CN103848756B - 特立氟胺及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域，公开了一种特立氟胺及其中间体的制备方法。本发明提供的特立氟胺的制备方法包括以下步骤：取具有式I所示结构的化合物与叠氮化合物在有机溶剂中发生亲核取代反应生成具有式II所示结构的化合物；取所得具有式II所示结构的化合物与有机溶剂混合，加热，得具有式III所示结构的化合物；在惰性气体保护、碱性条件下，取所得具有式III所示结构的化合物与具有式IV所示结构的化合物在有机溶剂中发生亲电加成、异构化反应，即得。本发明提供的特立氟胺的制备方法，反应中间体不需要纯化、操作简单、提高了特立氟胺的收率，降低了特立氟胺的生产成本，更有利于其工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，特别涉及特立氟胺及其中间体的制备方法。
背景技术
特立氟胺(Teriflunomide)是一种口服嘧啶合成酶抑制剂和免疫调节剂，为来氟米特的活性代谢产物，通过抑制二氢乳清酸脱氢酶来阻断嘧啶的从头合成。特立氟胺由美国Sanofi-aventis（赛诺菲-安万特）公司开发，于2012年9月12日由FDA批准上市，商品名为Aubagio，用于治疗复发型多发性硬化症，目前正在开展III期临床研究。特立氟胺的分子式为：C12H9F3N202，分子量为270.2，具有如式V所示的结构:
特立氟胺作为一种口服药，其7mg剂量已被美国批准用于治疗复发缓解型多发性硬化症；同样在欧洲、澳大利亚、阿根廷、智利及韩国也已获得批准。特立氟胺14mg剂量在两项III期临床研究中均显示出对残疾的恢复有积极作用。作为一种新型口服药物，特立氟胺良好的安全性及耐受性，很可能会受到对传统注射药物疗效不满意的患者的青睐。我国国内的一些科研机构和医药公司也开始对特立氟胺展开研究，主要用于皮肤病的治疗，但在国内还没有获批上市。但是，鉴于其良好的医药特性，特立氟胺在未来将会有良好的发展前景。
目前，针对特立氟胺的制备方法主要有以下三大类：
第一类合成方法：主要以5-甲基异噁唑-4-甲酸起始原料或通过合成5-甲基异噁唑-4-甲酸的中间体，然后与4-三氟甲基-苯胺反应合成特立氟胺，具体合成路线如下：
这一类方法一般反应步骤偏多、不易于中间纯化、总收率偏低，并且合成过程中使用大量的酰氯，极易腐蚀设备、产生大量的酸雾和酸水，进而污染环境。
第二类方法：以2-氰基乙酸及其衍生物和4-三氟甲基苯胺为原料。这类方法首先将2-氰基乙酸制备成酰氯，然后和4-三氟甲基苯胺反应得到相应的酰胺，再和乙酰氯作用，发生分子间的缩合反应得到目标产物，合成路线如下：
这一类方法反应过程中用到大量的酰氯化试剂，对设备和环境伤害较大。
第三类方法：此类方法与第二类方法比较相似，主要以2-氰基乙酸及其衍生物和4-三氟甲基苯胺为原料；与第二类方法不同的是，在最后一步以1-甲基-2-氯环氧丙烷为原料构建α，β不饱和烯醇腈的结构，即得到目标产物，合成路线如下：
现有的合成特立氟胺的方法大多数需要经历酰化反应，产生大量的酸雾，严重腐蚀设备、污染环境，增加了生产成本；另一方面，这些方法合成的中间产物需要纯化，步骤繁琐，总收率低，不利于生产成本的降低。所以，急需一种操作简单、收率高，成本低的特立氟胺的制备方法以利于其工业化生产。
发明内容
有鉴于此，本发明的发明目的在于提供一种特立氟胺及其中间体的制备方法。本发明提供的特立氟胺的制备方法，反应中间体不需要纯化、操作简单、提高了特立氟胺的收率，降低了特立氟胺的生产成本，更有利于其工业化生产。
为了实现本发明的发明目的，本发明采用如下的技术方案：
本发明提供了一种特立氟胺的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：取具有式I所示结构的化合物与叠氮化合物在有机溶剂中发生亲核取代反应生成具有式II所示结构的化合物；
步骤2：取步骤1所得具有式II所示结构的化合物与有机溶剂混合，加热，得具有式III所示结构的化合物；
步骤3：在惰性气体保护、碱性条件下，取步骤2所得具有式III所示结构的化合物与具有式IV所示结构的化合物在有机溶剂中发生亲电加成、异构化反应，即得；
本发明提供的特立氟胺的制备方法以4-三氟甲基苯甲酸，即具有式I所示结构的化合物为原料制备获得了叠氮化合物，即具有式II所示结构的化合物，之后进行加热发生Curtius重排（克尔蒂斯重排）得到4-（三氟甲基）苯基异氰酸酯，即具有式III所示结构的化合物。因为克尔蒂斯重排反应的副产物为气体氮气，所以所得产物无需进一步纯化即可用于与具有式IV所示结构的化合物发生亲电加成、异构化反应制备特立氟胺。本发明提供的制备方法利用了异氰酸酯的活泼性质与具有式IV所示结构的化合物发生反应合成了特立氟胺，该制备方法采用操作简单且无污染的Curtius重排反应制备获得了异氰酸酯，使得本发明提供的特立氟胺的制备方法操作简单，且提高了特立氟胺的收率，更有利于特立氟胺的工业化生产。
优选地，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤1中叠氮化合物为无机叠氮化合物和/或有机叠氮化合物。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤1中所用的叠氮化合物为无机叠氮化合物。
在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤1中所用的无机叠氮化合物为NaN3。
优选地，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤1中叠氮化合物为无机叠氮化合物时，具有式I所示结构的化合物与无机叠氮化合物的物质的量比为1:1～1.5；
优选地，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤1中叠氮化合物为无机叠氮化合物时，亲核取代反应的温度为15℃～30℃。
优选地，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤1中叠氮化合物为无机叠氮化合物时，亲核取代反应的时间为4h～6h。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤1中叠氮化合物为无机叠氮化合物时，亲核取代反应的催化剂为Ph3P。
在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤1中叠氮化合物为无机叠氮化合物时，亲核取代反应的活化试剂为NCS。
在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤1中叠氮化合物为无机叠氮化合物时，有机溶剂具体为THF、乙醚、乙腈或甲基叔丁基醚中的一种或者两者以上混合物。
在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤1中叠氮化合物为无机叠氮化合物时，有机溶剂具体为THF。
优选地，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤1中所用到的叠氮化合物为有机叠氮化合物。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤1中所用的有机叠氮化合物为(PhO)2PON3。
优选地，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤1中所述叠氮化合物为有机叠氮化合物时，亲核取代反应所用的碱为Et3N、K2CO3或DIPEA中的一种或两者以上混合物。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤1中叠氮化合物为有机叠氮化合物时，亲核取代反应所用的碱具体为Et3N。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤1中叠氮化合物为有机叠氮化合物时，具有式I所示结构的化合物与有机叠氮化合物的物质的量的比为1:1.1～3；
在本发明的一些实施例中，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤1中叠氮化合物为有机叠氮化合物时，具有式I所示结构的化合物、有机叠氮化合物与亲核取代反应所用的碱的物质的量比为1:1.1～3:1.1～3；
优选地，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤1中叠氮化合物为有机叠氮化合物时，亲核取代反应的温度为35℃～45℃。
优选地，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤1中叠氮化合物为有机叠氮化合物时，亲核取代反应的时间为4h～10h。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤1中叠氮化合物为有机叠氮化合物时，有机溶剂为DMF、THF或乙腈中的一种或两者以上混合物。
在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤1中叠氮化合物为有机叠氮化合物时，有机溶剂为DMF。
优选地，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤2中有机溶剂为乙腈、甲苯或二甲苯中的一种或两者以上混合物。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤2中的有机溶剂具体为甲苯。
优选地，本发明提供的特立氟胺的制备方法，以g/mL计，步骤2中具有式II所示结构的化合物与有机溶剂的质量体积比为1:6～20。
优选地，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤2中加热的温度为100℃～120℃。
优选地，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤2中加热的时间为14h～20h。
优选地，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤3中碱性条件由EtONa、MeONa、NaH、t-BuOK、CaH2或LDA中的一种或两者以上混合物提供。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤3中碱性条件由NaH提供。
优选地，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤3中具有式III所示结构的化合物与具有式IV所示结构的化合物的物质的量比为1:1～2；
优选地，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤3中具有式III所示结构的化合物、具有式IV所示结构的化合物与提供的碱性条件的碱的物质的量比为1:1～2:1～2；
优选地，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤3中亲电加成、异构化反应的反应温度为60℃～80℃。
优选地，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤3中亲电加成、异构化反应的反应时间为24h～48h。
优选地，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤3中所用的惰性气体为氮气。
优选地，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤3中有机溶剂为极性非质子溶剂。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤3中极性非质子溶剂为THF、二氧六环或甲醇中的一种或两者以上混合物。
在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤3中极性非质子溶剂为THF。
优选地，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤3中亲电加成、异构化反应之后还包括2次～4次重结晶步骤。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的特立氟胺的制备方法，步骤3中重结晶所用溶剂为MeOH、EtOAc、CH2Cl2、CHCl3、EtOH、Et2O、THF、Acetone、CH3CN或i-PrOH中的一种或两者以上混合物。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的特立氟胺的制备方法中重结晶所用溶剂具体为MeOH和/或EtOAc。
优选地，本发明提供的特立氟胺的制备方法中重结晶中析晶的温度为10℃～25℃。
由于本发明提供的制备方法步骤少、副产物少、使得步骤3中亲电加成、异构化反应副产物少，仅需2次～4次重结晶即可获得纯度99.5%～99.9%的特立氟胺，操作简单更有利于特立氟胺的工业化生产。
本发明还提供了一种特立氟胺中间体的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：取具有式I所示结构的化合物与叠氮化合物在有机溶剂中发生亲核取代反应生成具有式II所示结构的化合物；
步骤2：取步骤1所得具有式II所示结构的化合物与有机溶剂混合，加热，即得；
该特立氟胺中间体为具有式III所示结构的化合物；
研究报道的具有式III所示结构的化合物的制备方法主要有两类，第一类是光气化合成法，该制备方法需要使用剧毒的光气，存在严重的安全隐患，不适合工业化生产。第二类是以4-三氟甲基苯胺（即具有式VI所示结构的化合物）为原料，与1,1'-羰基二咪唑（即具有式VII所示结构的化合物）在强缩水剂的作用下发生反应制备获得，该反应的反应活性较低且后处理过程中多余的缩水剂不易除尽，使得产物纯度低、收率低。所以目前具有式III所示结构的化合物的生产成本较高，价格昂贵，不适合工业化大生产。本发明提供的制备方法在制备获得叠氮化合物之后，进行加热发生Curtius重排（克尔蒂斯重排），即得产物，巧妙地利用了Curtius重排反应，操作简单无污染，并且因为Curtius重排反应的副产物为气体氮气，所以所得产物纯度高，无需进一步纯化即可用于制备特立氟胺，
优选地，本发明提供的特立氟胺中间体的制备方法，步骤1中叠氮化合物为无机叠氮化合物和/或有机叠氮化合物。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的特立氟胺中间体的制备方法，步骤1中所用的叠氮化合物为无机叠氮化合物。
在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的特立氟胺中间体的制备方法，步骤1中所用的无机叠氮化合物为NaN3。
优选地，本发明提供的特立氟胺中间体的制备方法，步骤1中所用的叠氮化合物为无机叠氮化合物时，具有式I所示结构的化合物与无机叠氮化合物的物质的量比为1:1～1.5；
优选地，本发明提供的特立氟胺中间体的制备方法，步骤1中所用的叠氮化合物为无机叠氮化合物时，亲核取代反应的温度为15℃～30℃。
优选地，本发明提供的特立氟胺中间体的制备方法，步骤1中所用的叠氮化合物为无机叠氮化合物时，亲核取代反应的时间为4h～6h。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的特立氟胺中间体的制备方法，步骤1中叠氮化合物为无机叠氮化合物时，亲核取代反应的催化剂为Ph3P。
在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的特立氟胺中间体的制备方法，步骤1中叠氮化合物为无机叠氮化合物时，亲核取代反应的活化试剂为NCS。
在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的特立氟胺中间体的制备方法，步骤1中叠氮化合物为无机叠氮化合物时，有机溶剂具体为THF、乙醚、乙腈或甲基叔丁基醚中的一种或者两者以上混合物。
在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的特立氟胺中间体的制备方法，步骤1中叠氮化合物为无机叠氮化合物时，有机溶剂具体为THF。
优选地，本发明提供的特立氟胺中间体的制备方法，步骤1中叠氮化合物为有机叠氮化合物。
在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的特立氟胺中间体的制备方法，步骤1中所用的有机叠氮化合物为(PhO)2PON3。
优选地，本发明提供特立氟胺中间体的制备方法，步骤1中叠氮化合物为有机叠氮化合物时，亲核取代反应的碱为Et3N、K2CO3或DIPEA中的一种或两者以上混合物。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的特立氟胺中间体的制备方法，步骤1中亲核取代反应所用的碱具体为Et3N。
优选地，本发明提供特立氟胺中间体的制备方法，步骤1中叠氮化合物为有机叠氮化合物时，具有式I所示结构的化合物与有机叠氮化合物的物质的量比为1:1.1～3；
在本发明的一些实施例中，本发明提供的特立氟胺中间体的制备方法，步骤1中叠氮化合物为有机叠氮化合物时，具有式I所示结构的化合物、有机叠氮化合物与提供碱性条件的碱的物质的量比为1:1.1～3:1.1～3；
优选地，本发明提供的特立氟胺中间体的制备方法，步骤1中叠氮化合物为有机叠氮化合物时，亲核取代反应的温度为35℃～45℃。
优选地，本发明提供的特立氟胺中间体的制备方法，步骤1中叠氮化合物为有机叠氮化合物时，亲核取代反应的时间为4h～10h。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的特立氟胺中间体的制备方法，步骤1中叠氮化合物为有机叠氮化合物时，有机溶剂为DMF、THF或乙腈中的一种或两者以上混合物。
在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的特立氟胺中间体的制备方法，步骤1中叠氮化合物为有机叠氮化合物时，有机溶剂为DMF。
优选地，本发明提供的特立氟胺中间体的制备方法，步骤2中有机溶剂为乙腈、甲苯或二甲苯中的一种或两者以上混合物。
芳香类异氰酸酯的生成时，一般需要较长的反应时间，本发明提供的制备方法采用乙腈、甲苯或二甲苯有利于具有式III所示结构的化合物的生成。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的特立氟胺中间体的制备方法，步骤2中的有机溶剂具体为甲苯。
优选地，本发明提供的特立氟胺中间体的制备方法，以g/mL计，步骤2中具有式II所示结构的化合物与有机溶剂的质量体积比为1:6～20。
优选地，本发明提供的特立氟胺中间体的制备方法，步骤2中加热的温度为100℃～120℃。
优选地，本发明提供的特立氟胺中间体的制备方法，步骤2中加热的时间为14h～20h。
本发明提供了一种特立氟胺及其中间体的制备方法。本发明提供的特立氟胺的制备方法包括以下步骤：取具有式I所示结构的化合物与叠氮化合物在有机溶剂中发生亲核取代反应生成具有式II所示结构的化合物；取所得具有式II所示结构的化合物与有机溶剂混合，加热，得具有式III所示结构的化合物；在惰性气体保护、碱性条件下，取所得具有式III所示结构的化合物与具有式IV所示结构的化合物在有机溶剂中发生亲电加成、异构化反应，即得。本发明提供的特立氟胺的制备方法利用了异氰酸酯的活泼性质与具有式IV所示结构的化合物发生反应合成了特立氟胺，该制备方法采用操作简单、且利用无污染的Curtius重排反应制备获得了异氰酸酯，使得本发明提供的特立氟胺的制备方法中间产物不需要纯化、操作简单、提高了特立氟胺的收率，降低了特立氟胺的生产成本，更有利于特立氟胺的工业化生产，
附图说明
图1示实施例3制备获得的白色固体化合物的质谱谱图；
图2示实施例3制备获得的白色固体化合物的核磁共振氢谱谱图；
图3示实施例3制备获得的白色固体化合物的核磁共振碳谱谱图；
图4示实施例3制备获得的特立氟胺HPLC检测图，其中出峰时间39.431min为特立氟胺对应的峰，出峰时间28.865min为杂质峰；出峰时间为39.431min对应的峰面积占总峰面积的99.95%；出峰时间为28.865min对应的峰面积占总峰面积的0.05%。
具体实施方式
本发明公开了一种特立氟胺及其中间体的制备方法。本领域技术人员可以参考本文内容，制备获得特立氟胺及其中间体，特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。本发明的制备方法及应用已经通过较佳的实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文制备方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的一种特立氟胺及其中间体的制备方法中所用到的试剂和原料均可由市场购得。
本发明用到的试剂或化合物的缩写所对应的中英文对照见表1。
表1本发明用到的试剂或化合物的缩写所对应的中英文对照表
| DIPEA | N,N-二异丙基乙胺 |
| Et3N | 三乙胺 |
| EtONa | 乙醇钠 |
| MeONa | 甲醇钠 |
| t-BuOK | 叔丁醇钾 |
| CaH2 | 氢化钙 |
| LDA | 二异丙基氨基锂 |
| THF | 四氢呋喃 |
| DMF | N，N-二甲基甲酰胺 |
| NaH | 氢化钠 |
| MeOH | 甲醇 |
| EtOAc | 乙酸乙酯 |
| EtOH | 乙醇 |
| Ph3P | 三苯基膦 |
| Acetone | 丙酮 |
| i-PrOH | 异丙醇 |
| Et2O | 乙醚 |
| HCl | 盐酸 |
| NCS | N-氯代丁二酰亚胺 |
| (PhO)2PON3 | 叠氮磷酸二苯酯/二苯氧基亚磷酸叠氮酯 |
为了使本技术领域的技术人员能够更好地理解本发明的技术方案，下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1 具有式II所示结构的化合物的制备
于3L的圆底烧瓶中依次加入叠氮化钠205g(3.15mol)、具有式I所示结构的化合物400g（2.1mol，购买于阿拉丁）、三苯基膦52.4g（0.2mol，购买于阿拉丁）、N-氯代丁二酰亚胺28g（0.2mol，购买于阿拉丁）、四氢呋喃2.4L，15℃搅拌反应5小时，跟踪反应至原料反应完毕。反应完毕后减压除去1.8L的溶剂，再将反应液倒入2L蒸馏水中，搅拌30min，过滤，滤饼用200mL蒸馏水和200mL乙醇洗涤得388g类白色固体化合物，反应重量收率86%。
采用质谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱对所得类白色固体化合物进行鉴定，其质谱数据为[M+H+]=216.3。其核磁共振氢谱为：1H-NMR(CDCl3-d6)δ：7.33(d，J=8.0Hz，2H)，7.46(d，J=8.0Hz，2H)；核磁共振碳谱为：13C-NMR(CDCl3-d6)δ：121.2,121.7，122.2，122.8，126.4,127.8,134.3,136.7,188.0。经结构解析为具有式II所示结构的化合物，所得类白色固体化合物无需进一步纯化可以直接用于下一步反应，
实施例2 具有式III所示结构的化合物的制备
将实施例1制得的388g（1.8mol）类白色固体化合物转移至3L的圆底烧瓶中，加入2.4L甲苯，110℃加热回流反应16小时，跟踪反应待原料反应完全后蒸馏除去溶剂，得到的粗产物用300mL无水乙醚洗涤，干燥，得354g淡黄色固体化合物。
通过质谱、核磁共振氢谱和核磁共振氢谱鉴定所得淡黄色固体化合物。该化合物的质谱数据为[M+H+]=188.3，其核磁共振氢谱为：1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.41(d，J=8.0Hz，2H)，7.48(d，J=8.0Hz，2H)，核磁共振碳谱为：13C-NMR(DMSO-d6)δ：121.2,121.9，122.6，123.3，125.0，126.8,127.6,133.3,135.2ppm，所以本实施例提供的制备方法制得的化合物为具有式III所示结构的化合物，所得淡黄色固体化合物可直接进行下步反应。
实施例3 特立氟胺的制备
将实施例2制得的淡黄色固体化合物354g（1.8mol），直接用于特立氟胺的合成。于3L的圆底烧瓶中加入具有式IV所示结构的化合物150g（1.8mol，购买于北京华威锐科有限公司），干燥的THF（1.5L），氢化钠80g（2mol，以g/mL计，以质量体积比60%保存于煤油中），15℃搅拌1小时，然后慢慢滴加实施例2制得的淡黄色化合物354g（1.8mol）的THF溶液800mL，1小时滴加完毕，滴加完毕后将反应液加热至回流，于65℃条件下反应40小时，反应过程中用氮气保护。反应完毕后加入500mL冰水淬灭反应，用2mol/L的HCl将反应液的pH调至中性，用EtOAc萃取3遍每次用量为500mL，合并有机相用饱和的NaCl水溶液800mL洗涤、无水Na2SO4干燥、减压浓缩、将所得粗产品经乙酸乙酯两次重结晶，每次重结晶所用乙酸乙酯的体积为2.4L，析晶的温度为20℃，得到316g白色固体化合物，收率65%，总收率52%。
采用质谱、核磁共振氢谱和核磁共振碳谱对所得白色固体化合物进行结构鉴定。该白色固体化合物的质谱见图1，由图可知其[M-H+]=269.1。该白色固体化合物的核磁共振氢谱谱图见图2，数据为：1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.84(s,1H),10.08(br，s,1H),7.78(d,2H),7.65(d,2H),2.25(s,3H)。该白色固体化合物的核磁共振碳谱谱图见图3，数据为：13C-NMR(DMSO-d6)δ：23.3，80.1，119.0，119.8，120.2，122.3，122.9，123.4，125.2，126.1，141.7，166.1，186.9。鉴定结果说明本实施例制得的白色固体化合物为特立氟胺。用HPLC检测本实施例制得的特立氟胺的纯度，HPLC图谱见图4，其中出峰时间39.431min为特立氟胺对应的峰，出峰时间28.865min为杂质峰；出峰时间为39.431min对应的峰面积占总峰面积的99.95%；出峰时间为28.865min对应的峰面积占总峰面积的0.05%，根据峰面积归一化法计算可得，本实施例制得的特立氟胺的纯度为99.95%。
实施例4 具有式II所示结构的化合物的制备
于5L的圆底烧瓶中依次加入叠氮化钠195g(3.0mol)、具有式I所示结构的化合物570g（3.0mol，购买于阿拉丁）、三苯基膦79g（0.3mol，购买于阿拉丁）、N-氯代丁二酰亚胺41g（0.3mol，购买于阿拉丁）、乙腈4.2L，30℃搅拌反应4小时，跟踪反应至原料反应完毕。反应完毕后减压除去2.0L的溶剂，再将反应液倒入2L蒸馏水中，搅拌30min，过滤，滤饼用500mL蒸馏水和500mL乙醇洗涤得497g类白色固体化合物，反应重量收率77%。
采用质谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱对所得类白色固体化合物进行鉴定，其质谱数据为[M+H+]=216.3。其核磁共振氢谱为：1H-NMR(CDCl3-d6)δ：7.29(d，J=8.0Hz，2H)，7.42(d，J=8.0Hz，2H)；核磁共振碳谱为：13C-NMR(CDCl3-d6)δ：121.3,121.9，122.6，122.7，126.2,127.5,134.5,136.9,188.1。经结构解析为具有式II所示结构的化合物，所得类白色固体化合物无需进一步纯化可以直接用于下一步反应，
实施例5 具有式III所示结构的化合物的制备
取实施例4制得的166g（0.77mol）类白色固体化合物转移至5L的圆底烧瓶中，加入3.4L二甲苯，120℃加热回流反应14小时，跟踪反应待原料反应完全后蒸馏除去溶剂，得到的粗产物用200mL无水乙醚洗涤，干燥，得100g淡黄色固体化合物。
通过质谱、核磁共振氢谱和核磁共振氢谱鉴定所得淡黄色固体化合物。质谱数据为[M+H+]=188.3，其核磁共振氢谱为：1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.41(d，J=8.0Hz，2H)，7.48(d，J=8.0Hz，2H)，核磁共振碳谱为：13C-NMR(DMSO-d6)δ：121.2,121.9，122.6，123.3，125.0，126.8,127.6,133.3,135.2ppm，经结构解析得本实施例提供的制备方法制得的淡黄色固体化合物为具有式III所示结构的化合物，所得淡黄色固体化合物可直接进行下步反应。
实施例6 特立氟胺的制备
将实施例5制得的淡黄色固体化合物100g（0.53mol），直接用于特立氟胺的合成。于3L的圆底烧瓶中加入具有式IV所示结构的化合物88g（1.06mol，购买于北京华威锐科有限公司），干燥的甲醇（1L），73g EtONag（1.06mol），25℃搅拌1小时，然后慢慢滴加实施例5制得的淡黄色固体化合物100g（0.53mol）的甲醇溶液200mL，1小时滴加完毕，滴加完毕后将反应液加热至回流，于60℃条件下反应48小时，反应过程中用氮气保护。反应完毕后加入500mL冰水淬灭反应，用2mol/L的HCl将反应液的pH调至中性，用EtOAc萃取3遍每次用量为500mL，合并有机相用饱和的NaCl水溶液800mL洗涤、无水Na2SO4干燥、减压浓缩、将所得粗产品经甲醇四次重结晶，每次重结晶所用甲醇的体积为0.6L，析晶的温度为25℃，得到72g白色固体化合物，收率51%，总收率27%。
采用质谱、核磁共振氢谱和核磁共振碳谱对所得白色固体化合物进行结构鉴定。该白色固体化合物的质谱数据[M-H+]=269.1，核磁共振氢谱数据为：1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.85(s,1H),10.08(br，s,1H),7.75(d,2H),7.63(d,2H),2.23(s,3H)，核磁共振碳谱数据为：13C-NMR(DMSO-d6)δ：23.4，80.3，119.5，119.2，120.5，122.5，122.7，123.1，125.0，126.0，141.9，166.3，186.0。经结构解析得本实施例制得的白色固体化合物为特立氟胺。用HPLC检测本实施例制得的特立氟胺的纯度，根据峰面积归一化法计算可得本实施例制得的特立氟胺的纯度为99.95%。
实施例7 具有式II所示结构的化合物的制备
于3L的圆底烧瓶中依次加入叠氮化钠78g(1.2mol)、具有式I所示结构的化合物190g（1.0mol，购买于阿拉丁）、三苯基膦27g（0.1mol，购买于阿拉丁）、N-氯代丁二酰亚胺13g（0.1mol，购买于阿拉丁）、THF2.0L，25℃搅拌反应6小时，跟踪反应至原料反应完毕。反应完毕后减压除去1L的溶剂，再将反应液倒入2L蒸馏水中，搅拌30min，过滤，滤饼用300mL蒸馏水和300mL乙醇洗涤得198g类白色固体化合物，反应重量收率92%。
采用质谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱对所得类白色固体化合物进行鉴定，其质谱数据为[M+H+]=216.3。其核磁共振氢谱为：1H-NMR(CDCl3-d6)δ：7.34(d，J=8.0Hz，2H)，7.45(d，J=8.0Hz，2H)；核磁共振碳谱为：13C-NMR(CDCl3-d6)δ：121.0,121.9，122.0，122.6，126.41,127.1,134.7,136.3,188.1。经结构解析为具有式II所示结构的化合物，所得类白色固体化合物无需进一步纯化可以直接用于下一步反应，
实施例8 具有式III所示结构的化合物的制备
将实施例7制得的198g（0.92mol）类白色固体化合物转移至3L的圆底烧瓶中，加入0.6L甲苯0.6L二甲苯，120℃加热回流反应20小时，跟踪反应待原料反应完全后蒸馏除去溶剂，得到的粗产物用300mL无水乙醚洗涤，干燥，得120g淡黄色固体化合物。
采用质谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱对所得淡黄色固体化合物进行鉴定，其质谱数据为[M+H+]=188.3，其核磁共振氢谱为：1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.40(d，J=8.0Hz，2H)，7.45(d，J=8.0Hz，2H)，核磁共振碳谱为：13C-NMR(DMSO-d6)δ：121.0,121.7，122.3，123.1，125.1，126.5,127.3,133.0,135.0ppm，本实施例提供的制备方法制得的化合物为具有式III所示结构的化合物，所得淡黄色固体化合物可直接进行下步反应，
实施例9 特立氟胺的制备
将实施例8制得的淡黄色固体化合物120g（0.65mol），直接用于特立氟胺的合成。于3L的圆底烧瓶中加入具有式IV所示结构的化合物54g（0.65mol，购买于北京华威锐科有限公司），干燥THF（1.2L），慢慢滴加LDA285mL（0.71mol，2.5mol/L），25℃搅拌1小时，然后慢慢滴加实施例8制得的淡黄色固体化合物120g（0.65mol）的THF溶液200mL，1小时滴加完毕，滴加完毕后将反应液加热至回流，于80℃条件下反应35小时，反应过程中用氮气保护。反应完毕后加入500mL冰水淬灭反应，用2mol/L的HCl将反应液的pH调至中性，用EtOAc萃取3遍每次用量为500mL，合并有机相用饱和的NaCl水溶液800mL洗涤、无水Na2SO4干燥、减压浓缩、将所得粗产品经甲醇和乙酸乙酯的混合溶液四次重结晶，每次重结晶所用溶液为甲醇和乙酸乙酯的混合溶液1L，两者的体积比为1:1，析晶的温度为10℃，得到105g白色固体化合物，收率62%，总收率39%。
采用质谱、核磁共振氢谱和核磁共振碳谱对所得白色固体化合物进行结构鉴定。该白色固体化合物的质谱数据[M-H+]=269.1，核磁共振氢谱数据为：1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.80(s,1H),10.01(br，s,1H),7.79(d,2H),7.67(d,2H),2.24(s,3H)，核磁共振碳谱数据为：13C-NMR(DMSO-d6)δ：23.6，80.2，119.8，119.5，120.4，122.5，122.5，123.7，125.0，126.0，141.7，166.9，186.1。经结构解析得本实施例制得的白色固体化合物为特立氟胺。用HPLC检测本实施例制得的特立氟胺的纯度，根据峰面积归一化法计算可得，本实施例制得的特立氟胺的纯度为99.95%。
实施例10 具有式II所示结构的化合物的制备
于3L的圆底烧瓶中加入605g二苯氧基亚磷酸叠氮酯（2.2mol，购买于百灵威）、三乙胺222g（2.2mol）、DMF2L，15℃搅拌30min待溶液变澄清后慢慢滴加具有式I所示结构的化合物380g（2.0mol）的DMF溶液300mL，35℃条件下搅拌5小时，跟踪反应至原料反应完毕。反应完毕后将反应液倒入20L蒸馏水中，搅拌30min，过滤，滤饼用800mL蒸馏水和800mL乙醇洗涤得395g类白色固体化合物，反应重量收率92%。
采用质谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱对所得类白色固体化合物进行鉴定，质谱[M+H+]=216.3。其核磁共振氢谱1H-NMR(CDCl3-d6)δ：7.30(d，J=8.0Hz，2H)，7.40(d，J=8.0Hz，2H)；核磁共振碳谱13C-NMR(CDCl3-d6)δ：121.1,121.9，122.1，122.5，126.5,127.0,134.1,136.1,188.7。经结构解析为具有式II所示结构的化合物，所得类白色固体化合物无需进一步纯化可以直接用于下一步反应，
实施例11 具有式III所示结构的化合物的制备
将实施例10制得的395g（1.84mol）类白色固体化合物转移至5L的圆底烧瓶中，加入3L甲苯，110℃加热回流反应18小时，跟踪反应待原料反应完全后蒸馏除去溶剂，得到的粗产物用350mL无水乙醚洗涤，干燥后，得224g淡黄色固体化合物。
通过质谱、核磁共振氢谱和核磁共振氢谱鉴定所得淡黄色固体化合物。该淡黄色固体化合物的质谱[M+H+]=188.3。该淡黄色固体化合物的核磁共振氢谱数据为：1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.49(d，J=8.0Hz，2H)，7.47(d，J=8.0Hz，2H)。该淡黄色固体化合物的核磁共振碳谱数据为：13C-NMR(DMSO-d6)δ：121.6,121.5，122.7，123.6，125.3，126.0,127.8,133.6,135.3ppm。所以本实施例提供的制备方法制得的淡黄色固体化合物为具有式III所示结构的化合物，所得淡黄色固体化合物可直接进行下步反应。
实施例12 特立氟胺的制备
将实施例11制得的淡黄色固体化合物粗品直接用于特立氟胺的合成。于3L的圆底烧瓶中加入具有式IV所示结构的化合物153g（1.84mol），干燥的THF（1.5L），氢化钠（81g，2mol，以g/mL计，以质量体积比60%保存于煤油中），25℃搅拌1小时，然后慢慢滴加实施例11制得的淡黄色固体化合物224g（1.2mol）的THF溶液800mL，约1小时滴加完毕，滴加完毕后将反应液加热至回流，于65℃条件下反应40小时，反应过程中用氮气保护。反应完毕后加入500mL冰水淬灭反应，用2mol/L的HCl（aq.）将反应液的pH调至中性，用EtOAc萃取3遍每次用量为500mL，合并有机相用饱和的NaCl水溶液800mL洗涤、无水Na2SO4干燥、减压浓缩、经乙酸乙酯两次重结晶，每次重结晶所用乙酸乙酯的体积为2.4L，析晶的温度为20℃，得到333g白色固体化合物，收率67%，总收率40%。
采用质谱、核磁共振氢谱和核磁共振碳谱对所得白色固体化合物进行结构鉴定。该白色固体化合物的质谱数据为[M-H+]=269.1，与特立氟胺目标分子量MW=270基本一致。该白色固体化合物的质谱数据[M-H+]=269.1，核磁共振氢谱数据为：1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.87(s,1H),10.04(br，s,1H),7.78(d,2H),7.68(d,2H),2.25(s,3H)，核磁共振碳谱数据为：13C-NMR(DMSO-d6)δ：23.5，80.3，119.1，119.0，120.8，122.2，122.4，123.9，125.1，126.2，141.1，166.0，186.0。经结构解析得本实施例制得的白色固体化合物为特立氟胺。用HPLC检测本实施例制得的特立氟胺的纯度，根据峰面积归一化法计算可得，本实施例制得的特立氟胺的纯度为99.5%。
实施例13 具有式II所示结构的化合物的制备
于3L的圆底烧瓶中加入99g二苯氧基亚磷酸叠氮酯（0.36mol，购买于百灵威）、K2CO325g（0.18mol）、三乙胺18g（0.18mol）、DMF100mL、THF1000mL，25℃搅拌30min待溶液变澄清后慢慢滴加具有式I所示结构的化合物23g（0.12mol）的DMF溶液50mL，45℃条件下搅拌4小时，跟踪反应至原料反应完毕。反应完毕后将反应液倒入20L蒸馏水中，搅拌30min，过滤，滤饼用100mL蒸馏水和100mL乙醇洗涤得22g类白色固体化合物，反应重量收率86%。
采用质谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱对所得类白色固体化合物进行鉴定，其其质谱数据为[M+H+]=216.3。其核磁共振氢谱为：1H-NMR(CDCl3-d6)δ：7.30(d，J=8.0Hz，2H)，7.43(d，J=8.0Hz，2H)；核磁共振碳谱为：13C-NMR(CDCl3-d6)δ：121.4,121.9，122.4，122.5，126.8,127.9,134.6,136.3,188.1。经结构解析为具有式II所示结构的化合物，所得类白色固体化合物无需进一步纯化可以直接用于下一步反应，
实施例14 具有式III所示结构的化合物的制备
将实施例13制得的22g（0.1mol）类白色固体化合物转移至1L的圆底烧瓶中，加入440mL乙腈，120℃加热回流反应14小时，跟踪反应待原料反应完全后蒸馏除去溶剂，得到的粗产物用350mL无水乙醚洗涤，干燥后，得16.8g淡黄色固体化合物。
通过质谱、核磁共振氢谱和核磁共振氢谱鉴定所得淡黄色固体化合物。该淡黄色固体化合物的质谱数据为[M+H+]=188.3，其核磁共振氢谱为：1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.48(d，J=8.0Hz，2H)，7.49(d，J=8.0Hz，2H)，核磁共振碳谱为：13C-NMR(DMSO-d6)δ：121.1,121.0，122.5，123.8，125.3，126.0,127.4,133.1,135.0ppm，经结构解析可知，本实施例提供的制备方法制得的淡黄色固体化合物为具有式III所示结构的化合物，所得淡黄色固体化合物可直接进行下步反应。
实施例15 特立氟胺的制备
将实施例14制得的16.8g（0.09mol）淡黄色固体化合物粗品直接用于特立氟胺的合成。于1L的圆底烧瓶中加入具有式IV所示结构的化合物15g（0.18mol），干燥的二氧六环（250mL），t-BuOK10g(0.09mol），MeONa4.9g(0.09mol)，30℃搅拌1小时，然后慢慢滴加实施例14制得的淡黄色固体化合物16.8g（0.09mol）的二氧六环溶液200mL，约1小时滴加完毕，滴加完毕后将反应液加热至回流，于60℃条件下反应48小时，反应过程中用氮气保护。反应完毕后加入500mL冰水淬灭反应，用2mol/L的HCl（aq.）将反应液的pH调至中性，用EtOAc萃取3遍每次用量为500mL，合并有机相用饱和的NaCl水溶液800mL洗涤、无水Na2SO4干燥、减压浓缩、经甲醇、乙醇和丙酮的混合溶液两次重结晶，其中甲醇、乙醇和丙酮的体积比为1：1：1，每次重结晶所用甲醇、乙醇和丙酮的混合液的体积为210mL，析晶的温度为25℃，得到15.2g白色固体化合物，收率62%，总收率48%。
采用质谱、核磁共振氢谱和核磁共振碳谱对所得白色固体化合物进行结构鉴定。该白色固体化合物的质谱数据[M-H+]=269.1，核磁共振氢谱数据为：1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.84(s,1H),10.08(br，s,1H),7.71(d,2H),7.64(d,2H),2.24(s,3H)，核磁共振碳谱数据为：13C-NMR(DMSO-d6)δ：23.0，80.0，119.1，119.7，120.0，122.1，122.5，123.8，125.0，126.0，141.9，166.0，186.7。经结构解析得本实施例制得的白色固体化合物为特立氟胺。用HPLC检测本实施例制得的特立氟胺的纯度，根据峰面积归一化法计算可得，本实施例制得的特立氟胺的纯度为99.95%。
实施例16 具有式II所示结构的化合物的制备
于2L的圆底烧瓶中加入222.7g二苯氧基亚磷酸叠氮酯（0.8mol，购买于百灵威）、DIPEA103g（0.8mol）、三乙胺81g（0.8mol）、乙腈670mL，30℃搅拌30min待溶液变澄清后慢慢滴加具有式I所示结构的化合物76g（0.4mol）的乙腈溶液220mL，40℃条件下搅拌10小时，跟踪反应至原料反应完毕。反应完毕后将反应液倒入20L蒸馏水中，搅拌30min，过滤，滤饼用300mL蒸馏水和300mL乙醇洗涤得76.5g类白色固体化合物，反应重量收率89%。
采用质谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱对所得类白色固体化合物进行鉴定，其质谱数据为[M+H+]=216.3。其核磁共振氢谱为：1H-NMR(CDCl3-d6)δ：7.39(d，J=8.0Hz，2H)，7.49(d，J=8.0Hz，2H)；核磁共振碳谱为：13C-NMR(CDCl3-d6)δ：121.0,121.9，122.1，122.2，126.5,127.6,134.3,136.4,188.1。经结构解析为具有式II所示结构的化合物，所得类白色固体化合物无需进一步纯化可以直接用于下一步反应，
实施例17 具有式III所示结构的化合物的制备
将实施例16制得的76.5g（0.356mol）类白色固体化合物转移至1L的圆底烧瓶中，加入155mL二甲苯、155mL甲苯、155mL乙腈，100℃加热回流反应20小时，跟踪反应待原料反应完全后蒸馏除去溶剂，得到的粗产物用350mL无水乙醚洗涤，干燥后，得61.2g淡黄色固体化合物。
通过质谱、核磁共振氢谱和核磁共振氢谱鉴定所得淡黄色固体化合物。该淡黄色固体化合物的质谱数据为[M+H+]=188.3，其核磁共振氢谱为：1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.44(d，J=8.0Hz，2H)，7.47(d，J=8.0Hz，2H)，核磁共振碳谱为：13C-NMR(DMSO-d6)δ：121.8,121.0，122.1，123.3，125.4，126.6,127.8,133.7,135.9ppm，经结构解析，本实施例提供的制备方法制得淡黄色固体化合物为具有式III所示结构的化合物，所得淡黄色固体化合物可直接进行下步反应。
实施例18 特立氟胺的制备
将实施例17制得的61.2g淡黄色固体化合物粗品直接用于特立氟胺的合成。于2L的圆底烧瓶中加入具有式IV所示结构的化合物27.2g（0.32mol），干燥的二氧六环（620mL），氢化钠4g(0.16mol，以g/mL计，以质量体积比60%保存于煤油中），氢化钙6.7g(0.16mol)，15℃搅拌1小时，然后慢慢滴加实施例17制得的淡黄色固体化合物61.2g（0.32mol）的二氧六环溶液200mL，约1小时滴加完毕，滴加完毕后将反应液加热至回流，于80℃条件下反应24小时，反应过程中用氮气保护。反应完毕后加入500mL冰水淬灭反应，用2mol/L的HCl（aq.）将反应液的pH调至中性，用EtOAc萃取3遍每次用量为500mL，合并有机相用饱和的NaCl水溶液800mL洗涤、无水Na2SO4干燥、减压浓缩、经i-PrOH与甲醇的混合溶液两次重结晶，i-PrOH与甲醇的体积比为2：1，每次重结晶所用i-PrOH与甲醇的混合溶液的体积为600mL，析晶的温度为10℃，得到58.8g白色固体化合物，收率66%，总收率54%。
采用质谱、核磁共振氢谱和核磁共振碳谱对所得白色固体化合物进行结构鉴定。该白色固体化合物的质谱数据[M-H+]=269.1，核磁共振氢谱数据为：1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.88(s,1H),10.07(br，s,1H),7.79(d,2H),7.66(d,2H),2.26(s,3H)，核磁共振碳谱数据为：13C-NMR(DMSO-d6)δ：23.5，80.2，119.1，119.9，120.3，122.4，122.0，123.5，125.3，126.2，141.8，166.2，186.0。经结构解析得本实施例制得的白色固体化合物为特立氟胺。用HPLC检测本实施例制得的特立氟胺的纯度，根据峰面积归一化法计算可得，本实施例制得的特立氟胺的纯度为99.9%。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种特立氟胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：取具有式I所示结构的化合物与叠氮化合物在有机溶剂中发生亲核取代反应生成具有式II所示结构的化合物；
步骤2：取所述具有式II所示结构的化合物与有机溶剂混合，加热，得具有式III所示结构的化合物；
步骤3：在惰性气体保护、碱性条件下，取所述具有式III所示结构的化合物与具有式IV所示结构的化合物在有机溶剂中发生亲电加成、异构化反应，即得；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述叠氮化合物为无机叠氮化合物和/或有机叠氮化合物。
3.根据权利要求1或2任意一项所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述叠氮化合物为有机叠氮化合物时，所述亲核取代反应所用的碱为Et3N、K2CO3或DIPEA中的一种或两者以上混合物。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述有机溶剂为乙腈、甲苯或二甲苯中的一种或两者以上混合物。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中所述碱性条件由EtONa、MeONa、NaH、t-BuOK、CaH2或LDA中的一种或两者以上混合物提供。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3所述亲电加成、异构化反应之后还包括2次～4次重结晶步骤。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶所用溶剂为MeOH、EtOAc、CH2Cl2、CHCl3、EtOH、Et2O、THF、丙酮、CH3CN或i-PrOH中的一种或两者以上混合物。
8.一种特立氟胺中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：取具有式I所示结构的化合物与叠氮化合物在有机溶剂中发生亲核取代反应生成具有式II所示结构的化合物；
步骤2：取所述具有式II所示结构的化合物与有机溶剂混合，加热，即得；
所述特立氟胺中间体为具有式III所示结构的化合物；
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述叠氮化合物为无机叠氮化合物和/或有机叠氮化合物。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述叠氮化合物为有机叠氮化合物时，所述亲核取代反应的碱为Et3N、K2CO3或DIPEA中的一种或两者以上混合物。
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