CN1225085A - 为环氧合酶-2选择性抑制剂的取代的吡啶类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明包括式(Ⅰ)的新化合物以及治疗COX－2介导的疾病的方法,该方法包括给予需要此治疗的病人以非—毒性治疗有效量的式(Ⅰ)化合物。本发明也包括部分含有式(Ⅰ)化合物的治疗COX－2介导的疾病的药用组合物。

Description

为环氧合酶-2选择性抑制剂的取代的吡啶类化合物
本发明的背景
本发明涉及治疗环氧合酶介导的疾病的方法以及用于治疗的部分组合物。
非甾体抗炎药物在其抗炎、镇痛和解热活性方面发挥了最大作用并抑制激素诱导的子宫收缩以及通过抑制也称为环氧合酶的前列腺素G/H合成酶而抑制某些癌症的生长。到最近为止，只鉴定一种形式的环氧合酶，即相当于环氧合酶-1(COX-1)或组成酶，该酶最初由牛精囊中鉴定出来。最近，对鼠和人的二次诱导形式的环氧合酶，即环氧合酶-2(COX-2)的基因进行了克隆、序列分析和鉴定。环氧合酶-2与环氧合酶-1不同，对羊、鼠和人来源的环氧合酶-1也进行了克隆、序列分析和鉴定。第二种形式的环氧合酶，COX-2可以快速且容易地被多种介质包括促细胞分裂剂、内毒素、激素、细胞因子和生长因子诱导。由于前列腺素具有生理和病理作用，因此我们认为组成酶，即COX-1大部分负责内源性前列腺素的基础释放，并因此在它们的生理功能如维持胃肠的完整性和肾血流中起重要的作用。相反，我们认为诱导形式，即COX-2主要负责前列腺素的病理作用，该酶因受此类介质如炎症因子、激素、生长因子和细胞因子的作用而发生快速诱导。因此，COX-2的选择性抑制剂与传统的非甾体抗炎药物具有相似的抗炎、解热和镇痛性能，此外可以抑制激素诱导的子宫收缩并具有潜在的抗癌作用，而且还具有降低诱导以某些机制为基础的副作用的能力。具体地讲，此类化合物具有降低胃肠毒性、降低肾副作用、减少出血时间的作用可能降低对阿斯匹林-过敏的患者诱导哮喘发作的能力。
而且，此类化合物也可以通过阻止收缩性的前列腺素类的合成而抑制前列腺素诱导的平滑肌收缩，并因此可以用于治疗痛经、早产、哮喘和以及嗜酸性细胞相关的疾病。它也可以用于治疗Alzheimer氏病、减少特别是绝经后妇女的骨丢失(即治疗骨质疏松)和治疗青光眼。
环氧合酶-2的选择性抑制剂的潜在的用途在下列文章中讨论：
1．John Vane,“Towards a better aspirin”in Nature，第367卷，第215-216页，1994。
2．Bruno Battistini,Regina Botting和Y.S.Bakhle,“COX-1 andCOX-2:Toward the Development of More Selective NSAIDs”in DrugNews and Perspectives，第7卷，第501-512页，1994。
3．David B.Reitz and Karen Seibert,“Selective CyclooxygenaseInhibitors”in Annual Reports in Medicinal Chemistry,James A.Bristol,Editor，第30卷，第179-188页，1995。
4．Don E.Griswold and Jerry L Adams,“ConstituativeCyclooxygenase(COX-1)and Inducible Cyclooxygenase(COX-2):Rationale for Selective Inhibition and Progress to Date”in MedicinalResearch Reviews，第16卷，第181-206页，1996。
WO 96/10012(DuPont Merck,1996年4月)公开由式A代表的化合物，该化合物通过对COX-2而不是对COX-1的选择性抑制用于治疗COX-2介导的疾病。我们现已发现由A代表的化合物亚群(其中-J-K-L-为-NCHCH-,X为一个键，R1为芳香的，R3和R4不都为氢)对于COX-2抑制的选择性出乎意料地超过对于COX-1的抑制和/或与96/10012公开的最近的一类相比具有优越的效力。该亚群化合物是本发明的主题并由式Ⅰ代表。A      B        I
在WO 96/10012公开的175种特定的化合物中，仅仅有4种为吡啶类化合物，而在这4种无一种在吡啶环上含有取代基(在A上的R3或R4)。
WO 96/16934(Searle,1996年6月6日)公开用于治疗炎症和相关疾病的结构B代表的化合物。从化学上讲，这些化合物不同于本发明的化合物，因为它们的三个芳香环的中心是苯而不是吡啶。
本发明的概述
本发明包括式Ⅰ的新化合物以及治疗COX-2介导的疾病的方法，该方法包括给予需要此治疗的病人以非-毒性治疗有效量的式(Ⅰ)化合物。
本发明也包括某些含有式(Ⅰ)化合物的治疗COX-2介导的疾病的药用组合物。
本发明的详述
本发明包括式Ⅰ的新化合物以及治疗COX-2介导的疾病的方法，该方法包括给予需要此治疗的病人以非-毒性治疗有效量的式(Ⅰ)化合物
Figure A9719637700191
其中：
R1选自
(a)CH3，
(b)NH2，
(c)NHC(O)CF3，
(d)NHCH3；
Ar为一、二或三取代苯基或吡啶基(或其N-氧化物)，其中所述取代基选自
(a)氢，
(b)卤素，
(c)C1-6烷氧基，
(d)C1-6烷硫基，
(e)CN，
(f)C1-6烷基，
(g)C1-6氟代烷基，
(h)N3，
(i)-CO2R3，
(j)羟基，
(k)-C(R4)(R5)-OH，
(l)-C1-6烷基CO2-R6，
(m)C1-6氟代烷氧基；
R2选自
(a)卤素，
(b)C1-6烷氧基，
(c)C1-6烷硫基，
(d)CN，
(e)C1-6烷基，
(f)C1-6氟代烷基，
(g)N3，
(h)-CO2R7，
(i)羟基，
(j)-C(R8)(R9)-OH，
(k)-C1-6烷基CO2-R10，
(l)C1-6氟代烷氧基；
(m)NO2，
(n)NR11R12，
(o)NHCOR13
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13各自独立选自
(a)氢，和
(b)C1-6烷基，
或R4和R5、R8和R9或R11和R12与它们所连接的原子一起形成3、4、5、6或7元饱和的单环。
恰当的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基、戊基以及己基。优选的烷基为甲基。一般而言，R4和R5、R8和R9以及R11和R12不是上述单环的残基。当‘烷基’为复合术语如烷氧基、烷硫基、氟代烷基、氟代烷氧基的一部分时，那么上述的烷基也指复合术语。
式Ⅰ优选的亚类为其中Ar为一或二取代的吡啶基的化合物。在该亚类中，特别优选所述3-吡啶基异构体，例如式Ⅰc的那些化合物。
当Ar为二取代的苯基时，其中一个或两个所述取代基为氢特别恰当。
优选的另一亚类式Ⅰ化合物为其中Ar为一或二取代的苯基的化合物。
当Ar为二取代的苯基时，其中一个所述取代基为氢或氟，第二个取代基为氢、氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基特别恰当。
优选的另一亚类式Ⅰ化合物为其中R1为CH3或NH2的化合物。一般而言，对于COX-2的特异性而言优选CH3，对于效力而言，优选NH2。
优选的另一亚类式Ⅰ化合物为其中R2为卤素、CH3或CF3的化合物。
优选的另一亚类式Ⅰ化合物为其中Ar上的取代基选自下列取代基的化合物
(a)氢，
(b)卤素，
(c)C1-4烷氧基，
(d)C1-4烷硫基，
(e)C1-4烷基，
(f)CF3，
(g)CN。
本发明的另一个方面涉及式Ⅰ化合物
Figure A9719637700221
其中：
R1选自
(a)CH3，
(b)NH2，
(c)NHC(O)CF3，
(d)NHCH3；
Ar为一、二或三取代的吡啶基(或其N-氧化物)，其中所述取代基选自
(a)氢，
(b)卤素，
(c)C1-6烷氧基，
(d)C1-6烷硫基，
(e)CN，
(f)C1-6烷基，
(g)C1-6氟代烷基，
(h)N3，
(i)-CO2R3，
(j)羟基，
(k)-C(R4)(R5)-OH，
(l)-C1-6烷基CO2-R6，
(m)C1-6氟代烷氧基；
R2选自
(a)卤素，
(b)C1-6烷氧基，
(c)C1-6烷硫基，
(d)C1-6烷基，
(e)N3，
(f)-CO2H，
(g)羟基，
(h)C1-6氟代烷氧基；
(i)NO2，
(j)NR11R12，
(k)NHCOR13
R3、R4、R5、R6、R11、R12、R13各自独立选自
(a)氢，和
(b)C1-6烷基，
或R4和R5或R11和R12与它们所连接的原子一起形成3、4、5、6或7元饱和的单环。
在该方面有一类式Ⅰc化合物
Figure A9719637700231
其中
R1选自
(a)CH3，
(b)NH2，
R2选自
(a)氯，
(b)甲基，
且其中有一个、两个或三个基团X独立选自
(a)氢，
(b)卤素，
(c)C1-4烷氧基，
(d)C1-4烷硫基，
(e)CN，
(f)C1-4烷基，
(g)CF3。
在式Ⅰc的这类化合物中有一亚类化合物
Figure A9719637700241
其中
R1选自
(a)CH3，
(b)NH2，
R2为氯
且其中有一个基团X独立选自
(a)氢，
(b)F或Cl，
(c)甲基，
(d)乙基。
在式Ⅰc的这类化合物中有一亚类化合物其中
R1选自
(a)CH3，
(b)NH2，
R2为氯
且其中有一个基团X独立选自
(a)氢，
(b)F或Cl，
(c)甲基。
优选的式Ⅰ和Ⅰc化合物包括其中R2为卤素，特别是氯的化合物。
优选的式Ⅰ和Ⅰc化合物包括其中Ar为3-吡啶基，X为氢或C1-3烷基，特别是氢、对位-甲基和对位-乙基的那些化合物。
本发明的示例性化合物为下列化合物：
3-(4-甲磺酰基)苯基-2-苯基-5-三氟甲基吡啶；
2-(3-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶；
2-(4-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶；
2-(4-氟代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶；
3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)-5-三氟甲基吡啶；
5-甲基-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-苯基吡啶；
2-(4-氯代苯基)-5-甲基-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶；
5-甲基-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶；
5-氯代-2-(4-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶；
5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-吡啶基)吡啶；
5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶；
5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(4-吡啶基)吡啶；
5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；
2-(4-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶基-5-羧酸甲酯；
2-(4-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶基-5-羧酸；
5-氰基-2-(4-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶；
5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶氢甲磺酸盐；
5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶盐酸盐；
5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶盐酸盐；
5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-乙基-5-吡啶基)吡啶；和
5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-乙基-5-吡啶基)吡啶氢甲磺酸盐。
优选的式Ⅰ和Ⅰc化合物包括其中R1为甲基或NH2，特别是甲基的化合物。
另一方面，本发明也包括治疗对于非甾体抗炎药治疗敏感的炎症性疾病的药用组合物，该组合物包括非-毒性治疗有效量的式Ⅰ化合物和药学上可接受的载体。
另一方面，本发明也包括治疗环氧合酶介导的疾病的药用组合物，所述疾病用优于抑制COX-1而选择性抑制COX-2的活性物质治疗有利，所述组合物包括非-毒性治疗有效量的式Ⅰ化合物以及药学上可接受的载体。
另一方面，本发明也包括治疗对非甾体抗炎药治疗敏感的炎症性疾病的方法，该方法包括给予需要此治疗的病人非-毒性治疗有效量的式Ⅰ化合物以及药学上可接受的载体。
另一方面，本发明也包括治疗环氧合酶介导的疾病的方法，所述疾病用优于抑制COX-1而选择性抑制COX-2的活性物质治疗有利，所述方法包括给予需要此治疗的病人以非-毒性治疗有效量的式Ⅰ化合物。
另一方面，本发明也包括式Ⅰ化合物或药用组合物在生产治疗对于非甾体抗炎药治疗敏感的炎症性疾病的药物中的用途。
用实施例1-56说明本发明。
下列缩写具有指定的意义：
AA=花生四烯酸
Ac=乙酰基
AIBN=2,2-偶氮双异丁腈
BHT=丁基化羟基甲苯
Bn=苄基
CSA=樟脑磺酸(外消旋物)
dba=二亚苄基丙酮
DMAP=4-(二甲氨基)吡啶
DMF=N,N-二甲基甲酰胺
DMSO=二甲基亚砜
EDTA=乙二胺四乙酸
ESA=乙磺酸
Et3N=三乙胺
HBSS=汉克氏平衡盐液
HEPES=N-[2-羟乙基]哌嗪-N1-[2-乙磺酸]
HWB=人白细胞
KHMDS=六甲基二硅氮烷钾LDA=二异丙基氨化锂LPS=脂多糖mCPBA=间-氯代过苯甲酸MMPP=一过氧邻苯二甲酸镁Ms=甲磺酰基MsO=甲磺酸酯NBS=N-溴代琥珀酰亚胺NCS=N-氯代琥珀酰亚胺NIS=N-碘代琥珀酰亚胺NMO=N-甲基吗啉-N-氧化物NMP=N-甲基吡咯烷酮NSAID=非甾体抗炎药oxone=2KHSO5·KHSO4·K2SO4PCC=氯代铬酸吡啶鎓PDC=二铬酸吡啶鎓PEG=聚乙二醇Ph=苯基pyr=吡啶基r.t.=室温rac.=外消旋物Tf=三氟甲磺酰基TfO=三氟甲磺酸酯THF=四氢呋喃TLC=薄层层析Ts=对-甲苯磺酰基TsO=对-甲苯磺酸酯Tz=1H(或2H)-四唑-5-基SO2Me=甲基砜
SO2NH2=磺酰胺
烷基缩写
Me=甲基
Et=乙基
n-Pr=正丙基
i-Pr=异丙基
n-Bu=正丁基
i-Bu=异丁基
s-Bu=仲丁基
t-Bu=叔丁基
c-Pr=环丙基
c-Bu=环丁基
c-Pen=环戊基
c-Hex=环己基
剂量缩写
bid=每日两次
qid=每日四次
tid=每日三次
在本说明书中，烷基定义为包括具有指定碳原子数目的线性、支链和环状结构。烷基的实例为甲基、乙基、丙基、s-和t-丁基、丁基、戊基、己基、1,1-二甲基乙基、环丙基、环丁基、环己基甲基等。同样，烷氧基和烷硫基指具有指定碳原子数目的线性、支链和环状结构。
在本说明书中，氟代烷基指具有指定碳原子数目、其中一个或多个氢被氟取代的烷基。其实例为-CF3、-CH2CH2F、-CH2CF3、c-Pr-F5、c-Hex-F11等。同样，氟代烷氧基指具有指定数目碳原子的线性、支链和环状结构。
在本说明书中，在一个术语出现两次或多次的情况下，该术语在每种情况下的定义不依赖于在另一种情况下的定义。
在本说明书中，卤原子指F、Cl、Br或I。
在另一个实施方案中，本发明包括用于抑制COX-2和治疗COX-2介导的在此公开的疾病的药用组合物，该组合物包括药学上可接受的载体和非毒性治疗有效量的上述式Ⅰ化合物。
在再一个实施方案中，本发明包括抑制环氧合酶和治疗环氧合酶介导的疾病的方法，所述疾病用优于抑制COX-1而选择性抑制COX-2的在此公开的活性物质治疗较有利，所述方法包括给予需要此治疗的病人非毒性治疗有效量的在此公开的式Ⅰ化合物。
旋光异构体-非对映体-几何异构体
在此所述的部分化合物含有一个或多个不对称中心，因此产生了非对映体和旋光异构体。本发明意在包括此类可能的非对映体以及它们的外消旋物和拆分物、对映体纯形式和它们的药学上可接受的盐。
在此所述的部分化合物含有烯烃双键，除特别指明外，意在包括E和Z型几何异构体。
盐
本发明的药用组合物含有为活性成分的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，并且也可以包括药学上可接受的载体以及任选的其它治疗成分。术语“药学上可接受的盐”指由包括无机碱和有机碱的药学上可接受的非毒性碱制备的盐。由无机碱衍生的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选的盐为铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。由药学上可接受的有机非毒性碱衍生的盐包括伯胺盐，仲胺盐和叔胺盐，取代的胺盐包括天然存在的取代的胺、环胺以及碱性离子交换树脂的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、N-甲基还原葡糖胺、还原葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、哈胺青霉素G、N-(2-羟乙基)哌啶、N-(2-羟乙基)吡咯烷、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、三甲醇氨基甲烷等的盐。
当本发明的化合物为碱时，可以由包括无机酸和有机酸的药学上可接受的非毒性酸制备盐。此类酸包括乙酸、脂肪酸、天冬氨酸、1,5-萘二磺酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、1,2-乙二磺酸、乙磺酸、乙二胺四乙酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、甘氨酸、氢碘酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、2-萘磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、新戊酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、十一-酸、十一碳烯酸等。特别优选的酸为柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、甲磺酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
可以理解在下面的治疗方法的讨论中，参考式Ⅰ化合物也包括其药学上可接受的盐。
实用性
式Ⅰ化合物可以用于缓解疼痛、发热和各种炎症性疾病，包括风湿热、与流感或其它的病毒性感染相关的症状、感冒、背下部和颈部疼痛、腹泻、头痛、牙痛、扭伤和劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎包括类风湿性关节炎、退化性关节病(骨关节炎)、痛风和僵直性脊椎炎、滑液囊炎、烧伤、损伤、外科和牙科术后。此外，此类化合物可以抑制细胞瘤的转化和迁移瘤的生长，因此可以用于治疗癌症。化合物1也可以用于治疗和/或预防环氧合酶介导的增生性疾病，例如发生在糖尿病引起的视网膜病和肿瘤血管生成。
化合物Ⅰ也可以通过阻止收缩性前列腺素类的合成而抑制前列腺素类诱导的平滑肌收缩，因此可以用于治疗痛经、早产、哮喘和嗜酸性细胞相关的疾病。它也可以用于治疗Alzheimer氏病、用于降低特别是绝经后妇女的骨丢失(即治疗骨质疏松)和治疗青光眼。
由于化合物Ⅰ对COX-2的高的抑制活性和/或其优于COX-1而抑制COX-2的特异性，证明其作为传统的NSAID’S的替代药特别有效，特别是当此类非甾体抗炎药为禁忌时，例如具有下列疾病的病人：消化性溃疡、胃炎、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎或具有胃肠损害复发史；GI出血、凝血疾病包括贫血例如血凝血酶原过少、血友病或其它的出血障碍；肾脏疾病；外科手术前的病人或服用抗凝药物的病人。
药用组合物
在治疗这些环氧合酶介导的疾病时，可以将化合物Ⅰ以含有常规非毒性药学上可接受的载体、辅助剂和溶媒的单位制剂的形式经口、局部、胃肠外、吸入喷雾或直肠给药。在此所用术语胃肠外包括皮下注射、静脉、肌内、胸骨内注射或输注技术。除治疗温血动物例如小鼠、大鼠、马、牛、绵羊、狗、猫等外，本发明的化合物在治疗人时也是有效的。本发明的化合物特别适合马的治疗。
如上所述，治疗上述定义的COX-2介导的疾病的药用组合物可任选包括一种或多种上述列举的成分。
含有所述活性成分的药用组合物可以为任何适合口服使用的形式，例如片剂、锭剂、糖锭、水溶液或油悬浮液、分散粉剂或颗粒剂、乳液、硬或软胶囊剂、糖浆或酏剂。根据药用组合物生产领域所知的任何方法可以制备用于口服的组合物，此类组合物可以含有一种或多种选自下列的试剂：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂以提供药学上优雅适口的制剂。片剂含有所述活性成分以及适合片剂生产的非毒性药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂可以为例如惰性稀释剂像碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；颗粒剂和崩解剂例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂例如淀粉、明胶或阿拉伯胶和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。该类片剂可以是未包衣的或用已知的技术将其包衣以延缓在胃肠道的崩解和吸收，因此在较长时间内提供延长的作用。例如，可以使用延时物质例如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。也可以用U.S.专利4256108、4166452和4265874所述的技术对它们进行包衣以形成控释的渗透性的疗效性片剂。
用于口服的制剂也可以以硬明胶胶囊剂的形式提供，其中将所述活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或以软明胶胶囊剂的形式提供，其中将所述活性成分与水或可混溶的溶剂例如丙二醇、PEGs和醇或油性介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水溶性悬浮液含有与适合生产水溶性悬浮液的赋形剂混合的所述活性成分。此类赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以为天然存在的磷脂例如卵磷脂或环氧烷烃和脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷和长链脂肪醇如十七碳亚乙氧基鲸酯醇，或环氧乙烷和脂肪酸衍生的部分酯和己糖醇的缩合产物例如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯，或环氧乙烷和脂肪酸衍生的部分酯和己糖醇酸酐的缩合产物例如聚乙烯山梨醇一油酸酯。该水溶性悬浮液也可以含有一种或多种防腐剂，例如对-羟基苯甲酸乙酯或正丙酯、苄醇，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂，一种或多种甜味剂例如蔗糖、糖精或天冬甜素。
油悬浮液可以通过将所述活性成分悬浮于植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或矿物油如液体石蜡中制备。所述油悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。甜味剂如上面所述的那些，可以加入矫味剂以提供适口的口服制剂。可以通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
通过加入水适合制备水溶性悬浮液的分散粉剂和颗粒剂可以提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的所述活性成分。适当的分散剂或润湿剂以及悬浮剂的实例如上述的那些。也可以存在另外的赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药用组合物也可以为油/水乳液的形式。该油相可以为植物油，例如橄榄油或花生油或矿物油，例如液体石蜡或它们的混合物。适当的乳化剂为天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酸酐衍生的酯或部分酯，例如山梨醇一油酸酯以及所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯。该乳液也可以含有甜味剂和矫味剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖制备。此类制剂也可以含有缓和药、防腐剂和矫味剂以及着色剂。该药用组合物可以为无菌注射液或油悬浮液的形式。可以根据已知的技术用上述所提到的那些适当的分散剂或润湿剂以及悬浮剂制备该悬浮液。该无菌注射制剂也可以为在非毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。在使用的可接受的溶媒和溶剂中有水、Ringer氏液和等渗氯化钠溶液。也可以使用助溶剂例如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。此外，无菌的脂肪油常规也用作溶剂或悬浮介质。为此可以使用任何混合的不挥发油，包括合成的一或二甘油酯。此外，在注射剂制备中也可以使用脂肪酸例如油酸。
式Ⅰ化合物也可以以直肠给予所述药物的栓剂形式给药。通过将所述药物与适当非刺激性赋形剂混合制备，所述赋形剂在室温为固体但是在直肠温度为液体并因此在直肠融化从而释放该药物。此类物质为可可油和聚乙二醇。
局部使用时，可以使用含有式Ⅰ化合物的霜剂、膏剂、凝胶、溶液或悬浮液等(在该申请中，局部使用包括漱口液和含漱液)。局部制剂一般含有药用载体、助溶剂、乳化剂、渗透增强剂、防腐体系和软化剂。
剂量范围
在治疗上述疾病时约0.01mg-约140mg/kg体重/天的剂量水平或每个病人每日约0.5mg-约7g是有用的。例如，每日每公斤体重给予约0.01-50mg所述化合物或每个病人每日给予约0.5mg-约3.5g所述化合物可有效治疗炎症。
可以与所述载体物质结合以产生单一剂型的活性成分的量取决于治疗的宿主和特定的给药方式。例如，用于人口服给药的制剂可以含有约0.5mg-5g与适当的和适宜量的载体物质结合活性成分，所述载体物质的量为总组合物的约5-约95％。单位剂型通常含有约1mg-约500mg活性成分，一般为25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
然而，可以理解对于特定病人的特殊剂量水平取决于多种因素，包括年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、联合药物和正在治疗的特定疾病的严重程度。
与其它药物的联合用药
同样，式Ⅰ化合物可以在制剂中部分或完全替代常规NSAID’S，其中可以将它们与其它的药物或成分共同给药。因此，另一方面本发明包括治疗上述定义的COX-2介导的疾病的药用组合物，该组合物包括上述定义的非毒性治疗有效量的式Ⅰ化合物和一种或多种成分，例如另一种疼痛缓解药物包括乙酰氨基酚或非那西汀；增强剂包括咖啡因；H2-拮抗剂，氢氧化铝或氢氧化镁、二甲基酮，减充血剂包括脱羟肾上腺素、苯异丙胺、pseudophedrine、羟甲唑啉、ephinephrine、萘唑啉、赛洛唑啉、六氢脱氧麻黄碱或Levo-desoxyephedrine；镇咳剂包括可待因、氢可酮、卡腊米芬、咳必清或dextramethorphan；前列腺素类包括米索前列醇、恩前列素、noprostil、奥诺前列素(omoprostol)或罗沙前列醇；利尿剂；镇静剂或非镇静抗组胺剂。此外，本发明包括治疗环氧合酶介导的疾病的方法，该方法包括给予需要此治疗的病人非毒性治疗有效量的式Ⅰ化合物，任选与一种或多种上述的此类成分共同给药。
合成方法
根据流程1-2所示的合成途径或根据下述的方法可以制备本发明的式Ⅰ化合物。
流程1
用多个-步骤顺序由必需的2-氨基吡啶Ⅱ可以制备式Ⅰa和Ⅰb吡啶。在乙酸中，用溴使Ⅱ溴化得到溴化物Ⅲ。在适当的碱例如碳酸钠存在下，使Ⅲ与4-(甲硫基)苯基-硼酸经钯催化偶合得到硫化物Ⅳ，用数种氧化剂例如MMPP、oxone或OsO4/NMO之一氧化Ⅳ得到相应的砜Ⅴ。用数种方法中的一种可以将氨基吡啶Ⅴ转化为卤化物Ⅵ。例如，在HCl和溴存在下，用硝酸钠处理Ⅴ得到溴化物Ⅵ(Ⅹ=Br)。或者，用硝酸钠和HCl处理Ⅴ，接着与POCl3反应得到相应的氯化物Ⅵ(Ⅹ=Cl)。第二次钯催化的Ⅵ与适当取代的金属化的芳烃例如芳基硼酸或芳基锡烷偶合得到式Ⅰa的吡啶。对Ⅰa的R2取代基进行适当的修饰得到另外的Ⅰa。例如当R2=Me时，用氧化剂例如高锰酸钾氧化得到相应的酸(ⅠaR2=CO2H)，然后用试剂例如重氮甲烷可以将其转化为甲酯。或者，用氯代磺酰基异氰酸酯和DMF处理该酸得到腈(ⅠaR2=CN)。用文献(Huang等，Tetrahedron Lett.1994,39,7201)所述方法可以将吡啶甲基砜Ⅰa转化为相应的吡啶磺酰胺Ⅰb。
Figure A9719637700371
                     流程2
也可以用多步骤方法由适当的2-羟基吡啶Ⅶ制备流程1的2-卤代吡啶Ⅵ。首先，在乙酸中用溴处理Ⅶ得到溴化物Ⅷ。接着在碱例如碳酸银存在下，使Ⅷ与苄基溴反应得到二苄醚Ⅸ，然后进行与流程1所述的将溴化物Ⅲ转化为Ⅴ的相似的反应将二苄醚Ⅸ转化为砜Ⅹ。通过用酸例如三氟乙酸处理去除苄基保护基团得到羟基吡啶Ⅹ。将Ⅹ与POBr3或POCl3一起加热得到相应的流程1的2-卤代吡啶Ⅵ(Ⅹ=Br、Cl)。
Figure A9719637700381
              代表性的化合物
表1和2说明式Ⅰa和Ⅰb化合物，它们为本发明的代表。
       表1
Figure A9719637700391
Ex.  R2     Ar1    CF3    Ph2    CF3    3-ClC6H43    CF3    4-ClC6H44    CF3    4-FC6H45    CF3    2-(CMe2OHC6H46    CF3    3-(CMe2OH)C6H47    CF3    3-pyr8    CF3    5-(2-Me)pyr9    CF3    5-(3-Br)pyr10   CF3    5-(3-Cl)pyr11   CF3    5-(2-OMe)pyr12   CF3    2-(5-Br)pyr13   Me      Ph14   Me      4-ClC6H415   Me      3-pyr16   Cl      Ph17   Cl      4-ClC6H418   Cl      2-(CMe2OH)C6H419   Cl      3-(CMe2OH)C6H420   Cl      2-pyr21   Cl      3-pyr22   Cl      4-pyr23   Cl      5-(2-Me)pyr24   Cl      5-(3-Br)pyr25   Cl      5-(3-Cl)pyr
        表1(续)
Figure A9719637700401
Ex.   R2       Ar26    Cl        5-(2-OMe)pyr27    Cl        2-(5-Br)pyr28    F         Ph29    F         3-pyr30    F         5-(2-Me)pyr31    Br        Ph32    Br        3-pyr33    Br        5-(2-Me)pyr34    NO2      Ph35    NO2      3-pyr36    NO2      5-(2-Me)Pyr37    OMe       Ph38    OMe       3-pyr39    OMe       5-(2-Me)pyr40    NHCOMe    Ph41    NHCOMe    3-pyr42    NHCOMe    5-(2-Me)pyr43    CO2Me    4-ClC6H444    CO2H     4-ClC6H445    CN        4-ClC6H446    Cl        3-pyr·MeSO3H47    Cl        3-pyr·HCl57    Cl        3-pyr·CSA58    Cl        3-pyr·ESA59    Cl        5-(2-Me)pyr·HCl60    Cl        5-(2-CH2OH)pyr
           表1(续)
Figure A9719637700411
Ex.     R2       Ar61      Cl        5-(2-CO2H)pyr62      Cl        5-(2-Me)pyr-N-oxide63      Cl        5-(3-Me)pyr64      Cl        3-(4-Me)pyr65      Cl        3-(2-Me)pyr66      Cl        3-(2-Et)pyr67      Cl        3-(2-c-Pr)pyr68      Me        3-pyr·HCl69      CN        3-pyr70      CN        5-(2-Me)pyr71      Cl        5-(2-Et)pyr72      Cl        5-(2-Et)pyr-MeSO3H73      Cl        5-(2-c-Pr)pyr74      Cl        3-(2,6-Me2)pyr
       表2Ex.    R2    Ar48     CF3   Ph49     CF3   4-ClC6H450     CF3   4-FC6H451     CF3   3-pyr52     Me     Ph53     Me     4-ClC6H454     Cl     3-pyr55     Cl     5-(2-Me)pyr56     CN     4-ClC6H4
                  生物活性测定
可以用下列测定方法测试式Ⅰ化合物以测定它们对COX-2的抑制活性。
                 环氧合酶活性的抑制
在全细胞环氧合酶测定中测试作为环氧合酶活性抑制剂的化合物。在这两个测定中，均用放射免疫检测前列腺素E2合成对AA的应答。用于这些测定的细胞为人骨肉瘤143细胞(特异性表达COX-2)和人U-937细胞(特异性表达COX-1)。在这些测定中，100％活性定义为在花生四烯酸盐存在下和无花生四烯酸存在下前列腺素E2合成的差异。
全细胞测定
在环氧合酶测定中，将骨肉瘤细胞在24-孔培养板(multidishes)(Nunclon)上于1ml介质中培养至融合(1-2×105细胞/孔)。使U-937细胞于旋转烧瓶中生长并以1.5×105细胞/ml的终浓度再悬浮于24-孔培养板(Nunclon)上。洗涤并再悬浮骨肉瘤细胞后，加入在1ml HBSS中的U-937细胞、1μl受试化合物的DMSO溶液或DMSO溶媒，轻轻混合样品。所有测定以三份进行。然后在加入AA前，于37℃将样品孵育5或15分钟。将AA(不含过氧化物，Cayman Chemical)在乙醇中制备为10mM储备液并用HBSS稀释10倍。将每份10μl的该稀释液加至所述细胞中，得到AA终浓度为10μM。用乙醇溶媒代替AA孵育对照样品。将样品轻轻混合并于37℃再孵育10分钟。若为骨肉瘤细胞，则通过在混合下加入100μl 1N HCl并快速从细胞单层中去除该溶液终止反应。对于U-937细胞，则通过在混合下加入100μl 1N HCl终止反应。然后加入100μl 1N NaOH中和样品，经放射免疫测定PGE2水平。
用CHO转染细胞系进行COX-2和COX-1全细胞测定
将用含有人COX-1或COX-2 cDNA的真核生物表达载体pCDNAⅢ稳定转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系用于该测定中。这些细胞系分别指为CHO[hCOX-1]或CHO[hCOX-2]。在环氧合酶测定中，用下列方法制备悬浮培养液中的CHO[hCOX-1]细胞和CHO[hCOX-2]细胞：离心(300gxg,10min)收获胰蛋白酶消化的贴壁培养物(adherent cultures)，用含有15mM HEPES,pH 7.4的HBSS洗涤一次，以细胞浓度1.5×106细胞/ml悬浮于HBSS(15mM HEPES,pH7.4)中。将受试药物以最高受试药物浓度的66.7倍溶于DMSO中。一般用最高药物浓度的DMSO的3倍系列稀释液、双份、8个浓度对化合物进行测定。将细胞(200μl中含有0.3×106个细胞)与3μl受试药物或DMSO溶媒一起预孵育15分钟。用含有15mM HEPES,pH7.4的HBSS将浓AA的乙醇溶液稀释10倍制备不含AA的使用液(CHO[hCOX-1]和CHO[hCOX-2]分别为5.5μM AA和110μM AA)。然后在药物存在下和无药物存在下，用AA/HBSS溶液攻击细胞在为CHO[hCOX-1]测定时产生AA终浓度为0.5μM，在为CHO[hCOX-2]测定时产生AA终浓度为10μM。通过加入10μl 1N HCl然后用20μl 0.5N NaOH中和终止反应。将所述样品于4℃下离心300xg10分钟，并将一份澄清的上清液适当稀释以用PGE2酶联免疫测定(相关PGE2酶免疫测定试剂盒，Assay Designs Inc)测定PGE2水平。在无受试化合物存在下的环氧合酶活性由AA攻击的细胞的PGE2水平和用乙醇溶媒模拟攻击的细胞中PGE2水平的差异测定。受试化合物对PGE2合成的抑制根据在药物存在下的活性与阳性对照样品活性的百分比计算。
U937细胞微粒体的COX-1活性测定
将U937细胞于500xg离心5分钟沉淀，用磷酸盐缓冲盐水洗涤一次并再沉淀。将细胞悬浮于含有0.1M Tris-HCl、pH 7.4,10mMEDTA、2μg/ml亮肽素、2μg/ml大豆胰蛋白酶抑制剂、2μg/ml抑酶肽和1mM苯基甲基磺酰氟的匀浆缓冲液中。将该细胞悬浮液于4℃超声处理10秒钟，于4℃、10000xg离心10min。将上清液于4℃、100000xg离心1小时。将100000xg微粒体沉积物于0.1M Tris-HCl,pH 7.4、10mM EDTA中再悬浮至约7mg蛋白/ml并于-80℃储存。
在用前立即将微粒体制备物融化，经短暂超声，然后在0.1ml含有10mM EDTA、0.5mM苯酚、1mM还原型谷胱甘肽和1μM高铁血红素的Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中稀释至蛋白浓度为125μg/ml。以终体积250μl、双份进行测定。最初将5μl DMSO溶媒或在DMSO中的药物加至在96-深孔聚丙烯滴定板中的20μl含有10mM EDTA的0.1MTris-HCl缓冲液(pH7.4)中。然后加入200μl微粒体制备物，并于室温下预孵育15分钟，然后加入在0.1M Tris-HCl和10mM EDTA(pH7.4)中的25μl 1M花生四烯酸中。于室温下，将样品孵育40分钟，加入25μl 1N HCl终止反应。用25μl 1N NaOH中和，然后用放射免疫测定(Dupont-NEN或Amersham测定试剂盒)对PGE2的含量进行定量。将环氧合酶活性定义为在花生四烯酸存在下和乙醇溶媒存在下孵育的样品中PGE2水平的差异。
纯化的人COX-2活性测定
根据PGG2在被COX-2还原为PGH2过程中N,N,N’,N’-四甲基-对-苯基二胺(TMPD)的氧化，用产色测定法测定该酶的活性(Copeland等，(1994)Proc.Natl Acad.Sci.91,11202-11206)。
根据前述方法(Percival等(1994)Arch.Biochem.Biophy 15,111-118)由Sf9纯化重组人COX-2。测定混合液(180μl)含有100mM磷酸钠，pH6.5、2mM genapol X-100、1μM高铁血红素、1mg/ml明胶、80-100单位的纯化酶(一个酶单位定义为在610nm处产生0.001/minO.D.变化所需的酶的量)和4μl在DMSO中的受试化合物。将该混合液于室温(22℃)下预孵育15分钟，然后通过加入20μl 1mM AA和1mMTMPD在测定缓冲液(不含酶或高铁血红素)中的超声溶液开始酶反应。该酶的活性通过在最初36秒反应阶段TMPD氧化的速率估计测定。在酶不存在下观察氧化的非特异性速率(0.007-0.01 O.D./min)，并在计算抑制％前从其中减去。由对数剂量对％抑制图的4-参数最小平方非-线性回归分析得出IC50值。
                人全血测定
原理
人全血可以为抗炎化合物例如选择性的COX-2抑制剂的生化效能研究提供适当的蛋白和富含细胞的环境。研究表明正常人血液不含COX-2酶。这与COX-2抑制剂对正常血液中PGE2不产生作用的观察相符。这些抑制剂只有在将人全血与LPS(可以诱导COX-2)孵育后才有活性。该测定可以用于评价选择性COX-2抑制剂对PGE2产生的抑制作用。同样，全血中的血小板含有大量的COX-1酶。血液凝结后，立即通过凝血酶介导的机制激活血小板。该反应通过COX-1的活化导致产生血栓烷B2(TxB2)。因此，在血液凝结后，可以测定受试化合物对TxB2水平的作用并用作COX-1活性指标。所以，可以在相同测定中，通过对LPS诱导(COX-2)和血液凝结后的TxB2(COX-1)下的PGE2水平测定来确定所述受试化合物的选择性程度。
                        方法
步骤A:COX-2(LPS-诱导的PGE2产生)
通过静脉穿刺由男性和女性志愿者中收集新鲜血液于肝素化的试管中。所述受试者无明显的炎症性疾病，且在血液收集前至少7天未服用任何NSAIDs。立即由2ml血样中获得血浆用作对照(PGE2基础水平)。于室温下，将其余的血液与LPS(100μg/ml终浓度，Sigma Chem,#L-2630，得自大肠杆菌；用0.1％BSA(磷酸盐缓冲盐水)稀释)一起孵育5分钟。于37℃，将每份500μl的血液与2μl溶媒(DMSO)或2μl受试化合物(终浓度为10nM-30μM)一起孵育24小时。孵育结束后，于12000xg离心所述血液5分钟获得血浆。将每份100μl血浆与400μl甲醇混合以沉淀蛋白。得到上清液，根据生产厂商的方法将PGE2转化为其甲基肟衍生物后，用放射免疫试剂盒(Amersham,RPA#530)测定PGE2。
步骤B:COX-1(凝结诱导的TxB2产生)
将新鲜血液收集于不含抗凝剂的vacutainers中。将每份500μl立即转移至预先加入2μl DMSO或10nM-30μM终浓度的受试化合物的硅烷化的微量离心管中。将这些试管旋转混匀，并于37℃孵育1小时以使血液凝结。孵育结束后，离心(12000xg,5min)获得血清。将每份100μl血清与400μl甲醇混合沉淀蛋白。得到上清液，根据产生商的说明用酶免疫试剂盒(Cayman,#519031)测定TxB2。
                 鼠爪水肿测定
原理
将雄性Sprague-Dawley大鼠(150-200g)禁食过夜，经口给予溶媒(1％methocel或5％Tween 80)或受试化合物。1小时后，用永久性记号在一只后爪的踝关节上方画线以限定待监测的鼠爪面积。用器官充满度测量器(Ugo-Basile,Italy)，根据水排开原理测定该爪体积(V0)。然后用胰岛素注射器、25号针头，经足底下注射50μl 1％角叉菜胶的盐水溶液(FMC Corp,Maine)于爪内(即每爪500μg角叉菜胶)。3小时后，测定该爪体积(V3)，计算爪体积的增加(V3-V0)。通过CO2窒息处死所述动物，给存在或不存在胃损害打分。比较溶媒对照值和计算的抑制百分比数据。对所有处理组标号去除观察者的偏差。
               NSAID-诱导的大鼠胃病
原理
常规的NSAIDs的主要副作用为它们使人产生胃损害的能力。据认为该作用是由胃肠道COX-1的抑制引起的。大鼠对于NSAIDs的作用特别敏感。事实上，在过去常常使用大鼠模型评价现有的常规NSAIDs的胃肠副作用。在本研究中，通过测定系统性注射51Cr-标记的血红细胞后粪便中51Cr的排泄观察NSAID诱导的胃肠损害。粪便51Cr排泄是明确并敏感的检测动物和人胃肠完整性的技术。
方法
将雄性Sprague Dawley大鼠(150-200g)口服给予受试化合物，每日一次(急性剂量)或每日二次连续5天(慢性剂量)。在最后剂量给予后，立即经尾静脉给大鼠注射0.5ml供者大鼠的51Cr-标记的血红细胞。将所述动物单独置于代谢笼中，随意给予食物和水。收集48小时内的粪便，以总注射剂量的百分比计算51Cr粪便排泄。用下列步骤制备51Cr-标记的血红细胞。通过大静脉从供者大鼠收集10ml血液于肝素化的试管中。离心去除血浆，用等体积的HBSS补充。于37℃，将所述血红细胞与400μCi的51铬酸钠一起孵育30分钟。孵育结束后，用20mlHBSS洗涤血红细胞去除游离的51铬酸钠。最后将血红细胞溶于10mlHBSS中，并给每只大鼠注射0.5ml该溶液(约20μCi)。
松鼠猴(squirrel monkeys)蛋白丢失胃病
原理
蛋白丢失胃病(表现为在胃肠道出现循环细胞和血浆蛋白)是对标准非甾体抗炎药(NSAID)的显著的和剂量-限制副反应。这可以通过静脉给予51CrCl3溶液定量评价。该同位素离子可以急切地与细胞和血清珠蛋白和细胞内质网结合。因此在给予该同位素后24小时收集的粪便中出现的放射活性测定可以提供蛋白丢失胃病的敏感的和定量的指标。
方法
通过管饲法给予各组雄性松鼠猴(0.8-1.4kg)1％methocell或5％Tween 80的水溶媒(3mg/kg,b.i.d.)或受试化合物(1-100mg/kg,b.i.d.)连续处理5天。在最后一个药物/溶媒剂量后1小时静脉给予51Cr(5μCi/kg的1ml/kg磷酸盐缓冲盐水液(PBS))，在代谢笼中收集24小时粪便并用γ-计数评价分泌的51Cr。在最后一个药物剂量后1小时和8小时，取静脉血样，经RP-HPLC测定药物血浆浓度。
LPS-诱导的清醒大鼠的发热反应
在使用前将雄性Spraque-Dawley大鼠(150-200g)禁食16-18小时。在约清晨9:30时，将所述动物暂时置于有机玻璃限制器中，并用连于数字温度计(Model 08502,Cole Parmer)的伸缩性温度探针(YSI 400系列)记录它们的基线直肠温度。所有的动物均用相同的探针和温度计以减少试验误差。温度测定后，将所述动物放回它们的笼中。在时间为0时，给所述大鼠腹膜内注射盐水或LPS(2mg/kg,Sigma Chem)，并在LPS注射后5、6和7小时再测定直肠温度。在5小时测定后，当温度增加达到平台时，口服给予注射LPS的大鼠溶媒(1％methocel)或受试化合物以测定该化合物是否逆转发热反应。用在7小时时对照(溶媒-处理)组获得的直肠温度作为参考(0逆转)点，计算所述发热反应的逆转百分比。发热完全反转至LPS前基线值作为100％。
LPS-诱导的清醒松鼠猴的发热反应
将温度探针经外科手术植入一组松鼠猴(Saimiri sciureus)(1.0-1.7kg)腹部皮肤内。这样可以用遥感勘测感应系统(Data SciencesInternational, Munnesota)监测清醒、无限制猴的体温。在使用前，将所述动物禁食并置于单独的笼中使其适应环境13-14小时。将电接受器安装于所述笼的侧面，它们可以接收植入的温度探针发出的信号。在试验当日约清晨9:00时，将所述猴暂时限制于训练椅子上，并快速静脉注射LPS(6mg/kg，溶于无菌盐水)。将所述动物放回它们的笼中，连续每5分钟记录体温。注射LPS后2小时，当体温增加1.5-2℃时，口服给予所述猴溶媒(1％methocel)或受试化合物(3mg/kg)。100分钟后，测定体温和基线值之间的差异。对照组计算的抑制百分比作为抑制％。
角叉菜胶诱导的大鼠急性炎症痛觉过敏
用雄性Sprague Dawley大鼠(90-110g)进行试验。预先3小时通过足底下注射角叉菜胶(4.5mg，注入一只后爪内)诱导该后爪对机械压迫的痛觉过敏。对照组动物给予相同体积的盐水(0.15ml，足底下)。在给予角叉菜胶2小时后，口服给予受试化合物(0.3-30mg/kg，悬浮于0.5％methocel蒸馏水中)。1小时后，用Ugo Basile痛觉计测定对所述后爪压迫的发声反应。
用一因素ANOVA(BMDP Statistical Software Inc.)进行角叉菜胶诱导的痛觉过敏的统计学分析。通过从注射角叉菜胶的动物中获得的发声阈值减去注射盐水的大鼠中获得的阈值测定痛觉过敏。药物治疗大鼠的痛觉过敏等级用该反应的百分比表示。然后用GraFit(ErithacusSoftware)进行平均数据的非线性最小平方回归分析计算ID50值(产生50％最大观察反应的剂量)。
辅助剂诱导的大鼠关节炎
对70只6.5-7.5周龄的雌性Lewis大鼠(体重约146-170g)进行称重、标记耳部并分组(阴性对照组：不诱导关节炎；溶媒对照组；阳性对照组：以1mg/kg每日的总剂量给予消炎痛，4个组：以0.10-3.0mg/kg每目的总剂量给予受试化合物)，每组的体重相当。将每组10只大鼠的6个组经后爪注射0.5mg Mycobacterium Butyricum的0.1ml轻矿物油(辅助剂)，阴性对照组的10只大鼠不注射辅助剂。在使用前(1天)和辅助剂注射后21天，测定体重、对侧爪体积(用汞置换体积描记法测定)和侧面放射照片(在氯胺酮和赛拉嗪痛觉丧失下获得)，在使用前(1天)和辅助剂注射后21天，测定初始爪体积。通过肌内注射0.03-0.1ml氯胺酮(87mg/kg)和赛拉嗪(13mg/kg)的组合麻醉所述大鼠以获得放射照片并注射辅助剂。用Faxitron(45kVp,30秒)和Kodak X-OMAT TL胶卷在第0天和第21天取得两个后爪的放射照片，并在自动处理器上显影。经对试验处理未知的研究者评价放射照片的软组织和硬组织的变化。根据严重程度，用数字记录下列放射照片变化的等级：增加软组织体积(0-4)，关节腔变窄或变宽(0-5)，软骨下侵蚀(0-3)，骨膜反应(0-4)，骨质溶解(0-4)，不全脱位(0-3)和退性性关节变化(0-3)。用特定的标准确立每个放射照片变化的严重程度的数字等级。每足的最大可能的等级为26。在辅助剂注射后，以每日总剂量0.1、0.3、1和3mg/kg/天给予受试化合物，以每日总剂量1mg/kg/天给予(os b.i.d.)消炎痛或溶媒(0.5％methocel的无菌水溶液)，连续21天。每周制备所述化合物，置于冰箱暗处待用，并在给予前即刻旋转混合。
对于体重变化％和足体积以及放射照片总分数等级转换使用重复测定-时间的两因素(“处理”和“时间”)方差分析。进行post hoc Dunnett氏检验比较处理对溶媒的作用。对胸腺和脾脏重量使用一因素方差分析，然后用Dunnett氏检验比较处理对溶媒的作用。用非线性最小平方回归的4参数对数对第4、14和21天的足体积的剂量-反应曲线抑制％进行拟合。ID50定义为相应于由溶媒对照降低50％的剂量，并由拟合的4-参数方程得出。
大鼠药代动力学
大鼠每Os药代动力学
根据the Guidelines oft he Canadian Council on Animal Care收藏、饲养和照顾所述动物。
在每次PO血液水平研究前，将雄性Sprague Dawley大鼠(325-375g)禁食过夜。
将所述大鼠置于限制器中，每次一只，将该限制器坚固固定。通过在尾端切一小口(1mm或更小)取零血样。然后用坚固但轻轻的从尾顶端到尾基端抚摸挤出血液。将约1ml血液收集于肝素化的vacutainer试管中。
根据需要以标准剂量体积为10mg/kg制备化合物，通过16计量器3”号针头经口注入胃内。
随后以与零血样相同的方法取血样，但是不需要再对尾进行切口。用一块纱布清洗尾部，并如上述挤出/抚摸于适当标记的试管中。
取样后，将血液离心、分离、置于清楚标记的管制瓶中，置于冰箱待分析。
在PO给药后测定大鼠血液水平的一般的时间点为0、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时和6小时。
在4小时时间点取血样后，随意给大鼠提供食物。在研究中一直供水。
溶媒
在PO大鼠血液水平测定时使用下列溶媒：
FEG 200/300/400：         限制在2ml/kg
Methocel 0.5％-1.0％：    10ml/kg
Tween 80：                10ml/kg
PO血液化合物可以为悬浮液形式。为更好溶出，可以将溶液置于超声仪中约5分钟。
分析时，用等体积的乙腈稀释，离心去除蛋白沉淀。将上清液直接上样于UV检测的C-18 HPLC柱上。相对于用已知量的药物示踪的纯的血样进行定量。通过比较静脉与口服曲线下的面积(AUC)评价生物利用度(F) F = AUCpo AUCiv × DOSEiv DOSEpo × 100 %
用下列关系式计算清除率： CL = DOSEiv ( mg / cg ) AUCiv
CL的单位为ml/h·kg(每小时千克毫升)
大鼠静脉药代动力学
根据the Guidelines of the Canadian Council on Animal Care收藏、饲养和照顾所述动物。
将雄性Sprague Dawley(325-375g)大鼠置于塑料导向(Shoe)盒笼中，并具有悬浮的地板、笼顶、水瓶和食物。
根据需要制备1ml/kg标准剂量体积的化合物。
使大鼠出血取零血样，于CO2镇静下给药。将大鼠(每次一只)置于充入CO2的室中并在它们失去正常的放松状态后立即取出。然后将所述大鼠置于限制板上，在其鼻上放置具有CO2传递系统的鼻锥(nose cone)，用橡皮筋将该大鼠固定于所述板上。用镊子和剪子暴露颈静脉，取零血样，接着取注射入颈静脉的化合物的测定剂量。向注射部位施加轻微的指压力，去除鼻锥。记录时间。它为零时间点。
通过在尾部切下一段(1-2mm)取5分钟血样。然后用坚固但轻轻的从尾顶端到尾基端抚摸挤出血液。将约1ml血液收集于肝素化的收集管制瓶中。随后以相同的方法取血样，但是不需要再对尾进行切口。如上所述用一块纱布清洗尾部，并放血于适当标记的试管中。
在Ⅳ给药后测定大鼠血液水平的一般的时间点为0、5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、6小时或0、5分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时。
溶媒
在Ⅳ大鼠血液水平测定时可以使用下列溶媒：
葡聚糖：              1ml/kg
Moleculosol 25％：    1ml/kg
DMSO(二甲基亚砜)：    限制每只动物体积剂量为0.1ml
PEG 200：             不超过与40％无菌水混合的60％-1ml/kg
在为葡聚糖时，如果该溶液浑浊可以加入碳酸氢钠或碳酸钠。
分析时，用等体积的乙腈稀释，离心去除蛋白沉淀。将上清液直接上样于UV检测的C-18 HPLC柱上。相对于用已知量的药物示踪的纯的血样进行定量。通过比较i.v.与p.o.曲线下的面积(AUC)评价生物利用度(F) F = AUCpo AUCiv × DOSEiv DOSEpo × 100 %
用下列关系式计算清除率： CL = DOSEiv ( mg / kg ) AUCiv CL的单位为mg/h·kg(每小时千克毫升)
                代表性的生物学数据
本发明的化合物为COX-2的抑制剂，因此可以治疗上述所列举的COX-2介导的疾病。这些化合物对环氧合酶的活性可以从下面的代表性的结果中看出。在该测定中，通过在AA、COX-1或COX-2和设想的抑制剂的存在下测定合成的前列腺素E2(PGE2)的量测定抑制。IC50值代表与未抑制的对照相比，使降低PGE2合成至50％时所需的设想抑制剂的浓度。
给出这些生物测定中的三个获得的代表性化合物的数据和下列两个得自世界专利申请96/10012号的化合物的比较数据：
Figure A9719637700541
Aa        AbEx.410    Ex.411                           表3实施例    Cox-2全血    Cox-1 U937     选择性    大鼠爪红肿
     (IC50,μM)   (IC50,μM)     比例     (ED50,mg/kg)Aa        7.9          ＞10            ＞1.3    ＞10Ab        4.9          2.2             0.45     -1         0.3          1.5             4.4      5.43         0.9          1.8             2        -4         0.3          1               3.3      -7         1.8          5               2.8      1.713        0.5          3               6        -14        0.7          1.4             2        -21        1.0          16              16       2.323        1.1          ＞10            ＞9.1    0.632        1.2          ＞10            ＞8.3    0.945        2.2          ＞10            ＞4.5    3.046                                              3.347                                              2.459                                              0.871        1.7          ＞10            ＞5.8    1.673        1.8          7               3.8      2.0
从这些数据中可以看出，本发明的化合物比Aa和Ab对COX-2显示更强的选择性和更大的效力。而且，这些实例中的吡啶环的碱性使它们可以形成酸加成盐，从而提高水溶性，并提供在水溶性溶媒中胃肠外给药的可能性。
通过下列非限定实施例说明本发明，除特别指明外：
(ⅰ)所有的操作均在室温或环境温度下进行，即在18-25℃温度范围内，并用硫酸镁进行有机物的干燥，
(ⅱ)溶剂的蒸发在减压(600-4000帕斯卡：4.5-30mm.Hg)下，在旋转蒸发仪上、于浴温60℃下进行，
(ⅲ)反应后进行薄层层析(TLC)，给出反应时间仅仅为了说明；
(ⅳ)熔点未校正，‘d’代表分解；给出的熔点为由根据所述制备的物质获得；多晶现象导致在某些制备中分离到具有不同熔点的物质；
(ⅴ)用至少一种下列技术确证所有的终产物的结构和纯度：TLC、质谱、核磁共振(NMR)光谱或微量分析数据；
(ⅵ)给出产率仅仅为了说明；
(ⅶ)当以δ形式给出主要诊断质子的NMR数据时，以相对于四甲基硅烷(TMS)内标的百万分之一(ppm)份数给出，于300MHz或400MHz下，用指定的溶剂测定；信号的形状使用常规的缩写：s.单峰；d：双峰；t.三峰；m.多峰；br.宽峰等；此外“Ar”代表芳基信号；
(ⅷ)化学符号具有它们通常的意义；也使用下列缩写：v(体积)、w(重量)、b.p.(沸点)、m.p.(熔点)、L(升)、ml(毫升)、g(克)、mg(毫克)、mol(摩尔)、mmol(毫摩尔)、eq(当量)、rt(室温)。
                      实施例1
3-(4-甲磺酰基)苯基-2-苯基-5-三氟甲基吡啶
步骤1:2-氨基-3-溴代-5-三氟甲基吡啶
于室温下，缓慢向2-氨基-5-三氟甲基吡啶(9g)的乙酸(75ml)溶液中加入溴(5.8ml)。1小时后，于0℃小心加入氢氧化钠(10N)中和该酸。将产生的橙色沉淀溶于乙醚中，顺序用饱和的碳酸钾、饱和的亚硫酸钠和盐水洗涤，干燥并浓缩。将残留的固体在己烷中剧烈搅拌1小时，过滤后，得到为白色固体的目标化合物(10.2g)。
步骤2:2-氨基-3-(4-甲硫基)苯基-5-三氟甲基吡啶
于回流下，将步骤1的溴化物、4-甲硫基苯硼酸(Li等，J.Med.Chem.1995,38,4570)(8.5g)、2M碳酸钠水溶液(60ml)和四(三苯膦)钯(490mg)的乙醇/苯(100ml,1∶1)的混合物加热15小时。将该混合物冷却至室温，用水稀释，用乙醚萃取。浓缩有机物，将残留物在乙醚/己烷中剧烈搅拌1小时，过滤后得到为米色固体的目标化合物(11.2g)。
步骤3:2-氨基-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶
于室温下，将2-氨基-3-(4-甲硫基)苯基-5-三氟甲基吡啶(9.7g)、OsO4(2ml 4％的水溶液)和NMO(13g)的丙酮/水(60ml∶5ml)混合物搅拌过夜。然后加入饱和的亚硫酸钠水溶液，将产生的混合物搅拌30分钟。蒸发丙酮，用乙醚和乙酸乙酯萃取产生的混合物。用亚硫酸钠、水和盐水洗涤合并的有机物，然后浓缩。将固体残留物在己烷和乙醚中剧烈搅拌1小时，然后过滤得到为淡黄色固体的目标化合物(9.9g)。
步骤4:2-氯-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶
于0℃，向2-氨基-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶(1.2g)的水/浓HCl(9.5ml∶1ml)溶液中加入硝酸钠(262mg)的5ml水溶液。将该混合物加热至室温并搅拌过夜。再加入30mg硝酸钠，3小时后过滤该均一的混合物。于70℃，将部分固体(250mg)和POCl3(110μl)的DMF(2ml)混合物加热60小时。将该混合物冷却至室温，用水洗涤，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机物，浓缩得到为淡黄色固体的目标化合物(270mg)，将其用于下一步反应。
步骤5:3-(4-甲磺酰基)苯基-2-苯基-5-三氟甲基吡啶
于回流下，将2-氯-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶(260mg)、苯硼酸(113mg)、2M碳酸钠水溶液(2.1ml)和四(三苯膦)钯(30mg)的乙醇/苯(8ml,1∶1)混合物加热24小时。将该混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。浓缩有机物，固体残留物经快速层析(用己烷/乙酸乙酯，4∶1 v/v洗脱)，得到为白色固体的目标化合物，m.p.191-192℃(215mg)。
                        实施例2
2-(3-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶
步骤1:2-溴代-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶
于0℃，向实施例1步骤3得到的2-氨基-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶(2g)的48％HBr(25ml)溶液中加入溴(3ml)，然后滴加亚硝酸钠(1.1g)。2小时后，加入氢氧化钠(10N)中和该溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和的亚硫酸钠和盐水洗涤有机物，干燥并浓缩。残留物质经快速层析(用己烷/乙酸乙酯，7∶3-3∶7v/v洗脱)得到为白色固体的目标化合物(435mg)。
步骤2:2-(3-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶
于回流下，将2-溴代-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶(178mg)、3-氯代苯基硼酸(110mg)、磷酸钾(225mg)和四(三苯膦)钯(20mg)的二氧六环(10ml)混合物加热24小时。冷却至室温后，用水稀释该混合物，用乙醚萃取。干燥并浓缩有机物，残留物质经快速层析(用己烷/乙酸乙酯，7∶3v/v洗脱)。将获得的固体在己烷/乙醚中剧烈搅拌1小时，得到为淡黄色固体的目标化合物，m.p.136-237℃(115mg)。
                   实施例3
2-(4-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶
根据实施例1步骤5的方法，但是用4-氯代苯基硼酸代替苯硼酸，得到为白色固体的目标化合物，m.p.192-193℃(155mg)。
                   实施例4
2-(4-氟代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶
根据实施例1步骤5的方法，但是用4-氟代苯基硼酸代替苯硼酸，得到为白色固体的目标化合物，m.p.163-164℃(152mg)。
                  实施例7
3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)-5-三氟甲基吡啶
于回流下，将2-溴代-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶(600mg)(实施例2步骤2)、二乙基-3-吡啶基硼烷(255mg)、碳酸钠(2M,2.2ml)和双(三苯膦)钯二溴化物(25mg)的苯/乙醇(1∶1,32ml)混合物加热24小时。冷却至室温后，浓缩该混合物，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。浓缩有机物，残留物质溶于10％HCl/乙醚中。去除有机层，加入饱和的碳酸氢钠将水相pH调至约10。用乙酸乙酯萃取该混合物，浓缩合并的有机物，经快速层析(用乙酸乙酯洗脱)，得到为白色固体的目标化合物，m.p.171-172℃(180mg)。
                       实施例13
5-甲基-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-苯基吡啶
步骤1:2-氨基-3-溴代-5-甲基吡啶
于室温下，向2-氨基-5-甲基吡啶(5g)的乙酸(40ml)溶液中缓慢加入溴(2.6ml)。1小时后，于0℃小心加入2氢氧化钠(10N)中和该酸。将产生的橙色沉淀溶于乙醚中，顺序用饱和的碳酸钾、饱和的硫代硫酸钠和盐水洗涤，干燥并浓缩。残留固体经快速层析(用己烷/乙酸乙酯，3∶2v/v)得到为淡黄色固体的目标化合物(7.1g)。
步骤2:2-氨基-5-甲基-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶
根据实施例1步骤2和3的方法，但是用步骤1得到的2-氨基-3-溴代-5-甲基吡啶(7.1g)代替2-氨基-3-溴代-5-三氟甲基吡啶，得到为淡黄色固体的目标化合物(3.7g)。
步骤3:2-溴代-5-甲基-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶
根据实施例2步骤1的方法，但是用步骤2得到的2-氨基-5-甲基-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶(3g)代替2-氨基-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶，得到为白色固体的目标化合物(2.7g)。
步骤4:5-甲基-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-苯基吡啶
根据实施例1步骤5的方法，但是用步骤3得到的2-溴代-5-甲基-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶(300mg)代替2-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶，得到为淡黄色固体的目标化合物(270mg)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ2.42(s,3H),3.03(s,3H),7.19-7.28(m,5H),7.35(d,2H),7.51(d,1H),7.81(d,2H),8.56(d,1H)。
                       实施例14
2-(4-氯代苯基)-5-甲基-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶
根据实施例3的方法，但是用实施例13步骤3得到的2-溴代-5-甲基-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶(300mg)代替2-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶，得到为白色固体的目标化合物，m.p.155-156℃(125mg)。
                       实施例15
5-甲基-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶
步骤1：三-正-丙氧基-3-吡啶基硼酸锂
于-90℃，以使内部温度不超过-78℃的速率，向3-溴代吡啶(39.5g)乙醚(800ml)溶液中加入正丁基锂(100ml,2.5M)。于-78℃将该反应混合物搅拌1小时，然后加入三异丙氧基硼酸盐(59ml)，将产生的化合物加热至0℃。加入甲醇，将该混合物从甲醇中蒸发三次，然后从正丙醇中蒸发两次。将残留物在高真空下抽气3天，将产生的泡沫状物(76g的1∶1的目标化合物：正丙醇的混合物)用于下一步反应。
步骤2:5-甲基-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶
根据实施例14所述的方法，但是用步骤1的三-正-丙氧基-3-吡啶基硼酸锂代替4-氯代苯基硼酸，得到为白色固体的目标化合物，m.p.166-167℃(2.1g)。
                   实施例17
5-氯代-2-(4-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶
步骤1:2-氨基-3-溴代-5-氯代吡啶
于室温下，缓慢向2-氨基-5-氯代吡啶(10g)的乙酸(75ml)溶液中加入溴(2.6ml)。30分钟后，于0℃小心加入氢氧化钠(10N)中和该酸。将产生的橙色沉淀溶于乙酸乙酯中，顺序用饱和的碳酸钾、饱和的硫代硫酸钠和盐水洗涤，干燥并浓缩。残留的固体经快速层析(用己烷/乙酸乙酯，3∶1v/v洗脱)，得到为淡黄色固体的目标化合物(14.8g)。
步骤2:2-氨基-5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶
根据实施例1步骤2和3所述方法，但是用步骤1的2-氨基-3-溴代-5-氯代吡啶(5g)代替2-氨基-3-溴代-5-三氟甲基吡啶，得到为白色固体的目标化合物(5g)。
步骤3:2-溴代-5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶
向步骤2的2-氨基-5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶(5g)的水/浓HCl(50ml/10ml)冷(冰浴)溶液中加入硝酸钠(1.5g)水(10ml)溶液。于室温下，将产生的混合物搅拌15小时，过滤除去产生的沉淀，顺序用水和四氯化碳洗涤。空气干燥后，于100℃将白色固体(4.8g)和POBr3(10.5g)的DMF(40ml)混合物搅拌2天。将产生的混合物倾至冰/水中，用乙酸乙酯萃取。用1N NaOH将水相调至碱性，用乙酸乙酯萃取。干燥并浓缩合并的有机物。残留物经快速层析(用己烷/乙酸乙酯1∶1 v/v洗脱)，得到为白色固体的目标化合物(2.7g)。
步骤4:5-氯代-2-(4-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶
根据实施例3所述方法，但是用步骤3的2-溴代-5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶代替2-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶-5-三氟甲基吡啶，得到为白色固体的目标化合物，m.p.187-188℃(200mg)。
                     实施例20
5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-吡啶基)吡啶
步骤1:3-溴代-5-氯代-2-羟基吡啶
于室温下，将5-氯代-2-羟基吡啶(100g)和溴(40.1ml)的乙酸(400ml)混合物搅拌1小时。将该混合物倾至3L水中，搅拌30分钟，然后过滤。用2L冷水洗涤残留固体，空气干燥，然后与甲苯共蒸发三次，用苯共蒸发两次。将如此获得的白色固体(81g)用于下一步反应。
步骤2:2-苄氧基-3-溴代-5-氯代吡啶
于70℃，将3-溴代-5-氯代-2-羟基吡啶(81g)、苄基溴(52ml)和碳酸银(97g)的苯(1L)混合液加热1小时。将该混合物冷却至室温，然后通过硅藻土过滤。浓缩滤液，使残留的灰白色固体从己烷中重结晶，得到为白色固体的目标化合物(102g)。
步骤3:2-苄氧基-5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶
根据实施例1步骤2和3所述方法，用步骤2的2-苄氧基-3-溴代-5-氯代吡啶(81 g)代替2-氨基-3-溴代-5-三氟甲基吡啶，得到为白色固体的目标化合物(72g)。
步骤4:5-氯代-2-羟基-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶
于40℃，将2-苄氧基-5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶(72g)的三氟乙酸(250ml)溶液搅拌1 5分钟，然后倾至冰/水(约1L)中。搅拌10分钟后，过滤白色固体，用1L水洗涤两次，然后空气干燥得到目标化合物。
步骤5:2,5-二氯-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶
于150℃，将步骤4的粗品5-氯代-2-羟基-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶于密封瓶中与POCl3(400ml)一起加热1 5小时。冷却至室温后，于真空蒸馏去除过量的POCl3。用乙酸乙酯和水稀释残留物，然后用氢氧化钠(10N)中和至pH约为7。去除有机物，用盐水洗涤并浓缩。使残留的固体从乙醚中重结晶，得到为白色固体的目标化合物(61g)。
步骤6：三-正-丙氧基-2-吡啶基硼酸锂
根据实施例15步骤1所述方法，但是用2-溴代吡啶(1.9ml)代替3-溴代吡啶，制备为灰白色固体的目标化合物(4.1g)。
步骤7:5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-吡啶基)-吡啶
于回流下，将2,5-二氯-3-(4-甲磺酰基)苯基-吡啶(1g)、三-正-丙氧基-2-吡啶基硼酸锂(1.22g)、碳酸钠(5ml,2M)和双(三苯膦)钯二溴化物(520mg)的甲苯(100ml)、异丙醇(10ml)和水(25ml)混合液加热7小时。将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤。用6N HCl萃取该滤液，用乙酸乙酯洗涤水溶液。用10N氢氧化钠将水相碱化至pH约为10，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机物，干燥并浓缩。残留物经快速层析(用己烷/乙酸乙酯，1∶1v/v洗脱)，得到为白色固体的目标化合物，m.p.134-135℃(350mg)。
                        实施例21
5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶
根据实施例20步骤7所述方法，用实施例15步骤1的三-正-丙氧基-3-吡啶基硼酸锂代替三-正-丙氧基-2-吡啶基硼酸锂，得到为白色固体目标化合物，m.p.168-169℃。
                        实施例22
5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(4-吡啶基)吡啶
步骤1：三甲氧基-4-吡啶基硼酸锂
根据实施例15步骤1所述方法，用4-溴代吡啶代替3-溴代吡啶。在从正丙醇中蒸发前使用该粗品物质。
步骤2:5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(4-吡啶基)吡啶
根据实施例20步骤7所述方法，但是用步骤1的三甲氧基-4-吡啶基硼酸锂代替三-正-丙氧基-2-吡啶基硼酸锂，得到为白色固体的目标化合物，m.p.187-188℃。
                      实施例23
5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶
步骤1：三氟甲磺酸2-甲基吡啶-5-基酯
于0℃，向5-羟基-2-甲基吡啶(2g)和吡啶(1.9ml)的二氯甲烷(100ml)混合物中加入三氟甲磺酸酐(3.4ml)。在该温度下将该混合物搅拌15分钟，然后于室温下搅拌45分钟。加入乙酸铵(25％)，取出有机物，用1N HCl洗涤，干燥并浓缩。得到为米色液体的目标化合物(4g)，将其直接使用。
步骤2:2-甲基-5-三甲基锡烷基吡啶
于回流下，将三氟甲磺酸2-甲基-吡啶-5-基酯(2.1g)、六甲基二锡(2.85g)、氯化锂(1.1g)和四(三苯膦)钯(190mg)的混合物加热180分钟，然后冷却至室温。通过硅藻土过滤该混合物，用乙酸乙酯洗涤。用5％氟化钾洗涤两次，干燥并浓缩。残留物经快速层析(用己烷/乙酸乙酯，6∶1v/v洗脱)，得到为淡黄色油状物的目标化合物(1.3g)。
步骤3:5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶
于100℃下，将实施例20步骤5的2,5-二氯-3-(4-甲磺酰基)苯基-吡啶(750mg)、2-甲基-5-三甲基-锡烷基吡啶(1.3g)和四(三苯膦)钯(290mg)的NMP(10ml)混合物加热15小时。将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤。用水将该滤液洗涤两次，用5％氟化钾洗涤两次，然后用1N HCl萃取。用10N氢氧化钠中和水相，然后用乙酸乙酯萃取。浓缩有机物，残留物经快速层析(用乙酸乙酯洗脱)，得到为白色固体的目标化合物，m.p.127-128℃。
                      实施例43
2-(4-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶基-5-羧酸甲酯
于90℃，用2小时分批向2-(4-氯代苯基)-5-甲基-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶(实施例14,1.9g)的叔丁醇/水(1∶2,60ml)溶液中加入固体高锰酸钾(2.5g)。于90℃，将产生的混合物搅拌15小时，然后冷却至室温。通过硅藻土过滤该混合物，用6N HCl酸化滤液至pH约为2。过滤白色沉淀，然后将部分该物质溶于THF/二氯甲烷中。向该溶液中加入重氮甲烷至加入后不再有气泡。浓缩产生的混合物，并经快速层析(用己烷/乙酸乙酯，1∶1 v/v洗脱)。得到为白色固体的目标化合物，m.p.216-218℃。
                        实施例44
2-(4-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶基-5-羧酸
向2-(4-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶基-5-羧酸甲酯(140mg)的甲醇/水(1∶1,10ml)溶液中加入氢氧化锂(0.35ml,3N)，于室温下将产生的混合物搅拌45分钟。加入饱和的碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取水溶液。用3NHCl处理水层至pH约为2，然后用氯仿萃取。浓缩有机物得到为白色固体的目标化合物，m.p.＞300℃(60mg)。
                        实施例45
5-氰基-2-(4-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶
于回流下，向2-(4-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶基-5-羧酸(300mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入氯代磺酰基异氰酸酯(0.4ml)。于回流下90分钟后，将该混合物冷却至室温，然后缓慢加入DMF(1.5ml)。15分钟，加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用水和盐水洗涤该有机物，干燥并浓缩。快速层析(用乙酸乙酯/己烷，2∶1v/v洗脱)。得到为白色固体的目标化合物(100mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 3.06(s,3H),7.21-7.28(m,4H),7.37(d,2H),7.90(d,2H),7.96(d,1H),8.94(d,1H).实施例46
5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶氢甲磺酸盐
通过滴加甲磺酸(1ml)的乙酸乙酯(20ml)溶液处理5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶(5.31g，实施例21)的乙酸乙酯(100ml)溶液。过滤产生的沉淀，于真空干燥得到为白色固体的目标化合物(64g)。                                             1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 2.68(s,3H),3.1 5(s,3H),7.60(d,2H),7.96-8.00(m,3H),8.14(d,1H),8.47(dt,1H),8.80(d,1H),8.86(m,2H).
                      实施例47
5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶盐酸盐
通过滴加盐酸(1.5ml,4M二氧六环)处理5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶(2.05g，实施例21)的热乙酸乙酯(75ml)溶液。过滤产生的沉淀，真空干燥得到为白色固体的目标化合物(2.2g)。
                                1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ3.24(s,3H),7.59(d,2H),7.80(dd,1H),7.91(d,2H),8.15(d,1H),8.22(d,1H),8.69(d,1H),8.77(d,1H),8.90(d,1H).
                        实施例59
5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶盐酸盐
根据实施例47所述方法，但是用5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶(得自实施例23)代替5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶，得到为白色固体的目标化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ2.68(s,3H),3.25(s,3H),7.61(d,2H),7.70(d,1H),7.92(d,2H),8.07(dd,1H),8.21(d,1H),8.54(d,1H),8.88(d,1H).实施例715-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-乙基-5-吡啶基)吡啶
步骤1：三-正-丙氧基-2-乙基-5-吡啶基硼酸锂
根据实施例15步骤1所述方法，但是用2-乙基-5-溴代吡啶(Tilley和Zawoiski,J.Org.Chem.1988,53,386)(4.6g)代替3-溴代吡啶，得到为黄色固体的目标化合物。
步骤2:5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-乙基-5-吡啶基)吡啶
于回流下，将2,5-二氯-3-(4-甲磺酰基)苯基-吡啶(实施例20步骤5)(5.6g)、三-正-丙氧基-2-乙基-5-吡啶基硼酸锂(步骤1)(4.0g)、碳酸钠(17ml,2M)和双(三苯膦)钯二溴化物(420mg)的甲苯(75ml)、乙醇(75ml)和水(15ml)混合物加热7小时。将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤。用6N HCl萃取滤液，用乙酸乙酯洗涤水溶液。用10N氢氧化钠碱化水相至pH约为10。用盐水洗涤，干燥并浓缩。残留物经快速层析(用己烷/乙酸乙酯，1∶1v/v洗脱)，得到为白色固体的目标化合物(4.0g)。                                    1H NMR(500 MHz,acetone-d6)δ1.21(t,3H),2.74(q,2H),3.14(s,3H),7.14,(d,1H),7.59(m,3H),7.93(d,2H),7.99(d,1H),8.44(d,1H),8.75(d,1H).
                    实施例71-另外的方法5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-乙基-5-吡啶基)吡啶
Figure A9719637700671
步骤1:5-溴代-2-乙基吡啶
将280ml 5N的氢氧化钠(1.4mol,2.09eq)加至158g 2,5-二溴代吡啶(0.67mol,1eq)的1.4L THF溶液中。向产生的溶液中加入700ml1N三乙基硼的THF(0.70mol,1.04eq)、195mg双(乙腈)氯化钯(Ⅱ)(0.75mmol,0.0011eq)和414mg 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(0.75mmol,0.0011eq)。将该反应物缓慢加热至刚刚回流3小时。然后冷却至0℃，顺序用140ml5N氢氧化钠(0.70mol,1.04eq)和53ml 30％过氧化氢(0.70mol,1.05eq)处理，并使温度不超过10℃。用乙醚萃取该混合物，用氢氧化钠、水、盐水洗涤醚萃取物，经硫酸镁干燥。然后浓缩醚溶液，真空蒸馏(40℃,1Torr)棕色残留物，得到112g为澄清油状物的目标化合物，染有少量的原料和2,5-二乙基吡啶。产率：约90％。1H NMR与J.W.Tilley和S.Zawoiski(J.Org.Chem,1988,53,386-390)报道的相符。该物质适合不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2：三-正-丙氧基-2-乙基-5-吡啶基硼酸锂
根据实施例15步骤1所述方法，但是用步骤1的5-溴代-2-乙基吡啶代替3-溴代吡啶，制备为黄色固体的目标化合物。
步骤3:5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-乙基-5-吡啶基)吡啶
于回流下，将2,5-二氯-3-(4-甲磺酰基)苯基-吡啶(实施例20步骤5)(5.6g)、三-正-丙氧基-2-乙基-5-吡啶基硼酸锂(步骤2)(4.0g)、碳酸钠(17ml,2M)和双(三苯膦)钯二溴化物(420mg)的甲苯(75ml)、乙醇(75ml)和水(15ml)混合物加热7小时。将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤。用6N HCl萃取滤液，用乙酸乙酯洗涤水溶液。用10N氢氧化钠碱化水相至pH约为10，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤，干燥并浓缩。残留物经快速层析(用己烷/乙酸乙酯，1∶1v/v洗脱)，得到为白色固体的目标化合物(4.0g)。               1H NMR(500 MHz,acetone-d6)δ 1.21(t,3H),2.74(q,2H),3.14(s,3H),7.14,(d,1H),7.59(m,3H),7.93(d,2H),7.99(d,1H),8.44(d,1H),8.75(d,1H).
                        实施例72
5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-乙基-5-吡啶基)吡啶氢甲磺酸盐
Figure A9719637700681
通过滴加甲磺酸(873mg)的乙醚(20ml)溶液处理5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-乙基-5-吡啶基)吡啶(3.4g，实施例71)的乙酸乙酯(40ml)和乙醚(100ml)溶液。将产生的沉淀冷却至-20℃，过滤并真空干燥得到为白色固体的目标化合物(4.3g)。
             1H NMR(500 MHz,CD3OD)δ1.40(t,3H),2.68(s,3H),3.07(q,2H),3.15(s,3H),7.60(d,2H),7.86(d,1H),7.99(d,2H),8.11(d,1H),8.34(m,1H),8.69(d,1H),8.83(d,1H).
                      实施例73
5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-环丙基-5-吡啶基)吡啶1H NMR(acetone-d6)δ 0.9(m,4H),2.0(m,1H),3.14(s,3H),7.15(d,1H),7.50(dd,1H),7.59(m,2H),7.95(m,3H),8.36(d,1H),8.72(d,1H).
                    实施例745-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2,6-二甲基-3-吡啶基)吡啶
分析：    C        H     N
计算值    61.20    4.60    7.51
实测值    61.52    4.52    7.87

Claims (42)

1．式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9719637700021
其中：
R1选自
(a)CH3，
(b)NH2，
(c)NHC(O)CF3，
(d)NHCH3；
Ar为一、二或三取代苯基或吡啶基(或其N-氧化物)，其中所述取代基选自
(a)氢，
(b)卤素，
(c)C1-6烷氧基，
(d)C1-6烷硫基，
(e)CN，
(f)C1-6烷基，
(g)C1-6氟代烷基，
(h)N3，
(i)-CO2R3，
(j)羟基，
(k)-C(R4)(R5)-OH，
(l)-C1-6烷基CO2-R6，
(m)C1-6氟代烷氧基；
R2选自
(a)卤素，
(b)C1-6烷氧基，
(c)C1-6烷硫基，
(d)CN，
(e)C1-6烷基，
(f)C1-6氟代烷基，
(g)N3，
(h)-CO2R7，
(i)羟基，
(j)-C(R8)(R9)-OH，
(k)-C1-6烷基CO2-R10，
(l)C1-6氟代烷氧基；
(m)NO2，
(n)NR11R12，
(o)NHCOR13
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13各自独立选自
(a)氢，和
(b)C1-6烷基，
或R4和R5、R8和R9或R11和R12与它们所连接的原子一起形成3、4、5、6或7元饱和的单环。
2．权利要求1的化合物，其中Ar为一、二或三取代的2-吡啶基。
3．权利要求1的化合物，其中Ar为一、二或三取代的3-吡啶基。
4．权利要求1的化合物，其中R1为CH3或NH2。
5．权利要求1的化合物，其中Ar为一、二或三取代的2-吡啶基或3-吡啶基，且所述取代基选自
(a)氢，
(b)卤素，
(c)C1-3烷氧基，
(d)C1-3烷硫基，
(e)C1-3烷基，
(f)CF3，和
(g)CN。
6．权利要求1的化合物，其中R1为CH3或NH2；且
Ar为一、二或三取代的2-吡啶基或3-吡啶基，且所述取代基选自
(a)氢，
(b)卤素，
(c)C1-3烷氧基，
(d)C1-3烷硫基，
(e)C1-3烷基，
(f)CF3，和
(g)CN。
7．权利要求1的化合物，其中R2为
(a)卤素，
(b)C1-4烷氧基，
(c)CN，
(d)C1-3烷基，
(e)C1-3氟代烷基，
(f)-CO2H，
(g)-C1-3烷基-CO2H，
(h)C1-3氟代烷氧基；或
(i)NO2。
8．权利要求1的化合物，其中R2为卤素、CH3或CF3。
9．权利要求1的化合物，其中
R1为CH3或NH2；
R2为卤素、CH3或CF3；和
Ar为一、二或三取代的2-吡啶基或3-吡啶基，且所述取代基选自
(a)氢，
(b)卤素，
(c)C1-3烷氧基，
(d)C1-3烷硫基，
(e)C1-3烷基，
(f)CF3，和
(g)CN。
10．权利要求1的化合物，其中
R1为CH3或NH2；
R2为卤素、CH3或CF3；和
Ar为一或二取代的3-吡啶基，且所述取代基选自
(a)氢，
(b)卤素，
(c)C1-3烷氧基，
(d)C1-3烷硫基，
(e)C1-3烷基，
(f)CF3，和
(g)CN。
11．权利要求1的化合物，其中
R1为CH3或NH2；
R2为卤素、CH3或CF3；和
Ar为一或二取代的苯基，且所述取代基选自
(a)氢，
(b)卤素，
(c)C1-3烷氧基，
(d)C1-3烷硫基，
(e)C1-3烷基，
(f)CF3，和
(g)CN。
12．式Ⅰa的化合物或其药学上可接受的盐其中
       R2     Ar
(1)    CF3     Ph
(2)    CF3    3-ClC6H4
(3)    CF3    4-ClC6H4
(4)    CF3    4-FC6H4
(5)    CF3    2-(CMe2OH)C6H4
(6)    CF3    3-(CMe2OH)C6H4
(7)    CF3    3-pyr
(8)    CF3    5-(2-Me)pyr
(9)    CF3    5-(3-Br)pyr
(1O)   CF3    5-(3-Cl)pyr
(11)   CF3    5-(2-OMe)pyr
(12)   CF3    2-(5-Br)pyr
(13)   Me      Ph
(14)   Me      4-ClC6H4
(15)   Me      3-pyr
(16)    Cl           Ph
(17)    Cl           4-ClC6H4
(18)    Cl           2-(CMe2OH)C6H4
(19)    Cl           3-(CMe2OH)C6H4
(20)    Cl           2-pyr
(21)    Cl           3-pyr
(22)    Cl           4-Pyr
(23)    Cl           5-(2-Me)pyr
(24)    Cl           5-(3-Br)pyr
(25)    Cl           5-(3-Cl)pyr
(26)    Cl           5-(2-OMe)pyr
(27)    Cl           2-(5-Br)pyr
(28)    F            Ph
(29)    F            3-Pyr
(30)    F            5-(2-Me)pyr
(31)    Br           Ph
(32)    Br           3-pyr
(33)    Br           5-(2-Me)pyr
(34)    NO2         Ph
(35)    NO2         3-pyr
(36)    NO2         5-(2-Me)pyr
(37)    OMe          Ph
(38)    OMe          3-pyr
(39)    OMe          5-(2-Me)pyr
(4O)    NHCOMe       Ph
(41)    NHCOMe       3-pyr
(42)    NHCOMe       5-(2-Me)pyr
(43)    CO2Me       4-ClC6H4
(44)    CO2H        4-ClC6H4
(45)    CN           4-ClC6H4
13．权利要求12的化合物，其中所述药学上可接受的盐为柠檬酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐或酒石酸盐。
14．权利要求13的化合物，其中所述药学上可接受的盐为盐酸盐或甲磺酸盐。
15．式Ⅰb的化合物
Figure A9719637700081
         R2          Ar(48)         CF3         Ph(49)         CF3         4-ClC6H4(50)         CF3         4-FC6H4(51)         CF3         3-pyr(52)         Me           Ph(53)         Me           4-ClC6H4(54)         Cl           3-pyr(55)         Cl           5-(2-Me)pyr(56)         CN           4-ClC6H4(71)         Cl           5-(2-ethyl)Pyr(72)         Cl           5-(2-Et)pyr-MeSO3H(73)         Cl           5-(2-c-Pr)pyr(74)         Cl           3-(2,6-Me2)pyr
16．权利要求15的化合物，其中所述药学上可接受的盐为柠檬酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐或酒石酸盐。
17．权利要求16的化合物，其中所述药学上可接受的盐为盐酸盐或甲磺酸盐。
18．治疗对非甾体抗炎药治疗敏感的炎症性疾病的药用组合物，它包括非-毒性治疗有效量的权利要求1的化合物以及药学上可接受的载体。
19．治疗环加氧酶介导的疾病的药用组合物，所述疾病用优于抑制COX-1而选择性抑制COX-2的活性物质治疗有利，所述组合物包括非-毒性治疗有效量的权利要求1的化合物以及药学上可接受的载体。
20．治疗对非甾体抗炎药治疗敏感的炎症性疾病的方法，该方法包括给予需要此治疗的病人以非-毒性治疗有效量的权利要求1的化合物以及药学上可接受的载体。
21．治疗环加氧酶介导的疾病的方法，所述疾病用优于抑制COX-1而选择性抑制COX-2的活性物质治疗有利，所述方法包括给予需要此治疗的病人以非-毒性治疗有效量的权利要求1的化合物以及药学上可接受的载体。
22．式Ⅰ的权利要求1的化合物：
Figure A9719637700091
其中：
R1选自
(a)CH3，
(b)NH2，
(c)NHC(O)CF3，
(d)NHCH3，
Ar为一、二或三取代的吡啶基(或其N-氧化物)，其中所述取代基选自
(a)氢，(b)卤素，(c)C1-6烷氧基，(d)C1-6烷硫基，(e)CN，(f)C1-6烷基，(g)C1-6氟代烷基，(h)N3，(i)-CO2R3，(j)羟基，(k)-C(R4)(R5)-OH，(l)-C1-6烷基-CO2-R6，(m)C1-6氟代烷氧基；R2选自(a)卤素，(b)C1-6烷氧基，(c)C1-6烷硫基，(d)C1-6烷基，(e)N3，(f)-CO2H，(g)羟基，(h)C1-6氟代烷氧基；(i)NO2，(j)NR11R12，和(k)NHCOR13，R3、R4、R5、R6、R11、R12、R13各自独立选自(a)氢，和(b)C1-6烷基，或R4和R5或R11和R12与它们所连接的原子一起形成3、4、5、6或7元饱和的单环。
23式Ⅰc的权利要求22的化合物：
Figure A9719637700111
其中：
R1选自
(a)CH3，
(b)NH2，
R2选自
(a)氯，
(b)甲基，
其中可以有一、二或三个基团X独立选自
(a)氢，
(b)卤素，
(c)C1-4烷氧基，
(d)C1-4烷硫基，
(e)CN，
(f)C1-4烷基，
(g)CF3。
24权利要求23的化合物，其中：
R1选自
(a)CH3，
(b)NH2，
R2为氯，
其中可以有一个基团X独立选自
(a)氢，
(b)F或Cl，
(c)甲基，
(d)乙基。
25．权利要求24的化合物，其中：
R1选自
(a)CH3，
(b)NH2，
R2为氯，
其中可以有一个基团X独立选自
(a)氢，
(b)F或Cl，
(c)甲基。
26．权利要求25的化合物，其中R1为甲基。
27．式Ⅰc的化合物：其中：
R1为CH3或NH2；
R2为
(a)卤素，
(b)C1-6烷氧基，
(c)C1-6烷硫基，
(d)C1-6烷基，
(e)N3，
(f)-CO2H，
(g)羟基，
(h)C1-6氟代烷氧基；
(i)NO2，
(j)NR11R12，
(k)NHCOR13，和
X为氢。
28．权利要求1的化合物为5-氯-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶或其药学上可接受的盐。
29．权利要求1的化合物为5-氯-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶氢甲磺酸盐。
30．权利要求1的化合物为5-氯-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶盐酸盐。
31．权利要求1的化合物为5-氯-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-乙基-5-吡啶基)吡啶或其药学上可接受的盐。
32．权利要求1的化合物为5-氯-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-乙基-5-吡啶基)吡啶氢甲磺酸盐。
33．式Ⅰc的化合物：
Figure A9719637700131
其中：
R1为CH3或NH2；
R2为
(a)卤素，
(b)C1-3烷氧基，
(c)C1-3烷硫基，
(d)C1-3烷基，
(e)N3，
(f)-CO2H，
(g)羟基，
(h)C1-3氟代烷氧基；
(i)NO2，
(j)NR11R12，
(k)NHCOR13，和
X为甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。
34．权利要求33的化合物，其中X为甲基。
35．权利要求33的化合物为5-氯-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶或其药学上可接受的盐。
36．权利要求33的化合物为5-氯-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶盐酸盐。
37．选自下列的化合物：
3-(4-甲磺酰基)苯基-2-苯基-5-三氟甲基吡啶；
2-(3-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶；
2-(4-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶；
2-(4-氟代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基-5-三氟甲基吡啶；
3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)-5-三氟甲基吡啶；
5-甲基-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-苯基吡啶；
2-(4-氯代苯基)-5-甲基-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶；
5-甲基-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶；
5-氯代-2-(4-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶；
5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-吡啶基)吡啶；
5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶；
5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(4-吡啶基)吡啶；
5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；
2-(4-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶基-5-羧酸甲酯；
2-(4-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶基-5-羧酸；
5-氰基-2-(4-氯代苯基)-3-(4-甲磺酰基)苯基吡啶；
5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶氢甲磺酸盐；
5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)吡啶盐酸盐；
5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶盐酸盐；
5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-乙基-5-吡啶基)吡啶；和
5-氯代-3-(4-甲磺酰基)苯基-2-(2-乙基-5-吡啶基)吡啶氢甲磺酸
盐。
38．权利要求1、28、29、30、31、32、35、36或37的化合物在生产治疗炎症性疾病的药物中的用途。
39．治疗环加氧酶-2介导的疾病的药用组合物，所述组合物包括权利要求1、28、29、30、31、32、35、36或37的化合物和药学上可接受的载体。
40．药用组合物，它包括权利要求1-16和22-37中任何一项的化合物以及药学上可接受的载体。
41．抗炎药用组合物，它包括可接受的、抗炎量的如权利要求1-11、22-26或29-32中任何一项所定义的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
42．用作COX-2选择性抑制剂的权利要求1-17或22-37中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐。
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