL）を含有する撹拌溶液に溶解した。該混合物を還流下で一
晩維持した。次いで、有機層を減圧して除去し、残渣をシリカゲル及びCHCl3/MeOH勾配を
用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：1.35g（100%）。
（4-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル-1-アミン(8)）
2-(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)イソインドリン-1,3-ジオン（4.77mm
ol、1eq.）、ヒドラジン一水和物（9.57mmol、2eq.）を30mLの無水EtOHに溶解した。該混
合物を還流下で一晩維持し、次いで、混合物を容量25mLまで濃縮した。塩酸（濃塩酸、55
mL）を添加後、該混合物を50℃まで加熱し、この温度で30分間維持した。形成した沈殿物
を濾過した。濾液を0℃まで冷却し、最終pH値が10-12になるまで固形のNaOHを添加した。
該水溶液をCHCl3（3x50mL）で抽出した。あわせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶
媒を除去した。生成物をシリカゲル及びCHCl3/MeOH勾配を用いたフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製した。
収量：0.34g（46.5%）。
全工程にわたる収率：33.88%。
（3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロパン-1-アミン(12)の合成）
Figure 0005891278
（3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロパン-1-アミン(12)）
（2-(3-(4/5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(1
0)）
4-メチル-1H-イミダゾール（36.53mmol、1eq）及び水素化ナトリウム（鉱物油60%, 36.
53mmol、1.0eq.）を80mLのジメチルホルムアミドに溶解した。該混合物を、水素ガスの形
成が止むまで2時間室温で撹拌した。2-(3-ブロモプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン（
34.70mmol、0.95eq.）を添加し、該混合物を90℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留す
る残渣をシリカゲル及びCHCl3/MeOH勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって
精製した。
収量：6.1g（62.0%）2-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)イソインドリン
-1,3-ジオンと2-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)イソインドリン-1,3-
ジオンとの混合物。
（2-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(11)
）
2-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオンと2-(3
-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオン（22.65mmol
、1 eq.）の混合物及び塩化トリチル（13.6mmol、0.6eq.）を40mLのジクロロメタンに溶
解し、0℃で10分間、室温で1.5時間維持した。溶媒を除去し圧縮し、残留する固形物をシ
リカゲル及びCHCl3/MeOH勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：0.92g（15.1%）。
（3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロパン-1-アミン(12)）
2-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオン（3.42
mmol、1eq.）及びヒドラジン一水和物（6.84mmol、2 eq.）を20mLのエタノールに溶解し
、該混合物を還流下で12時間撹拌した。該混合物を還流下で一晩維持し、次いで、混合物
を容量25mLまで濃縮した。塩酸（濃塩酸、55mL）を添加後、該混合物を50℃まで加熱し、
この温度で30分間維持した。形成した沈殿物を濾過して除去した。濾液を0℃まで冷却し
、最終pH値が10-12になるまで固形のNaOHを添加した。該水溶液をCHCl3（3x50mL）で抽出
した。あわせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。生成物をシリカゲル
及びCHCl3/MeOH勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：0.31g（65.1%）。
（5-イソチオシアナト-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(14)の合成）
Figure 0005891278
（5-イソチオシアナト-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(14)）
チオホスゲン（10mmol、1eq.）、炭酸カリウム（10mmol、1eq.）5mLのジクロロメタン
及び10mLの水の懸濁液に17.5mLのジクロロメタン中の1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミ
ン懸濁液をゆっくりと添加した。該混合物を0℃で3時間撹拌した。有機層を分離し、10mL
の水で3回洗浄した。該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去
して黄色の固形物を得た。
Figure 0005891278
（セミ分取HPLC法）
本システムは、Luna（登録商標）10μ C18(2) 100A セミ分取用カラム（Phenomenex.長
さ：250mm、直径：21mm）を装備したAlpha Crom Varian社PrepStar装置（モデル218）か
ら構成された。これらの化合物は、流速21mL/分で、勾配を用いて精製し；これにより、
溶出液（A）はアセトニトリルであり、溶出液（B）は水であり、両方とも0.04％(v/v)ト
リフルオロ酢酸を含有し、次の勾配を適用した：0分-32分20-95％の（A）。
（実施例の合成）
（実施例1：1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プ
ロピル)チオ尿素）
本化合物は、3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン(7)（0.069g、0.5m
mol）及び4-イソチオシアナト-1,2-ジメトキシベンゼン（0.10g、0.5mmol）から出発し、
前述のように合成した。
Figure 0005891278
（実施例2：1-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-3-(4-(オキサゾール-
5-イル)フェニル)チオ尿素）
本化合物は、3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン(7)（0.198g、1.43
mmol）及び5-(4-イソチオシアナトフェニル) オキサゾール（0.29g、1.43mmol）から出発
し、前述のように合成した。
Figure 0005891278
（実施例3：1-(4-エトキシフェニル)-3-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピ
ル)チオ尿素）
本化合物は、3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン(7)（0.198g、1.43
mmol）及び1-イソチオシアナト-4-エトキシベンゼン（0.256g、1.43mmol）から出発し、
前述のように合成した。
Figure 0005891278
（実施例4：1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-3-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イ
ル)プロピル)チオ尿素）
本化合物は、3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン(7)（0.198g、1.43
mmol）及び5-イソチオシアナト-1.2.3-トリメトキシベンゼン（0.322g、1.43 mmol）から
出発し、前述のように合成した。
Figure 0005891278
（実施例5：1-(3,5-ジメトキシフェニル)-3-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プ
ロピル)チオ尿素）
本化合物は、3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン(7)（0.198g、1.43
mmol）及び1-イソチオシアナト-3.5-ジメトキシベンゼン（0.279g、1.43mmol）から出発
し、前述のように合成した。
Figure 0005891278
（実施例6：1-(2,4-ジメトキシフェニル)-3-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プ
ロピル)チオ尿素）
本化合物は、3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン(7)（0.198g、1.43
mmol）及び1-イソチオシアナト-2,4-ジメトキシベンゼン（0.279g、1.43mmol）から出発
し、前述のように合成した。
Figure 0005891278
（実施例7：1-(4-メトキシフェニル)-3-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピ
ル)チオ尿素）
本化合物は、3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン(7)（0.198g、1.43
mmol）及び1-イソチオシアナト-4-メトキシベンゼン（0.236g、1.43mmol）から出発し、
前述のように合成した。
Figure 0005891278
（実施例8：1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プ
ロピル)チオ尿素）
本化合物は、3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン(7)（0.07g、0.50m
mol）及び1-イソチオシアナト-3,4-ジメトキシベンゼン（0.10g、0.50mmol）から出発し
、合成した。
Figure 0005891278
（実施例9：1-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダ
ゾール-5-イル)チオ尿素）
本化合物は、5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.133g、1.0mmol）及び5-(イソチ
オシアナトメチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール（0.193g、1.0mmol）から出発し、合成し
た。
Figure 0005891278
（実施例10：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-ベンジルチオ尿素）
本化合物は、5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.133g、1.0mmol）及び1-(イソチ
オシアナトメチル)ベンゼン（0.149g、1.0mmol）から出発し、合成した。
Figure 0005891278
（実施例11：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-フェネチルチオ尿素）
本化合物は、5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.133g、1.0mmol）及び1-(2-イソ
チオシアナトエチル)ベンゼン（0.163g、1.0mmol）から出発し、合成した。
Figure 0005891278
（実施例12：1-(4-メトキシベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チオ尿素
）
本化合物は、5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.133g、1.0mmol）及び1-(イソチ
オシアナトメチル)-4-メトキシベンゼン（0.179g、1.0mmol）から出発し、合成した。
Figure 0005891278
（実施例13：1-(4-メチル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チオ尿素）
本化合物は、5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.133g、1.0mmol）及び1-(イソチ
オシアナトメチル)-4-メチルベンゼン（0.163g、1.0mmol）から出発し、合成した。
Figure 0005891278
（実施例14：1-(4-クロロベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チオ尿素）
本化合物は、5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.133g、1.0mmol）及び1-クロロ-4
-(イソチオシアナトメチル)ベンゼン（0.184g、1.0mmol）から出発し、合成した。
Figure 0005891278
（実施例15：1-(4-フルオロベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チオ尿素
）
本化合物は、5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.133g、1.0mmol）及び1-フルオロ
-4-(イソチオシアナトメチル)ベンゼン（0.168g、1.0mmol）から出発し、合成した。
Figure 0005891278
（実施例16：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-((フラン-2-イル)メチル)チオ
尿素）
本化合物は、5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.133g、1.0mmol）及び2-(イソチ
オシアナトメチル)フラン（0.140g、1.0mmol）から出発し、合成した。
Figure 0005891278
（実施例17：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-((テトラヒドロフラン-2-イル)
メチル)チオ尿素）
本化合物は、5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.133g、1.0mmol）及びテトラヒド
ロ-2-(イソチオシアナトメチル)フラン（0.143g、1.0mmol）から出発し、合成した。
Figure 0005891278
（実施例18：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-p-トリルチオ尿素）
本化合物は、5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.172g、1.3mmol）及び1-イソチオ
シアナト-4-メチルベンゼン（0.30g、1.3mmol）から出発し、前述のように合成した。
Figure 0005891278
（実施例19：1-(ベンゾ[d][1.3]ジオキソール-5-イル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-
5-イル)チオ尿素）
本化合物は、5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.146g、1.1mmol）及び1-イソチオ
シアナト-4-メチルベンゼン（0.20g、1.1mmol）から出発し、前述のように合成した。
Figure 0005891278
（実施例20：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-(3-メトキシフェニル)チオ尿素
）
本化合物は、5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.159g、1.2mmol）及び1-イソチオ
シアナト-3-メトキシベンゼン（0.20g、1.2mmol）から出発し、前述のように合成した。
Figure 0005891278
（実施例21：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-(4-ヨードフェニル)チオ尿素）
本化合物は、5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.085g、0.8mmol）及び1-イソチオ
シアナト-4-ヨードベンゼン（0.20g、0.8mmol）から出発し、前述のように合成した。
Figure 0005891278
（実施例22：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-(4-フルオロフェニル)チオ尿素
）
本化合物は、5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.172g、1.3mmol）及び1-イソチオ
シアナト-4-フルオロベンゼン（0.20g、1.3mmol）から出発し、前述のように合成した。
Figure 0005891278
（実施例23：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-(4-ブロモフェニル)チオ尿素）
本化合物は、5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.119g、0.9mmol）及び1-イソチオ
シアナト-4-ブロモベンゼン（0.20g、0.9mmol）から出発し、前述のように合成した。
Figure 0005891278
（実施例24：1-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾ
ール-5-イル)チオ尿素）
本化合物は、5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.133g、1.0mmol）及び5-イソチオ
シアナトベンゾ[c][1.2.5]チアジアゾール（0.20g、1.0mmol）から出発し、前述のように
合成した。
Figure 0005891278
（実施例25：1-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-4-イル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾ
ール-5-イル)チオ尿素）
本化合物は、5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.159g、1.2mmol）及び4-イソチオ
シアナトベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール（0.20g、1.2mmol）から出発し、前述のように
合成した。
Figure 0005891278
（実施例26：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-(4-メトキシフェニル)チオ尿素
）
本化合物は、5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.133g、1.0mmol）及び1-イソチオ
シアナト-4-メトキシベンゼン（0.20g、1.0mmol）から出発し、前述のように合成した。
Figure 0005891278
（実施例27：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1 -イル)チオ尿素
）
本化合物は、5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.146g、1.1mmol）及び1-イソチオ
シアナトナフタレン（0.20g、1.1mmol）から出発し、前述のように合成した。
Figure 0005891278
（実施例28：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-(2,4-ジメトキシフェニル)チオ
尿素）
本化合物は、5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.133g、1.0 mmol）及び1-イソチ
オシアナト-2.4-ジメトキシベンゼン（0.20g、1.0mmol）から出発し、前述のように合成
した。
Figure 0005891278
（実施例29：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)チオ
尿素）
本化合物は、5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.133g、1.0mmol）及び1-イソチオ
シアナト-2.4-ジメトキシベンゼン（0.20g、1.0mmol）から出発し、前述のように合成し
た。
Figure 0005891278
（実施例30：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)チオ
尿素）
本化合物は、5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.532g、4.0mmol）及び4-イソチオ
シアナト-1,2-ジメトキシベンゼン（0.78g、4.0mmol）から出発し、前述のように合成し
た。
Figure 0005891278
（実施例31：1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)
ブチル)チオ尿素）
本化合物は、4-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル-アミン（0.153g、1.0mmol
）及び4-イソチオシアナト-1,2-ジメトキシベンゼン（0.16g、1.0mmol）から出発し、前
述のように合成した。
Figure 0005891278
（実施例32：1-メシチル-3-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1 -イル)プロピル)チオ尿
素）
本化合物は、3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン（0.150g、1.08mmo
l）及び2-イソチオシアナト-1,3,5-トリメチルベンゼン（0.191g、1.08mmol）から出発し
、前述のように合成した。
Figure 0005891278
（実施例33：1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イ
ル)プロピル)チオ尿素）
本化合物は、3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン（0.150g、1.08mmo
l）及び1-((4-イソチオシアナトフェノキシ)メチル)ベンゼン（0.261g、1.08mmol）から
出発し、前述のように合成した。
Figure 0005891278
（実施例34：1-(4-メトキシフェニル)-3-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロ
ピル)チオ尿素）
本化合物は、3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン（0.127g、0.91mmo
l）及び1-イソチオシアナト-4-メトキシベンゼン（0.150g、0.91mmol）から出発し、前述
のように合成した。
Figure 0005891278
（実施例35：1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-3-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イ
ル)プロピル)チオ尿素）
本化合物は、3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン（0.127g、0.91mmo
l）及び1-((4-イソチオシアナトフェノキシ)メチル)ベンゼン（0.220g、0.91mmol）から
出発し、前述のように合成した。
Figure 0005891278
（実施例36：1-メシチル-3-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)チオ尿素
）
本化合物は、3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン（0.127g、0.91mmo
l）及び2-イソチオシアナト-1,3,5-トリメチルベンゼン（0.161g、0.91mmol）から出発し
、前述のように合成した。
Figure 0005891278
（実施例37：1-(4-エトキシフェニル)-3-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロ
ピル)チオ尿素）
本化合物は、3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン（0.127g、0.91mmo
l）及び1-エトキシ-4-イソチオシアナトベンゼン（0.163g、0.91mmol）から出発し、前述
のように合成した。
Figure 0005891278
（実施例38：1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-3-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イ
ル)プロピル)-チオ尿素）
本化合物は、3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン（0.127g、0.91mmo
l）及び5-イソチオシアナト-1,2,3-トリメトキシベンゼン（0.205g、0.91mmol）から出発
し、前述のように合成した。
Figure 0005891278
（実施例39：1-(3,5-ジメトキシフェニル)-3-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)
プロピル)チオ尿素）
本化合物は、3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン（0.127g、0.91mmo
l）及び1-イソチオシアナト-3,5-ジメトキシベンゼン（0.178g、0.91mmol）から出発し、
前述のように合成した。
Figure 0005891278
（実施例40：1-(2,4-ジメトキシフェニル)-3-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)
プロピル)チオ尿素）
本化合物は、3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン（0.127g、0.91mmo
l）及び1-イソチオシアナト-2,4-ジメトキシベンゼン（0.178g、0.91mmol）から出発し、
前述のように合成した。
Figure 0005891278
（実施例41：1-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-3-(4-(オキサゾール
-5-イル)フェニル)チオ尿素）
本化合物は、3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン（0.127g、0.91mmo
l）及び5-(4-イソチオシアナトフェニル) オキサゾール（0.184g、0.91mmol）から出発し
、前述のように合成した。
Figure 0005891278
（実施例42：1-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チオ尿
素）
本化合物は、3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン（0.133g、1.0mmol）及び1,2-ジクロ
ロ-4-(イソチオシアナトメチル)ベンゼン（0.218g、1.0mmol）から出発し、前述のように
合成した。
Figure 0005891278
（実施例43：1-(2-クロロベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チオ尿素）
本化合物は、3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン（0.133g、1.0mmol）及び1-クロロ-2
-(イソチオシアナトメチル)ベンゼン（0.184g、1.0mmol）から出発し、前述のように合成
した。
Figure 0005891278
（実施例44：1-(2,4-ジクロロベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チオ尿
素）
本化合物は、3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン（0.133g、1.0mmol）及び2,4-ジクロ
ロ-4-(イソチオシアナトメチル)ベンゼン（0.218g、1.0mmol）から出発し、前述のように
合成した。
Figure 0005891278
（実施例45：1-(2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5
-イル)チオ尿素）
本化合物は、5-イソチオシアナト-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.053g、0.30mmol）及
び(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン（0.057g、0.30mmol）から出発し、
前述のように合成した。
Figure 0005891278
（実施例46：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-((ピリジン-2-イル)メチル)チ
オ尿素）
本化合物は、5-イソチオシアナト-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.053g、0.30mmol）及
び(ピリジン-2-イル)メタンアミン（0.032g、0.30mmol）から出発し、前述のように合成
した。
Figure 0005891278
（実施例47：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-(-1-フェニルエチル)チオ尿素
）
本化合物は、5-イソチオシアナト-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.053g、0.30mmol）及
び1-フェニルエタンアミン（0.036g、0.30mmol）から出発し、前述のように合成した。
Figure 0005891278
（実施例48：1-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チオ
尿素）
本化合物は、5-イソチオシアナト-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.175g、1.0mmol）及び
(3,4-ジフルオロフェニル)メタンアミン（0.143g、1.0mmol）から出発し、前述のように
合成した。
Figure 0005891278
（実施例49：1-(3,4-ジメトキシベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チオ
尿素）
本化合物は、5-イソチオシアナト-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.175g、1.0mmol）及び
(3,4-ジメトキシフェニル)メタンアミン（0.167g、1.0mmol）から出発し、前述のように
合成した。
Figure 0005891278
（実施例50：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-((S)-1-(4-メトキシフェニル)
エチル)チオ尿素）
本化合物は、5-イソチオシアナト-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.175g、1.0mmol）及び
(S)-1-(4-メトキシフェニル)エタンアミン（0.151g、1.0mmol）から出発し、前述のよう
に合成した。
Figure 0005891278
（実施例51：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)
エチル)チオ尿素）
本化合物は、5-イソチオシアナト-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.175g、1.0mmol）及び
(R)-1-(4-メトキシフェニル)エタンアミン（0.151g、1.0mmol）から出発し、前述のよう
に合成した。
Figure 0005891278
（実施例52：1-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)
チオ尿素）
本化合物は、5-イソチオシアナト-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.175g、1.0mmol）及び
(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタンアミン（0.197g、1.0mmol）から出発し、前述のよ
うに合成した。
Figure 0005891278
（実施例53：1-(3-メトキシベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チオ尿素
）
本化合物は、5-イソチオシアナト-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.175g、1.0mmol）及び
(3-メトキシフェニル)メタンアミン（0.137g、1.0mmol）から出発し、前述のように合成
した。
Figure 0005891278
（実施例54：1-(2-メトキシベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チオ尿素
）
本化合物は、5-イソチオシアナト-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.175g、1.0mmol）及び
(2-メトキシフェニル)メタンアミン（0.137g、1.0mmol）から出発し、前述のように合成
した。
Figure 0005891278
（実施例55：1-(2,5-ジメトキシベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チオ
尿素）
本化合物は、5-イソチオシアナト-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.175g、1.0mmol）及び
(2,5-ジメトキシフェニル)メタンアミン（0.137g、1.0mmol）から出発し、前述のように
合成した。
Figure 0005891278
（実施例56：1-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チオ
尿素）
本化合物は、5-イソチオシアナト-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.175g、1.0mmol）及び
(2,4-ジメトキシフェニル)メタンアミン（0.167g、1.0mmol）から出発し、前述のように
合成した。
Figure 0005891278
（実施例57：1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-
イル)チオ尿素）
本化合物は、5-イソチオシアナト-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.175g、1.0mmol）及び
(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)メタンアミン（0.153g、1.0mmol）から出発し、前述
のように合成した。
Figure 0005891278
（実施例58：1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-
イル)チオ尿素）
本化合物は、5-イソチオシアナト-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.175g、1.0mmol）及び
(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)メタンアミン（0.153g、1.0mmol）から出発し、前述
のように合成した。
Figure 0005891278
（実施例59：1-(3,4-ジヒドロキシベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チ
オ尿素）
本化合物は、5-イソチオシアナト-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.175g、1.0mmol）及び
(3,4-ジヒドロキシフェニル)メタンアミン（0.130g、1.0mmol）から出発し、前述のよう
に合成した。
Figure 0005891278
（実施例60：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-((R)-1-フェニルプロピル)チオ
尿素）
本化合物は、5-イソチオシアナト-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.175g、1.0mmol）及び
(R)-1-フェニルプロパン-1-アミン（0.135g、1.0mmol）から出発し、前述のように合成し
た。
Figure 0005891278
（実施例61：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-((S)-1-フェニルプロピル)チオ
尿素）
本化合物は、5-イソチオシアナト-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.175g、1.0mmol）及び
(S)-1-フェニルプロパン-1-アミン（0.135g、1.0mmol）から出発し、前述のように合成し
た。
Figure 0005891278
（実施例62：1-(2,3-ジメトキシベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チオ
尿素）
本化合物は、5-イソチオシアナト-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.175g、1.0mmol）及び
(2,3-ジメトキシフェニル)メタンアミン（0.167g、1.0mmol）から出発し、前述のように
合成した。
Figure 0005891278
（実施例63：1-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル
)チオ尿素）
本化合物は、5-イソチオシアナト-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.175g、1.0mmol）及び
(3-クロロ-4-メトキシフェニル)メタンアミン（0.171g、1.0mmol）から出発し、前述のよ
うに合成した。
Figure 0005891278
（実施例64：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-(1,2-ジフェニルエチル)チオ尿
素）
本化合物は、5-イソチオシアナト-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.175g、1.0 mmol）及
び1,2-ジフェニルエタンアミン（0.197g、1.0 mmol）から出発し、前述のように合成した
。
Figure 0005891278
（実施例65：1-(4-フルオロベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチ
ルチオ尿素）
本化合物は、5-イソチオシアナト-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.053g、0.3mmol）及び
(4-フルオロフェニル)-N-メチルメタンアミン（0.042g、0.3mmol）から出発し、前述のよ
うに合成した。
Figure 0005891278
（実施例66：N-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-(4-フルオロフェニル)ピロリジ
ン-1-カルボ-チオアミド）
本化合物は、5-イソチオシアナト-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.135g、0.8mmol）及び
2-(4-フルオロフェニル) ピロリジン（0.132g、0.8mmol）から出発し、前述のように合成
した。
Figure 0005891278
（実施例67：N-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル) ピロリジン-1-カルボチオアミド
）
本化合物は、5-イソチオシアナト-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.053g、0.3mmol）及び
ピロリジン（0.021g、0.3mmol）から出発し、前述のように合成した。
収量：0.101g（29.7%）。
Figure 0005891278
（実施例68：N-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)モルフォリン-4-カルボチオアミド
）
本化合物は、5-イソチオシアナト-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.053g、0.3mmol）及び
ピロリジン（0.026g、0.3mmol）から出発し、前述のように合成した。
Figure 0005891278
（実施例69：N-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボチオアミド
本化合物は、5-イソチオシアナト-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.175g、1.0mmol）及び
ピペリジン（0.085g、1.0mmol）から出発し、前述のように合成した。
Figure 0005891278
（実施例70：N-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-フルオロフェニル)ピペラジ
ン-1-カルボ-チオアミド）
本化合物は、5-イソチオシアナト-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.175g、1.0mmol）及び
1-(4-フルオロフェニル)ピペラジン（0.180g、1.0mmol）から出発し、前述のように合成
した。
Figure 0005891278
（実施例71：メチル-(アミノN-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル) メタンチオアミノ
)-4-メチル-チオフェン-2-カルボキシラート）
本化合物は、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン（0.209g、0.98mmol）及びメチル2-
イソチオシアナト-4-メチルチオフェン-3-カルボキシラート（0.130g、0.98mmol）から出
発し、前述のように合成した。
Figure 0005891278
（活性スクリーニング）
（蛍光アッセイ）
全ての測定は、マイクロプレート用BioAssay Reader HTS-7000Plus（Perkin Elmer社）
により30℃で行った。QC活性は、H-Gln-βNAを用い、蛍光測定により評価した。試料は、
最終容積250μl中における、20mM EDTAを含有する0.2Mトリス/HCl（pH8.0）中の、0.2mM
蛍光発生基質、0.25Uピログルタミルアミノペプチダーゼ（Unizyme社、ホルショルム、デ
ンマーク）及び適宜希釈したQCアリコートからなった。励起/発光波長は、320/410nmであ
った。このアッセイ反応は、グルタミニルシクラーゼの添加により開始した。QC活性は、
アッセイ条件下でのβ-ナフチルアミンの標準曲線から決定した。1単位は、説明された条
件下で、1分間にH-Gln-βNAから1μmol pGlu-βNAの形成を触媒するQC量と定義されてい
る。
第二の蛍光アッセイにおいて、QC活性は、H-Gln-AMCを基質として用いて決定した。こ
の反応は、マイクロプレート用NOVOStarリーダー（BMG labtechnologies社）を用い、30
℃で行った。これらの試料は、最終容積250μl中における、5mM EDTAを含有する0.05Mト
リス/HCl（pH8.0）中の、変動濃度の蛍光発生基質、0.1Uピログルタミルアミノペプチダ
ーゼ（Qiagen社）及び適宜希釈したQCアリコートで構成された。励起/発光波長は、380/4
60nmであった。このアッセイ反応は、グルタミニルシクラーゼの添加により開始した。QC
活性は、アッセイ条件下での7-アミノ-4-メチルクマリンの標準曲線から決定した。この
反応速度データは、GraFitソフトウェアを用いて評価した。
（QCの分光光度アッセイ）
この新規アッセイを、ほとんどのQC基質の反応速度パラメーターを決定するために用い
た。QC活性は、補助酵素としてグルタミン酸デヒドロゲナーゼを利用する、既存の不連続
アッセイを適応させることにより導いた（Bateman, R. C. J.の論文、1989 J Neurosci M
ethods 30, 23-28）連続法を用い、分光光度的に分析した。試料は、最終容積250μl中に
おける、各QC基質、0.3mM NADH、14mMα-ケトグルタル酸及び30U/mlグルタミン酸デヒド
ロゲナーゼからなった。反応は、QCの添加により開始し、340nmで8〜15分間吸光度の減少
をモニタリングすることにより、追跡した。
最初の速度を評価し、その酵素活性を、アッセイ条件下でのアンモニアの標準曲線から
決定した。全ての試料は、マイクロプレート用SPECTRAFluor Plus又はSunrise(両方ともT
ECAN社)リーダーのいずれかを用い、30℃で測定した。反応速度データは、GraFitソフト
ウェアを用いて評価した。
（阻害剤アッセイ）
阻害剤の試験に関して、試料組成物は、推定阻害化合物を添加したこと以外は、先に説
明したものと同じであった。QC-阻害に関する迅速試験について、試料は、4mMの各阻害剤
及び基質濃度を1KMで含有した。阻害の詳細な研究及びKi-値の決定については、阻害剤の
補助酵素に対する影響を最初に調べた。各場合において、検出されたいずれの酵素につい
ても影響はなく、従ってQC阻害の信頼できる決定が可能であった。阻害定数は、GraFitソ
フトウェアを用い、プログレス曲線のセットを、競合阻害に関する一般式にあてはめるこ
とにより評価した。
（分析方法）
分析的HPLC-システムは、Li-Chrospher（登録商標）100 RP 18（5μm）分析カラム（長
さ：125mm、直径：4mm）、及び記録波長としてλ＝214nmを有するダイオードアレー検出
器（DAD）を利用する、メルク-日立装置（モデルLaChrom（登録商標））から構成された
。これらの化合物は、流量1mL/分の勾配を用いて分析し；これにより、溶出液(A)はアセ
トニトリルであり、溶出液(B)は水であり、両方とも0.1％(v/v)トリフルオロ酢酸を含有
し、以下の勾配を適用した：方法[A]：0分−5分→5％の(A)、5分−17分→5−15％の(A)、
15分−27分→15−95％の(A)、27分−30分→95％の(A) 。方法[B]：0分−15分→5−50％の
(A)、15分−20分→50−95％の(A)、20分−23分→95の(A) 。方法[C]：0分−20分→5−60
％の(A)、20分−25分→60−95％の(A)、25分−30分→95の(A) 。すべての報告された化合
物の純度は、214nmでのピーク面積のパーセンテージで決定した。
ESI-質量スペクトルは、SCIEX API 365分光器(Perkin Elmer社)で、正イオン化モード
を利用して得た。
高分解能正イオンESIマススペクトルは、Infinity（商標）セル、7.0 Teslaの超伝導磁
石（Bruker社、カールスルーエ、ドイツ）、RFオンリー六重極イオンガイド及び外部エレ
クトロスプレーイオン源（API Apollo、電圧：エンドプレート、-3.700V；キャピラリー
、-4.400V；キャピラリー出口、100V；スキマー、1.15V；スキマー、2.6V）を備えたBruk
er Apex III 7Oeフーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴質量分析計（Bruker Daltonics
社、ビルリカ、米国）より得られた。乾燥ガスとして150℃で窒素を用いた。試料溶液を
シリンジポンプを介して120μl h-1の流量で連続的に導入した。全てのデータは、256kの
データポイントで獲得し、32回スキャンで平均することによって、1024kまでゼロフィル
した。
融点はコクラー融点装置を用いて検出した。それらは補正していない。1H NMR-スペク
トル（500MHz）をBRUKER AC 500で記録した。溶媒は、特に明記しない限り、DNSO-D6とし
た。化学シフトは、テトラメチルシランからの低周波側での百万分率（ppm）で表した。
分裂パターンを次のように示した：s （一重線）、 d（二重線）、 dd（二重の二重線）
、t（三重線）、m（多重線）及びbr (広範のシグナル)。
（MALDI-TOF質量分析）
マトリックス支援レーザー脱離/イオン化質量分析を、線形時間の飛行解析装置を備え
たHewlett-Packard社G2025 LD-TOFシステムを用いて行った。この装置は、337nm窒素レー
ザー、電位加速源（5kV）及び1.0m飛行管を装備した。検出器の操作は、陽イオンモード
であり、シグナルは、パーソナルコンピュータに接続されたLeCroy 9350Mデジタルストレ
ージオシロスコープを用い、記録し、かつフィルタリングした。試料（5μl）は、等量の
マトリックス溶液と混合した。マトリックス溶液に関して、水を溶媒とする1mlアセトニ
トリル/0.1％TFA（1/1、v/v）中に、2',6'-ジヒドロキシアセトフェノン（Aldrich社）30
mg及びクエン酸水素ジアンモニウム（Fluka社）44mgを溶解することにより調製した、DHA
P/DAHCを使用した。少量（ほぼ1μl）のマトリックス被検体-混合物を、プローブチップ
に移し、直ちに真空チャンバー（Hewlett-Packard社G2024A試料調製アクセサリー）内で
蒸発させ、迅速かつ均質な試料の結晶化を確実にした。
Glu1-環化の長時間試験に関して、Aβ-由来のペプチドを、0.1M酢酸ナトリウム緩衝液
（pH5.2）又は0.1Mビス-トリス緩衝液（pH6.5）の100μl中で30℃でインキュベーション
した。ペプチドを、0.5mM [Aβ(3-11)a]又は0.15mM [Aβ(3-21)a]の濃度で適用し、0.2U
QCを全部で24時間添加した。Aβ(3-21)aの場合、このアッセイは、1％DMSOを含有した。
異なる時点で、試料をアッセイチューブから採取し、ペプチドをZipTips（Millipore社）
を製造業者の推奨に従い用いて抽出し、マトリックス溶液（1:1、v/v）と混合し、引き続
き質量スペクトルを記録した。陰性対照は、QCを含まないか、又は熱で失活した酵素を含
むかのいずれかであった。阻害剤試験に関して、試料組成物は、阻害化合物(5mM又は2mM
の本発明の試験化合物)を添加したこと以外は、先に説明したものと同じであった。
第一のQC阻害剤は、WO 2004/098591及びWO 2005/075436に開示されていた。当該技術分
野において公知のその他の強力なQC阻害剤は、存在しない。QC阻害剤を含有する神経疾患
の治療のための組合せ及び組成物に関しても、同じことが言える。本発明の化合物及び組
合せは、それらが、先行技術の他の化合物よりも、例えば、より強力、より選択的である
点、副作用がより少ない点、より良い製剤特性及び安定性を有する点、より良い薬物動態
特性を有する点、より多くのバイオアベイラビリティである点、血液脳関門を通過するこ
とができかつ哺乳動物の脳でより有効である点、他の薬物との組合せにおいてより相溶性
があるか若しくは有効である点、又はより容易に合成される点で有利である。
本明細書及び以下の特許請求の範囲を通じて、文脈が別途要求しない限り、語句「らを
含む」並びに「を含む」及び「含んでいる」のような変形体は、言及された整数、工程、
整数群又は工程群を含むが、いずれか他の整数、工程、整数群又は工程群を除外するもの
ではないことを暗示することは理解されるであろう。
本発明の明細書を通じて言及された全ての特許及び特許出願は、その全体が引用により
本明細書に組み込まれる。
本発明は、前に列挙された群の好ましい及びより好ましい群及び実施態様の全ての組合
せを包含する。

Claims (17)

  1. 全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式(I)の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は多形体：
    Figure 0005891278
     （式中、R1は、アルキル；アルケニル、ここで、二重結合は窒素に隣接していない；カルボシクリル；-C1-6アルキル-カルボシクリル；ヘテロシクリル；-C1-6アルキル-ヘテロシクリル；ヘテロアリール；-C1-6アルキルアリール；-C1-6アルキル(アリール)2；-C1-6アルキルヘテロアリール；-カルボシクリルに縮合したフェニル、-C1-6アルキル-(カルボシクリルに縮合したフェニル)、-ヘテロシクリルに縮合したフェニル、-C1-6アルキル-(ヘテロシクリルに縮合したフェニル)、又は、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 ハロアルキル、-C 1-6 チオアルキル、-SO 2 C 1-4 アルキル、-O-C 3-8 シクロアルキル、C 3-8 シクロアルキル、-SO 2 C 3-8 シクロアルキル、C 3-6 アルケニルオキシ-、C 3-6 アルキニルオキシ-、-C(O)C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ-C 1-6 アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH 2 、-NHC 1-4 アルキル、-N(C 1-4 アルキル)(C 1-4 アルキル)、-C(O)N(C 1-4 アルキル)(C 1-4 アルキル)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-4 アルキル)、-C(O)OC 1-6 アルキル、-SOC 1-4 アルキル 及び-SOC 3-6 シクロアルキルから選択される1個以上の置換基によって置換されているアリールを表し；
    ここで、前記カルボシクリル基及びヘテロシクリル基のいずれもが、メチル及びオキソから選択される1個以上の基によって任意に置換されることができ；
    かつここで、前記フェニル基、アリール基及びヘテロアリール基のいずれもが、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-, -O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、-C(O)OC1-6アルキル、-SOC1-4アルキル 及び-SOC3-6シクロアルキルから選択される1個以上の置換基によって任意に置換されることができ；
    又は、R1は、フェニルによって置換されたフェニル若しくは単環式ヘテロアリール基によって置換されたフェニルを表し、ここで、前記フェニル基及び単環式へテロアリール基のいずれもが、C1-4アルキル、ハロゲン及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基によって任意に置換されることができ；
    又は、R1は、ベンジルオキシ-によって置換されたフェニルを表し、前記フェニル基又はベンジルオキシ基のいずれもが、C1-4アルキル、ハロゲン及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基によって環上で任意に置換されることができ；
    かつ
    Aは下記式
    Figure 0005891278
     を表す。）。
  2. R1が、アルキル；アルケニル、ここで、二重結合は窒素に隣接していない；カルボシクリル；-C1-6アルキル-カルボシクリル；ヘテロシクリル；-C1-6アルキル-ヘテロシクリル；ヘテロアリール；-C1-6アルキルアリール；-C1-6アルキルヘテロアリール；-カルボシクリルに縮合したフェニル、-C1-6アルキル-(カルボシクリルに縮合したフェニル)、-ヘテロシクリルに縮合したフェニル、-C1-6アルキル-(ヘテロシクリルに縮合したフェニル)、又は、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 ハロアルキル、-C 1-6 チオアルキル、-SO 2 C 1-4 アルキル、-O-C 3-8 シクロアルキル、C 3-8 シクロアルキル、-SO 2 C 3-8 シクロアルキル、C 3-6 アルケニルオキシ-、C 3-6 アルキニルオキシ-、-C(O)C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ-C 1-6 アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH 2 、-NHC 1-4 アルキル、-N(C 1-4 アルキル)(C 1-4 アルキル)、-C(O)N(C 1-4 アルキル)(C 1-4 アルキル)、-C(O)NH 2 、及び-C(O)NH(C 1-4 アルキル)から選択される1個以上の置換基によって置換されているアリールを表し；
    ここで、前記カルボシクリル基及びヘテロシクリル基のいずれもが、メチル及びオキソから選択される1個以上の基によって任意に置換されることができ；
    並びにここで、前記フェニル基及びヘテロアリール基のいずれもが、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-, -O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、及び-C(O)NH(C1-4アルキル)、から選択される1個以上の置換基によって任意に置換されることができ；
    又はR1が、フェニルによって置換されたフェニル若しくは単環式ヘテロアリール基によって置換されたフェニルを表し、ここで、前記フェニル基及び単環式へテロアリール基のいずれもが、C1-4アルキル、ハロゲン及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基によって任意に置換されることができる、請求項1記載の化合物。
  3. R1が、ヘテロシクリル；-C1-6アルキル-ヘテロシクリル；ヘテロアリール；-C1-6アルキルアリール；-C1-6アルキル(アリール)2；-C1-6アルキルヘテロアリール；-ヘテロシクリルに縮合したフェニル、-C1-6アルキル-(ヘテロシクリルに縮合したフェニル)、又は、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 ハロアルキル、-C 1-6 チオアルキル、-SO 2 C 1-4 アルキル、-O-C 3-8 シクロアルキル、C 3-8 シクロアルキル、-SO 2 C 3-8 シクロアルキル、C 3-6 アルケニルオキシ-、C 3-6 アルキニルオキシ-、-C(O)C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ-C 1-6 アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH 2 、-NHC 1-4 アルキル、-N(C 1-4 アルキル)(C 1-4 アルキル)、-C(O)N(C 1-4 アルキル)(C 1-4 アルキル)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-4 アルキル)、-SOC 1-4 アルキル 及び-SOC 3-6 シクロアルキルから選択される1個以上の置換基によって置換されているアリールを表し;
    ここで、前記カルボシクリル基及びヘテロシクリル基のいずれもが、メチル及びオキソから選択される1個以上の基によって任意に置換されることができ；
    並びに、ここで、前記フェニル基、アリール基及びヘテロアリール基のいずれもが、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-, -O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、-SOC1-4アルキル、及び-SOC3-6シクロアルキルから選択される1個以上の置換基によって任意に置換されることができ；
    又は、R1が、単環式ヘテロアリール基によって置換されたフェニルを表し、ここで、前記フェニル基及び単環式へテロアリール基のいずれもが、C1-4アルキル、ハロゲン及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基によって任意に置換されることができ；
    又は、R1が、ベンジルオキシ-によって置換されたフェニルを表し、ここで、前記フェニル基又はベンジルオキシ基のどちらもが、C1-4アルキル、ハロゲン及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基によって環上で任意に置換されることができる、請求項1記載の化合物。
  4. R1が、-C1-6アルキル-ヘテロシクリル；ヘテロアリール；-C1-6アルキルアリール；-C1-6アルキルヘテロアリール；-ヘテロシクリルに縮合したフェニル；-C1-6アルキル-(ヘテロシクリルに縮合したフェニル)、若しくは、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 ハロアルキル、-C 1-6 チオアルキル、-SO 2 C 1-4 アルキル、-O-C 3-8 シクロアルキル、C 3-8 シクロアルキル、-SO 2 C 3-8 シクロアルキル、C 3-6 アルケニルオキシ-、C 3-6 アルキニルオキシ-、-C(O)C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ-C 1-6 アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH 2 、-NHC 1-4 アルキル、-N(C 1-4 アルキル)(C 1-4 アルキル)、-C(O)N(C 1-4 アルキル)(C 1-4 アルキル)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-4 アルキル)、-SOC 1-4 アルキル 及び-SOC 3-6 シクロアルキルから選択される1個以上の置換基によって置換されているアリールを表し;
    又はR1が、単環式ヘテロアリール基によって置換されたフェニルを表し；ここで、前記カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール基のいずれもが任意に置換されることができる、請求項1記載の化合物。
  5. R1が、C1-6アルキルアリールを表し、
    又はR1が、単環式ヘテロアリール基によって置換されたフェニルを表し、該フェニル基又はヘテロアリール基のいずれもが、任意に置換されることができ；
    又は、R1が、ベンジルオキシ-によって置換されたフェニル基を表し、ここで、前記フェニル基又はベンジルオキシ基のいずれもが、C1-4アルキル、ハロゲン及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基によって環上で任意に置換されることができる、請求項1記載の化合物。
  6. R1が、C1-6アルキルアリール基；単環式ヘテロアリール基によって置換されたフェニル基、又は、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 ハロアルキル、-C 1-6 チオアルキル、-SO 2 C 1-4 アルキル、-O-C 3-8 シクロアルキル、C 3-8 シクロアルキル、-SO 2 C 3-8 シクロアルキル、C 3-6 アルケニルオキシ-、C 3-6 アルキニルオキシ-、-C(O)C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ-C 1-6 アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH 2 、-NHC 1-4 アルキル、-N(C 1-4 アルキル)(C 1-4 アルキル)、-C(O)N(C 1-4 アルキル)(C 1-4 アルキル)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-4 アルキル)、-SOC 1-4 アルキル 及び-SOC 3-6 シクロアルキルから選択される1個以上の置換基によって置換されているアリールを表し、該フェニル基又はヘテロアリール基のいずれもが任意に置換されることができる、請求項1記載の化合物。
  7. R1が、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 ハロアルキル、-C 1-6 チオアルキル、-SO 2 C 1-4 アルキル、-O-C 3-8 シクロアルキル、C 3-8 シクロアルキル、-SO 2 C 3-8 シクロアルキル、C 3-6 アルケニルオキシ-、C 3-6 アルキニルオキシ-、-C(O)C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ-C 1-6 アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH 2 、-NHC 1-4 アルキル、-N(C 1-4 アルキル)(C 1-4 アルキル)、-C(O)N(C 1-4 アルキル)(C 1-4 アルキル)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-4 アルキル)、-SOC 1-4 アルキル 及び-SOC 3-6 シクロアルキルから選択される1個以上の置換基によって置換されているアリールを表す、請求項1記載の化合物。
  8. 下記化合物又はそれらのいずれか1つの医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は多形体からなる群から選択される、請求項1記載の化合物：
    1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-ベンジルチオ尿素;
    1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-フェネチルチオ尿素;
    1-(4-メトキシベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チオ尿素;
    1-(4-メチル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チオ尿素;
    1-(4-クロロベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チオ尿素;
    1-(4-フルオロベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チオ尿素;
    1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-((フラン-2-イル)メチル)チオ尿素;
    1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)チオ尿素;
    1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-p-トリルチオ尿素;
    1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チオ尿素;
    1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-(3-メトキシフェニル)チオ尿素;
    1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-(4-ヨードフェニル)チオ尿素;
    1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-(4-フルオロフェニル)チオ尿素;
    1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-(4-ブロモフェニル)チオ尿素;
    1-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-5-イル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チオ尿素;
    1-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-4-イル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チオ尿素;
    1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-(4-メトキシフェニル)チオ尿素;
    1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)チオ尿素;
    1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-(2,4-ジメトキシフェニル)チオ尿素;
    1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)チオ尿素;
    1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5/6-イル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)チオ尿素;
    1-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-5-イル)チオ尿素;
    1-(2-クロロベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チオ尿素;
    1-(2,4-ジクロロベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-5-イル)チオ尿素;
    1-(2-(トリフルオロ-メトキシ)ベンジル)-3-(1H-ベンゾ-[d]-イミダゾール-5-イル)-チオ尿素;
    1-(1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-5-イル)-3-((ピリジン-2-イル)メチル)-チオ尿素;
    1-(1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-5-イル)-3-(1-フェニルエチル)チオ尿素;
    1-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-5-イル)チオ尿素;
    1-(3,4-ジメトキシベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チオ尿素;
    1-(1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-5-イル)-3-((S)-1-(4-メトキシフェニル)-エチル)チオ尿素;
    1-(1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-5-イル)-3-((R)-1-(4-メトキシフェニル)-エチル)チオ尿素;
    1-(3,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チオ尿素;
    1-(3-メトキシベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-5-イル)チオ尿素;
    1-(2-メトキシベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-5-イル)チオ尿素;
    1-(2,5-ジメトキシベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チオ尿素;
    1-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チオ尿素;
    1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チオ尿素;
    1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チオ尿素;
    1-(3,4-ジヒドロキシベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チオ尿素;
    1-(1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-5-イル)-3-((R)-1-フェニルプロピル)-チオ尿素;
    1-(1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-5-イル)-3-((S)-1-フェニルプロピル)チオ尿素;
    1-(2,3-ジメトキシ-ベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チオ尿素;
    1-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チオ尿素;
    1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-(1,2-ジフェニルエチル)チオ尿素;及び
    メチル-(アミノ-N-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メタンチオアミノ)-4-メチルチオフェン-2-カルボキシラート。
  9. 下記化合物又はそれらのいずれか1つの医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は多形体からなる群から選択される、請求項1記載の化合物：
    1-(3,4-ジメトキシベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チオ尿素;
    1-(2,4-ジメトキシベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チオ尿素;及び
    1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チオ尿素。
  10. 1-(4-フルオロベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チオ尿素又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは多形体である、請求項1記載の化合物。
  11. 1-(4-フルオロベンジル)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-メチルチオ尿素又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは多形体である、請求項1記載の化合物。
  12. 下記化合物又はそれらのいずれか1つの医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は多形体からなる群から選択される、化合物：
    N-(1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-5-イル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-1-カルボ-チオアミド;
    N-(1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-5-イル)-ピロリジン-1-カルボ-チオアミド;
    N-(1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-5-イル)-モルフォリン-4-カルボチオアミド;
    N-(1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-5-イル)-ピペリジン-1-カルボチオアミド;及び
    N-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-ピペラジン-1-カルボチオアミド。
  13. 医薬品として使用するための、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。
  14. 任意に1種以上の治療的に許容し得る希釈剤又は担体と組合せて、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物を含有する、医薬組成物。
  15. 神経保護薬、抗パーキンソン薬、アミロイドタンパク質沈着阻害薬、βアミロイド合成阻害薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬及び多発性硬化症治療薬からなる群から選択される少なくとも1種の化合物を追加的に含有する、請求項14記載の医薬組成物。
  16. PEP-阻害剤、LiCl、DP IV酵素又はDP IV-様酵素の阻害剤の阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ（ACE）阻害剤、PIMTエンハンサー、βセクレターゼ阻害剤、γセクレターゼ阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ-4（PDE-4）の阻害剤、TNFα阻害剤、ムスカリン性M1受容体アンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、シグマ-1受容体阻害剤、ヒスタミンH3アンタゴニスト、免疫調節薬、免疫抑制薬、又はアンテグレン（ナタリズマブ）、Neurelan（ファムプリジン-SR）、カンパス（アレムツズマブ）、IR 208、NBI 5788/MSP 771（チプリモチド）、パクリタキセル、Anergix.MS（AG 284）、SH636、ディフェリン（CD 271, アダパレン）、BAY 361677（インターロイキン-4）、マトリックスメタロプロテイナーゼ-阻害剤、インターフェロン-τ（トロホブラスチン）及びSAIK-MSからなる群から選択される作用物質からなる群から選択される少なくとも1種の化合物を追加的に含有する、請求項14又は15記載の医薬組成物。
  17. 式（XX）の化合物
    Figure 0005891278
     （式中、Aは請求項1〜12のいずれか1項に規定されている。）
    と式（XXI）の化合物
    Figure 0005891278
     （式中、R1は請求項1〜12のいずれか1項に規定されている。）
    との反応を含む、請求項1〜12のいずれか1項記載の式（I）の化合物の製造方法。
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