CN1078889C - 非肽类速激肽受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一系列用于治疗和预防与速激肽过量有关的生理学疾病的新的非肽基化合物。本发明还提供了治疗所述生理学疾病的方法以及用这些新化合物制成的药物制剂。

Description

非肽类速流激肽受体拮抗剂
速激肽是具有下述共同酰胺化羧基末端序列的一族肽，
    Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2下面称为SEQ ID NO：1。P物质是该族中被分离的第一个肽，但直至二十世纪70年代初期才得以将该物质纯化并测定了它的基本序列。P物质具有下示氨基酸序列，
    Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2下面称为SEQ ID NO：2。
1983～1984几个单位报道分离出二个新的哺乳动物速激肽，现称为神经激肽A(也称为K物质，neuromedin L和神经激肽α)和神经激肽B(也称为neuromedin K和神经激肽β)。上述发现的综述请参见J.E.Maggio，Peptides，6(Supplement3)：237～243(1985)。神经激肽A具有下示氨基酸序列，
    His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2下面称为SEQ ID NO：3。神经激肽B的结构具有下示氨基酸序列，
    Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2下面称为SEQ ID NO：4。
速激肽广泛地分布在中枢神经系统和周围神经系统，由神经释放，并且具有多种生物作用，在大多数情况下，这些作用取决于在靶细胞膜上表达的特定受体的活化。速激肽也可由许多非神经组织产生。
哺乳动物速激肽P物质、神经激肽A和神经激肽B分别通过称为NK-1、NK-2和NK-3的三个主要受体亚型起作用。这些受体存在于许多器官之中。
据信P物质尤其与疼痛感觉(包括与偏头痛和关节炎有关的疼痛)的神经传递有关。上述肽还与胃肠道紊乱和疾病如炎性的肠疾病有关。如下文所述，在许多其他疾病中速激肽也起作用。
从与速激肽过量有关的许多临床疾病看来，速激肽受体拮抗剂的研究将可用于防治上述临床疾病。最早的速激肽受体拮抗剂是肽衍生物。由于其代谢的不稳定性，因此这些拮抗剂被证明仅具有有限的药学用途。
最近的出版物已叙述了新类型的非肽基速激肽拮抗剂，与早先的速激肽受体拮抗剂相比，它们通常具有较高的口服生物利用度和代谢稳定性。该类较新的非肽基速激肽受体拮抗剂的实例参见欧洲专利公告591，040A1(公布日期1994年4月6日)；国际专利合作条约出版物WO94/01402(公布日期1994年1月20日)，WO94/04494(公布日期1994年3月3日)以及WO93/011609(公布日期1993年1月21日)。
大体上，本发明提供了一类有效的非肽类速激肽受体拮抗剂。由于它们的非肽性质，因此本发明化合物没有已知以肽为基础的速激肽受体拮抗剂的缺点-代谢不稳定性。
                       发明概述
本发明包括治疗或预防与速激肽过量有关的生理疾病的方法，该方法包括给需要上述治疗的哺乳动物施用有效量的式I化合物或其可药用盐，
其中
m是0、1、2或3；
n是0或1；
o是0、1或2；
p是0或1；
R为苯基、2-或3-吲哚基、2-或3-二氢吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、或萘基；
所述R基团可以被一个或两个卤素、C1-C3烷氧基、三氟甲基、C1-C4烷基、苯基-C1-C3烷氧基、或C1-C4链烷酰基所取代；
R1为三苯甲基、苯基、二苯基甲基、苯氧基、苯硫基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、二氢吲哚基、吲哚基、苯并噻吩基、六亚甲基亚胺基、苯并呋喃基、四氢吡啶基、喹啉基、异喹啉基、还原的喹啉基、还原的异喹啉基、苯基-(C1-C4烷基)-、苯基-(C1-C4烷氧基)-、喹啉基-(C1-C4烷基)-、异喹啉基-(C1-C4烷基)-、还原的喹啉基-(C1-C4烷基)-、还原的异喹啉基-(C1-C4烷基)-、苯甲酰基-(C1-C3烷基)-、C1-C4烷基、或-NH-CH2-R5；
任何一个上述R1基团可以被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、或C2-C4链烷酰氨基所取代；
或者任何一个上述R1基团可以被苯基、哌嗪基、C3-C8环烷基、苄基、C1-C4烷基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、C2-C5链烷酰氨基、吡咯烷基、C2-C5链烷酰基、或C1-C4烷氧羰基所取代；
上述任何一个基团又可被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、或C2-C4链烷酰氨基所取代；
或者R1为氨基，离去基团、氢、C1-C4烷基氨基、或二(C1-C4烷基)氨基；
R5为吡啶基、苯氨基-(C1-C3烷基)-、或苯氨基羰基：
R2为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基、羧基-(C1-C3烷基)-、C1-C3烷氧基羰基-(C1-C3烷基)-、或-CO-R6；
R6为氢、C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、苯基、C1-C3烷氧基、C1-C3羟烷基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、或-(CH2)q-R7；
q是0～3；
R7为羧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰基氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基、或者为苯氧基、苯硫基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、二氢吲哚基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、还原的喹啉基、还原的异喹啉基、苯基-(C1-C4烷基)-、喹啉基-(C1-C4烷基)-、异喹啉基-(C1-C4烷基)-、还原的喹啉基-(C1-C4烷基)-、还原的异喹啉基-(C1-C4烷基)-、苯甲酰基-C1-C3烷基；
任何一个上述芳环或杂环R7基团可以被卤素、三氟甲基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基或C2-C4链烷酰氨基取代；
或者任何一个上述R7基团可被苯基、哌嗪基、C3-C8环烷基、苄基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、C2-C6链烷酰基、或C1-C4烷氧基羰基取代；
任一上述基团又可被卤素、三氟甲基、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)氨基、或C2-C4链烷酰氨基取代；
R8为氢或C1-C5烷基；
R3为苯基、苯基-(C1-C5烷基)-、C3-C8环烷基、C5-C8环链烯基、C1-C8烷基、萘基、C2-C8链烯基、或氢；
除氢外，任何一个上述基团又可被一个或两个卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、硝基、三氟甲基、或C1-C3烷基取代；并且
R4为氢或C1-C3烷基；
附加条件是：如果R1为氢或卤素，则R3为苯基、苯基-(C1-C5烷基)-、C3-C8环烷基、C5-C8环链烯基，或萘基。
附加条件是：如果R1为氢或卤素，则R3为苯基、苯基-(C1-C5烷基)-、C3-C8环烷基、C5-C8环链烯基，或萘基。
在另一实施方案中，本发明包括新的式I化合物及其可药用盐、溶剂化物和其药物前体，还包括其药物制剂，其中含有作为活性成分的式I化合物与可药用的载体、稀释剂或赋形剂混合。本发明还包括新的合成式I化合物的合成方法。
本发明所述的温度全是摄氏度(℃)。除液体测量单位为体积单位外，文中所用的所有测量单位均为重量单位。
本发明所用的术语“C1-C6烷基”指的是有1-6个碳原子的直链或支链的单价饱和脂肪族链，包括(但并不局限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、和己基。术语“C1-C6烷基”在其定义中包括术语“C1-C4烷基”。
“二价(C1-C4)烷基”表示具有1-4个碳原子的直链或支链的二价饱和脂肪族链。具有代表性的二价(C1-C4)烷基包括亚甲基、1，2-亚乙基、1，2-亚丙基、2-甲基-1，2-亚丙基、亚丁基等等。
“卤素”表示氯、氟、溴或碘。
“卤代(C1-C4)烷基”表示具有1-4个碳原子并连有1、2或3个卤原子的直链或支链的烷基。具有代表性的卤代(C1-C4)烷基包括氯甲基、2-溴乙基、1-氯异丙基、3-氟丙基、2，3-二溴丁基、3-氯异丁基、碘叔丁基、三氟甲基等。
“羟基(C1-C4)烷基”表示具有1-4个碳原子并连有羟基的直链或支链的烷基。具有代表性的羟基(C1-C4)烷基包括羟甲基、2-羟基乙基、1-羟基异丙基、2-羟基丙基、2-羟基丁基、3-羟基异丁基、羟基-叔丁基等。
“C1-C6烷硫基”表示具有1-6个碳原子的并连至1个硫原子的直链或支链的烷基。具有代表性的C1-C6烷硫基包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基等。术语“C1-C6烷硫基”在其定义中包括术语“C1-C4烷硫基”。
本发明所用的术语“C2-C8链烯基”表示具有2-8个碳原子的直链或支链的一价不饱和脂肪族链。具有代表性的C2-C5链烯基包括乙烯基(也称为乙烯基)，1-甲基乙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、1-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基等。
“C5-C8环链烯基”表示具有5-8个碳原子的并且环内至少有一个双键的烃环结构。所述烃环是未被取代的或是被1、2或3个独立地选自卤素、卤代(C1-C4)烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基或-(CH2)a-Rc(其中a＝1、2、3或4，且Rc为羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、氨甲酰基、C1-C4烷氨基或二(C1-C4)烷基氨基)的取代基取代。
“C1-C4烷氨基”表示具有1-4个碳原子并连至一个氨基的直链或支链的烷氨基。具有代表性的C1-C4烷氨基包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、仲丁氨基等。
“二(C1-C4烷基)氨基”表示具有两个各自独立地有1-4个碳原子并且连至一个共同氨基的烷基的直链或支链的二烷基氨基。具有代表性的二(C1-C4)烷氨基包括二甲氨基、乙基甲基氨基、甲基异丙基氨基、叔丁基异丙基氨基、二-叔丁基氨基等。
“芳基磺酰基”表示连至磺酰基的芳基部分。这里所说的“芳基”代表苯基、萘基、杂环基、或不饱和杂环部分，其可被1、2或3个独立地选自卤素、卤代(C1-C4)烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧羰基、氨甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基或-(CH2)a-Rb(其中a＝1、2、3或4，Rb为羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、氨甲酰基、C1-C4烷氨基或二(C1-C4)烷氨基)的取代基任意取代。
术语“杂环”是指由碳原子和选自氮、氧或硫的1-3个杂原子组成的饱和的、未被取代的或取代的稳定的五～七元单环杂环或七～十元双环杂环，并且其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化，氮杂原子可以任选地被季铵化，并且包括其中任一上述杂环与苯环稠合的双环。所述杂环可以连接在提供稳定结构的任一杂原子或碳原子上。所述杂环是未被取代的或不饱和杂环部分，其可被1、2或3个独立地选自卤素、卤代(C1-C4)烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧羰基、氨甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基或-(CHx)a-Rd(其中a＝1、2、3或4，Rd为羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、氨甲酰基、C1-C4烷氨基或二(C1-C4)烷氨基)的取代基取代。
术语“不饱和的杂环”是指由碳原子和选自氮、氧或硫的1-3个杂原子组成的有1个或多个双键的未被取代的或取代的稳定的五～七元单环杂环或七～十元双环杂环，并且其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化，氮杂原子可以任选地被季铵化，并且包括其中任一上述杂环与苯环稠合的双环。所述不饱和的杂环可以连接在提供稳定结构的任一杂原子或碳原子上。所述不饱和杂环是未被取代的或不饱和杂环部分，其可被1、2或3个独立地选自卤素、卤代(C1-C4)烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧羰基、氨甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基或-(CH2)a-Re(其中a＝1、2、3或4，Re为羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、氨甲酰基、C1-C4烷氨基或二(C1-C4)烷氨基)的取代基取代。
上述杂环和不饱和杂环的实例包括哌啶基、哌嗪基、吖庚因基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、噁二唑基、三唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基，3-甲基咪唑基、3-甲氧基吡啶基、4-氯喹啉基、4-氨基噻唑基、8-甲基喹啉基、6-氯喹喔啉基、3-乙基吡啶基、6-甲氧基苯并咪唑基、4-羟基呋喃基、4-甲基异喹啉基、6，8-二溴喹啉基、4，8-二甲基萘基、2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉基、N-甲基-喹啉-2-基、2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-异喹啉-7-基等。
“C1-C6烷氧基”代表1-6个碳原子并连至一氧原子的直链或支链的烷基。具有代表性的C1-C6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。术语“C1-C6烷氧基”在其定义中包括术语“C1-C4烷氧基”。
“C2-C6链烷酰基”代表有1-5个碳原子并连至一羰基的直链或支链的烷基。具有代表性的C2-C6链烷酰基包括乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、叔丁酰基、戊酰基、己酰基、3-甲基戊酰基等。
“C1-C4烷氧羰基”代表具有1-4个碳原子并连至一个羰基的直链或支链的烷氧基。具有代表性的C1-C4烷氧羰基包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基等。
“C3-C8环烷基”代表具有3-8个碳原子的饱和烃环结构，其是未被取代的或不饱和杂环部分，其可被1、2或3个独立地选自卤素、卤代(C1-C4)烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧羰基、氨甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基或-(CH2)a-Rf(其中a＝1、2、3或4，Rf为羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、氨甲酰基、C1-C4烷氨基或二(C1-C4)烷氨基)的取代基取代。具有代表性的C3-C8环烷基包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基、3-甲基环戊基、4-乙氧基环己基、4-羧基环庚基、2-氯环己基、环丁基、环辛基等。
本发明使用的术语“氨基保护基”是指在化合物上的其他功能团进行反应时通常用于封闭或保护氨基官能团的氨基的取代基。所述氨基保护基的实例包括甲酰基、三苯甲基、邻苯二甲酰亚氨基、三氯乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、碘乙酰基、和氨基甲酸乙酯型保护基例如苄氧羰基、4-苯基苄氧羰基、2-甲基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、4-氟苄氧羰基、4-氯苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、2-氯苄氧羰基、2，4-二氯苄氧羰基、4-溴苄氧羰基、3-溴苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、4-氰基苄氧羰基、叔丁氧羧基、1，1-二苯基乙-1-基-氧羰基、1，1-二苯基丙-1-基-氧羰基、2-苯基丙-2-基-氧羧基、2-(对甲苯甲酰基)-丙-2-基-氧羰基、环戊氧羰基、1-甲基环戊氧羰基、环己氧羰基、1-甲基环己氧羧基、2-甲基环己氧羰基、2-(4-甲苯甲酰磺酰基)-乙氧羰基、2-(甲基磺酰基)乙氧羰基、2-(三苯基膦基)乙氧羰基、芴基甲氧羧基(“FMOC”)、2-三甲基甲硅烷基-乙氧羧基、烯丙氧羧基、1-(三甲基甲硅烷甲基)丙-1-烯氧羰基、5-苯并异噁唑基甲氧羰基、4-乙酰氧基苄氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-乙炔基-2-丙氧羰基、环丙基甲氧羰基、4-(癸氧基)苄氧羰基、异冰片基氧羰基、1-哌啶氧羰基等；苯甲酰甲基磺酰基、2-硝基苯基亚磺酰基、二苯基氧化膦等的氨基保护基。所用氨基保护基的类型通常并不是关键的，只要衍生的氨基在中间体分子的其他位置上对随后的反应条件稳定并且在合适的位置上能够选择性地除去，而不会断裂分子的其余部分(包括任何其他氨基保护基)。优选的氨基保护基为三苯甲基、叔丁氧羰基(t-BOC)，烯丙氧羰基和苄氧羰基。有关上述保护基的其他实例请见E.Haslam，“Protective Groups in OrganicChemistry”，(J.G.W.McOmie，ed.，1973)第2章；和T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”(1991)第7章。
本发明使用的术语“羧基保护基”指的是在化合物上的其他功能团进行反应时通常用于封闭或保护羧基官能团的羧基取代基。所述羧基取代基的实例包括甲基、对硝基苄基、对甲基苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基、五甲基苄基、3，4-亚甲二氧基苄基、二苯甲基、4，4′-二甲氧基二苯甲基、2，2′，4，4′-四甲氧基二苯甲基、叔丁基、叔戊基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4，4′-二甲氧基三苯甲基、4，4′-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、2-(二正丁基甲基甲硅烷基)乙基、对甲苯磺酰基乙基、4-硝基苄磺酰基乙基、烯丙基、肉桂基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基等。优选的羧基保护基为烯丙基、苄基和叔丁基。所述保护基的其他实例请见E.Haslam，同上第5章，和T.W.Greene等，同上第5章。
本发明所用的术语“离去基团”指的是在亲核性取代反应中通过亲核试剂的进攻而从碳原子上取代下来的一组原子。本发明所用的术语“离去基团”包括(但并不限于)活化基团。
本发明所用的术语“活化基团”是指一种离去基团，当它和与其所连接的羰基(-C＝O)在一起时，相对于不存在该基团(如以游离酸的形式)的情形而言，更可能参与酰化反应，所述活化基团对本领域技术人员是熟知的，并且例如可以为琥珀酰亚氨氧基、邻苯二甲酰亚氨氧基、苯并三唑基氧基、苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、叠氨基、或-O-CO-(C4-C7烷基)。
用于本发明方法中的化合物有多个不对称中心。由于这些手性中心的结果，本发明化合物可以为外消旋体、对映体混合物或为单一的对映体以及非对映体和非对映体的混合物。所有的不对称形式、单一的异构体及其混合物均包括在本发明范围内。
本发明使用的术语“R”和“S”与通常用于有机化学中的一样是用来说明手性中心的特异构型。术语“R”(rectus)是指一种手性中心的构型，当相对最小基团观察键时，所述手性中心的构型按基团优先原则(最大到次最小)呈顺时针关系。术语“S”(sinister)是指一种手性中心的构型，当相对最小基团观察键时，所述手性中心的构型按基团优先原则(最大到次最小)呈逆时针关系。基团优先原则是基于其原子数目(按递减原子数目的顺序)。基团优先原则的部分目录和立体化学讨论参见“Nomenclature of Organic Compounels：Principles and Practice”，(J.H.Fletcher等，eds，1974)103-120页。
除了(R)-(S)系统，本发明也应用旧的D-L系统来说明绝对构型，特别用于氨基酸类。在这个系统中，Fisher投影式是定向的，从而主链上的一号碳原子在顶端。前缀“D”用于表示其中功能(测定)基在手性中心碳原子右侧的异构体的绝对构型而“L”表示在左侧的异构体的绝对构型。
如上所述，本发明包括式I所定义化合物的可药用盐。本发明化合物可以具有充分的酸性、充分的碱性或两性官能基团，因此可以与任何有机和无机碱、无机和有机酸反应生成可药用的盐。
本发明所用的术语“可药用的盐”是指对有生命的生物体基本上无毒的上式化合物的盐。典型的可药用的盐包括通过本发明化合物与可药用的无机或有机酸或有机或无机碱反应制得的盐。所述盐称为酸加成盐和碱加成盐。
通常用于生成酸加成盐的酸有无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等；有机酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。所述可药用的盐的实例有硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、甘醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的可药用的酸加成盐是与无机酸如盐酸和氢溴酸生成的盐，以及与有机酸如马来酸和甲磺酸生成的盐。
碱加成盐包括由无机碱如铵或碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等得到的碱加成盐。因此，用于制备本发明碱加成盐的所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。尤其优选钾盐和钠盐形式。
应该认识到，生成本发明任一盐一部分的具体抗衡离子通常不是关键的，只要所述的本发明的盐作为一个整体是可药用的，并且只要该抗衡离子对于作为一个整体的盐来说不产生不需要的影响。
本发明还包括式I化合物的可药用的溶剂化物。许多式I化合物可以与溶剂如水、甲醇、乙醇和乙腈结合，生成可药用的溶剂化物如相应的水合物、甲醇合物、乙醇合物和乙腈合物。
本发明方法中应用的特别优选的化合物为下列式I化合物，其中
a)R为取代的或未取代的2-或3-吲哚基、苯基、或萘基；
b)n＝1；
c)R1为苯基、取代的苯基、哌啶基、取代的哌啶基、哌嗪基、取代的哌嗪基、吡咯烷基、吡啶基、苯甲酰基、或吗啉基；
d)R2为-CO-R8、C1-C4烷基磺酰基、或C1-C3烷氧羰基-(C1-C3烷基)-；
e)R3为苯基、取代的苯基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、萘基或取代的萘基；并且
f)R8为氢或甲基。
本发明方法中应用的化合物的最优选基团为下述式I化合物的基团，其中R为任选取代的吲哚基，R1为取代的哌啶基或取代的哌嗪基，R8为氢，并且R2为乙酰基或甲基磺酰基。本发明方法中应用的化合物的另一优选基团为下述式I化合物的基团，其中R为萘基，R1为任选取代的苯基、取代的哌啶基或取代的哌嗪基，R2为乙酰基或甲基磺酰基，并且R3为苯基或取代的苯基。
本发明特别优选的化合物为下述式I化合物，其中
a)R为取代的或未取代的2-或3-吲哚基、苯基或萘基；
b)n＝1；
c)R1为三苯甲基、苯基、取代的苯基、哌啶基、取代的哌啶基、哌嗪基、取代的哌嗪基、吡咯烷基、吡啶基、苯甲酰基、或吗啉基；
d)R2为-CO-R6、C1-C4烷基磺酰基、或C1-C3烷氧羧基-(C1-C3烷基)-；
e)R3为苯基、取代的苯基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、萘基或取代的萘基；并且
f)R8为氢或甲基。
本发明化合物可以用本领域熟练技术人员所熟知的方法制备。用于制备式I化合物步骤的特定顺序与被合成的特定化合物、起始化合物以及取代基的相对不稳定性有关。
所述方法方案的实例参见反应路线I-IV。取代的胺与式II化合物的偶合(方法A)可以用本领域所知的许多方法进行，所用的特定方法与用作起始化合物的特定式II化合物以及在偶合反应中所用的取代的胺的类型有关。所述偶合反应常应用常用偶合剂如1，1-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、偶氮二羧酸二乙基酯、1-羟基苯并三唑、氯甲酸烷基酯和三乙胺、二氯磷酸苯酯以及氯磺酰异氰酸酯。所述方法的实例参见下文。氨基脱保护后就得到式III化合物。
然后将式III化合物还原，由酰胺转化成胺(方法B)。用本领域熟知的方法可以将酰胺还原成胺。所述还原还可以用氢化铝锂完成，也可以用许多其他不同的铝为基础的氢化物完成。另外，酰胺可用催化氢化法还原，但这种方法通常要求高温和高压。硼氢化钠与其他试剂合用可用于还原酰胺。甲硼烷复合物例如甲硼烷二甲硫复合物特别用于所述还原反应。
反应路线I的下一步(方法C)是应用标准方法将伯胺选择性酰化。由于仲胺的立体要求较高，因此伯胺适宜选择性取代。
所述酰化可以用许多常被有机化学领域中熟练技术人员应用的许多技术完成。一种所述反应方案是用酐例如乙酸酐来取代。另一种常用于酰化伯胺的反应方案采用羧酸，优选用上文中所述的用于方法A的活化剂。一个氨基脱烷氧化反应(amino-de-alkoxylation)类型是用酯作为伯胺的酰化方法。活化酯，即经衰变能提供增强的选择性的活化酯是非常有效的酰化剂。
                           反应路线I
Figure C9419479000161
其中    R″＝-(CH2)m-R1：并且
        R2≠H
                        反应路线II
伯胺也可以用酰胺进行酰化，以进行实质上的交换反应。所述交换反应通常用胺盐完成。三氟化硼常以三氟化硼二乙酯复合物的形式，频频加到上述反应中与离去氨形成复合物。
下一步是仲胺的一种取代(方法D)。对大多数式I化合物来说，所述取代是一种烷基化、酰化或磺酰化。所述取代通常用众所周知的方法完成。有代表性的烷基化可用卤代烷等完成，也可以用熟知的还原烷基化法(参见上文反应路线II中的方法G)应用醛或酮完成。上文中所述的许多酰化反应的方案也可有效地酰化仲胺。烷基磺酰氯和芳基磺酰氯可用于使仲胺磺酰化。
在许多例子中合成式I化合物的后面的步骤之一是脱去氨基或羧基保护基。所述步骤随所用保护基类型以及化合物中其他基团的相对不稳定性的不同而不同，具体请参见许多标准参考书如T.W.Greene等，Protective Groups in OrganicSynthesis(1991)。
反应路线II和III描述了合成式I化合物的另外方案和策略。许多单一反应与反应路线I中所述的反应相似，但反应路线II和III中的反应是用一系列不同的但也被本领域熟练技术人员熟知的步骤完成。
                     反应路线III
Figure C9419479000191
其中，与羰基偶合并连在羰基上的R2a＝R2。
为了优先制备对映体中的一个光学异构体，熟练的实验者可进行两条路线之一。实验者可先制备对映体的混合物，然后分离两个对映体。交外消旋混合物(或对映体混合物)拆分成单一的对映体的常用方法是首先通过与光学活性的盐或碱形成盐的方法将对映体转化为非对映体，然后将所述非对映体用不同溶解度法、分级结晶法、色谱法、等等分离。拆分对映体的具体细节请参见J.Jacques等，“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，(1991)。
除了上述反应路线，本发明实验者也选择对映特异的方案制备式I化合物。下文中反应路线IV描述一个典型的上述合成反应的设计方案，此方案保留了起始原料中的手性中心为需要的取向，在所述例子中为“R”构型，所述反应方案通常生成其中95％以上的标题产物是所需对映体的化合物。
反应路线IV中应用的许多合成路线与其他特别是反应路线III中的一样。
                      反应路线IV
下文描述了用于制备式I化合物的反应条件的有代表性的实例。方法A羧酸与伯胺偶合生成酰胺2-叔丁氧羧基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基苄基)丙酰胺的制备
向500ml N-(叔丁氧羰基)色氨酸(46.4g，152.6mmol)的二噁烷溶液中分次加入羰基二咪唑(25.4g，156mmol)。反应混合物室温下搅拌约2.5小时，然后在45℃搅拌30分钟。然后加入2-甲氧基苄胺(20.7ml，158.7mmol)，再将反应混合物室温搅拌16小时。
减压蒸除二噁烷。产物在乙酸乙酯和水之间分配，连续用1N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗，然后用硫酸钠干燥，蒸掉溶剂。最后用甲醇结晶得到52.2g黄色结晶的均一产物。产率：80.8％，m.p.157-160℃。伯胺的脱保护2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧苄基)丙酰胺的合成
向前面制得的2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧苄基)丙酰胺(25.1g，59.2mmol)和苯甲醚(12ml，110.4mmol)的混合物中逐滴加入三氟乙酸(118ml，1.53mol)在50ml水中的水溶液。混合物于0℃搅拌1小时，然后环境温度搅拌约2.5小时。混合物冷却约16小时。
减压蒸去挥发性溶剂，产物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液分配，然后依次用水、盐水洗，硫酸钠干燥。真空蒸去溶剂，用乙醚/环己烷(1∶1)溶液重结晶，得到18.0g(94.2％)灰白色粉末的均一产物。熔点104-108℃。方法B酰胺羰基的还原2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)氨基]丙烷的合成
向前面制得的2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧苄基)丙酰胺(9.81g，30.3mmol)在100ml无水四氢呋喃中的回流溶液中逐滴加入10M甲硼烷-甲硫醚复合物(9.1ml，91.0mmol)。反应混合物回流约2小时。混合物冷却至室温，多余的硼通过逐滴加入160ml甲醇进行处理，反应混合物回流15分钟，减压蒸去甲醇。
残余物用盐酸的饱和甲醇溶液(250ml)溶解，溶液回流约1小时。真空蒸去甲醇，加入5N氢氧化钠分离产物，然后用乙醚萃取。产物用硫酸钠干燥。真空蒸去溶剂，闪式柱层析(硅胶，洗脱剂为甲醇∶二氯甲烷∶氢氧化铵，10∶100∶0.5)得到7.1g标题化合物(75％)和标题产物的二氢吲哚衍生物的混合物，为琥珀油状物。方法C伯胺的酰化3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)氨基]-2-[N-((4-苯基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷[实施例17的化合物]的制备
2-((4-苯基)哌嗪-1-基)乙酸的钠盐(1.64g，6.8mmol)和三乙胺溴化氢(1.24g，6.8mmol)在35ml无水二甲基甲酰胺中的混合物加热至50℃，在此温度下保持约35分钟，混合物冷却至室温。向混合物中加入1，1-羰基二咪唑(1.05g，6.5mmol)和10ml无水二甲基甲酰胺。反应混合物室温搅拌约3小时。
将上文制得的2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)氨基]丙烷(75％)和其二氢吲哚衍生物(25％)溶于10ml无水二甲基甲酰胺所得的溶液加入到上面的反应混合物中。反应混合物室温搅拌约16小时，减压蒸去二甲基甲酰胺。
标题产物和其二氢吲哚衍生物在乙酸乙酯和水之间分配，然后用盐水洗，硫酸钠干燥，真空蒸去溶剂。此法得到3.2g标题化合物和其二氢吲哚衍生物的混合物，为黄色油状物。这两个化合物用高效液相色谱法分离，先用反相柱然后用硅胶柱得到标题化合物(产率5.2％)，为黄色泡沫体。方法D仲胺的酰化技术1-[N-乙氧羰基-N-(2-甲氧苄基)氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-((4-苯基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷[实施例28化合物]的制备
向3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)氨基]-2-[N-(2-((4-苯基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷(0.43g，0.85mmol)和三乙胺(130μl，0.93mmol)在5ml无水四氢呋喃的溶液中逐滴加入氯甲酸乙酯(89μl，0.93mmol)。反应混合物室温搅拌约16小时，减压蒸去四氢呋喃。
酰化产物    在乙酸乙酯和0.2N氢氧化钠中分配，然后依次用水和盐水洗，硫酸钠干燥。闪式层析法(硅胶，甲醇∶二氯甲烷，2.5∶97.5)得到390mg均一的标题产物，为白色泡沫体。3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)-N-(甲氨羰基)氨基]-2-[N-(2-((4-苯基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷[实施例29化合物]的制备
向3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)氨基]-2-[N-(2-((4-苯基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷(0.40g，0.78mmol)在10ml无水四氢呋喃的室温溶液中逐滴加入异氰酸甲基酯(140μl，2.3mmol)。然后反应混合物室温搅拌16小时。真空蒸去四氢呋喃，标题产物通过依次用乙酸乙酯、水、盐水洗而分得，然后硫酸钠干燥。硅胶闪式层析，甲醇/二氯甲烷(5/95)为洗脱剂，得到396mg均一产物，为黄色油状物。仲胺的烷基化1-[N-乙基-N-(2-甲氧苄基)氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-((4-苯基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷[实施例9化合物]的制备
向3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)氨基]-2-[N-(2-((4-苯基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷(0.41g，0.80mmol)在5ml无水N，N-二甲基甲酰胺的室温溶液中加入乙基碘(120μl，1.5mmol)和碳酸钾(120mg，0.87mmol)。所述混合物加热至50℃并保持此温度约4小时，然后在室温下搅拌约16小时。减压蒸去N，N-二甲基甲酰胺。产物用乙酸乙酯和水分配，然后用盐水洗，碗酸钠干燥。真空蒸去溶剂。制备薄层层析法得360mg标题产物，为黄色泡沫体。方法E酰胺羰基的还原1，2-二氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙烷的制备
室温下将醚合三氟化硼(12.3ml，0.1mmol)加入到色氨酸酰胺(20.3g，0.1mol)的四氢呋喃(24.4ml)溶液中并搅拌。回流且不断搅拌下，逐滴加入甲硼烷二甲硫(32.25ml，0.34mol)。加热到回流并搅拌5小时。逐滴仔细加入四氢呋喃∶水混合物(26ml，1∶1)，然后加入氢氧化钠溶液(160ml，5N)。反应混合物回流并搅拌16小时。
冷却的混合物分层，水层每次用40ml四氢呋喃萃取两次。蒸发这些合并的四氢呋喃提取物。加入乙酸乙酯(800ml)，所得溶液用80ml饱和氯化钠溶液洗三次。乙酸乙酯提取物用硫酸钠干燥、过滤、蒸发，得到18.4g(97％)的标题化合物。伯胺的保护2-氨基-1-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙烷的制备
将二碳酸二叔丁基酯(0.90ml，3.9mmol)在10ml四氢呋喃的溶液室温下逐滴加入上文制得的1，2-二氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙烷(1.06g，5.6mmol)溶在28ml四氢呋喃的溶液中。上述逐滴加入过程在大于5小时的时间内完成。蒸去溶剂，闪式层析，用乙醇/氢氧化铵/乙酸乙酯作洗脱剂，得到0.51g(1.76mmol，31％)的所需氨基甲酸酯。仲胺的酰化1-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-((4-苯基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷[实施例151化合物]的制备
2-((4-苯基)哌嗪-1-基)乙酸(2.47g，11.2mmol)和三乙胺(3.13ml，22.5mmol)在乙腈(1200ml)中的浆状物快速加热至回流并搅拌。当反应溶液仍温热时向其中加入羰基二咪唑(1.82g，11.2mmol)，混合物加热回流10分钟，然后向上述反应中加入2-氨基-1-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙烷(3.25g，11.2mmol)在50ml乙腈中的溶液。反应混合物回流搅拌30分钟，然后室温搅拌过夜。
然后反应混合物回流搅拌5小时，真空蒸去溶剂。反应油状物用碳酸钠溶液洗，接着水洗六次，然后用饱和氯化钠溶液洗。所得液体用硫酸钠干燥并过滤。剩下的残余物真空干燥。减少了滤液的体积然后用层析法进行部分纯化。层析所得的样品与过滤所得的残余物合并共得到3.94g(收率72％)标题化合物。方法F伯胺的脱保护1-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-((4-苯基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷[实施例150化合物]的合成
向70％的三氟乙酸水溶液(4ml，其中2.8ml三氟乙酸)的冰冷溶液中加入1-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-((4-苯基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷(0.8g，1.63mmol)和苯甲醚(0.4ml)。所述混合物搅拌35分钟，呈澄清溶液。然后再将溶液搅拌另外1小时，然后蒸发。
然后向反应溶液中加入乙酸乙酯，再用碳酸钠溶液洗，然后再用饱和氯化钠溶液洗。反应混合物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到0.576g(收率90％)的标题产物。方法G伯胺的还原烷基化1-[N-(2-氯苄基)氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-((4-苯基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷[实施例2化合物]的制备
2-氯苯甲醛(0.112g，0.8mmol)与1-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-((4-苯基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷(0.156g，0.398mmol)在甲苯中混合。所得混合物搅拌并温热，然后蒸发。然后将甲苯加入到残渣中，所述混合物再蒸发。再将四氢呋喃加入到残渣中，混合物冰浴冷却。
然后向反应混合物中加入氰基硼氢化钠(0.025g，0.4mmol)。向液体混合物中间断加入气态氯化氢。所得混合物室温搅拌16小时，然后真空减少溶液的体积。
然后向残余物中加入稀盐酸，所得溶液用乙醚萃取两次。通过逐滴加入5N氢氧化钠碱化酸性水提取物。然后碱化的溶液用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯液用饱和氯化钠溶液洗，硫酸钠干燥、过滤、蒸发。然后层析得到0.163g(收率79％)的标题产物。方法H三苯甲基化3-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙酰胺的制备
色氨酸酰胺(26.43g，0.130mol)悬浮于260ml二氯甲烷中，向此混合物中充入氮气然后置于氩气氛下。将三苯甲基氯(38.06g，0.136mol)溶于75ml二氯甲烷中，缓慢将三苯甲基氯溶液加入到冰浴中的色氨酸酰胺溶液中，约25分钟加完。然后反应混合物搅拌过夜。
然后将反应混合物倾入分液漏斗中，用250ml水洗，然后用250ml盐水洗。有机层经硫酸钠过滤以干燥，得一固体沉淀。收集滤液，蒸发溶剂。
然后将乙酸乙酯加入到合并的固体中，混合物搅拌，然后冷却过夜。次日所得固体用冷的乙酸乙酯洗几次，然后真空干燥。得到49.76g(85.9％)。羰基的还原1-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙烷的制备
在氩气氛下，3-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙酰胺(48.46g，0.108mol)悬浮于270ml四氢呋喃中，然后混合物加热至回流，然后将甲硼烷-二甲硫复合物(41.3g，0.543mol)缓慢加入到反应混合物中。在加入甲硼烷-二甲硫复合物的过程中，所有的起始酰胺都溶解了。然后所述溶液在83℃油浴中搅拌过夜。
冷却后向所述溶液中加入四氢呋喃∶水1∶1的混合物(共75ml)。然后向混合物中加入氢氧化钠(5N，230ml)，加热至回流维持30分钟。
分成水层和有机层后，收集有机层。水层用四氢呋喃萃取。合并有机层，蒸去溶剂。然后所得液体用乙酸乙酯和盐水分配，并用盐水再洗一次。所述溶液用硫酸钠干燥，真空蒸去溶剂，得到48.68g所需中间体。伯胺的取代1-[N-(2-甲氧苄基)氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙烷的制备
向1-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙烷(48.68g，0.109mol)溶在甲苯(1.13L)中的混合物中加入2-甲氧基苯甲醛(23.12g，0.169mol)，2-甲氧基苯甲醛已用碱洗纯化。反应混合物搅拌过夜。真空蒸去溶剂。
回收的固体溶于376ml1∶1四氢呋喃∶甲醇的混合物中。向此溶液中加入硼氢化钠(6.83g，0.180mol)。所得混合物冰上搅拌约4小时。蒸去溶剂。剩下的液体用1200ml乙酸乙酯和1000ml1∶1盐水∶20N氢氧化钠溶液分配。每次用500ml乙酸乙酯萃取，共两次，然后用硫酸钠干燥。过夜蒸去溶剂，得67.60g(收率＞99％)的所需产物。方法J三苯甲基化3-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙酸[N-三苯甲基色氨酸]的制备
在氮气氛下将三甲基氯硅烷(70.0ml，0.527mol)以中等速度加入到搅拌着的色氨酸(100.0g，0.490mol)在无水二氯甲烷(800ml)中的淤浆中。此混合物不断搅拌4.25小时。加入三乙胺(147.0ml，1.055mol)后再用加料漏斗加入三苯甲基氯(147.0g，0.552mol)在二氯甲烷(400ml)中的溶液，此过程在氮气氛中至少保持20小时。通过加入甲醇(500ml)终止反应。
溶液旋转蒸发浓缩至将近干，混合物重新溶于二氯甲烷和乙酸乙酯中。然后用包括5％柠檬酸溶液(2×)和盐水(2×)进行水性后处理。有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、旋转蒸发浓缩至干。此固体溶于热乙醚中，然后加入己烷快速结晶。用此法分得173.6g(0.389mol)分析纯的3-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙酸，为浅褐色固体，分两批得总收率79％。偶合3-(1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧苄基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙酰胺的制备
向在氮气氛0℃的3-(1H-吲哚-3-基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙酸(179.8g，0.403mol)、2-甲氧苄胺(56.0ml，0.429mol)和羟基苯并三唑水合物(57.97g，0.429mol)在无水四氢呋喃(1.7L)以及无水N，N-二甲基甲酰胺中的搅拌溶液中加入三乙胺(60.0ml，0.430mol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙氧基碳化二亚胺盐酸盐(82.25g，0.429mol)。混合物在氮气氛下至少20小时温热至室温。混合物旋转蒸发浓缩，然后重新溶于二氯甲烷中，用5％柠檬酸溶液(2×)、饱和碳酸氢钠溶液(2×)以及盐水(2×)进行水性后处理。有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、旋转蒸发浓缩至干。然后过滤得标题产物，为桃红色固体，分两批得到。分得215.8g(0.38lmol)分析纯化合物(收率95％)。还原3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)氨基]-2-(N-三苯甲基氨基)丙烷的制备
红铝[3.4M，双(2-甲氧乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液](535ml，1.819mol)溶于无水四氢呋喃(400ml)，氮气氛下用加料漏斗缓慢将此溶液加入到上文所得的酰化产物3-(1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧苄基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙酰胺(228.6g，0.404mol)在无水四氢呋喃(1.0L)的回流溶液中，反应混合物成为紫色溶液。此反应至少在20小时后通过缓慢加入过量的饱和罗谢尔盐溶液(四水合酒石酸钾钠)终止。分出有机层，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发浓缩至油状物。不需纯化，产物直接用于下一步。方法K酰化3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)-乙酰氨基]-2-(N-三苯甲基氨基)丙烷的制备
在0℃以及氮气氛下向3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)氨基]-2-(N-三苯甲基氨基)丙烷(0.404mol)的无水四氢呋喃(1.2L)搅拌溶液中加入三乙胺(66.5ml，0.477mol)和乙酸酐(45.0ml，0.477mol)。4小时后，混合物旋转蒸发浓缩，浓缩物重新溶于二氯甲烷和乙酸乙酯中，用水(2×)和盐水(2×)洗，无水硫酸钠干燥、过滤、旋转蒸发浓缩至固体。所得固体溶于氯仿中，吸附到硅胶60(230-400目)上，用1∶1乙酸乙酯∶己烷的混合溶液洗脱。产物用乙酸乙酯/己烷混合溶液重结晶。所得产物3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)乙酰氨基]-2-(N-三苯甲基氨基)丙烷经结晶和分离分三批得到208.97g(收率87％)的分析纯化合物。方法L脱三苯甲基2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
在0℃及氮气氛下将甲酸(9.0ml，238.540mmol)加入到3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)乙酰氨基]-2-(N-三苯甲基氨基)丙烷(14.11g，23.763mmol)的无水二氯甲烷搅拌溶液中。4小时后反应混合物旋转蒸发浓缩至油状物，此油状物重新溶于乙醚和1.0N盐酸中。水层用乙醚洗两次，用氢氧化钠碱化水层至pH大于12。产物用二氯甲烷(4×)萃取出。合并有机萃取物，无水硫酸钠干燥、过滤，旋转蒸发浓缩至白色泡沫体。分离得到化合物2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)乙酰氨基]丙烷(7.52g，21.397mmol)，收率90％，不需进一步纯化。方法M溴乙酰化2-[(2-溴)乙酰基]氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
在0℃及氮气氛下向2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)乙酰氨基]丙烷(7.51g，21.369mmol)的无水四氢呋喃(100ml)搅拌溶液中加入二异丙基乙基胺(4.1ml，23.537mmol)和溴乙酰溴(2.05ml，23.530mmol)。2小时后加入乙酸乙酯，反应混合物水洗两次，1.0N盐酸(2×)，饱和碳酸氢钠溶液(2×)及盐水洗。有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、旋转蒸发浓缩至褐色泡沫体。此法定量得到2-[(2-溴)乙酰基]氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)乙酰氨基]丙烷。不需进一步纯化。方法N亲核性置换1-[N-(2-甲氧苄基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-((4-环己基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷[实施例74化合物]的制备
氮气氛下将1-环己基哌嗪(3.65g，22.492mmol)加入到2-[(2-溴)乙酰基]氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)乙酰氨基]丙烷(21.369mmol)和碳酸钾粉末在二氯甲烷中的搅拌溶液中。反应混合物室温搅拌过夜。过滤除去盐，溶液旋转蒸发浓缩至棕色泡沫体。所需产物在制备性500柱上纯化，用10L起始为100％二氯甲烷最后为5％甲醇/94.5％二氯甲烷/0.5％氢氧化铵的梯度洗脱。合并不纯的部分并用反相制备性高效液相色谱法(甲醇/乙腈/水/乙酸铵)进一步纯化。合并两种层析法纯化所得的物质，得标题化合物(10.43g，18.663mmol)(收率87％)。
反应路线IV中合成路线的最后一步所示的伯胺酰化的不同方法是通过下式化合物
Figure C9419479000291
与下式的羧酸钾在氯甲酸异丁基酯和N-甲基吗啉的存在下反应。所述反应通常在非反应性溶剂如二氯甲烷存在下及在冷却温度通常在-30℃～10℃，更优选在-20℃～0℃进行。在所述反应中常要求两个反应物的等摩尔量，虽然其他比例也是可行的。伯胺酰化的这种优选方法的实例如下面实施例所示。方法P(R)-1-[N-(2-甲氧苄基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-((4-环己基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷[实施例75化合物]的制备
制备标题化合物，首先将在5倍体积的无水二氯甲烷中的(2-((4-环己基)哌嗪-1-基)乙酸钾盐冷却至-8℃～-15℃。然后以使温度不超过-8℃的速度向所述混合物中加入氯甲酸异丁基酯。然后此反应混合物搅拌约1小时，温度保持在-8℃～-15℃。
然后以使温度不超过0℃的速度向混合物中加入(R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧苄基)乙酰氨基]丙烷·二盐酸盐。以使温度不超过0℃的速度向此混合物中加入N-甲基吗啉。此混合物在-15℃～-8℃的温度范围内搅拌约1小时。
通过加入5倍体积的水而终止反应。有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗一次。然后有机相用无水碳酸钾干燥、过滤除去干燥剂。然后向滤液中加入2N浓盐酸，再加入1倍体积的异丙醇。然后通过真空蒸馏，用异丙醇交换二氯甲烷。
然后将异丙醇的终体积真空浓缩至3倍体积。反应混合物冷却至20℃～25℃。所需产物至少结晶1小时。然后过滤回收所需产物，将其用足够的异丙醇洗至得到无色滤液。然后50℃真空干燥结晶滤饼。
下表列出许多基本上按反应路线I～IV所述的步骤制备的化合物。本领域普通技术人员应很易理解在许多例子中必须用特定顺序的步骤以避免除所需反应以外的反应。例如，在上面的方法中，通常需要用保护基以封闭特定基团的反应。
下表应用的缩写是本领域通用的且很易被本领域技术人员理解。例如缩写“Ph”是指苯基，“i-Pr”是指异丙基，“Me”代表甲基，“Et”是指乙基，“t-Bu”是指叔丁基等。
下表中，第一栏给出化合物的实施例号，下一栏(可能是一、二或三栏)给出特定实施例的取代基类型。标明“Mp℃”的一栏给出固体化合物的熔点或在环境温度下此物质的状态。下一栏标明“MS”，给出质谱测出的化合物的质量。下一栏给出合成的实施例化合物的核磁共振分布。最后一栏给出实施例化合物的分子式及其元素分析。
Figure C9419479000311
实施例编号 R R′ Mp℃ MS      1H NMR 分子式           元素分析％理论值/实测值C    H     N
  12     HH     H2-Cl 泡沫体泡沫体 81(M+)515，517(M+’s forCl同位素) CDCl3 2.28(m，1H)，2.32-2.45(m，2H)，2.45-2.61(m，2H)，2.73(m，1H)，2.79-3.15(m，8H)，3.21(m，1H)，3.96(ABq，J＝8Hz，Δv＝20Hz，2H)，4.50(m，1H)，6.78-6.99(m，3H)，7.04(m，1H)，7.10-7.59(m，11H)，7.66(d，J＝8Hz，1H)，8.10(br s，1H)DMSO-d6 2.33-2.50(m，4H)，2.56-2.75(m，2H)，2.75-3.09(m，8H)，3.20(m，1H)，4.78(s，2H)，5.21(m，1H)，6.78(t，J＝8Hz，1H)，6.88(d，J＝8Hz，2H)，6.98(t，J＝8Hz，1H)，7.06(t，J＝8Hz，1H)，7.13(m，1H)，7.13-7.31(m，4H)，7.34(d，J＝7Hz，1H)，7.39(dd，J＝2，6Hz，1H )，7.50(dd，J＝2，7Hz，1H)，7.55(d，J＝8Hz，1H)，7.61(d，J＝7Hz，1H)，10.81(br s，1H) C30H35N5O     74.81  7.32  14.5474.83  7.38  14.67
实施例编号 R           MpR+   ℃    MS 1H NMR 分子式      元素分析％理论值/实测值C     H     N
  3456     HHHH 2-CF3泡沫体549(M+)精确质量FAB理论值：550.2794实测值550.28012-OMe泡沫体512(RS)     (M＋1+)2-OMe泡沫体512(R)      (M＋1+)2-OMe泡沫体512(S)      (M＋1+) CDCl3 2.12(m，1H)，2.36-2.44(m，2H)， 2.44-2.60(m，2H，2.77-3.09(m，10H)，4.02(s，2H)，4.50(m，1H)，6.73-7.00(m，3H)，7.00-7.56(m，9H，7.56-7.85(m，3H)，8.16(br s，1H)CDCl3 2.30-2.43(m，2H)，2.43-2 54(m，2H)，2.70-3.10(m，11H)，3.82(s，3H)，3.84(m，2H)，4.44(m，1H)，6.74-6.94(m，6H)，7.04(m，1H)，7.07-7.36(m，71H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)，8.09(br s，1H)CDCl3 2.30-2.43(m，2H)，2.43-2.56(m，2H)，2.64-3.12(m，1H)，3.59-3.93(m，2H)，3.82(s，3H)，4.43(m，1H)，6.68-6.96(m，6H)，7.03(m，1H)，7.07-7.45(m，7H)，7.66(d，J＝8Hz，1H)，8.04(br s，1H)CDCl3 2.22-2.38(m，2H)，2.38-2.50(m，2H)，2.50-3.27(m，11H)，3.84(s，3H)，3.96(ABq，J＝13Hz，Δv＝21Hz，2H)，4.27(m，1H)，6.75-6.97(m，6H)，6.99-7.39(m，8H)，7.63(d，J＝8Hz，1H)，8.12(br s，1H)  C31H34F3N5OC31H37N5O2C31H37N5O2C3H37N5O2 72.77  7.29  13.6972.49  7.33  13.9072.77  7.29  13.6972.58  7.39  13.6572.77  7.29   13.6973.01  7.50   13.69
实施例编号 R R′   Mp℃ MS 1H NMR 分子式       元素分析％理论值/实测值C     H     N
  789     HHEt  3-OMe4-OMe2-OMe 泡沫体泡沫体泡沫体 511(M+)511(M+)540M＋1+) CDCl3 7∶3酰胺旋转异构体混合物2.20-3.74(m，14H)，3.74(m，1H)，3.76(s，3/10·3H)，3.80(s，7/10·3H)，4.13(ABq，J＝14Hz，Δv＝50Hz，7/10·2H)，4.67(m，1H)，4.70(ABq，J＝14Hz，Δv＝160Hz，3/10·2H)，6.82-7.00(m，6H)，7.00-7.45(m，8H)，7.69(d，J＝8Hz，1H)，8.10(brs，3/10·1H)，8.41(br s，7/10·1H)CDCl3 2.21-2.63(m，4H)，2.63-2.90(m，4H)，2.90-3.40(m，6H)，3.75(m，1H)，3.77(s，3H)，4.04(ABq，J＝12Hz，Δv＝54Hz，2H)，4.64(m，1H)，6.83-6.95(m，5H)，6.95-7.48(m，8H)，7.50-7.75(m，2H)，8，23(br s，1H)CDCl3 1.04(t，J＝8Hz，3H)，2.32-2.43(m，2H)，2.43-2.66(m，6H)，2.83-2.91(m，4H)，2.94(d，J＝5Hz，2H)，3.08(t，J＝6Hz，2H)，3.65(ABq，J＝14Hz，Δv＝22Hz，2H)，3.77(s，3H)，4.41(q，J＝6Hz，1H)，6.78-6.96(m，6H)，7.06-7.29(m，6H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.40(d，J＝7Hz，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)，7.99(br s，1H)  C31H37N5O2C31H37N5O2C33H41N5O2  72.77  7.29  13.6973.00  7.19  13.9172.77  7.29  13.6972.58  7.35  13.7073.44  7.66  12.9873.21  7.63  13.14
实施例编号 R R′   Mp℃ MS 1H NMR 分子式      元素分析％理论值/实测值C     H     N
  101112  MeO(OC)CH2HO(OC)CH2MeCO  2-OMe2-OMeH 泡沫体95-100泡沫体 584(M＋1+)570(M＋1+)523(M+) CDCl3 2.37-2.47(m，2H)，2.50-2.58(m，2H)，2.78-2.98(m，6H)，3.00(s，2H)，3.12(t，J＝6Hz，2H)，3.37(ABq，J＝18Hz，Δv＝26Hz，2H)，3.65(s，3H)，3.77(s，3H)，3.83(s，2H)，4.45(m，1H)，6.80-6.92(m，5H)，7.00(s，1H)，7.10-7.40(m，8H)，7.70(d，J＝9Hz，1H，8.08(s，1H)DMSO-d6 2.31-2.49(m，4H)，2.75(d，J＝8Hz，2H)，2.81-3.05((m，7H)，3.13-349(m，3H)，3.65-3.80(m，2H)，3.71(s，3H，4.20(m，1H)，6.78(t，J＝8Hz，1H)，6.83-6.98(m，5H)，7.00-7.10(m，2H)，7.21(t，J＝8Hz，3H)，7.30(t，J＝9Hz，2H)，7.56(br d，J＝8Hz，2H)，10.81(brs，1H)DMSO-d6 1∶1酰胺旋转异构体混合物1.99(s，1/2·3H)，2.07(s，1/2·3H)，2.20-2.50(m，4H)，2.69-2.95(m，4H)，295-3.12(m，4H)，3.12-3.52(m，1/2·1H＋1H)，3.63(m，1/2·1H)，4.40(m，1H)，4.51(ABq，J＝16Hz，Δv＝140Hz，1/2·2H)，4.54(ABq，J＝16Hz，Δv＝30Hz，1/2·2H)，6.78(t，J＝8Hz，1H)，6.86-6.94(m，2H)，6.98(m，1H)，7.03-7.15(m，4H)，7.15-7.38(m，6H)，7.60-7.60(m，1.6H)，7.74(d，J＝8Hz，1/2·1H)，10.93(br s，1H) C34H41N5O4C33H39N5O4C32H37N5O2  69.96  7.08  11.9969.69  6.98  11.8769.57  6.90  12.2969.80  6.79  11.9973.39  7.12  13.3773.67  7.23  13.60
实施例编号 R R′  Mp℃ MS 1H NMR 分子式       元素分析％理论值/实测值C     H    N
  13141516     MeCOMeCOMeCOMeCO     2-Cl2-Me2-CF32-NO2 泡沫体泡沫体泡沫体 557(M+)538(M＋1+)592(M＋1+)569(M＋1+) DMSO-d6 3∶2酰胺旋转异构体混合物.1.93(s，2/5·3H)，2.09(s，3/5·3H)，2.25-2.50(m，4H)，2.70-2.96(m，4H)，2.96-3.19(m，4H)，3.20-3.64(m，2H)，4.50(m，1H)，4.59(ABq，J＝16Hz，Δv＝70Hz，3/5·2H)，4.64(s，2/5·2H)，6.78(t，J＝7Hz，1H)，6.91(d，J＝8Hz，2H)，6.98(t，J＝7Hz，1H)，7.02-7.10(m，2H)，7.12(m，1H)，7.16-7.37(m，5H)，7.44(m，1H)，7.50-7.62(m，2/5·1H＋1H)，7.75(d，J＝8Hz，3/5·1H)，10.83(br s，1H)CDCl3 2.06(s，3H)，2.21(s，3H)，2.1-2.6(m，2H)，2.9-3.3(m，12H)，3.58(m，1H)，4.4-4.6(m，2H)，6.8-7.0(m，5H)，7.0-7.4(m，9H)，7.62(d，J＝7Hz，1H)， 8.15(br s，1H)CDCl3 2.03(s，3H)，2.15-2.80(m，5H)，2.80-3.73(m，8H)，3.88(m，1H)，4.47-4.93(m，3H)，6.72-7.03(m，4H)，7.03-7.45(m，7H)，7.45-7.76(m，4H)，8.22(br s，1H)CDCl3 2.05(s，3H)，2.28(m，1H)，2.3-2.7(m，4H)，2.8-3.2(m，8H)，3.2-3.9(m，2H)，4.58(m，1H)，4.97(m，1H)，6.8-7.0(m，2H)，7.0-7.5(m，10H)，7.5-7.7(m，2H)，8.12(d，J＝7Hz，1H)，8.15(br s，1H) C32H36ClN5O2C33H39N5O2C33H36F3N5O2C32H36N6O4  68.86  6.50  12.5569.06  6.48  12.5673.71  7.31  13.0274.00  7.37  13.2166.99  6.13  11.8466.83  6.20  12.1067.59  6.38  14.7867.32  6.35  14.56
实施例编号 R R′ Mp℃      MS 1H NMR 分子式         元素分析％理论值/实测值C     H    N
  1718     MeCOMeCO     2-OMe(RS)2-OMe(R) 泡沫体  553(M+)泡沫体  553(M+)精确质量FAB(M＋1)计算值554.3131实测值554.3144 DMSO-d6 3∶2酰胺旋转异构体混合物1.97(s，1.8H)，2.07(s，1.2H)，2.26.2.50(m，4H)，2.70-2.96(m，4H)，2.96-3.16(m，4H)，3.16-3.65(m，2H)，3.72(s，2/5·3H)，3.74(s，3/5·3H)，4.40(m，1H)，4.42(ABq，J＝18Hz，Δv＝30Hz，3/5·2H)，4.46(ABq，J＝16Hz，Δv＝62Hz，2/5·2H)，6.70-7.03(m，7H)，7.03-7.13(m，2H)，7.13-7.29(m，3H)，7.34(d，J＝8Hz，1H)，7.49-7.62(m，3/5H＋1H)，7.72(d，J＝6Hz，2/5H)，10.93(br s，1H)CDCl3 2.1H(s，3H)，2.41-2.43(m，2H)，2.50-2.55(m，2H)，2.87-3.18(m，9H)，3.78(s，3H)，4.02(dd，J＝10，14Hz，1H)，4.51(ABq，J＝17Hz，Δv＝42Hz，2H)，4.59(m，1H)，6.80-6.98(m，6H)，7.07-7.45(m，8H)，7.68(d，J＝8Hz，1H)，8.14(s，1H)  C33H39N5O3C33H39N5O3     71 58  7.10  12.6571.50  7.18  12.7371.58  7.10  12.6572.19  7.25  12.93
实施例编号 R R′ Mp℃ MS 1H NMR 分子式         元素分析％理论值/实测值C     H    N
  192021     MeCOMeCOMeCO     2-OMe(S)3-F3-OMe 泡沫体86-88泡沫体 553(M+)541(M+)553(M+) DMSO-d6  3∶2酰胺旋转异构体混合物 1.97(s，3/5·3)，2.07(s，2/5·3H)，2.23-2.60(m，4H)，2.71-2.95(m，4H)，2.95-3.17(m，4H)，3.17-3.80(m，2H)，3.71(s，3/5·2H)，3.74(s，3/5·3H)，4.26(m，1H)，4.44(ABq，J＝16Hz，Δv＝26Hz，9/5·2H)，4.45(ABq，J＝16Hz，Δv＝60Hz，2/5·2H)，6.70-7.02(m，7H)，7.02-7.12(m，2H)，7.12-7.30(m，3H)，7.34(d，J＝8Hz，1H)，7.56(d，J＝10Hz，3/5H＋1H)，7.70(d，J＝10Hz，2/5·1H)，10.82(br s，1H)CDCl3 2.09(s，3H)，2.23(m，1H)，2.3-2.7(m，2H)，2.7-3.2(m，8H)，3.30(m，1H)，3.60(m，1H，4.02(m，1H)，4.2-4.7(m，3H)，6.7-7.0(m，6H)，7.0-7.5(m，8H)，7.66(d，J＝7Hz，1H)，8.16(br s，1H)CDCl3 2.08(s，3H)，2.15-2.63(m，4H)，2.72-3.27(m，8H)，3.75(m，1H)，3.78(s，3H)，4.04(m，1H)，4.51(ABq，J＝16Hz，Δv＝46Hz，2H)，4.56(m，1H)，6.60-6.70(m，2H)，6.72-6.94(m，5H)，7.04-7.46(m，7H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)，8.04(br s，1H)  C33H39N5O3C33H39N5O3     71.58  7.10  12.6571.62  7.28  12.3871.58  7.10  12.6571.32  7.01  12.65
实施例编号 R R′ Mp℃ MS 1H NMR 分子式          元素分析％理论值/实测值C    H     N
  222324     MeCOMeCOHCO     4-OMe4-SMe2-OMe 泡沫体分解138泡沫体 553(M+)569(M+)540(M＋1) DMSO-D61∶1酰胺旋转异构体混合物合物2.01(s，1/2·3H)，2.05(s，1/2·3H)，2.23-2.60(m，4H)，2.74-3.30(m，8H)，3.69(m，1H)，3.72(s，1/2·3H，3.74(s，1/2·3H)，4.23(ABq，J＝16Hz，Δv＝42Hz，1/2·2H)，4.52(m，1H)，4.36(ABq，J＝14Hz，Δv＝164Hz，1/2·2H)，6.70-7.16(m，10H)，7.24(m，2H)，7.35(m，1H)，7.55(m，1/2·1H＋1H)，7.73(m，1/2·1H)，10.84(br s，1H)CDCl3 2.09(s，3H)，2.1-2.6(m，3H)，2.46(s，3H)，2.8-3.1(m，8H)，3.30(m，1H)，3.55(m，1H)，3.98(m，1H)，4.47(ABq，J＝12Hz，Δv＝52Hz，2H)，4.58(m，1H)，6.8-6.9(m，3H，6.95(d，J＝8Hz，2H)，7.0-7.4(m，9H)，7.66(d，J＝8Hz，1H)，8.08(br s，1H)CDCl3 2.33-2.47(m，2H)，2.50-2.65(m，2H)，2.87-3.10(m，9H)，3.75(s，3H)，3.77(m，1H)，4.40(ABq，J＝15Hz，Δv＝35Hz，2H)，4.65(m，1H)，6.75-6.95(m，6H)，7.03-7.42(m，8H)，7.67(d，J＝9Hz，1H)，8.20(br s，1H)，8.33(s，1H)  C33H39N5O3C33H39N5O2SC32H37N5O3     71.58  7.10  12.6571.85  7.24  12.6569.57  6.90  12.2969.86  6.93  12.3371.21  6.91  12.9870.99  6.96  13.25
实施例编号 R            MpR′    ℃   MS 1H NMR 分子式       元素分析％理论值/实测值C    H     N
  252627  BrCH2COEtCOPhCO  2-OMe  泡沫体631，633(M+’s forBr同位素)精确质量FAB(M＋1)：计算值：632.2236实测值：632.22132-OMe  油状物568(M＋1+)2-OMe  泡沫体615(M+) CDCl3 2.37-2.47(m，2H)，2.53-2.63(m，2H)，2.90-3.17(m，8H，3.80(s，3H)，3.95-4.13(m，2H)，3.98(ABq，J＝11Hz，Δv＝61Hz，2H)，4.57(ABq，J＝18Hz，Δv＝80Hz，2H，4.67(m，1H)，6.78(d，J＝5Hz，1H)，6.80-6.90(m，4H)，7.07(d，J＝3Hz，1H)，7.10-7.30(m，6H)，7.37(d，J＝8Hz，1H)，7.50(d，J＝10Hz，1H)，7.70(d，J＝9Hz，1H)，8.07(s，1H)CDCl3 1.12(t，J＝9Hz，3H)2.38(q，J＝9Hz，2H)，2.33-2.60(m，4H)，2.83-3.13(m，8H)，3.22(br d，J＝13Hz，1H)，3.80(s，3H)，4.03(br t，J＝13Hz，1H)，4.55(ABq，J＝20Hz，Δv＝40Hz，2H)，4.60(m，1H)，6.83-6.97(m，6H)，7.10-7.57(m，8H)，7.68(d，J＝8Hz，1H)，8.24(br s，1H)CDCl3 2.28-2.57(m，4H)，2.77-3.17(m，9H)，3.65(s，3H)，4.22(t，J＝13Hz，1H)，4.60(ABq，J＝15Hz，Δv＝30Hz，2H)，4.82(m，1H)，6.70-6.92(m，5H)，7.02-7.65(m，14H)，7.68(d，J＝7Hz，1H)，8.22(br s，1H)  C33H38BrN5O3C34H41N5O3C38H41N5O3 71.93  7.28  12.3472.17  7.42  12.1074.12  6.71  11.3774.38  6.87  11.32
实施例编号 R R′ Mp℃ MS 1H NMR 分子式       元素分析％理论值/实测值C    H     N
 2829     EtOCOMeNHCO     2-OMe2-OMe 泡沫体油状物 584(M＋1)568(M+) DMSO-d6 1.05(t，J＝8Hz，3H)，2.31-2.45(m，4H)，2.73-2.90(m 4H)，2.93-3.10(m 4H)，3.22-3.48(m，2H)，3.66(s，3H)，3.87-4.03(m，2H)，4.26-4.55(m，3H)，6.77(t，J＝7Hz，1H)，6.80-7.00(m，6H)，7.05(t，J＝8Hz，1H)，7.11(br s，1H)，7.20(t，J＝9Hz，3H)，7.32(d，J＝10Hz，1H)，7.52(br d，J＝6Hz，2H)DMSO-d6 2.32-2.46(m，4H)，2.55(d，J＝5Hz，3H)，2.78-2 90(m，4H)，2.96-3.10(m，4H)，3.18(dd，J＝5，14Hz，1H)，3.44(dd，J＝8，13Hz，1H)，3.70(s，3H)，4.30(m，1H)，4.37(ABq，J＝18Hz，Δv＝42Hz，2H)，6.32(br d，J＝5Hz，1H)，6.77(t，J＝7Hz，H)，6.82-7.00(m，6H)，7.05(t，J＝8Hz，1H)，7.11(d，J＝3 Hz，1H)，7.16-7.25(m，3H)，7.32(d，J＝9Hz，1H)，7.53(d，J＝8Hz，1H)，7.61(d，J＝9Hz，1H)，10.82(br s，1H)  C34H41N6O4C33H40N6O3  69.96  7.08  12.0069.85  7.19  11.9869.69  7.09  14.7869.94  7.13  14.83
实施例编号 R         MpR′     ℃     MS 1H NMR 分子式       元素分析％理论值/实测值C    H    N
  303132  MeO(OC)CH2COHO(OC)CH2COMe(CO)OCH2CO  2-OMe 泡沫体 611(M+)2-OMe 103-    598107     (M＋1+)精确质量FAB(M＋1)：计算值：598.3029实测值：598.30462-OMe 泡沫体  612(M＋1+) CDCl3 2.37-2.47(m，2H)，2.50-2.60(m，2H)，2.82-3.18(m，9H)，3.57(s，2H)，3.72(s，3H)，3.78(s，3H)，4.02(dd，J＝10，14Hz，1H)，4.47(ABq，J＝20Hz，Δv＝40Hz，2H)，4.60(m，1H)，6.77-6.92(m，6H)，7.03-7.30(m，6H)，7.37(d，J＝7Hz，1H)，7.45(d，J＝10Hz，1H)，7.68(d，J＝9Hz，1H)，8.12(s，1H)CDCl3 2.68-2.90(m，4H)，2.90-3.37(m，9H)，3.57(br s，2H)，3.78(s，3H)，3.93(t，J＝12Hz，1H)，4.53(ABq，J＝17Hz，Δv＝47Hz，2H)，4.70(m，1H)，6.77-6.97(m，6H)，7.07-7.33(m，7H)，7.37(d，J＝8Hz，1H)，7.63(d，J＝8Hz，1H)，7.85(br s，1H)，8.33(br s，1H)CDCl3 2.10(s，3H)，2.35-2.43(m，2H)，2.47-2.57(m，2H)，2.90-3.13(m，9H)，3.80(3，3H)，4.03(dd，J＝10，15Hz，1H)，4.40(ABq，J＝19Hz，Δv＝30Hz，2H)，4.57(m，1H)，4.85(ABq，J＝15Hz，Δv＝19Hz，2H)，6.75-6.90(m，6H)，7.03(d，J＝2Hz，1H)，7.10-7.30(m，5H)，7.35-7.43(m，2H)，7.66(d，J＝9Hz，1H)，8.32(br s，1H) C35H41N5O5C34H39N5O5C35H41N5O5  68.72  6.76  11.4568.44  6.76  11.4468.72  6.76  11.4568.50  6.86  11.20
实施例编号 R R′ Mp℃ MS 1H NMR 分子式       元素分析％理论值/实测值C     H    N
  333435  HOCH2COH2NCH2COMe2NCH2CO 2-OMe2-OMe2-OMe 泡沫体泡沫体泡沫体 569(M+)568(M+)596(M+) CDCl3 2.35-2.57(m，4H)，2.80-3.17(m，9H，3.52(t，J＝5Hz，1H)，3.75(s，3H)，408(m，1H)，4.27(dd，J＝5，10Hz，2H)，4.33(d，J＝5Hz，2H)，4.63(m，1H，6.73-6.02(m，6H)，7.03(d，J＝3Hz，1H)，7.12-7.32(m，5H)，7.33-7.40(m，2H)，7.67(d，J＝10Hz，1H)，8.07(br s，1H)CDCl3 2.20(m，2H)，2.35-2.46(m，2H)，2.45-2.63(m，2H)，2.80-3.07(m，8H)，3.30(dd，J＝5，15Hz，1H)，3.47-3.57(m，2H)，3.77(s，3H)，3.93(dd，J＝10，15Hz，1H)，4.42(ABq，J＝20Hz，Δv＝30Hz，2H)，4,62(m，1H)，6.77-6.90(m，5H)，7.03-7.40(m，9H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)，8.12(br s，1H)CDCl3 2.30(s，6H)，2.32-2.50(m，4H)，2.87-3.05(m，8H)，3.20(s，2H)，3.33(dd，J＝6，9Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.85(m，1H)，4.58(m，1H)4.65(ABq，J＝18Hz，Δv＝42Hz，2H)，6.81-6.93(m，6H)，7.10-7.40(m，8H)，7.65(d，J＝11Hz，1H)8.17(br s，1H)  C33H39N6O4·0.5H2OC33H40N6O3C36H44N6O3  68.49  6.97  12.1068.51  6.86  11.9169.69  7.09  14.7869.82  7.14  14.4970.44  7.43  14.0870.16  7.39  14.02
实施例编号 R R′ Mp℃ MS 1H NMR 分子式      元素分析％理论值/实测值C     H      N
 3637 t-Bu-O(CO)NH-CH2COMeSO2  2-OMe2-OMe 泡沫体泡沫体 668(M+)589(M+) CDCl3 1.43(s，9H)，2.33-2.57(m，4H)，2.82-3.12(m，8H)，3.17(dd，J＝5，15Hz，H)，3.77(s，3H)，3.93-4.10(m，3H)，4.42(ABq，J＝18Hz，Δv＝41Hz，2H)，4.60(m，1H)，5.50(br s，1H)，6.73-6.92(m，6H)，7.05(s，1H)，7.08-7.32(m，5H)，7.35(d，J＝10Hz，2H)，7.65(d，J＝10Hz，1H)，8.10(brs，1H)DMSO-d6 2.28-2.46(m，4H)，2.83(d，J＝7Hz，4H)，2.90(s，3H)，2.98-3.04(m，4H)，3.26-3.34(m，2H)，3.67(s，3H)，4.30(m，1H)，4.36(d，J＝5Hz，2H)，6.77(t，J＝8Hz，1H)，6.84-6.92(m，3H)，6.92-7.00(m，2H)，7.03-7.09(m，2H)，7.18-7.30(m，4H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.54(d，J＝9Hz，1H)，10.82(br s，1H)  C38H48N6O5C32H39N5O4S  68.24  7.23  12.5768.44  7.50  12.6165.17  6.67  11.8864.88  6.72  11.60
Figure C9419479000441
实施例编号 R          Mp℃    MS 1H NMR 分子式       元素分析％理论值/实测值C     H     N
 38394041 Me         128-  447129   (M+)n-Bu       泡沫体489(M+)n-Hex      泡沫体517(M+)(环己烷)CH2泡沫体530(M＋1+) CDCl3 2.07(s，3H)，2.38-2.78(m，3H)，2.8-3.3(m，1H)，3.42(m，1H)，3.67(m，1H)，3.96(m，1)，4.58(m，1H)，6.8-7.0(m，3H)，7.1-7.4(m，7H)，7.68(d，J＝7Hz，1H)，8.21(br s，1H)1H CDCl3 0.88(t，J＝6Hz，3H)，1.1-1.40(m，2H)，1.4-1.6(m，2H)，2.08(s，3H)，2.2-2.4(m，4H)，2.8-3.1(m，8H)，3.1-3.4(m，3H)，3.9(m，1H)，4.5(br s，1H)，6.8-7.0(m，3H)，7.0-7.5(m，7H)，7.68(d，J＝6Hz，1H)，8.31(br s，1H).1H CDCl3 0.82-0.92(m，3H)，1.12-1.36(m，6H)，1.40-1.70 (m，3H)，2.05(s，3H)，2.31-2.61(m，3H)，2.80-3.11(m，8H)，3.11-3.42(m，3H)，3.9(m，1H)，4.5(m，1H)，6.75-6.98(m，3H)，7.08-7.48(m，7H)，7.7(m，1H)，8.1(brs，1H).CDCl3 0.65-1.02(m，2H)，1.02-1.36(m，3H)，1.36-1.87(m，9H)，2.07(s，3H)，2.15-3.70m，12H)，3.95(m，1H)，4.57(m，1H)，6.70-7.03(m，4H)，7.03-7.23(m，4H)，7.31-7.44(m，2H)，7.69(d，J＝10Hz，1H)，8.16(br s，1H)  C261133N5O2C29H39N5O2C31H43N5O2C32H43N5O2  69.77  7.43  15.6569.59  7.52  15.6571.13  8.03  14.3071.40  8.05  14.4171.92  8.37  13.5371 85  8.35  13.5972.56  8.18  13.2272.46  8.12  13.07
实施例编号     R  Mp℃ MS 1H NMR 分子式      元素分析％理论值/实测值C    H     N
  4243     PhPhCH2CH2  183-184 509(M+)537(M+) 1H DMSO1.71(s，3H)，2.23-2.43(m，4H)，2.71-2.94(m，4H)，2.94-3.10(m，4H)，3.61(m，1H)，4.03(m，1H)，4.24(m，1H)，6.77(t，J＝8Hz，1H)，6.92-6.99(m，3H)，6.99-7.12(m，2H)，7.21(t，J＝8Hz，2H)，7.24-7.35(m，3H)，7.4(m，1H)， 7.40-7.54(m，4H)，10.92(brs，1H).1H DMSO(3∶2酰胺旋转异构体混合物)1.69(s，3/5·3H)，2.00(s，2/5·3H)，2.60-2.60(m，5H)，2.70-3.05(m，5H)，3.05-3.19(m，4H)，3.19-3.36(m，2H)，3.36-3.64(m，2H)，4.32(m，1H)，6.76(t，J＝8Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，2H)，6.95-7.39(m，1H)，7.66(m，1H)，7.76(m，2/5·1H)，7.92(m，3/5·1H)，10.81(br s，2/5·1H)，10.85(br s，3/5·1H).  C31H35N5O2C33H39N5O2 73.04  6.92  13.7473.30  7.11  13.7373.71  7.31  13.0273.95  7.45  13.07
实施例编号 R R′     Mp℃ MS 1H NMR 分子式       元素分析％理论值/实测值C    H     N
  4445  HH     2-OMe(R)2-OMe(S) 泡沫体泡沫体 517(M+)517(M+) CDCl3 1.10-2.18(m，12H)，2.18-3.18(m，14H)，3.61-3.95(m，2H)，3.93(s，3H)，4.36(m，1H)，8.76-6.96(m，3H)，7.04-7.44(m，5H)，7.42(d，J＝8Hz，1H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)，9.13(br s，1H)CDCl3 1.13-2.18(m，12H)，2.18-3.33(m，14H)，3.61-3.96(m，2H)，3.85(s，3H)，4.36(m，1H)，6.80-6.97(m，3H)，6.97-7.36(m，6H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，9.60(br s，1H)  C31H43N5O2C31H43N5O2  71.92  8.37  13.5371.69  8.25  13.2671.92  8.37  13.5371.91  8.25  13.42
实施例编号 R R′     Mp℃ MS 1H NMR 分子式       元素分析％理论值/实测值C    H     N
  46474849  MeCOMeCOMeCOMeCO     H2-Cl(RS)2-Cl(R)2-Cl(S) 泡沫体泡沫体泡沫体泡沫体   530(M＋1+)563(M+)精确质量FAB理论值：564.3105实测值：564.3130(M+1)563(M+)563(M+) CDCl3 3∶1酰胺旋转异构体混合物1.21-1.69(m，10H)，1.90-2.19(m，3H)，2.07(s，3/4·3H)，2.10(s，1/4·3H)，2.37-2.55(m，5H)，2.65-3.18(m，6H)，4.02(dd，J＝13Hz，J＝10Hz，1H)，4.50(ABq，J＝17Hz，Δv＝52Hz，3/4·2H)，4.67(ABq，J＝17Hz，Δv＝228Hz，1/4·2H)，4.55(m，1H)，6.94-7.44(m，10H)，7.65(d，J＝8Hz，3/4·1H)，7.53(d，J＝8Hz，1/4·1H)，8.08(br s，3/4·1H)，8.22(br s，1/4·1H).CDCl3 1.17-1.80(m，10H)，1.90-2.27(m，3H)，2.03(s，3H)，2.35-2.59(m，5H)，2.67-3.23(m，6H)，3.97(dd，J＝10，16Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.58(ABq，J＝17Hz，Δv＝21Hz，2H)，6.95-7.29(m，6H)，7.34(d，J＝8Hz，2H)，7.42(d，J＝9Hz，1H)，7.63(d，J＝8Hz，1H)，8.19(br s，1H)1H CDCl3 1.1-1.8(m，10H)，1.8-2.3(m，4H)，2.04(s，3H)，2.4-2.6(m，3H)，2.6-2.8(m，2H)，2.8-2.9(m，2H)，2.9-3.1(m，2H)，3.2(m，1H)，3.9(m，1H)，4.5-4.7(m，3H)，7.0-7.6(m，9H)，7.62(d，J＝6Hz，1H)，8.32(br s，1H).1H CDCl3 1.3-1.8(m，6H)，2.04(s，3H)，1.8-2.1(m，3H)，2.1-2.3(m，3H)，2.4-2.6(m，5H)，2.7-2.8(m，2H)，2.86(d，J＝2Hz，2H)，2.9-3.1(m，2H)，3.2(m，1H)，3.9(m，1H)，4.5-4.7(m，3H)，7.0-7.5(m，9H)，7.63(d，J＝7Hz，1H)，8.38(br s，1H) C32H43N5O2C32H42ClN5O2C32H42ClN5O2C32H42ClN5O2  72.56  8.18  13.2272.36  8.17  13.1268.13  7.50  12.4168.20  7.60  12.1768.13  7.50  12.4168.40  7.61  12.60
实施例编号 R R′     Mp℃ MS 1H NMR 分子式      元素分析％理论值/实测值C     H      N
  505152  MeCOMeCOMeCO  2-OMe(RS)2-OMe(R)2-OMe(S) 泡沫体 559(M+)559(M+)559(M+) CDCl3 1.30-1.86(m，10H)，1.93-2.32(m.3H)，2.10(s，3H)，2.45-2.67(m，4H)，2.71-3.18(m，5H)，2.87(s，2H)，3.76(s，3H)，3.99(dd，J＝14Hz，J＝10Hz，1H)，4.49，(ABq，J＝17Hz，Dn＝41Hz，2H)，4.55(m，1H)，6.79-6.93(m，3H)，7.06-7.27(m，4H)，7.36(d，J＝8Hz，1H)，7.45(d，J＝9Hz，1H)，7.66(d，J＝8Hz，H)，8.28(br s，1H)DMSO-d6 3∶2酰胺旋转异构体混合物1.25-1.70(m，10H)，1.77-2.00(m，3H)，1.95(s，3/5·3H)，2.04(s，2/5·3H)，2.10-2.97(m，9H)，3.10-3.65(m，3H)，3.72(s，2/5·3H)，3.74(s，3/5·3H)，4.26-4.58(m，3H)，6.76-7.12(m，6H)，7.13-7.35(m，2H)，7.42-766(m，2H)，10.80(br s，1H)DMSO-d6 3∶2酰胺旋转异构体混合物15-1.68(m，10H)，1.68-2.20(m，3H)，1.95(s，3/5·3H)，2.04(s，2/5·3H)，2.20-3.00(m，9H)，3.00-3.65(m，3H)，3.74(s，2/5·3H)，3.76(s，3/5·3H)，4.20-4.60(m，3H)，6.75-7.15(m，6H)，7.15-7.40(m，2H)，7.40-7.68(m，2H)，10.78(br s，1H)  C33H45N5O3C33H45N5O3C33H45N5O3  70.81  8.10  12.5170.95  8.05  12.4570.81  8.10  12.5170.57  8.05  12.3970.81  8.10  12.5171.01  8.39  12.63
Figure C9419479000491
实施例编号 R Mp℃ MS 1H NMR 分子式          元素分析％理论值/实测值C    H     N
  5354     PhPhCH2CH2 140-141泡沫体 515(M+)543(M+) 1H DMSO 1.21-1.58(m，10H)，1.70(s，3H)，1.87(ABq，J＝8Hz，Δv＝20Hz，2H)，2.04(m，1H)，2.29-2.49(m，4H)，2.45-2.64(m，2H)，2.63-2.79(m，2H)，2.79-2.95(m，2H)，3.58(m，1H)，4.02(t，J＝12Hz，1H)，4.20(m，1H)，6.93(t，J＝8Hz，1H)，6.98-7.11(m，2H)，7.17-7.53(m，8H)，10.91(br s，1H).1H DMSO(3∶2酰胺旋转异构体混合物)1.23-1.57(m，10H)，1.75-1.97(m，2H)，1.84(s，3/5·3H)，1.93(s，2/5·3H)，2.05(m，1H)，2.23-2.47(m，4H)，2.50-2.77(m，6H)，2.77-2.95(m，2H)，3.20-3.35(m，1H)，3.36-3.52(m，2H)，3.62(m，1H)，4.39(m，1H)，6.97(m，1H)，7.02-7.31(m，7H)，7.34(d，J＝8Hz，1H)，7.45(d，J＝8Hz，3/5H)，7.53-7.67(m，2/5·1H＋1H)，10.84(br s，1H).  C31H41N5O2C33H45N5O2     72.20  8.01  13.5871.98  8.07  13.5372.89  8.34  12.8872.60  8.29  12.64
Figure C9419479000501
实施例编号 R Mp，℃ MS 1H NMR 分子式      元素分析％理论值/实测值C     H     N
  5556     Br(R)PhO 泡沫体泡沫体 473(M+)485(M+) CDCl3 2.15(s，3H)，2.81-2.96(m，2H)，3.15(ABq，J＝4.3Hz，Δv＝14.6Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.79(s，2H)，4.06-4.15(m，1H)，4.30(m，1H，4.38(ABq，J＝16.7Hz，Δv＝49.0Hz，2H)，6.72-6.81(m，3H)，7.01(s，1H)，7.13-7.30(m，3H)，7.35-7.41(m，2H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，8.04.1H).CDCl3 2.00(s，3H)，2.86(dd，J＝8，14Hz，1H)，3.01(dd，J＝5，14Hz，1H)，3.20(dd，J＝5，15Hz，1H)，3.70(s，3H)，4.04(dd，J＝10，14Hz，1H)，4.34(ABq，J＝18Hz，Δv＝44Hz，2H)，4.44(ABq，J＝15Hz，Δv＝25Hz，2H)，4.42(m，1H)，6.70-6.85(m，3H)，6.85-7.06(m，4H)，7.06-7.45(m，6H)，7.54(m，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.97(br s，1H)  C23H26N3O32BrC29H31N3O4  58.48  5.55  8.9058.69  5.66  8.9471.73  6.43  8.6571.48  6.59  8.46
实施例编号 R Mp，℃ MS 1H NMR 分子式       元素分析％理论值/实测值C     H     N
  5758     PhSPhNHCH2CH2NH 泡沫体泡沫体 501(M+)528(M＋1+) CDCl3 1.92(s，3H)，2.76(dd，J＝8，14Hz，1H)，2.92(dd，J＝4，14Hz，1H)，3.06(dd，J＝4，14Hz，1H)，3.57(s，2H)，3.69(s，3H)，3.99(dd，J＝8，14Hz，1H)，4.29(ABq，J＝16Hz，Δv＝44Hz，2H)，4.36(m，1H)，6.65(m，3H)，6.85(d，J＝3Hz，1H)，7.05-7.37(m，9H)，7.42(m，1H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，7.85(br s，1H)CDCl3 2.11(s，3H)，2.72-2.95(m，4H)，3.00-3.34(m，6H)，3.72(s，3H)，4.14(dd，J＝11，13Hz，1H)，4.40(ABq，J＝17Hz，Δv＝63Hz，2H)，4.42(m，1H)，4.78(br s，1H)，6.65-6.84(m，6H)，6.95(d，J＝3Hz，1H)，7.07-7.35(m，6H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，7.80-7.91(m，2H). C29H31N3O3SC31H37N5O3  69.44  6.23  8.3869.55  6.49  8.1070.56  7.07  13.2770.35  7.03  13.06
实施例编号 R Mp，℃ MS 1H NMR 分子式       元素分析％理论值/实测值C    H     N
 5960  1-吡啶烷基1-哌啶基 泡沫体泡沫体  463(M＋1+)478(M+) CDCl3 1.66-1.74(m，4H)，2.11(s，3H)，2.47(m，J＝19Hz，4H)，2.86-3.17(m，5H)，3.74(s，3H)，4.00(dd，J＝11，14Hz，1H)，4.46(ABq，J＝17Hz，Δv＝46Hz，2H)，4.52(br s，1H)，6.76-6.83(m，2H)，7.08-7.28(m，3H，7.18(s，1H)，7.35(d，J＝8Hz，1H，7.52(d，J＝8Hz，1H)，7.69(d，J＝8Hz，1H)，8.38(brs，1H)CDCl3 1.37-1.56(m，6H)，2.09(s，3H)，2.30(br s，4H)，2.80-3.19(m，5H)，3.76(s，3H)，3.95(dd，J＝11，13Hz，1H)，4.46(ABq，J＝17Hz，Δv＝44Hz，2H)，4.53(m，1H)，6.75-6.88(m，3H)，7.04-7.24(m，5H)，7.34(d，J＝8Hz，1H)，7.68(d，J＝7Hz，1H)，8.04(br s，1H) C27H34N4O3C28H36N4O3  70.10  7.41  12.1170.42  7.29  11.7570 56  7.61  11.5870.68  7.70  11.58
实施例编号 R Mp，℃ MS 1H NMR 分子式         元素分析％理论值/实测值C     H     N
 6162 1-六亚甲基亚胺基4-吗啉基 泡沫体泡沫体 490(M+)478(M+) CDCl3 1.52(br s，8H)，2.09(s，3H)，2.54(br s，4H)，2.87-3.10(m，4H)，3.21(dd，J＝5，13Hz，1H，3.76(s，3H)，3.92(dd，J＝10，13Hz，1H)，4.48(ABq，J＝17Hz，Δv＝41Hz，2H)，4.53(m，1H)，6.73-6.89(m，3H)，7.04-7.25(m，4H)，7.34(d，J＝6Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.66(d，J＝7Hz，1H)，8.04(br s，1H)CDCl3 2.07(s，3H)，2.20-2.29(m，2H)，2.31-2.41(m，2H)，2.85-2.97(m，3H)，3.01-3.13(m，2H)，3.46-3.67(m，4H)，3.77(s，3H)，4.15(dd，J＝10，13Hz，1H)，4.47(ABq，J＝17Hz，Δv＝48Hz，2H)，4.52(m，1H)，6.77-6.89(m，3H)，7.02-7.28(m，4H)，7.36(d，J＝6Hz，1H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.68(d，J＝7Hz，1H)，8.02(br s，1H)  C29H38N4O3C27H34N4O4     70.99  7.81  11.4271.27  7.98  11.3967.76  7.16  11.7167.54  7.18  11.58
实施例编号 R Mp，℃ MS 1H NMR 分子式         元素分析％理论值/实测值C    H    N
  6364     1-二氢吲哚基1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基 泡沫体泡沫体  510(M+)524(M+)，525(M＋1+) CDCl3 1.85(s，3H)，2.86-3.41(m，7H)，3.60(ABq，J＝17Hz，Δv＝42Hz，2H)，3.73(s，3H)，4.00(dd，J＝12，13Hz，1H)，4.38(ABq，J＝17Hz，Δv＝48Hz，2H)，4.43-4.48(m，1H)，6.32(d，J＝8Hz，1H)，6.76(m，3H)，6.97-7.24(m，7H)，7.35(d，J＝8Hz，1H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)，7.99(br s，1H )CDCl3 2.06(s，3H)，2.61-3.28(m，9H)，3.48-3.94(m，3H)，3.77(s，3H)，4.50(ABq，J＝17Hz，Δv＝36Hz，2H)，4.57(m，1H)，6.78-6.92(m，4H)，6.98-7.26(m，8H)，7.34(d，J＝9Hz，1H)，7.62(d，J＝8Hz，1H)，7.98(br s，1H) C31H34N4O3C32H36N4O3     72.92  6.71  10.9773.21  6.54  11.0373 26  6.92  10.6873.31  6.95  10.43
实施例编号 R Mp，℃ MS 1H NMR 分子式      元素分析％理论值/实测值C     H     N
  65666768 1-(4-Ph-哌啶基)1(4-Me2N-哌啶基)1-(4-Ph-Δ3-哌啶基)1-(4-AcNH-4-Ph-哌啶基) 泡沫体泡沫体泡沫体泡沫体 552(M+)519(M+)550(M+)609(M+) CDCl3 1.50-1.91(m，4H)，2.08(s，3H)，2.06-2.22(m，2H)，2.40(m，1H)，2.64(br d，J＝11Hz，1H)，2.80(br d，J＝12Hz，1H)，2.86-2.98(m，3H)，3.04-3.18(m，2H)，3.73(s，3H)，4.01(dd，J＝10，14Hz，1H)，4.46(ABq，J＝17Hz，，Δv＝45Hz，2H)，4.54(m，1H)，6.76-6.85(m，3H)，7.02-7.36(m，10H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)，8.01(br s，1H)CDCl3 1.26(m，1H)，1.48-1.76(m，3H)，1.90-2.11(m，3H)，2.09(s，3H)，2.25(s，6H)，2.51(br d，J＝13Hz，1H)，2.73(br d，J＝12Hz，1H)，2.85(s，2H)，2.85-3.23(m，3H)，3.75(s，3H)，3.94(dd，J＝10，14Hz，1H)，4.47(ABq，J＝17Hz，Δv＝43Hz，2H)，4.51(m，1H)，6.77-6.88(m，3H)，7.01-7.28(m，4H)，7.35(d，J＝8Hz，1H)，7.41(d，J＝9Hz，1H)，7.66(d，J＝7Hz，1H)，8.09(br s，1H)CDCl3 2.12(s，3H)，2.21-2.70(m，4H)，2.90-3.25(m，7H)，3.77(s，3H)，3.95(dd，J＝10，14Hz，1H)，4.52(ABq，J＝17Hz，Δv＝38Hz，2H)，4.61(m，1H)，5.95(br s，1H)，6.85(m，3H)，7.00-7.54(m，1H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，8.08(br s，1H)1H CDCl3 1.87-2.50(m，7H)，2.00(s，3H)，2.07(s，3H)，2.60(m，1H)，2.87-3.19(m，5H)，3.73(s，3H)，4.06(dd，J＝10，14Hz，1H)，4.46(ABq，J＝17Hz，Δv＝47Hz，2H)，4.52(m，1H)，5.43(br s，1H)，6.75-6.90(m，3H)，7.04-7.48(m，10H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，7.69(d，J＝8Hz，1H)，8.10(br s，1H).  C34H40N4O3C30H41N5O3C34H38N4O3C36H43N5O4 73.89  7.30  10.1473.69  7.25  10.3169.34  7.95  13.4869.58  8.01  13.5273.08  6.87  9.9973.03  6.95  10.0370.91  7.11  11.4870.68  7.13  11.49
实施例编号 R Mp，℃ MS 1H NMR 分子式      元素分析％理论值/实测值C    H     N
  6970     1-(4-(4-Cl-Ph)-哌嗪基)1-(4-(3-CF3-Ph)-哌嗪基)   泡沫体泡沫体 587(M+)621(M+) CDCl32.11(s，3H)，2.20-2.42(m，2H)，2 42-2.58(m，2H)，2.82-3.20(m，91)，3.76(s，3H)，4.01(m，1H)，4.50(ABq，J＝16Hz，Δv＝42Hz，2H)，4.54(m，1H)，6.68-6.90(m，5H)，7.04-7.32(m，6H)，7.35(d，J＝8Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.66(d，J＝9Hz，1H)，8.03(br s，1H)CDCl3 2.10(s，3H)，2.28-2.42(m，2H)，2.42-2.56(m，2H)，2 84-3.20(m，9H)，3.77(s，3H)，4.01(m，1H)，4.49(ABq，J＝18Hz，Δv＝42Hz，2H)，4.56(m 1H)，6.76-6.90(m，3H)，6.90-7.27(m，7H)，7.28-7.46(m，3H)，7.66(d，J＝7Hz，1H)，8.06(br s，1H)  C33H38N5O3ClC34H38N5O3F3  67.39  6.51  11.9167.10  6.77  12.1165.69  6.16  11.2765.47  6.28  11.34
实施例编号 R Mp，℃ MS 1H NMR 分子式 元素分析％理论值/实测值C    H    N
  71  1-(4-Me-哌嗪基) 泡沫体 492(M＋1+) CDCl3 2.09(s，3H)2.11-2.52(m，1H)，2.82-2.97(m，3H)，2.99-3.15(m，2H)，3.75(s，3H)，4.01(dd，J＝11，14Hz，H)，4.45(ABq，J＝16Hz，Δv＝46Hz，2H)，4.51(m，1H)，6.76-6.88(m，3H)，7.02-7.24(m，4H)，7.34(d，J＝8Hz，1H)，7.41(d，J＝8Hz，1H)，7.68(d，J＝8Hz，1H)，8.01(br s，1H) C28H37N5O3精确质量数据(M＋1)计算值：492.2975实测值：492.2977
实施例编号 R Mp，℃ MS 1H NMR 分子式       元素分析％理论值/实测值C     H     N
  73747576  1(4-i-Pr-哌嗪基)1-(4-环己基-哌哚基)(RS)1-(4-环己基-哌嗪基)(R)1-(4-环己基)-哌嗪基)(S) 泡沫体519(M+)泡沫体559(M+)泡沫体560(M＋1+)泡沫体559(M+) CDCl3 1.07(br d，J＝6Hz，6H)，2.08(s，3H)，2.20-2.80(m，9H)，2.83-3.16(m，5H)，3.77(s，3H)，4.00(dd，J＝10，14Hz，1H)，4.47(ABq，J＝8Hz，Δv＝42Hz，2H)，4.53(m，1H)，6.73-6.94(m，3H)，6.94-7.30(m，4H)，7.30-7.42(m，2H)，7.65(d，J＝10Hz，1H)，8.06(br s，1H)CDCl3 1.05-1.34(m，6H)，1.55-1.95(m，4H)，2.09(s，3H)，2.20-2.60(m，9H)，2.90(s，2H)，2.85-3.16 (m，3H)，3.77(s，3H)，4.02(dd，J＝11，13Hz，1H)，4.47(ABq，J＝16Hz，Δv＝44Hz，2H)，4.54(m，1H)，6.77-6.88(m，3H)，7.05-7.25(m，4H)，7.31-7.42(m，2H)，7.66(d，J＝7Hz，1H)，8.08(br s，1H)CDCl3 1.09.1.28(m，5H)，1.6(d，J＝10Hz，1H)，1.80-1.89(m，4H)，2.10(s，3H)，2.24-2.52(m，9H)，2.90(s，2H)，2.95(d，J＝7Hz，1H)，3.02(d，J＝7Hz，1H )，3.12(dd，J＝5，14Hz，1H)，3.77(s，3H)，4.01(dd，J＝10，14Hz，1H)，4.49(ABq，J＝17Hz，Δv＝43Hz，2H)，4.56(m，1H)，6.79-6.87(m，3H)，7.05-7.24(m，4H)，7.34-7.41(m，2H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，8.22(s，1H)1H CDCl3 1.05-1.31(m，5H)，1.64(m，1H)，1.75-1.90(m，4H)，2.10(s，3H)，2.24-2.52(m，9H)，2.87(s，2H)，2.95(d，J＝7Hz，1H)，3.01(d，J＝7Hz，1H)，3.12(dd，J＝5，14Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.99 (dd，J＝10，14Hz，1H)，4.46(ABq，J＝17Hz，Δv＝43Hz，2H)，4.56(m，1H)，6.75-6.90(m，3H)，7.05-7.24(m，4H)，7.34-7.41(m，2H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，8.14(s，1H)  C30H41N5O3C33H45N5O3C33H45N5O3C33H45N5O3  69.34  7.95  13.4869.60  8.09  13.4970.81  8.10  12.5171.10  8.28  12.5370.81  8.10  12.5170.71  8.21  12.4270.81  8.10  12.5170.99  8.27  12.76
实施例编号 R Mp，℃  MS 1H NMR 分子式          元素分析％理论值/实测值C     H     N
 777879 1-(4-PhCH2-哌嗪基)1-(4-(2-嘧啶基)-哌嗪基)1-(4-MeCO-哌嗪基 泡沫体 568(M＋1+)泡沫体 555(M+)泡沫体 519(M+)，520(M＋1+) CDCl3 2.08(s，3H)，2.16-2.62m，8H)，2.82-2.97(m，3H)，2.99-3.18(m，2H)，3.41-3.62(m，2H)，3.76(s，3H)，4.02(dd，J＝10，13Hz，1H)，4.49(ABq，J＝18Hz，Δv＝48Hz，2H，4.53(m，1H)，6.76-6.88(m，3H)，7.06(d，J＝3Hz，1H)，7.06-7.45(m，10H)，7.68(d，J＝8Hz，1H)，8.06(br s，1H)CDCl3 2.11(s，31H)，2.28-2.55(m，4H)，2.88-3.12(m，5H)，3.56-3.86(m，4H)，3.77(s，3H)，4.02(m，1H)，4.47(ABq，J＝17Hz，Δv＝41Hz，2H)，4.52(m，1H)，6.50(br s，1H)，6.76-6.86(m，3H)，7.04-7.28(m，4H)，7.36(d，J＝7Hz，1H)，7.61(br s，1H)，7.67(d，J＝7Hz，1H)，8.10(br s，1H)，8.30(d，J＝5Hz，2H)CDCl3 2.04(s，3H)，2.09(s，3H)，2.16-2.48(m，4H)，2.86-3.11(m，4H)，3.21-3.65(m，5H)，3.78(s，3H，4.04(m，1H)，4.46(ABq，J＝17Hz，Δv＝26Hz，2H)，4.50(m，1H)，6.76-6.86(m，3H)，7.02-7.28(m，4H)，7.36(d，J＝7Hz，1H)，7.50(br s，1H)，7.66(d，J＝7Hz，1H)，8.11(br s，1H)  C34H41N5O3C31H37N7O3C29H37N5O4     71.93  7.28  12.3472.15  7.37  12.5657.01  6.71  17.6466.90  6.85  17.4367.03  7.18  13.4866.81  7.20  13.30
实施例编号 R Mp，℃ MS 1H NMR 分子式          元素分析％理论值/实测值C     H     N
  808182 1(4-EtO(CO)-哌嗪基)(2-吡啶基)CH2NH(3吡啶基)CH2NH 泡沫体泡沫体泡沫体 549(M+)499(M+)499(M+) CDCl3 1.23(t，J＝7Hz，3H)，2.08(s，3H)，2.12-2.40(m，4H)，2.85-2.97(m，3H)，2.98-3.12(m，2H)，3.22-3.49(m，4H)，3.75(s，3H)，4.03(m，1H)，4.H(q，J＝7Hz，2H)，4.44(ABq，J＝17Hz，Δv＝45Hz，2H )，4.48(m，1H)，6.76-6.86(m，3H)，7.04-7.25(m，4H)，7.34(d，J＝8Hz，1H)，7.46(br s，1H)，7.66(d，J＝8Hz，1H)，8.04(br s，1H)CDCl3 2.10 (s，3H)，2.91(m，1H)，3.00-3.16(m，2H)，3.30(s，2H)，3.65-3.88(m，2H)，3.77(s，3H)，4.01(dd，J＝10，16Hz，1H)，4.46(ABq，J＝17Hz，Δv＝53Hz，2H)，4.54(m，1H)，6.74-6.86(m，2H)，7.02-7.28(m，7H)，7.34(d，J＝8Hz，1H)，7.56-7.72(m，3H)，8.06(br s，1H)，8.55(d，J＝6Hz，1H)CDCl3 2.08(s，3H)，2.90(dd，J＝8，15Hz，1H)，2.97-3.10(m，2H)， 3.24(s，2H)，3.69(ABq，J＝14Hz，Δv＝25Hz，2H)，3.74(s，3H)，4.04(dd，J＝13，16Hz，1H)，4.45(ABq，J＝18Hz，Δv＝53Hz，2H)，4.50(m，1H)，6.74-6.87(m，3H)， 7.04(d，J＝4Hz，1H)，7.08-7.30(m，4H)， 7.35(d，J＝8Hz，1H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.60-7.70(m，2H)，8.12(br s，1H)，8.48-8.52(m，2H) C30H39N5O5C29H33N5O3C29H33N5O3     65.55  7.15  12.7465.29  7.19  12.5969.72  6.66  14.0269.75  6.84  13.8869.72  6.66  14.0269.51  6.79  13.90
实施例编号 R Mp，    MS℃ 1H NMR 分子式       元素分析％理论值/实测值C     H     N
  8384  (4-吡啶基)CH2NHPhNHCOCH2NH 泡沫体  499(M+)泡沫体  541(M+) CDCl3 2.09(s，3H)，2.84-3.10 (m，3H)，3.20(s，2H)，3.65(ABq，J＝14Hz，Δv＝25Hz，2H)，3.72(s，3H)，4.08(dd，J＝12，15Hz，1H)，4.40(ABq，J＝16Hz，Δv＝51Hz，2H)，4.48(m，1H)，6.73-6.84(m，3H)，7.00(d，J＝3Hz，1H)，7.08-7.25(m，5H)，7.32(d，J＝8Hz，1H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，8.01(br s，1H)，8.51(d，J＝7Hz，2H)1H DMSO(3∶2酰胺旋转异构体混合物)1.95(s，3/5·3H)，2.20(s，2/5·3H)，2.75-2.93(m，2H)，3.07-3.17(m，2H)，3.17-3.30(m，3H)，3.39(m，1H)，3.53(m，1H)，3.67(s，2/5·3H)，3.72(s，3/5·3H)，4.26-4.61(m，3H)6.77-6.87(m，2H)，6.87-7.09 (m，4H)，7.12(m，1H)，7.14-7.36(m，4H)，7.55(d，J＝8Hz，1H)，7.63(t，J＝8Hz，2H)，7.91(d，J＝9Hz，3/5·1H)，8.05(d，J＝9Hz，2/5·1H)，9.92(br s，0.4H)，9.94(br s，0.6H)，10.78(brs，0.6H)，10.80(br s，0.4H). C29H33N5O3C31H36N5O4  69.72  6.66  14.0269.99  6.77  13.7968.74  6.51  12.9368.51  6.66  12.78
Figure C9419479000621
实施例编号 R Mp，℃ MS 1H NMR 分子式       元素分析％理论值/实测值C     H     N
  8687 1-(4-i-Pr-哌嗪基)(R)1-(4-环己基-哌嗪基)(R) 泡沫体523(M+)泡沫体563(M+) 1H CDCl3 0.9-1.1(m，6H)，2.05(s，3H)，2.1-2.5(m，1H)，2.8-3.1(m，3H)，3.2(m，1H )，4.0(m，1H)，4.5-4.7(m，2H)，6.9-7.4(m，9H)，7.63(d，J＝6Hz，1H)，8.23(br s，1H).1H CDCl3 1.0-1.4(m，6H)，1.6(m，1H)，1.7-1.9(m，4H)，2.08(s，3H)，2.1-2.6(m，9H)，2.8-3.1(m，4H)，40(m，1H)，4.5-4.7(m，3H)，7.0-7.4(m，9H)，7.63(d，J＝6Hz，1H)，8.18(br s，1H).  C29H38ClN5O2C32H42ClN5O2  66.46  7.31  13.3666.72  7.33  13.3068.13  7.50  12.4167.93  7.53  12.43
Figure C9419479000631
实施例编号 R Mp，℃ MS 1H NMR 分子式         元素分析％理论值/实测值C     H     N
 8889     PhPH(CH2)2(RS) 泡沫体泡沫体 455(M+)483(M+) CDCl3 2.10(s，3H)，2.81-2.94(m，2H)，3.32(dd，J＝5，15Hz，1H)，3.66(s，3H)，4.21(dd，J＝13，15Hz，1H)，4.36(ABq，J＝15 Hz，Δv＝43Hz，2H )，4.46(m，1H)，6.61-6.80(m，3H)，7.00(d，J＝5Hz，1H)，7.10-7.50(m，7H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)，7.80(d，J＝6Hz，1H)，7.87(d，J＝6Hz，2H)，7.96(br s，1H)CDCl3 2.05(s，3H)，2.45(t，J＝9Hz，2H)，2.72-3.12(m，5H)，3.71(s，3H)，4.01(dd，J＝12，14Hz，1H)，4.33(ABq，J＝16Hz，Δv＝60Hz，2H)，4.38(m，1H)，6.58(d，J＝9Hz，1H)，6.66-6.81(m，3H)，6.88(d，J＝3Hz，1H)，7.09-7.38(m，9H)，7.68(d，J＝7Hz，1H)，7.98(br s，1H)  C28H29N3O3C30H33N3O3     73.82  6.42  9.2273.86  6.44  9.3674.61  6.88  8.6974.81  7.06  8.39
实施例编号 R Mp，℃ MS 1H NMR 分子式     元素分析％理论值/实测值C     H     N
  909192     Ph(CH2)2(R)Ph(CH2)2(S)PhCH2O(R) 泡沫体泡沫体泡沫体 283(M+)483(M+)485(M+) 1H CDCl3 2.05(s，3H)，2.46(t，J＝8Hz，2H)，2.70-2.90(m，2H)，2.96(t，J＝8Hz，2H)，3.10(m，1H)，3.71(s，3H)，4.03(m，1H)，4.24(d，J＝17Hz，1H)，4.33-4.50(m，2H)，6.60-6.86(m，4H)，6.89(s，1H)，7.05-7.40(m，9H)，7.69(d，J＝8Hz，1H)，8.03(s，1H)1H CDCl3 2.04(s，3H)，2.45(t，J＝8Hz，2H)，2.73-2.89(m，2H)，2.96(t，J＝8Hz，2H)，3.06(dd，J＝4，10Hz，1H)，3.71(s，3H)，4.03(m，1H)，4.20-4.50(m，3H)，6.58-6.88(m，4H)，6.89(s，1H)，7.07-7.40(m，9H)，7.69(d，J＝8Hz，1H)，8.03(s，1H)1H CDCl3 2.09(s，3H)，2.83(dd，J＝7，16Hz，1H)，2.95(dd，J＝3，14Hz，1H)，3.10(dd，J＝3，14Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.96(m，1H)，4.22(m，1H)，4.26(m，1H)，4.72(s，1H)，5.12(s，2H)，5.68(m，1H)，6.68-6.83(m，2H)，6.97(m，1H)，7 07-7.46(m，10H)，7.66(d，J＝8Hz，1H)，8.02(s，1H)  C30H33N3O2C30H33N3O3C29H31N3O4 74.61  8.88  8.6974.30  6.68  8.4674.51  6.88  8.6974.60  6.96  8.7071.73  6.43  8.6571.61  6.21  8.67
实施例编号 R Mp，℃ MS 1H NMR 分子式         元素分析％理论值/实测值C     H     N
  939495     PhCH2O(S)Ph(CH2)3PhCO(CH2)2(RS) 油状物泡沫体泡沫体 485(M+)497(M+)511(M+) 1H CDCl3 1.70-2.10(m，3H)，2.75-3.00(m，2H)，3.10(m，1H)，3.70(s，3H)，3 95(m，1H)，4.10(m，1H)，4.46(m，1H)，4.61(s，1H)，6.13(s，2H)，5.73(m，1H)，6.66-6.85(m，2H)，6.95(m，1H)，7.03-7.50(m，10H)，7.66(d，J＝8Hz，1H)，8.02(br s，1H).CDCl3 1.88-2.00(m，2H)，2.09(s，3H)，2.13-2.23(m，2H)，2.61(t，J＝8Hz，2H)，2.78-2.92(m，2H)，3.12(dd，J＝4，9Hz，1H)，3.69(s，3H)，4.10(dd，J＝7，9Hz，1H)，4.40(ABq，J＝17Hz，，Δv＝56Hz，2H)，4.40(m，1H)，6.61(br s，1H)，6.67-6.81(m，3H)，6.99(s，1H)，7.04-7.36(m，9H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)，7.98(brs，1H)CDCl3 2.17(s，3H)，2.57(t，J＝7Hz，2H)，2.79-2.89(m，2H)，3.11(dd，J＝6，14Hz，1H)，3.21-3.45(m，2H)，3.68(s，3H)，4.09(dd，J＝12，14Hz，1H)，4.38(ABq，J＝16Hz，Δv＝75Hz，2H)，4.40(m，1H)，6.71-6.79(m，4H)，7.01(d，J＝3Hz，1H)，7.09-7.22(m，3H)，7.34(d，J＝7Hz，1H)，7.46(t，J＝8Hz，2H)，7.56(m，1H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)，8.00(d，J＝8Hz，3H)  C29H31N3O4C31H35N3O3C31H33N3O4     71.73  6.43  8.6571.90  6.60  8.5174.82  7.09  8.4474.58  7.13  8.3272.78  6.50  8.2172.71  6.38  7.95
实施例编号 R Mp，℃ MS 1H NMR 分子式        元素分析％理论值/实测值C     H    N
  969798  PhCO(CH2)2(R)PhCO(CH2)2(S)PhCO(CH2)3 油状物油状物泡沫体 511(M+)511(M+)525(M+) 1H CDCl3 2.19(s，3H)，2.58(t，J＝4Hz，1H)，2.80-2.93(m，2H)，3.05(m，1H)，3.20-3.46(m，3H)，3.70(s，3H)，4.05(m，1H)，4.26(m，1H)，4.33-4.60(m，2H)，6.66-6.86(m，4H)，7.00(s，1H)，7.06-7.23(m，3H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，7.43-7.53(m，2H)，7.58(d，J＝8Hz，1H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)，7.97(d，J＝8Hz，2H)，8.12(s，1H).1H DMSO (4∶3酰胺旋转异构体混合物)1.70(s，4/7·1H)，1.77(s，3/7·1H)，1.92(s，4/7·3H)，2.00(s，3/7·3H)，2.40(m，1H)，2.60-2.80(m，2H)，3.10-3.25(m，3H)，3.50(m，1H)，3.65(s，3/7·3H)，3.72(s，4/7·3H)，4.25-4.60(m，3H)，6.75-7.35(m，8H)，7.45-7.70(m，4H)，7.74(d，J＝8Hz，1H)，7.80-8.00(m，2H)，10.77(m，1H).CDCl3 2.00-2.11(m，2H)，2.11(s，3H)，2-25(t，J＝7Hz，2H)，2.76-2.91(m，2H)，2.98-3.16(m，3H)，3.71(s，3H)，4.04(dd，J＝11，13Hz，1H)，4.38(ABq，J＝17Hz，Δv＝54Hz，2H)，4.39(m，1H)，6.60-6.81(m，4H)，6.98(s，1H)，7.08-7.24(m，3H)，7.34(d，J＝9Hz，1H)，7.45(t，J＝9Hz，2H)，7.55(m，1H)，7.70(d，J＝9Hz，1H)，7.96(d，J＝8Hz，2H)，8.01(br s，1H) C31H33N3O4C31H33N3O4C32H36N3O4     72.78  6.50  8.2172.84  6.61  8.2272.78  6.50  8.2172.86  6.50  8.1773.12  6.71   7.9972.86  6.66   7.73
Figure C9419479000671
实施例编号 R R′ Mp℃ MS 1H NMR 分子式      元素分析％理论值/实测值C     H    N
  99100     H(RS)H(RR)     MeCOMeCO 泡沫体泡沫体 377(M+)377(M+) CDCl3 1.42(d，J＝8Hz，3H)，1.92(s，3H)，2.23(s，3H)，2.53(dd，J＝8，14Hz，1H)，2.85-3.05(m，2H)，3.28(m，1H)，3.81(dd，J＝10，14Hz，1H)，4.94(q，J＝8Hz，1H)，6.82(m，1H)， 6.82-7.27(m，7H)，7.27-7.45(m，2H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)，8.01(br s，1H)CDCl3 1.38(d，J＝8Hz，3H)，1.93(s，3H)，2.17(s，3H)，2.68(dd，J＝8，14Hz，1H)，2.74(dd，J＝4，14Hz，1H)，3.20(dd，J＝4，14Hz，1H)，3.91(dd，J＝10，14Hz，1H)，4.37(m，1H)，4.92(m，1H)，6.78-7.27(m Hz，9H)，7.37(d，J＝8Hz，1H)，7.75(d，J＝8Hz，1H)，7.98(br s，1H)  C23H27N3O2C23H27N3O2  73.18  7.21  11.1373.35  7.46  10.9073.18  7.21  11.1373.39  7.33  10.96
实施例编号 R R′     Mp℃ MS 1H NMR 分子式         元素分析％理论值/实测值C     H    N
  101102103 1-(4-(1-哌啶基)-哌啶基)(RS)1-(4-(1-哌啶基)-哌啶基)(RR)1-(4-(1-哌啶基)-哌啶基)(RS)     HHMeCO 泡沫体泡沫体泡沫体 501(M+)501(M+)543(M+) CDCl3 1.32(d，J＝7Hz，3H)，1.15-1.91(m，1H)，1.91-2.23(m，3H)，2.30-2.60(m，6H)，2.65(dd，J＝6，14Hz，1H)，2.72-2.94(m，4H)，3.01(dd，J＝6，14Hz，1H)，3.72(q，J＝7 Hz，1H)，4.35(m，1H)，6.95(d，J＝2Hz，1H)，7.03-7.42(m，9H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)，8.08(br s，1H)DMSOd6 1.23(d，J＝6Hz，3H)，1.12-1.70(m，11H)，1.89-2.01(m，2H)，2.01-2.17(m，2H)，2.23-2.43(m，5H)，2.52(m，1H)，2.72(m，1H)，2.75(ABq，J＝15Hz，Δv＝30Hz，2H)，2.83(dd，J＝8，14Hz，1H)，2.95(dd，J＝6，14Hz，1H)，3.66(q，J＝6Hz，1H)，4.06(m，1H)，6.95(t，J＝8Hz，1H)，6.99-7.10(m，2H)，7.10-7.41(m，6H)，7.49(d，J＝9Hz，1H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，10.78(br s，1H)CDCl3 1.29-1.88(m，12H)，1.88-2.08(m，2H)，2.15(s，3H)，2.21(m，1H)，2.36-2.62(m，6H)，2.62-2.88(m，4H)，2.96(dd，J＝6，14Hz，1H)，3.28(dd，J＝6，14Hz，1H)，3.65(dd，J＝10，14Hz，1H)，3.82(m，1H)，4.98(m，1H)，6.85-7.45(m，9H)，7.48-7.59(m，2H)，8.10(br s，1H)  C31H43N5OC31H43N5OC33H45N5O2     74.21  8.64  13.9674.50  8.49  13.9474.21  8.64  13.9673.93  8.65  13.8972.89  8.34  12.8873.13  8.27  12.91
实施例编号 R R′ Mp℃ MS 1H NMR 分子式         元素分析％理论值/实测值C    H     N
 104 1-(4-(1-哌啶基)--哌啶基)(RR)  MeCO 泡沫体 543(M+) DMSO-d6 2∶1酰胺旋转异构体混合物1.19-1.84(m，12H)，1.84-2.16(m，3H)，2.06(s，3H)，2.32-2.52(m，5H)，2.57-3.00(m，6H)，3.20(m，1H)，3.79(dd，J＝11，14Hz，1H)，4.28(m，1H)，5.04(m，2/3·1H)，5.49(m，1/3·1H)，6.89-7.15(m，5H)，7.15-7.28(m，3H)，7.32(d，J＝8Hz，1H)，7.47(m，1H)，8.41(m，1H)，10.77(br s，1H) C33H45N5O2     72.89  8.34  12.8872.65  8.14  12.71
Figure C9419479000691
    实施例编号 R         MpR′    ℃    MS 1H NMR 分子式      元素分析％理论值/实测值C     H    N
    105     H 2-OMe  泡沫体 351(M+1) CDCl3 1.97(s，3H)，2.38(m，1H)，2.73(dd，J＝6，12Hz，1H)，2.82(dd，J＝6，12Hz，1H)，2.97(dd，J＝8，14Hz，1H)，3.10(dd，J＝6，14Hz，1H)，3.75-3.94(m，2H)，3.82(s，3H)，4.42(m，1H)，6.34(br d，J＝8Hz，1H)，6.77-6.95(m，2H)，7.01(d，J＝2Hz，1H)，7.07-7.33(m，4H)，7.37(d，J＝8Hz，1H)，7.68(d，J＝8Hz，1H)，8.13(br s，1H) C21H25N3O2  71.77  7.17  11.9671.48  6.90  12.09
实施例编号 R         MpR′    ℃    MS 1H NMR 分子式          元素分析％理论值/实测值C     H    N
 106107 MeCO1-(4-Ph-哌嗪基)CH2CO 2-OMe  147-  393148 (M+)2-OMe  泡沫体553(M+) CDCl3/DMSOd6 1.95(s，3H)，2.13(s，3H)，2.81(dd，J＝8，16Hz，1H)，2.89(dd，J＝4，14Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.99(t，J＝10Hz，1H)，4.35(m，1H)，4.37(ABq，J＝16Hz，Δv＝58Hz，2H)，7.65-7.82(m，4H)，6.99(s，1H)，7.01-7.22(m，3H)，7.37(d，J＝7Hz，1H)，7.66(d，J＝8Hz，1H)，9.19(br s，1H)CDCl3 1.93(s，3H)，2.72-2.98(m，6H)，3.08(dd，J＝6，15Hz，1H)，3.18-3.52(m，6H)，3.73(s，3H)，4.02(t，J＝13Hz，1H)，4.33(d，J＝16Hz，1H)，4.42(m，1H)，4.64(d，J＝16Hz，1H)，6.45(d，J＝8Hz，1H)，6.66-6.95(m，6H)，7.00(d，J＝3Hz，1H)，7.04-7.30(m，5H)，7.38(d，J＝9Hz，1H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，8.07(br s，1H)  C23H27N3O3C33H39N5O3     70.21  6.92  10.6869.93  7.06  10.5871.58  7.10  12.6571.33  7.09  12.51
实施例编号 R R′     Mp℃ MS 1H NMR 分子式      元素分析％理论值/实测值C     H    N
  108109 1-(4-(1-哌啶基)-哌啶基)CH2CO1-(4-(1-哌啶基)-哌啶基)CH2CO     H2-Cl 泡沫体泡沫体 530(M＋1)563(M+) CDCl3 2∶1酰胺旋转异构体混合物1.24-1.89(m，10H)1.90(s，2/3·3H)，1.96(s，1/3·3H)，1.92-2.10(m，2H)，2.23(m，1H)，2.34(m，1H)，2.42-2.53(m，2H)，2.62-2.94(m，5H)，3.01-3.23(m，3H)，3.57(dd，J＝12，14Hz，1/3·1H)，4.06(dd，J＝12，15Hz，2/3·1H)，4.43(br s，2/3·1H)，4.57(ABq，J＝16Hz，Δv＝169Hz，2/3·2H)，4.58(ABq，J＝16Hz，Δv/＝273Hz，1/3·2H)，4.63(br s，1/3·1H)，6.38(d，J＝8Hz，2/3·1H)，6.73(d，J＝8Hz，1/3·1H)，6.84-6.98(m，2H)，7.05-7.30(m，6H)，7.34(d，J＝7Hz，1H)，7.53(d，J＝8Hz，1/3·1H)，7.66(d，J＝8Hz，2/3·1H)，7.99(br s，2/3·1H)，8.13(br s，1/3·1H)CDCl3 3∶1酰胺旋转异构体-混合物1.38-1.86(m，11H)，1.93(s，3/4·3H)，1.98(s，1/4·3H)，1.86-2.12(m，2H)，2.18-2.73(m，5H)，2.77-2.98(m，3H)，2.99-3.19(m，3H)，3.57(dd，J＝12，14Hz，1/4·1H)，4.10(dd，J＝12，14Hz，3/4·1H)，4.41(m，3/4·1H)，4.65(m，1/4·1H)，4.66(ABq，J＝18Hz，Δv＝107Hz，3/4·2H)，4.72(ABq，J＝15Hz，Δv＝157Hz，1/4·2H)，6.40(br d，J＝7Hz，1H)，6.90(d，J＝7Hz，1H)，7.02(brs，1H)，7.06-7.40(m，6H)，7.55(d，J＝8Hz，1/4·1H)，7.64(d，J＝8Hz，3/4·1H)，8.04(brs，1H)  C32H43N5O2C32H42ClN5O2  72.56  8.18  13.2272.29  8.04  13.2168.13  7.50  12.4166.92  7.48  12.32
实施例编号     Mp℃ MS 1H NMR 分子式         元素分析％理论值/实测值C     H    N
  110 泡沫体     537(M+) 1H DMSO(3∶2酰胺旋转异构体混合物1.79(s，3/5·3H)，1.81(s，2/5·3H)，2.25-2.46(m，4H)，2.59-3.21(m，10H)，3.23-3.67(m，4H)，4.46(m，1H)，6.76(t，J＝8Hz，1H)，6.91(d，J＝8Hz，2H)，6.94-7.40(m，1H)，7.60(m，1H)，7.81-8.05(m，1H)，10.81(br s，2/5·1H)，10.84(br s，3/5·1H). C33H39N5O2     73.71  7.31  13.0273.64  7.33  13.08
Figure C9419479000731
实施例编号 R         MpR′    ℃    MS 1H NMR 分子式      元素分析％理论值/实测值C     H    N
 111112113  5-Br5-OCH2Ph1-Me  H    油状物  590，592(M＋1)Br同(位素)H    油状物  617(M+)MeCO  油状物  567(M+) CDCl3 2.33-2.45(m，2H)，2.45-2.53(m，2H)，2.80-3.10(m，11H)，3.75(s，1H)，3.88(s，3H)，3.94(d，J＝4Hz，2H)，6.80-6.96(m，6H)，7.10(s，1H)，7.20-7.36(m，5H)，7.40(m，1H)，7.75(s，1H)，8.20(s，1H)DMSO-d6 2.30-2.65(m，8H)，2.80-3.15(m，8H)，3.31(s，1H)，3.64(s，2H)，3.72(s，3H)，4.15(m，1H)，6.65-6.95(m，6H)，7.05(s，1H)，7.10-7.25(m，5H)，7.25-7.40(m，4H)，7.43(d，J＝9Hz，2H)，7.50(d，J＝9Hz，1H)，10.70(s，1H)CDCl3 2.1)(s，3H)，2.36-2.60(m，3H)，2.85-3.20(m，10H)，3.71(s，3H)，3.77(s，3H)，3.97(br s，1H)，4.36-4.60(m，3H)，6.78-7.00(m，7H)，7.10(s，1H)，7.20-7.35(m，6H)，7.66(d，J＝8Hz，1H)  C31H36N5O2BrC38H43N5O3C34H41N5O3  63.05  6.14  11.8663.21  6.21  11.5973.88  7.02  11.3474.09  7.03  11.3171.93  7.28  12.3471.69  7.36  12.28
实施例编号 R       MpR′  ℃    MS 1H NMR 分子式      元素分析％理论值/实测值C    H     N
 114115116117118  6-Me7-Me5-Br5-OMe5-OCH2Ph MeCO油状物FD-MS567(M+)MeCO泡沫体567(M+)MeCO 124- 631，633126  (M+’s forBr同位素)MeCO油状物583(M+)精确质量FAB(M＋1)理论值：584.3237实测值：584.3214MeCO油状物660(M＋1+) 1H CDCl3 2.10(s，3H)，2.10(m，1H)，2.40-2.70(m，7H)，2.90-3.10(m，7H)，3.16(dd，J＝4，13Hz，1H)，3.78(s，3H)，3 97(m，1H)，4.40-4.70(m，3H)，6.80-7.10(m，8H)，7.16(s，1H)，7.20-7.40(m，3H)，7.45(m，1H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)，7.94(m，1H).1H CDCl3 2.08(s，3H)，2.35-2.53(m，7H)，2.88-3.15(m，10H)，3.76(s，3H)，4.48(ABq，J＝17.1Hz，Δv＝41.2Hz，2H)，4.55(m，1H)，6.78-6.90(m，6H)，6.96-7.08(m，3H)，7.22(m，3H)，7.40(m，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(s，1H).CDCl3 2.12(s，3H)，2.40-2.66(m，4H)，2.83-3.20(m，9H)，3.80(s，3H)，3.96(m，1H)，4.43-4.60(m，3H)， 6.83-6.96(m，6H)，7.10(s，1H)，7.20-7.33(m，6H)，7.46(br s，1H)，7.75(s，1H)，8.44(s，1H)DMSO-d6 1∶1酰胺旋转异构体混合物1.86(s，1/2·3H)，1.94(s，1/2·3H)，2.23-2.43(m，4H)，2.73-2.93m，4H)，2.93-3.10(m，4H)，3.16(m，1H)，3.56(m，1H)，3.66(s，1/2·3H)，3.69(s，1/2·3H)，3.71(s，1/2·3H)，3.72(s，1/2·3H )，4.23-4.60(m，3H)，6.66-7.00(m，7H)，7.08(s，2H)，7.15-7.26(m，4H)，7.59(d，J＝8Hz，1/2·1H)，7.77(d，J＝8Hz，1/2·1H)，10.65(s，1H)DMSO-d6 3∶2酰胺旋转异构体混合物1.94(s，3/5·3H)，2.04(s，2/5·3H)，2.23-2.56(m，5H)，2.66-2.93(m，4H)，2.93-3.13(m，3H)，3.30-3.50(m，3H)，3.58(m，1H)，3.68(s，2/5·3H)，3.70(s，3/5·3H)，4.24-4.60(m，3H)，6.70-7.00(m，7H)，7.06(s，1H)，7.13-7.50(m，10H)，7.55(d，J＝8Hz，3/5·1H)，7.66(d，J＝8Hz，2/5·1H)，10.70(s，1H)  C34H41N5O3C34H41N5O3C33H38N5O3BrC34H41N5O4C40H45N5O4  71.93  7.28  12.3471.72  6.99  12.1071.93  7.28  12.3471.82  7.31  12.3262.66  6.05  11.0762.92  6.04  11.2572.81  6.87  10.6172.58  6.85  10.37
实施例编号 Mp℃ MS 1H NMR 分子式      元素分析％理论值/实测值C    H     N
 119 泡沫体 548(M+) 1H CDCl3 1.30-1.72(m，10H)，1.96-2.24(m，6H)，2.41-2.56(m，5H)，2.70-2.77(m，1H)，2.85(s，2H)，2.87-3.00(m，2H)，3.16(dd，J＝4.7，13.8Hz，1H)，4.00(dd，J＝10.1，13.8Hz，1H)，4.48-4.57(m，1H)，4.55(ABq，J＝17.0Hz，Δv＝47.7Hz，2H)，6.93(m，1H)，7.08-7.16(m，3H)，7.21-7.41(m，6H)，8.27(s，1H). C32H42FN5O2  70.17  7.73  12.7969.94  7.80  12.74
Figure C9419479000761
实施例编号 R          MpR′  ℃    MS 1H NMR 分子式       元素分析％理论值/实测值C    H     N
  120     5-Br     H  油状物 596598(M＋1)Br同位素) DMSO-d6 1.20-1.56(m，12H)，1.75-2.00(m，2H)，2.20-2.40(m，7H)，2.60-2.80(m，3H)，2.85(d，J＝6Hz，2H)，3.63(br s，2H)，3.74(s，3H)，4.10(m，1H)，6.83-6.93(m，2H)，7.10-7.23(m，3H)，7.23-7.30(m，2H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.55(s，1H)，11.10(s，1H)  C31H42BrN5O2  62.41  7.10  11.7462.63  6.96  12.01
实施例编号 R       MpR′  ℃    MS 1H NMR 分子式       元素分析％理论值/实测值C    H    N
 121122123124  5-OMe5-OCH2Ph6-F1-Me H   油状物  547(M+)H   油状物  624(M＋1+)H   泡沫体  536(M＋1)MeCO油状物  573(M+) DMSO-d6 1.20-1.70(m，11H)，1.66-2.20(m，4H)，2.20-2.43(m，4H)，2.43-2.65(m，3H)，2.65-2.90(m，4H)，3.61(s，2H)，3.77(s，3H)，3.80(s，3H)，4.13(m，1H)，6.70(m，1H)，6.80-7.00(m，2H)，7.02(s，1H)，7.08(s，1H)，7.10-7.40(m，3H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，10.65(s，1H)DMSO-d6 1.20-1.33(m，11H)，1.80-2.10(m，4H)，2.25-2.40(m，5H)，2.50-2.60(m，3H)，2.65-2.90(m，5H)，3.63(s，2H)，3.74(s，3H)，4.08(m，1H)，6.77(d，J＝2Hz，1H)，6.80-7.00(m，2H)，7.03(s，1H)，7.13-7.26(m，3H)，7.25-7.50(m，7H)，10.70(s，1H)1H CDCl3 1.22-1.78(m，12H)，1.95-2.15(m，3H)，2.43-2.57(m，4H)，2.69-3.08(m，7H)，3.74-3.88(m，5H)，4.39(m，1H)，6.85-7.13(m，5H)，7.21-7.27(m，2H)，7.33(d，J＝4.9Hz，1H)，7.58(m，1H)，8.25(s，1H).DMSO-d6 3∶2酰胺旋转异构体混合物1.30-1.60(m，11H)，1.80-1.95(m，2H)，1.93(s，3/5·3H)，2.03(s，2/5·3H)，2.05(m，1H)，2.40(brs，3H)，2.50-2.86(m，6H)，3.14(m，1H)，3.67(m，1H)，3.68(s，3/5·6H)，3.71(s，2/5·6H)，4.23-4.56(m，3H)，6.79(m，1H)，6.86-7.28(m，5H)，7.34(d，J＝8Hz，1H)，7.53(m，3/5·2H)，7.63(m，2/5·2H)，8.30(s，1H)  C32H45N5O3C38H49N5O3C31H42FN5O2C34H47N5O3  70.17  8.28  12.7970.29  8.09  12.5673.16  7.92  11.2373.45  7.92  11.1471.17  8.26  12.2170.89  8.26  11.9171.17  8.25  12.2171.30  7.97  12.09
实施例编号 R        MpR′  ℃    MS 1H NMR 分子式      元素分析％理论值/实测值C    H     N
  125126  4-Me5-Me  MeCO泡沫体573(M+)MeCO泡沫体573(M+) 1H CDCl3 1.46(m，3H)，1.51-1.81(m，7H)，2.01-2.26(m，6H)，2.43-2.68(m，5H)，2.70-2.84(m，4H)，2.87(s，2H)，3.07-3.24(m，3H)，3.78(s，3H)，3.98(dd，J＝9.8，13.6Hz，1H)，4.45-4.61(m，3H)，6.84(m，3H)，6.88-6.94(m，1H)，7.03-7.10(m，2H)，7.15-7.39(m，3H)，8.07(s.1H).1H CDCl3 1.25-1.72(m，11H)，1.99-2.17(m，6H)，2.46(m，7H)，2.75(dd，J＝1.4，9.7Hz，1H)，2.86(s，2H)，2.91(d，J＝7.0Hz，1H)，2.99(d，J＝6.3Hz，1H)，3.14(dd，J＝4.7，13.8Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.96(dd，J＝10.1，13.8Hz，1H)，4.49(ABq，J＝17.0Hz，Δv＝40.3Hz，2H)，4.54(m，1H)，6.82-6.89(m，3H)，7.02(m，2H)，7.23(d，H＝8.1Hz，2H)，7.42(m，2H)，7.95(s，1H) C34H47N5O3C34H47N5O3  71.17  8.26  12.2170.84  8.26  11.9171.17  8.26  12.2171.45  8.33  11.96
实施例编号 R          MpR′    ℃    MS 1H NMR 分子式      元素分析％理论值/实测值C     H    N
 127128129  6-Me7-Me5-Br  MeCO油状物573(M+)MeCO泡沫体573(M+)MeCO油状物638，640(M＋1+’sBr同位素)精确质量FAB(M＋1)：理论值638.2706实测值：638.2729 1H CDCl3 1.25-1.40(m，2H)，1.40-1.52(m，3H )，1.52-1.80(m，6H)，2.02(d，J＝12Hz，2H)，2.09(3，3H)，2.46(s，3H)，2.46-2.60(m，5H)，2.75(m，1H)，2.86(s，2H)，2.90(d，J＝15Hz，1H)，2.95(d，J＝15Hz，1H)，3.15(dd，J＝9，18Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.95(m，1H)，4.44(s，1H)，4.50-4.60(m，2H)，6.80-6.93(m，3H)，6.93-7.00(m，2H)，7.14(s，1H)，7.25(s，1H)，7.42(d，J＝9Hz，1H)，7.53(d，J＝8Hz，1H)，8.03(brs，1H)1H CDCl3 1.32-1.41(m，4H)，1.45-1.66(m，6H)，1.96-2.07(m，2H)，2.09(s，3H)，2.19(m，1H)，2.48-2.58(m，8H)，2.74(m，1H)，2.81-3.07(m，4H)，3.14(dd，J＝4.6，13.8Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.97(dd，J＝10.2，13.8Hz，1H)，4.47(ABq，J＝17.1Hz，Δv＝42.3Hz，2H)，4.55(m，1H)，6.78-6.87(m，3H)，6.96-7.07(m，3H)，7.23(m，1H)，7.45(d，J＝8.6Hz，1H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，8.18(s，1H).DMSO-d6 2∶1酰胺旋转异构体混合物：1.20-1.60(m，3H)，1.60-1.90(m，6H)，1.95(s，2/3·3H)，2.07(s，1/3·3H)，1.90-2.07(m，3H)，2.55-2.90(m，5H)，2.90-3.20(m，4H)， 3.20-3.50(m，3H)，3.62(m，1H)，3.73(s，3H)，4.20-4.42(m，3H)，6.85(m，1H)，6.90-7.00(m，2H)，7.10-7.30(m，4H)，7.50(m，1H)，7.70(s，2/3·1H)，7.75(s，1/3·1H)，11.10(s，1H)  C34H47N5O3C34H47N5O3C33H44BrN5O3  71.17  8.26  12.2170.99  8.05  12.4171.17  8.26  12.2171.33  8.20  12.29
实施例编号 R            MpR′    ℃    MS 1H NMR 分子式       元素分析％理论值/实测值C    H     N
  130131131a  5-OMe5-OCH2Ph6-F  MeCO油状物590(M＋1+)MeCO油状物666(M＋1+)MeCO泡沫体577(M+) DMSO-d6 3∶2酰胺旋转异构体混合物1.20-1.60(m，12H)， 1.73-1.96(m，2H)，1.93(s，3/5·31)，2.02(s，2/5·3H)，2.33-2.43(m，4H)，2.60-2.90(m，6H)，3.57(m，1H)，3.70(s，3H)，3.71(s，3H)，4.26-4.56(m，3H)，6.66(d，J＝6Hz，1H)，6.82(m，1H)，6.93(m，2H)，7.03(s，2H)，7.20(m，2H)，7.44(d，J＝6Hz，3/5·1H)，7.68(d，J＝6Hz，2/5·1H)，10.65(s，1H)DMSO-d6 1.16-1.80(m，12H)，1.90(m，6H)，2.20-2.43(m，3H)，2.53-2.90(m，6H)，3.16(m，1H)，3.43(m，1H)，3.60(m，1H)，3.70(d，J＝6Hz，3H)，4.20-4.60(m，3H)，6.73-6.88(m，3H)，6.88-7.00(m，2H)，7.04(s，1H)，7.15-7.26(m，3H)，7.26-7.40(m，3H)，7.40-7.53(m，2H)，10.70(s，1H)CDCl3δ1.32-1.46(m，4H)，1.58-1.66(m，6H)，1.97-2.08(m，2H)，2.11(s，3H)，2.19(m，1H)，2.49(m，5H)，2.72-3.04(m，5H)，3.13(dd，J＝4.5Hz，Δv＝13.9Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.97(dd，J＝10.3Hz，Δv＝13.7Hz，1H)，4.47(ABq，J＝17.0Hz，Δv＝42.7Hz，2H)，4.49(m，1H)，6.78-6.90(m，1H)，7.00(s，1H)，7.04(d，2.2Hz，1H)，7.23(m，1H)，7.47(d，J＝8.5Hz，1H)，7.57(dd，J＝6.3Hz，Δv＝8.7Hz，1H)，8.62(s，1H) C34H47N5O4C40H51N5O4C33H44FN5O3  69.24  8.03  11.8769.52  8.14  11.9272.15  7.72  10.5271.95  7.66  10.3168.61  7.68  12.1268.76  7.86  12.28
Figure C9419479000811
Example，No. R     Mp℃ MS 1H NMR 分子式      元素分析％理论值/实测值C    H    N
  132133 1-(4-(1-哌啶基1)-哌啶基)1-(4-1苯基-1)-哌嗪基 泡沫体泡沫体 574(M＋1+)568(M＋1+) 1H CDCl3 1.44(s，3H)，1.40-2.00(m，13H)，2.08(s，3H)，2.20-2.40(m，2H)，2.46-2.80(m，6H)，3.16-3.35(m，2H)，3.66(d，J＝14Hz，1H)，3.81(s，3H)，4.23(d，J＝14Hz，1H)，4.60(ABq，J＝14Hz，Δv＝28Hz，2H)，6.86(d，J＝8Hz，1H)，6.96(d，J＝8Hz，1H)，7.03-7.20(m，4H)，7.27(s，2H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.60(d，J＝6Hz，2H)1H CDCl3 1.56(s，3H)，2.09(s，3H)，2.43-2.85(m，3H)，2.85-3.20(m，7H)，3.20-3.50(m，3H)，3.81(s，3H)，4.20(d，J＝14Hz，1H)，4.60(ABq，J＝18Hz，Δv＝56Hz.2H).6.80-7.00(m C34H47N5O3C34H41N5O3  71.17  8.26  12.2170.94  8.38  12.2871.93  7.28  12.3471.68  7.49  12.29
Figure C9419479000821
实施例编号 R     Mp℃ MS 1H NMR 分子式      元素分析％理论值/实测值C    H     N
  134     Br 泡沫体 543，545(M＋’sBr同位素) 1H CDCl3 1.31(s，12H)，3.07(d，J＝14Hz，1H)，3.25(d，J＝14Hz，1H)，3.40(d，J＝14Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.68(d，J＝14Hz，1H)，3.80-3.95(m，2H)，4.23(d，J＝16Hz，1H)，4.64(d，J＝16Hz，1H)，6.82(d，J＝8Hz，1H)，6.90(m，1H)，7.00-7.15(m，2H)，7.15-7.30(m，3H)，7.30-7.40(m.2H)，7.55(d，J＝8Hz，1H)，8.07(brs，1H). C27H34BrN3O4  59.56  6.29  7.7258.80  6.21  7.47
Figure C9419479000831
实施例编号 R R′     Mp℃ MS 1H NMR 分子式      元素分析％理论值/实测值C     H    N
  135136  1-萘基1-CH22-萘基-CH2  HH 泡沫体泡沫体 523(M＋1+)522(M+) CDCl3 2.32-2.45(m，2H)，2.40(m，1H)，2.45-2.57(m，2H)，2.75-3.10(m，8H)，3.36(m，2H)，3.84(s，3H)，3.92(ABq，J＝12Hz，Δv＝22Hz，2H)，4.48(m，1H)，6.75-7.00(m，5H)，7.15-7.42(m，6H)，7.42-7.64(m，3H)，7.74(d，J＝8Hz，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，8.28(d，J＝8Hz，1H)CDCl3 2.03(m，1H)，2.26-2.35(m，2H)，2.35-2.55(m，2H)，2.65-2.95(m，7H)，2.95-3.10(m，2H)，3.18(dd，J＝8，14Hz，1H)，3.74-4.03(m，2H)，3.85(s，3H)，4.45(m，1H)，6.75(d，J＝9Hz，2H)，6.78-6.97(m，3H)，7.03-7.40(m，6H)，7.40-7.52(m，2H)，7.63(s，1H)，7.66-7.83(m，3H)  C33H38N4O2C33H38N4O2  75.83  7.33  10.7275.55  7.26  10.6075.83  7.33  10.7276.07  7.25  10.66
实施例编号 R         MpR′    ℃    MS 1H NMR 分子式       元素分析％理论值/实测值C    H    N
  137138139140 3-二氢吲哚基-CH2Ph3，4-diCl PhPhCH2 H   泡沫体 514(M＋1+)MeCO油状物500(M+)MeCO油状物568(M+)MeCO油状物514(M+) DMSO-d6 1∶1非对映体混合物1.54-1.70(m，1H)，1.86-1.98(m，1H)，2.52-2 64(m，6H)，2.84-3.18(m，8H)3.32(br s，1H)，3.54(m，1H)，3.64-3.70(m，2H)，3-76(s，1/2·3H)， 3.78(s，1/2·3H)，4.03(m，1H)，5.40(br s，1H)，6.44-6.56(m，2H)，6.77(t，J＝7Hz，1H)，6.82-6.98(m，6H)，7.10-7.24(m，3H)，7.30(br d，J＝8Hz，1H)，7.65(t，J＝9Hz，1H)CDCl3 2.14(s，3H)，2.60-2.80(m，4H)，3.00-3.20(m，2H)，3.20-3.43(m，5H)，3.82(s，3H)，4.30(m，1H)，4.40-4.63(m，2H)，5.18(m，1H)，6.80-7.06(m，6H)，7.03-7.40(m，8H)，8.24(br s，1H)1H CDCl3 2.19(s，3H)，2.63-2.83(m，2H)，2.93.3.20(m，4H)，3.20.3.50(m，3H)，3.50-3.70(m，2H)，3.85(s，3H)，4.23(m，1H)，4.30-4.60(m，2H)，5.00(m，1H)，6.85-7.06(m，5H)，7.13(m，1H)，7.20-7.45(m，6H)，8.41(br s，1H).DMSO-d6 3∶2酰胺旋转异构体混合物1.93(s，3/5·3H)，2.09(s，2/5·3H)，2.23-2.46(m，4H)，2.60-2.90(m，4H)，3.00-3.20(m，2H)，3.30-3.53(m，4H)，3.75(s，3H)，4.20-4.60(m，3H)，6.70-7.04(m，7H)，7.04-7.30(m，7H)，7.57(d，J＝9Hz，3/5·1H)，7.71(d，J＝9Hz，2/5·1H) C31H39N5O2C30H36N4O3C30H34Cl2N4O3C31H38N4O3  72.48  7.65  13.6372.57  7.50  13.7071.97  7.25  11.1971.67  7.29  11.1863.27  6.02  9.8463.12  5.82  9.5572.35  7.44  10.8972 57  7.47  10.69
实施例编号 R       MpR′  ℃   MS 1H NMR 分子式         元素分析％理论值/实测值C     H    N
 141142143  1-萘基CH22-萘基-CH23-苯并[b]噻吩CH2 MeCO泡沫体564(M+)MeCO泡沫体564(M+)MeCO泡沫体571(M＋1+) CDCl3 2.13(s，3H)，2.38-2.70(m，4H)，2.82-3.07(m，4H)，3.07-3.30(m，4H)，3.56(dd，J＝7，14Hz，1H)，3.66(s，3H)，4.14(m，1H)，4.34(ABq，J＝16Hz，Δv＝58Hz，2H)，4.47(m，1H)，6.52-6.67(m，2H)，6.73(d，J＝8Hz，1H)，6.77-7.00(m，3H)，7.09-7.20(m，1H)，7.20-7.40(m，4H)，7.43-7.70(m，3H)，7.73(d，J＝8Hz，1H)，7.86(d，J＝8Hz，1H)，8.34(d，J＝8Hz，1H)CDCl3 2.12(s，3H)，2.26-2.50(m，4H)，2.59-3.30(m，9H)，3.78(s，3H)，3.98(m，1H)，4.51(ABq，J＝17Hz，Δv＝30Hz，2H)，4.53(m，1H)，6.55-7.03(m，6H)，7.05-7.39(m，5H)，7.39.7.53(m，2H)，7.60(m，1H)，7.71-7.85(m，3H)1H CDCl3 2.15(s，3H)，2.44-2.60(m，4H)，2.89-3.26(m，9H)，3.73(s，3H)，4.07(dd，J＝10.4，13.9Hz，1H)，4.43(ABq，J＝16.5Hz，Δv＝45.4Hz，2H)，4.50(m，1H)，6.74-6.92(m，6H)，7.15(s，1H)，7.18-7.30(m，3H)，7.39(m，2H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，7.87(d，J＝7.4Hz，1H)，7.98(d，J＝7.6Hz，1H).  C35H40N4O3C36H40N4O3C33H38N4O3S     74.44  7.14  9.9274.50  7.25  9.9474.44  7.14  9.9274.46  7.31  9.9469.45  6.71  9.8269.23  6.71  9.77
实施例编号 R         MpR′    ℃     MS 1H NMR 分子式   元素分析％理论值/实测值C    H    N
  144145 3-二氢吲哚基-CH2N-Ac-3-二氢吲哚基-CH2  MeCO   102-   556105    (M＋1+)精确质量FAB(M＋1)：计算值：556.3287实测值：556.3280MeCO   80-    597(M+)84     精确质量FAB(M＋1)：计算值：598.3393实测值：598.3397 CDCl3 1∶1非对映体混合物1.57-2.08(m，2H)，2.15(s，1/2·3H)，2.17(s，1/2·3H)，2.75-3.60(m，13H)，3.65-4.00(m，2H)，3.82(s，1/2·3H)，3.85(s，1/2·3H)，4.18-4.48(m，2H)，4.58(s，2H)，6.70-7.40(m，13H)，7.67(m，1H)CDCl3 1∶1非对映体混合物1.70-2.00(m，2H)，2.13(s，1/2·311)，2.17(s，1/2·3H)，2.23(s，1/2·3H)，2.27(s，1/2·3H)，2.57-3 53(m，12H)，3.63-4.03(m，2H)，3.82(s，1/2·3H)，3.85(s，1/2·3H)，4.03-4.33(m，2H)，4.52(s，1/2·1H)，4.54(s，1/2·1H)，6.80-7.40(m，12H)，7.57(m，1H)，8.19(m，1H)  C33H41N5O3C35H43N5O4
Figure C9419479000871
实施例编号 R     Mp℃ MS 1H NMR 分子式       元素分析％理论值/实测值C     H    N
 146147148     Ph3.4-diCl-PhPhCH2 油状物油状物油状物 506(M+)FD574(M+)FAB精确：质量理论值：575.2555实测值：575.2595(M＋1+)520(M+) DMSO-d6 2∶1酰胺旋转异构体混合物1.30-1.76(m，11H)，1.90-2.20(m，4H)，1.96(s，2/3·3H)，2.00(s，1/3·3H)，2.35-2.55(m，4H)，2.60-2.95(m，4H)，3.78(s，3H)，4.43(s，2/3·2H)，4.43(ABq，J＝15Hz，Δv＝49Hz，1/3·2H)，4.96(m，2/3·1H)，5.24(m，1/3·1H)，6.80-7.05(m，3H)，7.15-7.40(m，6H)，8.26(d，J＝9Hz，1H)1H CDCl3 1.40-1.60(m，2H)，1.60-1.80(m，4H)，1.80-2.05(m，5H)，2.17(s，3H)，2.18(m，1H)，2.40-2.80(m，5H)，2.80-3.05(m，5H)，3.85(s，3H)，4.23(ABq，J＝11Hz，Δv＝14Hz，1H)，4.48(ABq，J＝17Hz，Δv＝33Hz，2H)，4.93(m，1H)，6.85-7.10(m，4H)，7.20-7.40(m，3H)，8.35(m，1H)DMSO3∶2酰胺旋转异构体混合物1.30-1.63(m10H)，1.73-2.00(m，3H)，1.88(s，3/5·3H)，2.07(s，2/5·3H)，2.40(m，3H)，2.55-2.80(m，4H)，3.15-3.50(m，5H)，3.76(s，3H )，4.20-4.60(m，3H)，6.80-7.00(m，3H)，7.05-7.30(m，6H)，7.49(d，J＝9Hz，3/5·1H)，7.62(d，J＝9Hz，2/5·1H) C30H42N4O3C30H40Cl2N4O3C31H44N4O3  71.11  8.35  11.0671.38  8.25  11.0762.60  7.01  9.7363.05  6.91  9.7871.51  8.52  10.7671.50  8.25  10.51
实施例编号            MpR    ℃    MS 1H NMR 分子式       元素分析％理论值/实测值C    H    N
 149 3-          泡沫体576苯并[b]噻吩基     (M+)CH2 1H CDCl3 1.41-1.73(m，9H)，2.00-2.21(m，7H)，2.41-2.48(m，4H，2.59(d，J＝11.4Hz，1H)，2.74(d，J＝12.6Hz，1H)，2.88(s，3H)，3.04(dd，J＝4.3，13.9Hz，1H)，3.20(dd，J＝6.1，14.5Hz，1H)，3.70(s，3H)，4.04(dd，J＝10.5，13.9Hz，1H)，4.40(ABq，J＝16.5Hz，Δv＝46.1Hz，2H)，4.50(m，1H)，6.73(m，2H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.19(m，1H)，7.27(m，2H)，7.57(d，J＝8.1Hz，1H)，7.84(d，J＝7.5Hz，1H)，7.96(d，J＝7.6Hz，1H) C33H44N4O3S  68.72  7.69  9.7168.47  7.79  9.77
实施例编号 R            MpR′    ℃     MS 1H NMR 分子式       元素分析％理论值/实测值C     H    N
  150151152153     Ht-Bu-O(CO)PhCOH     H    144-     391145      (M+)H    121-     491122      (M+)H    188-     495189      (M+)(环己基)CH2泡沫体487(M+) CDCl3 2.18-2.42(m，2H)，2.42-2.77(m，4H)，2.77-3.50(m，10H)，4.43(m，1H)，6.73-7.00(m，3H)，7.07-7.59(m，7H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)，8.24(br s，1H)CDCl3 1.63(s，9H)，2.22-2.67(m，4H)，2.75-3.23(m，8H)，3.30(m，1H)，3.40(m，1H)，4.41(m，1H)，5.03(m，1H)，6.75-7.00(m，4H)，7.07-7.70(m，6H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)，8.18(br s，1H)CDCl3/DMSOd6 1.90-2.74(m，6H)，2.74-3.40(m，4H)，3.11(d，J＝7Hz，2H)，3.58-3.82(m，2H)，4.55(m，1H)，6.63-6.96(m，3H)，7.00-7.53(m，10H)，7.68(d，J＝8Hz，1H)，7.60-8.00(m，3H)，9.28(br s，1H)CDCl3 0.73-1.41(m，6H)，1.41-2.08(m，8H)，2.10-3.38(m，14H)，4.56(m，1H)，6.81(d，J＝8Hz，1H)，6.81-6.97(m，4H)，7.02-7.40(m，4H)，7.57-7.73(m，2H)，8.10(br s，1H) C23H29N5OC28H37N5O3C30H33N5O2C30H41N5O  70.56  7.47  17.8970.51  7.60  17.9168.40  7.59  14.2568.16  7.56  14.0572.70  6.71  14.1372.46  6.71  13.8473.88  8.47  14.3673.60  8.36  14.24
实施例编号 R R′ 纯化 收率  Mp％    ℃    MS 1H NMR 分子式       元素分析％理论值/实测值C    H    N
  154 t-Bu-O(CO)NH-CH2CO (环己烷)CH2 色谱法(EtOH/EtOAc) 84mg泡沫体64443％      (M+) CDCl3 0.75-1.00(m，2H)，1.00-1.94(m，10H)，1.44(s，9H)，2.40-2.65(m，3H)，2.65-3.66(m，11H)，3.76-4.20(m，3H)，4.60(m，1H)，5.54(m，1H)，6.75-7.05(m，3H)，7.05-7.46(m，7H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，8.13(br s，1H) C37H52N6O4  68.92  8.13  13.0368.93  8.28  13.11
Figure C9419479000901
实施例编号 R     Mp℃ MS 1H NMR 分子式      元素分析％理论值/实测值C    H     N
  155156     1-(4-(1-哌啶基)-哌啶基1-(4-AcNH-4-Ph-哌啶基) 泡沫体168-9 515(M+)565(M+) CDCl3 1.3-2.1(m，11H)，2.30(m，1H)，2.4-3.3(m，12H)，3.00(s，3H)，4.28(m，1H)，4.74(m，1H)，7.1-7.5(m，10H)，7.68(d，J＝8Hz，1H)，8.83(br s，1H)CDCl3 1.97(s，3H)，2.0-2.6(m，8H)，2.8-3.3(m，4H)，2.99(s，3H)，3.52(m，1H)，4.30(m，1H)，4.72(m，1H)，5.48(m，1H)，7.0-7.7(m，15H)，7.68(m，1H)，8.41(br s，1H)  C31H41N5O2C34H39N5O3  72.20  8.01  13.5872.12  8.22  13.8272.19  6.95  12.3872.47  7.08  12.63
实施例编号 R     Mp℃ MS 1H NMR 分子式      元素分析％理论值/实测值C    H     N
 157158  1-(4-Ph-哌嗪基)1-(4-环己基-哌嗪基) 泡沫体泡沫体 509(M+)515(M+) CDCl3 2.3-2.7(m，3H)，2.7-3.7(m，10H)，3.02(s，3H)，4.30(m，1H)，4.78(m，1H)，6.7-6.9(m，3H)，7.1-7.5(m，12H)，7.70(d，J＝7Hz，1H)，8.22(br s，1H)CDCl3 1.0-1.3(m，6H)，1.6-2.0(m，4H)，2.2-2.6(m，9H)，2.9-3.2(m，5H)，2.99(s，3H)，4.38(m，1H)，4.75(m，1H)，7.1-7.5(m，10H)，7.69(d，J＝6Hz，1H)，8.23(br s，1H) C31H35N5O2C31H41N5O2  73.06  6.92  13.7472.91  6.96  13.7072.40  8.00  13.6672.20  8.01  13.58
Figure C9419479000911
实施例编号 R R′     Mp，℃ MS 1H NMR 分子式      元素分析％理论值/实测值C     H    N
 159     PhCH2     H   油状物 312(M+) CDCl3 3∶1酰胺旋转异构体混合物1.90-2.15(m，2H)，2.17(s，3/4·3H)，2.23(s，1/4·3H)，2.62(dd，J＝8，13Hz，1H)，2.83(dd，J＝5，13Hz，1H)，3.26-3.55(m，3H)，3.84(s，3H)，4.55(d，J＝14Hz，3/4·2H)，4.63(d，J＝11Hz，1/4·2H)，6.80-7.03(m，3H)，7.13-7.36(m，6H)  C19H24N2O2  73.05  7.74  8.9772.82  7.68  8.80
实施例编号 R R′ Mp，℃    MS 1H NMR 分子式         元素分析％理论值/实测值C     H    N
 160161161a162 1-Me-3-吲哚基-CH2PhPhCH21-Me-3-吲哚基CH2     HBrCH2COBrCH2COBrCH2CO 油状物365(M+)油状物418，420(M+’s Br同位素)油状物432，434(M+’s Br同位素)泡沫体485，487(M+’s Br同位素)， CDCl3 2.00-2.30(m，4H)，2.78(dd，J＝7，15Hz，1H)，2.93(m，1H)，3.30-3.60(m，4H)，3.76(s，3H)，3.82(s，3H)，4.60(ABq，J＝16Hz，Δv＝30，2H)，6.83-7.00(m，4H)，7.10(m，1H)，7.16-7.33(m，3H)，7.55(m，1H)CDCl3 2.22(s，3H)，3.06(dd，J＝3，14Hz，1H)，3.83(s，2H)，3.87(s，3H)，4.26(dd，J＝11，15Hz，1H)，4.45(ABq，J＝17Hz，Δv＝62Hz，2H)，4.93(m，1H)，6.88-7.06(m，3H)，7.23-7.36(m，6H)，8.23(d，J＝6Hz，1H)CDCl3，2.17(s，3H)，2.66(dd，J＝8，14Hz，1H)，2.84(dd，J＝9，14Hz，1H)，2.97(dd，J＝5，14Hz，1H)，3.73-3.85(m，5H)，4.05(m，1H)，4.18(m，1H)，4.40(ABq，J＝16Hz，Δv＝39Hz，2H)，6.79-6.90(m，3H)，7.16-7.40(m，7H)1H CDCl3 2.15(s，3H)，2.90(dd，J＝8，14Hz，1H)，2.92(dd，J＝6，14Hz，1H)，3.10(dd，J＝4，14Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.74(s，3H)，3.80(s，2H)，4.07(m，1H)，4.23-4.40(m，2H)，4.46(m，1H)，6.70-6.90(m，4H)，7.13(d，J＝8Hz，1H)，7.20-7.33(m，3H)，7.33(d，J＝12Hz，1H)，7.68(d，J＝8Hz，1H).  C22H27N3O2C20H23BrN2O3C21H26BrN2O3C24H28BrN3O3     72.30  7.45  11.5072.02  7.43  11.2457.29  5.53  6.6857.24  5.48  6.4958.21  5.81  6.4658.28  5.80  6.3259.26  5.80  8.6459.50  5.76  8.62
Figure C9419479000931
    实施例编号 Mp，℃ MS 1H NMR 分子式     元素分析％理论值/实测值C     H     N
     163     203-205  358(M+) CDCl3 2.89(dd，J＝9，14Hz，1H)，3.19(dd，J＝6，14Hz，1H)，3.54(dt，J＝4，14Hz，1H)，3.75(m，1H)，4.54(m，1H)，7.01(m，1H)，7.15(m，1H)，7.18-7.35(m，4H)，7.35-7.55(m，7H)，8.65-8.79(m，4H) C23H22N2O2  77.07  6.19  7.8176.83  6.21  7.88
Figure C9419479000941
实施例编号 R Mp，℃ MS 1H NMR 分子式      元素分析％理论值/实测值C    H    N
 164165166167     Men-Bu正己基Ph     183.184泡沫体泡沫体182-183 488(M＋1+)530(M＋1+)558(M＋1+)550(M＋1+) CDCl3 1.56(s，3H)，1.90(m，1H)，2.10(m，1H)，2.35(m，1H)，2.5-2.6(br s，3H)，2.75(m，1H)，2.95(m，1H)，3.20(m，1H)，6.9-7.1(m，2H)，7.1-7.6(m，17H)，7.85(m，1H)，7.96(brs，1H)1H CDCl3 0.51-0.81(m，3H)，0.85-1.31(m，3H)，1.58(s，1H)，1.88(s，2H)，1.98(s，1H)，2.00-2.10(m，1H)，2.40-2.78(m，3H)，2.86-3.00(m，2H)，3.20-3.40(m，2H)，6.88(s，1H)，6.89-7.08(m，2H)，7.09-7.38(m，11H)，7.40-7.60(m，5H)，7.80-8.00(m，2H).1H CDCl3 0.80-0.88(m，6H)，0.88-1.30(m，7H)，1.92(s，2H)，1.98(s，1H)，2.20-2.72(m，3H)，2.85-3.02(m，1H)，3.06-3.38(m，2H)，6.92(s，1H)，6.97-7.06(m，2H)，7.11-7.38((m，12H)，7.38-7.58(m，6H)，7.85-7.98(m，1H)1H DMSO 1.64(s，3H)，2.55(m，1H)，2.59-2.82(m，3H)，3 30(m，1H)，3.63(dd，J＝7，14Hz，1H)，6.72(d，J＝2Hz，1H)，6.74-6.82(m，2H)，6.84(t，J＝8Hz，1H)，6.99(t，J＝8Hz，1H)，7.05-7.21(m，10H)，7.21-7.64(m，10H)，10.67(br s，1H).  C33H33N3OC36H39N3OC38H43N3OC38H35N3O  81.28  6.82  8.6281.26  6.91  8.7181.63  7.42  7.9381.90  7.44  8.0381.83  7.77  7.5382.10  7.74  7.2483.03  6.42  7.6482 80  6.65  7.39
实施例编号 R Mp，℃ MS 1H NMR 分子式       元素分析％理论值/实测值C     H    N
 168  PhCH2CH2  174-175  577(M+) 1H DMSO(3∶2酰胺旋转异构体混合物)1.77(s，3/5·3H)，1.97(s，2/5·3H)，2.06-2.44(m，4H)，2.64-3.04(m，4H)，3.18(m，1H)，3.38-3.61(m，1H)，6.61-6.71(m，2H)，6.88(m，1H)，6.96-7.08(m，2H)，7.08-7.34(m，14H)，7.41-7.56(m，6H)，10.78(br s，1H). C40H39N3O  83.15  6.80  7.2782.92  6.83  7.57
Figure C9419479000951
实施例编号 R R′ R″ Mp，℃ MS 1H NMR 分子式         元素分析％理论值/实测值C    H     N
 169170171  6-MeH6-Me  HMeCOMeCO  2-OMe2-Cl2-OMe 油状物泡沫体油状物 566(M＋1+)598(M＋1)608(M＋1+) CDCl3 1.90(m，1H)，2.18-2.33(m，2H)，2.44(s，3H)，2.60(m，1H)，2.68-2.96(m，2H)，3.48-3.68(m，3H)，3.80(s，3H)，6.86(d，J＝8Hz，3H)，6.99-7.46(m，15H)，7.46-7.73(m，5H)，7.76(s，1H)CDCl3 3∶2酰胺旋转异构体混合物1.80(s，3/5·3H)，2.05(s，2/5·3H)，2.30-2.53(m，2H)，2.65(m，1H)，3.00-3.33(m，3H)，3.91(ABq，J＝20Hz，Δv＝30Hz，3/5·2H)，4.61(ABq，J＝18Hz，Δv＝77Hz，2/5·2H)，6.58-6.67(m，3/5·1H)，6.80-6.89(m，2/5·1H)，6.94-7.33(m，18H)，7.42-7.56(m，5H)，7.86(br s，1H)CDCl3 3∶1酰胺旋转异构体混合物1.92(s，3/4·3H)，1.97(s，1/4·3H)，2.44(s，3H)，2.56-2.76(m，2H)，3.04-3.36(m，4H)，3.62(s，1H)，3.72(s，3H)，4.03(d，J＝18Hz，1H)，6.43(d，J＝9Hz，1H)，6.58-7.00(m，4H)，7.00-7.28(m，11H)，7.40-7.60(m，7H)，7.74(br s，1H)  C39H39N3OC39H36ClN3OC41H41N3O2     82.80  6.95  7.4382.81  7.02  7.3278.37  6.07  7.0278.10  6.25  6.7881.02  6.80  6.9180.90  6.66  7.16
实施例编号 R Mp，℃ MS 1H NMR 分子式     元素分析％理论值/实测值C     H     N
 172     3，4-diCl-Ph 油状物 447(M＋1+) 1H CDCl3 1.60-1.95(m，2H)，2.04(dd，J＝6，13Hz，1H)，2.52(dd，J＝4，12Hz，1H)，2.90(m，1H)，3.67(m，1H)，7.03(m，1H)，7.06-7.36(m，12H)，7.40-7.55(m，5H). C27H24Cl2N2  72.48  5.41  6.2672.45  5.38  6.02
Figure C9419479000962
实施例编号 R R′ Mp，℃ MS 1H NMR 分子式      元素分析％理论值/实测值C     H     N
 173     Ph     H 油状物 499(M＋1+) CDCl3 2.25-2.36(m，2H)，3.06(m，1H)，3.40-3.50(m，2H)，3.54(s，3H)，3.75-3.90(m，2H)，6.74(d，J＝8Hz，1H)，6.85(m，1H)，6.98(m，1H)，7.03-7.40(m，15H)，7.45-7.60(m，6H)  C35H34N2O  84.30  6.87  6.6284.47  6.87  5.74
实施例编号 R R′ Mp，℃ MS 1H NMR 分子式     元素分析％理论值/实测值C     H     N
 174175176177 PhCH2Ph3，4-diCl-PhPhCH2  HMeCOMeCOMeCO 油状物泡沫体181-182.5泡沫体 513(M＋1+)540(M+)608(M+Cl同位素)，精确M.S.理论值：609.2075，实测值：609.2053554(M+) CDCl3 1.93-2.10(m，2H)，2.20(m，1H)，2.23-2.40(m，2H)，2.60(m，1H)，2.75(m，1H)，3.55-3.65(m，2H)，3.82(s，3H)，6.83-6.98(m，4H)，7.03-7.40(m，14H)，7.53-7.66(m，6H)CDCl3 2∶1酰胺旋转异构体混合物1.9(s，2/3·3H)，1.96(s，1/3·3H)，2.93(m，1H)，3.05(m，1H)，3.67(s，2/3·3H)，3.75(s，1/3·3H)，3.75(m，1H)，3.93(d，J＝18Hz，2H)，4.21(ABq J＝14Hz，Δv＝21Hz，1H)，6.66-6.90(m，3H)，6.90-7.35(m，15H)，7.35-7.55(m，6H)1H CDCl3 1.99(s，3H)，2.96(dd，J＝6，14Hz，1H)，3.12(m，1H)，3.60(dd，J＝8，14Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.90-4.16(m，3H)，6.73-6.96(m，41H)，6.96-7.30(m，12H)，7.30-7.49(m，6H)CDCl3 2∶1酰胺旋转异构体混合物1.90(s，2/3·3H)，1.95(s，1/3·3H)，2.36-2.53(m，2H)，2.63(dd，J＝4，13Hz，1H)，3.00(m，1H)，3.06-3.23(m，2H)，3.66(s，1/3·3H)，3.76(s，2/3·3H)，3.85(ABq，J＝17Hz，Δv＝110Hz，2/3·2H)，4.59(ABq，J＝17Hz，Δv＝100Hz，1/3·2H)，6.42(d，J＝7Hz，1H)，6.68-6.85(m，3H)，6.92-7.05(m，2H)，7.05-7.43(m，12H)，7.50-7.63(m，6H)  C36H36N2OC37H36N2O2C37H34Cl2N2O2C38H38N2O2  84.34  7.08  5.4684.41  6.95  5.7682.19  6.71  5.1882.37  6.69  5.0372.90  5.62  4.5973.56  5.70  4.6682.28  6.90  5.0582.01  6.96  5.25
本发明化合物的生物学活性可采用一种能快速、精确地测定待测化合物与已知的NK-1和NK-2受体位点结合的初步筛选测定法来评价。可用于评价速激肽受体拮抗剂的测定方法在本领域中是公知的。参见文献例如J.Jukic等，Life Sciences，49：1463-1469(1991)，N.Kucharczyk，等，Journal ofMedicinal Chemistry，36：1654-1661(1993)，和N.Rouissi，等，Biochemical and Biophysical Research Communication，176：894-901(1991)。NK-1受体结合测定法
放射性受体结合测定法是用一个在下列文献中早已公布的设计方案中提出的一个衍生物来进行测定。(D.G.Payan等，Journal of Immunology，133：3260-3265(1984)。测定中，将等分量IM9细胞(每管1×106个细胞，在添加有10％胎牛血清的RPMI1640培养液中)与用20PM125I标记的P物质，在递增竞争剂浓度存在下，于4℃共同孵育45分钟。
IM9细胞系是一种已充分明了其特征的细胞系，公众容易得到。参见例如Annals of the New York Academy of Science，190：221-234(1972)，Nature(London)，251：443-444(1974)，Proceedings of theNational Academy of Sciences(USA)，71：84-88(1974)。这种细胞可按常规方法，培养在添加了50μg/ml硫酸庆大霉素和10％胎牛血清的RPMI1640培养液中。
可采用过滤法终止反应，即使反应液通过一个玻璃纤维过滤器收集系统，所用的滤器已事先在0.1％聚乙烯亚胺中浸泡了20分钟。被标记的P物质的特异性结合可在20nM未标记配体存在的情况下测定。NK-2受体结合测定法
CHO-hNK-2R细胞，是CHO衍生的，并经过以人NK-2受体转化处理的细胞系，每细胞可表达约400,000个这种受体，将CHO-hNK-2R细胞培养生长在共75cm2面积的多个长颈培养瓶或旋转培养瓶中，用含有10％胎牛血清的最低必需培养基(α改变型)作培养液。人NK-2受体的基因序列，在下列文献中已给出：N.P.Gerard等，Journal of Biological Chemistry，265：20455-20462(1990)。
为了制备细胞膜，需要汇集30个旋转培养瓶中的培养物，并使细胞分散开，可先用10ml无钙和镁的Dulbecco′s磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗每个旋转培养瓶，然后加入10ml无酶细胞分散液(以PBS为基础液的细胞分散液，购自SpecialtyMedia公司)。处理15分钟，使细胞分散开。然后将各培养瓶中已分散开的细胞集中在一起，用临床离心机，以1000RPM的转速离心10分钟。按下法制备细胞膜：将沉淀的细胞块，在300ml pH7.4的50mM Tris缓冲液中，用Tekmar匀浆器匀浆处理10-15秒钟，随后用Beckman JA-14 转头，以12000RPM(20,000xg)的转速离心30分钟。沉淀块再按上述程序洗一次，将最后得到的沉淀块再悬浮在100-120ml，pH7.4的50mM Tris缓冲液中。分装成每份4ml，冷冻贮存在-70℃中。这种细胞膜制品的蛋白质浓度为2mg/ml。
用于受体结合测定时，将1份4ml分装的CHO-hNK-2R膜制品悬浮于40ml测定缓冲液中。此缓冲液为含有pH7.4的50mM Tris缓冲液、3mM MgCl2、0.02％牛血清的蛋白(BSA)和4μg/ml抑糜朊酶素。每份样品用200μl量的匀浆(含40μg蛋白质)。所用放射性配体是[125I]碘代组氨酰基-神经激肽A(New England Nucleer NEX-252)，比活性为2200Ci/mmol。该放射性配体用测定缓冲液制备成每100μl含20nCi，测定时配体的最后浓度为20PM。可用1μM的章鱼素来测定非特异性结合，用浓度从0.1到1000nM的章鱼素的10个浓度制作标准浓度-反应曲线。
将全部样品和标准品都加入孵育液的10μl二甲基亚砜(DMS0)中用于进行筛选(单剂量)，或加入孵育液的5μl DMSO中用于半数抑制浓度(IC50)测定。为孵育而进行的加液顺序是：190或195μl测定缓冲液，200μl细胞膜匀浆，10或5μl以二甲基亚砜配制的样品，100μl放射性配体。样品在室温下孵育1小时，然后用一个48孔Brandel细胞收集器通过GF/B滤纸过滤，该滤纸已事先在含有0.5％牛血清白蛋白的、pH7.7、50mM Tris缓冲液中浸泡了二小时。滤纸再用大约3ml pH为7.7的冷的50mM Tris缓冲液洗3次。最后将此滤纸小园片压入12×75mm聚苯乙烯试管中，用gamma计数器作计数测定。
下面的表II中，例举了一些所述神经激肽结合测定法的结果。第一栏如上面的表I给出了所测定的拮抗剂化合物的实施例编号。下一栏给出了抑制适宜的神经激肽(如该栏顶部所指的神经激肽)50％结合作用对待测化合物的浓度(以nM表示)，或者是在所标明的浓度时对所述结合的抑制作用百分数。一些数值为一次以上实验的平均值。
                      表II
                          NK-1       NK-2
            实施例        IC50       IC50
             编号          nM         nM
              1            53        1700
              2            36
              3            29
              4            40        1500
              5            62
              6           62％@
                          1μM
              7            230
              8            130
              9            84         640
             10            19         820
             11            65        2400
             12            1.6       1600
             13            1.3
             14            3.1       1000
             15            2.1
                       NK-1       NK-2
         实施例        IC50       IC50
          编号          nM         nM
           16           4.2       1200
           17           0.85      1600
           18           1.1
           19           434
           20           6.0        870
           21           4.6       1200
           22           2.1       3300
           23           13         810
           24           1.2        640
           25           4.4        480
           26           0.75       650
           27           1.6        710
           28           1.7       1000
           29           1.5       1500
           30           1.0        680
           31           9.2       6200
                         NK-1       NK-2
            实施例       IC50       IC50
             编号         nM         nM
              32         0.98       1100
              33         1.9         670
              34         6.2         590
              35         0.89        600
              36         10          120
              37         4.2         600
              38         30％@      8000
                         5μM
              39          139
              40         21.3        910
              41         7.7         930
              42         16％@      1200
                         1μM
              43         179          39
              44         25        54％at10
                                     μM
              45         65          5300
              46         2.2         2400
              47         0.25        1800
                        NK-1       NK-2
            实施例      IC50       IC50
             编号        nM         nM
              48        0.24
              49        135
              50        0.25       3400
              51        0.37
              52        250
              53        58％@      5200
                        5μM
              54        30.1       2100
              55        71
              56
              57        150
              58        14          340
              59        7.3        3700
              60        24         3900
                       NK-1       NK-2
            实施例     IC50       IC50
             编号       nM         nM
              61        7.2        940
              62        43        5900
              63        74         490
              64        30         240
              65        7.2        60066        4.6       7200
              67        3.8        750
              68        0.41      2400
              69        5.4        830
              70        13        1000
              71        7.5       8900
              73        0.99
              74        0.36      1000
              75        0.18       850
              76        69        1400
              77        0.88       630
                          NK-1     NK-2
              实施例      IC50     IC50
               编号        nM       nM
                78         10      2100
                79         38      6100
                80         19      3400
                81         13      1100
                82         13      1200
                83         8.4     5200
                84         41.1     510
                86         0.36
                87         0.77
                88         120     5600
                89         170     1200
                90         65
                91         3000
                92         97.2
                        NK-1      NK-2
            实施例      IC50      IC50
             编号        nM        nM
              93       16％@
                       1μM
              94        85         760
              95        9.6       1000
              96        34.4
              97        1300
              98        21         600
              99       15％@      54％@
                        1μM      10μM
              100      77％@      40％@
                        1μM      10μM
              101       97         6000
              102       210        59％@
                                  10μM
              103       82         3700
              104       0.62       1600
              105       630       15200
              106       68        33％@
                                  10μM
                        NK-1       NK-2
             实施例     IC50       IC50
              编号       nM         nM
              107       74％@       420
                        1μM
              108       76％@      3500
                        1μM
              109       190        2000
              110       148         120
              111       1200        490
              112       270
              113       7.8        1200
              114       29.2        940
              115       15.4
              116       58          930
              117       33
              118       310
              119       9.5        2700
                        NK-1       NK-2
              实施例    IC50       IC50
               编号      nM         nM
               120      2500
               121       850
               122       550
               123       27        2500
               124       0.93      1400
               125       0.66      2100
               126       2.8       3400
               127       7.3       3000
               128       1.1
               129       8.5
               130       19
               131       67
               131a      0.7
               132       4.2
               133       11.6
                      NK-1       NK-2
           实施例     IC50       IC50
            编号       nM         nM
            134       14％@
                      1μM
            135       75％@      430
                      1μM
            136       47％@      710
                      1μM
            137        220      2700
            138        770      2500
            139        396       580
            140        3.1      3000
            141        11        260
            142        8.6       830
            143        7.9
            144        52       1200
            145        76       1900
                       NK-1       NK-2
             实施例    IC50       IC50
              编号      nM         nM
              146      420        3900
              147      196         430
              148       24        8500
              149      1.2
              150     45％@
                       1μM
              151      1400       1700
              152      1200       2000
              153       650        540
              154     76％@        210
                      1μM
              155     63％@       12200
                      5μM
              156     78％@        9500
                      5μM
              157     88％@        2900
                      5μM
              158      450         3800
                          NK-1        NK-2
             实施例       IC50        IC50
              编号         nM          nM
              159         54％@        11@
                          5μM       10μM
              160       0％@5μM     19000
              161         24％@       0％@
                          5μM       10μM
              161a        77％@      17600
                          5μM
              162          375        0％@
                                     10μM
              163                    44％@
                                     10μM
              164        0％@5μM     6200
              165        3％@5μM    10450
              166        0％@5μM    10000
              167        0％@5μM    21000
              168         13％@    ＞100000
                          5μM
              169        8％@5μM    13900
              170           67       2％@
                                     10μM
              171        0％@5μM     6％@
                                     10μM
              172         46％@
                          5μM
                        NK-1      NK-2
            实施例      IC50      IC50
             编号        nM        nM
              173        74       2000
              174     0％@5μM    6400
              175       28％@     9％@
                        5μM      10μM
              176     9％@5μM    0％@
                                  10μM
              177       0％@      12％@
                        10μM     10μM
因为式I化合物都是有效的速激肽受体拮抗剂，所以这些化合物对治疗各种其特征在于存在过置速激肽的临床病症是有价值的。因此，本发明提出了用于治疗或防止与速激肽过多有关的生理学疾病的方法，所述方法包括对需要上述治疗的哺乳动物施用有效量的式I化合物，或者该化合物的药学上适用的盐、溶剂合物或者其药物前体。术语“与速激肽过多有关的生理学疾病”包括那些与速激肽受体不适宜的刺激有关的疾病，而不管在局部速激肽实际存在的量。
这些生理学疾病可包括多种中枢神经系统疾病，例如焦虑症、抑郁症、精神病和精神分裂症；或者是神经变性性疾病，如痴呆症(包括阿耳茨海默氏类型老年性痴呆症，阿耳茨海默氏病，与爱滋病有关的痴呆症和唐氏综合症等)，还可包括一些脱髓鞘性疾病，例如，多发性硬化症和测向肌萎缩性硬化症，还包括其他一些神经病理学疾病，如外围神经系统疾病(例如糖尿病和化学治疗诱发的神经系统疾病及疱疹后和其他原因引起的神经痛)；这种生理学疾病还可包括下列多种疾病：急性和慢性阻塞性呼吸道疾病，如成年人呼吸窘迫综合症，支气管肺炎、支气管痉挛、慢性支气管炎、激励性咳嗽和哮喘症等；炎性疾病如肠炎性疾病，牛皮癣，纤维组织炎，骨关节炎，和类风湿性关节炎等；肌肉-骨骼系统疾病如骨质疏松症；变态反应性疾病，如湿疹和鼻炎；过敏性疾病如野葛过敏症；眼科疾病如结膜炎、青春期结膜炎等等；皮肤疾病如接触性皮炎、异位性皮炎、荨麻疹和其它湿疹样皮炎；成瘾性疾病如酒精中毒症；与紧张有关的躯体异常症，反射性植物神经营养障碍如肩/臂综合症；心境恶劣障碍；不利的免疫学反应如对移植组织的排斥作用以及与免疫增强或抑制有关的疾病如全身性红斑狼疮；胃肠道疾病，或者是与内脏神经抑制失调有关的疾病，如溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，呕吐和肠激惹综合征；膀胱功能性疾病如膀胱逼尿肌反射过度症和小便失禁；关节硬化症；纤维化和胶原性疾病，如硬皮病和嗜曙红细胞增多性片吸虫病；良性前列腺肥大刺激症；由于血管舒张和血管痉挛性疾病引起的血流异常性疾病，如咽峡炎、周期性偏头痛和Reynand′s病；还有疼痛和伤害感受性疾病，例如，那些由上述病症引起的或者是与上述病症有关的疼痛感受，特别是在周期性偏头痛症中所发生的疼痛转移症状。例如，式I化合物可适用于治疗下列多种疾病：中枢神经系统异常症，例如焦虑症，神精病和精神分裂症；神经变性性疾病，如阿耳茨海默氏病和唐氏综合症；呼吸系统疾病例如支气管痉挛和哮喘病；炎性疾病如炎性肠道疾病，骨关节炎和类风湿性关节炎；不利的免疫学异常，如对移植组织的排斥作用；各种胃肠道紊乱和诸如与内脏神经调控失调有关的疾病，如溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、呕吐和过敏性肠道综合症；小便失禁，血管舒张引起的血流异常性疾病；还有疼痛和伤害感受性疾病，例如由上述病症引起的或者是与上述病症有关的疼痛或伤害感受，或者在周期性偏头痛病中所发生的疼痛转移症状。
多组实验结果证明，很多式I化合物都是选择性的速激肽受体拮抗剂。与对其它同类受体的作用相比而言，这些化合物可优先与其中一种速激肽受体亚型结合。这些化合物是尤其优选的。
例如，NK-1受体拮抗剂尤其优选用于治疗下列各种疼痛性疾病，特别是慢性疼痛；诸如神经系统疾病性疼痛，手术后疼痛和周期性偏头痛，与关节炎有关的疼痛，与癌症有关的疼痛，慢性下背部疼痛，局部凝集性头痛，疱疹神经痛，幻觉性四肢疼痛(phantom limb pain)，中枢神经痛，牙痛，神经系统疾病痛，抗类鸦片性疼痛(opioid-resistant pain)，内脏痛，外科手术痛，骨损伤育，在体力活动和分娩过程中的疼痛，烧伤导致的疼痛，分娩后的疼痛，咽峡炎疼痛，泌尿生殖道相关的疼痛(包括膀胱炎疼痛)。
除上述疼痛之外，NK-1受体拮抗剂还特别优选用于治疗和预防下列各种疾病：小便失禁；良性前列腺肥大刺激症状；胃肠道运动性障碍，如肠激惹综合征等；急性和慢性呼吸道阻塞性疾病，如支气管痉挛，支气管肺炎，哮喘症，以及成年人呼吸窘迫综合症等：关节硬化症；炎性疾病，如炎性肠疾病，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，类风湿性关节炎，骨关节炎，神经性炎症，变态反应，鼻炎，咳嗽，皮炎，荨麻疹，牛皮癣，结膜炎，以及刺激作用引发的瞳孔缩小症；组织移值排斥作用；由于用细胞活素作化学治疗等因素引起的浆液外渗；脊髓创伤，中风，(局部缺血性)脑中风；阿耳茨海默氏病；帕金森氏症；多发性硬化症；侧肌萎缩性硬化症；神经分裂症；焦虑症和抑郁症。
NK-2受体拮抗剂尤其优选用于治疗下列疾病：小便失禁，支气管痉挛，哮喘症，成年人呼吸窘迫综合症，胃肠道运动性障碍如肠激惹综合征，以及各种疼痛等。
除了上面所述的体外结合测定法外，本发明的很多化合物也在体内对与速激肽过多有关的疾病的模型体系测定其活性，在体内测定的这些化合物中，很多化合物对所述疾病有效。
通常以药用组合物的形式施用式I化合物。可以通过多种途径给予本发明化合物，其中包括经口、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内和鼻内途径给药。本发明化合物作为注射或口服组合物均是有效的。所述组合物可以按制药技术中熟知的方法制备，并且包括至少一个活性化合物。
本发明还包括含有作为活性成分的式I化合物与可药用载体组成的药用组合物。在制备本发明的组合物中，通常将活性成分与赋形剂混合，用赋形剂稀释，或者包封在可以是胶囊、囊剂、纸剂或其他存贮物的载体中。当赋形剂用作为稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，它们可以作为活性成分的赋形剂、载体或介质。因此，所述组合物可以是片剂、小丸剂、粉剂、糖锭剂、囊剂、扁囊剂、酏剂、混悬液剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体气雾剂或在液体介质中)、含有例如最多至10％重量活性成分的软膏剂、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射溶液以及无菌包装的粉剂。
在制备制剂中，在与其他成分混合之前，将活性化合物研磨以便得到合适大小的颗粒可能是需要的。如果活性化合物基本上是不可溶的，那么通常将其研磨成小于200目的颗粒。如果活性成分实质上是水可溶的，那么一般通过研磨来控制颗粒大小，以便在制剂中提供基本上均匀分布的例如约40目的颗粒。
合适的赋形剂的一些例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。另外该制剂还可以包括润滑剂如滑石、硬脂酸镁以及矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂如羟基苯甲酸甲酯和丙酯；甜味剂以及矫味剂。可以将本发明组合物应用本技术领域已知的方法进行配制，以便在患者施用之后活性成分能迅速、持续或延时释放。
最好将本发明组合物配制成每一剂量含有约5～100mg，最通常为约10～30mg活性成分的单元剂量形式。术语“单元剂量形式”是指适用于人以及其他哺乳动物作为单次剂量的物理独立的单元，每一单元含有经计算可产生所需治疗效果的预先确定量的活性物质，以及合适的药用赋形剂。
本发明的活性化合物在宽的剂量范围内是有效的。例如，每天的剂量通常为约0.5～30mg/kg(体重)。在成人的治疗中，优选约1～15mg/kg/天(单次或分次剂量)。但是，应该认识到，根据相关的情况，包括需治疗的病情、选用的给药途径、给药的实际化合物、各个患者的年龄、体重、个体反应、患者症状的严重性，本发明化合物实际施用的剂量将由医生决定，因此上述剂量范围总之不是企图限制本发明的范围。在一些例子中，低于上述剂量范围的下限可能是更合适的，而在另一些例子中，如果在一天中首先将一高剂量分成几个较小的剂量进行给药，那么可能应用更高的剂量而不会引起任何有害的副作用。
为制备固体组合物如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合形成含有本发明化合物的均一混合物的固体前制剂组合物。当称这些前制剂组合物为均一的时，即意味着活性成分均匀分散在组合物中，因此所述组合物可以很容易细分成等量有效的单元剂量形式如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将所述固体前制剂细分成如上所述类型的含有0.1～约500mg本发明活性成分的单元剂量形式。
可将本发明的片剂或丸剂进行包衣或其它形式的配合以获得能延长药物作用的剂量形式。例如，片剂或丸剂可包括内部剂量成分和外部剂量成分，而后者以包封前者的形式存在。这两成分可以被肠溶膜分开，肠溶膜起的作用是抑制内部成分在胃中崩解从而使其完整地通过而进入十二指肠或者是延迟其释放。很多物质可用作肠溶膜或包衣材料，所述物质包括许多聚合酸和聚合酸与下述物质如紫胶、鲸蜡醇及乙酸纤维素的混合物。
其中本发明新的组合物可被结合以利于口服或注射给药的液体形式包括水溶液，适宜调味的糖浆，水或油性悬浮液，用食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油、或花生油做成的香味乳剂，还有酏剂及相似的药物赋形剂。
吸入剂或吹入利组合物包括在可药用的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液剂和悬浮液剂，以及粉剂。所述液体或固体组合物可包括如上所述的适宜的可药用的赋形剂。优选的组合物是通过经口或鼻呼吸途径给药以达到局部或全身效果。在优选的可药用的溶剂中的组合物可通过使用惰性气体使其雾化。雾化了的溶液可直接从雾化器吸入或雾化器直接连在面罩、帐篷(tent)或间歇正压力呼吸器上。溶液剂、悬浮液剂或粉剂组合物从可以适当的形式运送制剂的装置优选经口或鼻途径给药。
下面的实施例说明了本发明的药物组合物。
                          制剂实施例1
制备含有下述成分的硬明胶胶囊剂：
    成分                                  量(mg/胶囊)
实施例51化合物                               30.0
淀粉                                         305.0
硬脂酸镁                                     5.0
    将上述成分混合并以340mg的量装入硬明胶胶囊中。
                          制剂实施例2
用以下成分制备片剂：
    成分                                  量(mg/片)
实施例66化合物                               25.0
微晶纤维素                                   200.0
胶态二氧化硅                                 10.0
硬脂酸                                       5.0
    将上述成分混合并压制成每片重240mg的片剂。
                          制剂实施例3
制备含有下述成分的干粉吸入剂：
       成分                               重量％
实施例17化合物                              5
乳糖                                        95
       将活性成分与乳糖混合，并将该混合物加到干粉吸入装置中。
                          制剂实施例4
每片含30mg活性成分的片剂制备如下：
       成分                               量(mg/片)
实施例14化合物                              30.0mg
淀粉                                        45.0mg
微晶纤维素                                  35.0mg
聚乙烯吡咯烷酮(为10％水溶液)                4.0mg
羧甲基淀粉钠                                4.5mg
硬脂酸镁                                    0.5mg
滑石                                        1.0mg
总计                                        120.0mg
将活性成分、淀粉和纤维素通过美国20目筛并充分混合。使聚乙烯吡咯烷酮溶液与得到的粉末混合，然后将其通过美国16目筛。将得到的颗粒于50～60℃干燥并通过美国16目筛。然后将预先通过美国30目筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加到上述颗粒中，在混合后于压片机上压制成每片重120mg的片剂。
                          制剂实施例5
每粒含40mg药物的胶囊剂制备如下：
    成分                                  量(mg/胶囊)
实施例13化合物                              40.0mg
淀粉                                        109.0mg
硬脂酸镁                                    1.0mg
总计                                        150.0mg
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过美国20目筛并以150mg的量装入硬明胶胶囊中。
                          制剂实施例6
每粒含25mg活性成分的栓剂制备如下：
    成分                                量
实施例18化合物                          25mg
饱和脂肪酸甘油酯  加至                  2000mg
将活性成分通过美国60目筛并混悬于用必需的最低加热温度预先熔融的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物注入标定的2.0g容量的栓剂模具中并使其冷却。
                          制剂实施例7
每5.0ml含50mg药物的混悬液剂制备如下：
    成分                                  量
实施例43化合物                           50.0mg
黄原胶                                   4.0mg
羧甲基纤维素钠(11％)                     50.0mg
微晶纤维素(89％)
蔗糖                                     1.75mg
苯甲酸钠                                 10.0mg
调味剂和着色剂                           适量
纯化的水  加至                           5.0ml
将药物、蔗糖和黄原胶混合，通过美国10目筛，然后与预先制得的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠水溶液混合。苯甲酸钠、调味剂和着色剂用一些水稀释，并于搅拌下加入。然后加入足够量的水至所需体积。
                          制剂实施例8
每粒含15mg药物的胶囊剂制备如下：
    成分                                  量(mg/胶囊)
实施例58化合物                              15.0mg
淀粉                                        407.0mg
硬脂酸镁                                    3.0mg
总计                                        425.0mg
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过美国20目筛，并以425mg的量装入硬明胶胶囊中。
                          制剂实施例9
静脉内注射制剂可以制备如下：
    成分                                     量
实施例91化合物                              250.0mg
等渗盐水                                    1000ml
                          制剂实施例10
局部用药制剂可以制备如下：
    成分                                  量
实施例67化合物                           1～10g
乳化的蜡                                 30g
液体石蜡                                 20g
白石蜡  加至                             100g
将白石蜡加热直至熔融。加入液体石蜡和乳化的蜡并搅拌直至溶解。加入实施例67化合物并继续搅拌直至分散。然后将混合物冷却直至成为固体。
                          制剂实施例11
每片含10mg活性成分的舌下或口腔含片可以制备如下：
    成分                                  量(每片)
活性成分                                  10.0mg
甘油                                      210.5mg
水                                        143.0mg
柠檬酸钠                                  4.5mg
聚乙烯醇                                  26.5mg
聚乙烯吡咯烷酮                            15.5mg
总计                                      410.0mg
通过连续地搅拌并保持在约90℃将甘油、水、柠檬酸钠、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮一起混合。当上述聚合物变成溶液时，将溶液冷至50～55℃，并慢慢地与药物混合。将均匀的混合物注入由惰性材料制成的模子中，得到厚度为约2-4mm的含有药物的分散型片。然后将该分散型片切成有合适大小的单一的片剂。
用于本发明方法的另一较好的制剂为透皮吸收制剂(“贴剂”)。该透皮给药制剂(“贴剂”)可以用于控制剂量地提供连续或不连续扩散本发明化合物。释放药物的经皮吸收贴剂的组成和应用在本技术领域中是已知的，例如参见例如U.S.专利5,023,252，发布日期1991年6月11日，将该专利收编在本申请中作为参考。可以将所述贴剂制成连续的、脉冲式释放药物的形式，或者需要时即释放的剂型。
通常要求或需要将药用组合物直接或间接地引入到脑中。直接的方法一般包括将药物释放导管置于宿主的室系统，以便绕过血脑屏障。用作输送生物要素到达身体特殊的解剖区域的上述一种植入释放系统在U.S.专利5,011,472(发布日期1991年4月30日)已有叙述，将该专利收编在本申请中作为参考。
通常优选的间接方法包括通过将亲水性药物转变成脂可溶的药物或前体药物来配制提供药物潜效化的组合物。潜效化一般是通过封闭在药物上存在的羟基、羰基、硫酸基或伯胺基来完成，以使药物更具有脂溶性并适合于越过血-脑屏障进行输送。此外，通过动脉内输注能短暂地打开血脑屏障的高渗溶液，可以增加亲水性药物的给药。

Claims (13)

1.下式化合物或其可药用盐或溶剂化物：其中，m是0或1；
n是1；
o是0或1；
p是0或1
R为3-吲哚基、3-二氢吲哚基；
任何一个所述R基团可被一个或两个卤素、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、苯基-C1-C3烷氧基、或C1-C4链烷酰基所取代；
R1为三苯甲基、苯基、苯氧基、苯硫基、六亚甲基亚胺基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、二氢吲哚基、还原的异喹啉基、苯基-(C1-C4烷基)-、苯基-(C1-C4烷氧基)-、苯甲酰基-(C1-C3烷基)-、卤素或-NH-CH2-R5；
任何一个上述R1基团除卤素外可以被卤素、C1-C4烷基、二(C1-C4烷基)氨基、苯基、C3-C8环烷基、苄基、哌啶基、嘧啶基、C2-C6链烷酰氨基、或C1-C4烷氧羰基所取代；
任何一个上述基团又可被卤素、三氟甲基、或C2-C4链烷酰氨基所取代；
R5为吡啶基、苯胺基-(C1-C3烷基)-、或苯胺基羰基；
R2为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基、羧基-(C1-C3烷基)-、C1-C3烷氧羰基-(C1-C3烷基)-或-CO-R6；
R6为氢、C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C3羟烷基、C1-C4烷基氨基或-(CH2)q-R7；
q是1；
R7为苯基-哌嗪基、哌啶-哌啶基、羧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰基氧基、氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C6烷氧羰基氨基；
R8为氢或C1-C6烷基；
R3为苯基、苯基-(C1-C6烷基)-、C3-C8环烷基、C1-C8烷基、或氢；
除氢外，任何一个上述基团可被一个卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、硝基、三氟甲基、或C1-C3烷基取代；并且
R4为氢或C1-C3烷基；
附加条件是：如果R1为氢或卤素，则R3为苯基、苯基-(C1-C6烷基)-、C3-C8环烷基、C5-C8环链烯基或萘基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R为可被一个或两个卤素、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、苯基-C1-C3烷氧基或C1-C4链烷酰基任选取代的3-吲哚基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R2为-CO-R6或C1-C4烷基磺酰基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R2为乙酰基或甲基磺酰基。
5.如权利要求4所述的下式化合物
Figure C9419479000031
其中Ra为卤素，C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、硝基、三氟甲基或C1-C3烷基，R1、R2的定义与上述相同。
6.如权利要求5所述的化合物，其中Ra为C1-C3烷氧基、氯、氟、三氟甲基或C1-C3烷硫基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R1为哌嗪基、哌啶基、取代的哌嗪基或取代的哌啶基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R1为1-(4-苯基)哌嗪基、1-(4-环己基)哌嗪基、1-(4-(苯基)哌啶基)、1-(4-环己基)哌啶基、1-(4-异丙基)哌嗪基、1-[4-(1-哌啶基)]哌啶基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中化合物为
(R)1-[N-(2-甲氧苄基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)
-2-[N-(2-((4-苯基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷，
(R)1-[N-(2-氯苄基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-((4-苯基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷，
(R)1-[N-(2-甲氧苄基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-((4-环己基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷，
(R)1-[N-(2-氯苄基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-((4-环己基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷，
(R)1-[N-(2-甲氧苄基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-((4-苯基)哌啶-1-基)乙酰基)氨基]丙烷，
(R)1-[N-(2-氯苄基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-((4-苯基)哌啶-1-基)乙酰基)氨基]丙烷，
(R)1-[N-(2-甲氧苄基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-((4-环己基)哌啶-1-基)乙酰基)氨基]丙烷，
(R)1-[N-(2-氯苄基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-((4-环己基)哌啶-1-基)乙酰基)氨基]丙烷，(R)1-[N-(2-甲氧苄基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-((4-异丙基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷，(R)1-[N-(2-氯苄基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-((4-异丙基)哌嗪-1-基)乙酰基)氨基]丙烷，(R)1-[N-(2-甲氧苄基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)乙酰基)氨基]丙烷，或(R)1-[N-(2-氯苄基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-2-[N-(2-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)乙酰基)氨基]丙烷。
10.权利要求1～9中任一项所述的化合物在制备治疗或预防与速激肽过量有关之生理学疾病的药物中的应用。
11.如权利要求10所述的应用，其中所述与速激肽过量有关的生理学疾病选自下列一组疾病，包括焦虑症、抑郁症、精神病、精神分裂症、痴呆症、阿耳茨海默氏病、唐氏综合征、多发性硬化症、脑中风、侧向肌萎缩性硬化症、成年人呼吸窘迫综合征、支气管肺炎、支气管痉挛、哮喘症、小便失禁、肠激惹综合征、肠炎性疾病、牛皮癣、纤维组织炎、骨关节炎、类风温性关节炎、疼痛、伤害感受性疾病。
12.药物制剂，含有作为活性成分的权利要求1～9中任一权项所述的化合物和一或多种可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
13.制备如权利要求5～9中任一权项所述的化合物的方法，包括下式化合物：与下式化合物
Figure C9419479000052
反应，然后任选成盐。
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