CN1247544C - 带有杂芳基磺酰基侧链的邻氨基苯甲酰胺及其作为抗心律失常活性物质的用途 - Google Patents

带有杂芳基磺酰基侧链的邻氨基苯甲酰胺及其作为抗心律失常活性物质的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中R(1)-R(7)的定义如权利要求所述。所述化合物作用于Kv1.5-钾离子通道并抑制人心脏心房中的钾离子流，该离子流称为超快速激活延迟整流电流。结果，它们特别适于用作新的抗心律失常活性物质，特别是用于治疗和预防心房心律失常，例如，心房纤颤(AF)或心房扑动。

Description

带有杂芳基磺酰基侧链的邻氨基苯甲酰胺 及其作为抗心律失常活性物质的用途
本发明涉及式I的化合物或其可药用盐、其用途、特别是在药物中的用途，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有如下含义，
R1是
Figure C0281185000222
或
Figure C0281185000223
A是-CnH2n-；
n＝0、1、2、3、4或5；
D是键或-O-；
E是-CmH2m-；
m＝0、1、2、3、4或5；
R8是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或CpH2p-R14；
p是0、1、2、3、4或5；
R14是苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R9是氢或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
R10是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R11是具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，
其中苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R12是具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的链炔基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；R13是CpH2p-R14；
p是0、1、2、3、4或5；
R15是具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基；
R2是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R3是杂芳基，
其中杂芳基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R4、R5、R6和R7彼此独立地是氢、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基。
优选如下式I的化合物或其可药用盐，其中：
R1是
A是-CnH2n-；
n是0、1、2或3；
E是-CmH2m-；
m是0、1、2或3；
R8是氢、具有1、2或3个碳原子的烷基或CpH2p-R14；
p是0、1、2或3；
R14是苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R9是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R10是氢、具有1、2或3个碳原子的烷基、苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R11是苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，
其中苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R2是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
R3是杂芳基，
其中杂芳基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R4、R5、R6和R7彼此独立地是氢、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基。
特别优选如下式I的化合物或其可药用盐，其中：
R1是
Figure C0281185000261
A是-CnH2n-；
n是0或1；
E是-CmH2m-；
m是0或1；
R8是氢、具有1、2或3个碳原子的烷基或CpH2p-R14；
p是0或1；
R14是苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R9是氢、甲基或乙基；
R10是氢、具有1、2或3个碳原子的烷基、苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R11是苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，
其中苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R2是氢、甲基或乙基；
R3是杂芳基，
其中杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；R4、R5、R6和R7彼此独立地是氢、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基。
更优选如下式I的化合物或其可药用盐，其中：
R1是：
Figure C0281185000271
A是-CnH2n-；
n是0或1；
E是-CmH2m-；
m是0或1；
R8是氢、具有1、2或3个碳原子的烷基或CpH2p-R14；
p是0或1；
R14是苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基或甲基磺酰基；
R9是氢、甲基或乙基；
R10是氢、具有1、2或3个碳原子的烷基、苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基或甲基磺酰基；
R11是苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，
其中苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基或甲基磺酰基；
R2是氢；
R3是杂芳基，
其中杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基或甲基磺酰基；
R4是氢、F、Cl、CF3、甲基或甲氧基；
R5是氢、F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、COMe、OCF3、CN或OH；
R6是氢、F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或OH；
R7是氢、F、Cl、CF3、甲基、乙基、甲氧基或OH。
同样优选如式I的化合物或其可药用盐，其中：
R1是
A是-CnH2n-；
n是0、1、2或3；
D是键或-O-；
E是-CmH2m-；
m是0、1、2或3；
R8是氢、具有1、2或3个碳原子的烷基或CpH2p-R14
p是0、1、2或3；
R14是苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R9是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R11是苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，
其中苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R12是具有1、2或3个碳原子的烷基、具有1、2或3个碳原子的链炔基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R2是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
R3是杂芳基，
其中杂芳基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R4、R5、R6和R7彼此独立地是氢、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基。
同样特别优选如下式I的化合物或其可药用盐，其中：
R1是
Figure C0281185000301
A是-CnH2n-；
n是0或1；
D是键或-O-；
E是-CmH2m-；
m是0或1；
R8是氢、具有1、2或3个碳原子的烷基或CpH2p-R14
p是0或1；
R14是苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R9是氢、甲基或乙基；
R11是苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，
其中苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R12是具有1、2或3个碳原子的烷基、乙炔基、环丙基、苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R2是氢、甲基或乙基；
R3是杂芳基，
其中杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R4、R5、R6和R7彼此独立地是氢、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基。
同样更优选如下式I的化合物或其可药用盐，其中：
R1是
A是-CnH2n-；
n是0或1；
D是键或-O-；
E是-CmH2m-；
m是0或1；
R8是氢、具有1、2或3个碳原子的烷基或CpH2p-R14
p是0或1；
R14是苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R9是氢、乙基或甲基；
R11是苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，
其中苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基和甲基磺酰基；
R12是具有1、2或3个碳原子的烷基、乙炔基、环丙基、苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R2是氢；
R3是杂芳基，
其中杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基和甲基磺酰基；
R4是氢、F、Cl、CF3、甲基或甲氧基；
R5是氢、F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、COMe、OCF3、CN或OH；
R6是氢、F、Cl、CF3、甲基或甲氧基或OH；
R7是氢、F、Cl、CF3、甲基、乙基、甲氧基或OH。
同样优选式I的化合物或其可药用盐，其中：
R1是
A是-CnH2n-；
n＝0、1、2或3；
D是键或-O-；
E是-CmH2m-；
m是0、1、2或3；
R9是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R10是氢、具有1、2或3个碳原子的烷基、苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R11是苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，
其中苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R13是CpH2p-R14；
p是0、1、2或3；
R14是苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R2是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
R3是杂芳基，
其中杂芳基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R4、R5、R6和R7彼此独立地是氢、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基。
同样特别优选如下式I的化合物或其可药用盐，其中：
R1是
Figure C0281185000341
A是-CnH2n-；
n是0或1；
D是键或-O-；
E是-CmH2m-；
m是0或1；
R9是氢、甲基或乙基；
R10是氢、具有1、2或3个碳原子的烷基、苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R11是苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，
其中苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基和甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R13是CpH2p-R14；
p是0或1；
R14是苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基和甲基磺酰基、甲基磺酰基氨基；
R2是氢、甲基或乙基；
R3是杂芳基，
其中杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R4、R5、R6和R7彼此独立地是氢、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基。
同样更优选如下式I的化合物或其可药用盐，其中：
R1是
Figure C0281185000361
A是-CnH2n-；
n是0或1；
D是键或-O-；
E是-CmH2m-；
m是0或1；
R9是氢、乙基或甲基；
R10是氢、具有1、2或3个碳原子的烷基、苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基；
R11是苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，
其中苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：
F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基；
R13是CpH2p-R14；
p是0或1
R14是苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基；
R2是氢；
R3是杂芳基，
其中杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基；
R4是氢、F、Cl、CF3、甲基、甲氧基；
R5是氢、F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、COMe、OCF3、CN、OH；
R6是氢、F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、OH；
R7是氢、F、Cl、CF3、甲基、乙基、甲氧基、OH。
同样优选如下式I的化合物或其可药用盐，其中：
R1是
A是-CnH2n-；
n＝0、1、2或3；
R8是氢、具有1、2或3个碳原子的烷基或CpH2p-R14；
p是0、1、2或3；
R14是苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R2是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
R3是杂芳基，
其中杂芳基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R4、R5、R6和R7彼此独立地是氢、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R15是具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基。
同样特别优选如下式I的化合物或其可药用盐，其中：
R1是
Figure C0281185000381
A是-CnH2n-；
n是0或1；
R8是氢、具有1、2或3个碳原子的烷基或CpH2p-R14；
p是0或1；
R14是苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R2是氢、甲基或乙基；
R3是杂芳基，
其中杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；R4、R5、R6和R7彼此独立地是氢、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R15是具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基。
同样更优选如下式I的化合物或其可药用盐，其中：
R1是
Figure C0281185000391
A是-CnH2n-；
n是0或1；
R8是氢、具有1、2或3个碳原子的烷基或CpH2p-R14；
p是0或1；
R14是苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基和甲基磺酰基；
R2是氢；
R3是杂芳基，
其中杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基或甲基磺酰基；
R4是氢、F、Cl、CF3、甲基或甲氧基；
R5是氢、F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、COMe、OCF3、CN或OH；
R6是氢、F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或OH；
R7是氢、F、Cl、CF3、甲基、乙基、甲氧基或OH；
R15是具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基。
杂芳基特别指得自苯基或萘基的、且其中一个或多个CH基团被N代替的和/或其中至少两个相邻的CH基团被S、NH或O代替的(形成5员芳环)的基团。双环基团的稠合部位的一个或两个原子也可以是氮原子(例如在吲哚嗪基中)。
杂芳基特别指呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基。
烷基和亚烷基可以是直链或支链的。对于式CmH2m、CnH2n和CpH2p的亚烷基也是如此。如果烷基和亚烷基是取代的或它们存在于其它基团中，例如，在烷氧基中或在氟代烷基中，它们也可以是直链或支链的。烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3，3-二甲基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基。得自这些基团的二价基团，例如，亚甲基、1，1-亚乙基、1，2-亚乙基、1，1-亚丙基、1，2-亚丙基、2，2-亚丙基、1，3-亚丙基、1，1-亚丁基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、2，2-二甲基-1，3-亚丙基、1，6-亚己基等是亚烷基的实例。
如果式I的化合物含有一个或多个酸性或碱性基团或者一个或多个碱性或酸性杂环，则本发明还包括相应的生理或毒理可接受的盐，特别是药用盐。因此，带有酸性基团，例如，带有一个或多个COOH基团的式I化合物，可以以例如碱金属盐的形式使用，优选钠盐或钾盐，或者以碱土金属盐的形式使用，例如，钙盐或镁盐，或者以铵盐的形式使用，例如，与氨或有机胺或氨基酸形成的盐。带有一个或多个碱性、即可质子化的基团或者含有一个或多个碱性杂环的式I化合物，可以以其与无机酸或有机酸形成的生理可接受的酸加成盐的形式使用，例如，盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、葡糖酸盐等。如果式I的化合物在分子中同时含有酸性基团和碱性基团，本发明不仅包括上述盐形式，也包括内盐，称为甜菜碱类。可以通过常规方法由式I化合物得到盐，例如，通过在溶剂或分散剂中与酸或碱混合，或者还可以通过阴离子交换从其它盐形成。
当被适当取代时，式I的化合物可以以立体异构体的形式存在。如果式I的化合物含有一个或多个不对称中心，则这些不对称中心可以彼此独立地具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的立体异构体，例如，对映异构体或非对映异构体，以及两种或多种立体异构形式、例如对映异构体和/或非对映异构体的任意比例的混合物。因此，本发明包括，例如，对映体纯形式的对映异构体，包括左旋和右旋对映体，以及各种比例的两种对映体的混合物形式或者外消旋形式。如果需要，可以通过常规方法拆分混合物来制备单一的立体异构体，或者，例如，通过立体选择性合成。如果存在流动的氢原子，式I化合物的所有互变异构形式也包括在本发明中。
本发明的式I化合物或其生理可接受的盐本身或彼此混合的混合物或以药物制剂的形式，可以用于动物，优选用于哺乳动物，特别是人。本发明还涉及用作药物的式I化合物或其生理可接受的盐，其在治疗和预防上述病症的用途及其在制备用于所述应用的药物及具有钾离子通道阻断作用的药物中的用途。本发明还涉及药物制剂，其中含有有效量的至少一种式I的化合物和/或其生理可接受的盐作为活性成分以及常规药用载体和赋形剂。这些药物制剂一般含有0.1至90％(重量)的式I化合物和/或其生理可接受的盐。这些药物制剂可以以本领域技术人员已知的方式制备。为此，将式I的化合物和/或其生理可接受盐与一种或多种固体或液体药物载体和/或赋形剂一起，且如果需要则与其它活性药物成分混合，制成适宜的给药形式或剂型，然后再将其以药物的形式用于人药或兽药中。
含有本发明的式I化合物和/或其生理可接受盐的药物，可以口服、非肠道如静脉内、直肠、通过吸入或局部给药，优选的给药方式取决于具体病例，例如，根据所治疗疾病的特定指征而定。
适于所需药物剂型的赋形剂是本领域技术人员根据其专业知识所熟悉的。除了溶剂、胶凝剂、栓剂基质、片剂赋形剂及其它活性成分载体外，还可以使用，例如，抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、助溶剂、获得贮库作用的试剂、缓冲剂或着色剂。
式I的化合物还可以与其它活性药物组分联合以获得有利的治疗作用。因此，在治疗心血管病中，与作用于心血管系统的物质联合是可能且有利的。有利于心血管病的此类联合伴侣是，例如，其它抗心律失常药，即I类、II类或III类抗心律失常药，如IKs或IKr通道阻断剂，如多非利特，或者还有降血压物质如ACE抑制剂(如依那普利、卡托普利、雷米普利)、血管紧张素拮抗剂、钾离子通道激活剂及α和β-受体阻断剂，以及拟交感神经能和肾上腺素能化合物，以及Na+/H+交换抑制剂、钙离子通道阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂以及其它具有正性肌力作用的物质，例如，洋地黄糖苷，或利尿剂。
对于口服使用的形式，可将这些活性化合物与适于此目的的添加剂如载体、稳定剂或惰性稀释剂混合，并通过常规方法制备成适宜的给药形式如片剂、包衣片、硬明胶胶囊、水溶液、醇溶液或油溶液。可以使用的惰性载体的实例为阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。就此而言，制剂可以是干或湿颗粒。适于作为油性载体或溶剂的是，例如，植物油或动物油，如葵花籽油或鱼肝油。对于含水或醇性溶液来说，适宜溶剂的实例为水、乙醇或糖溶液或其混合物。也可用于其它给药形式的其它赋形剂的实例为聚乙二醇和聚丙二醇。
对于皮下或静脉内给药，可将这些活性化合物制备成溶液剂、混悬剂或乳剂，如果需要，可以使用常用于此目的的物质，如助溶剂、乳化剂或其它赋形剂。式I的化合物及其生理可接受盐还可以被冻干并将所得冻干物用于，例如，制备注射或输液用产品。适宜溶剂的实例为水、生理盐水或醇，例如，乙醇、丙醇、甘油，以及糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液，或者上述各种溶剂的混合物。
适于以气雾剂或喷雾剂形式给药的药物制剂为，例如，式I的活性成分或其生理可接受盐在可药用溶剂、特别是例如乙醇或水或此类溶剂的混合物中的溶液剂、混悬剂或乳剂。如果需要，该制剂还可以含有其它药用赋形剂如表面活性剂、乳化剂和稳定剂，以及抛射气体。这样的制剂一般含有浓度为约0.1至10、特别是约0.3至3重量百分比的活性成分。
式I的活性成分或其生理可接受盐的给药剂量取决于具体病例，并应以常规方式与具体病例的情况相适应，以获得最佳效果。当然，这取决于给药频率以及在治疗或预防中所用的具体化合物的效力和作用持续时间，而且还取决于所治疗疾病的性质和严重程度及所治疗的人或动物的性别、年龄、体重和个体反应，以及该治疗是急性的还是预防性的。对于体重约为75kg的患者，式I化合物的日给药剂量一般为0.001mg/kg体重至100mg/kg体重，优选0.01mg/kg体重至20mg/kg体重。该剂量可以以单剂量的形式给药，或者也可以分为多个单剂量，例如，两个、三个或四个单剂量。特别是在心脏心律失常的急性病例的治疗中，例如，对于重症监护病房，通过注射或输液如通过连续静脉输液进行非肠道给药，也可能是有利的。
本发明的式I化合物作用于所谓的Kv1.5钾离子通道并抑制钾离子流，该离子流被称为人心脏心房中的超快速激活延迟整流电流。因此，这些化合物特别适于作为新的抗心律失常的活性成分，特别是用于治疗和预防房性心律失常，例如，心房纤颤(AF)或心房扑动。
心房纤颤(AF)和心房扑动是最常见的持续性心律失常。随着年龄的增加其发生率升高，并常常导致致命性的后遗症，例如中风。每年它影响约一百万美国人并在美国每年导致八万以上的中风。目前使用的I类和III类抗心律失常药降低了AF的复发率，但是其只是有限度的使用，这是由于其潜在的致心律失常副作用。因此，在医药领域非常需要开发出更好的治疗房性心律失常的药物(S.Nattel，Am.Heart J.130，1995，1094-1106；“控制心房纤颤方面的新进展(Newer developments in the management ofatrial fibrillation)”)。
现已证实，大多数室上性心律失常是由所谓的折返波引起的。当心脏组织传导缓慢并且同时不应期非常短时会发生此类折返。通过延长动作电位增加心肌不应期是终止心律失常并防止其恶化的已知机制(T.J.Colatsky等，Drug Dev.Res.19，1990，129-140：“钾离子通道作为抗心律失常药物作用的靶点”)。动作电位的长度基本上由通过不同钾离子通道流出细胞的钾离子流的复极化程度决定。就此而言，极为重要的是所谓的延迟整流电流IK，其由3种不同的组分组成：IKr、IKs和IKur。
大多数已知的III类抗心律失常药(例如，多非利特、E4031和d-索他洛尔)主要或专门地阻断快速激活的钾离子通道IKr，其可以在人心室的细胞和心房中检测到。但是，已发现这些化合物在心率低或正常时有增加的致心律失常的危险性，尤其是已经观察到了称为尖端扭转性室速的心律失常(D.M.Roden，Am.J.Cardiol.72，1993，44B-49B，“III类抗心律失常药治疗的现状”)。除了这种高危险性(有时是致命的)外，已发现当心率低时IKr阻断剂的活性在心动过速的情况下降低，而这恰恰是需要药物起作用的时候(“负的用途-依赖性”(negative use-dependence)。
尽管其中的一些缺点可能由缓慢激活组分(IKs)的阻断剂克服，但是它们的效果并未得到证实，因为IKs通道阻断剂的临床研究还是未知的。
延迟整流电流的“特别快速地”激活和非常缓慢地失活的组分IKur(＝超快速激活延迟整流电流)，其相应于Kv1.5通道，在人心房的复极化时间中占了特别大的部分。因此，与抑制IKr或IKs相比，抑制IKur钾离子外流代表了一种延长心房动作电位并因此终止或预防房性心律失常的特别有效的方法。人动作电位的数学模型表明了阻断IKur的有利作用在慢性心房纤颤的病理情况下应该是特别显著的(M.Courtemanche，R.J.Ramirez，S，Nattel，Cardiovascular Research 1999，42，477-489，“药物治疗的离子靶点及心房纤颤引起的电性改变：来自数学模型的发现”)。
与IKr和IKs(它们也存在于人心室中)相反，虽然IKur在人心房中起重要的作用，但它在心室中却不起作用。因此，当IKur流受到抑制时，与IKr或IKs的阻断相反，对心室产生致心律失常作用的危险被排除了(Z.Wang等，Circ.Res.73，1993，1061-1076：“在人心房肌细胞中持续去极化引起的外向电流”；G.-R.Li等，Circ.Res.78，1996，689-696：“在人心室肌细胞中延迟整流钾离子流的两种组分的证据”；G.J.Amos等，J.Physiol.491，1996，31-50：“人心房和心外膜下心室肌细胞的外向电流的差异”。
通过选择性阻断IKur流或Kv1.5通道起作用的抗心律失常药目前还没有上市。虽然已知许多活性药物成分(例如，替地沙米、布比卡因或舍吲哚)对Kv1.5通道具有阻断作用，但在这些情况中Kv1.5阻断都仅仅是除了这些物质的其它主要作用外的副作用。
WO9804521要求保护作为钾离子通道阻断剂的氨基二氢化茚类化合物，其可阻断Kv1.5通道。在WO9818475和WO9818476中要求保护多种哒嗪酮类和氧化膦类化合物作为抗心律失常药的用途，据称它们通过阻断IKur起作用。但是，同样的这些化合物原来也被描述为免疫抑制剂(WO9625936)。上述申请中描述的所有化合物的结构与本申请中的本发明化合物完全不同。
令人惊奇的是，现已发现本文中描述的杂芳基磺酰基邻氨基苯甲酰胺类化合物是人Kv1.5通道的强阻断剂。因此，它们可以用作安全性特别好的新的抗心律失常药。这些化合物特别适于治疗室上性心律失常，例如，心房纤颤或心房扑动。
本发明的化合物以前没有公开过。一些结构相关的化合物描述于WO0002851、EP0686625A1和EP0947500A1中。但是，没有公开其中描述的邻氨基苯甲酸衍生物的钾离子通道阻断活性。
例如，本发明的化合物可以如方案1所示制备，即，在溶剂例如水、吡啶或醚中，在碱的存在下，将式VI的氨基羧酸先与式R(3)-SO2-Cl的磺酰氯反应，或者与磺酸酐反应。适于作为碱的物质为无机碱如碳酸钠，或有机碱如吡啶或三乙胺。然后，将所得式VII的磺酰基氨基羧酸活化，例如，通过与氯化试剂如五氯化磷、磷酰氯或亚硫酰氯在惰性溶剂中反应，得到式VIII的酰氯，然后再与胺H-R(1)反应得到式I的标题化合物。但是，式VII化合物中羧基的活化也可以以不同的方式进行，例如，通过本领域技术人员熟悉并用于肽化学以形成酰胺键的多种方法之一，例如，通过转变为混合酸酐或活化了的酯，或者使用碳二亚胺如二环己基碳二亚胺。
活化后的磺酰基氨基羧酸与胺H-(R1)的反应有利地在惰性溶剂如吡啶、四氢呋喃或甲苯中进行，可以加入或不加入惰性碱如叔胺或吡啶。
Figure C0281185000461
                         方案1
缩写表
BuLi  丁基锂
CDI    羰基二咪唑
DIC    二异丙基碳二亚胺
DIP    二异丙基醚
DIPEA  二异丙基乙胺
DMAP   4-二甲基氨基吡啶
DMF    N，N-二甲基甲酰胺
EA     乙酸乙酯
EDAC   N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐
HOBT   1-羟基-1H-苯并三唑
Me     甲基
M.p.熔点(除非另行说明，给出的是未纯化粗品的熔点；相应纯品的熔点可能明显较高)
MTB  叔丁基甲基醚
RT   室温
THF  四氢呋喃
TOTU O-[(氰基(乙氧基羰基)亚甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐总方法1：邻氨基苯甲酸与磺酰氯反应得到邻磺酰基氨基苯甲酸(类似于Organic Syntheses 1952，32，8)
在60℃下，将1.2mol适当的磺酰氯分批加入到260g(2.4mol)碳酸钠和1mol适当的邻氨基苯甲酸的1.5升水溶液中。将此反应混合物在60-80℃下加热直到反应完全(约1-6小时)，如果需要可补加磺酰氯。冷却后，将此反应混合物倒入到500ml的6mol盐酸中，并抽滤出沉淀，在45℃下在烘箱中真空干燥。如果产物不是结晶，则用乙酸乙酯萃取分离。
前体1a：4-氟-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)苯甲酸
Figure C0281185000471
通过总方法1由5.0g的2-氨基-4-氟苯甲酸和8.8g的8-喹啉磺酰氯，得到7.6g的标题化合物，为白色固体。
M.p.：248℃；MS(ES)：347(M+1)。
前体1b：6-氯-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)苯甲酸
Figure C0281185000481
通过总方法1由5.0g的2-氨基-6-氯苯甲酸和8.0g的8-喹啉磺酰氯，得到8.3g的标题化合物，为固体。
M.p.：88℃；MS(ES)：363(M+1)。
前体1c：3-氯-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)苯甲酸
Figure C0281185000482
通过总方法1由5.0g的2-氨基-3-氯苯甲酸和8.0g的8-喹啉磺酰氯，得到4.1g的标题化合物。
MS(ES)：363(M+1)。
下列其它前体通过总方法1进行合成。
Figure C0281185000491
总方法2：将磺酰基氨基苯甲酸转化为相应的酰氯
A)与五氯化磷反应
将8mmol磺酰基氨基苯甲酸悬浮于15ml干燥的甲苯中，并在室温下缓慢加入9.6mmol的五氯化磷。将该混合物在50℃下搅拌3小时，冷却至0℃后，抽滤出酰氯，用少量甲苯洗涤并在45℃下在真空烘箱中干燥。
B)与亚硫酰氯反应
将8mmol磺酰基氨基苯甲酸在6ml亚硫酰氯中在60℃下加热3小时，浓缩后，将残余物与甲苯共蒸发两次。
总方法3A：通过还原胺化制备仲胺
将0.18mol伯胺溶解于200ml甲醇中，并在加入0.09mol醛、0.18mmol氰基硼氢化钠和0.18mol冰醋酸后，室温下搅拌6小时。将此溶液浓缩，在乙酸乙酯中回收，并用碳酸氢钠溶液洗涤两次。将有机相浓缩并将残余物在高真空下蒸馏。在仲胺挥发性低的情况下，挥发性组分被蒸馏掉，并将残余物溶解于乙醚/THF中，并在加入HCl乙醚溶液后，抽滤出沉淀的盐酸盐，用乙醚洗涤并干燥。所制备的仲胺不经进一步纯化直接用于与磺酰基氨基苯甲酰氯或磺酰基氨基苯甲酸的反应中。
前体3a：苄基-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-胺
Figure C0281185000501
通过总方法3A由19.4g的苄胺和10g的2-甲酰基-1-甲基咪唑制得盐酸盐(20.5g)。
MS(ES+)：m/z＝202(M+1)。
前体3b：苄基-吡啶-3-基甲基胺
Figure C0281185000502
通过总方法3A由4.32g的3-吡啶基甲基胺和2.12g的苯甲醛，在0.1毫巴和130℃下进行Kugelrohr蒸馏后，制得该仲胺(2.8g)。
MS(ES+)：m/z＝199(M+1)。
前体3c：苄基-(3-咪唑-1-基-丙基)-胺
Figure C0281185000511
通过总方法3A由12.5g 3-咪唑-1-基丙基胺和5.3g苯甲醛制备，在0.1毫巴和130℃下进行Kugelrohr蒸馏后，制得该仲胺(3.5g)。
MS(ES+)：m/z＝216(M+1)。
通过总方法3A制备下列其它前体：
总方法3B：由酮制备α-支链的胺
将67mmol适当的酮在120ml乙醇中的溶液，在30℃下滴加到200mmol羟基氯化铵和200ml醋酸钠的120ml水溶液中，并将此混合物在60℃下加热至反应完全(1-3小时)。冷却后，用水稀释此反应混合物，并抽滤出沉淀的肟，或者如果需要则通过萃取分离。将所得产物溶解于100ml甲醇、100ml THF和10ml浓氨水溶液中，并在阮内镍的存在下在室温和常压下氢化至停止吸收氢气。过滤出催化剂并浓缩此反应混合物，得到相应的胺，如果需要就通过色谱纯化。
前体3I：1-苄基丙胺
Figure C0281185000522
通过总方法3B由10g的1-苯基-2-丁酮得到4.5g的标题化合物。
前体3m：1-吡啶-4-基-丙胺
Figure C0281185000523
通过总方法3B由10g的4-丙酰基吡啶得到10.2g的标题化合物。
前体3n：1-吡啶-3-基-丙胺
通过总方法3B由1g的1-吡啶-3-基-丙-1-酮得到0.9g的标题化合物。
前体3o：1-环丙基-1-苯基甲胺盐酸盐
a)N-(环丙基苯基甲基)-甲酰胺
将14.8g(0.1mol)的环丙基苯基酮、11.4ml(0.3mol)的甲酸和20ml(0.5mol)的甲酰胺在160℃下加热18小时。冷却并加入100ml的水，接着用乙醚萃取两次，每次用乙醚50ml。将醚相用50ml的10％碳酸钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。得到13.6g(77.4mmol)的黄色油状物。
b)1-环丙基-1-苯基甲基胺盐酸盐
将13.6g(77.4mmol)的N-(环丙基苯基甲基)-甲酰胺(见a)在100ml的2N HCl中回流18小时。冷却并每次用50ml二氯甲烷萃取两次后，浓缩水相。将残余物在30ml的2-丙醇中回收，加热至沸腾并在冰箱中冷却过夜。抽滤出1-环丙基-1-苯基甲基胺盐酸盐结晶并在真空烘箱中干燥。
前体3p：环丙基吡啶-2-基-甲基胺盐酸盐
a)环丙基吡啶-2-基-亚甲基胺
在-70℃下，将25g(157.5mmol)2-溴吡啶的100ml乙醚溶液在20分钟内滴加到存在于300ml乙醚中的100ml(160mmol)正丁基锂溶液中。将此暗红色溶液搅拌5小时，然后加入在100ml乙醚中的8.8g(131mmol)环丙基腈。将此混合物在-70℃下搅拌30分钟，升温至室温并再搅拌30分钟。然后，加入15g的Na2SO4·10H2O，并继续搅拌1小时。向此红色溶液中加入硫酸钠，接着过滤并浓缩。将产物在Kugelrohr装置中在75℃-120℃/0.3毫巴下蒸馏得到淡黄色油状物(18.6g，127mmol)，将其在-18℃下保存。
b)环丙基吡啶-2-基-甲基胺盐酸盐
将2.72g(18.6mmol)的环丙基吡啶-2-基-亚甲基胺(见a)溶解于35ml的干燥甲醇中。在0℃下分批加入0.69g(18.6mmol)硼氢化钠。在0℃下反应30分钟后，将此混合物在室温下搅拌2小时，用1M HCl将pH调节至3，在旋转蒸发器中除去甲醇，并将残余物冻干。得到8.8g混有无机盐和硼酸的环丙基吡啶-2-基甲基胺盐酸盐。
前体3q：环丙基吡啶-3-基-甲基胺盐酸盐
Figure C0281185000541
a)环丙基吡啶-3-基亚甲基胺
按照前体3p的方法，由8.8g(131mmol)环丙基腈、25g(157.5mmol)3-溴吡啶和173mmol正丁基锂溶液制备，在Kugelrohr蒸馏(130℃/0.2毫巴)后，分离出7.5g(51mmol)的亚胺，为黄色油状物。
b)环丙基吡啶-3-基-甲基胺盐酸盐
按照前体3p的方法，由7.5g(51.5mmol)亚胺(见a)和1.9g(51.4mmol)硼氢化钠得到16.6g混有无机盐和硼酸的环丙基吡啶-3-基甲基胺盐酸盐。
前体3r：1-(5-甲基-呋喃-2-基)丙基胺
Figure C0281185000551
搅拌下，将11.35g(180mmol)氰基硼氢化钠分批加入到在300ml甲醇中的5g(36mmol)2-甲基-5-丙酰基呋喃和28.2g(366mmol)醋酸铵中，并使该反应在室温下进行18小时。将此混合物充分浓缩，并在加入200ml二氯甲烷后，将有机相用碳酸氢钠溶液洗涤3次，每次50ml，用硫酸钠干燥并浓缩。得到3.9g(28mmol)的胺，为淡黄色油状物。
前体3s：1-苯基-丙-2-炔基胺盐酸盐
Figure C0281185000552
该化合物按照Bjorn M.Nilsson等，J.Heterocycl.Chem.(1989)，26(2)，269-75描述的方法，通过Ritter反应由1-苯基-2-丙炔基醇开始，随后用盐酸水解进行制备。
前体3t：C-环丙基-C-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-甲基胺
Figure C0281185000553
a)环丙烷甲醛O-苄基肟
将6.7g(95.6mmol)环丙烷甲醛与15.3g(95.6mmol)O-苄基羟基胺和15.7g(191.2mmol)醋酸钠在250ml乙醇中在室温下一起搅拌18小时，浓缩后，加入硫酸钠。将此残余物用二氯甲烷萃取3次，每次50ml，将有机相浓缩，并将此粗产物在硅胶上进行色谱纯化。得到5g(28.6mmol)无色液体。
b)O-苄基-N-[环丙基-(6-甲氧基吡啶-2-基)-甲基]-羟基胺
在-78℃下，将8.8ml(22mmol)正丁基锂(2.5M的甲苯溶液)加入到在20ml THF中的3.76g(20mmol)2-溴-6-甲氧基吡啶中。30分钟后，将此暗红色溶液加入到1.4g(8mmol)的环丙烷甲醛O-苄基肟(见a)和2.52ml(20mmol)BF3-乙醚化物的40ml甲苯溶液中，将其在-78℃下搅拌15分钟。将此混合物在-78℃下搅拌4小时，缓慢地升温至室温，并在加入水后，用饱和碳酸钠溶液调节至碱性。
分离有机相，用甲苯萃取水相，并将合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。将粗品在12ml乙腈中回收，除去不溶物，并通过制备型HPLC分离出产物(650mg，红色油状物)。
c)C-环丙基-C-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-甲基胺
将650mg(2.3mmol)O-苄基-N-[环丙基-(6-甲氧基吡啶-2-基)-甲基]-羟基胺(见a)溶解于18ml冰醋酸中并用18ml水稀释。加入3.3g锌粉，并将该悬浮液在超生波浴中反应24小时。通过Kieselguhr将此混合物过滤，并用半浓(half-concentrated)乙酸洗涤，将滤液部分蒸发，并用饱和碳酸钠溶液调节pH至11。接着，用二氯甲烷萃取3次，每次100ml，用硫酸钠干燥并浓缩。得到0.4g(2.2mmol)产物，为暗红色油状物。
总方法4A：由2-硝基苯甲酸制备2-氨基苯甲酰胺
首先类似于总方法2和5将适当的2-硝基苯甲酸与特定的胺反应，得到2-硝基苯甲酰胺。接着，将4mmol的2-硝基苯甲酰胺在50ml THF和50ml甲醇中在10％钯碳的存在下于室温下常压氢化。将催化剂抽滤掉，浓缩此反应混合物得到适当的2-氨基苯甲酰胺。
以此方式合成了下列前体：
Figure C0281185000571
总方法4B：由靛红酸酐制备2-氨基苯甲酰胺
将20mmol靛红酸酐和22mmol适当的胺在75ml DMF中的溶液在60℃下加热至反应完全。向此反应混合物中加入100ml水，抽滤出产物，或通过萃取分离出产物。
前体4b：(S)-2-氨基-N-(1-苯基-丙基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000572
通过总方法4B由3g的(S)-1-苯基丙基胺和3.2g的靛红酸酐在60℃下反应2小时后，得到3.4g的标题化合物。
总方法5：磺酰基氨基苯甲酰氯与胺的反应
将0.6mmol特定的磺酰基氨基苯甲酰氯加入到0.66mmol特定的胺和0.9mmol三乙胺的3ml二氯甲烷溶液中，并将此混合物在室温下搅拌过夜。用5ml水和10ml二氯甲烷稀释此反应混合物，并将有机相依次用1M盐酸溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥后，将溶液真空浓缩，如果需要通过制备HPLC和柱色谱纯化产物。
总方法6：磺酰基氨基苯甲酸与胺的反应
在0℃下，将0.44mmol特定的胺滴加到0.42mmol适当的磺酰基氨基苯甲酸、0.44mmol HOBT和0.44mmol EDAC的5ml THF溶液中，并将此混合物室温下搅拌4至12小时。将该反应混合物用EA稀释，并用稀盐酸和碳酸氢钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥，真空浓缩得到适当的酰胺，如果需要通过制备HPLC将其纯化。
总方法7：2-氨基苯甲酰胺与磺酰氯的反应
0℃下，将0.3mmol适当的磺酰氯的2ml二氯甲烷溶液滴加到0.2mmol适当的2-氨基苯甲酰胺(前体4)和0.6mmol吡啶的5ml二氯甲烷溶液中，并将此混合物室温下搅拌过夜。用水、稀盐酸和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，如果需要，将所得粗产物通过HPLC纯化。
实施例1：(S)-N-(1-苯基丙基)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
a)2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酸
Figure C0281185000581
在60℃下，将690mg的邻氨基苯甲酸分批加入到1.32g碳酸氢钠的10ml水溶液中。在此温度下搅拌10分钟后，在70℃下分批加入1.25g的8-喹啉磺酰氯。在70℃下搅拌5小时后，补加230mg的8-喹啉磺酰氯。在70℃下搅拌2小时后，让该反应混合物冷却至室温。用2N盐酸将pH调节至1，并将此悬浮液在室温下再搅拌1小时。然后，过滤出沉淀并在中度真空下于60℃进行干燥，得到1.57g无色无定形固体。
MS(ESI)：329(M+H)+
b)2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰氯
将100mg的2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酸溶解于1ml SOCl2中，并回流沸腾4.5小时。随后真空下除去挥发性组分，在10ml甲苯中回收残余物，随后再次在真空下除去挥发性物质。得到120mg酰氯，其不经纯化直接进行进一步反应。
c)(S)-N-(1-苯基丙基)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
将120mg的2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰氯悬浮在4ml CH2Cl2中，并在室温下加入85μl三乙胺。然后，加入在2ml二氯甲烷中的41mg(S)-1-苯基丙基胺，并将此混合物在室温下搅拌18小时。用50ml二氯甲烷稀释反应混合物，并用饱和碳酸钠水溶液洗涤两次，每次20ml。再用20ml二氯甲烷萃取水相，将合并的有机相用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。将残余物在硅胶上用MTB/DIP 1∶1进行色谱纯化，得到77mg无定形固体。
Rf(MTB/DIP 1∶1)＝0.31；MS(ES)：446(M+H)+。
类似于实施例1合成实施例2-11的标题化合物：
实施例2：(R)-N-(1-苯基丙基)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000591
Rf(MTB/DIP 1∶1)＝0.31；MS(ES)：446(M+H)+
实施例3：(R)-N-(1-苯基乙基)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000601
Rf(MTB/DIP 1∶1)＝0.25；MS(ES)：432(M+H)+
实施例4：(S)-N-(1-苯基乙基)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000602
Rf(MTB/DIP 1∶1)＝0.25；MS(ES)：432(M+H)+
实施例5：(S)-N-[1-(4-氯苯基)-乙基]-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Rf(MTB/DIP 1∶1)＝0.23；MS(ES)：466(M+H)+
实施例6：(R)-N-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000611
Rf(MTB/DIP 1∶1)＝0.23；MS(ES)：466(M+H)+
实施例7：4-氯-N-吡嗪-2-基甲基-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000612
Rf(EA)＝0.10；MS(ES)：454(M+H)+
实施例8：N-(2-苄氧基-乙基)-5-氟-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000613
Rf(MTB/DIP 1∶1)＝0.24；MS(ES)：480(M+H)+
实施例9：N-(2-苄氧基-乙基)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000621
Rf(MTB)＝0.36；MS(ES)：462(M+H)+
实施例10：N-(2-苄氧基-乙基)-5-甲氧基-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000622
MS(ES)：492(M+H)+
实施例11：5-氟-N-(2-苯氧基-乙基)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000623
Rf(MTB/DIP 1∶1)＝0.29；MS(ES)：466(M+H)+
实施例12：N-苄基-5-甲氧基-N-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000631
a)苄基-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-胺
将19.4g(0.18mol)苄基胺溶解于200ml甲醇中，加入10g(0.09mol)2-甲酰基-1-甲基咪唑、11.4g氰基硼氢化钠(0.18mol)和10.9g(0.18mol)冰醋酸后，室温下搅拌16小时。将此溶液浓缩，在EA中回收，并用碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相干燥，浓缩并在真空下蒸馏以除去还存在的苄胺。将残余物溶解于乙醚/THF 1∶1中，并加入氯化氢的饱和乙醚溶液。抽滤出沉淀的盐酸盐(20.5g)，用乙醚洗涤并真空干燥。
MS(ES)：202(M+H)+
b)N-苄基-5-甲氧基-N-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
将66mg苄基-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-胺如1c)所述进行反应得到78mg的标题化合物，为无定形固体。
Rf(EA)＝0.09；MS(ES)：542(M+H)+
实施例13：N-(苯基-吡啶-3-基-甲基)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000641
类似于实施例1，将120mg的苯基吡啶-3-基-甲基胺(Synthesis 1976，593)与450mg的2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰氯反应，得到130mg的无定形固体。
Rf(EA)＝0.29；MS(ES)：495(M+H)+
实施例14：N-苄基-N-吡啶-3-基甲基-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000642
类似于实施例1，将99mg N-苄基-N-(3-吡啶基甲基)胺(前体3b)与87mg 2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰氯反应，得到66mg白色无定形固体。
MS(ES)：509(M+H)+
实施例15：N-环己基-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
类似于实施例1，将50mg环己基胺与87mg 2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰氯反应，得到59mg白色无定形固体。
MS(ES)：410(M+H)+
类似于实施例1合成实施例16至44的标题化合物：
实施例16：N-(1-苄基-丙基)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000652
标题化合物由2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰氯(实施例1b)和1-苄基丙基胺(前体31)制备。
MS(ES)：460(M+H)+
实施例17：(S)-5-氯-2-(5-氯噻吩-2-磺酰基氨基)-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000661
MS(ES)：469(M+H)+
实施例18：N-(1-吡啶-3-基-丙基)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000662
标题化合物由2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰氯(实施例1b)和1-吡啶-3-基丙基胺(前体3n)制备。
MS(ES)：447(M+H)+
实施例19：N-苄基-N-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000671
MS(ES)：512(M+H)+
实施例20：N-苄基-N-呋喃-2-基甲基-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000672
MS(ES)：498(M+H)+
实施例21：N-环丙基-N-吡啶-3-基甲基-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000673
MS(ES)：459(M+H)+
实施例22：N-苄基-N-环丙基-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000681
MS(ES)：458(M+H)+
实施例23：N-苄基-N-吡啶-2-基甲基-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000682
MS(ES)：509(M+H)+
实施例24：(R)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-N-(1-对-甲苯基-乙基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000683
MS(ES)：446(M+H)+
实施例25：N-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000691
MS(ES)：450(M+H)+
实施例26：(R)-N-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000692
MS(ES)：462(M+H)+
实施例27：N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000693
MS(ES)：446(M+H)+
实施例28：N-二氢化茚-1-基-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000701
MS(ES)：444(M+H)+
实施例29：N-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-苯基]-喹啉-8-磺酰胺
MS(ES)：444(M+H)+
实施例30：N-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000703
MS(ES)：478(M+H)+
实施例31：N-(1-苯基-丁基)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000711
MS(ES)：460(M+H)+
实施例32：(S)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-N-(1-对-甲苯基-乙基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000712
MS(ES)：446(M+H)+
实施例33：(S)-N-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
MS(ES)：462(M+H)+
实施例34：(S)-N-[1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
MS(ES)：462(M+H)+
实施例35：(R)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000722
MS(ES)：448(M+H)+
实施例36：(S)-N-(1-环己基-乙基)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000723
MS(ES)：438(M+H)+
实施例37：N-(2-苯基-环丙基)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000731
MS(ES)：444(M+H)+
实施例38：N-[1-(2-氟-苯基)-丙基]-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000732
MS(ES)：464(M+H)+
实施例39：N-(2-甲氧基-1-苯基乙基)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000733
MS(ES)：462(M+H)+
实施例40：N-[1-(4-氯苯基)-丙基]-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000741
MS(ES)：480(M+H)+
实施例41：N-环丙基-N-苯基-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000742
MS(ES)：444(M+H)+
实施例42：N-(2-异丙基-5-甲基-环己基)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000743
MS(ES)：466(M+H)+
实施例43：N-(环丙基-苯基-甲基)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000751
MS(ES)：458(M+H)+
实施例44：N-[1-(4-氟-苯基)-丙基]-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000752
MS(ES)：464(M+H)+
通过总方法7由(S)-2-氨基-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺(前体4b)制备实施例45至51的标题化合物：
实施例45：(S)-N-(1-苯基丙基)-2-(噻吩-2-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000753
MS(ES)：401(M+H)+
实施例46：2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基氨基)-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺
MS(ES)：414(M+H)+
实施例47：(S)-2-(异喹啉-5-磺酰基氨基)-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺
MS(ES)：446(M+H)+
实施例48：2-(苯并[1，2，5]噁二唑-4-磺酰基氨基)-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000763
MS(ES)：437(M+H)+
实施例49：2-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000771
MS(ES)：435(M+H)+
实施例50：2-(2-甲基-喹啉-8-磺酰基氨基)-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺
MS(ES)：460(M+H)+
实施例51：(S)-2-(4-氯喹啉-8-磺酰基氨基)-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺
MS(ES)：480(M+H)+
实施例52：(S)-5-氟-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺
a)5-氟-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酸
将由10.0g(64mmol)5-氟-2-氨基苯甲酸、16.3g(193mmol)碳酸氢钠和16.3g的8-喹啉磺酰氯在325ml水和325ml乙酸乙酯中组成的反应混合物在室温下搅拌过夜。分离水相并用50ml乙酸乙酯萃取一次。然后，用浓盐酸将该水相酸化并搅拌2小时。抽滤出沉淀并真空干燥，得到19.5g的5-氟-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酸。
b)5-氟-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺
由5.5g(15.9mmol)的5-氟-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酸和2.3g(16.7mmol)的(S)-苯基丙胺通过总方法6获得5.7g标题化合物。
M.p.：163℃；MS(ES)：464(M+H)+
(S)-5-氟-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺钠盐
将2ml浓度为30％的甲醇钠溶液加入到5g实施例52化合物的120ml乙酸乙酯溶液中。抽滤出沉淀的钠盐，用25ml乙醇重结晶得到3.3g标题化合物。
通过总方法6由相应的前体1和(S)-苯基丙胺制备实施例53-58的标题化合物：
实施例53：(S)-5-甲氧基-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000791
MS(ES)：476(M+H)+
实施例54：(S)-4-氟-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000792
MS(ES)：464(M+H)+
实施例55：(S)-6-氯-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺
MS(ES)：480(M+H)+
实施例56：(S)-6-氟-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺
MS(ES)：464(M+H)+
实施例57：(S)-3-氯-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺
MS(ES)：480(M+H)+
实施例58：(S)-5-氯-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺
MS(ES)：480(M+H)+
通过总方法6由相应的前体1和α-环丙基苄基胺(前体3o)制备实施例59-60的标题化合物：
实施例59：N-(环丙基苯基甲基)-5-氟-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)苯甲酰胺
Figure C0281185000811
MS(ES)：476(M+H)+
实施例60：N-(环丙基苯基甲基)-5-甲氧基-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)苯甲酰胺
MS(ES)：488(M+H)+
实施例61：(R)-5-氟-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺
该标题化合物类似于实施例52由(R)-苯基丙胺制备。
MS(ES)：464(M+H)+
通过总方法5由相应的前体1和1-(5-甲基呋喃-2-基)-丙基胺(前体3r)制备实施例62-63的标题化合物：
实施例62：N-[1-(5-甲基呋喃-2-基)-丙基]-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000821
MS(ES)：450(M+H)+
实施例63：5-氟-N-[1-(5-甲基呋喃-2-基)-丙基]-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000822
MS(ES)：468(M+H)+
通过总方法5由相应的前体1和1-苯基丙-2-炔基胺(前体3s)制备实施例64-66的标题化合物：
实施例64：N-(1-苯基丙-2-炔基)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000831
MS(ES)：442(M+H)+
实施例65：5-氟-N-(1-苯基丙-2-炔基)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000832
MS(ES)：460(M+H)+
实施例66：5-甲氧基-N-(1-苯基丙-2-炔基)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000833
MS(ES)：472(M+H)+
实施例67：N-(1-苯基丙基)-2-(吡啶-2-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000841
a)吡啶-2-磺酰氯(类似于J.Org.Chem.54，2，1989，389-393)。将60.4mmol的2-巯基吡啶溶于100ml盐酸(20％)并冷却至2-5℃。然后，向溶液中通入氯气30分钟，同时保持温度不超过5℃。然后，再加入50ml水。将水相用乙醚萃取(3×100ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。收率：4.52g(42％)。
b)通过总方法7，由100mg的(S)-2-氨基-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺和70mg的吡啶-2-磺酰氯，得到11mg的N-(1-苯基丙基)-2-(吡啶-2-磺酰基氨基)-苯甲酰胺，为白色固体。
MS(ES)：396(M+H)+
实施例68：5-甲氧基-N-(1-苯基丙基)-2-(吡啶-2-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000842
通过总方法7，由100mg(S)-2-氨基-5-甲氧基-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺和62mg吡啶-2-磺酰氯得到30mg标题化合物，为白色固体。
MS(ES)：426(M+H)+
实施例69：5-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-磺酰基氨基)-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺
a)6-甲基吡啶-3-磺酸(类似于J.Amer.Chem.Soc.65，1943，2233-2236)。
在冰浴冷却的同时，将0.1mol的2-甲基吡啶在10分钟内滴加到0.408mol发烟硫酸(20％的游离三氧化硫)中。然后，加入0.843mmol的硫酸汞，将此混合物在230℃下搅拌24小时。然后真空蒸馏除去硫酸。通过加入200ml乙腈使产物沉淀。将其抽滤，用少量乙腈洗涤并在100℃下干燥。收率：8.16g(48％)。
b)6-甲基吡啶-3-磺酰氯(类似于J.Org.Chem.54，2，1989，389-393)
Figure C0281185000852
将47.1mmol 6-甲基吡啶-3-磺酸和56.5mmol五氯化磷的混合物悬浮于80ml磷酰氯中，并在120℃下搅拌24小时。将此溶液真空浓缩，并在冷却的同时小心地加入水。然后，用乙醚(3×100ml)萃取水相，干燥(硫酸钠)并浓缩。收率：0.6g(7％)。
c)通过总方法7，由445mg的(S)-2-氨基-5-甲氧基-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺和300mg的6-甲基吡啶-3-磺酰氯制得67mg的5-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-磺酰基氨基)-N-(1-苯基丙基)-苯甲酰胺，为白色固体。
MS(ES)：440(M+H)+
实施例70：5-甲基-N-[1-(5-甲基呋喃-2-基)-丙基]-2-(吡啶-2-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
Figure C0281185000861
a)5-甲基-N-[1-(5-甲基呋喃-2-基)-丙基]-2-硝基苯甲酰胺
将2g(10mmol)的2-硝基-5-甲基苯甲酰氯和1.39g(10mmol)的1-(5-甲基呋喃-2-基)-丙基胺(前体3r)一起与1.3ml DIPEA在20ml二氯甲烷中于室温下反应18小时。将混合物用二氯甲烷稀释、洗涤，用硫酸钠干燥并通过硅胶色谱纯化。得到1.14g(3.8mmol)淡黄色固体。
b)2-氨基-5-甲基-N-[1-(5-甲基呋喃-2-基)-丙基]-苯甲酰胺
将1.14g(3.8mmol)的5-甲基-N-[1-(5-甲基呋喃-2-基)-丙基]-2-硝基苯甲酰胺(见a)溶解于20ml甲醇中并用1g钯碳(10％)在常压、室温下氢化。过滤并浓缩得到0.9g(3.3mmol)固体。
c)5-甲基-N-[1-(5-甲基呋喃-2-基)-丙基]-2-(吡啶-2-磺酰基氨基)-苯甲酰胺
将100mg(0.37mmol)2-氨基-5-甲基-N-[1-(5-甲基呋喃-2-基)-丙基]-苯甲酰胺(见b)和117mg(0.66mmol)2-吡啶磺酰氯盐酸盐溶于1ml吡啶中，并在室温下反应18小时。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC分离，冻干后得到三氟乙酸盐形式的实施例70的化合物(61mg，0.12mmol)。
用类似于上述实施例的方法，还获得了下列化合物：
Figure C0281185000871
Figure C0281185000881
Figure C0281185000901
Figure C0281185000911

Claims (19)

1.式I的化合物或其可药用盐，
其中：
R1是
Figure C028118500002C2
或
A是-CnH2n-；
n＝0、1、2、3、4或5；
D是键或-O-；
E是-CmH2m-；
m＝0、1、2、3、4或5；
R8是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或CpH2p-R14；
p是0、1、2、3、4或5；
R14是苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R9是氢或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
R10是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、苯基、萘基或杂芳基，其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R11是具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，
其中苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R12是具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的链炔基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R13是CpH2p-R14；
p是0、1、2、3、4或5；
R15是具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基；
R2是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R3是杂芳基，
其中杂芳基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R4、R5、R6和R7彼此独立地是氢、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、NO2、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基，
其中，所述的杂芳基是指得自苯基或萘基的、且其中一个或多个CH基团被N代替的和/或其中至少两个相邻的CH基团被S、NH或O代替的基团。
2.权利要求1所述的式I化合物或其可药用盐，其中：
R1是
Figure C028118500004C1
A是-CnH2n-；
n是0、1、2或3；
E是-CmH2m-；
m是0、1、2或3；
R8是氢、具有1、2或3个碳原子的烷基或CpH2p-R14；
p是0、1、2或3；
R14是苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R9是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R10是氢、具有1、2或3个碳原子的烷基、苯基、萘基或杂芳基，其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R11是苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，
其中苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R2是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
R3是杂芳基，
其中杂芳基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R4、R5、R6和R7彼此独立地是氢、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基，并且
其中的杂芳基如权利要求1所定义。
3.权利要求1所述的式I化合物或其可药用盐，其中：
R1是
Figure C028118500006C1
A是-CnH2n-；
n是0或1；
E是-CmH2m-；
m是0或1；
R8是氢、具有1、2或3个碳原子的烷基或CpH2p-R14；
p是0或1；
R14是苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R9是氢、甲基或乙基；
R10是氢、具有1、2或3个碳原子的烷基、苯基、萘基或杂芳基，其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R11是苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，
其中苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R2是氢、甲基或乙基；
R3是杂芳基，
其中杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R4、R5、R6和R7彼此独立地是氢、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基，并且
其中的杂芳基如权利要求1所定义。
4.权利要求1所述的式I化合物或其可药用盐，其中
R1是
Figure C028118500007C1
A是-CnH2n-；
n是0或1；
E是-CmH2m-；
m是0或1；
R8是氢、具有1、2或3个碳原子的烷基或CpH2p-R14；
p是0或1；
R14是苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基或甲基磺酰基；
R9是氢、甲基或乙基；
R10是氢、具有1、2或3个碳原子的烷基、苯基、萘基或杂芳基，其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基或甲基磺酰基；
R11是苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，
其中苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基或甲基磺酰基；
R2是氢；
R3是杂芳基，
其中杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基或甲基磺酰基；
R4是氢、F、Cl、CF3、甲基或甲氧基；
R5是氢、F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、COMe、OCF3、CN或OH；
R6是氢、F、Cl、CF3、甲基或甲氧基；
R7是氢、F、Cl、CF3、甲基、乙基、甲氧基或OH，并且
其中的杂芳基如权利要求1所定义。
5.权利要求1所述的式I化合物或其可药用盐，其中：
R1是
Figure C028118500008C1
A是-CnH2n-；
n是0、1、2或3；
D是键或-O-；
E是-CmH2m-；
m是0、1、2或3；
R8是氢、具有1、2或3个碳原子的烷基或CpH2p-R14
p是0、1、2或3；
R14是苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R9是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R11是苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，
其中苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R12是具有1、2或3个碳原子的烷基、具有1、2或3个碳原子的链炔基、具有3、4、5或6个碳原子的环烷基、苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R2是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
R3是杂芳基，
其中杂芳基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R4、R5、R6和R7彼此独立地是氢、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基，并且
其中的杂芳基如权利要求1所定义。
6.权利要求1所述的式I化合物或其可药用盐，其中：
R1是
Figure C028118500010C1
A是-CnH2n-；
n是0或1；
D是键或-O-；
E是-CmH2m-；
m是0或1；
R8是氢、具有1、2或3个碳原子的烷基或CpH2p-R14
p是0或1；
R14是苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R9是氢、甲基或乙基；
R11是苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，
其中苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R12是具有1、2或3个碳原子的烷基、乙炔基、环丙基、苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R2是氢、甲基或乙基；
R3是杂芳基，
其中杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；R4、R5、R6和R7彼此独立地是氢、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基，并且
其中的杂芳基如权利要求1所定义。
7.权利要求1所述的式I化合物或其可药用盐，其中：
R1是
Figure C028118500012C1
A是-CnH2n-；
n是0或1；
D是键或-O-；
E是-CmH2m-；
m是0或1；
R8是氢、具有1、2或3个碳原子的烷基或CpH2p-R14
p是0或1；
R14是苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R9是氢、乙基或甲基；
R11是苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，
其中苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基和甲基磺酰基；
R12是具有1、2或3个碳原子的烷基、乙炔基、环丙基、苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R2是氢；
R3是杂芳基，
其中杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基和甲基磺酰基；
R4是氢、F、Cl、CF3、甲基或甲氧基；
R5是氢、F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、COMe、OCF3、CN或OH；
R6是氢、F、Cl、CF3、甲基或甲氧基；
R7是氢、F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或OH，并且
其中的杂芳基如权利要求1所定义。
8.权利要求1所述的式I化合物或其可药用盐，其中：
R1是
Figure C028118500013C1
其中：
A是-CnH2n-；
n＝0、1、2或3；
D是键或-O-；
E是-CmH2m-；
m是0、1、2或3；
R9是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；
R10是氢、具有1、2或3个碳原子的烷基、苯基、萘基或杂芳基，其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R11是苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，
其中苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R13是CpH2p-R14；
p是0、1、2或3；
R14是苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R2是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
R3是杂芳基，
其中杂芳基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R4、R5、R6和R7彼此独立地是氢、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基，并且
其中的杂芳基如权利要求1所定义。
9.权利要求1所述的式I化合物或其可药用盐，其中：
R1是
Figure C028118500015C1
A是-CnH2n-；
n是0或1
D是键或-O-；
E是-CmH2m-；
m是0或1；
R9是氢、甲基或乙基；
R10是氢、具有1、2或3个碳原子的烷基、苯基、萘基或杂芳基，其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R11是苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，
其中苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R13是CpH2p-R14；
p是0或1；
R14是苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R2是氢、甲基或乙基；
R3是杂芳基，
其中杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R4、R5、R6和R7彼此独立地是氢、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基，并且
其中的杂芳基如权利要求1所定义。
10.权利要求1所述的式I化合物或其可药用盐，其中
R1是
Figure C028118500016C1
A是-CnH2n-；
n是0或1；
D是键或-O-；
E是-CmH2m-；
m是0或1；
R9是氢、甲基或乙基；
R10是氢、具有1、2或3个碳原子的烷基、苯基、萘基或杂芳基，其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R11是苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基，
其中苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基和甲基磺酰基；
R13是CpH2p-R14；
p是0或1；
R14是苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基和甲基磺酰基；
R2是氢；
R3是杂芳基，
其中杂芳基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基和甲基磺酰基；
R4是氢、F、Cl、CF3、甲基或甲氧基；
R5是氢、F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、COMe、OCF3、CN或OH；
R6是氢、F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或OH；
R7是氢、F、Cl、CF3、甲基、乙基、甲氧基或OH，并且
其中的杂芳基如权利要求1所定义。
11.权利要求1所述的式I化合物或其可药用盐，其中：
R1是
A是-CnH2n-；
n＝0、1、2或3
R8是氢、具有1、2或3个碳原子的烷基或CpH2p-R14；
p是0、1、2或3；
R14是苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R2是氢或具有1、2或3个碳原子的烷基；
R3是杂芳基，
其中杂芳基是未取代的或者被1、2或3个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R4、R5、R6和R7彼此独立地是氢、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R15是具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基，并且
其中的杂芳基如权利要求1所定义。
12.权利要求1所述的式I化合物或其可药用盐，其中：
R1是
Figure C028118500019C1
A是-CnH2n-；
n是0或1；
R8是氢、具有1、2或3个碳原子的烷基或CpH2p-R14；
p是0或1；
R14是苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R2是氢、甲基或乙基；
R3是杂芳基，
其中杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R4、R5、R6和R7彼此独立地是氢、F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基和甲基磺酰基氨基；
R15是具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基，并且
其中的杂芳基如权利要求1所定义。
13.权利要求1所述的式I化合物或其可药用盐，其中：
R1是
A是-CnH2n-；
n是0或1；
R8是氢、具有1、2或3个碳原子的烷基或CpH2p-R14；
p是0或1；
R14是苯基、萘基或杂芳基，
其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基和甲基磺酰基；
R2是氢；
R3是杂芳基，
其中杂芳基是未取代的或者被1或2个选自如下的取代基取代：F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、氨磺酰基或甲基磺酰基；
R4是氢、F、Cl、CF3、甲基或甲氧基；
R5是氢、F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、COMe、OCF3、CN或OH；
R6是氢、F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或OH；
R7是氢、F、Cl、CF3、甲基、乙基、甲氧基或OH；
R15是具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基，并且
其中的杂芳基如权利要求1所定义1。
14.药物制剂，其中含有有效量的至少一种如权利要求1至13中任一项所述的式I化合物和/或其生理可接受的盐作为活性成分，以及可药用载体和添加剂。
15.权利要求1至13中任一项所述的式I化合物或其生理可接受的盐在制备具有钾离子通道阻断作用以治疗和预防由钾离子通道介导的疾病的药物中的用途。
16.权利要求1至13中的任一项所述的式I化合物或其生理可接受的盐在制备用于治疗或预防可以通过延长动作电位而消除的心律失常的药物中的用途。
17.权利要求1至13中的任一项所述的式I化合物或其生理可接受的盐在制备用于治疗和预防折返性心律失常的药物中的用途。
18.权利要求1至13中的任一项所述的式I化合物或其生理可接受的盐在制备用于治疗和预防室上性心律失常的药物中的用途。
19.权利要求1至13中的任一项所述的式I化合物或其生理可接受的盐在制备用于治疗和预防心房纤颤或心房扑动的药物中的用途。
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