CN105164148A - 丙型肝炎病毒抑制剂 - Google Patents

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CN105164148A CN201480025053.7A CN201480025053A CN105164148A CN 105164148 A CN105164148 A CN 105164148A CN 201480025053 A CN201480025053 A CN 201480025053A CN 105164148 A CN105164148 A CN 105164148A
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K·萨库南
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Abstract

本申请公开了具有通式(I)的丙型肝炎病毒抑制剂。本申请还公开了包含所述化合物的组合物和使用所述化合物抑制HCV的方法。

Description

丙型肝炎病毒抑制剂
对相关申请的交叉参考
本申请要求2013年3月7日提交的美国临时专利申请61/774,136的优先权，通过引用的方式将其整体并入本申请。
技术领域
本申请大体涉及抗病毒化合物，且更具体地涉及抑制丙型肝炎病毒(HCV)所编码的NS3蛋白酶(在本申请中也称为“丝氨酸蛋白酶”)的功能的化合物、包含所述化合物的组合物及抑制NS3蛋白酶功能的方法。
背景技术
HCV是主要的人类病原体，其在世界范围内感染约1.7亿人—约为1型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些感染有HCV的个体中相当大的部分发展成严重的进行性肝脏疾病，其包括肝硬化(cirrhosis)和肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma)。
目前，最有效的HCV疗法使用α-干扰素与利巴韦林的组合，其在40％的患者中产生持续的效果。最新的临床结果表明PEG化的α-干扰素作为单一疗法优于未修饰的α-干扰素。然而，即使就涉及PEG化的α-干扰素与利巴韦林的组合的实验性治疗方案而言，相当大的部分的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，就开发用于治疗HCV感染的有效疗法而言，存在明显和迫切的需要。
HCV是正链RNA病毒。基于对所推断的氨基酸序列进行的比较和5’非翻译区的广泛类似性，已将HCV归类为黄病毒科(Flaviviridaefamily)中独立的属。黄病毒科的所有成员都具有包封的病毒体(envelopedvirion)，其所含有的正链RNA基因组通过翻译单一的连续的可读框而编码所有已知的病毒特异性蛋白质。
在整个HCV基因组的核苷酸序列和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性。已表征了6种主要的基因型且已描述了多于50种的亚型。HCV的主要基因型在世界范围内的分布是不同的且HCV遗传异质性的临床重要性仍是难以确定的，尽管对基因型对发病和治疗的可能影响进行了大量的研究。
单链HCVRNA基因组的长度为约9500个核苷酸且具有单一的可读框(ORF)，其编码由约3000个氨基酸组成的单一的大的多聚蛋白。在被感染的细胞中，该多聚蛋白在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶所裂解，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影响。第一种病毒蛋白酶在NS2-NS3接合处进行裂解；第二种病毒蛋白酶是包含在NS3的N-端区域内的丝氨酸蛋白酶且介导NS3下游的所有随后裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白似乎发挥多种功能，其充当NS3蛋白酶的辅因子且可能有助于NS3及其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白与NS4A形成复合物，这是有效进行多聚蛋白加工以在所有位点加强蛋白质水解所必需的。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B是依赖于RNA的RNA聚合酶，其参与HCV的复制。
发明内容
本申请提供了可抑制NS3蛋白酶功能及例如NS4A蛋白酶功能的肽化合物。另外，本申请描述了向患者给予组合疗法，其中有效抑制HCVNS3蛋白酶的本申请化合物可与具有抗HCV活性的其它化合物一起给药。
在第一个方面，本申请提供了式(I)化合物或其药用盐：
其中
p为1或2；
为单键或双键；
m为0、1或2；
R1选自
其中R1通过该基团中任何可取代的碳原子与母体分子部分连接；
n为0、1、2、3、4、5或6；
o为0、1、2、3、4或5；
q为0、1、2、3或4；
X0选自CH和N；
X1选自CH和N；
X2和X3独立选自CH、C(Ra)和N；条件是X1、X2和X3中的至少一个不是N；
X4选自CH和CRa；
X5、X6、X7和X8中的一个为N而其它选自CH和CRa；
X9选自CRa、CH和N；
每个Ra独立选自烯基氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基、烷基、苯并二氧杂环己基、氨甲酰基(carboxamido)、羧基、羧基烷氧基、氰基、环烷基、环烷基烷氧基、环烷基氧基、氘代烷氧基、二烷基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基羰基、羟基、咪唑基、吗啉基、噁唑基、苯基、哌嗪基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、噻唑基和-NRqRq’，其中所述咪唑基、吗啉基、噁唑基、苯基、哌嗪基、吡啶基、吡咯烷基和噻唑基任选取代有一个或两个独立选自烷氧基、烷基、烷基磺酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和吗啉基的基团；且其中两个相邻的Ra基团与它们所连接的碳原子一起可任选形成选自二氧杂环己基、二氧杂环戊基、呋喃基、吗啉基、吡喃基和苯基，其中所述环任选取代有一个或两个独立选自烷基和卤素的基团；
Rb为烷基；
Rx选自氢和甲基；
R2选自氢、烷基、氘代烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和羟基烷基；
R3选自氢、烷氧基烷氧基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、环烷基烷氧基羰基、环烷基羰基、环烷基氧基羰基、氘代烷氧基羰基、氘代卤代烷氧基羰基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基羰基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基氨基羰基、卤代烷基羰基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、苯基羰基和苯基氧基羰基，其中所述环烷基烷氧基羰基、环烷基羰基和环烷基氧基羰基中的环烷基部分、所述杂环基羰基和杂环基氧基羰基中的杂环基部分及所述苯基羰基和苯基氧基羰基中的苯基部分任选取代有一个、两个或三个独立选自烷基、烷基氨基、烷基羰基、环烷基、二烷基氨基、卤素、卤代烷氧基和卤代烷基的基团；且
Rq和Rq’中的一个选自氢和烷基而另一个选自烷基羰基和苯基羰基。
在第一个方面的第一个实施方案中，本申请提供了式(I)化合物或其药用盐，其中p为1。在第一个方面的第二个实施方案中，为双键。在第一个方面的第三个实施方案中，m为1。在第一个方面的第四个实施方案中，R1为
其中R1通过该基团中任何可取代的碳原子与母体分子部分连接；
n为1；
q为0、1、2、3或4；
X0选自CH和N；
X1选自CH和N；
X2和X3独立地选自CH、C(Ra)和N；条件是X1、X2和X3中的至少一个不是N；
X4选自CH和CRa；
每个Ra独立地选自烷氧基、烷基、卤素和卤代烷基。
在第一个方面的第五个实施方案中，本申请提供了式(I)化合物或其药用盐，其中R2选自氢、烷基和卤代烷基。
在第一个方面的第六个实施方案中，本申请提供了式(I)化合物或其药用盐，其中R3选自烷氧基羰基和卤代烷氧基羰基。
在第一个方面的第七个实施方案中，本申请提供了式(I)化合物或其药用盐，其中
p为1；
为双键；
m为1；且
R1为
其中R1通过该基团中任何可取代的碳原子与母体分子部分连接；
n为1；
q为0、1、2、3或4；
X0选自CH和N；
X1选自CH和N；
X2和X3独立地选自CH、C(Ra)和N；条件是X1、X2和X3中的至少一个不是N；
X4选自CH和CRa；且
每个Ra独立地选自烷氧基、烷基、卤素和卤代烷基。
在第二个方面，本申请提供了一种组合物，其包含式(I)化合物或其药用盐和药用载体。在第二个方面的第一个实施方案中，本申请提供了一种组合物，其包含式(I)化合物或其药用盐、至少一种具有抗HCV活性的其它化合物及药用载体。在第二个实施方案中，至少一种所述其它化合物为干扰素或利巴韦林。在第三个实施方案中，所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的干扰素α、同感干扰素、干扰素α2A和成淋巴细胞样干扰素τ。在第二个方面的第四个实施方案中，本申请提供了一种组合物，其包含式(I)化合物或其药用盐、至少一种具有抗HCV活性的其它化合物及药用载体，其中至少一种所述其它化合物选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。在第二个方面的第五个实施方案中，本申请提供了一种组合物，其包含式(I)化合物或其药用盐、至少一种具有抗HCV活性的其它化合物及药用载体，其中至少一种所述其它化合物可有效抑制以下靶标的功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCVNS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCVNS5A蛋白和IMPDH。
在第三个方面，本申请提供了在患者中治疗HCV感染的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐。在第三个方面的第一个实施方案中，所述方法还包括在式(I)化合物或其药用盐前、在式(I)化合物或其药用盐后或与式(I)化合物或其药用盐同时给药至少一种具有抗HCV活性的其它化合物。在第三个方面的第二个实施方案中，至少一种所述其它化合物为干扰素或利巴韦林。在第三个实施方案中，所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的干扰素α、同感干扰素、干扰素α2A和成淋巴细胞样干扰素τ。在第三个方面的第四个实施方案中，本申请提供了在患者中治疗HCV感染的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐及在式(I)化合物或其药用盐前、在式(I)化合物或其药用盐后或与式(I)化合物或其药用盐同时给药至少一种具有抗HCV活性的其它化合物，其中至少一种所述其它化合物选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。在第三个方面的第五个实施方案中，本申请提供了在患者中治疗HCV感染的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐及在式(I)化合物或其药用盐前、在式(I)化合物或其药用盐后或与式(I)化合物或其药用盐同时给药至少一种具有抗HCV活性的其它化合物，其中至少一种所述其它化合物可有效抑制以下靶标的功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCVNS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCVNS5A蛋白和IMPDH。
本申请其它方面可包括本申请公开的实施方案的合适组合。
其它方面和实施方案可参见本申请提供的说明书。
本申请说明书应当被解释为符合化学键合规则和原理。在一些情况下可能需要在任何给定位置除去氢原子以容纳取代基。
应当理解的是，本申请涵盖的化合物是就用作药物而言合适稳定的那些化合物。
预期位于分子中具体位置的任何取代基或变量的定义独立于其在该分子中其它位置的定义。例如，当n为2时，两个R1基团彼此可相同或不同。
将本申请说明书引用的所有专利、专利申请和参考文献全文引入到本申请中作为参考。在不一致的情况下，以本申请(包括定义)为准。
除非上下文另有明确说明，本申请使用的单数形式一("a"、"an")和所述("the")包括复数含义。
本申请使用的术语“烯基”是指衍生自含有两个至十个碳原子和至少一个双键的直链或支链饱和烃的基团。在一个实施方案中，所述烯基含有两个至六个碳原子。在另一个实施方案中，所述烯基含有两个至四个碳原子。
本申请使用的术语“烯基氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的烯基。
本申请使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的烷基。
本申请使用的术语“烷氧基烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的烷氧基烷基。
本申请使用的术语“烷氧基烷氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的烷氧基烷氧基。
本申请使用的术语“烷氧基烷基”是指取代有一个、两个或三个烷氧基的烷基。
本申请使用的术语“烷氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的烷氧基。
本申请使用的术语“烷基”是指由含有一个至十个碳原子的直链或支链饱和烃衍生的基团。在一个实施方案中，所述烷基含有一个至六个碳原子。在另一个实施方案中，所述烷基含有一个至四个碳原子。
本申请使用的术语“烷基氨基”是指-NHR，其中R为烷基。
本申请使用的术语“烷基氨基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的烷基氨基。
本申请使用的术语“烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的烷基。
本申请使用的术语“烷基磺酰基”是指通过磺酰基与母体分子部分连接的烷基。
本申请使用的术语“羰基”是指-C(O)-。
本申请使用的术语“氨甲酰基”是指-C(O)NRxRy，其中Rx和Ry独立选自氢和烷基。
本申请使用的术语“羧基”是指-CO2H。
本申请使用的术语“羧基烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的羧基烷基。
本申请使用的术语“羧基烷基”是指取代有一个、两个或三个羧基的烷基。
本申请使用的术语“氰基”是指-CN。
本申请使用的术语“环烷基”是指具有三个至七个碳原子和零个杂原子的饱和单环或二环烃环系统。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基和环戊基。
本申请使用的术语“环烷基烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的(环烷基)烷基。
本申请使用的术语“环烷基烷氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的环烷基烷氧基。
本申请使用的术语“(环烷基)烷基”是指取代有一个、两个或三个环烷基的烷基。
本申请使用的术语“环烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的环烷基。
本申请使用的术语“环烷基氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的环烷基。
本申请使用的术语“环烷基氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的环烷基氧基。
本申请使用的术语“氘代烷氧基”是指其中至少一个氢原子被氘原子替代的烷氧基。
本申请使用的术语“氘代烷氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的氘代烷氧基。
本申请使用的术语“氘代烷基”是指其中至少一个氢原子被氘原子替代的烷基。
本申请使用的术语“氘代卤代烷氧基”是指其中至少一个氢原子被氘原子替代的卤代烷氧基。
本申请使用的术语“氘代卤代烷氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的氘代卤代烷氧基。
本申请使用的术语“二烷基氨基”是指-NRpRq，其中Rp和Rq为烷基。所述烷基可相同或不同。
本申请使用的术语“二烷基氨基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的二烷基氨基。
本申请使用的术语“二烷基氨基羰基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的二烷基氨基羰基。
本申请使用的术语“卤代”和“卤素”是指F、Cl、Br和I。
本申请使用的术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的卤代烷基。
本申请使用的术语“卤代烷氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的卤代烷氧基。
本申请使用的术语“卤代烷基”是指取代有一个、两个、三个或四个卤素原子的烷基。
本申请使用的术语“卤代烷基氨基”是指取代有一个、两个、三个或四个卤素原子的烷基氨基。
本申请使用的术语“卤代烷基氨基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的卤代烷基氨基。
本申请使用的术语“卤代烷基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的卤代烷基。
本申请使用的术语“杂环基”是指含有独立选自氮、氧和硫的一个、两个、三个或四个杂原子的四、五、六或七元环。所述四元环具有0个双键，所述五元环具有0个至两个双键，及所述六元和七元环具有0个至三个双键。术语“杂环基”还包括二环基团，其中所述杂环基环与另一个单环杂环基或四至六元芳族或非芳族碳环稠合；以及桥接的二环基团，例如7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基、2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基和2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基。本发明杂环基可通过所述基团中的任何碳原子或氮原子与母体分子部分相连。杂环基的实例包括但不限于苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯并吡啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、硫吗啉基、7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基、2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基和2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基。
本申请使用的术语“杂环基羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的杂环基。
本申请使用的术语“杂环基氧基”是指通过氧原子与母体分子部分相连的杂环基。
本申请使用的术语“杂环基氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的杂环基氧基。
本申请使用的术语“羟基”是指-OH。
本申请使用的术语“羟基烷基”是指取代有一个、两个或三个羟基的烷基。
本申请使用的术语“苯基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的苯基。
本申请使用的术语“苯基氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的苯基。
本申请使用的术语“苯基氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的苯基氧基。
本申请使用的术语“磺酰基”是指-S(O)2-。
本申请化合物可以药用盐的形式存在。本申请使用的术语“药用盐”表示本申请化合物的盐或两性离子形式，其是水溶性或水可分散性的或是油溶性或油可分散性的，其在合理的医药判断范围内适用于与患者的组织接触而不引起过度的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的益处/风险比是相称的，且就其所预期的用途而言是有效的。盐可在化合物的最终分离和纯化期间制备或可通过使合适的碱性官能团与合适的酸反应来单独制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、枸橼酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、亚萘基磺酸盐、烟酸盐、萘-2-磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一碳酸盐。可用于形成药用加成盐的酸的实例包括无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸及有机酸例如草酸、马来酸、琥珀酸和枸橼酸。
碱加成盐可在化合物的最终分离和纯化期间如下制备：使酸性基团与合适的碱例如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应或与氨或有机伯、仲或叔胺反应。药用盐中的阳离子包括锂离子、钠离子、钾离子、钙离子、镁离子和铝离子及无毒的季胺阳离子例如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因(procaine)、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺和N,N’-二苄基乙二胺。可用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
本申请使用的术语“抗HCV活性”是指化合物可有效治疗HCV病毒。
术语“本申请化合物”及等同表达方式意在包括式(I)化合物及其药用对映异构体、非对映异构体和盐。类似地，在上下文允许的情况下，当提及中间体时，其意在包括它们的盐。
术语“患者”包括人类和其它哺乳动物。
术语“药物组合物”是指以下组合物，其包含本申请化合物及至少一种其它药物载体即辅料、赋形剂或媒介物例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、增甜剂、矫味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，这取决于给药模式和剂型的性质。例如可使用在Remington’sPharmaceuticalSciences,18thed.,MackPublishingCompany,Easton,PA(1999)中列出的成分。
本申请使用的短语“药用”是指在合理的医药判断范围内适用于与患者的组织接触而不引起过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症(这与合理的益处/风险比是相称的)的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
术语“治疗有效量”是指各种活性组分的总量，所述总量足以显示出有意义的患者益处例如病毒载量的持续减少。所述术语当用于单独给药的一种活性成分时是指该成分的单独量。所述术语当用于组合时是指活性成分引起治疗效果的组合量而不论是组合给药、先后给药或同时给药。
术语“治疗”是指：(i)在可能易患疾病、障碍和/或病症但尚未诊断患有所述疾病、障碍和/或病症的患者中预防所述疾病、障碍和/或病症的发生；(ii)抑制所述疾病、障碍和/或病症即阻止其发展；和/或(iii)缓解所述疾病、障碍和/或病症即引起所述疾病、障碍和/或病症的消退。
当用于命名本申请化合物时，本申请使用的符号P1’、P1、P2、P2*、P3和P4标示了发生蛋白酶抑制剂结合的氨基酸残基相对于天然肽裂解底物发生结合的相对位置。裂解在天然底物中发生在P1和P1’之间，其中非撇号位置表示始于肽天然裂解位点的C-末端且向N-末端延伸的氨基酸；相反地，撇号位置由裂解位点符号的N-末端出发且向C-末端延伸。例如，P1’是指由裂解位点C-末端的右侧开始的第一位置(即N-末端第一位置)；相反地，P1由裂解位点C-末端的左侧开始编号，P2：由C-末端开始的第二位置等(参见BergerA.&SchechterI.,TransactionsoftheRoyalSocietyLondonseries(1970),B257,249-264)。
不对称中心存在于本申请化合物中。例如，所述化合物可包含具有下式的P1环丙基单元：
其中C1和C2各自表示在环丙基环的1位和2位的不对称碳原子。
应当理解的是，本申请涵盖能够抑制HCV蛋白酶的所有立体化学形式或其混合物。
本申请某些化合物还可以不同的稳定的可分离的构象形式存在。由于围绕不对称单键的受限旋转(例如因为位阻或环张力)而导致的扭转不对称性可使不同的构象异构体得以分离。本申请包括这些化合物的每种构象异构体及其混合物。
本申请某些化合物可以两性离子形式存在且本申请包括这些化合物的每种两性离子形式及其混合物。
当治疗有效量的式(I)化合物及其药用盐可按化学原料的形式来给药而用于治疗时，活性成分可以药物组合物的形式来提供。因此，本申请还提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐及一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂。式(I)化合物及其药用盐如上所述。载体、稀释剂或赋形剂就与制剂中的其它成分相容而言必须是可接受的且对其接受者必须是没有害处的。本申请另一个方面还提供了制备药物制剂的方法，其包括将式(I)化合物或其药用盐与一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂混合。
药物制剂可以单位剂量形式来提供，其在每个单位剂量中含有预定量的活性成分。本申请化合物的以下剂量水平，即约0.01至约150毫克/千克(“mg/kg”)体重/天且优选约0.05至约100mg/kg体重/天，在对由HCV介导的疾病进行预防和治疗的单一疗法中是典型的。通常，本申请药物组合物将每天给药约1至约5次或可以连续输注的形式来给药。上述给药可用作慢性或急性疗法。可与载体物质组合以制备单一剂型的活性成分的量将随以下因素而变化：所治疗的病症、所述病症的严重程度、给药时间、给药途径、所用化合物的排泄速率、治疗的持续时间及患者的年龄、性别、体重和状态。优选的单位剂量制剂是以下那些单位剂量制剂，其含有上述每天剂量或亚剂量或其合适分数的活性成分。通常，治疗始于基本小于化合物最佳剂量的小剂量。然后剂量以小的增幅增加直到实现对病情的最佳效果。通常，化合物以以下浓度水平来给药是最期望的，所述浓度水平通常将提供有效的抗病毒结果而不引起任何有害或有毒的副作用。
当本申请组合物包含本申请化合物与一种或多种其它治疗药物和/或预防药物的组合时，所述化合物和所述其它药物都可以以下剂量存在，所述剂量小于或等于在单一疗法给药方案中通常给药的剂量。本申请组合物可与一种或多种其它治疗药物或预防药物一起配制成例如整体片剂和/或双层/多层片剂的形式或可与一种或多种其它治疗药物或预防药物分开给药。
可对药物制剂进行调整以通过任何合适的途径来给药，所述途径为例如口服(包括口腔或舌下)途径、直肠途径、经鼻途径、局部(包括口腔、舌下或透皮)途径、阴道途径或胃肠外(包括皮下注射或输注、皮内注射或输注、肌内注射或输注、关节内注射或输注、滑膜内注射或输注、胸骨内注射或输注、鞘内注射或输注、病灶内注射或输注、静脉内注射或输注或皮内注射或输注)途径。上述制剂可通过药学领域已知的任何方法例如通过将活性成分与载体或赋形剂缔和来制备。
适于口服给药的药物制剂可以以下形式来提供：离散的单位形式例如胶囊剂或片剂；粉末剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用的泡沫剂或搅打剂；或水包油型液体乳剂或油包水型乳剂。
例如，就以片剂或胶囊剂的形式进行口服给药而言，可将活性药物组分与口服无毒的药用惰性载体例如乙醇、甘油、水等组合。粉末剂如下制备：将化合物研磨至合适的微细尺寸，然后与经类似研磨的药物载体例如可食用的碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合。矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂也可存在。
胶囊剂如下制备：如上所述制备粉末混合物，然后填充到成形的明胶壳中。可将助流剂和润滑剂例如胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇加到粉末混合物中，然后进行填充操作。还可加入崩解剂或增溶剂例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善摄入胶囊剂时的药物利用度。
另外，当期望或需要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米增甜剂、天然胶和合成胶例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂例如如下配制：制备粉末混合物，制粒或预压，加入润滑剂和崩解剂，然后压制成片剂。粉末混合物如下制备：将经合适研磨的化合物与上述稀释剂或基质及任选的粘合剂(例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、凝胶或聚乙烯基吡咯烷酮)、溶液延迟剂(solutionretardant)(例如石蜡)、吸收促进剂(例如季胺盐)和/或吸收剂(例如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合。粉末混合物可如下制粒：用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶液、纤维素溶液或聚合物溶液润湿且挤压过筛。作为可选择的制粒方法，粉末混合物可通过压片机来处理且结果是不完全成形的预压片破裂成颗粒。颗粒可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油来润滑以防止与片剂成形模具粘附。然后将经润滑的混合物压制成片剂。也可将本申请化合物与可自由流动的惰性载体组合且在不经历制粒或预压步骤的情况下直接压制成片剂。可提供透明或不透明的由以下包衣层构成的保护性包衣：由虫胶形成的隔离包衣层、由糖或聚合物形成的包衣层和由蜡形成的光亮包衣层。可将染料加到这些包衣中以区分不同的单位剂量。
口服流体例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以剂量单位形式来制备，从而使给定的量含有预定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物溶解在经合适矫味的水溶液中来制备，而酏剂通过使用无毒的媒介物来制备。还可加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(例如薄荷油、天然甜味剂、糖精或其它人造增甜剂)等。
当合适时，可对用于口服给药的剂量单位制剂进行微囊化。制剂也可例如如下制备以延长或维持释放：将颗粒物质包衣或包埋到聚合物、蜡等中。
式(I)化合物及其药用盐也可以脂质体递送系统的形式来给药，所述脂质体递送系统为例如小单层脂囊(smallunilamellarvesicle)、大单层脂囊(largeunilamellarvesicle)和多层脂囊(multilamellarvesicle)。脂质体可由各种磷脂例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱来形成。
式(I)化合物及其药用盐也可通过使用单克隆抗体作为与化合物分子偶联的单独载体来递送。化合物也可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。上述聚合物可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酸酰胺苯酚(polyhydroxypropylmethacrylamidephenol)、聚羟基乙基天冬氨酸酰胺苯酚(polyhydroxyethylaspartamidephenol)或取代有棕榈酰基的聚氧化乙烯聚赖氨酸(polyethyleneoxidepolylysinesubstitutedwithpalitoylresidue)。另外，化合物可与可用于实现药物受控释放的一类生物可降解的聚合物偶联，所述聚合物为例如聚乳酸、聚ξ-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适于透皮给药的药物制剂可以离散的贴剂形式来提供，其意在与接受者的表皮保持紧密接触以保持延长的时段。例如，如在PharmaceuticalResearch,3(6),318(1986)中所一般描述，活性成分可从贴剂中通过离子电渗法(iontophoresis)来递送。
可将适于局部给药的药物制剂配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉末剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
就治疗眼部或其它外部组织例如口和皮肤而言，制剂优选以局部用软膏剂或乳膏剂的形式来施用。当配制成软膏剂时，活性成分可与石蜡或水可混溶性软膏剂基质一起使用。可选择地，可将活性成分与水包油型乳膏剂基质或油包水型基质一起配制成乳膏剂。
适于局部给药至眼部的药物制剂包括滴眼剂，其中将活性成分溶解或混悬在合适的载体尤其是水性溶剂中。
适于在口中局部给药的药物制剂包括锭剂、含锭剂(pastille)和口腔洗剂。
适于直肠给药的药物制剂可以栓剂或灌肠剂的形式来提供。
适于鼻部给药的其中载体为固体的药物制剂包括一系列粉末，其以吸入方式来给药即从接近鼻部的装有粉末的容器中经由鼻道而快速吸入。适于以鼻喷雾剂或滴鼻剂的形式进行给药的其中载体为液体的制剂包括活性成分的水溶液或油溶液。
适于吸入给药的药物制剂包括由微细颗粒构成的粉尘或气雾，其可通过各种类型的计量剂量的加压的气雾器、喷雾器或吸入器来产生。
适于阴道给药的药物制剂可按阴道栓剂、棉塞剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式来提供。
适于胃肠外给药的药物制剂包括：水性和非水性无菌注射溶液剂，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与所预期的接受者的血液等渗的溶质；及水性和非水性无菌混悬剂，其可包含助悬剂和增稠剂。所述制剂可按单位剂量或多剂量容器例如密封的安瓿和小瓶的形式来提供且可在冷冻干燥的(冻干的)状态下贮存，其仅需要在使用前即时加入无菌液体载体例如注射用水。现用现配的注射溶液剂和混悬剂可由无菌粉末剂、颗粒剂和片剂来制备。
应当理解的是，除以上具体提及的成分外，在考虑到所涉及的制剂类型的情况下，制剂还可包含本领域常规的其它物质，例如适于口服给药的那些制剂可包含矫味剂。
下表1列出了可与本申请化合物一起给药的化合物的一些示例性实例。本申请化合物可在组合疗法中与其它具有抗HCV活性的化合物同时或分开给药或通过将各种化合物组合成组合物来给药。
表1
本申请化合物还可用作实验室试剂。化合物可用于提供以下研究工具，所述研究工具用于设计病毒复制测定、验证动物测定系统和进行结构生物学研究以进一步提高对HCV疾病机理的认识。另外，本申请化合物可用于建立或确定其它抗病毒化合物的结合位点(例如通过竞争性抑制)。
本申请化合物还可用于处理或防止物质的病毒污染且因此降低了与这些物质(例如血液、组织、手术器械和手术外衣、实验室仪器和实验室外衣及采血或输血装置和物质)发生接触的实验室人员或医务人员或患者感染病毒的风险。
当式(I)化合物通过合成性过程或通过代谢性过程(包括发生在人体或动物体内(体内)的那些代谢性过程或发生在体外的过程)来制备时，本申请意在包括这样的式(I)化合物。
具体实施方式
本申请现将通过某些实施方案来描述，而这些实施方案不是意在限制本申请范围。相反地，本申请涵盖可包括在权利要求书范围内的所有可选形式、变化形式和等价形式。因此，包括具体实施方案在内的以下实施例将说明本申请的一种具体实施，其中应当理解的是，所述实施例意在说明某些实施方案且被呈现以提供据信是关于其操作和概念性方面的最有用和容易理解的描述。
本申请使用的缩写(尤其包括在以下示例性方案和实施例中使用的缩写)是本领域技术人员公知的。所使用的一些缩写如下：LAH表示氢化铝锂；MsCl表示甲磺酰氯；Ph表示苯基；THF表示四氢呋喃；min表示分钟；h或hr或hrs表示小时；DCM表示二氯甲烷；Ts表示甲苯磺酰基；DMAP表示N,N-二甲基氨基吡啶；t-BuOK表示叔丁醇钾；DMSO表示二甲基亚砜；DIPEA表示二异丙基乙基胺；MeOH表示甲醇；r.t.或RT或Rt表示室温或保留时间(根据上下文)；HATU表示O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓磷酸盐；DCE表示1,2-二氯乙烷；TBME或MTBE表示甲基叔丁基醚；EtOAC或EtOAc表示乙酸乙酯；pTSA表示对甲苯磺酸；BOC或Boc表示叔丁氧基羰基；CDI表示1,1-羰基二咪唑；DBU表示1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；TMS表示三甲基甲硅烷；DPPA表示二苯基磷酰基叠氮化物；OAc表示乙酸酯/乙酸盐；Me表示甲基；NBS表示N-甲基琥珀酰亚胺；及EtI表示碘乙烷。
可用于合成本申请化合物的原料是本领域技术人员已知的且可容易地制备或是商购的。
提供下述方法用于说明性目的而非意在限制权利要求书的范围。应当理解的是，可能需要制备以下化合物，所述化合物中的官能团使用常规保护基来保护，然后除去所述保护基，得到本申请化合物。根据本申请来使用保护基的细节是本领域技术人员已知的。
化合物使用ChemDraw来命名。
(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(甲氧基甲基)-5-甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸的制备
步骤1：己-5-烯-2-醇的制备
在-20℃在氮气下历时30min向氢化铝锂在THF的溶液(LAH,20.1g,106.12mmol,509mL,1M溶液)中加入己-5-烯-2-酮的溶液(50g,102.04mmol)。将反应物料温热至室温并搅拌1h。将溶液冷却至-20℃并向其中加入10％NaOH水溶液(约100mL)。分出有机层并将水层用乙醚萃取。将合并的有机物以无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗化合物己-5-烯-2-醇，其为无色液体(50g,98％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm5.87-5.02(m,1H),4.99-4.95(m,2H),3.81-3.83(m,1H),2.17-2.13(m,2H),1.58-1.53(m,2H),1.20-1.19(d,J＝8Hz,3H)。
步骤2：甲磺酸己-5-烯-2-基酯的制备
在室温向己-5-烯-2-醇(50g粗品,500mmole)在二氯甲烷中的溶液中加入三乙胺(103m5L,750mmol)。将反应物料冷却至0℃并历时30min向其中加入甲烷磺酰氯(50.4mL,650mmol)在DCM中的溶液。使反应物料达到室温并搅拌2h。将溶液用水洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗化合物甲磺酸己-5-烯-2-基酯，其为浅棕色油性液体(73g,82％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm5.84-5.80(m,1H),5.10-5.0(m,2H),4.99-4.98(m,1H),3.15(s,3H),2.52-2.09(m,2H),1.75-1.66(m,2H),1.36-1.34(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤3：5-溴己-1-烯的制备
在室温历时15min向甲磺酸己-5-烯-2-基酯(20g,0.112摩尔)在无水THF(200mL)中的溶液中逐份加入LiBr(14.6g,0.168摩尔)。将反应物料在70℃加热3h。将反应物料冷却至室温并用水(200mL)稀释。将水溶液用乙醚(100mLx3)萃取。将合并的有机物以无水Na2SO4干燥并在室温浓缩。将粗化合物在减压下在115℃蒸馏，得到5-溴己-1-烯，其为无色液体(14.5g,80％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm5.80-5.74(m,1H),5.08-4.98(m,2H),4.14-4.09(m,1H),2.28-2.17(m,2H),1.94-1.81(m,2H),1.71-1.70(d,J＝6.8Hz,3H)；MS:GC-MSm/z162。
步骤4：(2R)-1-甲氧基-4-甲基辛-7-烯-2-醇的制备
在室温向在无水THF(140mL)中的镁屑(4.14g,170mmole)中加入碘(10mg)。向该反应物料中加入5-溴己-1-烯(27.8g,170mmole)在THF(200mL)中的溶液。用热风枪加热反应物料以启动反应。一旦反应完成，在-78℃通过套管将溶液转移至(R)-2-(甲氧基甲基)氧杂环丙烷(10g,114mmol)和溴化亚铜(1.62g,11.35mmol)在THF(100mL)中的溶液中。使反应物料达到室温并搅拌过夜。将反应物料用饱和氯化铵水溶液淬灭并用乙醚(200mLx3)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥并在室温浓缩，得到粗化合物。通过柱色谱(硅胶,10％TBME/石油醚)来纯化粗化合物，得到(2R)-1-甲氧基-4-甲基辛-7-烯-2-醇(16g,82％)，其为油状物。
步骤5：(2R)-4-甲基苯磺酸1-甲氧基-4-甲基辛-7-烯-2-基酯的制备
向(2R)-1-甲氧基-4-甲基辛-7-烯-2-醇(15g,87mmole)在DCM(150mL)中的溶液中先后加入吡啶(36mL,435mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP,1.06g,8.71mmol)，然后将溶液搅拌10min。在0℃向反应物料中加入对甲苯磺酰氯(18.26g,96mmole)。使反应物料达到室温并搅拌过夜。将反应物料用1.5NHCl水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水溶液洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗化合物(2R)-4-甲基苯磺酸1-甲氧基-4-甲基辛-7-烯-2-基酯(18g,63％)。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。
步骤6：(3R)-2-((二苯基亚甲基)氨基)-3-(甲氧基甲基)-5-甲基壬-8-烯酸乙酯的制备
在室温向(2R)-4-甲基苯磺酸1-甲氧基-4-甲基辛-7-烯-2-基酯(15.88g,48.6mmole)和N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯(13g,48.6摩尔)在甲苯(500mL)中的溶液中加入t-BuOK(72.9mL,72.9mmole,1M在THF中的溶液)。使反应物料达到室温，然后在110℃加热18h。将反应物料冷却至室温并用柠檬酸水溶液淬灭。将有机层以无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗化合物(14g,41％)。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。MS:MSm/z423.65(M++1)。
步骤7：(3R)-2-氨基-3-(甲氧基甲基)-5-甲基壬-8-烯酸乙酯的制备
向(3R)-2-((二苯基亚甲基)氨基)-3-(甲氧基甲基)-5-甲基壬-8-烯酸乙酯(14g,33.2mmol)在乙醚(50mL)中的溶液中加入1.5NHCl水溶液(200mL)，然后将反应物料在室温搅拌过夜。将反应物料用乙醚(100mL)洗涤。使用饱和碳酸氢钠溶液碱化水溶液并用乙酸乙酯(100mLx3)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗化合物(4.8g,47.7％)。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。
步骤8：(3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(甲氧基甲基)-5-甲基壬-8-烯酸乙酯的制备
在室温向(3R)-2-氨基-3-(甲氧基甲基)-5-甲基壬-8-烯酸乙酯(4.8g,18.6mmole)在DCM(40mL)中的溶液中先后加入N,N-二异丙基乙基胺(6.5mL,37.3mmole)和一缩二碳酸二叔丁酯(6.5mL,28mmole)。将反应物料在室温搅拌过夜。将反应物料用DCM稀释并用水洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗化合物。通过柱色谱(硅胶,20％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到4.9g(66％)(3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(甲氧基甲基)-5-甲基壬-8-烯酸乙酯，其为油状物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm5.8(m,1H),5.5(m,1H),5.1-4.9(m,2H),4.3m,1H),4.1(m,2H),3.3(s,3H),3.4(m,2H),2.3(m,1H),2.1(m,2H),1.5(s,9H),1.3(m,6H),0.9(m,4H)。
步骤9：(3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(甲氧基甲基)-5-甲基壬-8-烯酸的制备
在室温向(3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(甲氧基甲基)-5-甲基壬-8-烯酸乙酯(4.9g,13.7mmole)在THF/水(50mL,1:1)中的溶液中先后加入甲醇(10mL)和LiOH(0.98g,41mmole)。将反应物料在室温搅拌过夜。将溶液减压浓缩并将残余物用水(50mL)稀释。将水溶液用1.5NHCl水溶液酸化至pH约3并用乙酸乙酯(15mLx3)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗化合物。通过柱色谱(硅胶,3％甲醇/DCM)来纯化粗化合物，得到(3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酸(4g,84％)，其为胶粘液体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm12.4(sb,1H),6.72-6.65(m,1H),5.81-5.75(m,1H),5.04-4.93(m,2H),4.12-3.91(m,1H),3.6-3.10(m,8H),2.18-1.98(m,2H),1.5(s,9H),1.35-1.02(m,2H),1.0(m,1H),0.98-0.85(m,3H)。
步骤10：(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(甲氧基甲基)-5-甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯的制备
将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU,5.5g,14.5mmol)加至(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯HCl(2.65g,14.5mmol)、(3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(甲氧基甲基)-5-甲基壬-8-烯酸(4g,12.14mmol)和DIPEA(6.4mL,36.4mmol)在DCM(40mL)中的溶液中并在室温搅拌16h。将反应混合物先后用1NHCl和盐水溶液洗涤。将有机物用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。经由使用20-60％丙酮/己烷的硅胶色谱来纯化粗物质，得到所期望的产物(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(10.8g,30％产率)，MS:MSm/z427.2(M++1)，以及不期望的产物(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(甲氧基甲基)-5-甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.4g,24％)，MS:MSm/z457.5(M++1)。
步骤11：(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(甲氧基甲基)-5-甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸的制备
将(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(甲氧基甲基)-5-甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.4g,3.07mmol)溶于THF(20mL)、MeOH(5mL)中并向该溶液中加入LiOH(0.22g,24mmol)在水(20.0mL)中的溶液。将反应混合物在室温(rt)搅拌16h。在真空下除去溶剂并将所得水性残余物用水和EtOAc稀释。将混合物用1NHCl中和，调节pH约2.5并将混合物用EtOAc萃取。收集有机层，用盐水洗涤，以Na2SO4干燥，然后浓缩，得到(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(甲氧基甲基)-5-甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(1.2g,80％)，其为黄色粘性油状物。MS:MSm/z443.45(M++1)。
方案：((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-羟基-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
步骤1：((2S,3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-(甲氧基甲基)-5-甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将HATU(0.62g,1.62mmol)加至(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(甲氧基甲基)-5-甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(0.6g,1.35mmol)、(1R,2S)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺(3.75g,1.62mmol)和DIPEA(4.0mL,76mmol)在DCM(25mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌16h。将混合物先后用1NHCl和盐水溶液洗涤。收集有机层，以硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。通过使用20-60％丙酮/己烷梯度的硅胶色谱来纯化粗物质。收集产物馏分并真空除去溶剂，得到((2S,3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-(甲氧基甲基)-5-甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g,61％)。MS:MSm/z655.6(M++1)。
步骤2：((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-羟基-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将((2S,3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-(甲氧基甲基)-5-甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g,0.92mmol)在DCE(100ml)中的溶液用氮气脱气30min，然后加入(1,3-二-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)钌)(“第2代Hoveyda-Grubbs催化剂”,0.078g,0.092mmol)。将反应溶液加热至80℃且保持4h。在真空中浓缩反应溶液并通过使用20-60％丙酮/己烷梯度的硅胶色谱来纯化残余物，得到非对映异构体的混合物，其为棕色固体(0.410g,71％产率)。MS:MSm/z627.6(M++1)。
方案：((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-羟基-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
步骤1：((2S,3R)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((1R,2S)-1-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-(甲氧基甲基)-5-甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将HATU(0.516g,1.35mmol)加至(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(0.5g,1.13mmol)、(1R,2S)-1-氨基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺盐酸盐(0.331g,1.35mmol)和DIPEA(0.6mL,3.4mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌16h。将混合物先后用1NHCl和盐水溶液洗涤。收集有机层，以硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。通过使用20-60％丙酮/己烷梯度的硅胶色谱来纯化粗物质。收集产物馏分并真空除去溶剂，得到((2S,3R)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((1R,2S)-1-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-(甲氧基甲基)-5-甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.51,57％)。MS:MSm/z669.6(M++1)。
步骤2：((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-羟基-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将((2S,3R)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((1R,2S)-1-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-(甲氧基甲基)-5-甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g,0.75mmol)在DCE(100ml)中的溶液用氮气进行脱气30min，然后加入(1,3-二-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)钌)(“第2代Hoveyda-Grubbs催化剂”,0.06g,0.07mmol)。将反应溶液加热至80℃且保持2h。在真空中浓缩反应溶液并通过使用20-60％丙酮/己烷梯度的硅胶色谱来纯化所得残余物，得到非对映异构体的混合物，其为棕色固体(0.37g,76％产率)。MS:MSm/z641.6(M++1)。
方案：((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-羟基-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
步骤1：((2S,3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-(甲氧基甲基)-5-甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将HATU(0.56g,1.46mmol)加至(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(0.5g,1.13mmol)、(1R,2S)-1-氨基-N-((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺盐酸盐(0.445g,1.35mmol)和DIPEA(0.6mL,3.3mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌16h。将混合物先后用1NHCl和盐水溶液洗涤。收集有机层，以硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。通过使用20-60％丙酮/己烷梯度的硅胶色谱来纯化粗物质。收集产物馏分并真空除去溶剂，得到((2S,3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-(甲氧基甲基)-5-甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,44％)。MS:MSm/z688.2(M++1)。
步骤2：((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-羟基-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将((2S,3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-(甲氧基甲基)-5-甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.35g,0.5mmol)在DCE(100ml)中的溶液用氮气进行脱气30min，然后加入(1,3-二-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)钌)(“第2代Hoveyda-Grubbs催化剂”,0.022g,0.02mmol)。将反应溶液加热至80℃且保持2h。在真空中浓缩反应溶液并通过使用20-60％丙酮/己烷梯度的硅胶色谱来纯化所得残余物，得到非对映异构体的混合物，其为棕色固体(0.15g,45％产率)。MS:MSm/z659.3(M++1)。
方案：(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(甲氧基甲基)壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸的合成
步骤1：(R)-1-甲氧基辛-7-烯-2-醇的制备
在室温向在无水THF(100mL)中的镁屑(3.39g,140mmole)中加入碘(10mg)。向该反应物料中加入5-溴戊-1-烯(20.8g,140mmole)在THF(200mL)中的溶液。用热风枪加热反应物料以启动反应。一旦反应完成，在-78℃通过套管将溶液转移至(R)-2-(甲氧基甲基)氧杂环丙烷(8.2g,93mmol)和碘化亚酮(1.33g,9.31mmol)在THF(100mL)中的溶液中。使反应物料达到室温并搅拌过夜。将反应物料用饱和氯化铵水溶液淬灭并用乙醚(50mLx3)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，然后在室温浓缩，得到粗化合物。通过柱色谱(硅胶,10％TBME/石油醚)来纯化粗化合物，得到(R)-1-甲氧基辛-7-烯-2-醇(12g,81％)，其为油状物。
步骤2：(R)-4-甲基苯磺酸1-甲氧基辛-7-烯-2-基酯的制备
向(R)-1-甲氧基辛-7-烯-2-醇(13g,82mmole)在DCM(150mL)中的溶液中先后加入吡啶(33.2mL,411mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP,1g,8.22mmole)，然后将溶液搅拌10min。在0℃将对甲苯磺酰氯(17.23g,90mmole)加至反应物料中。使反应物料达到室温并搅拌过夜。将反应物料用1.5NHCl水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水溶液洗涤，以无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗化合物(R)-4-甲基苯磺酸1-甲氧基辛-7-烯-2-基酯(15g,58％)。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。
步骤3：(3R)-2-((二苯基亚甲基)氨基)-3-(甲氧基甲基)壬-8-烯酸乙酯的制备
在0℃向(R)-4-甲基苯磺酸1-甲氧基辛-7-烯-2-基酯(10g,32mmole)和N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯(8.56g,32mmole)在甲苯(100mL)中的溶液中加入t-BuOK(48mL,48mmole,1M在THF中的溶液)。使反应物料达到室温并在110℃加热4h。将反应物料冷却至室温，用水淬灭并用乙酸乙酯(200mLx3)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗化合物(3R)-2-((二苯基亚甲基)氨基)-3-(甲氧基甲基)壬-8-烯酸乙酯(11g,22％)。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。
步骤4：(3R)-2-氨基-3-(甲氧基甲基)壬-8-烯酸乙酯的制备
向(3R)-2-((二苯基亚甲基)氨基)-3-(甲氧基甲基)壬-8-烯酸乙酯(10g,25.54mmol)在乙醚(20mL)中的溶液加入1.5NHCl水溶液(50mL)并将反应物料在室温搅拌过夜。将反应物料用乙醚(50mL)洗涤。将水溶液使用饱和碳酸氢钠溶液进行碱化并用乙酸乙酯(20mLx3)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗化合物(3R)-2-氨基-3-(甲氧基甲基)壬-8-烯酸乙酯盐酸盐(3g,50％)。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。
步骤5：(3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(甲氧基甲基)壬-8-烯酸乙酯的制备
在室温向(3R)-2-氨基-3-(甲氧基甲基)壬-8-烯酸乙酯盐酸盐(4g,0.017摩尔)在DCM(40mL)中的溶液先后加入N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA,5.7mL,0.033摩尔)和一缩二碳酸二叔丁酯(4.5g,0.020摩尔)。将反应物料在室温搅拌过夜。将反应物料用DCM稀释并用水洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗化合物。通过柱色谱(硅胶,20％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到(3R)-2-氨基-3-(甲氧基甲基)壬-8-烯酸乙酯盐酸盐(5.1g,90％)，其为油状物。
步骤6：(3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(甲氧基甲基)壬-8-烯酸的制备
在室温向(3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(甲氧基甲基)壬-8-烯酸乙酯(5g,0.014摩尔)在THF/水(60mL,1:1)中的溶液中先后加入甲醇(10mL)和LiOH(1.4g,0.058摩尔)。将反应物料在室温搅拌过夜。将溶液减压浓缩并将残余物用水(50mL)稀释。将水溶液用1.5NHCl水溶液酸化至pH约3并用乙酸乙酯(25mLx3)萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗化合物。通过柱色谱(硅胶,3％甲醇/DCM)来纯化粗化合物，得到3.0g(65％)(3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(甲氧基甲基)壬-8-烯酸，其为胶粘性液体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δPPM12.4(sb,1H),6.82-6.65(m,1H),5.81-5.75(m,1H),5.04-4.93(m,2H),4.12-3.91(m,1H),3.31-3.14(m,3H),2.10-1.9(m,5H),1.4(s,9H),1.35-1.15(m,6H)。
步骤7：(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(甲氧基甲基)壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯的制备
将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU,4.22g,11.1mmol)加至(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯HCl(2.0g,11.1mmol)、(3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(甲氧基甲基)壬-8-烯酸(3.5g,11.1mmol)和DIPEA(5.8mL,33.3mmol)在DCM(50mL)中的溶液中并在室温(RT)搅拌16h。将反应混合物先后用1NHCl和盐水溶液洗涤。将有机物用硫酸镁干燥，过滤，然后在真空下浓缩。经由使用20-60％丙酮/己烷的硅胶色谱来纯化粗物质，得到所期望的产物(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(甲氧基甲基)壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.75g,11％产率)，MS:MSm/z443.4(M++1)。
步骤8：(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(甲氧基甲基)壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸的制备
将(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(甲氧基甲基)壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.75g,3.9mmol)溶于THF(15mL)、MeOH(5mL)中并向该溶液中加入LiOH(0.38g,15.8mmol)在水(15mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌16h。在真空下除去溶剂并将所得水性残余物用水和EtOAc稀释。将反应混合物用1NHCl中和并调节pH约2.5，然后将混合物用EtOAc萃取。收集有机层，用盐水洗涤，以Na2SO4干燥，然后浓缩，得到(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(甲氧基甲基)壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(1.25g,70％产率)，其为黄色粘性油状物。MS:MSm/z429.4(M++1)。
方案：((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-羟基-7-(甲氧基甲基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
步骤1：((2S,3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-(甲氧基甲基)-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将HATU(0.488g,1.28mmol)加至(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(甲氧基甲基)壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(0.5g,1.16mmol)、(1R,2S)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺、pTSA(0.57g,1.28mmol)和DIPEA(0.8mL,4.67mmol)在DCM(30mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌16h。将混合物先后用1NHCl和盐水洗涤。收集有机层，以硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。通过使用20-60％丙酮/己烷梯度的硅胶色谱来纯化粗物质。收集产物馏分并真空除去溶剂，得到((2S,3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-(甲氧基甲基)-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(350mg,47％)，其为黄色胶粘性物质。MS:MSm/z441.46(M++1)。
步骤2：((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-羟基-7-(甲氧基甲基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将((2S,3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-(甲氧基甲基)-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.35g,0.54mmol)在DCE(50ml)中的溶液用氮气进行脱气30min，然后加入(1,3-二-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)钌)(“第2代Hoveyda-Grubbs催化剂”,0.046g,0.054mmol)。将反应溶液加热至80℃且保持2h。在真空中浓缩反应溶液并通过使用20-60％丙酮/己烷梯度的硅胶色谱来纯化所得残余物，得到非对映异构体的混合物，其为棕色固体(0.2g,52％产率)。MS:MSm/z613.5(M++1)。
方案：((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-羟基-7-(甲氧基甲基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
步骤1：((2S,3R)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((1R,2S)-1-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-(甲氧基甲基)-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将HATU(2.1g,5.6mmol)加至(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(甲氧基甲基)壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(2.0g,4.7mmol)、(1R,2S)-1-氨基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺(1.6g,5.6mmol)和DIPEA(2.5mL,14mmol)在DCM(25mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌16h。将混合物先后用1NHCl和盐水洗涤。收集有机层，以硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。通过使用20-60％丙酮/己烷梯度的硅胶色谱来纯化粗物质。收集产物馏分并真空除去溶剂，得到((2S,3R)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((1R,2S)-1-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-(甲氧基甲基)-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g,49％)，其为结晶性固体。MS:MSm/z655.6(M++1)。
步骤2：((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-羟基-7-(甲氧基甲基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将((2S,3R)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((1R,2S)-1-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-(甲氧基甲基)-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.6g,2.44mmol)在DCE(100ml)中的溶液用氮气进行脱气30min，然后加入(1,3-二-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)钌)(“第2代Hoveyda-Grubbs催化剂”,0.2g,0.02mmol)。将反应溶液加热至80℃且保持2h。在真空中浓缩反应溶液并通过使用20-60％丙酮/己烷梯度的硅胶色谱来纯化所得残余物，得到((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-羟基-7-(甲氧基甲基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯(700mg,55％)，其为棕色固体(5.6g,70％产率)。MS:MSm/z627.55(M++1)。
(1R,2S)-1-氨基-N-((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺盐酸盐的制备
步骤1：(1-(羟基甲基)环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯的制备
在-78℃历时30min向环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁酯(30g,136mmol)在750mLTHF中的溶液中滴加丁基锂(1.6M在己烷中的溶液,212mL,339mmol)，然后将所得混合物在-78℃搅拌1h。由多聚甲醛(通过在180℃加热)产生甲醛并在-30℃历时30min将其吹扫至上述反应物料中。将反应混合物在相同温度搅拌1h，然后温热至室温。将反应混合物用氯化铵水溶液淬灭并用水稀释。将所得物料用乙酸乙酯洗涤，然后将水层酸化至pH约2并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物以硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发，得到所期望的化合物(27g,79％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm10.90(sb,1H),4.95(sb,1H),3.75(s,2H),1.42(s,9H),1.27(m,2H),1.08(m,2H)。
步骤2：(1-(氟甲基)环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯的制备
将1-羟基甲基环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁酯(26.0g,103mmol)在DCM(300mL)中的溶液冷却至-78℃。向该溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(“DAST”,41.0mL,310mmol)。将反应物料在相同温度搅拌30min。将反应物料用1NNaOH水溶液淬灭。弃去有机层并使用1.5NHCl水溶液将水层酸化至pH约2。将水溶液用DCM(50mLx4)萃取。将合并的有机层以无水硫酸钠干燥；过滤；然后浓缩，得到期望的(1-(氟甲基)环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯(19g,72％)，其为胶粘性固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm11.25(sb,1H),4.75(s,1H),4.63(s,1H),1.44(s,9H),1.28(m,2H),1.07(m,2H)。19FNMR:-211.7(1F)。
步骤3：1-(氟甲基)环丙烷-1-磺酰胺的制备
在室温向1-氟甲基环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁酯(19g,75mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中加入三氟乙酸(“TFA”,50mL)。将反应物料在室温搅拌1h。减压蒸发溶剂并用己烷稀释残余物。经由过滤分离出所析出的固体并用己烷洗涤，得到纯的1-(氟甲基)环丙烷-1-磺酰胺(11g,96％)，其为灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm6.98(sb,2H),4.75(s,1H),4.63(s,1H),1.28(m,2H),1.08(m,2H)。19FNMR:-211.74(1F)。
步骤4：(1R,2S)-1-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酸叔丁酯的制备。
向(1R,2S)-1-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙烯基环丙烷甲酸(7.5g,33mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入1,1'-羰基二咪唑(“CDI”,10.7g,66.0mmol)，然后将反应物料在55℃加热4h。向该反应物料中先后加入1-氟甲基环丙烷-1-磺酰胺(6.5g,42.9mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(“DBU”,6.0mL,43mmol)。将反应混合物在55℃搅拌18h。减压蒸发溶剂且将残余物用水稀释并使用1.5NHCl水溶液酸化至pH约2。经由过滤分离所析出的固体并用水洗涤，得到(1R,2S)-1-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酸叔丁酯，其为灰白色固体(11.5g,96％)。MS:MSm/z361.4(M+-1)。
步骤5：(1R,2S)-1-氨基-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺盐酸盐的制备
将(1R,2S)-1-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酸叔丁酯(11.5g,31.7mmol)在4NHCl的二噁烷溶液(100mL)中的溶液在室温搅拌1h。在减压下除去挥发物，然后将残余物用乙醚洗涤，得到粗制的(1R,2S)-1-氨基-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺盐酸盐(6g,72％)。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。MS:MSm/z263.14(M++1)。
方案：1-甲基环丙烷-1-磺酰胺的制备
1-甲基环丙烷-1-磺酰胺的合成：
步骤1：环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁酯的制备
在0℃在氮气下向环丙烷磺酰胺(100g,82.6mmol)在DCM(800ml)中的溶液中先后加入三乙胺(234ml,165mmol)和DMAP(10.28g,82.6mmol)。向该反应混合物中慢慢加入Boc酐(247ml,107mmol)在DCM(400ml)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌4h。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1.5NHCl溶液和10％NaHCO3洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗化合物(143g,65％)，其为固体。将粗化合物直接用于下一步骤中。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm11.08(s,1H),2.90(m,1H),1.48(s,9H),1.06(m,4H)。
步骤2：(1-甲基环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯的制备
将环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁酯(4.3g,20mmol)溶于无水THF(100ml)中并冷却至-78℃。向该溶液中慢慢加入n-BuLi(17.6ml,44mmol,2.5M在己烷中的溶液)。历时1.5h将反应混合物温热至室温。然后将该混合物冷却至-78℃，加入n-BuLi的溶液(20mmol,8ml,2.5M在己烷中的溶液)，搅拌1h并加入碘甲烷的纯溶液(5.68g,40mmol)。伴随搅拌过夜将反应混合物温热至室温；然后在室温用饱和NH4Cl水溶液(100ml)淬灭。将混合物用EtOAc(100ml)萃取。将有机层用盐水洗涤；以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到黄色油状物，其从己烷中结晶，得到产物，其为淡黄色固体(3.1g,81％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm10.97(s,1H),1.44(s,12H),1.35-1.33(m,2H),0.93-0.91(m,2H)。
步骤3：1-甲基环丙烷-1-磺酰胺的制备
将N-叔丁基-(1-甲基)-环丙基-磺酰胺(1.91g,10mmol)溶于4MHCl的二噁烷溶液(30ml)中，然后将反应混合物在室温搅拌16h。在真空中除去溶剂，得到黄色油状物，其从EtOAc/己烷(1:4,40ml)中结晶得到1-甲基-环丙基磺酰胺，其为白色固体(1.25g,96％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm6.73(s,2H),1.43(s,3H),1.14-1.12(m,2H),0.75-0.73(m,2H)。
((1R,2S)-1-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向(1R,2S)-1-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙烯基环丙烷甲酸(25g,110mmol)在THF(300mL)中的溶液中加入CDI(205g,127mmol)，然后将反应物料在85℃加热1h。将反应物料冷却至室温并向该反应物料中先后加入1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(17.7g,131mmol)和DBU(33.2mL,33.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h。减压蒸发溶剂且将残余物用水稀释并使用1.5NHCl水溶液酸化至pH约2。经由过滤分离出所析出的固体并用水进行洗涤，得到所期望的化合物(22g,58％)，其为灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.01-11.17(m,1H),7.17-7.33(m,1H),5.35-5.51(m,1H),5.18-5.29(m,1H),4.99-5.09(m,1H),2.21(s,1H),1.69(dd,J＝7.78,5.27Hz,1H),1.40(d,J＝3.01Hz,14H),1.20(dd,J＝9.29,5.27Hz,1H),0.82-0.96(m,2H)。MS:MSm/z343(M++1)。
(1R,2S)-1-氨基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺盐酸盐的制备
将((1R,2S)-1-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(40g,116mmol)在4NHCl二噁烷溶液(400mL)中的溶液在室温搅拌1h。减压蒸发溶剂并将残余物用乙醚洗涤，得到粗化合物(31g,95％)。粗化合物无需进一步纯化即可使用。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.97-9.29(m,2H),5.47-5.66(m,1H),5.32-5.44(m,1H),5.22(dd,J＝10.04,1.51Hz,1H),2.38(s,1H),2.03(s,1H),1.71(d,J＝3.51Hz,1H),1.46-1.52(m,4H),1.25-1.35(m,1H),0.88-1.01(m,2H)。MS:MSm/z245.14(M++1)。
1-氟-4-甲氧基异喹啉的制备
1-氟-4-甲氧基异喹啉的合成
步骤1：1-氯-4-甲氧基异喹啉的制备
在0℃向1-氯异喹啉-4-醇(5.0g,27.8mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中加入TMS-重氮甲烷(12.73g,111.2mmol)。使反应混合物达到室温并搅拌2h。在减压下蒸发溶剂，得到粗化合物。通过硅胶色谱来纯化粗化合物，得到1-氯-4-甲氧基异喹啉(2.5g,46.4％)，其为灰白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.29-8.17(m,2H),7.97(s,1H),7.91-7.82(m,2H),4.05(s,3H)；MS:MSm/z194.7(M++1)。
步骤2：1-氟-4-甲氧基异喹啉的制备
在室温向1-氯-4-甲氧基异喹啉(2.5g,12.91mmol)在DMSO中的溶液中加入氟化铯(4.01g,25.82mmol)。将反应容器(压力管)密封并在145℃加热18h。将反应物料用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层以无水Na2SO4干燥，然后在减压下蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(700mg,62％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.10(m,1H),8.08(m,1H),7.78-7.75(m,1H),7.69-7.65(m,1H),7.49(m,1H),4.04(s,3H)；19FNMR:δppm-78.66(1F)；MS:MSm/z178.1(M++1)。
方案：1,7-二氟-4-甲氧基异喹啉的制备
1,7-二氟-4-甲氧基异喹啉的合成
步骤1：(E)-3-(4-氟苯基)丙烯酰基叠氮化物的制备
在室温向(E)-3-(4-氟苯基)丙烯酸(25g,150mmol)在苯(120mL)中的溶液中先后加入三乙胺(30.5g,301mmol)和DPPA(41.4g,150mmol)。将反应物料在相同温度搅拌18h。减压蒸发溶剂且将残余物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗化合物。通过使用10％乙酸乙酯/石油醚作为流动相的常规柱色谱(硅胶,60-120目)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物，其为白色固体(26g,90％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.73-7.69(d,J＝16Hz,1H),7.55-7.51(m,2H),7.11-7.07(m,2H),6.36-6.32(d,J＝16Hz,1H)。
步骤2：7-氟异喹啉-1(2H)-酮的制备
向热的(125℃)二苯醚(25ml)中逐份加入(E)-3-(4-氟苯基)丙烯酰基叠氮化物(5g,26.2mmol)。将反应混合物在250℃加热4h。将反应物料冷却至室温并用石油醚稀释。过滤所析出的固体，用石油醚洗涤，得到粗化合物(2.45g,57％)。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm7.96-7.93(m,1H),7.76-7.72(m,1H),7.56-7.51(m,1H),7.18-7.16(m,1H),6.72-6.70(m,1H)；MS:MSm/z164.1(M++1)。
步骤3：7-氟-4-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮的制备
在室温向7-氟异喹啉-1(2H)-酮(11g,67.4mmol)在甲醇中的溶液中先后加入二乙酸碘苯(21.7g,67.4mmol)和甲磺酸(7.78g,81mmol)。将反应物料加热回流3h。蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。将所析出的固体过滤并用水洗涤，得到粗化合物(11g,84％)，其为浅红色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.06-8.04(m,1H),7.96-7.93(m,1H),7.62-7.54(m,2H),6.74(s,1H),3.89(s,3H)；MS:MSm/z194.1(M++1)。
步骤4：1-氯-7-氟-4-甲氧基异喹啉的制备
将7-氟-4-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(11g,56.9mmol)在POCl3(100ml)中的溶液回流18h。减压蒸发溶剂并将残余物用冷水稀释。将水溶液用固体碳酸钠碱化并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(20％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(2.9g,24％)，其为灰白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm8.36-8.32(m,1H),7.93-7.90(m,1H),7.88(s,1H),7.70-7.65(m,1H),4.11(s,3H)；MS:MSm/z212.1(M++1)。
步骤5：1,7-二氟-4-甲氧基异喹啉的制备
在室温向1-氯-7-氟-4-甲氧基异喹啉(3.7g,17.48mmol)在DMSO中的溶液中加入氟化铯(10.26g,69.9mmol)。将反应容器(压力管)密封并在145℃加热18h。将反应物料用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(1.7g,49％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.20-8.18(m,1H),7.69-7.66(m,1H),7.54-7.47(m,1H),7.46(s,1H),4.04(s,3H)；19FNMR:δppm109.65(1F),-78.53(1F)；MS:MSm/z196.1(M++1)。
方案：1,7-二氟-6-甲氧基异喹啉的制备
1,7-二氟-6-甲氧基异喹啉的合成：
步骤1：(E)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙烯酸的制备
在室温向4-氟-3-甲氧基苯甲醛(30g,195mmol)在吡啶(134ml)和哌啶(4.12ml)中的溶液中加入丙二酸(30.4g,292mmol)。将反应物料回流18h。减压蒸发溶剂并用1.5NHCl溶液将残余物酸化。过滤所析出的固体，用石油醚洗涤，得到粗化合物(37g,97％)，其为白色固体。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm12.37(s,1H),7.59-7.55(d,J＝16Hz,1H),7.53(s,1H),7.26-7.22(m,2H),6.59-6.55(d,J＝16Hz,1H),3.89(s,3H)；MS:MSm/z195.0(M+-1)。
步骤2：(E)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙烯酰基叠氮化物的制备
在室温向(E)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙烯酸(5g,25.5mmol)在苯(30ml)中的溶液中先后加入三乙胺(5.16g,51mmol)和DPPA(7.01g,25.5mmol)。将反应物料在相同温度搅拌18h。减压蒸发溶剂且将残余物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗化合物。通过使用10％乙酸乙酯/石油醚作为流动相的常规柱色谱(硅胶,60-120目)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物，其为白色固体(4g,71％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.70-7.66(d,J＝16Hz,1H),7.12-7.07(m,3H),6.35-6.31(d,J＝16Hz,1H),3.92(s,3H)。
步骤3：7-氟-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮的制备
向热的(125℃)二苯醚(20ml)中逐份加入(E)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙烯酰基叠氮化物(4g,18.08mmol)。将反应混合物在250℃加热4h。将反应物料冷却至室温并用石油醚稀释。过滤所析出的固体，用石油醚洗涤，得到粗化合物(3.1g,89％)。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。MS:MSm/z194.1(M++1)。
步骤4：1-氯-7-氟-6-甲氧基异喹啉的制备
将7-氟-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(3.1g,16.05mmol)在POCl3(25ml)中的溶液回流18h。减压蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(20％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(1.9g,55％)，其为灰白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm8.22-8.20(d,J＝8Hz,1H),7.97-7.94(m,1H),7.49-7.48(m,1H),7.18-7.16(d,J＝8Hz,1H),4.04(s,3H)；MS:MSm/z211.7(M++1)。
步骤5：1,7-二氟-6-甲氧基异喹啉的制备
在室温向1-氯-7-氟-6-甲氧基异喹啉(1.5g,7.09mmol)在DMSO中的溶液中加入氟化铯(2.15g,14.18mmol)。将反应容器(压力管)密封并在145℃加热18h。将反应物料用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(950mg,68％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm8.0-7.98(m,1H),7.77-7.74(d,J＝12Hz,1H),7.42-7.40(m,1H),7.21-7.19(m,1H),4.04(s,3H)；19FNMR:δppm-129.05(1F),-71.98(1F)；MS:MSm/z196.1(M++1)。
方案：2-氯-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉和3-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉的制备
2-氯-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉和3-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉的合成
步骤1：6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮和7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备
向4-甲氧基苯-1,2-二胺(1g,7.24mmol)在乙醇(10ml)中的溶液中加入3,3,3-三氟-2-氧代丙酸乙酯(1.23g,7.24mmol)。将反应物料加热回流过夜。减压蒸发溶剂且将残余物用乙酸乙酯稀释，然后蒸发至干，得到粗化合物。将粗化合物用石油醚洗涤，得到产物(1.55g,88％产率)，其为区域异构体的混合物(黑色固体)。将该粗化合物用于下一步而无需分离异构体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm12.92(br,s,2H),7.84-7.81(d,J＝12Hz,1H),7.44-7.33(m,4H),7.82(s,1H),3.87(s,6H),MS:MSm/z245.15(M++1)。
步骤2和3：2-氯-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉和3-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉的制备
将6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮和7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮(0.90g,3.69mmol)在POCl3(10ml)中的溶液回流3h。减压蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(20％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到区域异构体的混合物。通过SFC纯化来分离区域异构体的混合物，得到2-氯-6-甲氧基-3-甲基喹喔啉(所需要的异构体)(0.31g,32％)和3-氯-6-甲氧基-2-甲基喹喔啉(0.15g,15.5％)，其均为白色固体。
2-氯-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.10-8.07(d,J＝12Hz,1H),7.75-7.44(m,2H),3.95(s,3H)；19FNMR:δppm-65.36(1F)MS:MSm/z263.10(M++1)。
3-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.11-8.08(d,J＝12Hz,1H),7.78-7.75(d,J＝12Hz,1H),7.68(s,1H),4.00(s,3H)；19FNMR:δppm-65.36(1F)MS:MSm/z263.09(M++1)。
方案：2-氯-3-异丙基-6-甲氧基喹喔啉和3-氯-2-异丙基-6-甲氧基喹喔啉的制备
2-氯-3-异丙基-6-甲氧基喹喔啉和3-氯-2-异丙基-6-甲氧基喹喔啉的合成
步骤1：3-异丙基-6-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮和3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮的制备
按照与针对6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮所述相同的操作，但是使用3-甲基-2-氧代丁酸乙酯作为原料代替3,3,3-三氟-2-氧代丙酸乙酯。MS:MSm/z219.1(M++1)。
步骤2：2-氯-3-异丙基-6-甲氧基喹喔啉和3-氯-2-异丙基-6-甲氧基喹喔啉的制备
按照与针对2-氯-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉所述相同的操作，但是使用3-异丙基-6-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮和3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮作为原料代替6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮和7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮。
3-氯-2-异丙基-6-甲氧基喹喔啉：1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm1HNMR(400MHz,CDCl3):7.94(d,J＝9.2Hz,1H)7.38-7.35(dd,J＝9.2Hz,2.8Hz,1H)7.27-7.26(m,1H)3.91(s,3H)3.70-3.63(m,1H)1.40(d,J＝8Hz,6H)。MS:MSm/z237.05(M++1)。
2-氯-3-异丙基-6-甲氧基喹喔啉：MS:MSm/z237.06(M++1)。
碳酸吡啶-2-基酯·(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)酯
向1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇(10g,78mmol)在DIPEA(40.9ml,234mmol)中的溶液中加入DMAP(9.54g,78mmol)，然后将溶液在室温搅拌10min。向溶液中加入碳酸二(吡啶-2-基)酯(16.8g,78mmol)。将溶液搅拌过夜。将反应物料过滤，用DIPEA(2*10mL)洗涤；真空浓缩滤液，然后用DCM(300mL)稀释。将溶液先后用1.5NHCl水溶液(2x150mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机相以Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，其为红色液体。将通过使用40g硅胶柱用EtOAc/石油醚梯度[0-5％，历时25min]洗脱的硅胶色谱来纯化粗化合物，收集产物馏分并浓缩，得到碳酸吡啶-2-基酯·(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)酯(9.0g,36mmol,46％产率)，其为无色液体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.41-8.40(d,J＝4.8Hz,1H),7.84-7.79(m,1H),7.28-7.24(m,1H),7.13-7.10(d,J＝10Hz,1H),1.78(s,6H)。MS:MSm/z250.54(M++1)。
化合物1010和化合物1011的制备
在室温，在氮气气氛下，向((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-羟基-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.078mmole)和1-氟-4-甲氧基异喹啉(13.8mg,0.078mmole)在DMSO(5mL)中的溶液中加入t-BuOK(0.234mL,0.234mmol,1M在THF中的溶液)。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应物料用柠檬酸水溶液淬灭并用乙酸乙酯(50mLx3)萃取。将合并的有机相用水、盐水溶液洗涤，以无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯，其为非对映异构体混合物。通过制备型HPLC来纯化粗化合物，得到25mg(40％)化合物1010和12mg(19％)化合物1011，其为白色固体。
化合物1010：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.15(m,2H)7.72(t,J＝7.40Hz,1H)7.55(m,2H)6.60(d,J＝8.03Hz,1H)5.84(br.s.,1H)5.62(td,J＝10.23,5.65Hz,1H)5.00(t,J＝10.04Hz,1H)4.79(d,J＝11.29Hz,1H)4.63(dd,J＝9.91,7.15Hz,1H)4.26(dd,J＝10.54,8.03Hz,1H)4.03(m,4H)3.47(m,2H)2.73(m,2H)2.42(m,2H)1.92(m,2H)1.76(dd,J＝8.28,5.77Hz,1H)1.65(m,1H)1.55(m,5H)1.44(m,3H)1.28(m,4H)1.11(m,9H)1.00(m,4H)0.90(m,2H)。MS:MSm/z796.2(M+-1)。
化合物1011：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z796.2(M+-1)。
(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-14a-甲酰胺盐酸盐的制备
将((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯(95mg,0.119mmol)在二噁烷·HCl(10mL)中的溶液在室温搅拌30min。减压蒸发溶剂得到粗化合物(90mg,93％)。将粗化合物用乙醚洗涤并用于下一步而无需进一步纯化。MS:MSm/z698.5(M++1)。
化合物1016和化合物1017的制备
向(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-14a-甲酰胺盐酸盐(90mg,0.110mmol)在DCM(4mL)中的溶液中先后加入DIPEA(0.068mL,0.387mmole)和碳酸吡啶-2-基酯·(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)酯(38mg,0.155mmole)。将反应混合物在室温搅拌30min。将反应物料用DCM稀释并用水洗涤。将有机层以无水Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗化合物，其为非对映异构体混合物。通过制备型HPLC来纯化粗化合物，得到化合物1008(14mg,12％)和化合物1009(19mg,17％)，均为白色固体。
化合物1016：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.15(m,2H)7.74(td,J＝7.72,1.13Hz,1H)7.56(m,2H)5.83(br.s.,1H)5.61(m,1H)5.01(t,J＝9.91Hz,1H)4.78(s,1H)4.67(dd,J＝10.29,7.28Hz,1H)4.22(m,1H)4.00(m,4H)3.46(m,2H)3.30(s,4H)2.73(m,2H)2.43(m,2H)1.95(m,2H)1.77(dd,J＝8.41,5.65Hz,1H)1.66(d,J＝10.29Hz,1H)1.55(m,6H)1.44(m,2H)1.28(m,5H)0.96(m,8H)。19FNMR(400MHz,CD3OD):δppm-85.2(s,3F)。MS:MSm/z850.2(M+-1)。
化合物1017：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.20(d,J＝8.28Hz,1H)8.12(d,J＝8.28Hz,1H)7.74(ddd,J＝8.34,7.09,1.13Hz,1H)7.57(m,2H)5.85(br.s.,1H)5.73(d,J＝8.53Hz,1H)5.04(br.s.,1H)4.72(t,J＝8.41Hz,1H)4.53(m,2H)4.04(m,4H)3.49(m,3H)3.37(m,4H)2.72(dd,J＝13.43,7.40Hz,1H)2.59(br.s.,1H)2.45(m,2H)2.15(m,1H)1.98(m,1H)1.71(m,1H)1.60(m,3H)1.51(s,3H)1.45(m,4H)1.33(m,2H)1.22(m,2H)0.93(m,6H)。19FNMR(400MHz,CD3OD):δppm-85.13(s,3F)。MS:MSm/z850.2(M+-1)。
化合物1001的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1016所述的通用操作来制备化合物1001。
化合物1001：((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.11(d,J＝9.04Hz,1H)7.93(d,J＝6.02Hz,1H)7.27(s,1H)7.21(d,J＝2.26Hz,1H)7.11(dd,J＝9.16,2.38Hz,1H)5.87(br.s.,1H)5.66(d,J＝8.78Hz,1H)4.71(m,2H)4.26(d,J＝10.79Hz,1H)4.02(dd,J＝11.54,3.26Hz,1H)3.94(s,3H)3.44(d,J＝2.76Hz,2H)2.73(m,1H)2.50(m,3H)1.95(m,3H)1.75(dd,J＝8.16,5.40Hz,1H)1.58(m,7H)1.37(m,10H)1.02(s,3H)0.88(m,3H)。19FNMR(400MHz,CD3OD):δppm-85.10(s,3F)。MS:MSm/z838.2(M++1)。
化合物1002的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1016所述的通用操作来制备化合物1002。
化合物1002：((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.15(m,2H)7.73(m,1H)7.57(m,2H)5.84(br.s.,1H)5.69(m,1H)5.06(t,J＝9.54Hz,1H)4.80(d,J＝11.54Hz,1H)4.70(dd,J＝9.91,7.15Hz,1H)4.24(d,J＝10.79Hz,1H)4.01(m,4H)3.44(d,J＝2.76Hz,2H)3.29(s,3H)2.75(dd,J＝13.80,7.03Hz,1H)2.52(m,3H)1.94(m,2H)1.75(dd,J＝8.28,5.52Hz,1H)1.63(m,2H)1.52(s,4H)1.43(m,5H)1.32(s,4H)0.88(m,5H)。19FNMR(400MHz,CD3OD):δppm-85.21(s,3F)MS:MSm/z838.2(M++1)。
化合物1003和化合物1004的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1010所述的通用操作来制备化合物1003和化合物1004。
化合物1003：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.15(m,2H)7.72(t,J＝7.53Hz,1H)7.55(m,2H)5.83(br.s.,1H)5.62(td,J＝10.16,5.52Hz,1H)4.78(d,J＝11.54Hz,1H)4.61(m,1H)4.25(d,J＝10.79Hz,1H)4.00(m,4H)3.45(m,2H)3.30(s,3H)2.92(m,1H)2.73(m,2H)2.42(m,2H)1.94(m,2H)1.78(m,3H)1.53(m,6H)1.28(m,11H)1.07(m,4H)。MS:MSm/z784.2(M++1)。
化合物1004：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.15(m,2H)7.73(t,J＝7.65Hz,1H)7.58(m,2H)5.85(br.s.,1H)5.71(d,J＝8.53Hz,1H)4.66(m,2H)4.46(d,J＝11.29Hz,1H)4.07(m,4H)3.47(m,5H)2.89(br.s.,1H)2.71(dd,J＝13.55,7.53Hz,1H)2.45(m,3H)2.05(m,3H)1.74(dd,J＝7.78,5.52Hz,1H)1.62(dd,J＝9.41,5.40Hz,1H)1.51(d,J＝12.80Hz,3H)1.28(m,11H)1.04(m,8H)。MS:MSm/z784.2(M++1)。
化合物1005和化合物1006的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1010所述的通用操作来制备化合物1005和化合物1006。
化合物1005：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.13(d,J＝9.03Hz,2H)7.92(d,J＝5.77Hz,1H)7.25(d,J＝5.77Hz,1H)7.19(d,J＝2.26Hz,1H)7.09(dd,J＝9.16,2.13Hz,1H)5.88(br.s.,1H)5.61(td,J＝10.16,5.77Hz,1H)4.77(d,J＝11.80Hz,1H)4.61(m,1H)4.26(m,1H)4.03(dd,J＝11.42,3.14Hz,1H)3.94(s,3H)3.48(m,2H)3.30(s,3H)2.74(m,2H)2.43(m,2H)1.93(m,2H)1.76(dd,J＝8.28,5.77Hz,1H)1.57(m,7H)1.42(m,1H)1.28(m,2H)1.17(s,8H)1.03(m,4H)0.88(br.s.,2H)。MS:MSm/z798.2(M++1)。
化合物1006：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.14(d,J＝9.04Hz,1H)7.92(d,J＝5.77Hz,1H)7.27(d,J＝5.77Hz,1H)7.20(d,J＝1.76Hz,1H)7.11(d,J＝9.29Hz,1H)5.90(br.s.,1H)5.73(br.s.,1H)4.65(m,2H)4.45(d,J＝10.54Hz,1H)4.10(m,1H)3.94(s,3H)3.50(d,J＝1.51Hz,2H)3.40(br.s.,3H)2.71(dd,J＝14.05,7.28Hz,1H)2.44(d,J＝8.78Hz,2H)2.13(br.s.,1H)1.97(m,1H)1.71(m,1H)1.51(m,9H)1.29(br.s.,8H)1.15(m,3H)0.92(m,5H)。MS:MSm/z798.2(M++1)。
化合物1007的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1010所述的通用操作来制备化合物1007。
化合物1007：((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.15(m,2H)7.73(t,J＝7.15Hz,1H)7.56(m,2H)5.85(br.s.,1H)5.71(m,1H)5.06(m,1H)4.79(m,2H)4.67(dd,J＝9.79,7.28Hz,1H)4.29(d,J＝10.79Hz,1H)4.05(m,4H)3.44(m,2H)3.29(m,3H)2.74(dd,J＝13.43,7.15Hz,1H)2.54(m,3H)1.75(dd,J＝8.28,5.52Hz,1H)1.62(m,2H)1.52(s,4H)1.40(m,9H)1.12(s,8H)0.91(m,3H)。MS:MSm/z784.2(M++1)。
化合物1008和化合物1009的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1010所述的通用操作来制备化合物1008和化合物1009。
化合物1008：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.14(d,J＝9.03Hz,1H)7.91(d,J＝5.77Hz,1H)7.26(d,J＝6.02Hz,1H)7.20(d,J＝2.01Hz,1H)7.11(d,J＝8.78Hz,1H)5.88(br.s.,1H)5.68(d,J＝7.78Hz,1H)4.66(d,J＝4.77Hz,2H)4.43(d,J＝11.04Hz,1H)4.11(m,1H)3.94(s,3H)3.51(m,2H)3.43(s,3H)2.83(br.s.,1H)2.70(dd,J＝13.18,7.40Hz,1H)2.49(d,J＝13.55Hz,2H)2.30(br.s.,1H)2.02(m,4H)1.76(dd,J＝8.03,5.27Hz,1H)1.63(dd,J＝9.54,5.02Hz,1H)1.50(m,3H)1.28(m,9H)1.06(m,10H)。MS:MSm/z784.2(M++1)。
化合物1009：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.13(d,J＝9.29Hz,2H)7.91(d,J＝6.02Hz,1H)7.25(d,J＝6.02Hz,1H)7.19(d,J＝2.26Hz,1H)7.09(dd,J＝9.16,2.13Hz,1H)5.87(br.s.,1H)5.59(m,1H)4.75(m,1H)4.60(m,1H)4.26(d,J＝10.79Hz,1H)4.02(dd,J＝11.42,3.14Hz,1H)3.94(s,3H)3.47(m,2H)3.30(s,3H)2.89(br.s.,1H)2.71(m,2H)2.44(m,2H)1.93(m,4H)1.77(m,1H)1.57(m,2H)1.46(m,2H)1.28(m,3H)1.18(s,8H)1.08(m,3H)1.01(d,J＝6.78Hz,4H)。MS:MSm/z784.2(M++1)。
化合物1012和化合物1013的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1016所述的通用操作来制备化合物1012和化合物1013。
化合物1012：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.15(m,2H)7.73(ddd,J＝8.28,7.03,1.25Hz,1H)7.56(m,2H)5.83(m,1H)5.62(td,J＝10.23,5.90Hz,1H)5.07(br.s.,1H)4.78(s,1H)4.66(dd,J＝10.16,7.15Hz,1H)4.22(m,1H)4.03(s,3H)3.97(d,J＝3.26Hz,1H)3.44(m,2H)2.93(d,J＝4.52Hz,1H)2.72(m,2H)2.43(m,2H)1.94(m,2H)1.78(dd,J＝8.41,5.65Hz,1H)1.54(m,4H)1.31(m,6H)1.13(m,5H)1.00(m,7H)。19FNMR(400MHz,CD3OD):δppm-85.2(s,3F)MS:MSm/z836.2(M+-1)。
化合物1013：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.20(m,1H)8.19(d,J＝8.28Hz,2H)8.15(m,1H)8.12(d,J＝8.28Hz,1H)7.74(td,J＝7.72,1.13Hz,1H)7.57(m,2H)5.84(br.s.,1H)5.74(m,1H)5.07(t,J＝9.79Hz,1H)4.71(dd,J＝9.54,7.28Hz,1H)4.53(m,2H)4.02(m,4H)3.47(m,2H)3.38(s,3H)2.93(tt,J＝7.84,4.96Hz,1H)2.72(dd,J＝13.55,7.28Hz,1H)2.45(m,2H)2.15(m,1H)1.98(dd,J＝13.80,7.53Hz,1H)1.72(dd,J＝8.03,5.52Hz,1H)1.60(dd,J＝9.54,5.52Hz,2H)1.48(m,3H)1.32(m,3H)1.22(m,4H)1.08(m,2H)0.95(d,J＝6.78Hz,4H)。19FNMR(400MHz,CD3OD):δppm-85.2(s,3F)。MS:MSm/z836.2(M+-1)。
化合物1014和化合物1015的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1016所述的通用操作来制备化合物1014和化合物1015。
化合物1014：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.11(d,J＝9.29Hz,1H)7.93(d,J＝5.77Hz,1H)7.27(d,J＝6.02Hz,1H)7.21(d,J＝2.51Hz,1H)7.11(dd,J＝9.03,2.51Hz,1H)5.88(br.s.,1H)5.62(m,1H)5.02(br.s.,1H)4.77(d,J＝11.54Hz,1H)4.66(dd,J＝10.16,7.15Hz,1H)4.23(m,1H)4.01(m,1H)3.93(m,3H)3.45(m,2H)3.30(s,4H)2.74(dt,J＝13.30,6.90Hz,2H)2.44(ddd,J＝13.87,9.98,4.27Hz,2H)1.94(m,2H)1.77(dd,J＝8.41,5.65Hz,1H)1.56(m,6H)1.44(m,2H)1.36(s,3H)1.27(m,4H)1.04(m,3H)1.00(d,J＝6.78Hz,3H)0.90(m,2H)。19FNMR(400MHz,CD3OD):δppm-85.13(s,3F)。MS:MSm/z850.2(M+-1)。
化合物1015：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.14(d,J＝9.04Hz,1H)7.92(d,J＝6.02Hz,1H)7.27(d,J＝5.77Hz,1H)7.21(d,J＝2.51Hz,1H)7.12(dd,J＝9.16,2.38Hz,1H)5.88(br.s.,1H)5.70(br.s.,1H)4.71(m,1H)4.58(m,2H)4.47(d,J＝11.54Hz,1H)4.06(d,J＝9.29Hz,1H)3.94(s,3H)3.50(d,J＝1.51Hz,2H)3.40(s,3H)2.72(dd,J＝13.55,7.28Hz,1H)2.46(m,2H)2.15(br.s.,1H)1.97(m,2H)1.73(br.s.,1H)1.59(m,2H)1.49(m,8H)1.35(m,6H)1.20(m,1H)0.94(d,J＝6.53Hz,3H)0.85(br.s.,2H)。19FNMR(400MHz,CD3OD):δppm-85.12(s,3F)。MS:MSm/z850.2(M+-1)。
化合物1018和化合物1019的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1016所述的通用操作来制备化合物1018和化合物1019。
化合物1018：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.14(d,J＝9.29Hz,1H)7.93(m,1H)7.28(d,J＝5.77Hz,1H)7.22(d,J＝2.51Hz,1H)7.12(dd,J＝9.03,2.51Hz,1H)5.89(br.s.,1H)5.74(m,1H)5.08(t,J＝9.54Hz,1H)4.81(s,1H)4.71(dd,J＝9.54,7.53Hz,1H)4.55(m,1H)4.04(dd,J＝11.54,3.51Hz,1H)3.95(s,3H)3.48(d,J＝5.52Hz,2H)3.38(m,8H)3.28(dt,J＝3.33,1.73Hz,2H)2.93(m,1H)2.72(m,2H)2.45(m,2H)1.72(dd,J＝8.28,5.52Hz,1H)1.55(m,5H)1.32(m,3H)1.06(m,5H)。19FNMR(400MHz,CD3OD):δppm-85.01(s,3F)。MS:MSm/z838.2(M++1)。
化合物1019：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z838.2(M++1)。
化合物1020的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1010所述的通用操作来制备化合物1020。
化合物1020：((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm7.97(d,J＝9.03Hz,1H)7.38(m,2H)5.97(br.s.,1H)5.66(d,J＝8.78Hz,1H)4.66(dd,J＝9.54,7.28Hz,1H)4.19(m,1H)4.04(m,4H)3.40(m,3H)3.28(m,4H)2.89(br.s.,1H)2.70(dd,J＝13.68,6.90Hz,1H)2.55(m,3H)1.99(s,2H)1.85(m,1H)1.76(m,1H)1.63(dd,J＝9.41,5.14Hz,2H)1.45(m,7H)1.08(m,10H)。19FNMR(400MHz,CD3OD):δppm-68.70(s,3F)。MS:MSm/z837.2(M+-1)。
化合物1021的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1016所述的通用操作来制备化合物1021。
化合物1021：((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm7.99(d,J＝9.29Hz,1H)7.40(m,1H)7.24(d,J＝7.53Hz,1H)5.97(br.s.,1H)5.69(d,J＝9.79Hz,1H)5.10(t,J＝9.66Hz,1H)4.91(br.s.,2H)4.81(s,1H)4.68(dd,J＝9.79,7.03Hz,2H)4.15(dd,J＝10.92,7.65Hz,2H)4.01(m,3H)3.39(m,3H)3.28(m,2H)2.55(m,4H)1.90(t,J＝10.04Hz,2H)1.75(dd,J＝8.28,5.52Hz,2H)1.64(dd,J＝9.54,5.52Hz,2H)1.46(m,3H)1.32(m,6H)1.07(m,4H)。19FNMR(400MHz,CD3OD):δppm-68.72(s,3F)-85.26(s,3F)。MS:MSm/z891.0(M+-1)。
化合物1022的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1010所述的通用操作来制备化合物1022。
化合物1022：((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-氟-6-甲氧基萘-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm7.93(m,1H)7.79(d,J＝11.54Hz,1H)7.38(d,J＝8.28Hz,1H)7.29(d,J＝6.02Hz,1H)5.89(br.s.,1H)5.68(m,1H)5.09(m,1H)4.76(m,1H)4.65(dd,J＝9.66,7.15Hz,1H)4.24(d,J＝10.79Hz,1H)4.00(m,3H)3.45(br.s.,2H)3.29(s,3H)2.93(tt,J＝7.87,4.93Hz,1H)2.73(m,1H)2.52(m,3H)1.93(m,5H)1.75(m,3H)1.44(m,8H)1.07(m,10H)。MS:MSm/z786.2(M+-1)。
化合物1023的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1016所述的通用操作来制备化合物1023。
化合物1023：((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-氟-6-甲氧基萘-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm7.95(d,J＝5.77Hz,1H)7.80(d,J＝11.80Hz,1H)7.40(d,J＝8.03Hz,1H)7.30(d,J＝5.77Hz,1H)5.89(br.s.,1H)5.69(m,1H)5.10(m,1H)4.70(m,2H)4.23(d,J＝10.79Hz,1H)4.00(m,4H)3.45(m,2H)3.38(m,3H)3.29(m,4H)2.94(tt,J＝7.91,4.89Hz,1H)2.74(dd,J＝13.80,6.78Hz,1H)2.52(m,3H)1.95(m,2H)1.76(dd,J＝8.28,5.52Hz,1H)1.62(dd,J＝9.41,5.40Hz,1H)1.45(m,7H)1.31(m,1H)1.08(m,6H)。19FNMR(400MHz,CD3OD):δppm-85.23(s,3F)-133.68(s,1F)。MS:MSm/z840.2(M+-1)。
化合物1024和化合物1025的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1010所述的通用操作来制备化合物1024和化合物1025。
化合物1024：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm7.84(d,J＝9.04Hz,1H)7.27(d,J＝2.51Hz,1H)7.24(s,1H)5.98(br.s.,1H)5.69(br.s.,1H)4.67(m,3H)4.40(d,J＝11.55Hz,1H)4.13(d,J＝8.53Hz,1H)3.96(s,3H)3.48(m,5H)2.68(m,2H)2.53(m,2H)1.98(m,5H)1.62(m,12H)1.32(m,14H)0.94(m,5H)。MS:MSm/z859.4(M++1)。
化合物1025：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm7.83(d,J＝9.04Hz,1H)7.26(d,J＝2.51Hz,1H)7.21(dd,J＝9.04,3.01Hz,1H)5.95(br.s.,1H)5.59(d,J＝5.02Hz,1H)4.66(m,3H)4.26(d,J＝11.04Hz,1H)4.09(m,1H)3.95(m,3H)3.48(m,3H)3.28(s,3H)2.67(m,2H)2.46(m,2H)1.94(m,3H)1.73(m,1H)1.54(m,5H)1.30(m,7H)1.19(m,14H)0.98(m,4H)。MS:MSm/z859.4(M++1)。
化合物1026的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1010所述的通用操作来制备化合物1026。
化合物1026：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-氟-6-甲氧基萘-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z802(M++1)。
化合物1027和化合物1028的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1010所述的通用操作来制备化合物1027和化合物1028。
化合物1027：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm7.98(d,J＝9.04Hz,1H)7.38(m,2H)6.02(br.s.,1H)5.69(br.s.,1H)4.69(m,1H)4.55(m,2H)4.13(d,J＝8.53Hz,1H)4.01(m,3H)3.48(m,5H)2.68(m,1H)2.55(m,2H)2.00(m,3H)1.74(m,5H)1.57(m,8H)1.31(m,14H)0.95(m,4H)。MS:MSm/z865.2(M+-1)。
化合物1028：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm7.96(m,1H)7.38(m,2H)5.98(br.s.,1H)5.62(m,1H)4.99(m,1H)4.63(m,1H)4.16(m,1H)4.04(m,4H)3.45(m,2H)3.27(s,3H)2.72(m,2H)2.48(m,2H)1.93(m,2H)1.77(m,2H)1.61(m,3H)1.46(m,5H)1.27(m,4H)1.07(s,9H)0.95(m,5H)。MS:MSm/z865.2(M+-1)。
化合物1029和化合物1030的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1010所述的通用操作来制备化合物1029和化合物1030。
化合物1029：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm7.83(d,J＝9.04Hz,1H)7.23(m,2H)5.96(br.s.,1H)5.64(br.s.,1H)4.66(m,2H)4.26(d,J＝10.54Hz,1H)4.08(d,J＝9.54Hz,1H)3.96(s,3H)3.48(m,4H)3.29(s,3H)2.71(br.s.,1H)2.48(m,2H)1.94(d,J＝17.07Hz,1H)1.78(m,2H)1.50(m,7H)1.32(m,9H)1.17(m,11H)0.92(m,5H)。MS:MSm/z839.2(M+-1)。
化合物1030：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm7.84(d,J＝9.04Hz,1H)7.24(m,2H)5.96(br.s.,1H)5.61(br.s.,1H)4.62(m,2H)4.37(br.s.,1H)4.17(br.s.,1H)3.96(s,3H)2.65(m,1H)2.01(m,2H)1.79(m,7H)1.57(m,12H)1.40-1.32(m,19H)0.93(m,5H)。MS:MSm/z839.2(M+-1)。
化合物1031和化合物1032的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1016所述的通用操作来制备化合物1031和化合物1032。
化合物1031：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z921.2(M++1)。
化合物1032：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm7.99(d,J＝9.04Hz,1H)7.40(m,2H)5.98(br.s.,1H)5.63(m,1H)5.01(m,1H)4.13(m,1H)4.04(m,4H)3.45(m,2H)3.27(m,3H)2.71(m,2H)2.48(m,2H)1.94(m,2H)1.77(dd,J＝8.28,5.77Hz,1H)1.67(d,J＝10.04Hz,1H)1.59(m,1H)1.53(s,4H)1.43(m,2H)1.20(d,J＝9.54Hz,6H)1.00(m,7H)0.90(m,3H)。19FNMR(400MHz,CD3OD):δppm-68.72(s,3F)-85.26(s,3F)。MS:MSm/z921.2(M++1)。
化合物1033和化合物1034的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1016所述的通用操作来制备化合物1033和化合物1034。
化合物1033：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm7.84(d,J＝9.04Hz,1H)7.29(d,J＝3.01Hz,1H)7.23(m,1H)5.98(br.s.,1H)5.75(d,J＝10.54Hz,1H)5.02(m,1H)4.72(t,J＝8.53Hz,1H)4.57(m,1H)4.45(d,J＝12.55Hz,1H)4.09(m,1H)3.97(s,3H)3.47(m,7H)2.70(m,1H)2.48(m,1H)1.99(m,1H)1.72(m,1H)1.63(m,2H)1.52(m,5H)1.45(m,7H)1.34(m,12H)0.93(m,4H)。19FNMR(400MHz,CD3OD):δppm-85.1(s,3F)MS:MSm/z893.2(M+-1)。
化合物1034：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z893.2(M+-1)。
化合物1035和化合物1036的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1010所述的通用操作来制备化合物1035和化合物1036。
化合物1035：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z884.2(M+-1)。
化合物1036：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z884.2(M+-1)。
化合物1037和化合物1038的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1016所述的通用操作来制备化合物1037和化合物1038。
化合物1037：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm7.98(m,1H)7.38(m,2H)5.96(br.s.,1H)5.57(br.s.,1H)4.67(m,3H)4.14(d,J＝11.04Hz,1H)4.01(m,4H)3.46(m,3H)3.26(m,3H)2.71(m,1H)2.47(m,1H)1.93(m,4H)1.66(m,5H)1.38(m,5H)1.07(m,11H)。MS:MSm/z939.2(M++1)。
化合物1038：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm7.98(d,J＝9.04Hz,1H)7.39(m,2H)5.95(br.s.,1H)5.61(br.s.,1H)4.60(m,5H)4.12(d,J＝8.53Hz,1H)4.00(m,3H)3.51(m,2H)3.43(s,3H)2.64(m,2H)2.00(m,2H)1.73(br.s.,2H)1.49(m,6H)1.32(m,9H)1.06(br.s.,2H)0.92(d,J＝6.53Hz,3H)。MS:MSm/z939.2(M++1)。
化合物1039和化合物1040的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1016所述的通用操作来制备化合物1039和化合物1040。
化合物1039：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm7.83(d,J＝9.04Hz,1H)7.28(d,J＝3.01Hz,1H)7.22(dd,J＝9.29,2.76Hz,1H)5.92(br.s.,1H)5.59(d,J＝5.52Hz,1H)4.65(m,3H)4.24(d,J＝11.04Hz,1H)4.07(dd,J＝11.80,3.26Hz,1H)3.95(m,3H)3.46(m,3H)3.26(m,3H)2.56(m,3H)1.94(m,2H)1.61(m,6H)1.33(m,11H)1.21(m,9H)1.01(d,J＝6.53Hz,3H)。19FNMR(400MHz,CD3OD):δppm-85.1(s,3F)。MS:MSm/z913.4(M++1)。
化合物1040：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm7.84(d,J＝9.04Hz,1H)7.28(d,J＝3.01Hz,1H)7.22(m,1H)5.94(br.s.,1H)5.67(br.s.,1H)4.62(m,3H)4.44(d,J＝12.05Hz,1H)3.96(m,3H)3.48(m,5H)2.69(m,2H)1.57(m,9H)1.32(m,11H)1.21(m,9H)0.93(m,4H)。MS:MSm/z913.4(M++1)。
化合物1041和化合物1042的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1016所述的通用操作来制备化合物1041和化合物1042。
化合物1041：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.00(m,1H)7.39(m,2H)5.97(br.s.,1H)5.62(td,J＝9.91,5.77Hz,1H)5.07(br.s.,1H)4.64(m,1H)4.12(d,J＝11.04Hz,1H)4.01(m,4H)3.43(m,2H)3.28(m,3H)2.94(br.s.,1H)2.71(m,2H)2.47(m,2H)1.93(m,2H)1.78(dd,J＝8.53,5.52Hz,1H)1.56(m,5H)1.25(m,11H)1.07(m,6H)。19FNMR(400MHz,CD3OD):δppm-68.72(s,3F)-85.26(s,3F)。MS:MSm/z907.2(M++1)。
化合物1042：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm7.99(d,J＝9.04Hz,1H)7.39(m,2H)5.99(br.s.,1H)5.70(br.s.,1H)4.71(t,J＝8.28Hz,1H)4.60(m,1H)4.45(d,J＝6.02Hz,1H)4.04(m,5H)3.46(m,6H)2.94(br.s.,1H)2.69(m,1H)2.06(m,2H)1.68(m,4H)1.44(d,J＝9.54Hz,2H)1.28(m,10H)1.08(m,4H)0.94(d,J＝7.03Hz,3H)。MS:MSm/z907.2(M++1)。
化合物1043的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1016所述的通用操作来制备化合物1043。
化合物1043：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-4-甲氧基萘-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.19(dd,J＝9.29,5.27Hz,1H)7.76(m,1H)7.55(m,2H)5.84(br.s.,1H)5.61(br.s.,1H)4.78(m,1H)4.64(m,1H)4.22(m,1H)4.00(m,4H)3.47(m,2H)2.75(m,2H)2.44(m,2H)1.94(d,J＝8.03Hz,2H)1.77(m,1H)1.52(m,9H)1.29(m,7H)1.06(s,3H)0.96(m,5H)。MS:MSm/z867.2(M+-1)。
方案：1-氯-4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉的制备
1-氯-4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉的合成：
步骤1：(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰基叠氮化物的制备
在室温向(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酸(15g,84mmol)在苯(100ml)中的溶液中先后加入三乙胺(11.73ml,84mmol)和DPPA(23.17g,84mmol)。将反应物料在相同温度搅拌18h。减压蒸发溶剂且将残余物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗化合物。通过使用10％乙酸乙酯/石油醚作为流动相的常规柱色谱(硅胶,60-120目)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物，其为白色固体(15g,88％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.75-7.70(d,J＝20Hz,1H),7.36-6.97(m,4H),6.45-6.40(d,J＝20Hz,1H),3.85(s,3H)。
步骤2：6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮的制备
向(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰基叠氮化物(2.0g,9.84mmol)在1,2-二氯苯(10ml)中的溶液中加入乙酸汞(0.031g,0.098mmol)。将反应混合物在120℃加热并在该温度搅拌5分钟，然后将其加热至180℃且保持1h。将反应物料冷却至室温并用石油醚稀释。过滤所析出的固体，用石油醚洗涤，得到粗化合物(1.2g,69.6％)。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm11.03(s,1H),8.08-8.06(d,J＝8Hz,1H),7.14-7.03(m,3H),6.48-6.46(d,J＝8Hz,1H),3.87(s,3H)；MS:MSm/z176.1(M++1)。
步骤3：4-溴-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮的制备
在室温在氩气气氛下向6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(2.5g,14.27mmol)在乙腈(10ml)中的溶液中加入NBS(2.54g,14.27mmol)。将反应物料在相同温度搅拌2小时。过滤所析出的固体，得到粗化合物(2g,55.2％)。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm11.41(s,1H),8.17-8.15(d,J＝8Hz,1H),7.53(s,1H),7.19-7.11(m,2H),3.93(s,3H)；MS:MSm/z256.06(M++2)。
步骤4：4-溴-1-氯-6-甲氧基异喹啉的制备
将4-溴-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(1.5g,5.90mmol)在POCl3(15ml)中的溶液回流过夜。减压蒸发溶剂并用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(10％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(1.1g,65％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.53(s,1H),8.27-8.24(d,J＝12Hz,1H),7.56-7.53(d,J＝12Hz,1H),7.41(s,1H),4.02(s,3H)；MS:MSm/z273.99(M++1)。
步骤5：1-氯-6-甲氧基异喹啉-4-醇的制备
在-78℃在氮气下向4-溴-1-氯-6-甲氧基异喹啉(0.25g,0.917mmol)在THF(30ml)中的溶液中加入正丁基锂(1.147ml,1.835mmol)。将反应混合物搅拌30分钟且加入硼酸三异丙酯(0.426ml,1.835mmol)并再搅拌30分钟。向其中先后加入过氧化氢(0.273ml,8.90mmol)(30％溶液,1.5M)和氢氧化钠(0.917ml,0.917mmol)。将所得混合物在室温再搅拌1h。将反应混合物冷却至-40℃并加入亚硫酸钠水溶液(1.156g,9.17mmol)。将所得浆液用6NHCl溶液中和并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(20％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(0.13g,67.6％)，其为固体。MS:MSm/z210.06(M++1)。
步骤6：1-氯-4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉的制备
在室温向1-氯-6-甲氧基异喹啉-4-醇(0.05g,0.239mmol)在乙腈(5ml)中的溶液中先后加入碳酸钾(0.099g,0.716mmol)和碘乙烷(0.039ml,0.477mmol)。将反应物料在相同温度搅拌18h。减压蒸发溶剂且将残余物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗化合物。通过硅胶色谱(10％乙酸乙酯/石油醚)来纯化粗化合物，得到所期望的化合物(0.015g,25.1％)，其为固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.14-8.12(d,J＝8Hz,1H),7.90(s,1H),7.46-7.42(m,2H),4.34-4.27(q,J＝8Hz,2H),3.95(s,3H),1.48(t,J＝10Hz,3H)。
方案：2-氯-6-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉和3-氯-6-乙氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉的制备
2-氯-6-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉和3-氯-6-乙氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉
步骤1：4-乙氧基-2-硝基苯胺的制备
在室温向4-氨基-3-硝基苯酚(5.0g,32.4mmol)在乙腈(100mL)中的溶液中先后加入K2CO3(13.45g,97mmol)和碘乙烷(13.11mL,162mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用硅藻土床过滤并用乙腈洗涤。减压蒸发滤液，得到粗化合物。通过使用10-30％乙酸乙酯/己烷作为流动相的ISCO来纯化粗化合物，得到4-乙氧基-2-硝基苯胺(3.0g,16.47mmol,50.8％产率)，其为红色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm7.35-7.34(d,J＝4Hz,1H),7.23(s,2H),7.16-7.13(dd,J＝9.2Hz,3.2Hz,1H),7.00–6.97(d,J＝9.6Hz,1H),3.99–3.94(q,J＝6.8Hz,6H),1.31–1.28(t,J＝6.8Hz,3H)。MS:MSm/z181.2(M+-1)。
步骤2：4-乙氧基苯-1,2-二胺的制备
按照与针对4-氟-5-甲氧基苯-1,2-二胺所述相同的操作，但是使用4-乙氧基-2-硝基苯胺作为原料代替4-氟-5-甲氧基-2-硝基苯胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm6.40-6.38(d,J＝8Hz,1H),6.15–6.14(d,J＝3.6Hz,1H),5.97-5.93(dd,J＝11.2Hz,3.6Hz,1H),4.45(bs,2H),3.975-3.970(bs,,2H),3.84–3.77(q,J＝9.2Hz,2H),1.29–1.21(t,J＝16.4Hz,3H)。
步骤3：6-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮和7-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备
按照与针对7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮所述相同的操作，但是使用4-乙氧基苯-1,2-二胺作为原料代替4-氟-5-甲氧基苯-1,2-二胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm12.92(br,s,2H),7.84-7.81(d,J＝12Hz,1H),7.44-7.33(m,4H),7.82(s,1H),3.87(s,6H),MS:MSm/z245.15(M++1)。
步骤4：2-氯-6-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉和3-氯-6-乙氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉的制备
按照与针对2-氯-7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉所述相同的操作，但是使用6-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮和7-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮作为原料代替2-氯-7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉和2-氯-6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉。
2-氯-6-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.10-8.07(d,J＝12Hz,1H),7.75-7.44(m,2H),3.95(s,3H)；19FNMR:δppm-65.36(1F)MS:MSm/z263.10(M++1)。
3-氯-6-乙氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.11-8.08(d,J＝12Hz,1H),7.78-7.75(d,J＝12Hz,1H),7.68(s,1H),4.00(s,3H)。19FNMR:δppm-65.36(1F)MS:MSm/z263.09(M++1)。
方案：2-氯-6-异丙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉和3-氯-6-异丙氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉的制备
2-氯-6-异丙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉和3-氯-6-异丙氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉
步骤1：4-异丙氧基-2-硝基苯胺的制备
在室温向4-氨基-3-硝基苯酚(5g,32.4mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入碳酸铯(21.14g,64.9mmol)和2-溴丙烷(3.05mL,32.4mmol)。将反应物料在80℃加热3h。减压除去溶剂并用乙酸乙酯稀释残余物。将有机溶液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗化合物。通过用30％乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶快速柱色谱来纯化粗化合物，得到4-异丙氧基-2-硝基苯胺(6g,26.9mmol,83％产率)，其为棕色结晶固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm7.37(d,J＝2.51Hz,1H)7.21(s,2H)7.14(dd,J＝9.29,2.76Hz,1H)6.99(d,J＝9.04Hz,1H)4.38-4.52(m,1H)1.13-1.31(m,6H)MS:MSm/z197.15(M++1)。
步骤2：4-异丙氧基苯-1,2-二胺的制备
按照与针对4-氟-5-甲氧基苯-1,2-二胺所述相同的操作，但是使用4-异丙氧基-2-硝基苯胺作为原料代替4-氟-5-甲氧基-2-硝基苯胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm6.39(d,J＝8.31Hz,1H)6.15(d,J＝3.02Hz,1H)5.96(dd,J＝8.31,2.64Hz,1H)4.36(bs,2H)4.19-4.32(m,1H)3.9(bs,2H)1.17(d,J＝6.04Hz,6H)MS:MSm/z167.1(M++1)。
步骤3：6-异丙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮和7-异丙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备
按照与针对7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮所述相同的操作，但是使用4-异丙氧基苯-1,2-二胺作为原料代替4-氟-5-甲氧基苯-1,2-二胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm12.98(s,1H)7.40-7.31(m,3H)4.73(m,1H)4.19-4.32(m,1H)1.28(m,6H)19FNMR:δppm-67.86(3F)MS:MSm/z273.1(M++1)。
步骤4：2-氯-7-异丙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉的制备
按照与针对2-氯-7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉所述相同的操作，但是使用6-异丙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮和7-异丙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮作为原料代替2-氯-7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉和2-氯-6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.04-8.20(m,1H)7.55-7.75(m,2H)4.92-5.05(m,1H)1.33-1.43(m,6H)19FNMR:δppm-66.10(3F)MS:MSm/z291.5(M++1)。通过单晶X射线研究来确认结构。
方案：2-氯-4,5-二甲氧基喹唑啉的制备
2-氯-4，5-二甲氧基喹唑啉
步骤1：2,4-二氯-5-甲氧基喹唑啉
在室温向5-甲氧基喹唑啉-2,4-二醇(1.1g,5.72mmol)的经搅拌溶液中加入POCl3(5.34ml,57.2mmol)，然后将反应混合物在110℃搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物用冰水(100mL)淬灭，用DCM(2X150mL)萃取，然后将合并的有机层用10％碳酸氢钠溶液(100mL)/盐水溶液洗涤，以硫酸钠干燥并浓缩，得到残余物。通过使用7％乙酸乙酯/己烷作为流动相的ISCO(硅胶)来纯化粗化合物，得到2,4-二氯-5-甲氧基喹唑啉(0.8g,3.49mmol,61.0％产率)。MS:MSm/z229.0(M++1)，1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.86(t,J＝8.28Hz,1H)7.44-7.64(m,1H)7.02(dd,J＝8.13,0.53Hz,1H)3.84-4.28(m,3H)。
步骤2：2-氯-4,5-二甲氧基喹唑啉
在室温向2,4-二氯-5-甲氧基喹唑啉(250mg,1.091mmol)在MeOH(5mL)中的经搅拌溶液中加入甲醇钠(64.9mg,1.201mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌24小时。反应完成后，真空浓缩反应混合物，得到粗制残余物，然后将残余物用1.5NHCl(pH＝6-7)淬灭并用乙酸乙酯(2Х25mL)萃取，然后将合并的有机层用盐水溶液洗涤，以硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗化合物。通过使用5％乙酸乙酯/己烷作为流动相的ISCO(硅胶)来纯化粗化合物，得到2-氯-4,5-二甲氧基喹唑啉(150mg,0.668mmol,61.2％产率)。MS:MSm/z225.0(M++1)，1HNMR(300MHz,氯仿-d)δppm7.74(t,J＝8.26Hz,1H)7.46(dd,J＝8.36,0.94Hz,1H)6.94(dd,J＝8.10,0.59Hz,1H)4.21(s,3H)4.01(s,3H)。
方案：2-氯-7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉和2-氯-6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉的制备
2-氯-7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉和3-氯-7-氟-6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉
步骤1：4-氟-5-甲氧基-2-硝基苯胺的制备
向用冰冷却的装有甲醇(30mL)的100ml圆底烧瓶中加入甲醇钠(1.551g,28.7mmol)。溶液均质后，逐份加入4,5-二氟-2-硝基苯胺(2g,11.49mmol)。溶液变为亮黄色并缓慢观察到黄色析出物。减压除去溶剂且将残余物用水稀释并用1.5NHCl溶液酸化。用乙酸乙酯萃取水层两次，将合并的有机物先后用水、盐水溶液洗涤，以无水硫酸钠干燥并浓缩至干，得到4-氟-5-甲氧基-2-硝基苯胺(1.8g,9.48mmol,82％产率)，其为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.76(d,J＝12.55Hz,1H)7.54(br.s.,2H)6.65(s,1H)3.86(s,3H)。19FNMR:δppm-147.64(1F)；MS:MSm/z185.2(M+-1)
步骤2：4-氟-5-甲氧基苯-1,2-二胺的制备
向二水合二氯化锡(II)(6.55g,29.0mmol)在水(40mL)中的混悬液中缓慢加入浓HCl水溶液(8mL)并将所得溶液搅拌10min。向反应物料中逐份加入4-氟-5-甲氧基-2-硝基苯胺(1.8g,9.67mmol)，并加热至70℃过夜。将反应混合物冷却至室温并通过滴加10％NaOH溶液使之呈碱性(pH＝10-11)。用乙酸乙酯萃取水性反应物料。将合并的有机物先后用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗制的4-氟-5-甲氧基苯-1,2-二胺(1.2g,7.68mmol,79％产率)，其为棕色固体。将粗化合物用于下一步而无需进一步纯化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm6.32-6.43(m,2H)4.32(br.s.,4H)3.65(s,3H)；19FNMR:δppm-149.03(1F)；MS:MSm/z157.3(M++1)。
步骤3：7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮和6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备
在室温向4-氟-5-甲氧基苯-1,2-二胺(13g,83mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中加入3,3,3-三氟-2-氧代丙酸乙酯(13.15mL,108mmol)。将反应物料加热回流18h。减压蒸发溶剂并将残余物用乙醚洗涤，得到粗化合物7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-醇(15g,49.2mmol,59.1％产率)，其为区域异构体的混合物。将粗化合物直接用于下一步而无需分离异构体。MS:MSm/z263.1(M++1)。
步骤4：2-氯-7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉和2-氯-6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉的制备
将7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-醇(12g,45.8mmol)在POCl3(100mL)中的溶液加热回流3h。减压除去过量的POCl3且将残余物用冷水稀释并使用10％NaOH溶液来碱化(pH＝约10)。将水性反应物料用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层先后用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗化合物，其为区域异构体的混合物。通过SFC来分离区域异构体的混合物，得到2-氯-7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉(3.5g,12.22mmol,26.7％产率)和2-氯-6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉(5g,17.46mmol,38.1％产率)。
2-氯-6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉：1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.83-7.81(d,J＝10.4Hz,1H)7.46-7.44(d,J＝8Hz,1H),4.09(s,3H)。19FNMR:δppm-66.32(3F),-122.46(1F)。通过单晶X射线研究来确认结构。
2-氯-7-氟-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉：1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm7.73-7.71(d,J＝10.8Hz,1H)7.58-7.56(d,J＝8.4Hz,1H),4.08(s,3H)。19FNMR:δppm-66.58(3F),-119.04(1F)。
化合物1045和化合物1047的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1010所述的通用操作来制备化合物1045和化合物1047。
化合物1045：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.77(d,J＝11.04Hz,1H)7.58(d,J＝8.53Hz,1H)6.01(br.s.,1H)5.73(m,J＝10.04Hz,1H)5.06(m,1H)4.71(t,J＝8.03Hz,1H)4.44-4.63(m,3H)4.12(s,4H)3.42-3.49(m,2H)2.51-2.72(m,3H)2.38-2.50(m,1H)2.05-2.17(m,1H)1.93-2.05(m,1H)1.69-1.76(m,1H)1.55-1.69(m,3H)1.52(s,3H)1.38-1.49(m,3H)1.24-1.37(m,3H)1.15-1.23(m,8H)0.94(d,J＝7.03Hz,6H)。MS:MSm/z885.3(M++1)。
化合物1047：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.77(d,J＝11.04Hz,1H)7.58(d,J＝8.53Hz,1H)6.01(br.s.,1H)5.73(m,J＝10.04Hz,1H)5.06(m,1H)4.71(t,J＝8.03Hz,1H)4.44-4.63(m,3H)4.12(s,4H)3.42-3.49(m,2H)2.51-2.72(m,3H)2.38-2.50(m,1H)2.05-2.17(m,1H)1.93-2.05(m,1H)1.69-1.76(m,1H)1.55-1.69(m,3H)1.52(s,3H)1.38-1.49(m,3H)1.24-1.37(m,3H)1.15-1.23(m,8H)0.94(d,J＝7.03Hz,6H).MS:MSm/z885.4(M++1)。
化合物1046和化合物1048的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1016所述的通用操作来制备化合物1046和化合物1048。
化合物1046：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.80(s,1H)7.59(s,1H)6.00(br.s.,1H)5.71(m.,1H)5.06(t,2H)4.96(s,1H)4.67-4.78(m,2H)4.51-4.62(m,2H)4.46(d,J＝6.02Hz,1H)4.04-4.16(m,4H)3.41-3.49(m,2H)2.68(t,J＝7.28Hz,2H)2.54(m,1H)2.36-2.49(m,1H)2.00(m,2H)1.71(d,J＝8.03Hz,1H)1.61(m,1H)1.52(s,4H)1.39-1.50(m,4H)1.15-1.38(m,7H)0.81-0.98(m,6H)。MS:MSm/z939.4(M++1)。
化合物1048：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.81(s,1H)7.58(s,1H)5.97(br.s.,1H)5.63(td,J＝10.16,5.77Hz,1H)5.02(t,J＝10.04Hz,2H)4.56-4.71(m,2H)4.12(d,J＝10.54Hz,5H)4.04(dd,J＝12.05,3.51Hz,1H)3.44(dd,J＝7.53,2.51Hz,2H)2.63-2.79(m,2H)2.33-2.58(m,2H)1.86-2.02(m,2H)1.77(s,1H)1.64-1.71(m,1H)1.36-1.62(m,8H)1.14-1.34(m,8H)1.00(d,J＝6.53Hz,3H)0.90(s,3H).MS:MSm/z839.4(M++1)。
化合物1049和化合物1050的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1010所述的通用操作来制备化合物1049和化合物1050。
化合物1049：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.97(d,J＝9.04Hz,1H)7.29-7.43(m,2H)6.03(br.s.,1H)5.73(m,J＝9.54Hz,1H)5.07(m,1H)4.71(t,J＝8.28Hz,2H)4.47-4.63(m,3H)4.28(qd,J＝7.03,1.51Hz,3H)4.06-4.18(m,1H)3.47(br.s.,3H)2.50-2.71(m,4H)2.38-2.49(m,1H)2.06-2.17(m,1H)1.92-2.05(m,1H)1.69-1.76(m,1H)1.56-1.68(m,1H)1.37-1.55(m,9H)1.29(s,3H)1.10-1.23(m,9H)0.83-0.98(m,5H)。MS:MSm/z880.4(M++1)。
化合物1050：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.97(d,J＝9.04Hz,1H)7.29-7.43(m,2H)6.03(br.s.,1H)5.73(m,J＝9.54Hz,1H)5.07(m,1H)4.71(t,J＝8.28Hz,2H)4.47-4.63(m,3H)4.28(qd,J＝7.03,1.51Hz,3H)4.06-4.18(m,1H)3.47(br.s.,3H)2.50-2.71(m,4H)2.38-2.49(m,1H)2.06-2.17(m,1H)1.92-2.05(m,1H)1.69-1.76(m,1H)1.56-1.68(m,1H)1.37-1.55(m,9H)1.29(s,3H)1.10-1.23(m,9H)0.83-0.98(m,5H)。MS:MSm/z880.5(M++1)。
化合物1051和化合物1052的制备
使用碳酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯·吡啶-2-基酯代替碳酸吡啶-2-基酯·(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)酯，使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1016所述的通用操作来制备化合物1051和化合物1052。
化合物1051：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.92-8.04(m,1H)7.38(dq,J＝5.02,2.51Hz,2H)7.02(d,J＝8.03Hz,1H)5.98(br.s.,1H)5.63(td,J＝10.29,5.52Hz,1H)5.02(t,J＝9.79Hz,1H)4.66(dd,J＝10.29,7.28Hz,1H)4.29(m,J＝10.35,6.75,6.75,3.26Hz,2H)4.15(d,J＝3.01Hz,1H)4.05(dd,J＝11.80,3.26Hz,1H)3.39-3.48(m,2H)2.71(d,J＝8.53Hz,2H)2.37-2.55(m,2H)1.94(d,J＝12.55Hz,2H)1.77(m,J＝8.03,5.52Hz,1H)1.67(d,J＝10.54Hz,1H)1.37-1.62(m,13H)1.19-1.35(m,3H)1.10(d,J＝9.54Hz,5H)1.00(d,J＝6.53Hz,3H)0.84-0.94(m,2H)MS:MSm/z931.4(M++1)。
化合物1052：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.91-8.05(m,1H)7.38(dq,J＝5.02,2.51Hz,2H)7.02(d,J＝8.03Hz,1H)5.98(br.s.,1H)5.63(td,J＝10.29,5.52Hz,1H)5.02(t,J＝9.79Hz,1H)4.66(dd,J＝10.29,7.28Hz,1H)4.22-4.35(m,2H)4.15(d,J＝3.01Hz,1H)4.05(dd,J＝11.80,3.26Hz,1H)3.40-3.48(m,2H)2.71(d,J＝8.53Hz,2H)2.36-2.55(m,2H)1.94(d,J＝12.55Hz,2H)1.77(m,J＝8.03,5.52Hz,1H)1.67(d,J＝10.54Hz,1H)1.40-1.62(m,13H)1.18-1.34(m,3H)1.10(d,J＝9.54Hz,5H)1.00(d,J＝6.53Hz,3H)0.83-0.94(m,2H)。MS:MSm/z931.4(M++1)。
化合物1053和化合物1054的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1016所述的通用操作来制备化合物1053和化合物1054。
化合物1053：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.95-8.02(m,1H)7.34-7.43(m,2H)7.20-7.28(m,1H)5.99(d,J＝12.55Hz,1H)5.73(d,J＝8.53Hz,1H)5.63(td,J＝10.16,5.77Hz,1H)4.98-5.09(m,1H)4.70-4.77(m,1H)4.66(dd,J＝10.04,7.03Hz,1H)4.58(d,J＝12.05Hz,1H)4.46(d,J＝6.53Hz,1H)4.21-4.36(m,2H)4.12(br.s.,2H)3.42-3.49(m,2H)2.70(d,J＝9.54Hz,2H)2.38-2.63(m,3H)2.07-2.17(m,1H)1.85-2.05(m,2H)1.77(dd,J＝8.28,5.77Hz,1H)1.64-1.73(m,2H)1.59(dd,J＝9.54,5.52Hz,2H)1.39-1.55(m,7H)1.15-1.38(m,7H)0.84-1.05(m,5H)。MS:MSm/z835.3(M++1)。
化合物1054：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.94-8.01(m,1H)7.33-7.44(m,2H)5.98(br.s.,1H)5.63(td,J＝10.42,5.27Hz,1H)5.02(t,J＝10.29Hz,1H)4.66(dd,J＝10.04,7.03Hz,1H)4.22-4.36(m,2H)4.13(d,J＝11.04Hz,2H)3.99-4.08(m,2H)3.44(dd,J＝7.03,2.51Hz,2H)2.71(s,2H)2.49(s,3H)1.84-2.02(m,2H)1.77(dd,J＝8.03,5.52Hz,1H)1.64-1.72(m,2H)1.59(dd,J＝9.29,5.77Hz,2H)1.35-1.55(m,9H)1.26(br.s.,2H)1.20(d,J＝7.03Hz,5H)1.00(d,J＝6.53Hz,3H)0.85-0.94(m,2H)。MS:MSm/z835.4(M++1)。
化合物1055和化合物1056的制备
使用碳酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯·吡啶-2-基酯代替碳酸吡啶-2-基酯·(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)酯，使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1016所述的通用操作来制备化合物1055和化合物1056。
化合物1055：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-异丙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.99(s,1H)7.27-7.44(m,2H)6.02(br.s.,1H)5.64-5.79(m,1H)5.06(t,J＝9.54Hz,1H)4.90-4.97(m,1H)4.67-4.77(m,1H)4.56(d,J＝13.55Hz,1H)4.48(d,J＝6.02Hz,1H)4.06-4.16(m,1H)3.47(d,J＝6.02Hz,2H)2.66(d,J＝7.03Hz,1H)2.55(dd,J＝9.04,4.02Hz,3H)2.07-2.19(m,1H)2.01(s,1H)1.72(dd,J＝8.03,5.52Hz,1H)1.38-1.69(m,15H)1.15-1.37(m,9H)0.83-0.98(m,6H)。MS:MSm/z945.4(M++1)。
化合物1056：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-异丙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.99(s,1H)7.30-7.42(m,2H)5.99(br.s.,1H)5.63(td,J＝10.29,6.02Hz,1H)5.02(t,J＝10.04Hz,1H)4.89-4.97(m,1H)4.55-4.69(m,2H)4.16(d,J＝11.04Hz,1H)4.06(dd,J＝11.80,3.26Hz,1H)3.44(dd,J＝4.77,2.76Hz,2H)3.27(s,2H)2.71(d,J＝9.04Hz,2H)2.48(d,J＝13.55Hz,2H)1.94(d,J＝11.04Hz,2H)1.77(dd,J＝8.28,5.77Hz,1H)1.67(d,J＝10.04Hz,1H)1.40-1.62(m,14H)1.27(d,J＝11.55Hz,3H)0.96-1.16(m,9H)0.83-0.95(m,3H)。MS:MSm/z945.4(M++1)。
化合物1057和化合物1058的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1016所述的通用操作来制备化合物1057和化合物1058。
化合物1057：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-异丙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.99(s,1H)7.30-7.42(m,2H)6.01(br.s.,1H)5.66-5.81(m,1H)5.00-5.11(m,1H)4.90-4.98(m,1H)4.66-4.78(m,1H)4.57(d,J＝11.55Hz,1H)4.47(d,J＝6.53Hz,1H)4.09(dd,J＝11.80,3.26Hz,1H)3.40-3.49(m,2H)2.69(dd,J＝13.55,7.53Hz,3H)2.49-2.63(m,3H)2.44(d,J＝8.03Hz,3H)2.11(br.s.,1H)2.01(br.s.,2H)1.69-1.76(m,1H)1.55-1.68(m,2H)1.39-1.54(m,9H)1.13-1.38(m,7H)0.79-1.02(m,7H)。MS:MSm/z949.5(M++1)。
化合物1058：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-异丙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.99(s,1H)7.30-7.41(m,2H)5.98(br.s.,1H)5.63(td,J＝10.16,5.27Hz,1H)5.02(t,J＝10.29Hz,1H)4.90-4.97(m,1H)4.53-4.71(m,1H)4.15(d,J＝10.54Hz,1H)4.05(d,J＝8.53Hz,1H)3.44(dd,J＝5.77,2.76Hz,2H)2.70(d,J＝8.53Hz,3H)2.48(d,J＝14.06Hz,3H)1.85-2.05(m,3H)1.77(dd,J＝8.28,5.77Hz,1H)1.63-1.72(m,1H)1.59(dd,J＝9.29,5.77Hz,2H)1.36-1.55(m,11H)1.11-1.34(m,7H)1.00(d,J＝6.53Hz,4H)0.83-0.95(m,3H)。MS:MSm/z949.5(M++1)。
化合物1059和1060的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1016所述的通用操作来制备化合物1059和化合物1060。
化合物1059：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4,5-二甲氧基喹唑啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.68(t,J＝8.28Hz,1H)7.13-7.27(m,1H)6.90(d,J＝7.78Hz,1H)5.76(br.s.,1H)5.60(td,J＝10.35,5.65Hz,1H)5.00(t,J＝10.16Hz,1H)4.73-4.80(m,1H)4.50-4.68(m,1H)4.08-4.25(m,4H)3.96-4.08(m,1H)3.83(s,3H)3.37-3.50(m,2H)3.21-3.29(m,3H)2.57-2.72(m,2H)2.28-2.47(m,2H)1.83-2.02(m,2H)1.75(dd,J＝8.41,5.65Hz,1H)1.59-1.69(m,1H)1.39-1.55(m,9H)1.20-1.34(m,6H)1.05-1.15(m,3H)0.90-1.00(m,3H)0.81(br.s.,2H)。MS:MSm/z883.4(M++1)
化合物1060：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4,5-二甲氧基喹唑啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.69(t,J＝8.28Hz,1H)7.21(d,J＝8.03Hz,1H)6.90(d,J＝8.03Hz,1H)5.64-5.83(m,2H)5.03(br.s.,1H)4.66(t,J＝8.66Hz,1H)4.47-4.59(m,3H)4.16(s,3H)4.06(d,J＝8.78Hz,1H)3.95(s,3H)3.38-3.53(m,3H)2.53-2.68(m,4H)2.44(br.s.,3H)2.05-2.17(m,2H)1.98(s,1H)1.36-1.72(m,14H)1.15-1.33(m,6H)0.80-0.97(m,5H)。MS:MSm/z883.3(M++1)。
化合物1061的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1010所述的通用操作来制备化合物1061。
化合物1061：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4,5-二甲氧基喹唑啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.69(t,J＝8.28Hz,1H)7.21(d,J＝8.53Hz,1H)6.90(d,J＝8.03Hz,1H)5.80(br.s.,1H)5.62(td,J＝10.29,5.52Hz,1H)4.91-5.10(m,2H)4.71-4.81(m,2H)4.52-4.66(m,3H)4.14-4.29(m,3H)4.06(dd,J＝11.80,3.26Hz,1H)3.91-4.01(m,3H)3.37-3.52(m,2H)3.24-3.30(m,3H)2.63-2.78(m,2H)2.33-2.51(m,2H)1.88-2.05(m,10H)1.77(dd,J＝8.28,5.77Hz,1H)1.61-1.69(m,1H)1.41-1.55(m,6H)1.04-1.38(m,10H)0.93-1.04(m,3H)0.80-0.92(m,3H),MS:MSm/z829.2(M++1)。
化合物1062的制备
使用碳酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯·吡啶-2-基酯代替碳酸吡啶-2-基酯·(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)酯，使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1016所述的通用操作来制备化合物1062。
化合物1062：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4,5-二甲氧基喹唑啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)ppm7.71(t,J＝8.28Hz,1H)7.22(d,J＝7.53Hz,1H)6.94(s,1H)5.79(br.s.,1H)5.62(s,1H)4.99(s,1H)4.81(d,J＝13.05Hz,2H)4.51-4.70(m,1H)4.14-4.32(m,4H)4.06(dd,J＝12.05,3.51Hz,1H)3.98(s,3H)3.38-3.50(m,2H)3.28(s,4H)2.68(dd,J＝14.31,7.28Hz,2H)2.31-2.53(m,2H)1.85-2.05(m,2H)1.77(dd,J＝8.28,5.77Hz,1H)1.39-1.64(m,14H)1.09-1.34(m,6H)0.92-1.08(m,6H)0.89(br.s.,2H)。MS:MSm/z880.3(M++1)。
化合物1063和1064的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1010所述的通用操作来制备化合物1063和化合物1064。
化合物1063：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.09(br.s.,1H)7.39-7.57(m,2H)7.05-7.23(m,1H)5.66-5.92(m,2H)4.98-5.10(m,1H)4.54-4.73(m,2H)4.36-4.50(m,1H)4.24(q,J＝6.86Hz,2H)4.01-4.15(m,1H)3.96(s,3H)3.38-3.56(m,4H)2.53-2.77(m,2H)2.28-2.51(m,2H)2.07-2.23(m,1H)1.89-2.03(m,1H)1.72(br.s.,1H)1.39-1.66(m,9H)1.03-1.35(m,9H)0.82-1.00(m,4H)。MS:MSm/z842.6(M++1)。
化合物1064：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z842.6(M++1)。
化合物1065和1066的制备
使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1016所述的通用操作来制备化合物1065和化合物1066。
化合物1065：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z896.5(M++1)。
化合物1066：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.08(d,J＝9.54Hz,1H)7.53(s,1H)7.45(d,J＝2.51Hz,1H)7.15(dd,J＝9.29,2.76Hz,1H)5.80(br.s.,1H)5.55-5.70(m,1H)4.94-5.08(m,1H)4.72-4.79(m,1H)4.53-4.69(m,2H)4.16-4.33(m,3H)3.96(s,4H)3.46(dd,J＝5.27,2.76Hz,2H)2.63-2.82(m,2H)2.25-2.52(m,3H)1.87-2.10(m,2H)1.73-1.82(m,1H)1.62-1.71(m,1H)1.16-1.61(m,14H)0.96-1.09(m,4H)0.90(s,2H)。MS:MSm/z896.5(M++1)。
化合物1067和1068的制备
使用碳酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯·吡啶-2-基酯代替碳酸吡啶-2-基酯·(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)酯，使用本申请所述中间体并按照针对合成化合物1016所述的通用操作来制备化合物1067和化合物1068。
化合物1067：((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.10(d,J＝9.04Hz,1H)7.52(s,1H)7.45(d,J＝2.51Hz,1H)7.15(dd,J＝9.04,2.51Hz,1H)5.82(br.s.,2H)4.99-5.11(m,1H)4.70(br.s.,1H)4.58(s,1H)4.45(d,J＝11.04Hz,1H)4.24(q,J＝7.03Hz,2H)4.05(br.s.,1H)3.96(s,2H)3.45-3.56(m,2H)2.70(br.s.,2H)2.43(br.s.,2H)1.83-2.25(m,3H)1.72(br.s.,1H)1.39-1.67(m,9H)1.14-1.36(m,3H)0.80-1.01(m,3H)。MS:MSm/z892.4(M++1)。
化合物1068：((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MSm/z892.3(M++1)。
生物学研究
HCVNS3/4A蛋白酶复合酶测定和基于细胞的HCV复制子测定用于本申请且如下制备、进行和验证：
重组HCVNS3/4A蛋白酶复合物的制备
来自BMS株、H77株或J4L6S株的HCVNS3蛋白酶复合物如下制备。制备这些经纯化的重组蛋白以在均质测定(见下文)中使用，从而显示本申请化合物如何有效地抑制HCVNS3蛋白水解活性。
来自HCV感染患者的血清得自Dr.T.Wright,SanFranciscoHospital。HCV基因组(BMS株)的工程化全长cDNA(互补脱氧核糖核酸)模板由以下DNA片段构建，所述DNA片段如下得到：对血清RNA(核糖核酸)进行反转录PCR(RT-PCR)且使用基于其它基因型1a株之间的同源性而选择的引物。通过确定完整的基因组序列，根据Simmonds等人的分类方法(参见PSimmonds,KARose,SGraham,SWChan,FMcOmish,BCDow,EAFollett,PLYapandHMarsden,J.Clin.Microbiol.,31(6),1493-1503(1993))将基因型1a指定为HCV隔离群。非结构区域即NS2-5B中的氨基酸序列被证实与HCV基因型1a(H77)具有>97％的相同性且与基因型1b(J4L6S)具有>87％的相同性。感染性克隆H77(基因型1a)和感染性克隆J4L6S(基因型1b)得自R.Purcell(NIH)且序列公开在Genbank中(AAB67036，参见Yanagi,M.,Purcell,R.H.,Emerson,S.U.andBukh,J.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.94(16),8738-8743(1997)；AF054247，参见Yanagi,M.,StClaire,M.,Shapiro,M.,Emerson,S.U.,Purcell,R.H.andBukh,J.,Virology244(1),161-172.(1998))。
H77株和J4L6S株用于制备重组NS3/4A蛋白酶复合物。这些株中对重组HCVNS3/4A蛋白酶复合物(氨基酸1027至1711)进行编码的DNA如P.Gallinari等人所述那样来处理(参见GallinariP,PaoliniC,BrennanD,NardiC,SteinkuhlerC,DeFrancescoR.Biochemistry.38(17):5620-32,(1999))。简言之，在NS4A编码区域的3’-端加入三赖氨酸增溶尾部。将位于NS4A-NS4B裂解位点的P1-位的半胱氨酸(氨基酸1711)变为甘氨酸以避免赖氨酸标签发生蛋白水解性裂解。另外，通过PCR在氨基酸1454-位将半胱氨酸变异为丝氨酸以防止NS3解螺旋酶结构域发生自溶性裂解。按照经修改的P.Gallinari等人所述的方案(参见GallinariP,BrennanD,NardiC,BrunettiM,TomeiL,SteinkuhlerC,DeFrancescoR.,JVirol.72(8):6758-69(1998))将变体DNA片段克隆到pET21b细菌表达载体(Novagen)中且在大肠杆菌株BL21(DE3)(Invitrogen)中表达NS3/4A复合物。简言之，NS3/4A蛋白酶复合物的表达用浓度为0.5毫摩尔浓度(mM)的异丙基β-D-1-硫代吡喃半乳糖苷(IPTG)在20℃诱导22小时(h)。常规发酵(1升(L))，得到约10克(g)湿的细胞团块。将细胞重新混悬在细胞溶解缓冲液中(10mL/g)[所述细胞溶解缓冲液含有25mMN-(2-羟基乙基)哌嗪-N’-(2-乙磺酸)(HEPES)(pH7.5)、20％甘油、500mM氯化钠(NaCl)、0.5％TritonX-100、1微克/毫升(“μg/mL”)溶菌酶、5mM氯化镁(MgCl2)、1μg/mlDNA酶Ⅰ、5mMβ-巯基乙醇(βME)、蛋白酶抑制剂-乙二胺四乙酸(EDTA)(游离的)(Roche)]，匀化且在4℃孵育20分钟(min)。对匀浆进行超声波处理且通过在4℃以235000g超速离心1小时(h)而变得澄清。将咪唑加到上清液中至最终浓度为15mM且将pH调节至8.0。将粗蛋白提取物加载到用缓冲液B(25mMHEPES(pH8.0)、20％甘油、500mMNaCl、0.5％TritonX-100、15mM咪唑、5mMβME)预平衡的镍-氨基三乙酸(Ni-NTA)柱上。样品以1mL/min的流速加载。柱用15倍柱体积的缓冲液C(与缓冲液B相同但含有0.2％TritonX-100)洗涤。蛋白质用5倍柱体积的缓冲液D(与缓冲液C相同但含有200mM咪唑)洗脱。
合并含有NS3/4A蛋白酶复合物的级份且加载到用缓冲液D(25mMHEPES(pH7.5)、20％甘油、300mMNaCl、0.2％TritonX-100、10mMβME)预平衡的脱盐柱Superdex-S200上。样品以1mL/min的流速加载。合并含有NS3/4A蛋白酶复合物的级份且浓缩至约0.5mg/ml。来自BMS、H77和J4L6S株的NS3/4A蛋白酶复合物的纯度通过SDS-PAGE和质谱分析而确定为大于90％。将酶贮存在-80℃，在冰上解冻，稀释，然后在测定缓冲液中使用。
FRET肽测定以监测HCVNS3/4A蛋白水解活性
该体外测定的目的是测量本申请化合物对上述来自BMS株、H77株或J4L6S株的HCVNS3蛋白酶复合物的抑制。该测定显示了本申请化合物如何有效地抑制HCVNS3蛋白水解活性。
为了监测HCVNS3/4A蛋白酶活性，使用NS3/4A肽底物。底物为RETS1(共振能量转移缩酚酸肽底物；AnaSpec,Inc.,目录号22991)(FRET肽)(参见Talianietal.,Anal.Biochem.240(2):60-67(1996))。该肽的序列大致基于HCVNS3蛋白酶所针对的NS4A/NS4B天然裂解位点，不同的是在裂解位点存在酯连接基而非酰胺键。肽还在其一端附近含有荧光供体EDANS且在另一端附近含有荧光受体DABCYL。肽的荧光通过供体和受体之间的分子间共振能量转移(RET)来淬灭，但是当NS3蛋白酶使肽裂解时，产物不再发生RET淬灭且供体的荧光变得明显。
在不存在或存在本申请化合物的情况下将肽底物与三种重组NS3/4A蛋白酶复合物中的一种一起孵育。化合物的抑制作用如下确定：使用Cytofluor4000系列来实时监测荧光反应产物的形成。
试剂如下：HEPES和甘油(超纯的)得自GIBCO-BRL。二甲基亚砜(DMSO)得自Sigma。β-巯基乙醇得自BioRad。
测定缓冲液：50mMHEPES(pH7.5)；0.15MNaCl；0.1％Triton；15％甘油；10mMβME。底物：2μM最终浓度(由2mM在DMSO中的储备液(贮存在-20℃)稀释)。HCVNS3/4A蛋白酶1a(1b)型：2-3nM最终浓度(由5μM在25mMHEPES(pH7.5)、20％甘油、300mMNaCl、0.2％Triton-X100、10mMβME中的储备液稀释)。对于效能接近测定极限的化合物，如下使测定变得较灵敏：将50μg/ml牛血清白蛋白(Sigma)加到测定缓冲液中且将蛋白酶最终浓度降至300pM。
测定在96孔聚苯乙烯黑色板(Falcon)中进行。每个孔含有NS3/4A蛋白酶复合物在测定缓冲液中的25μl溶液、本申请化合物在10％DMSO/测定缓冲液中的50μl溶液和底物在测定缓冲液中的25μl溶液。对照溶液(无化合物)也在同一块测定板中制备。将酶复合物与化合物或对照溶液混合1分钟，然后通过加入底物来引发酶反应。测定板立即使用Cytofluor4000系列(PerspectiveBiosystems)来读取。将仪器设定为在25℃读取340nm的发射波长和490nm的激发波长。反应通常进行约15分钟。
抑制百分数用以下方程式计算：
100-[(δF抑制剂/δF对照)×100]
其中δF为曲线线性范围内的荧光变化。将非线性曲线拟合应用于抑制-浓度数据且50％有效浓度(IC50)通过ExcelXLfit软件使用方程式y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))来计算。
用多于一种类型的NS3/4A复合物测试的本申请化合物被发现具有类似的抑制性质，尽管与1a株相比，所述化合物都显示出对1b株的较大效能。
HCV复制子的制备
HCV复制子全细胞系统如LohmannV,KornerF,KochJ,HerianU,TheilmannL,BartenschlagerR.,Science285(5424):110-3(1999)所述那样来建立且如Krieger等人(KriegerN,LohmannV,andBartenschlagerR,J.Virol.75(10):4614-4624(2001))首先所述那样来修饰以引入萤光素酶报告子。直接在新霉素标志物基因的上游使用位于核心的Asc1限制性酶切位点向复制子构建体中引入对Renilla萤光素酶基因的人源化形式和直接与萤光素酶基因的3’-端融合的连接物序列进行编码的cDNA。还引入了在1179-位的适应性突变(丝氨酸变为异亮氨酸)(BlightKJ,Kolykhalov,AA,Rice,CM,Science290(5498):1972-1974)。组成性表达该HCV复制子构建体的稳定细胞系通过首先用ScaI使质粒DNA线性化来制备。按照制造商说明书使用T7MegaScript转录试剂盒(Ambion,Austin,TX)在体外合成RNA转录物。将cDNA的体外转录物转染到人肝细胞瘤细胞系HUH-7中。在可选择的标志物新霉素(G418)存在下对组成性表达HCV复制子的细胞进行选择。所得细胞系用正链和负链RNA随时间的产生及蛋白质随时间的产生来表征。
如先前就基因型1b(Con1)复制子萤光素酶细胞系所述那样来制备代表基因型1aH77株的稳定的HCV复制子萤光素酶报告子细胞系(YanagiM,PurcellRH,EmersonSU等人,Transcriptsfromasinglefull-lengthcDNAcloneofhepatitisCvirusareinfectiouswhendirectlytransfectedintotheliverofachimpanzee.ProcNatlAcadSciUSA1997；94(16):8738-8743)。复制子构建体通过引入突变来修饰，所述突变被引入到对NS3解螺旋酶结构域(在1496-位脯氨酸被亮氨酸所代替)和NS5A(在2204-位丝氨酸变为异亮氨酸)进行编码的基因中以在细胞培养物中改善复制。
HCV复制子萤光素酶报告子测定
开发出HCV复制子萤光素酶测定以监测本申请化合物对HCV基因型1a和1b病毒复制的抑制作用。使组成性表达HCV复制子的HUH-7细胞在Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)(Gibco-BRL)(含有10％胎牛血清(FCS)(Sigma)和1mg/mlG418(Gibco-BRL))中生长。将化合物在DMSO中连续3倍稀释以供二十点滴定，然后转移到用组织培养物处理的无菌384孔板(Corning目录号3571)中。然后用50μL在DMEM(含有4％FCS)中的细胞以3.0×103个细胞/孔的密度对培养板进行接种(DMSO最终浓度为0.5％)。在37℃孵育3天后，使用EnduRen作为底物(Promega目录号E6485)对细胞的Renilla萤光素酶活性进行分析。将EnduRen底物在DMEM中稀释，然后加到培养板中至最终浓度为7.5μM。将培养板在37℃孵育2小时，然后立即用ViewluxImager(PerkinElmer)使用发光程序读取30秒。为了评价化合物的细胞毒性，通过将含有EnduRen的培养板与CellTiter-Blue(Promega,目录号G8082)复合来得到CC50值。向每个孔中加入Cell-TiterBlue(3μL)且在37℃孵育8小时。使用ViewluxImager来读取来自每个孔的荧光，其中激发波长为525/10nm且发射波长为598/10nm。
化合物的EC50值通过使用四参数逻辑方程式来计算：
y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))，
其中A和B分别表示最小和最大％抑制，C为EC50，D为斜率且x表示化合物浓度。
表2示出了本申请代表性化合物的EC50值。范围如下：A＝0.10nM-0.50nM；B＝0.51nM-1.00nM；C＝1.01nM-5.00nM；D＝5.01nM-35.00nM；E＝35.01nM-620nM。
表2
本领域技术人员应当理解的是，本申请不限于上述示例性实施例且在不背离本申请基本属性的情况下本申请可按其它具体形式来实施。因此，应当理解的是，实施例在各个方面都应当被视为是示例性而非限制性的，应当参考所附权利要求书而非上述实施例且落入权利要求书的等价意义和范围内的所有变化形式都应当被视为包括在本申请范围内。

Claims (21)

1.式(I)化合物或其药用盐，
其中
p为1或2；
为单键或双键；
m为0、1或2；
R1选自
其中R1通过该基团中任何可取代的碳原子与母体分子部分连接；
n为0、1、2、3、4、5或6；
o为0、1、2、3、4或5；
q为0、1、2、3或4；
X0选自CH和N；
X1选自CH和N；
X2和X3独立选自CH、C(Ra)和N；条件是X1、X2和X3中的至少一个不是N；
X4选自CH和CRa；
X5、X6、X7和X8中的一个为N而其它选自CH和CRa；
X9选自CRa、CH和N；
每个Ra独立选自烯基氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基、烷基、苯并二氧杂环己基、氨甲酰基、羧基、羧基烷氧基、氰基、环烷基、环烷基烷氧基、环烷基氧基、氘代烷氧基、二烷基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基羰基、羟基、咪唑基、吗啉基、噁唑基、苯基、哌嗪基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、噻唑基和-NRqRq’，其中所述咪唑基、吗啉基、噁唑基、苯基、哌嗪基、吡啶基、吡咯烷基和噻唑基任选取代有一个或两个独立选自烷氧基、烷基、烷基磺酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和吗啉基的基团；且其中两个相邻的Ra基团与它们所连接的碳原子一起可任选形成选自二氧杂环己基、二氧杂环戊基、呋喃基、吗啉基、吡喃基和苯基，其中所述环任选取代有一个或两个独立选自烷基和卤素的基团；
Rb为烷基；
Rx选自氢和甲基；
R2选自氢、烷基、氘代烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和羟基烷基；
R3选自氢、烷氧基烷氧基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、环烷基烷氧基羰基、环烷基羰基、环烷基氧基羰基、氘代烷氧基羰基、氘代卤代烷氧基羰基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基羰基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基氨基羰基、卤代烷基羰基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、苯基羰基和苯基氧基羰基，其中所述环烷基烷氧基羰基、环烷基羰基和环烷基氧基羰基中的环烷基部分、所述杂环基羰基和杂环基氧基羰基中的杂环基部分及所述苯基羰基和苯基氧基羰基中的苯基部分任选取代有一个、两个或三个独立选自烷基、烷基氨基、烷基羰基、环烷基、二烷基氨基、卤素、卤代烷氧基和卤代烷基的基团；且
Rq和Rq’中的一个选自氢和烷基而另一个选自烷基羰基和苯基羰基。
2.权利要求1的化合物或其药用盐，其中p为1。
3.权利要求2的化合物或其药用盐，其中为双键。
4.权利要求3的化合物或其药用盐，其中m为1。
5.权利要求4的化合物，其中R1为
其中R1通过该基团中任何可取代的碳原子与母体分子部分连接；
n为1；
q为0、1、2、3或4；
X0选自CH和N；
X1选自CH和N；
X2和X3独立地选自CH、C(Ra)和N；条件是X1、X2和X3中的至少一个不是N；
X4选自CH和CRa；
每个Ra独立地选自烷氧基、烷基、卤素和卤代烷基。
6.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R2选自氢、烷基和卤代烷基。
7.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R3选自烷氧基羰基和卤代烷氧基羰基。
8.权利要求1的化合物或其药用盐，其中
p为1；
为双键；
m为1；且
R1为
其中R1通过该基团中任何可取代的碳原子与母体分子部分连接；
n为1；
q为0、1、2、3或4；
X0选自CH和N；
X1选自CH和N；
X2和X3独立地选自CH、C(Ra)和N；条件是X1、X2和X3中的至少一个不是N；
X4选自CH和CRa；且
每个Ra独立地选自烷氧基、烷基、卤素和卤代烷基。
9.化合物或其药用盐，所述化合物选自
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-氟-6-甲氧基萘-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-氟-6-甲氧基萘-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-氟-6-甲氧基萘-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-2-((3-异丙基-7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨甲酰基)-2-((7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-4-甲氧基萘-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-乙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-异丙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-异丙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-异丙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-异丙氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4,5-二甲氧基喹唑啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4,5-二甲氧基喹唑啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4,5-二甲氧基喹唑啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4,5-二甲氧基喹唑啉-2-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯；
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯；和
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-(甲氧基甲基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。
10.一种组合物，其包含权利要求1的化合物或其药用盐和药用载体。
11.权利要求10的组合物，其还包含至少一种具有抗HCV活性的其它化合物。
12.权利要求11的组合物，其中至少一种所述其它化合物为干扰素或利巴韦林。
13.权利要求12的组合物，其中所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的干扰素α、同感干扰素、干扰素α2A和淋巴细胞样干扰素τ。
14.权利要求11的组合物，其中至少一种所述其它化合物选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
15.权利要求11的组合物，其中至少一种所述其它化合物可有效抑制以下靶标的功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCVNS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCVNS5A蛋白和IMPDH。
16.在患者中治疗HCV感染的方法，所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物或其药用盐。
17.权利要求16的方法，所述方法还包括在式(I)化合物或其药用盐前、在式(I)化合物或其药用盐后或与式(I)化合物或其药用盐同时给药至少一种具有抗HCV活性的其它化合物。
18.权利要求17的方法，其中至少一种所述其它化合物为干扰素或利巴韦林。
19.权利要求18的方法，其中所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的干扰素α、同感干扰素、干扰素α2A和成淋巴细胞样干扰素τ。
20.权利要求17的方法，其中至少一种所述其它化合物选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
21.权利要求17的方法，其中至少一种所述其它化合物可有效抑制以下靶标的功能以治疗HCV感染，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCVNS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCVNS5A蛋白和IMPDH。
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