JP5377290B2

JP5377290B2 - 抗ウイルス剤としての大環状化合物

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Publication number: JP5377290B2
Application number: JP2009510429A
Authority: JP
Inventors: デイ・フランチエスコ，マリア・エミリア; ニツイ，エマヌエーラ; パチエ，パオラ; スンマ，ビンセンツオ
Original assignee: イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ
Priority date: 2006-05-15
Filing date: 2007-05-11
Publication date: 2013-12-25
Anticipated expiration: 2027-05-11
Also published as: EP2027144B1; JP2009537481A; AU2007251598B2; CA2652219C; AU2007251598A1; US8178520B2; WO2007131966A1; GB0609492D0; US20090258891A1; CA2652219A1; CN101443350B; EP2027144A1; CN101443350A

Description

本発明はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤として有用な大環状化合物、その合成及びＨＣＶ感染の治療又は予防用としてのその使用に関する。

Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は肝硬変や肝細胞癌等の慢性肝疾患をもたらす重大な健康上の問題であり、感染者は相当数に及び、世界人口の２〜１５％と推定される。世界保健機構によると、全世界の感染者数は１億７千万人を上回り、年間少なくとも３００万人〜４００万人が感染している。一旦感染すると、感染者の約２０％からウイルスは消えるが、残りの感染者は終生ＨＣＶを保有し続ける。慢性感染者の１０〜２０％は肝臓を破壊する肝硬変又は癌を最終的に発症する。このウイルス性疾患は汚染した血液及び血液製剤、汚染した針により非経口感染し、あるいは性的感染や、感染母体又はキャリヤー母体からその子孫へと垂直感染する。

ＨＣＶ感染の現行治療法は組換えインターフェロンαの単独使用又はヌクレオシドアナログリバビリンとの併用による免疫療法に限られており、臨床効果も限られている。更に、ＨＣＶのワクチンは確立されていない。従って、慢性ＨＣＶ感染を有効に抑制する改良型治療剤が緊急に必要とされている。

治療介入の推定ターゲットとしてはウイルスによりコードされる数種の酵素があり、メタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３）、ヘリカーゼ（ＮＳ３）、及びＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）が挙げられる。ＮＳ３プロテアーゼはＮＳ３蛋白のＮ末端ドメインに位置しており、ＮＳ３／４Ａ部位の分子内開裂とＮＳ４Ａ／４Ｂ、ＮＳ４Ｂ／５Ａ及びＮＳ５Ａ／５Ｂ境界の下流分子間プロセシングに関与しているので主要薬剤ターゲットとみなされている。従来の研究によると、各種程度のＮＳ３プロテアーゼ阻害活性を示すペプチド類が同定されており、米国特許出願ＵＳ２００５／００２０５０３、ＵＳ２００４／０２２９８１８及びＵＳ２００４／００２２９７７６に記載されているヘキサペプチドやトリペプチドが挙げられる。

本発明の目的はＨＣＶＮＳ３プロテアーゼに対する活性を示す他の化合物を提供することである。

従って、１側面では、式（Ｉ）

［式中、
ｎは０、１又は２であり；
Ｒ^１はＣＯ_２Ｒ^５、ＣＯＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^５、ＣＯＮＲ^５ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２又はテトラゾリルであり；
Ｒ^ａはＣ_２−６アルキレン−Ｒ^２であり；
Ｒ^ｂは水素であり；または
Ｒ^ａとＲ^ｂはこれらが結合している炭素原子と共に、場合によりＲ^２で置換されたＣ_３−６シクロアルキル基を形成し；
Ｒ^２はＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル又はＣ_３−８シクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル又はシクロアルキルは場合により１〜３個のハロで置換されており；
Ｒ^３はＣ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_０−３Ｃ_３−８シクロアルキル、（ＣＨ_２）_０−３アリール又は（ＣＨ_２）_０−３Ｈｅｔであり、場合によりハロ、ＯＲ^５、ＳＲ^５、Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｃ_１−６アルキル、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^５、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２、ＮＨＣＯ_２Ｒ^５、ＮＨＣＯＲ^５、ＮＨＣＯＮＨＲ^５、ＣＯ_２Ｒ^５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５又はＣＯＮ（Ｒ^５）_２で置換されており；
Ｒ^４は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｎ（Ｒ^５）_２、アリール又はヘテロアリールであり、場合により１〜８個のハロ又はＣ_１−４アルキルで置換されており；
各Ｒ^５は独立して水素、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_３−８シクロアルキルであり；
各Ｗは独立してハロ、ＯＲ^５、Ｃ_１−６アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ^５、ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、ＣＯＲ^５、ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｚは結合又はＣ＝Ｏであり；
Ｍは場合によりＣ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_０−３Ｃ_３−８シクロアルキル又は（ＣＨ_２）_０−３アリールで置換され、場合により１個のＯ又はＳ原子を含むＣ_２−１２アルキレン又はＣ_２−１２アルケニレンであり；
Ａ環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８〜１０員縮合二環式複素環系であり；
Ｂ環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むＣ結合５又は６員複素芳香環である。］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩が提供される。

本発明の１態様において、ｎは０又は１である。ｎは０が好ましい。

別の態様では、Ｒ^１はＣＯＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^５又はＣＯＮＲ^５ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２であり、ここでＲ^５は上記に定義した通りである。Ｒ^１はＣＯＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^５が好ましく、ここでＲ^５は上記に定義した通りである。Ｒ^１はＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^５がより好ましく、ここでＲ^５は上記に定義した通りである。特に、Ｒ^１はＣＯＮＨＳＯ_２−Ｃ_３−８シクロアルキルである。より特定的には、Ｒ^１はＣＯＮＨＳＯ_２−Ｃ_３−６シクロアルキルである。最も特定的には、Ｒ^１はＣＯＮＨＳＯ_２−シクロプロピルである。

別の態様では、Ｒ^ａはＣ_２−５アルキレン−Ｒ^２であり、ここでＲ^２は上記に定義した通りである。Ｒ^ａはＣ_２−４アルキレン−Ｒ^２が好ましく、ここでＲ^２は場合により１〜３個のハロで置換されたＣ_１−６アルキルである。Ｒ^ａはＣ_２−３アルキレン−Ｒ^２がより好ましく、ここでＲ^２は場合により１〜３個のフルオロ又はクロロで置換されたＣ_１−４アルキルである。Ｒ^ａはエチレン−Ｒ^２が最も好ましく、ここでＲ^２は場合により１〜３個のフルオロで置換されたＣ_１−２アルキルである。特に、Ｒ^ａはエチレン−Ｒ^２であり、ここでＲ^２はジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである。

別の態様では、Ｒ^ａとＲ^ｂはこれらが結合している炭素原子と共に、場合によりＲ^２で置換されたＣ_３−５シクロアルキル基を形成し、ここでＲ^２はＣ_１−６アルキル又はＣ_２−６アルケニルである。Ｒ^ａとＲ^ｂはこれらが結合している炭素原子と共に、場合によりＣ_１−４アルキル又はＣ_２−４アルケニルで置換されたＣ_３−４シクロアルキル基を形成することが好ましい。Ｒ^ａとＲ^ｂはこれらが結合している炭素原子と共に、−ＣＨ＝ＣＨ_２で置換されたシクロプロピル基を形成することがより好ましい。

別の態様では、Ｒ^３は場合によりハロ、ＯＲ^５又はＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル又は（ＣＨ_２）_０−３Ｃ_３−８シクロアルキルであり、ここでＲ^５は上記に定義した通りである。Ｒ^３はＣ_１−６アルキル又は（ＣＨ_２）_０−３Ｃ_３−８シクロアルキルが好ましい。Ｒ^３はＣ_１−４アルキル又はＣ_３−６シクロアルキルがより好ましい。Ｒ^３はＣ_３−４アルキル又はＣ_５−６シクロアルキルが最も好ましい。特に、Ｒ^３は^ｉプロピル、^ｓブチル、^ｔブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。

別の態様では、Ｒ^４は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル又はアリールである。Ｒ^４は水素、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ又はフェニルが好ましい。Ｒ^４は水素、ヨード、エチル、メトキシ又はフェニルが最も好ましい。

別の態様では、各Ｗは独立してハロ、ＯＲ^５、Ｃ_１−６アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ^５又はＣＯＮ（Ｒ^５）_２であり、ここでＲ^５は上記に定義した通りである。各Ｗは独立してハロ、ＯＣ_１−６アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２又はＣＦ_３であることが好ましい。各Ｗは独立してＯＣ_１−４アルキルであることがより好ましい。Ｗはメトキシが最も好ましい。

別の態様では、Ａがピリジニルであるとき、Ｚは結合である。

別の態様では、Ａがピロリジニルてあるとき、ＺはＣ＝Ｏである。Ｚはピロリジニル部分の窒素原子に結合していることが好ましい。

別の態様では、Ｍは場合によりＣ_１−４アルキル又はＣ_３−６シクロアルキルで置換され、場合により１個のＯ原子を含むＣ_２−８アルキレン又はＣ_２−８アルケニレンである。Ｍは場合によりＣ_１−４アルキルで置換され、場合により１個のＯ原子を含むＣ_３−６アルキレン又はＣ_３−６アルケニレンが好ましい。Ｍは場合によりＣ_１−２アルキルで置換され、場合により１個のＯ原子を含むＣ_４−５アルキレン又はＣ_４−５アルケニレンがより好ましい。適切なＭ基の例としてはブチレン、ペンチレン、

が挙げられる。

別の態様では、ＡはＮ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む９又は１０員縮合二環式複素環系である。Ａは１又は２個のＮ原子を含む９又は１０員縮合二環式複素環系が好ましい。Ａはキノリニル、イソキノリニル、イソインドリル又はイミダゾ［１，２−α］−ピリジニルがより好ましい。

別の態様では、ＢはＮ、Ｏ及びＳから選択される２又は３個のヘテロ原子を含むＣ結合５員複素芳香環である。Ｂはオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル又はオキサジアゾリルが好ましい。Ｂはチアゾリル又は１，３，４−オキサジアゾリルがより好ましい。

本発明の別の態様では、式（Ｉａ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＭは式（Ｉ）について定義した通りである。］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩が提供される。

Ｒ^１はＣ（Ｏ）ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^５が好ましく、ここでＲ^５は式（Ｉ）について定義した通りである。Ｒ^１はＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^５がより好ましく、ここでＲ^５は式（Ｉ）について定義した通りである。Ｒ^１はＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２−Ｃ_３−６シクロアルキルが最も好ましい。特に、Ｒ^１はＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２−シクロプロピルである。

Ｒ^２はＣ_２−６アルケニルが好ましい。Ｒ^２は−ＣＨ＝ＣＨ_２がより好ましい。

Ｒ^３はＣ_１−６アルキル又は（ＣＨ_２）_０−３Ｃ_３−８シクロアルキルが好ましい。Ｒ^３はＣ_１−４アルキル又はＣ_３−６シクロアルキルがより好ましい。Ｒ^３はＣ_２−４アルキル又は_５−６シクロアルキルが最も好ましい。特に、Ｒ^３は^ｉプロピル、^ｓブチル、^ｔブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。

Ｒ^４は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル又はアリールが好ましい。Ｒ^４は水素、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_３−８シクロアルキルがより好ましい。Ｒ^４は水素が最も好ましい。

Ｍは場合によりＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_２−８アルキレン又はＣ_２−８アルケニレンが好ましい。Ｍは場合によりＣ_１−４アルキルで置換されたＣ_３−６アルキレン又はＣ_３−６アルケニレンがより好ましい。Ｍは場合によりＣ_１−２アルキルで置換されたＣ_４−５アルキレン又はＣ_４−５アルケニレンが最も好ましい。特に、Ｍはブチレン、ペンチレン、

である。

本発明の別の態様では、式（Ｉｂ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＭは式（Ｉ）について定義した通りである。］の化
合物又はその医薬的に許容可能な塩が提供される。

Ｒ^３はＣ_１−６アルキルが好ましい。Ｒ^３はＣ_３−４アルキルがより好ましい。Ｒ^３は^ｉプロピルが最も好ましい。

Ｒ^４は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル又はアリールが好ましい。Ｒ^４は水素、Ｃ_１−６アルキル又はアリールがより好ましい。Ｒ^４は水素又はフェニルが最も好ましい。特に、Ｒ^４はフェニルである。

Ｒ^４が水素以外のものであるときには、ピリジル部の２位に結合していることが好ましい。

ＭはＣ_２−１２アルキレン又はＣ_２−１２アルケニレンが好ましい。ＭはＣ_２−８アルキレン又はＣ_２−８アルケニレンがより好ましい。ＭはＣ_２−８アルキレンが最も好ましい。特に、ＭはＣ_３−６アルキレンである。より特定的にはＭはブチレンである。

本発明の別の態様では、式（Ｉｃ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＭは式（Ｉ）について定義した通りである。］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩が提供される。

Ｒ^２はＣ_１−４アルキル又はＣ_２−４アルケニルが好ましい。Ｒ^２はＣ_１−２アルキル又は−ＣＨ＝ＣＨ_２がより好ましい。Ｒ^２はエチル又は−ＣＨ＝ＣＨ_２最も好ましい。

Ｒ^３はＣ_１−６アルキル又は（ＣＨ_２）_０−３Ｃ_３−８シクロアルキルが好ましい。Ｒ^３はＣ_１−４アルキル又はＣ_３−６シクロアルキルがより好ましい。Ｒ^３はＣ_３−４アルキル又はＣ_５−６シクロアルキルが最も好ましい。特に、Ｒ^３は^ｉプロピル、^ｓブチル、^ｔブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。

Ｍは場合によりＣ_１−６アルキルで置換され、場合によりＯ原子を含むＣ_２−１２アルキレン又はＣ_２−１２アルケニレンが好ましい。Ｍは場合によりＣ_１−４アルキルで置換され、場合によりＯ原子を含むＣ_２−８アルキレン又はＣ_２−８アルケニレンがより好ましい。Ｍは場合によりＣ_１−２アルキルで置換され、場合によりＯ原子を含むＣ_３−６アルキレン又はＣ_３−６アルケニレンが最も好ましい。特に、Ｍは場合によりメチルでで置換され、場合によりＯ原子を含むＣ_４−５アルキレン又はＣ_４−５アルケニレンである。より特定的にはＭはペンチレン、

である。

本発明の別の態様では、式（Ｉｄ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｚ、Ｍ及びＡは式（Ｉ）について定義した通りである。］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩が提供される。

Ｒ^３はＣ_１−６アルキル又は（ＣＨ_２）_０−３Ｃ_３−８シクロアルキルが好ましい。Ｒ^３はＣ_１−４アルキル又はＣ_３−６シクロアルキルがより好ましい。Ｒ^３はＣ_３−４アルキル又はＣ_５−６シクロアルキルが最も好ましい。特に、Ｒ^３は^ｉプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。

Ｒ^４は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル又はアリールが好ましい。Ｒ^４は水素、Ｃ_１−６アルキル又はハロがより好ましい。Ｒ^４は水素、エチル又はヨードが最も好ましい。

Ｒ^４が水素以外のものであるとき、Ａはピリジニルが好ましい。

ＭはＣ_２−１２アルキレン又はＣ_２−１２アルケニレンが好ましい。ＭはＣ_２−８アルキレン又はＣ_２−８アルケニレンがより好ましい。ＭはＣ_３−６アルキレン又はＣ_３−６アルケニレンが最も好ましい。特に、ＭはＣ_４−５アルキレン又はＣ_４−５アルケニレンである。より特定的には、Ｍはブチレン、ペンチレン又は

である。

ＡはＮ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む９又は１０員縮合二環式複素環系が好ましい。Ａは１個のＮ原子を含む９又は１０員縮合二環式複素環系がより好ましい。Ａはキノリル、イソキノリル又はイソインドリルが最も好ましい。

本発明の別の態様では、式（Ｉｅ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^３及びＭは式（Ｉ）について定義した通りである。］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩が提供される。

Ｒ^ａはＣ_２−４アルキレン−Ｒ^２であり、Ｒ^ｂは水素であることが好ましく、ここでＲ^２は場合により１〜３個のハロで置換されたＣ_１−６アルキルである。Ｒ^ａはエチレン−Ｒ^２であり、Ｒ^ｂは水素であることがより好ましく、ここでＲ^２は場合により１〜３個のフルオロで置換されたＣ_１−４アルキルである。Ｒ^２基の適切な例としてはジフルオロメチルとトリフルオロメチルが挙げられる。

Ｒ^ａとＲ^ｂはこれらが結合している炭素原子と共に、場合によりＲ^２で置換されたＣ_３−４シクロアルキル基を形成することが好ましく、ここでＲ^２はＣ_１−６アルキル又はＣ_２−６アルケニルである。Ｒ^ａとＲ^ｂはこれらが結合している炭素原子と共に、場合によりＲ^２で置換されたシクロプロピル基を形成することが好ましく、ここでＲ^２はＣ_１−４アルキル又はＣ_２−４アルケニルである。適切なＲ^２基の例としてはメチル、エチル及びエテニルが挙げられる。

本発明の別の態様では、式（Ｉｆ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｍ及びＷは式（Ｉ）について定義した通りであり；
ＹがＣＨであるとき、ＸはＮであり；
ＹがＮであるとき、ＸはＣＨである。］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩が提供される。

Ｒ^３はＣ_１−６アルキル又は（ＣＨ_２）_０−３Ｃ_３−８シクロアルキルが好ましい。Ｒ^３はＣ_１−４アルキル又はＣ_３−６シクロアルキルがより好ましい。Ｒ^３はＣ_２−４アルキル又は_５−６シクロアルキルが最も好ましい。特に、Ｒ^３は^ｉプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。

Ｒ^４は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル又はアリールが好ましい。Ｒ^４は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ又はアリールがより好ましい。Ｒ^４は水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ又はフェニルが最も好ましい。特に、Ｒ^４は水素、Ｃ_１−２アルキル、Ｃ_１−２アルコキシ又はフェニルである。より特定的には、Ｒ^４は水素、エチル、メトキシ又はフェニルである。

Ｍは場合によりＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_２−８アルキレン又はＣ_２−８アルケニレンが好ましい。Ｍは場合によりＣ_１−４アルキルで置換されたＣ_３−６アルキレン又はＣ_３−６アルケニレンがより好ましい。Ｍは場合によりＣ_１−２アルキルで置換されたＣ_４−５アルキレン又はＣ_４−５アルケニレンが最も好ましい。特に、Ｍはブチレン、

である。

Ｗはハロ、ＯＲ^５、Ｃ_１−６アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ^５又はＣＯＮ（Ｒ^５）_２が好ましく、ここでＲ^５は式（Ｉ）について定義した通りである。Ｗはフルオロ、クロロ、ＯＣ_１−６アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２又はＣＦ_３がより好ましい。Ｗはフルオロ、クロロ又はＯＣ_１−４アルキルが最も好ましい。特に、Ｗはメトキシである。

いずれかの変項が式（Ｉ）又はいずれかの置換基に２回以上出現する場合には、出現毎のその定義は他の全出現時のその定義から独立している。

本明細書で基又は基の部分として使用する「アルキル」なる用語は指定範囲の炭素原子数のいずれもの直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。従って、例えば、「Ｃ_１−６アルキル」とは全ヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体と、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルを意味する。別の例として、「Ｃ_１−４アルキル」とはｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルを意味する。

「アルコキシ」なる用語は酸素橋を介して結合した指定範囲の炭素原子数のいずれもの直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。適切なアルコキシ基の例としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ及びｔ−ブトキシが挙げられる。

基又は基の部分としての「アルケニル」なる用語は鎖の任意の点に存在しすることができる少なくとも１個の二重結合を含む指定範囲の炭素原子数のいずれもの直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。適用可能な場合には、Ｅ体とＺ体の両者を含む。適切なアルケニル基の例としては、ビニル、アリル、ブテニル及びペンテニルが挙げられる。

「シクロアルキル」なる用語は指定範囲の炭素原子数のいずれもの環状アルキル環を意味する。適切なシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。

基又は基の部分としての「アルキレン」及び「アルケニレン」なる用語は２価である場合、即ち２個の原子で結合している場合の夫々「アルキル」及び「アルケニル」基を意味する。

「ハロゲン」又は「ハロ」なる用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する（あるいは夫々フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードとも言う）。

基又は基の部分としての「アリール」なる用語は炭素環式芳香環を意味する。適切なアリール基の例としては、フェニルとナフチルが挙げられる。

基又は基の部分としての「Ｈｅｔ」なる用語はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員飽和又は不飽和非芳香環を意味する。

基又は基の部分としての「ヘテロアリール」なる用語はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複素芳香環系を意味する。このような基の例としてはピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、キノリル及びイソキノリルが挙げられる。

特に指定しない限り、本明細書に記載する全範囲は両端を含む。例えば、ヘテロアリール環が「１〜３個のヘテロ原子」を含むと言う場合には、この環が１、２、又は３個のヘテロ原子を含む可能性があることを意味する。

化合物又は基が「場合により置換」と言う場合には、１個以上の置換基が存在し得る。更に、場合により存在する置換基はこれらの基が置換する化合物又は基と各種方法で結合することができ、直接結合してもよいし、アミン、アミド、エステル、エーテル、チオエーテル、スルホンアミド、スルファミド、スルホキシド、尿素、チオ尿素及びウレタン等の結合基を介して結合してもよい。適宜、場合により存在する置換基はそれ自体別の置換基で置換されていてもよく、別の置換基は前者置換基と直接結合していてもよいし、上記のもの等の結合基を介して結合していてもよい。

本発明の範囲内の特定化合物としては、後記実施例及び表に列挙するものとそれらの医薬的に許容可能な塩が挙げられる。

医薬用では、式（Ｉ）の化合物の塩は医薬的に許容可能な非毒性塩となる。しかし、本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な非毒性塩の製造で他の塩が必要となる場合もある。本発明の化合物の適切な医薬的に許容可能な塩としては、例えば本発明の化合物の溶液を塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸又は硫酸等の医薬的に許容可能な酸の溶液と混合することにより形成することができる酸付加塩が挙げられる。アミン基の塩としては、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニル又はアルアルキル部分等の適切な有機基をもつ第４級アンモニウム塩が挙げられる。更に、本発明の化合物が酸部分をもつ場合には、適切なその医薬的に許容可能な塩としてはアルカリ金属塩（例えばナトリウム又はカリウム塩）及びアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム又はマグネシウム塩）等の金属塩が挙げられる。

塩は塩が不溶性の溶媒もしくは媒体中、又は減圧もしくは凍結乾燥により除去される水等の溶媒中で遊離塩基形態の生成物を１当量以上の適切な酸と反応させる方法や、既存塩のアニオンを適切なイオン交換樹脂上の別のアニオンに交換する等の慣用手段により形成することができる。

本発明は上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグをその範囲内に含む。一般に、このようなプロドラッグは式（Ｉ）の必要な化合物に容易にインビボ変換可能な式（Ｉ）の化合物の機能的誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の慣用選択及び製造方法は例えば“ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。

プロドラッグとしては生物活性物質（「親薬剤」ないし「親分子」）の薬理的に不活性な誘導体であり、活性薬剤を放出するために生体内での変換を必要とし、親薬剤分子よりも送達特性を改良したものが挙げられる。生体内変換としては例えばカルボン酸、リン酸又は硫酸エステルの化学的又は酵素加水分解や、感受性官能基の還元又は酸化等の所定の代謝プロセスの結果として生じるものが挙げられる。

本発明は式（Ｉ）の化合物及びその塩の溶媒物、例えば水和物をその範囲内に含む。

本発明は式（Ｉ）の化合物のいずれものエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体及び互変異性体もその範囲内に含む。当然のことながら、このような全異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。

本発明の好ましい化合物は式（Ｉｇ）

に示すような立体配置をとる。

本発明は更に治療用としての式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を提供する。

別の側面では、本発明はヒト又は動物におけるＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬の製造用としての上記定義による式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。

本発明の別の側面は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に上記定義による式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物を提供する。組成物は所期投与方法に応じて適切ないずれもの形態とすることができる。例えば、経口投与用として錠剤、カプセル剤もしくは液剤、又は非経口投与用として溶液剤もしくは懸濁液剤が挙げられる。

医薬組成物は場合により更に抗ウイルス剤や免疫調節剤（例えばα−、β−又はγ−インターフェロン）等の１種以上の他のウイルス感染治療剤を含有する。

別の側面では、本発明はＣ型肝炎ウイルスプロテアーゼの阻害方法及び／又はＣ型肝炎ウイルスに起因する疾患の治療もしくは予防方法として、前記症状をもつヒト又は動物（好ましくは哺乳動物）対象に治療又は予防有効量の上記医薬組成物又は上記定義による式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む方法を提供する。「有効量」とは対象に効果を生じるか又は少なくとも対象の症状に変化を生じるために十分な量を意味する。

本明細書で使用する「対象」（あるいは本明細書では「患者」とも言う）なる用語は治療、観察又は実験の対象とした動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。

化合物の投与用量は使用する特定化合物の活性、前記化合物の代謝安定性と作用時間、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与方式及び時間、排泄速度、薬剤併用、特定症状の重篤度並びに宿主の施療中の治療等の各種因子により異なる。適切な用量レベルは０．０２〜５又は１０ｇ／日程度とすることができ、経口用量は２〜５倍とする。例えば、患者体重１ｋｇ当たり化合物１０〜５０ｍｇを１日１〜３回投与すると適切であると思われる。適切な数値は日常的試験により選択可能である。化合物は単独投与してもよいし、他の治療薬と同時又は順次併用投与してもよい。例えば、当業者に公知の有効量の抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤又はワクチンと併用投与することができる。また、経口、静脈内、皮膚及び皮下等の適切な任意経路で投与することができる。更に、適切な部位に直接投与してもよいし、特定部位（例えば所定型の細胞）を標的とする方法で投与してもよい。適切な標的方法は既に知られている。

本発明の別の側面は医薬組成物の製造方法として、上記定義による式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を１種以上の医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤もしくはキャリヤー及び／又は１種以上の他の治療もしくは予防活性剤と混合する段階を含む方法を提供する。

上述のように、本発明は更に本発明の化合物と１種以上の治療剤の併用によるＨＣＶＮＳ３プロテアーゼの阻害方法、ＨＣＶ複製の阻害方法、又はＨＣＶ感染の予防もしくは治療方法と、本発明の化合物に加えてＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染剤から構成される群から選択される１種以上の治療剤を含有する医薬組成物にも関する。ＨＣＶに対して活性なこのような治療剤としては、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンα−１、インターフェロン−β、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン−α（ペグインターフェロン−α）、インターフェロン−αとリバビリンの併用剤、ペグインターフェロン−αとリバビリンの併用剤、インターフェロン−αとレボビリンの併用剤、及びペグインターフェロン−αとレボビリンの併用剤が挙げられる。インターフェロン−αとしては、組換えインターフェロン−α２ａ（例えばＨｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪから市販されているＲｏｆｅｒｏｎインターフェロン）、ペグ化インターフェロン−α２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））、インターフェロン−α２ｂ（例えばＳｃｈｅｒｉｎｇＣｏｒｐ．，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪから市販されているＩｎｔｒｏｎ−Ａインターフェロン）、ペグ化インターフェロン−α２ｂ（ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ（登録商標））、組換えコンセンサスインターフェロン（例えばインターフェロンαｃｏｎ−１）、及び精製インターフェロン−α製剤が挙げられる。Ａｍｇｅｎ社から商品名Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）で市販されている組換えコンセンサスインターフェロンも挙げられる。レボビリンはリバビリンのＬエナンチオマーであり、リバビリンと類似の免疫調節活性を示している。ビラミジンはＷＯ０１／６０３７９（ＩＣＮＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）に開示されているリバビリンアナログである。本発明の方法によると、併用剤の個々の成分は治療期間中の異なる時点で別々に投与してもよいし、併用剤を分割するか又は単剤として同時に投与してもよい。

ＨＣＶ感染の治療には、ＨＣＶＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害剤である物質と本発明の化合物を併用投与してもよい。ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤はＷＯ９８／２２４９６、ＷＯ９８／４６６３０、ＷＯ９９／０７７３３、ＷＯ９９／０７７３４、ＷＯ９９／３８８８８、ＷＯ９９／５０２３０、ＷＯ９９／６４４４２、ＷＯ００／０９５４３、ＷＯ００／５９９２９、ＧＢ−２３３７２６２、ＷＯ０２／４８１１６、ＷＯ０２／４８１７２、及び米国特許第６，３２３，１８０号に開示されている。

リバビリン、レボビリン及びビラミジンは細胞内酵素イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）の阻害を介してグアニンヌクレオチドの細胞内プールを調節することによりその抗ＨＣＶ効果を発揮すると思われる。従って、ＩＭＰＤＨの阻害はＨＣＶ複製の阻害剤の発見に有用な別のターゲットである。従って、ＷＯ９７／４１２１１及びＷＯ０１／００６２２（Ｖｅｒｔｅｘ）に開示されているＶＸ−４９７等のＩＭＰＤＨ阻害剤；ＷＯ００／２５７８０（Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）に開示されているもの等の別のＩＭＰＤＨ阻害剤；又はミコフェノール酸モフェチル［Ａ．Ｃ．ＡｌｌｉｓｏｎａｎｄＥ．Ｍ．Ｅｕｇｕｉ，ＡｇｅｎｔｓＡｃｔｉｏｎ，４４（Ｓｕｐｐｌ．）：１６５（１９９３）参照］と本発明の化合物を併用投与してもよい。

ＨＣＶ感染の治療には、本発明の化合物を抗ウイルス剤アマンタジン（１−アミノアダマンタン）［Ｊ．Ｋｉｒｓｃｈｂａｕｍ，Ａｎａｌ．ＰｒｏｆｉｌｅｓＤｒｕｇＳｕｂｓ．１２：１−３６（１９８３）参照］と併用投与してもよい。

ＨＣＶ感染の治療には、Ｒ．Ｅ．Ｈａｒｒｙ−Ｏ’ｋｕｒｕら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２：１７５４−１７５９（１９９７）；Ｍ．Ｓ．Ｗｏｌｆｅら，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，３６：７６１１−７６１４（１９９５）；米国特許第３，４８０，６１３号；ＷＯ０１／９０１２１；ＷＯ０１／９２２８２；ＷＯ０２／３２９２０；ＷＯ０４／００２９９９；ＷＯ０４／００３０００；及びＷＯ０４／００２４２２に開示されている抗ウイルス２’−Ｃ分岐リボヌクレオシドと本発明の化合物を併用してもよい。このような２’−Ｃ分岐リボヌクレオシドとしては、２’−Ｃ−メチル−シチジン、２’−Ｃ−メチル−ウリジン、２’−Ｃ−メチル−アデノシン、２’−Ｃ−メチル−グアノシン及び９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジアミノプリン、リボースＣ−２’、Ｃ−３’及びＣ−５’ヒドロキシルの対応するアミノ酸エステル、並びに５’リン酸誘導体の対応する場合により置換された環状１，３−プロパンジオールエステルが挙げられる。

ＨＣＶ感染の治療には、ＷＯ０２／５１４２５（ＭｉｔｓｕｂｉｓｈｉＰｈａｒｍａＣｏｒｐ．）；ＷＯ０１／７９２４６、ＷＯ０２／３２９２０及びＷＯ０２／４８１６５（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ，Ｌｔｄ．）；ＷＯ０１／６８６６３（ＩＣＮＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＷＯ９９／４３６９１；ＷＯ０２／１８４０４（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）；Ｕ．Ｓ．２００２／００１９３６３；ＷＯ０２／１００４１５；ＷＯ０３／０２６５８９；ＷＯ０３／０２６６７５；ＷＯ０３／０９３２９０；ＵＳ２００３／０２３６２１６；ＵＳ２００４／０００６００７；ＷＯ０４／０１１４７８；ＷＯ０４／０１３３００；ＵＳ２００４／００６３６５８；並びにＷＯ０４／０２８４８１に開示されているもの等の抗ＨＣＶ性をもつ他のヌクレオシドと本発明の化合物を併用してもよい。

ＨＣＶ感染の治療には、ＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤である物質と本発明の化合物を併用投与してもよい。併用療法として使用することができるこのようなＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤としてはＷＯ０２／０５７２８７、ＵＳ６，７７７，３９５、ＷＯ０２／０５７４２５、ＵＳ２００４／００６７９０１、ＷＯ０３／０６８２４４、ＷＯ２００４／０００８５８、ＷＯ０４／００３１３８及びＷＯ２００４／００７５１２に開示されているものが挙げられる。他のこのようなＨＣＶポリメラーゼ阻害剤としては、バロピシタビン（ＮＭ−２８３；Ｉｄｅｎｉｘ）と２’−Ｆ−２’−β−メチルシチジン（ＷＯ２００５／００３１４７，譲受人Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ，Ｌｔｄ．も参照）が挙げられる。

ＨＣＶ感染の治療には、ＷＯ０１／７７０９１（Ｔｕｌａｒｉｋ，Ｉｎｃ．）；ＷＯ０１／４７８８３（ＪａｐａｎＴｏｂａｃｃｏ，Ｉｎｃ．）；ＷＯ０２／０４４２５（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＷＯ０２／０６２４６、ＷＯ０３／０６２２１１、ＷＯ２００４／０８７７１４、ＷＯ２００４／１１０４４２、ＷＯ２００５／０３４９４１、ＷＯ２００５／０２３８１９、ＷＯ２００６／０２９９１２、ＷＯ２００６／００８５５６及びＷＯ２００６／０２７６２８（以上、ＩｓｔｉｔｕｔｏｄｉＲｉｃｅｒｃｈｅｄｉＢｉｏｌｏｇｉａＭｏｌｅｃｕｌａｒｅＰ．ＡｎｇｅｌｅｔｔｉＳ．ｐ．Ａ．）；ＷＯ０２／２０４９７；ＷＯ２００５／０１６９２７（特にＪＴＫ００３）及びＷＯ２００５／０８０３９９（ＪａｐａｎＴｏｂａｃｃｏ，Ｉｎｃ．）；ＷＯ２００６／０２００８２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂＣｏｍｐａｎｙ）に開示されているもの；並びにＨＣＶ−７９６（ＶｉｒｏｐｈａｒｍａＩｎｃ．）等のＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤と本発明の化合物を併用してもよい。

本発明は式（Ｉ）の化合物の製造方法も提供する。

一般方法（ａ）によると、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）のエステルを式（ＩＩＩ）のアミン

［式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｍ、Ｗ、Ｘ、Ｚ、Ａ環及びＢ環は式（Ｉ）について定義した通りであり、Ｐ^１はＣ_１−６アルキル（例えばメチル）である。］とカップリングさせることにより製造することができる。反応は溶媒中、ＴＢＴＵやＨＡＴＵ等のカップリング試薬と、ジイソプロピルエチルアミンやトリエチルアミン等の塩基の存在下に実施すると好適である。適切な溶媒としてはＤＭＦとジクロロメタンが挙げられる。

Ｍが結合部に４個以上の炭素原子と１個以上の二重結合をもつ式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＶ）：

［式中、ｎ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｗ、Ｘ、Ｚ、Ａ環及びＢ環は式（Ｉ）について定義した通りであり、Ｐ^１は式（ＩＩ）について定義した通りである。］のジエンの内部閉環により製造することができる。反応は１，２−ジクロロエタン等の適切な溶媒中、Ｚｈａｎ触媒［ジクロロ（５−クロロ−２−イソプロポキシベンジリデン）（１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−イリデン）ルテニウム］等のメタセシス触媒の存在下に好ましくは高温で実施すると好適である。得られた環二重結合を水素化すると、式（ＩＩ）の別の化合物が得られる。水素化はメタノール／酢酸エチル混液等の適切な溶媒中、炭素担持パラジウム等の適切な触媒の存在下に実施することが好ましい。

式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物は当分野で周知であり、あるいは例えば本明細書中のスキーム及び実施例に記載する手順を使用して当業者に周知の慣用方法又は容易に理解される代替手順により製造することができる。

適切な手順の更に詳細については本明細書中のスキームと実施例に記載する。例えば、当分野で周知の合成方法を使用して式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。

従って、例えばメタノール／酢酸エチル混液等の適切な溶媒中、好ましくは炭素担持パラジウム等の適切な触媒の存在下で水素化することにより、Ｍが不飽和である式（Ｉ）の化合物をＭが飽和である式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

本発明の化合物はＨＣＶプロテアーゼ（例えばＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ）の阻害と、ＨＣＶ感染の予防又は治療に有用である。例えば、本発明の化合物は輸血、体液交換、咬傷、偶発的穿刺、又は外科手術中の患者血液との接触等により過去にＨＣＶに暴露された疑いがある場合にＨＣＶ感染を治療するのに有用である。

本発明の化合物は抗ウイルス化合物のスクリーニングアッセイの準備と実施に有用である。例えば、本発明の化合物はより強力な抗ウイルス化合物の優れたスクリーニングツールである酵素突然変異体を単離するために有用である。更に、本発明の化合物は例えば競合的阻害により、他の抗ウイルス剤とＨＣＶプロテアーゼの結合部位を確定又は決定するのに有用である。従って、本発明の化合物はこれらの目的のために販売される商品である。

合成の一般説明：
本発明の化合物は一般スキーム１、２、３、４及び５に要約するように合成することができる。

スキーム１は（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキサミド１−９と近縁化合物の合成を示す。（２Ｓ，４Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）−４−［（７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］ピロリジニウムクロリド１−１をＢｏｃ保護アミノ酸とペプチドカップリングした後、ＢＯＣを除去してジペプチド１−２を得た後、ＦＭＯＣ−イソシアネートと反応させた後にピペリジンで処理することによりチオ尿素１−３に変換した。適切なα−ハロゲンメチルケトン１−４で処理し、チアゾール誘導体１−５を得た。閉環メタセシス、得られた大環状アルケン混合物１−６の水素化、エステル加水分解及びアミン１−８とのカップリングにより、必要な化合物１−９を得た。

スキーム２は（１Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１^４，７．１^{１７，２０}．０^６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１７，２０（２８）−ペンタエン−２５−カルボキサミド２−６と近縁化合物の合成を示す。これらの化合物は（３Ｒ，５Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル−４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート塩酸塩（２−１，下記中間体７参照）を出発材料として使用することにより、スキーム１に記載したと同一の合成シーケンスに従って製造した。

スキーム３は（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２７−ジオキサ−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキサミドと近縁化合物の合成を示す。（２Ｓ，４Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）−４−［（７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］ピロリジニウムクロリド１−１をカルボン酸３−１から５段階で得られたオキサゾール誘導体３−７とペプチドカップリングし、ジペプチド３−８を得た。閉環メタセシス、得られた大環状アルケン混合物３−９の水素化、エステル加水分解及びアミン１−８とのカップリングにより、必要な化合物３−１２を得た。

上記いずれもの合成シーケンスの間には、いずれかの該当分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要な場合及び／又は望ましい場合がある。これはＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，第３版，１９９９に記載されているもの等の慣用保護基により実施することができる。保護基は当分野で公知の方法を使用して適当な後続段階で除去することができる。

本発明の化合物のＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害活性は当分野で公知のアッセイを使用して試験することができる。このようなアッセイの１例は以下に記載するＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ時分割蛍光（ＴＲＦ）アッセイである。

ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ時分割蛍光（ＴＲＦ）アッセイ
５０ｍＭＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５，１５０ｍＭＮａＣｌ，１５％グリセロール，０．１５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００，１０ｍＭＤＴＴ，及び０．１％ＰＥＧ８０００を含有するアッセイ緩衝液中、最終容量１００μｌでＮＳ３プロテアーゼＴＲＦアッセイを実施した。ＮＳ３プロテアーゼに各種濃度の阻害剤を加えて１０〜３０分間プレインキュベートした。アッセイのペプチド基質はＡｃ−Ｃ（Ｅｕ）−ＤＤＭＥＥ−Ａｂｕ−［ＣＯＯ］−ＸＳＡＫ（ＱＳＹ７）−ＮＨ２であり、前記式中、Ｅｕはユーロピウム標識基であり、Ａｂｕは２−ヒドロキシプロパン酸（Ｘ）とエステル結合する１−アミノブタン酸である。ＮＳ３プロテアーゼ活性によりペプチドが加水分解されると、フルオロフォアがクエンチャーから分離し、その結果、蛍光が増加する。ＴＲＦペプチド基質（最終濃度５０〜１００ｎＭ）を添加することによりプロテアーゼの活性を誘導した。室温で１時間後に５００ｍＭＭＥＳ（ｐＨ５．５）１００μｌを加えて反応を停止した。励起３４０ｎｍ／発光６１５ｎｍ及び５０〜４００μｓ減衰でＶｉｃｔｏｒＶ２又はＦｕｓｉｏｎ蛍光光度計（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＬｉｆｅａｎｄＡｎａｌｙｔｉｃａｌＳｃｉｉｅｎｃｅｓ）を使用して蛍光発生を検出した。シグナル対バックグラウンド比１０〜３０で各種酵素形態の試験濃度を選択した。４パラメーターフィットを使用して阻害定数を誘導した。

別の適切なアッセイは以下に記載する細胞レプリコンないしｒｈｅｐｌｉｓａアッセイである。

細胞ＨＣＶ複製アッセイ
Ｌｏｈｍａｎｎら（１９９９）により記載されているＩ_３７７ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／ｗｔ（ＥＭＢＬ−ｇｅｎｂａｎｋＮｏ．ＡＪ２４２６５２）に一致するＲＮＡレプリコンをＨｕｈ−７細胞にトランスフェクトした後に硫酸ネオマイシン（Ｇ４１８）で選択することにより、サブゲノムＨＣＶレプリコンを安定に保持する細胞クローンを得た。（公開国際特許出願ＷＯ０２／５９３２１に記載されているような）抗ＮＳ３モノクローナル抗体１０Ｅ５／２４を使用して９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｃｅｌｌ−ＥＬＩＳＡ）で増殖させた細胞で直接実施したＥＬＩＳＡアッセイによりＮＳ３蛋白の発現を測定することによりウイルス複製をモニターした。最終容量０．１ｍｌのＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ中、１０^４個／ウェルの密度で細胞を９６ウェルプレートに撒いた。置床から２時間後に３倍濃度の阻害剤を添加したＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ５０μｌを加え、細胞を９６時間培養した後、氷冷イソプロパノールで１０分間固定した。各条件を２回ずつ試験し、平均吸光度値を計算に使用した。細胞をＰＢＳで２回洗浄し、ＰＢＳ中５％脱脂粉乳＋０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ１００＋０．０２％ＳＤＳ（ＰＢＳＴＳ）でブロックした後、１０Ｅ５／２４ｍａｂの脱脂粉乳／ＰＢＳＴＳ希釈液を加え、４℃で一晩培養した。ＰＢＳＴＳで５回洗浄後、アルカリホスファターゼ（Ｓｉｇｍａ）に結合したＦｃ特異的抗マウスＩｇＧの脱脂粉乳／ＰＢＳＴＳ希釈液を加えて細胞を３時間室温で培養した。再び上記のように洗浄後、反応体をｐ−ニトロフェニルリン酸二ナトリウム基質（Ｓｉｇｍａ）で展開し、所定間隔で４０５／６２０ｎｍの吸光度を読み取った。阻害剤を添加せずに培養したサンプルの吸光度値が１〜１．５となるデータセットを計算に使用した。データをヒルの式にフィットさせることにより、ＮＳ３の発現を５０％低下させた阻害剤濃度（ＩＣ_５０）を計算した。
阻害率＝１−（Ａｉ−ｂ）／（Ａ_０−ｂ）＝［Ｉ］^ｎ／（［Ｉ］^ｎ＋ＩＣ_５０）
式中、Ａｉ＝指定濃度の阻害剤を添加したＨＢ１１０細胞の吸光度値、
Ａ_０＝阻害剤を添加せずに培養したＨＢ１１０細胞の吸光度値、
ｂ＝同一マイクロタイタープレートに同一密度で置床し、阻害剤を添加せずに培養したＨｕｈ−７細胞の吸光度値、
ｎ＝ヒル係数。

本発明の化合物は細胞ＨＣＶ複製アッセイで活性であり、活性＜５０μＭ、特に＜５μＭであった。

このようなアッセイの他の例は例えば国際公開特許出願ＷＯ２００５／０４６７１２に記載されている。ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤として有用な化合物はＫｉが５０μＭ未満、より好ましくは１０μＭ未満、最も好ましくは１μＭ未満、特に１００ｎＭ未満、より特定的には５０ｎＭ未満となる。

以下、実施例により本発明とその実施を例示する。

^１ＨＮＭＲスペクトルは３００〜６００ＭＨｚの（報告値）周波数で作動するＢｒｕｋｅｒＡＭシリーズ分光計で記録した。非交換性プロトン（及び認められる場合には交換性プロトン）に対応するシグナルの化学シフト（δ）はテトラメチルシランに対する百万分率（ｐｐｍ）で記録し、残留溶媒ピークを基準として使用して測定する。シグナルは多重度（ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂ，ブロード、及びその組み合わせ）；ヘルツ（Ｈｚ）で表したカップリング定数；プロトン数の順に記載する。質量スペクトル（ＭＳ）データは負（ＥＳ⁻）又は正（ＥＳ^＋）イオン化モードで作動するＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＡＰＩ１００又はＷａｔｅｒｓＭｉｃｒｏＭａｓｓＺＱで取得し、結果を質量対電荷比（ｍ／ｚ）で報告する。ＦｒａｃｔｉｏｎＬｉｎｘソフトウェアを使用し、２５２５ポンプモジュール、ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＭＤ検出器及び２７６７採取モジュールを搭載したＷａｔｅｒｓＭｉｃｒｏｍａｓｓＳｙｓｔｅｍ又はＳｈｉｍａｄｚｕ分取システムで分取規模のＨＰＬＣ分離を実施した。

実施例、スキーム及び表では以下の略語を使用する：ＡｃＯＨ：酢酸；ジオキサン：１，４−ジオキサン；ＤＩＰＥＡ又は^ｉＰｒ_２ＮＥｔ_２：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；Ｅｔ_２Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ｅｑ．：当量；ｈ：時間；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ｍｉｎ：分；ＭＳ：質量スペクトル；ＰＥ：石油エーテル３０／６０；ｑｕａｎｔ．：定量的；ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高圧液体クロマトグラフィー；ＲＰ−ＭＳ−ＨＰＬＣ：質量分析型逆相高圧液体クロマトグラフィー；ＲＴ：室温；ｓａｔ．ａｑ．：飽和水溶液；ＴＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。

中間体１：（２Ｓ，４Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）−４−［（７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］ピロリジニウムクロリド
ステップ１：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（７−ブロモイソキノリン−１−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
トランス４−ヒドロキシＬ−ＢＯＣ−プロリン（１当量）を室温のＤＭＳＯに溶かした０．２ｍＭ溶液に^ｔＢｕＯＫ（３当量）を一度に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、１０℃まで冷却し、７−ブロモ−１−クロロイソキノリンを加えた（１当量）。得られた混合物を室温まで昇温し、一晩撹拌した。有機層を飽和クエン酸水溶液、水及びブラインで洗浄し、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機相を合わせて乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、溶媒を減圧蒸発させ、暗色固体を得た。固体をＭｅＯＨに溶かし、この溶液に攪拌下に過剰（４当量）の２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタンヘキサン溶液を１５℃で滴下した。得られた混合物をガス発生の停止後１５分間撹拌した。揮発分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，溶離液ＰＥ／ＥｔＯＡｃ８／２ｖ／ｖ）により精製し、標記生成物を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_２０Ｈ_２３ＢｒＮ_２Ｏ_５計算値：４５１，実測値：４５２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ２：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
ステップ１からの臭化アリールをトルエン（約０．１５ｍＭ溶液）に溶かし、トリブチルビニル錫（１．５当量）と［Ｐｈ_３Ｐ］_４Ｐｄ（０）（０．０５当量）で処理した。反応混合物をＮ_２雰囲気下に１００℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、ブラインで洗浄した。有機相を蒸発させ、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，溶離液ＰＥ／ＥｔＯＡｃ８／２ｖ／ｖ）により精製し、標記化合物を粘性油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_５計算値：３９８，実測値：３９９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ３：（２Ｓ，４Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）−４−［（７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］ピロリジニウムクロリド
ステップ２からのカルバミン酸塩を４．０ＭＨＣｌジオキサン溶液に溶かした。得られた混合物を室温で３０分間撹拌すると、この間に生成物は沈殿した。標記化合物を濾別し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１／１ｖ／ｖで洗浄した。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_３計算値：２９８，実測値：２９９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

中間体２：（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ−２−エチルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル］カルバメート
（ＷＯ０３／０９９２７４に記載されているように製造した）ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）カルバメートの溶液を水素化容器に仕込んだ後、Ｒｕ／Ｃ（７．５重量％）を加えた。容器をＮ_２（２０ｐｓｉｇ）下に置き、大気圧に３回抽気し、残留酸素を除去した。次に容器をＨ_２（５０ｐｓｉｇ）下に置き、Ｈ_２消費に基づいて＜５時間で反応を完了した。２０時間後に容器を大気圧に抽気した。次に反応スラリーを反応容器から取出し、濾過し、蒸発させて黄色油状物を得、それ以上精製せずに次段階に送った。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１４Ｈ_２４ＢＮ_２Ｏ_５Ｓ計算値：３３２，実測値：３３３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ２：（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アミノ−２−エチルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩
ステップ１からのカルバミン酸塩を４ＮＨＣｌ／ジオキサンに溶かした０．３３Ｍ溶液を室温で１２時間撹拌した。次に揮発分を減圧除去し、標記化合物を淡黄色固体として得、次段階で直接使用した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．８３（ｂｓ，２Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．３７（ｍ，５Ｈ），１．１６−１．０９（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ７．３，３Ｈ）。

中間体３：１−ブロモヘキス−５−エン−２−オン
新たに調製したジアゾメタン（２．５当量）の０℃Ｅｔ_２Ｏ溶液に塩化４−ペンテノイルのＥｔ_２Ｏ溶液を加えた。得られた反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、更に１２時間開放フラスコで室温にて撹拌した。０℃まで冷却後、ＨＢｒ（４８％水溶液，１．３当量）を滴下し、得られた反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ガス発生が停止した。次にエーテル溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧蒸発させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．８０（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ１７．５，１．３，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ１０．５，１．２，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ７．３，２Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ）。

中間体４：１−ブロモ−３，３−ジメチルヘキス−５−エン−２−オン
２，２−ジメチルペント−４−エン酸とＤＭＦ（０．１当量）の０℃ＤＣＭ溶液に塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ，１．５当量）を加え、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。次に揮発分を減圧除去し、粗塩化アシルを中間体３について記載したと同一手順に従って処理し、標記化合物を淡黄色油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．６８（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ７．３，２Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）。

中間体５：１−ブロモヘプト−６−エン−２−オン
標記化合物は２，２−ジメチルペント−４−エン酸の代わりに５−ヘキセン酸を使用した以外は中間体４について記載した手順に従って製造した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．７７（ｍ，１Ｈ），５．０５−４．９８（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ７．３，２Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ）。

中間体６：１−（アリルオキシ）−３−クロロアセトン
ステップ１：（アリルオキシ）酢酸エチル
ＮａＨ（１．１当量）を０℃のＤＭＦに混合したスラリーにヒドロキシ酢酸エチルを滴下し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。０℃まで冷却後、臭化アリル（１．１当量）をシリンジで滴下し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を注意深く加えることによりクエンチし、Ｅｔ_２Ｏとブラインに分配した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧濃縮し、標記化合物を淡黄色油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．９１（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ１７．２，１．５，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ１０．６，０．６，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ２．１，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ５．７，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ７．０８，３Ｈ）。

ステップ２：１−（アリルオキシ）−３−クロロアセトン
^ｉＰｒ_２Ｎｅｔ（３．１当量）の−７８℃ＴＨＦ溶液にＢｕＬｉ（ヘキサン中１．４Ｍ，３．１当量）を滴下した。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、−７８℃まで再び冷却し、ステップ１からの（アリルオキシ）酢酸エチル（１当量）とヨードクロロメタン（２．５当量）の−７８℃Ｅｔ_２Ｏ溶液にカニューレで加えた。３０分間−７８℃で撹拌後、ＡｃＯＨ（２５当量）のＴＨＦ溶液を滴下し、得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、Ｅｔ_２Ｏとブラインに分配した。次に有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧濃縮した。粗残渣をＳｉＯ_２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／Ｅｔ_２Ｏ＝９／１）により精製し、標記化合物を無色油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．９０（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ５．５，２Ｈ）。

中間体７：（３Ｒ，５Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル−４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート塩酸塩
ステップ１：１−ブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼン
３−ブロモ−ｏ−キシレン（１９６ｇ，１．０６ｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３７７ｇ，２．１５ｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（０．２６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ_４（１８００ｍＬ）懸濁液を窒素下に１５時間加熱還流した。反応フラスコの内容物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発させた。粗物質を高減圧下に蒸留させた。主画分を８８℃〜１５２℃で蒸留させた。純物質１０８ｇを回収した。次反応で使用可能な多少不純な物質１８２ｇを回収した。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）７．５６（ｄ，Ｊ８．０，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ８．０，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ８．０，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ）。

ステップ２：２−ベンジル−４−ブロモイソインドリン
炭酸水素カリウム（２０４ｇ，２．０４ｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１２Ｌ）に懸濁し、混液を８０℃まで加熱した。１−ブロモ−２，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼンの溶液（２８０ｇ，ＭｅＣＮ５００ｍＬ中０．８２ｍｏｌ）とベンジルアミンの溶液（８７．５ｇ，ＭｅＣＮ５００ｍＬ中０．８２ｍｏｌ）を同時に滴下漏斗で１時間加えた。反応混合物を７７℃で１６時間撹拌した。反応フラスコの内容物を冷却し、濾過し、溶媒を蒸発により除去した。反応混合物を１ＭＫ_２ＣＯ_３とＥｔＯＡｃに分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：ヘプタン→ヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ）に付し、蒸発後に標記化合物を淡色油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）７．４１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８９［（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｃ_１５Ｈ_１５ＢｒＮ計算値：２８９］。

ＭＴＢＥを加え、濾過することによりＨＣｌ塩をＨＣｌ／ＭｅＯＨに変換し、生成物１１８ｇをＨＣｌ塩として得た。

ステップ３：２−ベンジル−４−ビニルイソインドリン
２−ベンジル−４−ブロモイソインドリン（１６．７ｇ，５８．０ｍｍｏｌ）とトリブチル（ビニル）錫（２０．３ｍＬ，６９．６ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍＬ）溶液に窒素ガスを１５分間バブリングすることにより脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３０ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を窒素下に１００℃油浴で２４時間加熱した。反応フラスコの内容物を冷却し、蒸発させ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５／５を溶離液としてフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、蒸発後に標記化合物を淡色油状物として得、放置すると、ピンク色になった。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３６［（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎ計算値：２３６］。

ステップ４：４−ビニルイソインドリン
２−ベンジル−４−ビニルイソインドリン（５８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５０ｍＬ）溶液を窒素下に１Ｌ丸底フラスコに仕込んだ。これに滴下漏斗を取り付け、クロロギ酸１−クロロエチル（７．５１ｍＬ，６９．６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液を加えた。反応フラスコを氷浴で冷却し、内温を＜５℃に維持しながら滴下漏斗の内容物を２０分間かけて滴下した。滴下の完了後、反応フラスコを室温まで昇温した後、４５分間加熱還流した。反応フラスコの内容物を室温まで冷却した後、溶媒を蒸発により除去した。メタノール（２００ｍＬ）を加え、反応フラスコの内容物を３０分間加熱還流した。反応フラスコを冷却し、溶媒を蒸発により除去した。水（２００ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。水層を２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化した後、ＤＣＭ（４×２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム９７／３／０．３→９５／５／０．５を溶離液として残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付した。画分を蒸発させ、標記化合物６．００ｇを茶色油状物として得た（４１．４ｍｍｏｌ，２段階収率７１％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４６［（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｃ_１０Ｈ_１２Ｎ計算値：１４６］。

ステップ５：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
窒素下の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１０．１ｇ，４１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。固体１，１’−カルボニルジイミダゾール（６．７０ｇ，４１．４ｍｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応フラスコの内容物を室温まで昇温し、２時間後に４−ビニルイソインドリン（６．００ｇ，４１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応溶液を６０℃油浴で２時間加熱した後、冷却し、水＋５％重硫酸カリウムに加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４×２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ７０／３０を溶離液としてフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物１３．９ｇを白色フォームとして得た（３３．４ｍｍｏｌ，収率８１％）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１７［（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｃ_２２７Ｈ_２９Ｎ_２Ｏ_６計算値：４１７］。

ステップ６：（３Ｒ，５Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル−４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート塩酸塩
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１３．９ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）溶液を氷浴で冷却した後、塩化水素ガスで飽和させた。反応フラスコを密閉し、室温まで昇温した。３．５時間後に溶媒を蒸発により除去し、標記化合物１１．２ｇを灰色固体として得た（収率９５％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７３（ｍ，１Ｈ），５．７９−５．７３（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．４１−５．３８（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．７２（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４６（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１７［（Ｍ＋Ｈ）^＋；Ｃ_１７Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_４計算値：３１７］。

（表１、化合物番号１）
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−８−イソプロピル−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキサミド
ステップ１：メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−［（７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート
中間体１のＤＭＦ溶液にＢｏＣ−（Ｌ）−Ｖａｌ（１．０５当量）を加えた後、^ｉＰｒ_２ＮＥｔ（３．５当量）とＴＢＴＵ（１．０５当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃと１ＮＨＣｌ水溶液に分配した。有機層を更に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧濃縮した。残渣をＳｉＯ_２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７／３）により精製し、標記化合物を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_２７Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_６計算値：４９７，実測値：４９８（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ２：メチルＬ−バリル−（４Ｒ）−４−［（７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート塩酸塩
ステップ１からのカルバミン酸塩を４ＮＨＣｌ／ジオキサンに溶かした０．２７Ｍ溶液を室温で２時間撹拌した。次に揮発分を減圧除去し、標記化合物をオフホワイト固体として得、次段階で直接使用した。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_２２Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４計算値：３９７，実測値：３９８（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ３：メチルＮ−（アミノカルボノチオイル）−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−［（７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート
ステップ２からの塩酸塩の０℃ＤＣＭ懸濁液に^ｉＰｒ_２ＮＥｔ（２当量）を加え、得られた透明溶液をすぐにＦＭＯＣ−イソチオシアネート（１．１当量）の０℃ＤＣＭ溶液に加えた。得られた混合物を３０分間撹拌後、２０％ピペリジンＭｅＯＨ溶液で処理した。３時間後に揮発分を減圧除去し、残渣をＳｉＯ_２ゲルクロマトグラフィー（勾配溶出，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８／２→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）により精製し、標記化合物を淡黄色フォームとして得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_２３Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_４Ｓ計算値：４５６，実測値：４５７（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ４：メチルＮ−（４−ブト−３−エン−１−イル−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−［（７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート
ステップ３からのチオ尿素と中間体３（１．５当量）をジオキサンに溶かした溶液を６５℃で１時間撹拌した。次に揮発分を減圧除去し、残渣をＳｉＯ_２ゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２）により精製し、標記化合物を薄茶色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_２９Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_４Ｓ計算値：５３４，実測値：５３５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ５：メチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ又はＺ）−８−イソプロピル−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキシレート
ステップ４からのオレフィンを８５℃のＤＣＥに溶かした０．０５Ｍ溶液にジクロロ（５−クロロ−２−イソプロポキシベンジリデン）（１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−イリデン）ルテニウム（Ｚｈａｎルテニウムメタセシス触媒ＲＣ−３０１，０．１５当量）を加え、得られた反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。次に揮発分を減圧除去し、残渣をＳｉＯ_２ゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製し、Ｅ−オレフィンとＺ−オレフィンの混合物としての標記化合物を薄茶色ガラス状物として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_２７Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_４Ｓ計算値：５０６，実測値：５０７（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ６：メチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−イソプロピル−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキシレート
ステップ５からのオレフィンのＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１／１ｖ／ｖ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、得られた反応混合物をＨ_２雰囲気下に室温で２時間撹拌した。触媒を濾別し、新しいアリコート（１０ｍｇ）に交換し、反応混合物を上記条件下で更に所定時間撹拌した。生成物への完全な変換が認められるまで上記のように処理を繰返した（一般に３６時間、触媒アリコート３回交換）。触媒の濾別後、揮発分を減圧除去し、標記化合物を薄茶色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_２７Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_４Ｓ計算値：５０８，実測値：５０９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ７：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−８−イソプロピル−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキサミド
ステップ６からのエステルのＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１／１ｖ／ｖ）溶液にＬｉＯＨ（１０当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した後、ｐＨ＝２に達するまで１ＮＨＣｌ水溶液で処理した。揮発分を減圧除去し、残渣を数回トルエンと共沸させ、中間体としての所望酸を得た。［ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_２６Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_４Ｓ計算値：４９４，実測値：４９５（Ｍ＋Ｈ^＋）］。次に粗酸をＤＭＦに溶かし、この溶液に（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（ＷＯ０３／０９９２７４に記載されているように製造，１．０９当量）を加えた後、^ｉＰｒ_２ＮＥｔ（３．５当量）とＴＢＴＵ（１．０９当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌し、逆相ＨＰＬＣにより直接精製し、標記化合物をオフホワイト固体として得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ６．０，１Ｈ），７．９５（ｂｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ５．７，１Ｈ），６．５３（ｂｓ，１Ｈ），６．０１（ｂｓ，１Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ１８．３，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ１１．７，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ１１．４，３．０，１Ｈ），２．９９−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．５６（ｍ，５Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ９．３，５．３，１Ｈ），１．１４−１．０７（ｍ，７Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ６．９，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_３５Ｈ_４３Ｎ_６Ｏ_６Ｓ_２計算値：７０６，実測値：７０７（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（表１、化合物番号１７）
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−８−イソプロピル−１４，１４−ジメチル−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド
ステップ１：メチルＮ−［４−（１，１−ジメチルブト−３−エン−１−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−［（７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート
標記化合物は中間体３の代わりに中間体４を使用した以外は実施例１，ステップ４に記載した手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_３１Ｈ_３８Ｎ_４Ｏ_４Ｓ計算値：５６２，実測値：５６３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ２：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−８−イソプロピル−１４，１４−ジメチル−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキシレートメチル
標記化合物はステップ１からのオレフィンを使用し、実施例１，ステップ５に記載した手順に従って製造した。粗生成物をＳｉＯ_２ゲルクロマトグラフィー（勾配溶出，ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）により精製した。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_２９Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_４Ｓ計算値：５３４，実測値：５３５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ３：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−８−イソプロピル−１４，１４−ジメチル−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド
標記化合物はステップ２からのエステルを使用し、実施例１，ステップ７に記載した手順に従って製造した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ６．１，１Ｈ），７．８９（ｂｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ８．６，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ５．８，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ１６．０，１Ｈ），６．３４（ｂｓ，１Ｈ），５．８１−５．７３（ｍ，２Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ１７．９，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ１０．４，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ１１．１，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ１０．４，７．３，１Ｈ），４．１０−４．０１（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０９（ｍ，３Ｈ），１．７４（ｄｄ，Ｊ７．６，５．３，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３３−１．０５（ｍ，１６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_３７Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_７Ｓ_２計算値：７３２，実測値：７３３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（表１、化合物番号２０）
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−８−イソプロピル−１４，１４−ジメチル−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキサミド
ステップ１：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−イソプロピル−１４，１４−ジメチル−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキシレートメチル
標記化合物は実施例２，ステップ２からのエステルを使用し、実施例１，ステップ６に記載した手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_２５Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_５５計算値：５３６，実測値：５３７（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ２：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−８−イソプロピル−１４，１４−ジメチル−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキサミド
標記化合物はステップ１からのエステルを使用し、実施例１，ステップ７に記載した手順に従って製造した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６７（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ５．８，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ５．８６，１Ｈ），６．２６（ｂｓ，１Ｈ），５．９３（ｂｓ，１Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ１６．９，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ１０．１，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ１１．９，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ９．８，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１２（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１４−１．０２（ｍ，１２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ６．６，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_３７Ｈ_４６Ｎ_６Ｏ_６Ｓ_２計算値：７３４，実測値：７３５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（表１、化合物番号１１）
（１Ｒ，１２Ｅ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１^４，７．１^{１７，２０}．０^６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１２，１７，２０（２８）−ヘキサエン−２５−カルボキサミド
ステップ１：（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−シクロヘキシルアセチル｝−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル−４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート
標記化合物は中間体１の代わりに中間体７を使用し、Ｂｏｃ−Ｖａｌの代わりにＢｏｃ−Ｃｈｇを使用した以外は実施例１，ステップ１に記載した手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_３０Ｈ_４１Ｎ_３Ｏ_７計算値：５５５，実測値：５５６（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ２：（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシルアセチル｝−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル−４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート塩酸塩
標記化合物はステップ１からのカルバミン酸塩を使用し、実施例１，ステップ２に記載した手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_２５Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_５５計算値：４５５，実測値：４５６（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ３：（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（アミノカルボノチオイル）アミノ］−２−シクロヘキシルアセチル｝−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル−４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート
標記化合物はステップ２からの塩酸塩を使用し、実施例１，ステップ３に記載した手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_２６Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_５Ｓ計算値：５１４，実測値：５１５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ４：（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［（４−ペント−４−エン−１−イル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］アセチル｝−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル−４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート
標記化合物はステップ３からのチオ尿素を使用し、中間体３の代わりに中間体５を使用した以外は実施例１，ステップ４に記載した手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_３３Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ_５Ｓ計算値：６０６，実測値：６０７（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ５：メチル（１Ｒ，１２Ｅ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロヘキシル−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１^４，７．１^{１７，２０}．０^６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１２，１７，２０（２８）−ヘキサエン−２５−カルボキシレート
標記化合物はステップ４からのオレフィンを使用し、実施例１，ステップ５に記載した手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_３１Ｈ_３８Ｎ_４Ｏ_５Ｓ計算値：５７８，実測値：５７９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ６：（１Ｒ，１２Ｅ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロヘキセニル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１^４，７．１^{１７，２０}．０^６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１２，１７，２０（２８）−ヘキサエン−２５−カルボキサミド
標記化合物はステップ５からのエステルを使用し、実施例１，ステップ７に記載した手順に従って製造した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６４（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．４０（ｂｓ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ１６．２，１Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），５．６（ｍ，１Ｈ），５．３（ｂｓ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ１６．９，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ１１．１，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ１４．６，１Ｈ），４．６５（ｍ，４Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ８．６，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．０９（ｍ，９Ｈ），１．９０−１．５９（ｍ，７Ｈ）１．３４−０．９９（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_３９Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_７Ｓ_２計算値：７７６，実測値：７７７．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（表１、化合物番号１２）
（１Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１^４，７．１^{１７，２０}．０^６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１７，２０（２８）−ペンタエン−２５−カルボキサミド
ステップ１：メチル（１Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロヘキシル−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１^４，７．１^{１７，２０}．０^６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１７，２０（２８）−ペンタエン−２５−カルボキシレート
標記化合物は実施例４，ステップ５からのエステルを使用し、実施例１，ステップ６に記載した手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_３１Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ_５Ｓ計算値：４９７，実測値：５８１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ２：（１Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１^４，７．１^{１７，２０}．０^６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１７，２０（２８）−ペンタエン−２５−カルボキサミド
標記化合物はステップ１からのエステルを使用し、実施例１，ステップ７に記載した手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_３９Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_７Ｓ_２計算値：７７８，実測値：７７９（Ｍ＋Ｈ^＋）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．５５（ｂｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ７．６，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ７．３，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ７．３，１Ｈ），５．８８（ｂｓ，１Ｈ），５．７７（ｂｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ１６．９，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ１０．９，１Ｈ），４．７４（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｂｓ，１Ｈ），３．８８，（ｄ，Ｊ１０．１，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．０３（ｍ，１０Ｈ），１．８３−１．５８（ｍ，９Ｈ），１．４４−１．０３（ｍ，１４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_３９Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_７Ｓ_２計算値：７７８，実測値：７７９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（表１、化合物番号１６）
（１Ｒ，１２Ｅ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１^４，７．１^{１７，２０}．０^６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１２，１７，２０（２８）−ヘキサエン−２５−カルボキサミド
標記化合物は（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の代わりに中間体２を使用した以外は実施例４，ステップ６に記載した手順に従って製造した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．４３−６．３９（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｂｓ，１Ｈ），４．８４−４．６２（ｍ，５Ｈ），４．３２（ｂｔ，Ｊ８．３，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ１１．４，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ１１．０，３．７，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．１５（ｍ，７Ｈ），１．８７−１．６７（ｍ，８Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．０７（ｍ，１３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ７．１，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_３９Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_７計算値：７７８，実測値：７７９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（表１、化合物番号１４）
（１Ｒ，１２Ｅ，２２Ｓ，２５Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−２２−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１^４，７．１^{１７，２０}．０^６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１２，１７，２０（２８）−ヘキサエン−２５−カルボキサミド
ステップ１：メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシル−（４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝−Ｌ−プロリネート
標記化合物はＢｏｃ−Ｃｈｇの代わりにＢｏｃ−Ｉｌｅを使用した以外は実施例４，ステップ１に記載した手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_２８Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_７計算値：５２９，実測値：５３０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ２：メチルＬ−イソロイシル−（４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝−Ｌ−プロリネート塩酸塩
標記化合物はステップ１からのカルバミン酸塩を使用し、実施例１，ステップ２に記載した手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_２３Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_５計算値：４２９，実測値：４３０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ３：Ｎ−（アミノカルボノチオイル）−Ｌ−イソロイシル−（４Ｒ）−４−｛［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝−Ｌ−プロリネート
標記化合物はステップ２からの塩酸塩を使用し、実施例１，ステップ３に記載した手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_２４Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_５Ｓ計算値：４８８，実測値：４８９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ４：メチルＮ−（４−ペント−４−エン−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｌ−イソロイシル−（４Ｒ）−４−（［（４−ビニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルボニル］オキシ｝−Ｌ−プロリネート
標記化合物はステップ３からのチオ尿素を使用し、中間体３の代わりに中間体５を使用した以外は実施例１，ステップ４に記載した手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_３１Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ_５Ｓ計算値：５８０，実測値：５８１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ５：メチル（１Ｒ，１２Ｅ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−ｓｅｃ−ブチル−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１^４，７．１^{１７，２０}．０^６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１２，１７，２０（２８）−ヘキサエン−２５−カルボキシレート
標記化合物はステップ４からのオレフィンを使用し、実施例１，ステップ５に記載した手順に従って製造した。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_２９Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_５Ｓ計算値：５５２，実測値：５５３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ６：（１Ｒ，１２Ｅ，２２Ｓ，２５Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−２２−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１^４，７．１^{１７，２０}．０^６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１２，１７，２０（２８）−ヘキサエン−２５−カルボキサミド
標記化合物はステップ５からのエステルを使用し、実施例１，ステップ７に記載した手順に従って製造した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．４３−６．３９（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｂｓ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ１６．９，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ１１．４，１Ｈ），４．８３（ｂｄ，Ｊ１４．６，１Ｈ），４．７５−４．６２（ｍ，４Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ８．３，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ１１．１，１Ｈ），４．０２（ｂｄ，Ｊ８．１，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．１５（ｍ，９Ｈ），１．９６−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄｄ，Ｊ９．２，４．９，１Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．０３（ｍ，７Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ７．３３，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_３７Ｈ_４６Ｎ_６Ｏ_７Ｓ_２計算値：７５０，実測値：７５１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（表２、化合物番号１）
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２７−ジオキサ−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキサミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−ペント−４−エノイルヒドラジンカルボキシレート
０．１Ｍペント−４−エン酸ＤＣＭ溶液にカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２当量）を加え、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．０２当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＣＭを加え、有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、標記化合物を無色油状物として得た。この物質をそれ以上精製せずに次段階で使用した。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．３３（ｂｓ，１Ｈ），６．５１（ｂｓ，１Ｈ），５．８８−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．１０−４．９９（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ６．８，２Ｈ），２．０３（ｓ，９Ｈ）。

ステップ２：ペント−４−エノヒドラジド
（ステップ１からの）ｔｅｒｔ−ブチル２−ペント−４−エノイルヒドラジンカルボキシレートを０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸を滴下漏斗で加えた。混合物を室温まで１時間昇温した。ｐＨ７に達するまでＮａＨＣＯ_３を混合物に加えた。生成物をＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧除去し、標記化合物を淡黄色油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．９５（ｂｓ，１Ｈ），５．８４−５．７４（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ１７，１．６，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ１０，１Ｈ），４．２６（ｂｓ，２Ｈ），２．４５−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０８（ｍ，２Ｈ）。

ステップ３：メチルＮ−［（２−ペント−４−エノイルヒドラジノ）カルボニル］−Ｌ−バリネート
（ステップ２からの）１．６Ｍペント−４−エノヒドラジドのジオキサン溶液に（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ１９９０，７３９に記載されているように製造した）メチルＮ−（オキソメチレン）−Ｌ−バリネート１当量を加えた。室温で３時間撹拌後、揮発分を減圧除去し、標記化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．５５（ｄ，Ｊ２．１，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ２．２，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ８．１，１Ｈ），５．８６−５．７６（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ１７．２，１．５，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ１８．２，１０．３，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ８．７，５．７，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９０（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ３．９，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ３．９，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１２Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_４計算値：２７１；実測値：２７２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ４：メチルＮ−（５−ブト−３−エン−１−イル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｌ−バリネート
（ステップ３からの）メチルＮ−［（２−ペント−４−エノイルヒドラジノ）カルボニル］−Ｌ−バリネートをＰＯＣｌ_３（０．１Ｍ溶液）中で８０℃に２時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、水を注意深く加えた。混合物がｐＨ７に達するまで固体ＮａＨＣＯ_３を加えた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、淡黄色油状物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．４２（ｄ，Ｊ１５．７，１Ｈ），５．８８−５．７８（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ１７．２，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ１０．３，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ７．１，１４．２，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ７．３，２Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ３．９，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ３．９，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１２Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_３計算値：２５３；実測値：２５４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ５：Ｎ−（５−ブト−３−エン−１−イル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｌ−バリン
（ステップ４からの）メチルＮ−（５−ブト−３−エン−１−イル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｌ−バリネートをＨ_２Ｏ／ＴＨＦ（１／１ｖ／ｖ）に溶かした０．１８Ｍ溶液にＬｉＯＨ（２当量）を室温で加えた。得られた反応混合物を１時間室温で撹拌した後、ｐＨ＝２に達するまで１ＮＨＣｌで処理した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、淡黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１１Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_３計算値：２３９；実測値：２４０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ６：メチルＮ−（５−ブト−３−エン−１−イル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｌ−バリル−４−［（７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート
中間体１のＤＭＦ溶液にＮ−（５−ブト−３−エン−１−イル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｌ−バリン（ステップ５から，１．０５当量）を加えた後、^ｉＰｒ_２ＮＥｔ（３．５当量）とＴＢＴＵ（１．０５当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃとブラインに分配した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧濃縮した。残渣をＳｉＯ_２ゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製し、標記化合物を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_２８Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_５計算値：５１９，実測値：５２０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ７：メチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ又はＺ）−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２７−ジオキサ−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキシレート
（ステップ６からの）オレフィンであるメチルＮ−（５−ブト−３−エン−１−イル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｌ−バリル−４−［（７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネートを８５℃のＤＣＥに溶かした０．０１Ｍ溶液にジクロロ（５−クロロ−２−イソプロポキシベンジリデン）（１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−イリデン）ルテニウム（Ｚｈａｎルテニウムメタセシス触媒ＲＣ−３０１，０．１５当量）を加え、得られた反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。次に揮発分を減圧除去し、残渣をＳｉＯ_２ゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／７）により精製し、Ｅ−異性体とＺ−異性体の混合物としての標記化合物を淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_５計算値：４９１，実測値：４９２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ８：メチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２７−ジオキサ−１１−チア−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキシレート
（ステップ７からの）メチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ又はＺ）−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２７−ジオキサ−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキシレートのＥｔＯＨ溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、得られた反応混合物をＨ_２雰囲気下に室温で２時間撹拌した。触媒を濾別し、揮発分を減圧除去し、標記化合物を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_２６Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_５計算値：４９３，実測値：４９４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ９：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２７−ジオキサ−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボン酸
（ステップ８からの）メチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２７−ジオキサ−１１−チア−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキシレートのＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１／１ｖ／ｖ）溶液にＬｉＯＨ（４当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した後、ｐＨ＝２に達するまで１ＮＨＣｌ水溶液で処理した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_２５Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_５計算値：４７９，実測値：４８０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ１０：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２７−ジオキサ−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキサミド
（ステップ９からの）（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２７−ジオキサ−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボン酸をＤＭＦに溶かし、この溶液に（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（ＷＯ０３／０９９２７に記載されているように製造，１．０９当量）を加えた後、^ｉＰｒ_２ＮＥｔ（３．５当量）とＴＢＴＵ（１．０９当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌し、逆相ＨＰＬＣにより直接精製し、標記化合物をオフホワイト固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ５．７，１Ｈ），５．７６（ｂｓ，１Ｈ），５．６２−５．５６（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ１７．１，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ１０．７，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ１１．３，１Ｈ），４．２５−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ８．６，１Ｈ），２．９６−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０７（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．６２（ｍ，５Ｈ），１．４２−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．０５（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ６．６，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ６．６，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_３４Ｈ_４１Ｎ_７Ｏ_７Ｓ計算値：６９１，実測値：６９２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（表１、化合物番号３）
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−８−（１−メチルエチル）−７−オキソ−２３−フェニル−２−オキサ−１１−チア−６，９，２２，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキサミド
標記化合物はステップ１で中間体１の代わりに（ＷＯ２００６／１１９０６１に記載されているように製造した）メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩を使用した以外は実施例１に記載したように製造した。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_４０Ｈ_４７Ｎ_６Ｏ_６Ｓ_２計算値：７８２，実測値：７８３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（表２、化合物番号３）
（１Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２，２８−ジオキサ−４，１８，１９，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［２２．１．１^４，７．１^{１７，２０}．０^６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１７，１９−ペンタエン−２５−カルボキサミド
標記化合物はステップ１でペント−４−エン酸の代わりにヘキス−５−エン酸を使用し、ステップ６で中間体１の代わりに中間体７を使用した以外は実施例８に記載したように製造した。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_３８Ｈ_４９Ｎ_７Ｏ_８Ｓ計算値：７６３，実測値：７６４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（表２、化合物番号４）
（１Ｒ，１２Ｅ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２，２８−ジオキサ−４，１８，１９，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［２２．１．１^４，７．１^{１７，２０}．０^６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１２，１７，１９−ヘキサエン−２５−カルボキサミド
標記化合物はステップ１でペント−４−エン酸の代わりにヘキス−５−エン酸を使用し、ステップ６で中間体１の代わりに中間体７を使用し、実施例８に記載した水素化ステップ８を実施しなかった点を除き、実施例８に記載したように製造した。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_３８Ｈ_４７Ｎ_７Ｏ_８Ｓ計算値：７６１，実測値：７６２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（表２、化合物番号５）
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−２３−ヨード−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２８−ジオキサ−６，９，１１，１２，２５−ペンタアザペンタシクロ［１７．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２６}］ノナコサ−１（２５），１０，１２，１９，２１，２３，２６−ヘプタエン−５−カルボキサミド
ステップ１：メチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２８−ジオキサ−６，９，１１，１２，２５−ペンタアザペンタシクロ［１７．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２２，２６}］ノナコサ−１（２５），１０，１２，１９，２１，２３，２６−ヘプタエン−５−カルボキシレート
標記化合物はステップ１でペント−４−エン酸の代わりにヘキス−５−エン酸を使用した以外は実施例８，ステップ１−８に記載したように製造した。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_２７Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_５計算値：５０７，実測値：５０８（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ２：メチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−２３−ヨード−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２８−ジオキサ−６，９，１１，１２，２５−ペンタアザペンタシクロ［１７．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２２，２６}］ノナコサ−１（２５），１０，１２，１９，２１，２３，２６−ヘプタエン−５−カルボキシレート
（ステップ１からの）０．３Ｍメチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２８−ジオキサ−６，９，１１，１２，２５−ペンタアザペンタシクロ［１７．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２２，２６}］ノナコサ−１（２５），１０，１２，１９，２１，２３，２６−ヘプタエン−５−カルボキシレートの無水ＤＣＭ溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（２当量）とＮ−ヨードスクシンイミド（２当量）を加え、混合物をＮ_２下に１６時間撹拌した。更にＮ−ヨードスクシンイミド（２当量）を加え、反応混合物を更に２４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３に加え、ＤＣＭで（２回）抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗化合物をシリカゲル（ＰＥ中２０％→４０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_２７Ｈ_３２ＩＮ_５Ｏ_５計算値：６３３，実測値：６３４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ３：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−２３−ヨード−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２８−ジオキサ−６，９，１１，１２，２５−ペンタアザペンタシクロ［１７．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２２，２６}］ノナコサ−１（２５），１０，１２，１９，２１，２３，２６−ヘプタエン−５−カルボン酸
（ステップ２からの）メチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−２３−ヨード−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２８−ジオキサ−６，９，１１，１２，２５−ペンタアザペンタシクロ［１７．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２２，２６}］ノナコサ−１（２５），１０，１２，１９，２１，２３，２６−ヘプタエン−５−カルボキシレートのＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１／１ｖ／ｖ）溶液にＬｉＯＨ（４当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した後、ｐＨ＝２に達するまで１ＮＨＣｌで処理した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_２６Ｈ_３０ＩＮ_５Ｏ_５計算値：６１９，実測値：６２０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ４：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−２３−ヨード−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２８−ジオキサ−６，９，１１，１２，２５−ペンタアザペンタシクロ［１７．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２６}］ノナコサ−１（２５），１０，１２，１９，２１，２３，２６−ヘプタエン−５−カルボキサミド
（ステップ３からの）（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−２３−ヨード−８−イソプロピル−７−オキソ−２．２８−ジオキサ−６，９，１１，１２，２５−ペンタアザペンタシクロ［１７．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２２，２６}］ノナコサ−１（２５），１０，１２，１９，２１，２３，２６−ヘプタエン−５−カルボン酸をＤＭＦに溶かし、この溶液に中間体２（１．０９当量）を加え、次いで^ｉＰｒ_２ＮＥｔ（３．５当量）とＴＢＴＵ（１．０９当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物をオフホワイト固体として得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．３６４（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ９．１，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ１０．８，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｍ，１Ｈ），５，２１（ｄ，Ｊ１７．７，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ１１．８，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ１１．６，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ１１．０，６．７，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ９．６，１Ｈ），４．あ０（ｄｄ，Ｊ１１．６，３．５，１Ｈ），２．９６−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄｄ，Ｊ９．４，５．１，１Ｈ），１．１０−１．０３（ｍ，４Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ６．７，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ６．７，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_３５Ｈ_４２ＩＮ_７Ｏ_７Ｓ計算値：８３１，実測値：８３２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（表３、化合物番号１０）
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１９−メトキシ−１４，１４−ジメチル−７−オキソ−２３−フェニル−２−オキサ−１１−チア−６，９，２２，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，５．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド
標記化合物はステップ１で中間体１の代わりに（ＷＯ２００６／１１９０６１に記載されているように製造した）メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩を使用し、Ｂｏｃ−（Ｌ）−Ｖａｌの代わりにＢｏｃ−（Ｌ）−シクロヘキシルグリシンを使用した以外は実施例２に記載したように製造した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ５．８，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７３（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ１６．４，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｂｓ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ１６．９，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ１０．１，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ１２．６，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ１０．６，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．５８（ｍ，７Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３５−１．００（ｍ，１４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_４７Ｈ_５４Ｎ_６Ｏ_７Ｓ_２計算値：８７９，実測値：８８０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（表３、化合物番号１１）
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１９−メトキシ−１４，１４−ジメチル−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，５．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド
標記化合物はステップ１でメチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩の代わりに（ＷＯ２００６／１１９０６１に記載されているように製造した）メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−メトキシ−７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ］ピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩を使用した以外は実施例１３に記載したように製造した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ５．８，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｂｓ，３Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ１６．４，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｍ，３Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ１７．４，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ１０．６，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ１２．４，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．９７−１．６９（ｍ，６Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３３−１．０８（ｍ，１４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_４１Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_７Ｓ_２計算値：８０３，実測値：８０４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（表３、化合物番号１３）
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１９，２３−ジメトキシ−１４，１４−ジメチル−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２２，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，５．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド
標記化合物はステップ１でメチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−フェニル−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩の代わりにメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシルアセチル］−４−［（２，７−ジメトキシ−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（中間体８，下記合成手順）を使用した以外は実施例１３に記載したように製造した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ１６．２，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．６７−５．５１（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ１６．７，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ１１．６，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ１２．１，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ１０．２，６．９，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ９．６，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．９７−１．６２（ｍ，６Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３１−１．０７（ｍ，１４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_４２Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_７Ｓ_２計算値：８３３，実測値：８３４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

中間体８：メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシルアセチル］−４−［（２，７−ジメトキシ−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩
ステップ１：メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（（４−ブロモフェニル）スルホニル）オキシ］ピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩
（ＷＯ２００６／１１９０６１に記載されているように製造した）１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（（４−ブロモフェニル）スルホニル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを０℃のＥｔ_２Ｏに溶かした０．２２Ｍ溶液に４ＭＨＣｌジオキサン溶液（２５当量）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌後、固体生成物が形成された。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを冷Ｅｔ_２Ｏで洗浄した。固体生成物を減圧乾燥し、生成物をそれ以上精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１２Ｈ_１４ＢｒＮＯ_５Ｓ計算値：３６３，実測値：３６４，３６５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ２：メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（（４−ブロモフェニル）スルホニル）オキシ］−１−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−シクロヘキシルアセチル］ピロリジン−２−カルボキシレート
ステップ１からのプロリン誘導体のＤＭＦ溶液にＢｏｃ−（Ｌ）−シクロヘキシルグリシン（１．０５当量）を加えた後、^ｉＰｒ_２ＮＥｔ（３．５当量）とＴＢＴＵ（１．０５当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃと１ＮＨＣｌ水溶液に分配した。有機層を更に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧濃縮した。残渣をＳｉＯ_２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７５／２５）により精製し、標記化合物をオフホワイトフォームとして得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_２５Ｈ_３５ＢｒＮ_２Ｏ_８Ｓ計算値：６０３，実測値：６０３，６０５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ３：６−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
標記化合物はＫ．Ｆａｂｅｒ，Ｈ．ＳｔｅｉｎｉｎｇｅｒａｎｄＴ．Ｋａｐｐｅ，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８５，２２（４），１０８１により報告されている手順に従って４−ブロモ−３−メトキシアニリンから製造した。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１０Ｈ_８ＢｒＮＯ_３計算値：２７０，実測値：２７０，２７２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ４：メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−ブロモ−７−メトキシ−２−オキソ−１．２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ］−１−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−シクロヘキシルアセチル］ピロリジン−２−カルボキシレート
ステップ３からのヒドロキシルキノリノン（１当量）とステップ２からのブロシレート（１当量）をＮ−メチル−２−ピロリジノンに溶かした０．２７Ｍ溶液に炭酸セシウム（１．５当量）を加え、得られた混合物を６０℃に１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水とＥｔＯＡｃに分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、揮発分を減圧除去した。残渣をＳｉＯ_２ゲルクロマトグラフィー（溶離液５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ後、０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_２９Ｈ_３８ＢｒＮ_３Ｏ_８計算値：６３７，実測値：６３６，６３８（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ５：メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−シクロヘキシルアセチル］−４−［（７−メトキシ−２−オキソ−６−ビニル−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−２−カルボキシレート
ステップ４からの臭化アリールをＥｔＯＨに溶かした０．２５Ｍ溶液にビニルトリフルオロ硼酸カリウム（１．１当量）、Ｅｔ_３Ｎ（１．５当量）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０５当量）を加えた。得られた混合物を９０℃に２．５時間撹拌した。反応を完了させるために、ビニルトリフルオロ硼酸カリウム（０．５当量）、Ｅｔ_３Ｎ（０．６当量）及びＰｄ触媒（０．０５当量）を３．５時間間隔で更に２回加えた。混合物を室温まで冷却し、水とＥｔＯＡｃに分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、揮発分を減圧除去した。残渣をＳｉＯ_２ゲルクロマトグラフィー（溶離液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）により精製し、標記化合物を薄いオレンジ色フォームとして得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_３１Ｈ_４１Ｎ_３Ｏ_８計算値：５８３，実測値：５８４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ６：メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−シクロヘキシルアセチル］−４−［（２，７−ジメトキシ−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−２−カルボキシレート
ステップ５からの中間体をＤＣＭに溶かした０．０４Ｍ溶液にテトラフルオロ硼酸トリメチルオキソニウム（１．０５当量）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ_３とＤＣＭに分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、揮発分を減圧除去した。残渣をＳｉＯ_２ゲルクロマトグラフィー（溶離液ＰＥ／ＡｃＯＥｔ＝７／３→６／４）により精製し、標記化合物を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_３２Ｈ_４３Ｎ_３Ｏ_８計算値：５９７，実測値：５９８（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ７：メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシルアセチル］−４−［（２，７−ジメトキシ−６−ビニルキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（中間体８）
ステップ６からのＢｏｃ保護中間体を４ＭＨＣｌ／ジオキサンに溶かした０．０９Ｍ溶液を室温で２時間撹拌した。次に揮発分を減圧除去し、残渣（白色固体）をそれ以上精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_２７Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_６計算値：４９７，実測値：４９８（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（表３、化合物番号３−１４）
（１Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２，２８−ジオキサ−４，１８，１９，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［２２．１．１^４，７．１^{１７，２０}．０^６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１７，１９−ペンタエン−２５−カルボキサミド
標記化合物はステップ１でペント−４−エン酸の代わりにヘキス−５−エン酸を使用し、ステップ６で中間体１の代わりに中間体７を使用した以外は実施例８に記載したように製造した。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_３７Ｈ_４７Ｎ_７Ｏ_８Ｓ計算値：７４９，実測値：７５０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（表３、化合物番号１５）
（１Ｒ，１２Ｅ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２，２８−ジオキサ−４，１８，１９，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［２２．１．１^４，７．１^{１７，２０}．０^６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１２，１７，１９−ヘキサエン−２５−カルボキサミド
標記化合物はステップ１でペント−４−エン酸の代わりにヘキス−５−エン酸を使用し、ステップ６で中間体１の代わりに中間体７を使用し、実施例８に記載した水素化ステップ８を実施しなかった点を除き、実施例８に記載したように製造した。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_３７Ｈ_４５Ｎ_７Ｏ_８Ｓ計算値：７４７，実測値：７４８（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（表３、化合物番号１６）
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２２−エチル−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２７−ジオキサ−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキサミド
ステップ１：メチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−イソプロピル−７−オキソ−２２−ビニル−２，２７−ジオキサ−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキシレート
メチル（３Ｒ，５５，８Ｓ）−２２−ヨード−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２７−ジオキサ−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキシレート（実施例１２，ステップ２）を無水トルエンに溶かした０．１Ｍ溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）を加えた。Ｎ_２を反応混合物に５分間バブリングし、トリブチルエテニルスタナン（１．５当量）を加えた。混合物を１００℃で１時間撹拌し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（２０％→４０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）で精製し、化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_２８Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_５計算値：５１９，実測値：５２０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ２：メチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−２２−エチル−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２７−ジオキサ−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキシレート
（ステップ１からの）メチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−イソプロピル−７−オキソ−２２−ビニル−２，２７−ジオキサ−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキシレートをＥｔＯＨに溶かした９ｍＭ溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を加え、得られた反応混合物をＨ_２雰囲気下に室温で２時間撹拌した。触媒をセライトパッドで濾別し、揮発分を減圧除去し、標記化合物を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_２８Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ_５計算値：５２１，実測値：５２２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ３：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−２２−エチル−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２７−ジオキサ−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボン酸
（ステップ２からの）メチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−２２−エチル−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２７−ジオキサ−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキシレートのＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１／１ｖ／ｖ）溶液にＬｉＯＨ（４当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した後、ｐＨ＝２に達するまで１ＮＨＣｌ水溶液で処理した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_２７Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_５計算値：５０７，実測値：５０８（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ステップ４：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２２−エチル−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２７−ジオキサ−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキサミド
（ステップ３からの）（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−２２−エチル−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２７−ジオキサ−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボン酸をＤＭＦに溶かし、この溶液に中間体２を加えた後、^ｉＰｒ_２ＮＥｔ（３．５当量）とＴＢＴＵ（１．０９当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．３３（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ９．７，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ８．６，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ８．６，１．５，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ１７．２，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ１０．２，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ１０．８，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ１１．３，７．２，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ９．６，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ１１．４，３．４，１Ｈ），２．９４−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２４（ｍ，４Ｈ），１．１０−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．０３（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ６．６，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ６．６，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_３６Ｈ_４５Ｎ_７Ｏ_７Ｓ計算値：７１９，実測値：７２０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

下表は本発明の特定化合物を示す。下表には各化合物の構造及び名称とＥＳ−ＭＳにより測定したその分子イオン＋１（Ｍ＋１）の質量を示す。化合物を製造するために利用した合成スキームも最終列に示す。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
ｎは０、１又は２であり；
Ｒ^１はＣＯ_２Ｒ^５、ＣＯＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^５、ＣＯＮＲ^５ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２又はテトラゾリルであり；
Ｒ^ａとＲ^ｂはこれらが結合している炭素原子と共に、−ＣＨ＝ＣＨ_２で置換されたシクロプロピル基を形成し；
Ｒ^３はＣ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_０−３Ｃ_３−８シクロアルキル、（ＣＨ_２）_０−３アリール又は（ＣＨ_２）_０−３Ｈｅｔであり、場合によりハロ、ＯＲ^５、ＳＲ^５、Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｃ_１−６アルキル、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^５、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２、ＮＨＣＯ_２Ｒ^５、ＮＨＣＯＲ^５、ＮＨＣＯＮＨＲ^５、ＣＯ_２Ｒ^５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５又はＣＯＮ（Ｒ^５）_２で置換されており；
Ｒ^４は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｎ（Ｒ^５）_２、アリール又はヘテロアリールであり、場合により１〜８個のハロ又はＣ_１−４アルキルで置換されており；
各Ｒ^５は独立して水素、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_３−８シクロアルキルであり；
各Ｗは独立してハロ、ＯＲ^５、Ｃ_１−６アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ^５、ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、ＣＯＲ^５、ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、アリール又はヘテロアリールであり
；
Ｚは結合又はＣ＝Ｏであり；
Ｍは場合によりＣ_１−６アルキル、（ＣＨ_２）_０−３Ｃ_３−８シクロアルキル又は（ＣＨ_２）_０−３アリールで置換され、場合により１個のＯ又はＳ原子を含むＣ_２−１２アルキレン又はＣ_２−１２アルケニレンであり；
Ａ環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８〜１０員縮合二環式複素環系であり；
Ｂ環はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むＣ結合５又は６員複素芳香環である。］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
ｎが０又は１である請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１がＣＯＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^５又はＣＯＮＲ^５ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２であり、ここでＲ^５は請求項１に定義した通りである請求項１又は２に記載の化合物。
Ｒ^３が場合によりハロ、ＯＲ^５又はＣ_１−６アルキルで置換されたＣ_１−６アルキル又は（ＣＨ_２）_０−３Ｃ_３−８シクロアルキルであり、ここでＲ^５は請求項１に定義した通りである請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４が水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル又はアリールである請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｗが独立してハロ、ＯＲ^５、Ｃ_１−６アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ^５又はＣＯＮ（Ｒ^５）_２であり、ここでＲ^５は請求項に定義した通りである請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
Ａがピリジニルであるとき、Ｚは結合である請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
Ａがピロリジニルであるとき、ＺはＣ＝Ｏである請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｍが場合によりＣ_１−４アルキル又はＣ_３−６シクロアルキルで置換され、場合により１個のＯ原子を含むＣ_２−８アルキレン又はＣ_２−８アルケニレンである請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
ＡがＮ及びＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む９又は１０員縮合二環式複素環系である請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
ＢがＮ、Ｏ及びＳから選択される２又は３個のヘテロ原子を含むＣ結合５員複素芳香環である請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１に記載の式（Ｉａ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ ^３、Ｒ^４及びＭは請求項１に定義した通りであり、Ｒ ^２は−ＣＨ＝ＣＨ ₂ である。］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
請求項１に記載の式（Ｉｂ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４及びＭは請求項１に定義した通りであり、Ｒ^２は−ＣＨ＝ＣＨ₂である。］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
請求項１に記載の式（Ｉｃ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ ^３及びＭは式（Ｉ）について定義した通りであり、Ｒ ^２は−ＣＨ＝ＣＨ ₂ である。］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
請求項１に記載の式（Ｉｄ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ ^３、Ｒ^４、Ｚ、Ｍ及びＡは請求項１に定義した通りであり、Ｒ ^２は−ＣＨ＝ＣＨ ₂ である。］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
請求項１に記載の式（Ｉｅ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^３及びＭは式（Ｉ）について定義した通りである。］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
請求項１に記載の式（Ｉｆ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ ^３、Ｒ^４、Ｍ及びＷは請求項１に定義した通りであり；
Ｒ ^２は−ＣＨ＝ＣＨ ₂ であり；
ＹがＣＨであるとき、ＸはＮであり；
ＹがＮであるとき、ＸはＣＨである。］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−８−（１−メチルエチル）−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−８−（１−メチルエチル）−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２５，２８−テトラアザペンタシクロ［１７．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２２，２６}］ノナコサ−１（２５），１０（２８），１２，１９，２１，２３，２６−ヘプタエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−８−（１−メチルエチル）−７−オキソ−２３−フェニル−２−オキサ−１１−チア−６，９，２２，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−８−（１，１−ジメチルエチル）−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｚ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−８−（１，１−ジメチルエチル）−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−８−（１，１−ジメチルエチル）−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド、
（１Ｒ，１２Ｅ，２１Ｓ，２４Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−２１−（１−メチルエチル）−３，２２−ジオキソ−２−オキサ−１８−チア−４，２０，２３，２７−テトラアザペンタシクロ［２１．２．１．１^４，７．１^{１６，１９}．０^６，１１］オクタコサ−６，８，１０，１２，１６，１９（２７）−ヘキサエン−２４−カルボキサミド、
（１Ｒ，１２Ｅ，２２Ｓ，２５Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−２２−（１−メチルエチル）−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１^４，７．１^{１７，２０}．０^６，１１］オクタコサ−６，８，１０，１２，１７，２０（２８）−ヘキサエン−２５−カルボキサミド、
（１Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−２２−（１，１−ジメチルエチル）−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１^４，７．１^{１７，２０}．０^６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１７，２０（２８）−ペンタエン−２５−カルボキサミド、
（１Ｒ，１２Ｅ，２２Ｓ，２５Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−２２−（１，１−ジメチルエチル）−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１^４，７．１^{１７，２０}．０^６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１２，１７，２０（２８）−ヘキサエン−２５−カルボキサミド、
（１Ｒ，１２Ｅ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロヘキセニル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１^４，７．１^{１７，２０}．０^６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１２，１７，２０（２８）−ヘキサエン−２５−カルボキサミド、
（１Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１^４，７．１^{１７，２０}．０^６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１７，２０（２８）−ペンタエン−２５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキサミド、
（１Ｒ，１２Ｅ，２２Ｓ，２５Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−２２−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１^４，７．１^{１７，２０}．０^６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１２，１７，２０（２８）−ヘキサエン−２５−カルボキサミド、
（１Ｒ，１２Ｅ，２２Ｓ，２５Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−２２−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１^４，７．１^{１７，２０}．０^６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１２，１７，２０（２８）−ヘキサエン−２５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−８−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−８−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−１４，１４−ジメチル−８−（１−メチルエチル）−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２５），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２１，２３，２５−ノナエン−５−カルボキサミド、
（１Ｒ，１２Ｅ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロヘキセニル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２，１５−ジオキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１^４，７．１^{１７，２０}．０^６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１２，１７，２０（２８）−ヘキサエン−２５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−１４，１４−ジメチル−８−（１−メチルエチル）−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２５），１０（２７），１２，１８，２０，２１，２３，２５−オクタエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）
アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２７−ジオキサ−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキサミド、
（５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−エテニル−１−｛［シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−８−（１−メチルエチル）−７−オキソ−２，２８−ジオキサ−６，９，１１，１２，２５−ペンタアザペンタシクロ［１７．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２２，２６}］ノナコサ−１（２５），１０，１２，１９，２１，２３，２６−ヘプタエン−５−カルボキサミド、
（１Ｒ，１２Ｅ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２，２８−ジオキサ−４，１８，１９，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［２２．１．１^４，７．１^{１７，２０}．０^６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１２，１７，１９−ヘキサエン−２５−カルボキサミド、
（１Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２，２８−ジオキサ−４，１８，１９，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［２２．１．１^４，７．１^{１７，２０}．０^６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１７，１９−ペンタエン−２５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−２３−ヨード−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２８−ジオキサ−６，９，１１，１２，２５−ペンタアザペンタシクロ［１７．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２６}］ノナコサ−１（２５），１０，１２，１９，２１，２３，２６−ヘプタエン−５−カルボキサミド、
（１Ｒ，１２Ｅ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２−オキサ−１９−チア−４，２１，２４，２８−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１^４，７．１^{１７，２０}．０^６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１２，１７，２０（２８）−ヘキサエン−２５−カルボキサミド、
（１Ｒ，１２Ｅ，２１Ｓ，２４Ｓ）−２１−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１５，１５−ジメチル−３，２２−ジオキソ−２−オキサ−１８−チア−４，２０，２３，２７−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１^４，７．１^{１６，１９}．０^６，１１］オクタコサ−６，８，１０，１２，１６，１９（２７）−ヘキサエン−２４−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−８−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，５．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド、
（１Ｒ，１２Ｅ，２１Ｓ，２４Ｓ）−２１−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１５，１５−ジメチル−３，２２−ジオキソ−２−オキサ−１８−チア−４，２０，２３，２７−テトラアザペンタシクロ［２２．２．１．１^４，７．１^{１６，１９}．０６，１１］オクタコサ−６，８，１０，１２，１６，１９（２７）−ヘキサエン−２４−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−８−イソプロピル−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，５．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２１，２３，２５−ノナエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−８−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１９−メトキシ−１４，１４−ジメチル−７−オキソ−２３−フェニル−２−オキサ−１１−チア−６，９，２２，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，５．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−８−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１９−メトキシ−１４，１４−ジメチル−７−オキソ−２３−フェニル−２−オキサ−１１−チア−６，９，２２，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，５．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−８−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１９−メトキシ−７−オキソ−２３−フェニル−２−オキサ−１１−チア−６，９，２２，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，５．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｚ）−８−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１９−メトキシ−７−オキソ−２３−フェニル−２−オキサ−１１−チア−６，９，２２，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，５．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１９−メトキシ−１４，１４−ジメチル−７−オキソ−２３−フェニル−２−オキサ−１１−チア−６，９，２２，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，５．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１９−メトキシ−１４，１４−ジメチル−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，５．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１９−メトキシ−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２４，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，５．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１６Ｅ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１９，２３−ジメトキシ−１４，１４−ジメチル−７−オキソ−２−オキサ−１１−チア−６，９，２２，２７−テトラアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，５．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０（２７），１２，１６，１８，２０，２２，２５−オクタエン−５−カルボキサミド、
（１Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２，２８−ジオキサ−４，１８，１９，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［２２．１．１^４，７．１^{１７，２０}．０^６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１７，１９−ペンタエン−２５−カルボキサミド、
（１Ｒ，１２Ｅ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エテニルシクロプロピル）−３，２３−ジオキソ−２，２８−ジオキサ−４，１８，１９，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［２２．１．１^４，７．１^{１７，２０}．０^６，１１］ノナコサ−６，８，１０，１２，１７，１９−ヘキサエン−２５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２２−エチル−８−イソプロピル−７−オキソ−２，２７−ジオキサ−６，９，１１，１２，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．６．２．１^３，６．１^{１０，１３}．０^{２１，２５}］オクタコサ−１（２４），１０，１２，１８，２０，２２，２５−ヘプタエン−５−カルボキサミドから選択される請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
治療用としての請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
ヒト又は動物におけるＣ型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬の製造用としての請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
医薬的に許容可能なキャリヤーと共に請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物。
更に抗ウイルス剤や、α−、β−又はγ−インターフェロン等の免疫調節剤等の１種以上の他のウイルス感染治療剤を含有する請求項２１に記載の医薬組成物。