CN101830891A - 一种吡贝地尔的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种吡贝地尔(piribedil)的合成方法，其以胡椒环为起始原料，经Blanc反应制得胡椒基氯，然后对哌嗪进行选择性单烃化，得到胡椒基哌嗪，最后用2-氯嘧啶对胡椒基哌嗪进行烃化反应，得到吡贝地尔。本发明原料易得、反应条件温和、操作简单、收率较高、成本较低、适合工业化生产。

Description

一种吡贝地尔的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种吡贝地尔(piribedil)的合成方法。

背景技术

吡贝地尔是一种多巴胺能激动剂，可刺激大脑黑质纹状体突触后的D₂受体及中脑皮质，中脑边缘叶通路的D₂和D₃受体，产生有效的多巴胺效应，广泛应用于帕金森病的治疗。结构如下：

目前，文献报告的关于吡贝地尔的制备，主要有以下几种方法：

上述方法可以参考如下文献：路线1∶1)J.Am.Chem.Soc.131(5)，1766-1774，2009；2)Tetrahetron letts.48(47)，8263-8265，2007；路线2：US3299067(1967).路线3：法1，1)PL167397(1995)；2)Arch.Pharm.(weinheim)326(4)，241-242，1993；法2，Tetrahedron Letts.47(15)，2549-2552，2006；路线4：CN1884280(2006)。

路线1-3，均通过重要中间体1-(2-嘧啶基)哌嗪来制备吡贝地尔；路线4，以胡椒醛为原料，经还原胺化、烃化两步反应合成吡贝地尔，四种方法均存在不同的缺陷，分别如下：

路线1，直接以1-(2-嘧啶基)哌嗪为原料，在[Ru(p-cymene)Cl₂]₂的催化下，用胡椒醇对其进行N-烃化反应，得到吡贝地尔，该法收率87％，不足之处在于：钌试剂和胡椒醇价格较高。

路线2，以2-氯嘧啶为起始原料，对哌嗪进行选择性单烃化，得1-(2-嘧啶基)哌嗪(收率60％)，再用胡椒基氯对其进行烃化反应，条件为无水碳酸钾催化，于二甲苯中回流，收率54％(以1-(2-嘧啶基)哌嗪计)。该法收率不高(总收率32.4％)，且溶剂二甲苯沸点较高、毒性较大，不便于工业化生产。

路线3，包括两种合成方法：方法1，采用路线2的方法合成1-(2-嘧啶基)哌嗪，然后与胡椒醛于甲酸中进行还原胺化反应，得到吡贝地尔，单步收率只有53％；方法2，以2-氯嘧啶为原料，对1-叔丁氧羰基哌嗪进行N-烃化，用离子交换树脂以“吸附-解离”的方式脱保护后，得到1-(2-嘧啶基)哌嗪；再以氰基硼氢化物为还原剂，与胡椒醛进行还原胺化反应，得到吡贝地尔。该法操作烦琐，中间体和终产品均使用离子交换色谱法纯化，不适合工业化生产。

路线4，以胡椒醛为起始原料，在2～60bar的氢气压下，与无水哌嗪进行还原胺化，得到胡椒基哌嗪(收率78％)，再用2-氯嘧啶对其进行N-烃化，得到吡贝地尔。其中N-烃化反应用无水碳酸钾催化，反应溶剂为DMF或四氢呋喃，两种溶剂中的反应收率分别40％和44％，另有文献(GB1101425(1968))报道用二甲苯为溶剂，收率53％。该法还原胺化需要加压，对反应条件要求较高，且烃化反应收率较低。

路线1-4报道的方法，所用原料胡椒醛、胡椒醇或胡椒基氯价格均较高，不具有成本优势。而设计一种操作简单，收率较高，成本较低的新方法也是本领域技术人员正在努力探索的。

发明内容

本发明的目的在于克服以上现有技术的缺陷，以胡椒环为起始原料，提供一种简单的制备吡贝地尔的方法，以简化制备条件，提高收率，降低成本。

本发明参考路线4的合成方法，设计了一条新的合成方法：以廉价易得的胡椒环为起始原料，经Blanc反应、选择性单烃化、烃化三步反应合成吡贝地尔，操作简单，收率较高，成本大为降低。

本发明采用如下技术方案制备吡贝地尔：

该技术方案包括如下步骤：

(1)以胡椒环为起始原料，经Blanc反应制备式Ⅰ所示的胡椒基氯：

将胡椒环和多聚甲醛投入反应器中，滴加浓盐酸，制得胡椒基氯。其中，三种原料的摩尔比为，胡椒环∶多聚甲醛∶浓盐酸＝1∶1.4～1.8∶2.5～5，优选1∶1.59∶3.88；反应温度为15～30℃；反应时间为4～8小时，优选5小时。

(2)胡椒基氯对哌嗪进行选择性单烃化，制备式Ⅱ所示的胡椒基哌嗪：

将无水哌嗪制成哌嗪或哌嗪单盐酸盐溶液，然后用步骤(1)制得的胡椒基氯对其进行选择性单烃化，合成胡椒基哌嗪。

用溶剂溶解无水哌嗪，滴加浓盐酸制得哌嗪单盐酸盐溶液，滴加胡椒基氯或其溶液，搅拌反应，抽滤，滤饼干燥，回收哌嗪盐酸盐；滤液减压浓缩至干，加水，10％NaOH调pH至10，氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到胡椒基哌嗪；

或用溶剂溶解无水哌嗪制得哌嗪溶液，滴加胡椒基氯或其溶液，搅拌反应，减压浓缩至干，加水，氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到胡椒基哌嗪。

其中胡椒基氯与哌嗪的摩尔比为1∶2.5～7，优选1∶5；反应溶剂为丙酮，氯仿，二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，甲醇，乙醇，异丙醇等，优选无水乙醇；反应温度为0～80℃，优选室温反应；反应时间1～8小时，优选4小时。

(3)2-氯嘧啶对胡椒基哌嗪进行烃化反应，制备式Ⅲ所示的吡贝地尔：

用2-氯嘧啶对步骤(2)制得的胡椒基哌嗪进行烃化反应，合成吡贝地尔。

将2-氯嘧啶，胡椒基哌嗪，催化剂和溶剂投入反应器中搅拌反应，合成吡贝地尔，所得的粗产品，通过用75％乙醇浆洗，再用无水乙醇重结晶纯化。

其中，胡椒基哌嗪与2-氯嘧啶的摩尔比为1∶0.9～1.5，优选1∶1.2；催化剂可用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱或三乙胺、吡啶等有机碱，优选三乙胺；反应溶剂可为丙酮，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，异丙醇等，优选异丙醇；反应温度为20～80℃，优选40～60℃；反应时间1～8小时，优选4小时。

本发明的优点在于：原料胡椒环，廉价易得；反应条件温和，无需高温、高压或者特殊催化剂；操作简单，收率较高，质量稳定，适合工业化生产。

具体实施方式

通过下述实例将有助于理解本发明，但不能局限本发明的内容。

实施例1

1.胡椒基氯的制备

于反应瓶中，加入胡椒环(170.0g，1.39mol)和多聚甲醛(66.7g，2.22mol)，25℃下剧烈搅拌，滴加浓盐酸(452ml)，约1h加毕，继续搅拌4h，分出有机层，得灰色略混浊的油状物215.0g，收率：90.5％。

2.胡椒基哌嗪的制备

于反应瓶中，加入无水哌嗪(100.9g，1.17mol)和无水乙醇(320ml)，冰水浴中搅拌，滴加浓盐酸(101ml)，约20min加毕，升至室温，搅拌下缓慢滴加胡椒基氯(40.0g，0.23mol)，55min加毕，维持温度继续搅拌2h，升温回流1h，冷却，抽滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，干燥，回收哌嗪盐酸盐63.1g；滤液减压浓缩至干，加水(120ml)，用10％NaOH(130ml)调pH至10，氯仿(120ml×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水(180ml)洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色液体45.2g，收率87.6％。

3.吡贝地尔的制备

于反应瓶中，加入上述制得的胡椒基哌嗪(45.2g，0.21mol)，以及2-氯嘧啶(28.2g，0.25mol)、三乙胺(43.6g，0.43mol)和异丙醇(158ml)，50℃反应4h，冷却，抽滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤后，加水(136ml)搅拌20min，抽滤，再用75％乙醇(90ml)浆洗1.5h，抽滤，无水乙醇(110ml)重结晶，得白色结晶性粉末41.5g，收率：67.8％。mp：96.8-98.0.℃。MS m/z：299.0[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz，CDCl₃)：δ8.29(d，2H，J＝4.7Hz)，6.89(s，1H)，6.76(d，1H，J＝8.2Hz)，6.75(d，1H，J＝7.9Hz)，6.45(t，1H，J＝4.7Hz)，5.94(s，2H)，3.81(t，4H，J＝4.9Hz)，3.45(s，2H)，2.48(t，4H，J＝4.9Hz)。

实施例2

1.胡椒基氯的制备

同实施例1.

2.胡椒基哌嗪的制备

于反应瓶中，加入无水哌嗪(100.9g，1.17mol)和异丙醇(160ml)，冰水浴中搅拌，滴加浓盐酸(101ml)，约20min加毕，升至室温；另用二氯甲烷(160ml)溶解胡椒基氯(40.0g，0.23mol)，缓慢滴加至上述反应瓶，约1h加毕，继续搅拌5h，抽滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，干燥，回收哌嗪盐酸盐71.1g；滤液减压浓缩至干，加水(120ml)，用10％NaOH水溶液(130ml)调pH至10，氯仿(120ml×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水(180ml)洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色液体41.2g，收率79.8％。

3.吡贝地尔的制备

于反应瓶中，加入上述制得的胡椒基哌嗪(41.2g，0.19mol)，以及2-氯嘧啶(25.7g，0.22mol)、无水碳酸钾(54.3g，0.39mol)和无水乙醇(206ml)，回流反应4h，冷却，减压浓缩至干，加水(165ml)，搅拌，抽滤，滤饼先用少量水洗涤，然后用75％乙醇(82ml)浆洗1.5h，抽滤，无水乙醇(100ml)重结晶，得白色结晶性粉末32.2g，收率：57.7％。mp：96.9-98.3℃。MS m/z：299.0[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz，CDCl₃)：δ8.29(d，2H，J＝4.7Hz)，6.89(s，1H)，6.76(d，1H，J＝8.2Hz)，6.75(d，1H，J＝7.9Hz)，6.45(t，1H，J＝4.7Hz)，5.94(s，2H)，3.81(t，4H，J＝4.9Hz)，3.45(s，2H)，2.48(t，4H，J＝4.9Hz)。

实施例3

1.胡椒基氯的制备

同实施例1。

2.胡椒基哌嗪的制备

于反应瓶中，加入无水哌嗪(50.4g，0.59mol)和丙酮(80ml)，室温下搅拌；另用丙酮(80ml)溶解胡椒基氯(20.0g，0.12mol)，滴加至上述反应瓶中，约40min加毕，维持反应温度搅拌2h后，升温回流3h，冷却，减压浓缩至干，加水(80ml)，氯仿(60ml×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水(90ml)洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压浓缩至干，得棕黄色液体16.4g，收率63.5％。

3.吡贝地尔的制备

于反应瓶中，加入上述制得的胡椒基哌嗪(16.4g，0.075mol)，以及2-氯嘧啶(10.2g，0.089mol)、无水碳酸钾(21.6g，0.16mol)和丙酮(82ml)，回流反应6h，冷却，减压浓缩至干，加水(66ml)，搅拌，抽滤，滤饼先用少量水洗涤，后用75％乙醇(33ml)浆洗1.5h，抽滤，无水乙醇(40ml)重结晶，得类白色结晶性粉末13.3g，收率：59.9％。mp：96.8-98.0℃。MS m/z：299.0[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz，CDCl₃)：δ8.29(d，2H，J＝4.7Hz)，6.89(s，1H)，6.76(d，1H，J＝8.2Hz)，6.75(d，1H，J＝7.9Hz)，6.45(t，1H，J＝4.7Hz)，5.94(s，2H)，3.81(t，4H，J＝4.9Hz)，3.45(s，2H)，2.48(t，4H，J＝4.9Hz)。

Claims (15)

1.一种吡贝地尔的制备方法，其特征是，该方法包括如下步骤：

1)以胡椒环为起始原料，经Blanc反应合成胡椒基氯；

2)胡椒基氯对哌嗪进行选择性单烃化，得到胡椒基哌嗪；

3)2-氯嘧啶对胡椒基哌嗪进行烃化反应，得到吡贝地尔。

2.根据权利要求1所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是：步骤2)中胡椒基哌嗪通过如下方法制备：

用溶剂溶解无水哌嗪，滴加浓盐酸制得哌嗪单盐酸盐溶液，滴加胡椒基氯或其溶液，搅拌反应，抽滤，滤饼干燥，回收哌嗪盐酸盐；滤液减压浓缩至干，加水，10％NaOH调pH至10，氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到胡椒基哌嗪；

或用溶剂溶解无水哌嗪制得哌嗪溶液，滴加胡椒基氯或其溶液，搅拌反应，减压浓缩至干，加水，氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到胡椒基哌嗪。

3.按照权利要求2所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是，所述溶剂为丙酮，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，四氢呋喃，甲醇，乙醇或异丙醇。

4.按照权利要求2所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是，所述反应温度为0～80℃；所述反应时间为1～8小时。

5.按照权利要求2所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是，所述原料胡椒基氯与无水哌嗪的摩尔比为1∶2.5～7。

6.按照权利要求2所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是，所述原料胡椒基氯与无水哌嗪的摩尔比优选1∶5。

7.按照权利要求3所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是，所述溶剂优选无水乙醇。

8.根据权利要求1所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是：步骤3)中，将2-氯嘧啶，胡椒基哌嗪，催化剂和溶剂投入反应器中搅拌反应，合成吡贝地尔，所得的粗产品，通过用75％乙醇浆洗，再用无水乙醇重结晶纯化。

9.按照权利要求8所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是，所述胡椒基哌嗪与2-氯嘧啶的摩尔比为1∶0.9～1.5。

10.按照权利要求8所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是，所述胡椒基哌嗪与2-氯嘧啶的摩尔比优选1∶1.2。

11.按照权利要求8所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是，所述催化剂选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾、三乙胺、吡啶；催化剂的加入量以胡椒基哌嗪摩尔数的1.5～3.0倍量计。

12.按照权利要求8所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是，所述反应溶剂为丙酮，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，异丙醇。

13.按照权利要求8所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是，所述反应温度为20～80℃；所述反应时间1～8小时。

14.按照权利要求8所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是，所述催化剂优选三乙胺和无水碳酸钾。

15.按照权利要求8所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是，所述溶剂优选无水乙醇和异丙醇。