CN103509025A - 一种盐酸依匹斯汀及其中间体的制备方法 - Google Patents

一种盐酸依匹斯汀及其中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103509025A
CN103509025A CN201210219699.1A CN201210219699A CN103509025A CN 103509025 A CN103509025 A CN 103509025A CN 201210219699 A CN201210219699 A CN 201210219699A CN 103509025 A CN103509025 A CN 103509025A
Authority
CN
China
Prior art keywords
epinastine
dibenzo
dihydro
reaction
azatropylidene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201210219699.1A
Other languages
English (en)
Inventor
孟文学
裴东
冉咏梅
宋显根
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CHONGQING YAOYOU PHARMACEUTICAL Co Ltd
Chongqing Carelife Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
CHONGQING YAOYOU PHARMACEUTICAL Co Ltd
Chongqing Carelife Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CHONGQING YAOYOU PHARMACEUTICAL Co Ltd, Chongqing Carelife Pharmaceutical Co Ltd filed Critical CHONGQING YAOYOU PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority to CN201210219699.1A priority Critical patent/CN103509025A/zh
Publication of CN103509025A publication Critical patent/CN103509025A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及制备盐酸依匹斯汀的中间体和制备盐酸依匹斯汀的方法。所述方法，包括以下步骤：先将6-氯甲基-11-二氢-二苯并[b,e]氮杂卓与有保护的氨基试剂反应生成氨基保护的化合物，然后经过还原反应、脱保护反应生成6-氨甲基-6,11-二氢-二苯并[b,e]氮杂卓，最后6-氨甲基-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂卓经过溴化氰环合后用碱中和，再与盐酸反应生成盐酸依匹斯汀。本发明的制备方法反应原料易得，副产物少，产品纯度高，适合工业化生产。

Description

一种盐酸依匹斯汀及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物化合物的制备方法，具体涉及制备盐酸依匹斯汀的新的中间体及盐酸依匹斯汀的制备方法。
背景技术
过敏性疾病是临床常见疾病，长期以来一直威胁着人类的健康，特别是近几十年来随着工业化的进展及环境污染的加剧，过敏性疾病的发生呈逐年递增的趋势。这类疾病包括过敏性支气管哮喘、过敏性鼻炎、过敏性皮肤病及尊麻疹等。而且过敏反应参与诸多疾病的发生与发展，使得抗过敏药成为世界范围内最常用的药物类别之一。
盐酸依匹斯汀（Epinastine Hydrochloride）化学名为3-氨基-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂卓盐酸盐（Ⅲ），其结构式如下： 
Figure 314516DEST_PATH_IMAGE001
Ⅲ
盐酸依匹斯汀由德国勃林格殷格翰公司开发，与日本三共制药合作进一步共同开发市场，1994年在日本首次上市， 2000年中国批准盐酸依匹斯汀片进口，商品名为：Alesion(爱理胜)。
盐酸依匹斯汀是一种组胺H1拮抗剂，主要用于治疗成人所患的过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹、皮炎、皮肤瘙痒症、痒疹、伴有瘙痒的寻常性银屑病及过敏性支气管哮喘。由于其治疗效果良好，安全性高，适应范围广，药物相互作用少以及心脏毒性低等特征，而被医师和患者高度接受。盐酸依匹斯汀片剂自投放市场以来，己经成为抗变态反应药物市场上最畅销的药物之一。临床研究结果表明在同样的剂量下，盐酸依匹斯汀的治疗效果明显优于同为第二代组胺H1受体拮抗剂的特非那定、阿司咪哇以及酮替芬等，而且依匹斯汀的中枢镇静作用和心脏毒性作用的发生率更低。可以说盐酸依匹斯汀的市场需求十分广阔，因此有必要对盐酸依匹斯汀的合成进行研究。
通过文献检索，现已公开的专利和文献资料，都是以6-氨甲基-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂卓（Ⅳ）为依匹斯汀合成的关键中间体，此中间体与溴化氰环合得到依匹斯汀。
现合成依匹斯汀的方法主要有三种方法。如日本发明专利JP4346988中，报道了一种依匹斯汀的化学合成方法，该方法以6-氯甲基-6,11-二氢-二苯并[b,e]氮杂卓经取代反应生成6-[N-邻苯二甲酰亚胺基-甲基]-11-二氢-二苯并[b,e]氮杂卓再经过钯炭加氢还原、水合肼肼解、溴化氰环合三步反应合成依匹斯汀。其工艺路线如下:
Figure 455648DEST_PATH_IMAGE002
该方法须在高压釜中酸性和钯炭催化条件下进行，需要特殊设备高压釜，设备投入较高，酸性体系对高压釜有腐蚀性，因而对高压釜的防腐蚀性要求高，这样对设备投入更高，另外高压氢化大规模生产也比较危险。使用了贵重金属钯，导致原料成本较高。并且在反应过程中用到了毒性较大水合肼，不利于员工的身心健康和对环境的保护。成品制备使用高沸点的DMF，在成品中不易出尽，导致溶剂残留较高。
美国专利US4313931公开了另一种合成依匹斯汀的方法：以6-氯-11-H-二苯并[b,e]氮杂卓来制备依匹斯汀的，该工艺路线如下:
Figure 953625DEST_PATH_IMAGE003
该线路用到剧毒的氰化钠和贵重的四氢铝埋还原剂，在生产上有一定危险性，不适合工业化生产。
中国专利CN101130544中还报道了一种合成依匹斯汀的方法，该方法以6-氯甲基-6,11-二氢-二苯并[b,e]氮杂卓为起始物料，直接与氨气反应制备6-氨甲基-11-氢-二苯并[b,e]氮杂卓，然后然后再用硼氢化钠等方式还原、溴化氰环合制备依匹斯汀，其工艺路线如下：
Figure 787589DEST_PATH_IMAGE004
该路线中，由于6-氨甲基-11-氢-二苯并[b, e]氮杂卓不稳定，不易存放，易被氧化，导致在后一步反应中副反应比较多，生成杂质较多，不好分离纯化，影响收率。另外氨气很容易从反应体系中跑出，污染大，不利于环保。
发明内容
针对上述工艺的不足，本发明提供了一种更适合工业化生产的合成方法。
本发明提供了一种盐酸依匹斯汀（Ⅲ）的制备方法，进一步地，还提供了重要中间体6-N-芴甲氧羰基氨甲基-11-二氢-二苯并[b,e]氮杂卓（Ⅰ）及其制备方法。
本发明所述的工艺路线如下：
Figure 738227DEST_PATH_IMAGE005
        
本发明所述的制备方法包括以下步骤：
（1）6-氯甲基-11-二氢-二苯并[b,e]氮杂卓（Ⅱ）和N-芴甲氧羰基氨基在有机溶剂中，缚酸剂存在下，反应生成中间体化合物（Ⅰ）；
（2）步骤（1）所得中间体化合物（Ⅰ）经过还原反应、脱保护反应，得到6-氨甲基-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂卓（Ⅳ），其中所述脱保护反应的脱保护剂为弱碱性试剂，选自哌啶、甲胺、二甲胺、正二丙胺中的一种或一种以上按任意比例的混合溶液；
（3）步骤（2）所得的化合物（Ⅳ）与溴氰环合生成依匹斯汀氢溴酸盐；
（4）步骤（3）所得依匹斯汀氢溴酸盐用碱中和后得到依匹斯汀；
（5）步骤（4）所得依匹斯汀与盐酸成盐即得盐酸依匹斯汀。
进一步，其中步骤（1）中所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶、甲胺、二甲胺、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾，优选三乙胺、吡啶、甲胺、二甲胺；所述有机溶剂选自Cl-C6的低级烷基醇或醚、二氯甲烷、氯仿、乙腈；
步骤（2）所述还原反应使用硼氢化钠、硼氢化钾、钯炭催化下加氢、四氢铝锂等还原剂还原。
本发明进一步提供了一种制备盐酸依匹斯汀的新的中间体N-芴甲氧羰基-6-氨基甲基-11-二氢-二苯并[b,e]氮杂卓（Ⅰ），其结构式如下：
Figure 683050DEST_PATH_IMAGE006
该化合物以前未见报道。此中间体化合物（Ⅰ）氨基保护后，在后面的反应中氨基更稳定，不易被氧化，避免副反应产生，使产品纯度更好，收率更高，而且保护的氨基基团也很容易脱去，不需要高压釜等特殊设备，适于工业化生产。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果: 本发明提供了一种新的合成盐酸依匹斯汀的方法，通过先合成新中间体（Ⅰ），然后再还原、脱去保护基、溴化氰环合生成依匹斯汀氢溴酸盐，进而制得盐酸依匹斯汀。与现有技术相比，该方法制得的盐酸依匹斯汀产品纯度更高，副产物更少，收率更高，且制备方法简单，反应原料易得，不需要特殊设备，对环境更加友好，易于工业化大生产。
 
具体实施方式
下述实施例仅用于进一步说明本发明，并不限制本发明。所有在本发明范围内或等同本发明的范围内的改变均被本发明包含。
实施例1
在反应瓶中，投入起始原料6-氯甲基-11-二氢-二苯并[b,e]氮杂卓10g，乙醇150毫升，加入N-芴甲氧羰基氨11.2g，滴加三乙胺4.2g，60℃条件下反应10小时，反应完毕后，过滤除去固体，减压蒸馏至干，加入15ml水，用20ml二氯甲烷提取，回收溶剂得产物6-N-芴甲氧羰基氨甲基-11-二氢-二苯并[b,e]氮杂卓16.2g (HPLC纯度 98.4%，收率91%)。
 
实施例2
在反应瓶中，投入起始原料6-氯甲基-11-二氢-二苯并[b,e]氮杂卓20g，乙腈280毫升，加入N-芴甲氧羰基氨22.4 g，滴加三乙胺8.4g，80℃条件下反应6小时，反应完毕后，过滤除去固体，减压蒸馏至干，加入30ml水，用50ml二氯甲烷提取，回收溶剂得产物6-N-芴甲氧羰基氨甲基-11-二氢-二苯并[b,e]氮杂卓30.1g (HPLC纯度98.8%，收率84.6%)。
 
实施例3
在反应瓶中，投入原料6-N-芴甲氧羰基氨甲基-11-二氢-二苯并[b,e]氮杂卓15g，甲醇150毫升，硼氢化钠4.0g室温条件下反应24小时，反应完毕，控制内温低于25℃，滴加2%稀盐酸溶液使其pH值至5~6，用二氯甲烷150ml×2提取，有机层经饱和食盐水洗涤后，浓缩至干，加入18%二甲胺乙腈液20ml，升温至内温26-30℃，搅拌反应0.5小时，减压蒸馏，加入35ml乙腈搅散，抽滤。用异丙醚40ml打浆10min后，抽滤，滤饼加入20ml纯化水，用二氯甲烷100ml×2提取，有机层经饱和食盐水洗涤后，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，得产物6-氨甲基-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂卓6.5g(HPLC纯度98.3%，收率83.2%)。
 
实施例4
将23g 6-N-芴甲氧羰基氨甲基-11-二氢-二苯并「b,e]氮杂卓溶解于40ml四氢呋喃中，得到混合溶液A备用。
在装有氮气保护的反应瓶中，加入60ml四氢呋喃，于0±3℃缓慢加入9g氢化铝锂，然后于0±3℃滴加9.6g无水三氯化铝和80ml四氢呋喃形成的溶液，继续搅拌2小时，制成铝化氢溶液B。
将A溶液滴加入B溶液中，室温搅拌反应4小时，冷却下滴加120纯化水，过滤，浓缩回收四氢呋喃，浓缩至干，加入15ml哌啶，室温搅拌反应4小时，减压浓缩至干后加入120ml乙腈搅散，抽滤。用异丙醚60ml打浆10min后，抽滤，滤饼加入25ml纯化水，用二氯甲烷120ml×2提取，有机层经饱和食盐水洗涤后，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，得产物6-氨甲基-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂卓10.9g(HPLC纯度97.6%，收率90.8%)。
 
实施例5
  将20g 6-氨甲基-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂卓溶解于200ml甲基叔丁基醚中，冷却至0~5℃，加入14.2g溴化氰，缓慢升温至室温，搅拌反应20小时。降温至0~5℃保温析晶2小时，过滤，烘干得依匹斯汀氢溴酸盐19.6g（HPLC纯度97%，熔点285~286℃，收率66.4%）。
 
实施例6
将依匹斯汀氢溴酸盐13g加入120ml纯化水，升温至60~70℃溶清，滴加15%的NaOH溶液，调pH至11以上，然后降温至5℃以下析晶2小时，过滤，得依匹斯汀湿品。
将上步依匹斯汀湿品加入2倍纯化水中，升温至40~50℃，滴加浓盐酸pH至1~2，搅拌溶清后，加入依匹斯汀湿品重0.02倍重的活性炭脱色半小时，热过滤，然后降温至5℃以下析晶2小时，过滤，于50±5℃、真空度0.085MPa以上干燥，得依匹斯汀盐酸盐9.0g，收率79.6%，HPLC纯度99.8%，熔点273~275℃。

Claims (3)

1.一种盐酸依匹斯汀的制备方法，其合成路线如下：
Figure 2012102196991100001DEST_PATH_IMAGE001
包括以下步骤：
（1）6-氯甲基-11-二氢-二苯并[b,e]氮杂卓（Ⅱ）和N-芴甲氧羰基氨基在有机溶剂中，缚酸剂存在下，反应生成中间体化合物（Ⅰ），其中所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶、甲胺、二甲胺、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾；所述有机溶剂选自Cl-C6的低级烷基醇或醚、二氯甲烷、氯仿、乙腈；
（2）中间体化合物（Ⅰ）经过还原反应、脱保护反应，得到6-氨甲基-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂卓（Ⅳ），其中所述脱保护反应的脱保护剂为弱碱性试剂，选自哌啶、甲胺、二甲胺、正二丙胺中的一种或一种以上按任意比例的混合溶液；
（3）产物（Ⅳ）与溴氰环合生成依匹斯汀氢溴酸盐；
（4）依匹斯汀氢溴酸盐用碱中和后得到依匹斯汀；
（5）依匹斯汀与盐酸成盐即得盐酸依匹斯汀。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤（1）所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶、甲胺、二甲胺。
3.一种用于制备盐酸依匹斯汀的中间体6-N-芴甲氧羰基氨甲基-11-二氢-二苯并[b,e]氮杂卓（Ⅰ），其结构式如下：
Figure 568017DEST_PATH_IMAGE002
。
CN201210219699.1A 2012-06-29 2012-06-29 一种盐酸依匹斯汀及其中间体的制备方法 Pending CN103509025A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210219699.1A CN103509025A (zh) 2012-06-29 2012-06-29 一种盐酸依匹斯汀及其中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210219699.1A CN103509025A (zh) 2012-06-29 2012-06-29 一种盐酸依匹斯汀及其中间体的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103509025A true CN103509025A (zh) 2014-01-15

Family

ID=49892501

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210219699.1A Pending CN103509025A (zh) 2012-06-29 2012-06-29 一种盐酸依匹斯汀及其中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103509025A (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104447757A (zh) * 2014-11-17 2015-03-25 合肥华方医药科技有限公司 依匹斯汀的合成方法
CN107118216A (zh) * 2017-05-08 2017-09-01 浙江宏冠生物药业有限公司 一种盐酸依匹斯汀杂质b的合成方法
CN107141297A (zh) * 2017-06-23 2017-09-08 合肥华方医药科技有限公司 一种盐酸依匹斯汀的合成方法
CN108341821A (zh) * 2018-04-10 2018-07-31 千辉药业（安徽）有限责任公司 一种盐酸依匹斯汀的合成方法
CN111423442A (zh) * 2020-04-03 2020-07-17 重庆美莱德生物医药有限公司 一种盐酸依匹斯汀中间体及其合成方法
CN115448927A (zh) * 2022-10-20 2022-12-09 重庆瑞泊莱医药科技有限公司 一种氢溴酸依匹斯汀晶型ii及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002308851A (ja) * 2001-04-13 2002-10-23 Daito Kk ６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法
JP2003321454A (ja) * 2002-05-09 2003-11-11 Sukeyoshi Matsumori ６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法
CN101130544A (zh) * 2007-09-26 2008-02-27 杭州龙生化工有限公司 依匹斯汀的化学合成方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002308851A (ja) * 2001-04-13 2002-10-23 Daito Kk ６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法
JP2003321454A (ja) * 2002-05-09 2003-11-11 Sukeyoshi Matsumori ６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法
CN101130544A (zh) * 2007-09-26 2008-02-27 杭州龙生化工有限公司 依匹斯汀的化学合成方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DU-JONG BAEK ET AL.,: "Improvement of the Synthetic Route for Epinastine Antihistamine", 《JOURNAL OF THE KOREAN CHEMICAL SOCIETY》 *
叶非等: "《有机合成化学》", 30 September 2010 *
郭建锋等: "盐酸依匹斯汀的合成工艺研究", 《现代药物与临床》 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104447757A (zh) * 2014-11-17 2015-03-25 合肥华方医药科技有限公司 依匹斯汀的合成方法
CN107118216A (zh) * 2017-05-08 2017-09-01 浙江宏冠生物药业有限公司 一种盐酸依匹斯汀杂质b的合成方法
CN107141297A (zh) * 2017-06-23 2017-09-08 合肥华方医药科技有限公司 一种盐酸依匹斯汀的合成方法
CN108341821A (zh) * 2018-04-10 2018-07-31 千辉药业（安徽）有限责任公司 一种盐酸依匹斯汀的合成方法
CN108341821B (zh) * 2018-04-10 2020-10-27 千辉药业（安徽）有限责任公司 一种盐酸依匹斯汀的合成方法
CN111423442A (zh) * 2020-04-03 2020-07-17 重庆美莱德生物医药有限公司 一种盐酸依匹斯汀中间体及其合成方法
CN111423442B (zh) * 2020-04-03 2022-09-27 重庆美莱德生物医药有限公司 一种盐酸依匹斯汀中间体及其合成方法
CN115504985A (zh) * 2020-04-03 2022-12-23 重庆美莱德生物医药有限公司 盐酸依匹斯汀的合成方法
CN115504985B (zh) * 2020-04-03 2024-01-19 重庆美莱德生物医药有限公司 盐酸依匹斯汀的合成方法
CN115448927A (zh) * 2022-10-20 2022-12-09 重庆瑞泊莱医药科技有限公司 一种氢溴酸依匹斯汀晶型ii及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103509025A (zh) 一种盐酸依匹斯汀及其中间体的制备方法
CN112321602A (zh) 一种瑞卢戈利药物中间体的制备方法
CN107778223B (zh) 一种马来酸贝曲西班的制备方法
CN114437031B (zh) 一种6-甲基尼古丁的合成方法
CN103435575A (zh) 1-（ 3-（ 3-（ 4-氯苯基）丙氧基）丙基）哌啶盐酸盐的制备方法
CN105330581A (zh) 一种(s)-奥拉西坦的制备方法
CN103012408B (zh) 依匹斯汀的合成方法
CN102491953A (zh) 一种合成氟苯尼考中间体rt0131的方法
CN108623602B (zh) 一种制备和纯化依鲁替尼的方法
CN102603595B (zh) (s)-奥拉西坦的制备方法
CN102603594B (zh) （s）-奥拉西坦的制备方法
CN105153169A (zh) 一种盐酸依匹斯汀的合成方法
CN104447757A (zh) 依匹斯汀的合成方法
CN103172638B (zh) 一种盐酸依匹斯汀的制备方法
WO2021259051A1 (zh) 一种羟哌吡酮游离碱的合成工艺改进方法
CN103058926B (zh) 一种7-氯-4-(哌嗪基-1-基)喹啉的制备方法
RU2630700C2 (ru) СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ 5-[2-[7-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-5-[4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-3-ИЛ]ЭТИНИЛ]-2-ПИРИДИНАМИНА
CN101514201A (zh) (4,7-顺)-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶和莫西沙星的制备方法
EP3257851B1 (en) Salt form and crystal form of 1,2,5 thiadiazolidin-1,1-dioxide, preparation method thereof and intermediate
CN104177293A (zh) 5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的合成方法
CN103524530A (zh) 普拉格雷氢溴酸盐及其制备方法
CN115260094B (zh) 一种新的盐酸去甲乌药碱的合成方法
CN102757434B (zh) 一种用于工业化放大生产盐酸阿那格雷原料药的制备方法
CN111320622A (zh) 一种莫西沙星盐酸盐的合成方法
CN101412678A (zh) 一种合成盐酸美金刚的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20140115