CN106674135A - 一种合成尿嘧啶的方法 - Google Patents
一种合成尿嘧啶的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106674135A CN106674135A CN201611249106.0A CN201611249106A CN106674135A CN 106674135 A CN106674135 A CN 106674135A CN 201611249106 A CN201611249106 A CN 201611249106A CN 106674135 A CN106674135 A CN 106674135A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- uracil
- reaction
- mixed gas
- ethyl acetate
- synthesis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种合成尿嘧啶的方法。以木炭和二氧化碳为原料，一锅反应后得到的混合气体与乙酸乙酯在碱作用下和尿素缩合环化得到尿嘧啶。本方法原料廉价易得，避免了使用价格昂贵且有毒有害的试剂，避免了危险性和腐蚀性的操作步骤，有利于环境保护和工业化生产。本发明为尿嘧啶提供了一条新的合成途径，具有潜在的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体的制备方法，具体为一种合成尿嘧啶的方法，属于有机合成工艺领域。
背景技术
尿嘧啶是精细化工、农药和医药的重要中间体，特别在医药领域，主要用于合成抗艾滋病药物及抗乙肝药物尿苷、氟尿嘧啶、碘苷、氟铁龙等，应用非常广泛。近二十年来嘧啶类核苷抗病毒药物发展迅速，以尿嘧啶为中间体的具有一定抗病毒活性的化合物数以万计，目前用于临床的药物有26个。随着医药工业的发展，尿嘧啶的需求量会越来越大。
目前工业上现用的制备尿嘧啶的方法是以苹果酸为原料，发烟硫酸做氧化剂，和尿素反应，得到尿嘧啶。但是环境污染大，收率低。文献中还报道了多种制备尿嘧啶的方法，但是目前尚无可以工业化的方法。
这些方法主要有以下几种：（1）2-硫尿嘧啶通过氧化剂氧化，将硫转化为羰基，得到尿嘧啶。使用的氧化剂有浓硫酸、2-氯过氧乙酸、环氧乙烷等。但是这种方法2-硫尿嘧啶和氧化剂较为昂贵。（2）5-溴尿嘧啶或5-碘尿嘧啶通过还原，脱除溴原子或碘原子，得到尿嘧啶。这种方法所用到的原料价格远远高于尿嘧啶，只有理论研究的意义。（3）尿苷在酸催化下切断糖苷键，得到尿嘧啶和核糖。这种方法所用到的原料价格远远高于尿嘧啶，只有理论研究的意义。
综上可以看出，目前虽然化学合成尿嘧啶的文献报道较多，但这些合成方法要么中间体难分离，收率低；要么原料不易得，合成路线长；要么存在环境污染问题，对设备要求较高。因此随着尿嘧啶国内外市场需求量的日益增加，选择一种反应步骤少，原料易得，收率较高，污染小，易于工业化生产的工艺是亟待解决的问题。
二氧化碳是来源广泛的C1来源，对他们的开发利用不仅可以降低成本，而且有利于减少二氧化碳的排放，符合绿色化学的发展理念。木炭可以来源于秸秆等生物质，价格低廉。以二氧化碳和木炭为原料合成尿嘧啶，具有广泛的发展前景。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种合成尿嘧啶的方法，以木炭和二氧化碳为原料，通过一锅反应后，得到混合气体，不经分离，直接和乙酸乙酯在碱的作用下反应，最后和尿素缩合和环化得到尿嘧啶，反应路线如下：
一种合成尿嘧啶的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：二氧化碳和木炭反应，得到混合气体；
步骤2：混合气体在碱作用下和乙酸乙酯反应，得到羟基丙烯酸乙酯盐；
步骤3：羟基乙酸乙酯的盐和尿素反应，得到尿嘧啶。
步骤1操作如下：木炭加热到260℃~280℃，通入二氧化碳气体，反应0.5~1.5小时，得到混合气体。其中包括85%的一氧化碳、10%的二氧化碳和其他少量气体。
步骤2具体包括：上述得到的混合气体，不经分离，直接通入到预先加有碱的乙酸乙酯中，50℃~100℃反应1~4小时。反应完毕，降至室温，释放压力，过滤，得到淡黄色固体，即为羟基乙酸乙酯盐。
步骤3具体包括：羟基乙酸乙酯钠盐加入到甲苯、二甲苯、乙醇或其一定比例的混合体系中，加热搅拌，形成悬浮液，加入尿素，回流反应，反应完毕，降至室温，加水萃取，水相用盐酸中和，有固体析出，即为尿嘧啶。过滤，用水精制，得到成品尿嘧啶。
进一步地，在上述技术方案中，所述步骤1中混合气体不需纯化，直接在碱作用下和乙酸乙酯反应。
进一步地，在上述技术方案中，步骤2中碱选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠和氢氧化钙。
进一步地，在上述技术方案中，所述步骤2中混合气体在碱作用下和乙酸乙酯的反应温度为50℃~100℃，反应时间为1~4小时。
进一步地，在上述技术方案中，所述步骤2中混合气体和碱的摩尔比为（2~6）:1。
进一步地，在上述技术方案中，所述步骤3中反应溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、溴苯或其任意比例的混合体系。
进一步地，在上述技术方案中，所述步骤1中得到的混合气体，通入到加有碱的乙酸乙酯中，密封，加热到50℃~100℃反应1~4小时。反应完毕，降至室温，缓慢打开高压釜，将反应混合物过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，得到淡黄色固体羟基乙酸乙酯的盐。
进一步地，在上述技术方案中，所述步骤3中，具体的操作步骤为：羟基乙酸乙酯的盐加入到溶剂中，加热搅拌，形成悬浮液，加入1-1.1当量尿素，加热回流，降至室温，加水萃取，水相用盐酸中和，有固体析出，过滤，干燥，得到尿嘧啶。
发明有益效果：
本发明以木炭和二氧化碳为基础原料，廉价易得，避免使用价格昂贵且有毒有害的试剂，避免使用危险性和腐蚀性的操作步骤，为尿嘧啶提供了一条新的合成途径，具有潜在的应用前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做详细说明。
实施例1
在铁质反应管中，加入500g木炭，加热到260℃（±10℃），通入二氧化碳气体（压力=1个大气压），反应1.0小时，得到混合气体，冷却。其中包括85%的一氧化碳、10%的二氧化碳和其他少量气体。
上述得到的混合气体，不经分离，直接通入到预先加有甲醇钠54g的乙酸乙酯中，50℃反应1小时。反应完毕，降至室温，释放压力，过滤，得到淡黄色固体羟基乙酸乙酯钠盐。
羟基乙酸乙酯钠盐91g加入到甲苯800mL中，加热搅拌，形成悬浮液，加入尿素70g，反应5小时，在反应过程中精馏除去生成的低沸点溶剂，反应完毕，降至室温，加水1L萃取，水相用1mol/L盐酸中和，有固体析出，过滤干燥后，得到白色固体产品尿嘧啶，收率87%，液相纯度96%。
实施例2
在铁质反应管中，加入500g木炭，加热到260℃（±10℃），通入二氧化碳气体（压力=1个大气压），反应1.0小时，得到混合气体，冷却。其中包括85%的一氧化碳、10%的二氧化碳和其他少量气体。
上述得到的混合气体，不经分离，直接通入到预先加有乙醇钠68g的乙酸乙酯中，50℃反应2小时。反应完毕，降至室温，释放压力，过滤，得到淡黄色固体羟基乙酸乙酯钠盐。
羟基乙酸乙酯钠盐91g加入到甲苯800mL中，加热搅拌，形成悬浮液，加入尿素70g，反应5小时，在反应过程中精馏除去生成的低沸点溶剂，反应完毕，降至室温，加水1L萃取，水相用1mol/L盐酸中和，有固体析出，过滤干燥后，得到白色固体产品尿嘧啶，收率85%，液相纯度94%。
实施例3
在铁质反应管中，加入500g木炭，加热到260℃（±10℃），通入二氧化碳气体（压力=1个大气压），反应1.0小时，得到混合气体，冷却。其中包括85%的一氧化碳、10%的二氧化碳和其他少量气体。
上述得到的混合气体，不经分离，直接通入到预先加有氢氧化钠40g的乙酸乙酯中，100℃反应4小时。反应完毕，降至室温，释放压力，过滤，得到淡黄色固体羟基乙酸乙酯钠盐。
羟基乙酸乙酯钠盐91g加入到甲苯800mL中，加热搅拌，形成悬浮液，加入尿素70g，反应5小时，在反应过程中精馏除去生成的低沸点溶剂，反应完毕，降至室温，加水1L萃取，水相用1mol/L盐酸中和，有固体析出，过滤干燥后，得到白色固体尿嘧啶，收率88%，液相纯度95%。
实施例4
在铁质反应管中，加入500g木炭，加热到260℃（±10℃），通入二氧化碳气体（压力=1个大气压），反应1.0小时，得到混合气体，冷却。其中包括85%的一氧化碳、10%的二氧化碳和其他少量气体。
上述得到的混合气体，不经分离，直接通入到预先加有氢化钠24g的乙酸乙酯中，80℃反应3小时（通入的一氧化碳：氢化钠=2~4:1）。反应完毕，降至室温，释放压力，过滤，得到淡黄色固体，即为羟基乙酸乙酯钠盐。
羟基乙酸乙酯钠盐91g加入到甲苯800mL中，加热搅拌，形成悬浮液，加入尿素70g，反应5小时，在反应过程中精馏除去生成的低沸点溶剂，反应完毕，降至室温，加水1L萃取，水相用1mol/L盐酸中和，有固体析出，即为尿嘧啶，收率85%，液相纯度96%。
实施例5
实施例4得到的混合气体，不经分离，直接通入到预先加有甲醇钠27Kg的乙酸乙酯中，80℃反应3小时（通入的一氧化碳：甲醇钠=2~4:1）。反应完毕，降至室温，释放压力，过滤，得到淡黄色固体羟基乙酸乙酯钠盐。
羟基乙酸乙酯钠盐45Kg加入到甲苯100 L中，加热搅拌，形成悬浮液，加入尿素30Kg，反应5小时，在反应过程中精馏除去生成的低沸点溶剂，反应完毕，降至室温，加水50L萃取，水相用1mol/L盐酸中和，有固体析出，过滤干燥后，得到类白色固体尿嘧啶，收率83%，液相纯度96%。乙醇/水重结晶后得到白色固体，液相纯度99%以上。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (8)
1.一种合成尿嘧啶的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：二氧化碳和木炭反应，得到混合气体；
步骤2：混合气体在碱作用下和乙酸乙酯反应，得到羟基丙烯酸乙酯盐；
步骤3：羟基乙酸乙酯的盐和尿素反应，得到尿嘧啶。
2.根据权利要求1所述的一种合成尿嘧啶的方法，其特征在于：所述步骤1中混合气体不需纯化，直接在碱作用下和乙酸乙酯反应。
3.根据权利要求1所述的一种合成尿嘧啶的方法，其特征在于，所述的步骤2中碱选自甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠或氢氧化钙。
4.根据权利要求1所述的一种合成尿嘧啶的方法，其特征在于：所述步骤2中反应温度为50℃~100℃，反应时间为1~4小时。
5.根据权利要求1所述的一种合成尿嘧啶的方法，其特征在于：所述步骤2中混合气体和碱的物质的量之比为（2~6）:1。
6.根据权利要求1所述的一种合成尿嘧啶的方法，其特征在于：所述步骤3中反应溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、溴苯或其任意比例的混合体系。
7.根据权利要求1所述的一种合成尿嘧啶的方法，其特征在于，所述步骤2具体操作步骤为：在高压釜中，将步骤1中得到的混合气体，通入到加有碱的乙酸乙酯中，密封，加热到50℃~100℃反应1~4小时；反应完毕，降至室温，缓慢打开高压釜，将反应混合物过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，得到淡黄色固体羟基乙酸乙酯盐。
8.根据权利要求1所述的一种合成尿嘧啶的方法，其特征在于，所述步骤3具体操作步骤为：羟基乙酸乙酯盐加入到溶剂中，加热搅拌，形成悬浮液，加入1-1.1当量的尿素，加热回流，降至室温，加水萃取，水相用盐酸中和，有固体析出，过滤，干燥，得到尿嘧啶。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201611249106.0A CN106674135B (zh) | 2016-12-29 | 2016-12-29 | 一种合成尿嘧啶的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201611249106.0A CN106674135B (zh) | 2016-12-29 | 2016-12-29 | 一种合成尿嘧啶的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106674135A true CN106674135A (zh) | 2017-05-17 |
| CN106674135B CN106674135B (zh) | 2019-03-15 |
Family
ID=58872153
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201611249106.0A Active CN106674135B (zh) | 2016-12-29 | 2016-12-29 | 一种合成尿嘧啶的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106674135B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112645886A (zh) * | 2020-12-23 | 2021-04-13 | 浙江本立科技股份有限公司 | 一种尿嘧啶绿色生产工艺 |
| CN112979560A (zh) * | 2021-03-12 | 2021-06-18 | 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 | 一种制备高收率、高纯度的尿嘧啶的方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010105851A1 (en) * | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH | Probe compound for detecting and isolating enzymes and means and methods using the same |
| CN104356073A (zh) * | 2014-11-06 | 2015-02-18 | 遵义医学院 | 一种微波辅助高效合成5-氰尿嘧啶的方法 |
| CN104447576A (zh) * | 2014-11-21 | 2015-03-25 | 山东金城医药化工股份有限公司 | 5-氟尿嘧啶的制备方法 |
-
2016
- 2016-12-29 CN CN201611249106.0A patent/CN106674135B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010105851A1 (en) * | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH | Probe compound for detecting and isolating enzymes and means and methods using the same |
| CN104356073A (zh) * | 2014-11-06 | 2015-02-18 | 遵义医学院 | 一种微波辅助高效合成5-氰尿嘧啶的方法 |
| CN104447576A (zh) * | 2014-11-21 | 2015-03-25 | 山东金城医药化工股份有限公司 | 5-氟尿嘧啶的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 王利敏等: "医药中间体尿嘧啶的合成研究", 《辽宁医学院学报》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112645886A (zh) * | 2020-12-23 | 2021-04-13 | 浙江本立科技股份有限公司 | 一种尿嘧啶绿色生产工艺 |
| CN112979560A (zh) * | 2021-03-12 | 2021-06-18 | 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 | 一种制备高收率、高纯度的尿嘧啶的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106674135B (zh) | 2019-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102584795A (zh) | 一种克里唑替尼的制备方法 | |
| CN101723883B (zh) | 一种羟尼酮的制备方法 | |
| CN102079737A (zh) | 一种制备芹菜素的方法 | |
| CN106674135A (zh) | 一种合成尿嘧啶的方法 | |
| CN102993226B (zh) | 制备苯基二甲基氯硅烷的方法 | |
| CN101830933B (zh) | 一种合成抗肿瘤药物米铂的方法 | |
| CN105693802A (zh) | 16β-甲基甾族化合物的制备方法 | |
| CN109651397A (zh) | 一种劳拉替尼中间体及制备劳拉替尼的方法 | |
| CN106957255B (zh) | 一种(R)‑N‑Boc‑5‑溴‑1‑甲基异吲哚啉及其制备方法和应用 | |
| CN104844593A (zh) | 一种阿哌沙班药物中间体的合成方法 | |
| CN103012268A (zh) | 一种新的伊伐布雷定制备方法 | |
| CN102464661A (zh) | 一种5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯的制备方法 | |
| CN106749098B (zh) | 一种以氧气为氧化剂制备盐酸二氧丙嗪的制备方法 | |
| CN102070513B (zh) | 1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的合成方法 | |
| CN104311518A (zh) | 一种6-甲基灯盏乙素苷元的制备方法 | |
| CN103755706B (zh) | 一种合成叶酸的环保制备方法 | |
| CN108283940A (zh) | 帕布昔利布中间体的制备方法 | |
| CN111116493B (zh) | 一种制备Apabetalone的方法、中间体及其中间体的制备方法 | |
| CN102850297B (zh) | 伊马酸的制备方法 | |
| CN102503806A (zh) | 一种1,3,5,7-四（4-丙烯酸-苯基）金刚烷化合物的合成方法 | |
| CN102690211B (zh) | 托伐普坦中间体的制备方法 | |
| CN102702196B (zh) | 3-甲基-7-氮杂吲哚的合成方法 | |
| CN104109185A (zh) | 一种醋酸阿比特龙的制备方法 | |
| CN103848756B (zh) | 特立氟胺及其中间体的制备方法 | |
| CN105418507A (zh) | 一种1-(3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-5-基)哌嗪的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 453000 No. 30 Jianshe West Road, Henan, Xinxiang Applicant after: Xinxiang pharmaceutical Limited by Share Ltd Applicant after: Xinxiang Tuo Xin Pharmaceutical Limited by Share Ltd Applicant after: Henan Normal University Address before: 453000 No. 30 Jianshe West Road, Henan, Xinxiang Applicant before: Xinxiang pharmaceutical Limited by Share Ltd Applicant before: Xinxiang Tuoxin Biochemical Co., Ltd. Applicant before: Henan Normal University |
|
| CB02 | Change of applicant information | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |